Sebivo

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
telbivudin
Tilgængelig fra:
Novartis Europharm Limited
ATC-kode:
J05AF11
INN (International Name):
telbivudine
Terapeutisk gruppe:
Nukleosid- og nukleotid-revers transkriptaseinhibitorer
Terapeutisk område:
Hepatitis B, kronisk
Terapeutiske indikationer:
Sebivo er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne patienter med kompenseret leversygdom og beviser af viral replikation, vedvarende forhøjede serum alanin aminotransferase (ALT) niveauer og histologiske tegn på aktiv inflammation og/eller fibrose. Indledning af Sebivo behandling bør kun overvejes, når anvendelse af en alternativ antiviral agent med en højere genetisk barriere for at modstand er ikke til rådighed eller egnede.
Produkt oversigt:
Revision: 20
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000713
Autorisation dato:
2007-04-24
EMEA kode:
EMEA/H/C/000713

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Sebivo 600 mg filmovertrukne tabletter

Telbivudin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Sebivo

Sådan skal du tage Sebivo

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Sebivo indeholder det aktive stof telbivudin. Sebivo hører til en gruppe medicin, som bruges til

behandling af infektioner, der skyldes virus (kaldet antiviral medicin).

Sebivo bruges til behandling af voksne med kronisk hepatitis B. Behandling med Sebivo skal kun

overvejes, hvis det ikke er muligt eller hensigtsmæssigt at bruge et andet lægemiddel, for hvilket det er

mindre sandsynligt, at hepatitis B-virus vil udvikle resistens over for. Din læge vil bestemme hvilken

behandling, der er bedst for dig.

Hepatitis B forårsages af infektion med hepatitis B-virus, som mangedobles i leveren og forårsager

leverskade. Behandling med Sebivo reducerer mængden af hepatitis B-virus i kroppen ved at blokere

for væksten. Det resulterer i mindre leverskade og forbedret leverfunktion.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Sebivo

Tag ikke Sebivo

hvis du er allergisk over for telbivudin eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin

(angivet i punkt 6).

hvis du bliver behandlet med pegyleret eller standard interferon alfa (se ”Brug af anden

medicin”).

Hvis dette gælder for dig, må du ikke tage Sebivo. Tal med din læge.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Sebivo:

hvis du har eller har haft nyreproblemer. Din læge vil muligvis bestille laboratorietests for at

kontrollere din nyrefunktion før og under behandlingen. Resultatet af disse tests er afgørende

for, hvor tit du skal tage Sebivo – derfor vil din læge måske råde dig til at ændre det.

hvis du lider af levercirrose (en alvorlig lidelse, der forårsager ”ardannelse” på leveren). I så

fald vil lægen gerne føre særlig tæt kontrol med din tilstand.

hvis du har fået en levertransplantation.

hvis du tager medicin, som kan give muskelproblemer (snak med lægen eller apoteket, hvis der

er noget, du er i tvivl om).

hvis du er inficeret med HIV, hepatitis C eller D eller hvis du er blevet behandlet med medicin

til behandling af infektioner, der skyldes virus (antiviral medicin).

Hvis noget at dette gælder for dig, skal du fortælle din læge det, før du tager Sebivo.

Under behandling med Sebivo:

Sebivo kan forårsage vedvarende uforklarlig muskelsvaghed eller muskelsmerte (myopati).

Symptomerne fra musklerne kan tiltage og blive alvorlige, sommetider førende til

muskelnedbrydelse (rabdomyolyse), som kan føre til nyreskade.

I sjældne tilfælde kan Sebivo forårsage følelsesløshed, prikken, smerte og/eller brændende

fornemmelser i armene og/eller benene (perifer neuropati).

Kontakt straks din læge, hvis du oplever nogen af disse symptomer under behandling med Sebivo.

Andre bivirkninger af denne type medicin

Sebivo kan være årsag til en stor mængde mælkesyre i blodet (mælkesyreacidose) som for det meste

er forbundet med leverforstørrelse (hepatomegali). Store mængder mælkesyre i blodet

(mælkesyreacidose) er en sjælden, men alvorlig bivirkning, som undertiden kan være dødbringende.

Din læge vil undersøge dig jævnligt, mens du får Sebivo. Hvis du oplever muskelsmerter, svære og

vedvarende mavesmerter med kvalme og opkastning, svær og vedvarende vejrtrækningsbesvær,

træthed eller mavegener, mens du tager Sebivo, skal du straks kontakte din læge.

Nogle mennesker kan få meget alvorlige hepatitis-symptomer, når de stopper med at tage medicin som

Sebivo. Din læge vil holde nøje øje med dit helbred og tage regelmæssige blodprøver for at tjekke din

lever, efter du er holdt op med Sebivo-behandlingen. Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever nye

eller usædvanlige symptomer, efter du er stoppet med behandlingen (se ’Hvis du holder op med at tage

Sebivo’ i pkt. 3 af denne indlægsseddel).

Pas på, du ikke smitter andre mennesker

Selvom du tager Sebivo, kan du stadig smitte andre med hepatitis B-virus (HBV) gennem seksuel

kontakt, eller ved at udsætte dem for forurenet blod eller andre legemsvæsker. Hvis du har seksuel

kontakt med en partner som ikke er immun mod hepatitis B, skal du altid bruge kondom og undgå

enhver anden udveksling af legemsvæske. Del aldrig kanyler. Vær ikke fælles om personlige ting, som

kunne have blod eller legemsvæsker på sig, såsom tandbørster eller barberblade. Der kan fås en

vaccine til forebyggelse af infektion med HBV.

Børn og unge

Sebivo frarådes til børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Sebivo

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er nødvendigt for lægen eller apoteket at vide, hvilken medicin du tager, fordi nogle former for

medicin kan påvirke dine nyrer, og fordi Sebivo hovedsageligt forlader kroppen med urinen via

nyrerne.

Tag ikke Sebivo, hvis du får pegyleret eller standard interferon alfa (se "Tag ikke Sebivo"), da

kombination af disse lægemidler kan øge risikoen for at udvikle perifer neuropati (følelsesløshed,

snurren og/eller brændende følelse i arme og/eller ben). Fortæl det til din læge eller på apoteket, hvis

du bliver behandlet med interferon.

Graviditet og amning

Brug ikke Sebivo under graviditet, medmindre din læge anbefaler det. Hvis du er gravid, har

mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge til råds,

før du tager dette lægemiddel. Din læge vil drøfte de mulige risici ved at tage Sebivo under

graviditet med dig.

Hvis du har haft hepatitis B og bliver gravid, skal du tale med lægen om, hvordan du bedst

beskytter barnet. Sebivo kan nedsætte risikoen for at overføre hepatitis B-virus til det ufødte

barn, hvis Sebivo tages i kombination med hepatitis B immunglobulin og hepatitis B-vaccine.

Lad være med at amme, mens du er i behandling med Sebivo. Giv din læge besked, hvis du

ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Sebivo kan i mindre grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og bruge maskiner. Hvis du føler dig

svimmel, når du tager dette lægemiddel, skal du ikke køre bil eller bruge værktøj eller maskiner.

3.

Sådan skal du tage Sebivo

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Så meget Sebivo skal du tage

Den anbefalede dosis Sebivo er 1 tablet á 600 mg 1 gang dagligt. Tag tabletten på nogenlunde samme

tid hver dag.

Tabletten kan tages sammen med mad eller uden mad. Synk den hel med lidt vand. Lad være med at

tygge, dele eller knuse den.

Hvis du har nyreproblemer, skal du muligvis ikke tage Sebivo så tit. Hvis du har eller har haft

nyreproblemer, skal du sige det til din læge.

Så længe skal du tage Sebivo

Bliv ved med at tage Sebivo hver dag så længe din læge siger det. Lad være med at ændre dosis eller

at holde op med at tage Sebivo uden at tale med din læge. Denne medicin er beregnet til

langtidsbehandling, muligvis varende i måneder eller år. Din læge vil undersøge din tilstand

regelmæssigt for at kontrollere at behandlingen har den ønskede virkning.

Hvis du har taget for mange Sebivo-tabletter

Hvis du har taget for mange Sebivo-tabletter, eller hvis andre ved et uheld har taget dine tabletter, skal

du straks tage til lægen eller på hospitalet for at blive vejledt. Tag tabletpakningen med, og vis den til

lægen.

Hvis du har glemt at tage Sebivo

Hvis du glemmer at tage Sebivo, skal du tage det så hurtigt, du kommer i tanker om det, og

derefter tage den næste dosis til sædvanlig tid.

Hvis det er indenfor 4 timer inden næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og tage

den næste dosis til sædvanlig tid.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet. Det kan øge risikoen for, at du

får bivirkninger. Spørg din læge eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

Hvis du holder op med at tage Sebivo

Din hepatitis B-infektion, kan blive forværret, hvis du stopper behandlingen med Sebivo, f.eks. kan

sygdommen udvikle sig og der kan komme unormale prøve resultater (stigning i virus mængde, ALAT

stigning). Hold ikke op med Sebivo, medmindre din læge siger det. Sørg for ikke at løbe tør for

Sebivo, mens du er i behandling med Sebivo.

Din læge vil holde øje med dit helbred og tage regelmæssige blodprøver for at tjekke din lever, efter

du er holdt op med Sebivo-behandlingen, da din hepatitis B-infektion kan blive værre eller blive meget

alvorlig efter behandlingen er ophørt. Fortæl straks lægen om ethvert nyt eller usædvanligt symptom,

som du har bemærket, efter behandlingen er ophørt.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige:

Vedvarende muskelsvaghed eller muskelsmerte

Følelsesløshed, prikken, smerte og/eller brændende fornemmelse i armene og/eller benene

Kontakt straks din læge, hvis du oplever nogen af disse symptomer.

Sebivo kan også give følgende andre bivirkninger:

Almindelige (kan forekomme hos 1 ud af 10 patienter)

Svimmelhed, hovedpine

Hoste

Diarré, kvalme, mavesmerter

Hududslæt

Træthed

Blodprøveresultater, der viser højere niveauer af nogle leverenzymer (f.eks. ALAT, ASAT),

amylase, lipase eller kreatinkinase

Ikke almindelige (kan forekomme hos 1 ud af 100 patienter)

Ledsmerter

Vedvarende nedsat muskelkraft eller muskelsmerter (myopati/myositis), muskelkramper

Ryg, nakke og smerte i siden

Følelsesløshed, prikken, smerte og/eller brændende fornemmelse i armene og/eller benene eller

rundt om munden

Smerte i nedre del af ryg eller hofte som sommetider kan mærkes ned i benet (iskias)

Smagsforstyrrelser

Man føler sig skidt tilpas (utilpashed)

Sjælden (kan forekomme hos 1 ud af 1.000 patienter)

Forhøjet indhold af mælkesyre i blodet (laktatacidose)

Muskelnedbrydning (rabdomyolyse)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter ”Udløbsdato”. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Brug ikke dette lægemiddel, hvis pakningen er beskadiget eller viser tegn på, at nogen har forsøgt at

åbne den.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Sebivo indeholder

Aktivt stof: telbivudin. Hver tablet indeholder 600 mg telbivudin.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose; povidon; natriumstivelsesglucolat, vandfri

silika kolloid, magnesiumstearat, hypromellose, titandioxid (E171); talcum; macrogol.

Udseende og pakningsstørrelser

Sebivo filmovertrukne tabletter er hvide til svagt gule, ovale filmovertrukne tabletter præget med

”LDT” på den ene side.

Sebivo filmovertrukne tabletter er tilgængelige i pakninger med 28 eller 98 tabletter. Ikke alle

pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført i dit land.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

90429 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Pharma Services Inc.

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 111

Eesti

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Sebivo 20 mg/ml oral opløsning

Telbivudin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Sebivo

Sådan skal du tage Sebivo

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Sebivo indeholder det aktive stof telbivudin. Sebivo hører til en gruppe medicin, som bruges til

behandling af infektioner, der skyldes virus (kaldet antiviral medicin).

Sebivo bruges til behandling af voksne med kronisk hepatitis B. Behandling med Sebivo skal kun

overvejes, hvis det ikke er muligt eller hensigtsmæssigt at bruge et andet lægemiddel, for hvilket det er

mindre sandsynligt, at hepatitis B-virus vil udvikle resistens over for. Din læge vil bestemme hvilken

behandling, der er bedst for dig.

Hepatitis B forårsages af infektion med hepatitis B-virus, som mangedobles i leveren og forårsager

leverskade. Behandling med Sebivo reducerer mængden af hepatitis B-virus i kroppen ved at blokere

for væksten. Det resulterer i mindre leverskade og forbedret leverfunktion.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Sebivo

Tag ikke Sebivo

hvis du er allergisk over for telbivudin eller et af de øvrige indholdsstoffer i denne medicin

(angivet i punkt 6).

hvis du bliver behandlet med pegyleret eller standard interferon alfa (se ”Brug af anden

medicin”).

Hvis dette gælder for dig, må du ikke tage Sebivo. Tal med din læge.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Sebivo:

hvis du har eller har haft nyreproblemer. Din læge vil muligvis bestille laboratorietests for at

kontrollere din nyrefunktion før og under behandlingen. Resultatet af disse tests er afgørende

for, hvor tit du skal tage Sebivo – derfor vil din læge måske råde dig til at ændre det.

hvis du lider af levercirrose (en alvorlig lidelse, der forårsager ”ardannelse” på leveren). I så

fald vil lægen gerne føre særlig tæt kontrol med din tilstand.

hvis du har fået en levertransplantation.

hvis du tager medicin, som kan give muskelproblemer (snak med lægen eller apoteket, hvis der

er noget, du er i tvivl om).

hvis du er inficeret med HIV, hepatitis C eller D eller hvis du er blevet behandlet med medicin

til behandling af infektioner, der skyldes virus (antiviral medicin).

Hvis noget at dette gælder for dig, skal du fortælle din læge det, før du tager Sebivo.

Under behandling med Sebivo:

Sebivo kan forårsage vedvarende uforklarlig muskelsvaghed eller muskelsmerte (myopati).

Symptomerne fra musklerne kan tiltage og blive alvorlige, sommetider førende til

muskelnedbrydelse (rabdomyolyse), som kan føre til nyreskade.

I sjældne tilfælde kan Sebivo forårsage følelsesløshed, prikken, smerte og/eller brændende

fornemmelser i armene og/eller benene (perifer neuropati).

Kontakt straks din læge, hvis du oplever nogen af disse symptomer under behandling med Sebivo.

Andre bivirkninger af denne type medicin

Sebivo kan være årsag til en stor mængde mælkesyre i blodet (mælkesyreacidose), som for det meste

er forbundet med leverforstørrelse (hepatomegali). Store mængder mælkesyre i blodet

(mælkesyreacidose) er en sjælden, men alvorlig bivirkning, som undertiden kan være dødbringende.

Din læge vil undersøge dig jævnligt, mens du får Sebivo. Hvis du oplever muskelsmerter, svære og

vedvarende mavesmerter med kvalme og opkastning, svær og vedvarende vejrtrækningsbesvær,

træthed eller mavegener ubehag, mens du tager Sebivo, skal du straks kontakte din læge.

Nogle mennesker kan få meget alvorlige hepatitis-symptomer, når de stopper med at tage medicin som

Sebivo. Din læge vil holde nøje øje med dit helbred og tage regelmæssige blodprøver for at tjekke din

lever, efter du er holdt op med Sebivo-behandlingen. Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever nye

eller usædvanlige symptomer, efter du er stoppet med behandlingen (se ’Hvis du holder op med at tage

Sebivo’ i pkt. 3 af denne indlægsseddel).

Pas på, du ikke smitter andre mennesker

Selvom du tager Sebivo, kan du stadig smitte andre med hepatitis B-virus (HBV) gennem seksuel

kontakt, eller ved at udsætte dem for forurenet blod eller andre legemsvæsker. Hvis du har seksuel

kontakt med en partner som ikke er immun mod hepatitis B, skal du altid bruge kondom og undgå

enhver anden udveksling af legemsvæske. Del aldrig kanyler. Vær ikke fælles om personlige ting, som

kunne have blod eller legemsvæsker på sig, såsom tandbørster eller barberblade. Der kan fås en

vaccine til forebyggelse af infektion med HBV.

Børn og unge

Sebivo frarådes til børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Sebivo

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er nødvendigt for lægen eller apoteket at vide, hvilken medicin du tager, fordi nogle former for

medicin kan påvirke dine nyrer, og fordi Sebivo hovedsageligt forlader kroppen med urinen via

nyrerne.

Tag ikke Sebivo, hvis du får pegyleret eller standard interferon alfa (se "Tag ikke Sebivo"), da

kombination af disse lægemidler kan øge risikoen for at udvikle perifer neuropati (følelsesløshed,

snurren og/eller brændende følelse i arme og/eller ben). Fortæl det til din læge eller på apoteket, hvis

du bliver behandlet med interferon.

Graviditet og amning

Brug ikke Sebivo under graviditet, medmindre din læge anbefaler det. Hvis du er gravid, har

mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge til råds,

før du tager dette lægemiddel. Din læge vil drøfte de mulige risici ved at tage Sebivo under

graviditet med dig.

Hvis du har haft hepatitis B og bliver gravid, skal du tale med lægen om, hvordan du bedst

beskytter barnet. Sebivo kan nedsætte risikoen for at overføre hepatitis B-virus til det ufødte

barn, hvis Sebivo tages i kombination med hepatitis B immunglobulin og hepatitis B-vaccine.

Lad være med at amme, mens du er i behandling med Sebivo. Giv din læge besked, hvis du

ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Sebivo kan i mindre grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og bruge maskiner. Hvis du føler dig

svimmel, når du tager dette lægemiddel, skal du ikke køre bil eller bruge værktøj eller maskiner.

Sebivo indeholder natrium

Sebivo oral opløsning indeholder ca. 47 mg natrium per 600 mg dosis (30 ml). Spørg din læge til råds,

hvis du er på en kontrolleret natrium diæt.

3.

Sådan skal du tage Sebivo

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Så meget Sebivo skal du tage

Den anbefalede dosis Sebivo er 30 ml oral opløsning (600 mg telbivudin) 1 gang daglig. Tag Sebivo

på nogenlunde samme tid hver dag. Opløsningen kan tages med eller uden mad.

Se afsnittet ’Brugsanvisning’ sidst i denne indlægsseddel for yderligere information om, hvordan du

tager Sebivo.

Fjern doseringskoppen og åbn flasken. Hæld langsomt og forsigtigt opløsningen fra flasken over i

doseringskoppen indtil den når den ordinerede mængde. Synk hele indholdet fra doseringskoppen med

det samme.

Hvis du ikke kan afmåle den doserede mængde præcist ved at bruge doseringskoppen alene, kan du

bruge den orale sprøjte. Detaljeret information om, hvordan du bruger denne, kan du finde i afsnittet

’Brugsanvisning’ sidst i indlægssedlen.

Hvis du har nyreproblemer, skal du muligvis tage mindre Sebivo Hvis du har eller har haft

nyreproblemer, skal du sige det til din læge.

Så længe skal du tage Sebivo

Bliv ved med at tage Sebivo hver dag så længe din læge siger det. Lad være med at ændre dosis eller

at holde op med at tage Sebivo uden at tale med din læge. Denne medicin er beregnet til

langtidsbehandling, muligvis varende i måneder eller år. Din læge vil undersøge din tilstand

regelmæssigt for at kontrollere at behandlingen har den ønskede virkning.

Hvis du har taget for meget Sebivo oral opløsning

Hvis du har taget for meget Sebivo oral opløsning, eller hvis andre ved et uheld har taget din orale

opløsning, skal du straks tage til lægen eller på hospitalet for at blive vejledt. Tag pakningen med, og

vis den til lægen.

Hvis du har glemt at tage Sebivo

Hvis du glemmer at tage Sebivo, skal du tage det så hurtigt, du kommer i tanker om det, og

derefter tage den næste dosis til sædvanlig tid.

Hvis det er indenfor 4 timer inden næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og tage

den næste dosis til sædvanlig tid.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Det kan øge risikoen for, at du

får bivirkninger. Spørg din læge eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

Hvis du holder op med at tage Sebivo

Din hepatitis B-infektion, kan blive forværret, hvis du stopper behandlingen med Sebivo, f.eks. kan

sygdommen udvikle sig og der kan komme unormale prøve resultater (stigning i virus mængde, ALAT

stigning). Hold ikke op med Sebivo, medmindre din læge siger det. Sørg for ikke at løbe tør for

Sebivo, mens du er i behandling med Sebivo.

Din læge vil holde øje med dit helbred og tage regelmæssige blodprøver for at tjekke din lever, efter

du er holdt op med Sebivo-behandlingen, da din hepatitis B-infektion kan blive værre eller blive meget

alvorlig efter behandlingen er ophørt. Fortæl straks lægen om ethvert nyt eller usædvanligt symptom,

som du har bemærket, efter behandlingen er ophørt.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige:

Vedvarende muskelsvaghed eller muskelsmerte

Følelsesløshed, prikken, smerte og/eller brændende fornemmelse i armene og/eller benene

Kontakt straks din læge, hvis du oplever nogen af disse symptomer.

Sebivo kan også give følgende andre bivirkninger:

Almindelige (kan forekomme hos 1 ud af 10 patienter)

Svimmelhed, hovedpine

Hoste

Diarré, kvalme, mavesmerter

Hududslæt

Træthed

Blodprøveresultater, der viser højere niveauer af nogle leverenzymer (f.eks. ALAT, ASAT),

amylase, lipase eller kreatinkinase

Ikke almindelige (kan forekomme hos 1 ud af 100 patienter)

Ledsmerter

Vedvarende nedsat muskelkraft eller muskelsmerter (myopati/myositis), muskelkramper

Ryg, nakke og smerte i siden

Følelsesløshed, prikken, smerte og/eller brændende fornemmelse i armene og/eller benene eller

rundt om munden

Smerte i nedre del af ryg eller hofte som sommetider kan mærkes ned i benet (iskias)

Smagsforstyrrelser

Man føler sig skidt tilpas (utilpashed)

Sjælden (kan forekomme hos 1 ud af 1.000 patienter)

Forhøjet indhold af mælkesyre i blodet (laktatacidose)

Muskelnedbrydning (rabdomyolyse)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og etiketten. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

C. Må ikke nedfryses.

Skal anvendes inden 2 måneder efter, at flasken er åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Sebivo indeholder

Aktivt stof: telbivudin. 30 ml oral opløsning indeholder 600 mg telbivudin.

Øvrige indholdsstoffer: benzoesyre, saccharinnatrium, passionsfrugtsmagstof, natriumhydroxid,

vandfri citronsyre, vand.

Udseende og pakningsstørrelser

Sebivo 20 mg/ml oral opløsning leveres i en 300 ml glasflaske. Opløsningen er en klar, farveløs til

svagt gul opløsning i en brun glasflaske med et hvidt børnesikret låg af propylen, inklusiv en

forseglingsskive af polyethylen og en sikkerhedsring. Pakningen indeholder en oral doseringskop af

polypropylen præget med målestreger fra 5 til 30 ml med indelinger på 5 ml samt en polypropylen oral

sprøjte med målestreger fra 1 ml til 10 ml med inddelinger på 0,5 ml.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

90429 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Pharma Services Inc.

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 111

Eesti

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BRUGSANVISNING

Læs disse instruktioner omhyggeligt, så du ved, hvordan du bruger opløsningen korrekt.

Flaske, der indeholder den orale opløsning.

Børnesikret skruelåg med en sikkerhedsring.

Luk altid flasken med låget efter brug.

Oral doseringskop til at udmåle dosis. Sæt altid

doseringskoppen tilbage på låget efter brug og

rengøring.

Oral sprøjte til at udmåle dosis, der ikke kan

udmåles præcist med doseringskoppen.

Forberedelse af en dosis af medicinen ved brug af doseringskoppen

Fjern doseringskoppen.

Tryk på samme tid ned (2a) og drej det børnesikrede låg (2b)

mod venstre for at åbne flasken.

For at undgå spild, skal du tjekke, hvor den korrekte målestreg

er i doseringskoppen, inden du hælder opløsningen op i

koppen.

Hold koppen i øjenniveau, mens du forsigtigt og langsomt

hælder den ordinerede mængde opløsning fra flasken over i

doseringskoppen, indtil opløsningen når toppen af den

korrekte målestreg.

Note: Hvis du hælder mere op i koppen end du skal bruge, skal du

smide den overflødige opløsning i vasken. Du må ikke hælde det

tilbage i flasken.

Drik opløsningen eller giv den straks til patienten.

Luk flasken ved at skrue låget fast på igen.

Rengør straks doseringskoppen med vand.

Hæld vandet fra doseringskoppen, tør den med et rent stykke

køkkenrulle og sæt koppen tilbage på låget.

Forberedelse af en 6 ml dosis af medicinen ved brug af den orale sprøjte

Fjern doseringskoppen.

Tryk på samme tid ned (2a) og drej det børnesikrede

låg (2b) mod venstre for at åbne flasken.

For at undgå spild bør du tjekke, hvor målestregerne

for 5 ml og 10 ml er på doseringskoppen, inden du

hælder opløsningen op i koppen.

Hold koppen i øjenniveau, mens du forsigtigt og

langsomt hælder opløsningen fra flasken over i

doseringskoppen, indtil opløsningen når halvvejs

mellem målestregen for 5 ml og målestregen for

10 ml.

Træk al opløsningen fra koppen op i sprøjten.

Vend sprøjten lodret og hold den let på skrå, så

luftboblerne kan stige til toppen.

For at fjerne luften, skub forsigtigt og langsomt til

stemplet, indtil en dråbe opløsning kommer til syne.

Hold sprøjten over doseringskoppen.

Skub langsomt og forsigtigt til stemplet, indtil

opløsningen når 6 ml mærket.

Drik straks opløsningen direkte fra sprøjten.

Smid opløsningen fra koppen i vasken. Hæld den

ikke tilbage i flasken, da dette kan forurene

opløsningen.

Luk flasken til.

Rengør doseringskoppen og sprøjten med vand.

Tør koppen med et rent stykke køkkenrulle og sæt

den tilbage på låget.

Lad sprøjten lufttørre og opbevar den sammen med

flasken.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Sebivo 600 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg telbivudin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Hvid til svagt gullig, oval filmovertrukket tablet, præget med ”LDT” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Sebivo er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne patienter med kompenseret

leversygdom og bevis for virusreplikation, vedvarende forhøjede niveauer af serum-

alaninaminotransferase (ALAT) og histologiske tegn på aktiv inflammation og/eller fibrose.

Påbegyndelse af Sebivo behandling bør kun overvejes når brugen af alternative antivirale midler med

en højere genetisk resistensbarriere ikke er tilgængelig eller egnet.

Se pkt. 5.1 for detaljer om den kliniske undersøgelse og de specifikke patientkarakteristika, som denne

indikation er baseret på.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen skal indledes af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B-infektion.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis Sebivo er 600 mg (1 tablet) 1 gang dagligt.

Sebivo oral opløsning kan overvejes til patienter, der har svært ved at sluge tabletter.

Monitorering under behandling

Respons i uge 24 under behandling er vist at kunne forudsige længere behandlingsrespons (se Tabel 7

i pkt. 5.1). HBV-DNA-niveauer bør monitoreres i uge 24 under behandlingen for at sikre komplet

virologisk suppression (HBV-DNA mindre end 300 kopier/ml). Ændring af behandling bør overvejes

til patienter med målbart HBV-DNA efter 24 ugers behandling.

HBV-DNA bør monitoreres hver 6. måned for at sikre vedvarende respons. Hvis patienter testes

positive for HBV-DNA til enhver tid efter den initiale respons, bør ændring af behandling overvejes.

Optimal behandling bør kontrolleres ved test for resistens.

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingsvarighed er ikke kendt. Behandlingsophør skal overvejes i følgende

situationer:

Hos HBeAg-positive patienter uden cirrose skal behandlingen mindst gives i 6-12 måneder efter

HBeAg-serokonvertering (clearing af HBeAg og HBV-DNA med påvisning af anti-HBe) er

bekræftet eller indtil HBsAg-serokonvertering eller der er bevis for ophør af effekt.

Serum ALAT og HBV-DNA-niveauer bør overvåges regelmæssigt efter afslutning af

behandlingen for at bestemme ethvert virologisk tilbagefald.

Hos HBeAg-negative patienter uden cirrose skal behandlingen mindst gives indtil HBsAg-

serokonvertering, eller indtil der er tegn på ophør af effekt. Hvis behandlingen forlænges i mere

end 2 år, anbefales det at udføre regelmæssige revurderinger for at få bekræftet, at det er

hensigtsmæssigt at fortsætte den valgte behandling for patienten.

Glemt dosis

Hvis en dosis glemmes, kan patienten tage den glemte dosis indtil 4 timer før den næste planlagte

dosis. Den næste dosis skal tages til sædvanlig tid.

Ældre (over 65 år)

Der foreligger ingen data, der støtter en specifik dosisanbefaling til patienter over 65 år (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Justering af den anbefalede dosis af telbivudin er ikke nødvendig hos patienter, hvis kreatininclearance

er ≥50 ml/min. Justering af dosis er påkrævet hos patienter med kreatininclearance <50 ml/min,

herunder patienter med nyresygdom i slutstadiet (end-stage renal disease (ESRD)) i hæmodialyse.

Som vist i Tabel 1 herunder, anbefales en reduktion i den daglige dosis ved hjælp af Sebivo oral

opløsning. Hvis det ikke er muligt at bruge den orale opløsning, kan Sebivo filmovertrukne tabletter

bruges som et alternativ, og doseringen skal justeres ved at øge tidsintervallet mellem doserne, som

vist i Tabel 1.

Tabel 1

Justering af doseringsregime for Sebivo hos patienter med nedsat nyrefunktion

Kreatininclearance

(ml/min)

Telbivudin 20 mg/ml oral

opløsning

Daglig dosisjustering

Telbivudin 600 mg filmovertrukne

tabletter

Alternativ** dosisjustering med

øgede doseringsintervaller

≥50

600 mg (30 ml) 1 gang dagligt

600 mg 1 gang dagligt

30-49

400 mg (20 ml) 1 gang dagligt

600 mg 1 gang hver 48. time

<30 (kræver ikke

dialyse)

200 mg (10 ml) 1 gang dagligt

600 mg 1 gang hver 72. time

ESRD*

120 mg (6 ml) 1 gang dagligt

600 mg 1 gang hver 96. time

* End stage renal disease (nyresygdom i slutstadiet)

** Hvis anvendelse af oral opløsning ikke er muligt.

De foreslåede dosismodifikationer er baseret på ekstrapolation, og det er derfor ikke sikkert, de er

optimale. Sikkerhed og effekt af disse retningslinjer for doseringsjustering er ikke vurderet klinisk,

hvorfor tæt klinisk monitorering hos disse patienter anbefales.

End stage renal disease-patienter

Til patienter med ESRD skal Sebivo indgives efter hæmodialyse (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Justering af den anbefalede dosis Sebivo er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se

pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Sebivos sikkerhed og virkning hos den pædiatriske population er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Sebivo tages oralt med eller uden mad. Tabletten må ikke tygges, deles eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling af telbivudin med pegyleret eller standard interferon alfa (se pkt. 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Svære akutte eksacerbationer af kronisk hepatitis B er relativt hyppige og karakteriseres ved

forbigående forhøjelse af serum-ALAT. Efter påbegyndelse af antiviral behandling kan serum-ALAT

stige hos nogle patienter, mens serum HBV-DNA falder (se pkt. 4.8). I gennemsnit gik der 4-5 uger,

før der forekom en eksacerbation hos de patienter, der fik behandling med telbivudin. Forhøjede

ALAT-niveauer forekom hyppigere hos HBeAg-positive patienter end hos HBeAg-negative patienter.

Hos patienter med kompenseret leversygdom ledsages denne forhøjelse af serum-ALAT i reglen ikke

af forhøjede niveauer af serumbilirubin eller af andre tegn på leverinkompensation. Risikoen for

leverinkompensation – og for en efterfølgende eksacerbation af hepatiten – kan være forhøjet hos

patienter med cirrose. Sådanne patienter skal derfor monitoreres tæt.

Hepatitiseksacerbationer er også beskrevet hos patienter, som har afsluttet behandling af hepatitis B.

Forhøjede ALAT-niveauer efter afsluttet behandling er normalt forbundet med forhøjelser i serum-

HBV-DNA-niveau, og hovedparten af disse tilfælde har vist sig at være selvbegrænsende. Ikke desto

mindre er der også indberettet svære – og undertiden fatale – sygdoms-eksacerbationer efter

behandlingen. Leverfunktionen skal derfor monitoreres med regelmæssige intervaller med både

klinisk og laboratoriemæssig opfølgning i mindst 6 måneder efter ophør med hepatitis B-behandling.

Laktatacidose

Sjældne tilfælde af laktatacidose er blevet rapporteret efter markedsføring af telbivudine. Tilfældene

var ofte sekundære til andre alvorlige sygdomme (f.eks. rhabdomyolyse) og/eller associeret med

muskelrelaterede hændelser (f.eks. myopati, myositis). Hvis sekundær til andre sygdomme, var nogle

tilfælde også associeret med pankreatitis, leversvigt/hepatisk steatose og nyresvigt. Dødelig udgang

blev rapporteret i nogle tilfælde, hvor laktatacidose var sekundært til rhabdomyolyse. Patienterne bør

følges nøje.

Behandling med telbivudin skal seponeres, hvis der forekommer metabolisk acidose/laktatacidose af

ukendt ætiologi. Benigne symptomer fra fordøjelseskanalen, såsom kvalme, opkastning og

mavesmerter, kan være tegn på udvikling af laktatacidose.

Muskelvirkninger

Ved behandling med telbivudin er der rapporteret tilfælde af myopati og myalgi flere uger til måneder

efter påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.8). Post-marketing er der rapporteret tilfælde af

rabdomyolyse ved brug af telbivudin (se pkt. 4.8).

Myopati, defineret som persisterende uklarlagte muskelsmerter og/eller nedsat muskelkraft, skal

uanset graden af stigninger i kreatinkinaseniveauer (CK) overvejes hos enhver patient med diffuse

uforklarede myalgier, muskelømhed, nedsat muskelkraft eller myositis (defineret som myopati med

histologisk evidens af muskelskade). Patienterne skal tilrådes straks at indberette uafklarede

vedvarende muskelsmerter, muskelsmerter af kortere varighed, muskelømhed eller nedsat

muskelkraft. Hvis nogle af disse symptomer er rapporteret, skal der udføres en grundig

muskelundersøgelse for at vurdere muskelfunktionen. Telbivudinbehandling skal seponeres, hvis der

diagnosticeres myopati.

Det vides ikke, om risikoen for myopati under behandling med telbivudin er forhøjet ved samtidig

indgivelse af andre lægemidler, der forbindes med myopati (f.eks. statiner, fibrater eller ciclosporin).

Læger, der overvejer samtidig behandling med andre midler, der associeres med myopati, skal

omhyggeligt afveje potentielle fordele og risici og monitorere patienterne for eventuelle tegn og

symptomer, der tyder på myopati.

Perifer neuropati

Hos patienter, der behandles med telbivudin, er perifer neuropati blevet rapporteret med frekvensen

ikke almindelig. Hvis der er mistanke om perifer neuropati, bør behandling med telbivudin

genovervejes (se pkt. 4.8).

I et studie blev der observeret en øget risiko for udvikling af perifer neuropati, når telbivudin og

pegyleret interferon alfa-2a blev administreret samtidig (se pkt. 4.5). En sådan øget risiko kan ikke

udelukkes for andre interferon-alfa (pegyleret eller standard). Derudover er fordelene ved kombination

af telbivudin med interferon alfa (pegyleret eller standard) ikke fastslået på nuværende tidspunkt.

Derfor er samtidig behandling af telbivudin med pegyleret eller standard interferon alfa

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Nyrefunktion

Telbivudin elimineres primært ved renal udskillelse. Justering af dosisinterval anbefales derfor hos

patienter med kreatininclearance <50 ml/min, herunder patienter i hæmodialyse. Effekten af

doseringsintervaljustering er ikke vurderet klinisk. Virologisk respons skal derfor monitoreres tæt hos

patienter med øget doseringsinterval (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med cirrose uden dekompensation

Da der kun er begrænsede data tilgængelige (ca. 3 % af de inkluderede patienter havde cirrose), skal

telbivudin anvendes med særlig forsigtighed hos patienter med cirrose. Under og efter behandling skal

disse patienter monitoreres tæt for kliniske, biokemiske og virologiske parametre, der associeres med

hepatitis B.

Patienter med cirrose med dekompensation

Der er ikke tilstrækkelige effekt- eller sikkerhedsdata for patienter med dekompenseret cirrose.

Patienter med tidligere eksponering for nukleosid/nukleotidanaloger

In vitro var telbivudin ikke aktivt mod HBV-stammer indeholdende rtM204V/rtL180M eller rtM204I

mutationer (se pkt. 5.1). Telbivudin-monoterapi er ikke en løsning for patienter med påvist lamivudin-

resistent hepatitis B-virus-infektion. Det er usandsynligt, at patienter, der ikke opnåede virologisk

respons efter behandling med lamivudin i mere end 24 uger, vil have fordel af telbivudin-monoterapi.

På nuværende tidspunkt foreligger der ikke tilstrækkelige kliniske data til at vurdere fordele og

ulemper ved at skifte til telbivudin for lamivudin-behandlede patienter, som opnåede komplet

virologisk suppression med lamivudin.

Der foreligger ingen data vedr. telbivudin behandling til patienter med påvist adefovir-resistent

hepatitis B-virus enkeltmutationer af rtN236T eller A181V. Resultater fra cellebaserede analyser viste,

at adefovir-resistensassocieret substitution A181V havde 1,5- til ca. 4 gange reduceret følsomhed for

telbuvidin.

Levertransplanterede patienter

Man har ingen viden om telbivudins sikkerhed og effekt hos levertransplanterede patienter.

Ældre

Kliniske studier af telbivudin omfattede ikke et tilstrækkeligt antal patienter ≥65 år til at afgøre, om

denne patientgruppe responderer anderledes end yngre personer. I betragtning af den højere frekvens

af nedsat nyrefunktion forårsaget af samtidig sygdom eller samtidig brug af andre lægemidler skal der

generelt udvises forsigtighed, når Sebivo ordineres til ældre.

Andre specielle populationer

Sebivo er ikke blevet undersøgt hos co-inficerede hepatitis B-patienter (f.eks. patienter, der er co-

inficerede med humant immundefektvirus [HIV], hepatitis C-virus [HCV] eller hepatitis D-virus

[HDV]).

Generelt

Patienterne skal informeres om, at det ikke er påvist, at Sebivo reducerer risikoen for overførsel af

HBV til andre ved seksuel kontakt eller blodkontaminering.

Telbivudin bør ikke bruges sammen med lamivudin, da det behandlingsrespons, der blev observeret

for kombinationsterapi med telbivudin og lamivudin i et fase II-studie, var lavere end med telbivudin

alene.

Der er på nuværende tidspunkt ingen effekt- og sikkerhedsdata for andre antivirale kombinationer med

telbivudin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da telbivudin primært elimineres vha. renal udskillelse, kan samtidig administration af Sebivo og

stoffer, som påvirker nyrefunktionen (så som aminoglykosider, loop-diuretika, platinpræparater,

vancomycin, amphotericin B), påvirke plasmakoncentrationerne af telbivudin og/eller det samtidigt

administrerede stof. En kombination af telbivudin og disse lægemidler bør anvendes med forsigtighed.

Telbivudins farmakokinetik ved steady-state var uændret efter multidosisadministration i kombination

med lamivudin, adefovir, dipivoxil, tenofovirdisoproxilfumarat, ciclosporin eller pegyleret interferon

alfa-2a. Endvidere ændrer telbivudin ikke farmakokinetikken hos lamivudin, adefovir dipivoxil,

tenofovir disoproxil fumarat eller ciclosporin. Der kunne ikke drages nogen definitiv konklusion

vedrørende telbivudins virkninger på det pegylerede interferons farmakokinetik på grund af høj

interindividuel koncentrationsvariabilitet for pegyleret interferon alfa-2a. Et klinisk studie, der

undersøger kombinationen af telbivudin 600 mg daglig og pegyleret interferon alfa-2a, 180 mikrogram

én gang ugentlig ved subkutan administration indikerer, at kombinationen er forbundet med en øget

risiko for at udvikle perifer neuropati. Mekanismen bag dette er ikke kendt (se pkt. 4.4). Samtidig

behandling af telbivudin med enhvert præparat, der indeholder interferon alfa, er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Telbivudin er ikke et substrat, en hæmmer eller inducer af cytokrom P450 (CYP450)-enzymsystemet

(se pkt. 5.2). Potentialet for CYP450-medierede lægemiddelinteraktioner, der involverer Sebivo, er

derfor lille.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Dyrestudier viser ingen direkte skadelige virkninger i henhold til graviditet, embryoets/fostrets

udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Studier med drægtige rotter og kaniner

viste, at telbivudin passerer placenta. Studier med drægtige kaniner viste tidlig fødsel og/eller abort

sekundært til maternel toksicitet.

Data fra anvendelse af telbivudin hos et begrænsede antal gravide kvinder (mindre end

300 graviditeter) i første trimester indikerer ingen misdannelser. Data fra anvendelse af telbivudin hos

et stort antal gravide kvinder (mere end 1000 graviditeter) i andet og tredje trimester indikerer ingen

føtal/neonatal toksicitet.

Sebivo bør kun anvendes under graviditet, hvis fordelen for moderen opvejer den potentielle risiko for

fostret.

Litteratur viser, at eksponering for telbivudin i graviditetens andet og/eller tredje trimester er vist at

reducere risicien for overførsel af HBV fra moder til nyfødt, hvis telbivudin gives sammen med

hepatitis B immunglobulin og hepatitis B-vaccine.

Amning

Telbivudin udskilles i mælken hos rotter. Det vides ikke, om telbivudin udskilles i human mælk.

Kvinder må ikke amme, hvis de tager Sebivo.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data vedr. telbivudins virkninger på mandlig eller kvindelig fertilitet. I

toksikologiske reproduktionsstudier i voksne dyr var fertiliteten let nedsat, når både han- og hunrotter

fik telbivudin. Bivirkninger på fertilitet var større i et separat studie i unge dyr, når begge køn fik

telbivudin (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Sebivo påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Vurderingen af bivirkninger er hovedsageligt baseret på to studier, NV-02B-007 (GLOBE) og NV-

02B-015, hvor 1.699 patienter med kronisk hepatitis B fik behandling med telbivudin 600 mg/dag

(n=847) eller lamivudin (n=852) i 104 uger.

De indberettede bivirkninger i de kliniske studier af 104 ugers varighed blev sædvanligvis klassificeret

som milde eller moderate i sværhedsgrad. De mest almindelige bivirkninger var grad 3 eller 4

forhøjelser af kreatininkinase i blodet (6,8 %), træthed (4,4 %), hovedpine (3,0 %) og kvalme (2,6 %).

Tabeloversigt over bivirkninger

Tabel 2 lister bivirkningerne i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvens ved brug af

følgende konvention: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 2

Bivirkninger

Metabolisme og ernæring

Sjælden*

Laktatacidose

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed, hovedpine

Ikke almindelig

Perifer neuropati, smagsforstyrrelse, nedsat

følsomhed, paræstesi, iskias

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Diarré, forhøjet s-lipase, kvalme, mavesmerter

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Myopati/myositis, artralgi, myalgi, smerte i

ekstremiteterne, rygsmerter, muskelspasmer,

smerter i nakken, smerter i siden

Sjælden*

Rabdomyolyse

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Ikke almindelig

Utilpashed

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet kreatinkinase i blodet, forhøjet

alaninaminotransferase i blodet, forhøjet amylase

i blodet

Ikke almindelig

Forhøjet aspartataminotransferase

Denne bivirkning er observeret under sikkerhedsovervågning efter produktets markedsførelse,

men er ikke observeret i kontrollerede kliniske studier. Frekvenskategorien blev estimeret ud fra

en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret over for telbivudin i

kliniske studier (n=8.914).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Kreatinkinaseforhøjelse

CK-forhøjelser af grad 3 eller 4 (>7x ULN) forekom i den samlede analyse fra NV-02B-007 (GLOBE)

og NV-02B-015, af 104 ugers behandlingsvarighed hos 12,6 % af de telbivudin-behandlede patienter

(n=847) og hos 4,0 % af de lamivudin-behandlede patienter (n=846). De fleste CK-forhøjelser var

ikke-symptomgivende, og CK-værdierne faldt typisk inden det næste besøg på fortsat behandling.

ALAT-stigning

Hyppigheden af forhøjede ALAT-stigning under behandling i de to behandlingsgrupper ifølge

AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definition (ALAT-stigning >2x

udgangsværdi og >10x ULN) er yderligere beskrevet i Tabel 3 herunder.

Tabel 3

Opsummering af ALAT-stigninger under behandling – data fra de poolede studier

NV-02B-007 (GLOBE) og NV-02B-015

ALAT-niveau:

ALAT-stigning >2x udgangsværdi og

>10x ULN

Lamivudin

n/N (%)

Telbivudin

n/N (%)

I alt

67/852 (7,9)

41/847 (4,8)

Baseline til uge 24

25/852 (2,9)

25/847 (3,0)

Uge 24 til slutningen af studiet

44/837 (5,3)

17/834 (2,0)

Det anbefales at monitorere leverfunktionen periodisk under behandlingen (se pkt. 4.4).

Eksacerbationer af hepatitis B efter behandlingsophør

Svære akutte eksacerbationer af hepatitis B er beskrevet hos patienter, der er ophørt med anti-hepatitis

B-behandling inklusive telbivudin (se pkt. 4.4).

Hyppigheden af ALAT-stigning efter behandlingsophør i de to behandlingsgrupper er yderligere

beskrevet i tabel 4 herunder.

Tabel 4

Opsummering af ALAT-stigning efter behandling – data fra de poolede studier NV-

02B-007 (GLOBE) og NV-02B-015

Lamivudine

Telbivudine

ALAT-niveau

n/N (%)

n/N (%)

ALAT-stigning >2x udgangsværdi og >10x ULN

10/180 (5,6)

9/154 (5,8)

Resultater ved 208 uger

Efter 104 ugers behandling med telbivudin indgik 78 % af patienterne (530/680) fra NV-02B-007

(GLOBE)-studiet og 82 % (137/167) af patienterne fra NV-02B-015-studiet i CLDT600A2303-

forlængelsesstudiet med fortsat behandling op til 208 uger (se pkt. 5.1).

Langtidssikkerhedspopulationen bestod af 655 patienter herunder 518 fra NV-02B-007 (GLOBE) og

137 fra NV-02B-015. Den totale sikkerhedsprofil fra den samlede analyse op til 104 og 208 uger var

ens. Grad 3 eller 4 CK-forhøjelser forekom nylig hos 15,9 % af patienterne som blev behandlet med

telbivudin i 208 uger. De fleste grad 3 eller 4 CK-forhøjelser var ikke-symptomgivende og

forbigående.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der foreligger ingen information om tilsigtet overdosering af telbivudin. Én forsøgsperson fik dog en

utilsigtet overdosis, som ikke var symptomgivende. Testede doser op til 1.800 mg/dag, 3 gange højere

end den anbefalede daglige dosis, er blevet tålt godt. Den maksimalt tolererede dosis for telbivudin er

ikke fastsat. I tilfælde af en overdosering skal Sebivo seponeres, og der skal gives passende generel

støttebehandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug, hæmmere af nukleosid- og

nukleotid-revers-transkriptase, ATC-kode: J05AF11

Virkningsmekanisme

Telbivudin er en syntetisk tymidinnukleosidanalog med aktivitet rettet mod HBV-DNA-polymerase.

Det fosforyleres effektivt af cellulære kinaser til den aktive trifosfatform, som har en intracellulær

halveringstid på 14 timer. Telbivudin-5'-trifosfat hæmmer HBV-DNA-polymerase (revers

transkriptase) ved at konkurrere med det naturlige substrat, tymidin 5'-trifosfat. Inkorporering af

telbivudin-5'-trifosfat i viralt DNA medfører DNA-kæde-terminering, hvilket resulterer i hæmning af

HBV-replikation.

Farmakodynamisk virkning

Telbivudin er en hæmmer af syntesen af både HBV's første streng (EC

=0,4-1,3

M) og anden streng

=0,12-0,24

M) og viser en klar præference for at hæmme produktionen af anden streng.

Derimod hæmmede telbivudin-5'-trifosfat i koncentrationer på op til 100

M ikke de cellulære DNA-

polymeraser

. I analyser, der relaterede til mitokondriestruktur, funktion og DNA-indhold,

udviste telbivudin ingen væsentlig toksisk virkning ved koncentrationer op til 10

M. Telbivudin

forøgede ikke produktionen af mælkesyre in vitro.

Den antivirale aktivitet af telbivudin in vitro blev vurderet i den HBV-eksprimerende humane

hepatoma-cellelinje 2.2.15. Den koncentration af telbivudin, som effektivt hæmmede 50 % af den

virale syntese (EC

), var ca. 0,2

M. Telbivudins antivirale aktivitet er specifik for hepatitis B-virus

og relaterede hepadnavira. Telbivudin var ikke aktiv mod HIV in vitro. Fravær af aktivitet af

telbivudin mod HIV er ikke blevet undersøgt i kliniske studier. Der er blevet rapporteret om

forbigående reduktioner i HIV-1 RNA hos et lille antal patienter efter administration af telbivudin ved

fravær af antiretrovirale behandling. Den kliniske betydning af disse reduktioner er ikke bestemt.

Klinisk erfaring

Sikkerhed og effekt af langtidsbehandling (104 uger) med Sebivo blev evauleret i to aktivt

kontrollerede kliniske studier, hvori der blev inkluderet 1.699 patienter med kronisk hepatitis B (NV-

02B-007 (GLOBE) og NV-02B-015).

NV-02B-007 (GLOBE)-studiet

NV-02B-007 (GLOBE)-studiet er et randomiseret, dobbeltblindet, multinationalt fase III-studie af

telbivudin sammenlignet med lamivudin i en behandlingsperiode på 104 uger. I studiet indgik

1.367 nukleosidnaive HBeAg-positive og HBeAg-negative patienter med kronisk hepatitis B.

Størstedelen af de inkluderede patienter var asiater. De mest almindelige HBV-genotyper var b (26 %)

og c (51 %). Et lille antal (totalt 98) kaukasiske patienter blev behandlet med telbivudin. Den primære

dataanalyse blev udført, efter at alle patienter havde nået uge 52.

HBeAg-positive patienter: Patienternes gennemsnitsalder var 32 år, 74 % var mænd, 82 % var asiater,

12 % var kaukasere og 6 % havde tidligere fået behandling med alfa-interferon.

HBeAg-negative patienter: Patienternes gennemsnitsalder var 43 år, 79 % var mænd, 65 % var asiater,

23 % var kaukasere og 11 % havde tidligere fået behandling med alfa-interferon.

Kliniske resultater ved uge 52

Kliniske og virologiske effekt-endepunkter blev vurderet separat i de HBeAg-positive og HBeAg-

negative patientpopulationer. Det primære endepunkt for terapeutisk respons var et sammensat

serologisk endepunkt, omfattende suppression af HBV-DNA til <5 log

kopier/ml sammen med enten

tab af serum-HBeAg eller normaliseret ALAT. De sekundære endepunkter omfattede histologisk

respons, ALAT-normalisering og forskellige parametre for antiviral effekt.

Uanset udgangskarakteristika viste hovedparten af de patienter, der tog Sebivo, histologisk, virologisk,

biokemisk og serologisk respons på behandlingen. Udgangsniveauer for ALAT >2x ULN og

udgangsværdier for HBV-DNA <9 log

kopier/ml var ledsaget af en større grad af HBeAg

serokonvertering blandt HBeAg-positive-patienter. Patienter, der opnåede HBV-DNA-niveauer

<3 log

kopier/ml inden uge 24, havde optimalt respons på behandlingen; omvendt havde patienter

med HBV-DNA-niveauer >4 log

kopier/ml ved uge 24 mindre favorable resultater ved uge 52.

Blandt HBeAg-positive patienter var telbivudin bedre end lamivudin mht. terapeutisk respons (75,3 %

vs. 67,0 % respondenter; p=0,0047). Blandt HBeAg-negative patienter var telbivudin ikke dårligere

end lamivudin (75,2 % og 77,2 % respondenter; p=0,6187). Kaukasisk etnicitet var forbundet med

lavere behandlingsrespons for begge antivirale midler anvendt i NV-02B-007 (GLOBE)-studiet; den

kaukasiske patientpopulation var dog meget begrænset (n=98).

I uge 24 havde 203 HBeAg-positive og 177 HBeAg-negative forsøgspersoner opnået ikke-

detekterbare HBV-DNA-niveauer. Af disse HBeAg-positive personer havde 95 % stadig ikke-

detekterbart HBV-DNA, 39 % havde opnået HBeAg-serokonvertering og 90 % havde opnået ALAT-

normalisering i uge 52. 0,5 % udviste resistens i uge 48. Ligeledes havde 96 % af de HBeAg-negative

personer fortsat ikke-detekterbart HBV-DNA og 79 % havde opnået ALAT-normalisering i uge 52.

0 % udviste resistens i uge 48.

Udvalgte virologiske, biokemiske og serologiske resultatparametre er vist i tabel 5 og histologisk

respons i tabel 6.

Tabel 5

Virologiske, biokemiske og serologiske endepunkter i uge 52 i NV-02B-007

(GLOBE)-studiet

Responsparameter

HBeAg-positiv (n=921)

HBeAg-negativ (n=446)

Telbivudin

600 mg

(n=458)

Lamivudin

100 mg

(n=463)

Telbivudin

600 mg

(n=222)

Lamivudin

100 mg

(n=224)

Gennemsnitlig HBV-

DNA-reduktion ift.

udgangsværdi (log

kopier/ml) ± SEM

1,2,3

-6,45 (0,11)

-5,54 (0,11)

-5,23 (0,13)

-4,40 (0,13)

% patienter med ikke

målbart HBV-DNA-

ved PCR

60 %*

40 %

88 %*

71 %

ALAT-

normalisering

77 %

75 %

74 %

79 %

HBeAg-

serokonvertering

23 %

22 %

HBeAg-tab

26 %

23 %

SEM: Standard error of mean

Roche COBAS Amplicor

PCR-analyse (nedre kvantificeringsgrænse ≤300 kopier/ml).

HBeAg-positive n=443 og 444, HBeAg-negative n=219 og 219 for henholdsvis telbivudin- og

lamivudingruppen. Forskellen i populationer er forårsaget af patientfrafald fra studiet og manglende

HBV-DNA-undersøgelser ved uge 52.

HBeAg-positive n=440 og 446, HBeAg-negative n=203 og 207 for henholdsvis telbivudin- og

lamivudingruppen. ALAT-normalisering kun vurderet hos patienter med ALAT >ULN ved

studiestart.

n=432 og 442 for henholdsvis telbivudin- og lamivudingruppen. HBeAg-serokonvertering og -tab

kun vurderet hos patienter med detekterbart HBeAg ved studiestart.

*p<0,0001

Tabel 6

Histologisk bedring og ændring ved Ishaks fibrosescore i uge 52 i NV-02B-007

(GLOBE)-studiet

HBeAg-positiv (n=921)

HBeAg-negativ (n=446)

Telbivudin

600 mg

(n=384)

1

Lamivudin

100 mg

(n=386)

1

Telbivudin

600 mg

(n=199)

1

Lamivudin

100 mg

(n=207)

1

Histologisk respons

2

Bedring

71 %*

61 %

71 %

70 %

Ingen bedring

17 %

24 %

21 %

24 %

Ishaks fibrosescore

3

Bedring

42 %

47 %

49 %

45 %

Ingen ændring

39 %

32 %

34 %

43 %

Forværring

Manglende biopsi i uge 52

12 %

15 %

Patienter med >én dosis testmedicin med vurderbare leverbiopsier ved studiestart og Knodells

histologiske aktivitetsindeks (HAI)-score >3 ved studiestart.

Histologisk respons defineret som et >2 points fald i Knodells nekroinflammatoriske score ift.

studiestart og ingen forværring af Knodells fibrosescore.

Vedr. Ishaks fibrosescore: Bedring målt som >1 points reduktion ved Ishaks fibrosescore fra

studiestart til uge 52.

*p=0,0024

Kliniske resultater ved uge 104

Der blev demonstreret varig effekt hos patienter i fortsat telbivudinbehandling, idet kliniske resultater,

i uge 104 hos patienter behandlet med telbivudin, var i overensstemmelse med dem, der blev

observeret efter 52 uger

Blandt HBeAg-positive patienter var der i uge 104 tiltagende forskel i terapeutisk respons (63 % vs

48 %; p<0,0001) og vigtigste sekundære endepunkter (middel log

HBV-DNA reduktion; -5,74 vs -

4,42: p<0,0001, ikke målbart HBV-DNA: 56 % vs 39 %: p<0,0001 og ALAT normalisering på 70 %

vs 62 %) mellem henholdsvis telbuvidin og lamivudin. Der var også en tendens mod højere hyppighed

af HBeAg tab (35 % vs 29 %) og serokonvertering (30 % vs 25 %) for telbivudin. I undergruppen af

patienter med baseline ALAT-niveauer

2x ULN (320), var der yderligere en signifikant højere andel

af telbivudin-patienter i forhold til lamivudin-patienter, der modtog HBeAg serokonvertering i

uge 104 (henholdsvis 36 % og 28 %).

Blandt HBeAg-negative patienter var forskellen i terapeutisk respons (78 % vs. 66 %) og i vigtigste

sekundære endepunkter (middel log

HBV-DNA reduktion: -5,00 vs. -4,17, og ikke målbart HBV-

DNA: 82 % vs. 57 %: p<0,0001) høj for telbivudin op til uge 104. ALAT normaliseringsrater (78 %

vs. 70 %) vedblev at være højere i uge 104.

Forudsigelighed ved uge 24

I uge 24 havde 203 HBeAg-positive (44 %) og 177 HBeAg-negative (80 %) telbivudinbehandlede

patienter opnået ikke målbare HBV-DNA-niveauer.

For både HBeAg-positive og HBeAg-negative patienter var HBV-DNA resultaterne i uge 24 en

prædiktor for et farvorabelt langtidsresultat. Telbivudinbehandlede patienter, som opnåede ikke

målbart HBV-DNA ved PCR i uge 24, havde højest forekomst af ikke målbart HBV-DNA og HBeAg

serokonvertering (hos HBeAg-positive patienter), og den laveste samlede forekomst af virologisk

gennembrud i uge 104.

Resultater i uge 104 baseret på HBV-DNA niveau i uge 24 for henholdsvis HBeAg-positive og

HBeAg-negative patienter er vist i Tabel 7.

Tabel 7

Vigtigste effekt endepunkter i uge 104 baseret på serum HBV-DNA niveau uge 24,

telbivudinbehandlede patienter i NV-02B-007 (GLOBE)-studiet

HBV-DNA uge 24

Resultat af vigtigste endepunkter uge 104 baseret på resultat i uge 24

Terapeutisk

respons

n/N (%)

Ikke

målbart

HBV-DNA

n/N (%)

HBeAg

serokon-

vertering

n/N (%)

ALAT

normalisering

n/N (%)

Virologisk

gennembrud*

n/N (%)

HBeAg-positiv

<300 kopier/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

300 kopier/ml til

<3 log

kopier/ml

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

≥3 log

kopier/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

HBeAg-negativ

<300 kopier/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

131/159 (82)

11/177 (6)

300 kopier/ml til

<3 log

kopier/ml

13/18 (72)

14/18 (78)

13/17 (76)

4/18 (22)

≥3 log

kopier/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

14/26 (54)

12/26 (46)

N/A = Ikke relevant

*Virologisk gennembrud: ”1 log over nadir” definition fastsat uge 104

NV-02B-015 studiet

Resultaterne af effekt og sikkerhed fra NV-02B-007 (GLOBE)-studiet blev bekræftet i NV-02B-015-

studiet. Dette studie er et fase-III, randomiseret, dobbeltblindet studie af telbivudin 600 mg givet én

gang daglig sammenlignet med lamivudin 100 mg givet én gang daglig i en behandlingsperiode på

104 uger i 332 nukleosid-naive kroniske hepatitis B HBeAg-positive og HBeAg-negative kinesiske

patienter.

CLDT600A2303-studiet - Kliniske resultater over 208 uger

CLDT600A2303-studiet var et åbent 104-ugers forlængelsesstudie hos patienter med kompenseret

kronisk leversygdom B, der tidligere var behandlet med telbivudin i 2 år, inklusiv patienter fra

studierne NV-02B-007 (GLOBE) og NV-02B-015. Effekt og sikkerhedsdata blev fremskaffet efter

156 og 208 uger med vedvarende telbivudin-behandling. Patienter med ikke målbart HBV-DNA ved

uge 24 havde bedre resultater ved 156 og 208 uger (Tabel 8).

Tabel 8

Effektanalyser i samlede data fra NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 og

CLDT600A2303 studierne

Uge 52

Uge 104

Uge 156

Uge 208

HBeAg-positiv patienter (n=293*)

Vedligeholdt ikke målbart HBV-DNA

(<300 kopier/ml)

70,3 %

(206/293)

77,3 %

(218/282)

75,0 %

(198/264)

76,2 %

(163/214)

Vedligeholdt ikke målbart HBV-DNA

(<300 kopier/ml) med ikke målbare

HBV-DNA ved uge 24

99,4 %

(161/162)

94,9 %

(150/158)

86,7 %

(130/150)

87,9 %

(109/124)

Kumulativ HBeAg serokonvertering

rater (%)

27,6 %

(81/293)

41,6 %

(122/293)

48,5 %

(142/293)

53,2 %

(156/293)

Kumulativ HBeAg serokonvertering

rater hos patienter med ikke målbart

HBV-DNA ved uge 24 (%)

40,1 %

(65/162)

52,5 %

(85/162)

59,3 %

(96/162)

65,4 %

(106/162)

Vedligeholdt ALAT normalisering

81,4 %

(228/280)

87,5 %

(237/271)

82,9 %

(209/252)

86,4 %

(178/106)

HBeAg-negative patienter (n=209*)

Vedligeholdt ikke målbart HBV-DNA

(<300 kopier/ml)

95,2 %

(199/209)

96,5 %

(195/202)

84,7 %

(160/189)

86,0 %

(141/164)

Vedligeholdt ikke målbart HBV-DNA

(<300 kopier/ml) med ikke målbart

HBV-DNA ved uge 24

97,8 %

(175/179)

96,5 %

(166/172)

86,7 %

(143/165)

87,5 %

(126/144)

Vedligeholdt ALAT normalisering

80,3 %

(151/188)

89,0 %

(161/181)

83,5 %

(142/170)

89,6 %

(129/144)

*Populationen uden viral resistens ved påbegyndelse i CLDT600A2303-studiet bestod af 502 patienter

(293 HBeAg-positive og 209 HBeAg-negative).

CLDT600ACN04E1-studiet - Betydning af behandling på lever histologi

I CLDT600ACN04E1-studiet blev 57 patienter med tilgængelige parrede lever biopsier ved baseline

og efter gennemsnitlig behandling i 260,8 uger evalueret for potentielle forandringer i lever histologi

(38 HBeAg-positive og 19 HBeAg-negative patienter).

Den gennemsnitlige Knodells nekroinflammatoriske score på 7,6 (SD 2,9) ved baseline blev

forbedret (p<0,0001) til 1,4 (SD 0,9) med en gennemsnitlig ændring på -6,3 (SD 2,8). Knodells

nekroinflammatorisk score ≤3 (ingen eller minimal nekroinflammation) blev observeret hos

98,2 % (56/57) af patienterne.

Den gennemsnitlige Ishak score på 2,2 (SD 1,1) ved baseline blev forbedret (p<0,0001) til 0,9

(SD 1,0) med en gennemsnitlig ændring på -1,3 (SD 1,3). Ishak fibrosescore ≤1 (ingen eller

minimal fibrose) blev observeret hos 84,2 % (48/57) af patienterne.

Ændringer i Knodell nekroinflammatorisk og Ishak score var tilsvarende for HBeAg-positive og

HBeAg-negative patienter.

CLDT600A2303 - Varighed af HBeAg responser uden behandling

CLDT600A2303-studiet inkluderede HBeAg-positive patienter fra studierne NV-02B-007 (GLOBE)

eller NV-02B-015 til opfølgning uden behandling. Disse patienter havde fuldført ≥52 uger med

telbivudinbehandling, og havde udvist HBeAg tab i ≥24 uger med HBV-DNA <5 log

kopier/ml ved

det sidste besøg med behandling. Den gennemsnitlige behandlingsvarighd var 104 uger. Efter en

gennemsnitlig opfølgningsperiode på 120 uger uden behandling, viste størstedelen af HBeAg-positive

telbivudinbehandlede patienter vedvarende HBeAg tab (83,3 %; 25/30), og vedvarende HBeAg

serokonvertering (79,2 %; 19/24). Patienter med vedvarende HBeAg serokonvertering havde en

gennemsnitlig HBV-DNA på 3,3 log

kopier/ml; og 73,7 % havde HBV-DNA <4 log

kopier/ml.

Klinisk resistens

Genotypisk resistens test blev udført i NV-02B-007-studiet (GLOBE; n=680) hos patienter med

virologisk tilbagefald (bekræftet øgning af ≥1 log

kopier/ml HBV-DNA fra nadir).

I uge 48 havde henholdsvis 5 % (23/458) og 2 % (5/222) af de HBeAg-positive og HBeAg-negative

patienter virologiske tilbagefald med målbare HBV resistensmutationer.

Studierne NV-02B-007 (GLOBE) og CLDT600A2303 - kumulative hyppigheder af genotypisk resistens

De orginale analyser for kumulative hyppigheder af genotypisk resistens ved uge 104 og 208 var

baseret på ITT populationen og inkluderede alle patienter, som fortsatte behandling op til 4 år uanset

HBV-DNA-nivauer. Ud af de 680 telbivudinpatienter, som oprindeligt blev inkluderet i det pivotale

studie NV-02B-007 (GLOBE), indgik 517 (76 %) i CLDT600A2303-studiet med fortsat

telbivudinbehandling i op til 208 uger. Ud af disse 517 patienter havde 159 patienter (HBeAg-

positive=135, HBeAg-negative=24) målbart HBV-DNA.

De kumulative genotypiske hyppigheder efter 104 uger var 25,1 % (115/458) for HBeAg-positive

patienter og 10,8 % (24/222) for HBeAg-negative patienter.

I den samlede ITT population var den kumilative resistenshyppighed for HBeAg-positive og HbeAg-

negative patienter respektivt 40,8 % (131/321) og 18,9 % (37/196) efter 4 år.

De kumulative hyppigheder af genotypisk resistens blev også vurderet ved at anvende en matematisk

model, hvor kun patienter med ikke målbart HBV-DNA ved starten af det pågældende år blev

vurderet. De kumulative hyppigheder ved 4. år var 22,3 % for HBeAg-positive patienter og 16,0 % for

HBeAg-negative patienter i denne analyse.

Hos patienter med viralt gennembrud efter 104 uger i NV-02B-007 (GLOBE) var resistens-raten

lavere i patienter med HBV-DNA <300 kopier/ml i uge 24, end i patienter med HBV-DNA

≥300 kopier/ml i uge 24. I HBeAg-positive patienter med HBV-DNA <300 kopier/ml i uge 24, var

resitensen1 % (3/203) ved 48 uger og 9 % (18/203) i uge 104, mens hos patienter med HBV-DNA

≥300 kopier/ml var resistensen 8 % (20/247) ved 48 uger og 39 % (97/247) i uge 104. Hos HBeAg-

negative patienter med HBV-DNA <300 kopier/ml i uge 24, var resistensen 0 % (0/177) ved 48 uger

og 5 % (9/177) i uge 104, mens hos patienter med HBV-DNA ≥300 kopier/ml var resistensen 11 %

(5/44) ved 48 uger og 34 % (15/44) i uge 104.

Genotypemutationsmønster og krydsresistens

Genotypeanalyse af 203 vurderbare prøvepar med HBV-DNA ≥1.000 kopier/ml i uge 104 (NV-02B-

007 (GLOBE)) viste, at den hyppigste mutation, som var forbundet med telbivudinresistens, var

rtM204I. Telbivudinresistens var ofte forbundet med mutationerne rtL180M og rtL801/V og sjældent

med mutationerne rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I og rtA200V. Baseline faktorer, som var

forbundet med udvikling af genotypisk lægemiddelresistens, inkluderede: lamivudinbehandling,

højere baseline HBV-DNA, lavere baseline serum ALAT, og øget kropsvægt/BMI. Parametre der,

under behandling i uge 24, kunne forudsige udvikling af lægemiddelresistent virus efter 104 uger, var

HBV-DNA>300 kopier/ml og øgning af serum ALAT.

Genotypeanalyse af 50 HBV-dyrkninger fra telbivudinbehandlede patienter i uge 208

(CLDT600A2303) viste en resistensprofil tilsvarende den, som blev rapporteret i uge 104.

Omdannelse ved position 80, 180 og polymorf position 91, 229 blev altid påvist i sekvenser, som

havde M204I-mutation, der bekræfter genotyperesistens. Disse mutationer er sandsynligvis

kompensatoriske mutationer. Én isoleret rtM204V-mutation og to rtM204I/V/M-mutationer blev

rapporteret hos patienter i behandling med telbivudin, som oplevede viralt gennembrud op til uge 208.

Ingen nye mutationer blev rapporteret.

Der er set krydsresistens hos HBV-nukleosidanaloger. Ved cellebaserede analyser havde

lamivudinresistente HBV-stammer med enten rtM204I-mutationen eller rtL180M/rtM204V-

dobbeltmutationen ≥1.000 gange mindre følsomhed for telbivudin. HBV, der indkodede de

adefovirresistens-associerede substitutioner, rtN236T eller rtA181V, havde henholdsvis omkring 0,3-

og 4-gange ændring i følsomhed for telbivudin i cellekultur (se pkt. 4.4).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken for enkeltdosis- og flerdosis telbivudin blev vurderet på raske forsøgspersoner og

patienter med kronisk hepatitis B. Telbivudins farmakokinetik blev ikke evalueret med den anbefalede

dosis på 600 mg i patienter med kronisk hepatitis B. Telbivudins farmakokinetik er dog den samme

hos begge populationer.

Absorption

Efter oral administration af en enkeltdosis på 600 mg telbivudin til raske forsøgspersoner (n=42) var

den maksimale plasmakoncentration (C

) af telbivudin 3,2

g/ml (middel

SD).

Koncentrationen forekom gennemsnitligt 3,0 timer efter dosis. Telbivudinarealet under

plasmakoncentration/tid-kurven (AUC

0-∞

) var 28,0

t/ml (middel

SD). Interpersonvariabilitet

(CV %) mht. parametre for systemisk eksponering (C

, AUC) var typisk ca. 30 %.

Virkning af mad på oral absorption

Telbivudinabsorption og -eksponering blev ikke påvirket, når en enkeltdosis på 600 mg blev indgivet

sammen med mad.

Fordeling

In vitro-bindingen af telbivudin til humane plasmaproteiner er lav (3,3 %).

Biotransformation

Der blev ikke detekteret metabolitter af telbivudin efter administration af

C-telbivudin til mennesker.

Telbivudin er ikke et substrat, en hæmmer eller inducer af det cytokrome P450 (CYP450)-

enzymsystem.

Elimination

Efter at have nået maksimal koncentration aftog eliminationen af telbivudin fra plasma bieksponentielt

med en terminal eliminationshalveringstid (t

) på 41,8±11,8 timer. Telbivudin elimineres primært ved

urinudskillelse af uomdannet stof. Den renale clearance af telbivudin nærmer sig normal glomerulær

filtrationshastighed, hvilket tyder på, at filtration er den vigtigste udskillelsesmekanisme. Ca. 42 % af

dosis genfindes i urinen over 7 dage efter en oral enkeltdosis på 600 mg telbivudin. Da renal

udskillelse er den fremherskende eliminationsvej har patienter med moderat til svær renal dysfunktion

og patienter i hæmodialyse behov for en justering af dosisinterval (se pkt. 4.2).

Linearitet/non-linearitet

Telbivudins farmakokinetik er dosisproportional gennem området 25 til 1.800 mg. Steady-state blev

opnået efter 5-7 dage efter administration 1 gang dagligt med en omtrentlig 1,5 gange stor

akkumulation ved systemisk eksponering, hvilket tyder på en effektiv akkumulationshalveringstid på

ca. 15 timer. Efter administration 1 gang dagligt af telbivudin 600 mg var laveste

plasmakoncentrationer ved steady-state ca. 0,2-0,3 µg/ml.

Specielle populationer

Køn

Der er ingen signifikante kønsrelaterede forskelle i telbivudins farmakokinetik.

Race

Der er ingen signifikante racerelaterede forskelle i telbivudins farmakokinetik.

Pædiatriske patienter og ældre (65 år eller ældre)

Der er ikke udført farmakokinetiske studier hos pædiatriske eller ældre personer.

Nedsat nyrefunktion

Telbivudins enkeltdosisfarmakokinetik (200, 400 og 600 mg) er blevet vurderet hos patienter (uden

kronisk hepatitis B) med forskellige grader af nedsat nyrefunktion (målt ved kreatininclearance). På

basis af de resultater, der er vist i Tabel 9, anbefales justering af dosisintervallet for telbivudin hos

patienter med kreatininclearance på <50 ml/min (se pkt. 4.2 og 4.4).

Tabel 9

Farmakokinetiske parametre (middel

SD) for telbivudin hos forsøgspersoner med

forskellige grader af nyrefunktion

Nyrefunktion (kreatininclearance i ml/min)

Normal

(>80)

(n=8)

600 mg

Mild (50-80)

(n=8)

600 mg

Moderat

(30-49)

(n=8)

400 mg

Svær (<30)

(n=6)

200 mg

ESRD/

Hæmodialyse

(n=6)

200 mg

(µg/ml)

3,4±0,9

3,2±0,9

2,8±1,3

1,6±0,8

2,1±0,9

0-∞

gt/ml)

28,5±9,6

32,5±10,1

36,0±13,2

32,5±13,2

67,4±36,9

RENAL

(ml/min)

126,7±48,3

83,3±20,0

43,3±20,0

11,7±6,7

Patienter med nedsat nyrefunktion i hæmodialyse

Hæmodialyse (op til 4 timer) reducerer systemisk telbivudineksponering med ca. 23 %. Efter justering

af dosisinterval iht. kreatininclearance er yderligere dosismodifikation ikke nødvendig under

rutinemæssig hæmodialyse (se pkt. 4.2). Telbivudin skal administreres efter hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion

Telbivudins farmakokinetik er blevet undersøgt hos patienter (uden kronisk hepatitis B) med

forskellige grader af nedsat leverfunktion og hos enkelte patienter med dekompenseret leversygdom.

Telbivudins farmakokinetik var ikke signifikant ændret for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion

sammenlignet med personer uden nedsat leverfunktion. Resultaterne fra disse undersøgelser tyder på,

at det ikke er nødvendigt at reducere dosis hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet. Telbivudin viste intet

karcinogent potentiale. Standardtest af reproduktionstoksikologi viste ingen evidens for en direkte

toksisk virkning af telbivudin. I kaniner blev doser af telbivudin, der fremkaldte eksponeringsniveauer

på 37 gange dem, der blev set hos mennesker på den terapeutiske dosis (600 mg), sat i forbindelse

med en øget incidens af abort og tidlig fødsel. Denne virkning blev anset for at være sekundær til

maternel toksicitet.

Fertilitet blev vurderet i konventionelle undersøgelser udført på voksne rotter og som en del af en

toksikologiundersøgelse i unge dyr.

I voksne rotter var fertiliteten nedsat, når både han- og hunrotter blev behandlet med telbivudin ved

doser på 500 eller 1.000 mg/kg/dag (lavere fertilitetsindeks sammelignet med kontrolgruppen). Der

var ingen abnormiteter i sædmorfologi eller -funktion, og testikler og ovarier var histologisk

almindelige.

Der er ikke set tegn på nedsat fertilitet i andre studier, når enten han- eller hunrotter blev behandlet

med doser på op til 2.000 mg/kg/dag og parret med ubehandlede rotter (systemiske

eksponeringsniveauer ca. 6-14 gange højere end dem, der er opnået i mennesker).

I den juvenile toksikologiundersøgelse blev unge rotter behandlet fra dag 14 til dag 70 post partum og

parret med rotter, der fik den samme behandling (ingen søskendeparringer). Der sås nedsat fertilitet

hos par, der fik ≥1.000 mg/kg/dag vist ved nedsættelse i fertilitets- og parringsindeks og nedsat

konceptionshyppighed. Ovarie- og livmoderparametrene for de hunner, der ynglede med succes, var

dog upåvirkede.

NOAEL (no observed adverse effect level) for virkninger på fertilitet eller parringparametre var

250 mg/kg/dag, hvilket gav eksponeringsniveauer på 2,5 til 2,8 gange højere end de niveauer, der blev

opnået hos mennesker med normal nyrefunktion ved den terapeutiske dosis.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Povidon

Natriumstivelsesglycolat

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talcum

Hypromellose

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC-blister

Pakningsstørrelser: 28 eller 98 filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/388/001

EU/1/07/388/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 24. april 2007

Dato for seneste fornyelse: 16. december 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Sebivo 20 mg/ml oral opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En ml indholder 20 mg telbivudin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: En dosis på 600 mg (30 ml) oral opløsning

indeholder ca. 47 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning

Klar, farveløs til svagt gul opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Sebivo er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne patienter med kompenseret

leversygdom og bevis for virusreplikation, vedvarende forhøjede niveauer af serum-

alaninaminotransferase (ALAT) og histologiske tegn på aktiv inflammation og/eller fibrose.

Påbegyndelse af Sebivo behandling bør kun overvejes når brugen af alternative antivirale midler med

en højere genetisk resistensbarriere ikke er tilgængelig eller egnet.

Se pkt. 5.1 for detaljer om den kliniske undersøgelse og de specifikke patientkarakteristika, som denne

indikation er baseret på.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen skal indledes af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B-infektion.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis Sebivo er 30 ml, svarende til 600 mg, 1 gang dagligt.

Monitorering under behandling

Respons i uge 24 under behandling er vist at kunne forudsige længere behandlingsrespons (se Tabel 7

i pkt. 5.1). HBV-DNA-niveauer bør monitoreres i uge 24 under behandlingen for at sikre komplet

virologisk suppression (HBV-DNA mindre end 300 kopier/ml). Ændring af behandling bør overvejes

til patienter med målbart HBV-DNA efter 24 ugers behandling.

HBV-DNA bør monitoreres hver 6. måned for at sikre vedvarende respons. Hvis patienter testes

positive for HBV-DNA til enhver tid efter den initiale respons, bør ændring af behandling overvejes.

Optimal behandling bør kontrolleres ved test for resistens.

Behandlingsvarighed

Den optimale behandlingsvarighed er ikke kendt. Behandlingsophør skal overvejes i følgende

situationer:

Hos HBeAg-positive patienter uden cirrose skal behandlingen mindst gives i 6-12 måneder efter

HBeAg-serokonvertering (clearing af HBeAg og HBV-DNA med påvisning af anti-HBe) er

bekræftet eller indtil HBsAg-serokonvertering eller der er bevis for ophør af effekt.

Serum ALAT og HBV-DNA-niveauer bør overvåges regelmæssigt efter afslutning af

behandlingen for at bestemme ethvert virologisk tilbagefald.

Hos HBeAg-negative patienter uden cirrose skal behandlingen mindst gives indtil HBsAg-

serokonvertering, eller indtil der er tegn på ophør af effekt. Hvis behandlingen forlænges i mere

end 2 år, anbefales det at udføre regelmæssige revurderinger for at få bekræftet, at det er

hensigtsmæssigt at fortsætte den valgte behandling for patienten.

Glemt dosis

Hvis en dosis glemmes, kan patienten tage den glemte dosis indtil 4 timer før den næste planlagte

dosis. Den næste dosis skal tages til sædvanlig tid.

Ældre (over 65 år)

Der foreligger ingen data, der støtter en specifik dosisanbefaling til patienter over 65 år (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Justering af den anbefalede dosis af telbivudin er ikke nødvendig hos patienter, hvis kreatininclearance

50 ml/min. Justering af dosis er påkrævet hos patienter med kreatininclearance <50 ml/min,

herunder patienter med nyresygdom i slutstadiet (end-stage renal disease (ESRD)) i hæmodialyse.

Som vist i Tabel 1 herunder, anbefales en reduktion i den daglige dosis ved hjælp af Sebivo oral

opløsning. Hvis det ikke er muligt at bruge den orale opløsning, kan Sebivo filmovertrukne tabletter

bruges som et alternativ, og doseringen skal justeres ved at øge tidsintervallet mellem doserne, som

vist i Tabel 1.

Tabel 1

Justering af doseringsregime for Sebivo hos patienter med nedsat nyrefunktion

Kreatininclearance

(ml/min)

Telbivudin 20 mg/ml oral

opløsning

Daglig dosisjustering

Telbivudin 600 mg filmovertrukne

tabletter

Alternativ** dosisjustering med

øgede doseringsintervaller

600 mg (30 ml) 1 gang dagligt

600 mg 1 gang dagligt

30-49

400 mg (20 ml) 1 gang dagligt

600 mg 1 gang hver 48. time

<30 (kræver ikke

dialyse)

200 mg (10 ml) 1 gang dagligt

600 mg 1 gang hver 72. time

ESRD*

120 mg (6 ml) 1 gang dagligt

600 mg 1 gang hver 96. time

* End stage renal disease (nyresygdom i slutstadiet)

** Hvis anvendelse af oral opløsning ikke er muligt.

De foreslåede dosismodifikationer er baseret på ekstrapolation, og det er derfor ikke sikkert, de er

optimale. Sikkerhed og effekt af disse retningslinjer for doseringsjustering er ikke vurderet klinisk,

hvorfor tæt klinisk monitorering hos disse patienter anbefales.

End stage renal disease-patienter

Til patienter med ESRD skal Sebivo indgives efter hæmodialyse (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Justering af den anbefalede dosis Sebivo er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se

pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Sebivos sikkerhed og virkning hos den pædiatriske population er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Sebivo tages oralt med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling af telbivudin med pegyleret eller standard interferon alfa (se pkt. 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Svære akutte eksacerbationer af kronisk hepatitis B er relativt hyppige og karakteriseres ved

forbigående forhøjelse af serum-ALAT. Efter påbegyndelse af antiviral behandling kan serum-ALAT

stige hos nogle patienter, mens serum HBV-DNA falder (se pkt. 4.8). I gennemsnit gik der 4-5 uger,

før der forekom en eksacerbation hos de patienter, der fik behandling med telbivudin. Forhøjede

ALAT-niveauer forekom hyppigere hos HBeAg-positive patienter end hos HBeAg-negative patienter.

Hos patienter med kompenseret leversygdom ledsages denne forhøjelse af serum-ALAT i reglen ikke

af forhøjede niveauer af serumbilirubin eller af andre tegn på leverinkompensation. Risikoen for

leverinkompensation – og for en efterfølgende eksacerbation af hepatiten – kan være forhøjet hos

patienter med cirrose. Sådanne patienter skal derfor monitoreres tæt.

Hepatitiseksacerbationer er også beskrevet hos patienter, som har afsluttet behandling af hepatitis B.

Forhøjede ALAT-niveauer efter afsluttet behandling er normalt forbundet med forhøjelser i serum-

HBV-DNA-niveau, og hovedparten af disse tilfælde har vist sig at være selvbegrænsende. Ikke desto

mindre er der også indberettet svære – og undertiden fatale – sygdoms-eksacerbationer efter

behandlingen. Leverfunktionen skal derfor monitoreres med regelmæssige intervaller med både

klinisk og laboratoriemæssig opfølgning i mindst 6 måneder efter ophør med hepatitis B-behandling.

Laktatacidose

Sjældne tilfælde af laktatacidose er blevet rapporteret efter markedsføring af telbivudine. Tilfældene

var ofte sekundære til andre alvorlige sygdomme (f.eks. rhabdomyolyse) og/eller associeret med

muskelrelaterede hændelser (f.eks. myopati, myositis). Hvis sekundær til andre sygdomme, var nogle

tilfælde også associeret med pankreatitis, leversvigt/hepatisk steatose og nyresvigt. Dødelig udgang

blev rapporteret i nogle tilfælde, hvor laktatacidose var sekundært til rhabdomyolyse. Patienterne bør

følges nøje.

Behandling med telbivudinskal seponeres, hvis der forekommer metabolisk acidose/laktatacidose af

ukendt ætiologi. Benigne symptomer fra fordøjelseskanalen, såsom kvalme, opkastning og

mavesmerter, kan være tegn på udvikling af laktatacidose.

Muskelvirkninger

Ved behandling med telbivudin er der rapporteret tilfælde af myopati og myalgi flere uger til måneder

efter påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.8). Post-marketing er der rapporteret tilfælde af

rabdomyolyse ved brug af telbivudin (se pkt. 4.8).

Myopati, defineret som persisterende uklarlagte muskelsmerter og/eller nedsat muskelkraft, skal

uanset graden af stigninger i kreatinkinaseniveauer (CK) overvejes hos enhver patient med diffuse

uforklarede myalgier, muskelømhed, nedsat muskelkraft eller myositis (defineret som myopati med

histologisk evidens af muskelskade). Patienterne skal tilrådes straks at indberette uafklarede

vedvarende muskelsmerter, muskelsmerter af kortere varighed, muskelømhed eller nedsat

muskelkraft. Hvis nogle af disse symptomer er rapporteret, skal der udføres en grundig

muskelundersøgelse for at vurdere muskelfunktionen. Telbivudinbehandling skal seponeres, hvis der

diagnosticeres myopati.

Det vides ikke, om risikoen for myopati under behandling med telbivudin er forhøjet ved samtidig

indgivelse af andre lægemidler, der forbindes med myopati (f.eks. statiner, fibrater eller ciclosporin).

Læger, der overvejer samtidig behandling med andre midler, der associeres med myopati, skal

omhyggeligt afveje potentielle fordele og risici og monitorere patienterne for eventuelle tegn og

symptomer, der tyder på myopati.

Perifer neuropati

Hos patienter, der behandles med telbivudin, er perifer neuropati blevet rapporteret med frekvensen

ikke almindelig. Hvis der er mistanke om perifer neuropati, bør behandling med telbivudin

genovervejes (se pkt. 4.8).

I et studie blev der observeret en øget risiko for udvikling af perifer neuropati, når telbivudin og

pegyleret interferon alfa-2a blev administreret samtidig (se pkt. 4.5). En sådan øget risiko kan ikke

udelukkes for andre interferon-alfa (pegyleret eller standard). Derudover er fordelene ved kombination

af telbivudin med interferon alfa (pegyleret eller standard) ikke fastslået på nuværende tidspunkt.

Derfor er samtidig behandling af telbivudin med pegyleret eller standard interferon alfa

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Nyrefunktion

Telbivudin elimineres primært ved renal udskillelse. Justering af dosisinterval anbefales derfor hos

patienter med kreatininclearance <50 ml/min, herunder patienter i hæmodialyse. Effekten af

doseringsintervaljustering er ikke vurderet klinisk. Virologisk respons skal derfor monitoreres tæt hos

patienter med øget doseringsinterval (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med cirrose uden dekompensation

Da der kun er begrænsede data tilgængelige (ca. 3 % af de inkluderede patienter havde cirrose), skal

telbivudin anvendes med særlig forsigtighed hos patienter med cirrose. Under og efter behandling skal

disse patienter monitoreres tæt for kliniske, biokemiske og virologiske parametre, der associeres med

hepatitis B.

Patienter med cirrose med dekompensation

Der er ikke tilstrækkelige effekt- eller sikkerhedsdata for patienter med dekompenseret cirrose.

Patienter med tidligere eksponering for nukleosid/nukleotidanaloger

In vitro var telbivudin ikke aktivt mod HBV-stammer indeholdende rtM204V/rtL180M eller rtM204I

mutationer (se pkt. 5.1). Telbivudin-monoterapi er ikke en løsning for patienter med påvist lamivudin-

resistent hepatitis B-virus-infektion. Det er usandsynligt, at patienter, der ikke opnåede virologisk

respons efter behandling med lamivudin i mere end 24 uger, vil have fordel af telbivudin-monoterapi.

På nuværende tidspunkt foreligger der ikke tilstrækkelige kliniske data til at vurdere fordele og

ulemper ved at skifte til telbivudin for lamivudin-behandlede patienter, som opnåede komplet

virologisk suppression med lamivudin.

Der foreligger ingen data vedr. telbivudin behandling til patienter med påvist adefovir-resistent

hepatitis B-virus enkeltmutationer af rtN236T eller A181V. Resultater fra cellebaserede analyser viste,

at adefovir-resistensassocieret substitution A181V havde 1,5- til ca. 4 gange reduceret følsomhed for

telbuvidin.

Levertransplanterede patienter

Man har ingen viden om telbivudins sikkerhed og effekt hos levertransplanterede patienter.

Ældre

Kliniske studier af telbivudin omfattede ikke et tilstrækkeligt antal patienter ≥65 år til at afgøre, om

denne patientgruppe responderer anderledes end yngre personer. I betragtning af den højere frekvens

af nedsat nyrefunktion forårsaget af samtidig sygdom eller samtidig brug af andre lægemidler skal der

generelt udvises forsigtighed, når Sebivo ordineres til ældre.

Andre specielle populationer

Sebivo er ikke blevet undersøgt hos co-inficerede hepatitis B-patienter (f.eks. patienter, der er co-

inficerede med humant immundefektvirus [HIV], hepatitis C-virus [HCV] eller hepatitis D-virus

[HDV]).

Generelt

Patienterne skal informeres om, at det ikke er påvist, at Sebivo reducerer risikoen for overførsel af

HBV til andre ved seksuel kontakt eller blodkontaminering.

Telbivudin bør ikke bruges sammen med lamivudin, da det behandlingsrespons, der blev observeret

for kombinationsterapi med telbivudin og lamivudin i et fase II-studie, var lavere end med telbivudin

alene.

Der er på nuværende tidspunkt ingen effekt- og sikkerhedsdata for andre antivirale kombinationer med

telbivudin.

Indholdsstoffer

Sebivo oral opløsning indeholder ca. 47 mg natrium per 600 mg dosis (30 ml), hvilket der skal tages

hensyn til hos patienter på kontrolleret natrium diæt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da telbivudin primært elimineres vha. renal udskillelse, kan samtidig administration af Sebivo og

stoffer, som påvirker nyrefunktionen (så som aminoglykosider, loop-diuretika, platinpræparater,

vancomycin, amphotericin B), påvirke plasmakoncentrationerne af telbivudin og/eller det samtidigt

administrerede stof. En kombination af telbivudin og disse lægemidler bør anvendes med forsigtighed.

Telbivudins farmakokinetik ved steady-state var uændret efter multidosisadministration i kombination

med lamivudin, adefovir, dipivoxil, tenofovirdisoproxilfumarat, ciclosporin eller pegyleret interferon

alfa-2a. Endvidere ændrer telbivudin ikke farmakokinetikken hos lamivudin, adefovir dipivoxil,

tenofovir disoproxil fumarat eller ciclosporin. Der kunne ikke drages nogen definitiv konklusion

vedrørende telbivudins virkninger på det pegylerede interferons farmakokinetik på grund af høj

interindividuel koncentrationsvariabilitet for pegyleret interferon alfa-2a. Et klinisk studie, der

undersøger kombinationen af telbivudin 600 mg daglig og pegyleret interferon alfa-2a, 180 mikrogram

én gang ugentlig ved subkutan administration indikerer, at kombinationen er forbundet med en øget

risiko for at udvikle perifer neuropati. Mekanismen bag dette er ikke kendt (se pkt. 4.4). Samtidig

behandling af telbivudin med enhvert præparat, der indeholder interferon alfa, er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Telbivudin er ikke et substrat, en hæmmer eller inducer af cytokrom P450 (CYP450)-enzymsystemet

(se pkt. 5.2). Potentialet for CYP450-medierede lægemiddelinteraktioner, der involverer Sebivo, er

derfor lille.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Dyrestudier viser ingen direkte skadelige virkninger i henhold til graviditet, embryoets/fostrets

udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). Studier med drægtige rotter og kaniner

viste, at telbivudin passerer placenta. Studier med drægtige kaniner viste tidlig fødsel og/eller abort

sekundært til maternel toksicitet.

Data fra anvendelse af telbivudin hos et begrænsede antal gravide kvinder (mindre end

300 graviditeter) i første trimester indikerer ingen misdannelser. Data fra anvendelse af telbivudin hos

et stort antal gravide kvinder (mere end 1000 graviditeter) i andet og tredje trimester indikerer ingen

føtal/neonatal toksicitet.

Sebivo bør kun anvendes under graviditet, hvis fordelen for moderen opvejer den potentielle risiko for

fostret.

Litteratur viser, at eksponering for telbivudin i graviditetens andet og/eller tredje trimester er vist at

reducere risicien for overførsel af HBV fra moder til nyfødt, hvis telbivudin gives sammen med

hepatitis B immunglobulin og hepatitis B-vaccine.

Amning

Telbivudin udskilles i mælken hos rotter. Det vides ikke, om telbivudin udskilles i human mælk.

Kvinder må ikke amme, hvis de tager Sebivo.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data vedr. telbivudins virkninger på mandlig eller kvindelig fertilitet. I

toksikologiske reproduktionsstudier i voksne dyr var fertiliteten let nedsat, når både han- og hunrotter

fik telbivudin. Bivirkninger på fertilitet var større i et separat studie i unge dyr, når begge køn fik

telbivudin (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Sebivo påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Vurderingen af bivirkninger er hovedsageligt baseret på to studier, NV-02B-007 (GLOBE) og NV-

02B-015, hvor 1.699 patienter med kronisk hepatitis B fik behandling med telbivudin 600 mg/dag

(n=847) eller lamivudin (n=852) i 104 uger.

De indberettede bivirkninger i de kliniske studier af 104 ugers varighed blev sædvanligvis klassificeret

som milde eller moderate i sværhedsgrad. De mest almindelige bivirkninger var grad 3 eller 4

forhøjelser af kreatininkinase i blodet (6,8 %), træthed (4,4 %), hovedpine (3,0 %) og kvalme (2,6 %).

Tabeloversigt over bivirkninger

Tabel 2 lister bivirkningerne i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvens ved brug af

følgende konvention: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 2

Bivirkninger

Metabolisme og ernæring

Sjælden*

Laktatacidose

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed, hovedpine

Ikke almindelig

Perifer neuropati, smagsforstyrrelse, nedsat

følsomhed, paræstesi, iskias

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Diarré, forhøjet s-lipase, kvalme, mavesmerter

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Myopati/myositis, artralgi, myalgi, smerte i

ekstremiteterne, rygsmerter, muskelspasmer,

smerter i nakken, smerter i siden

Sjælden*

Rabdomyolyse

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Ikke almindelig

Utilpashed

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet kreatinkinase i blodet, forhøjet

alaninaminotransferase i blodet, forhøjet amylase

i blodet

Ikke almindelig

Forhøjet aspartataminotransferase

Denne bivirkning er observeret under sikkerhedsovervågning efter produktets markedsførelse,

men er ikke observeret i kontrollerede kliniske studier. Frekvenskategorien blev estimeret ud fra

en statistisk beregning baseret på det totale antal patienter eksponeret over for telbivudin i

kliniske studier (n=8.914).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Kreatinkinaseforhøjelse

CK-forhøjelser af grad 3 eller 4 (>7x ULN) forekom i den samlede analyse fra NV-02B-007 (GLOBE)

og NV-02B-015, af 104 ugers behandlingsvarighed hos 12,6 % af de telbivudin-behandlede patienter

(n=847) og hos 4,0 % af de lamivudin-behandlede patienter (n=846). De fleste CK-forhøjelser var

ikke-symptomgivende, og CK-værdierne faldt typisk inden det næste besøg på fortsat behandling.

ALAT-stigning

Hyppigheden af forhøjede ALAT-stigning under behandling i de to behandlingsgrupper ifølge

AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definition (ALAT-stigning >2x

udgangsværdi og >10x ULN) er yderligere beskrevet i Tabel 3 herunder.

Tabel 3

Opsummering af ALAT-stigninger under behandling – data fra de poolede studier

NV-02B-007 (GLOBE) og NV-02B-015

ALAT-niveau:

ALAT-stigning >2x udgangsværdi og

>10x ULN

Lamivudin

n/N (%)

Telbivudin

n/N (%)

I alt

67/852 (7,9)

41/847 (4,8)

Baseline til uge 24

25/852 (2,9)

25/847 (3,0)

Uge 24 til slutningen af studiet

44/837 (5,3)

17/834 (2,0)

Det anbefales at monitorere leverfunktionen periodisk under behandlingen (se pkt. 4.4).

Eksacerbationer af hepatitis B efter behandlingsophør

Svære akutte eksacerbationer af hepatitis B er beskrevet hos patienter, der er ophørt med anti-hepatitis

B-behandling inklusive telbivudin (se pkt. 4.4).

Hyppigheden af ALAT-stigning efter behandlingsophør i de to behandlingsgrupper er yderligere

beskrevet i tabel 4 herunder.

Tabel 4

Opsummering af ALAT-stigning efter behandling – data fra de poolede studier NV-

02B-007 (GLOBE) og NV-02B-015

Lamivudine

Telbivudine

ALAT-niveau

n/N (%)

n/N (%)

ALAT-stigning >2x udgangsværdi og >10x ULN

10/180 (5,6)

9/154 (5,8)

Resultater ved 208 uger

Efter 104 ugers behandling med telbivudin indgik 78 % af patienterne (530/680) fra NV-02B-007

(GLOBE)-studiet og 82 % (137/167) af patienterne fra NV-02B-015-studiet i CLDT600A2303-

forlængelsesstudiet med fortsat behandling op til 208 uger (se pkt. 5.1).

Langtidssikkerhedspopulationen bestod af 655 patienter herunder 518 fra NV-02B-007 (GLOBE) og

137 fra NV-02B-015. Den totale sikkerhedsprofil fra den samlede analyse op til 104 og 208 uger var

ens. Grad 3 eller 4 CK-forhøjelser forekom nylig hos 15,9 % af patienterne som blev behandlet med

telbivudin i 208 uger. De fleste grad 3 eller 4 CK-forhøjelser var ikke-symptomgivende og

forbigående.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der foreligger ingen information om tilsigtet overdosering af telbivudin. Én forsøgsperson fik dog en

utilsigtet overdosis, som ikke var symptomgivende. Testede doser op til 1.800 mg/dag, 3 gange højere

end den anbefalede daglige dosis, er blevet tålt godt. Den maksimalt tolererede dosis for telbivudin er

ikke fastsat. I tilfælde af en overdosering skal Sebivo seponeres, og der skal gives passende generel

støttebehandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk brug, hæmmere af nukleosid- og

nukleotid-revers-transkriptase, ATC-kode: J05AF11

Virkningsmekanisme

Telbivudin er en syntetisk tymidinnukleosidanalog med aktivitet rettet mod HBV-DNA-polymerase.

Det fosforyleres effektivt af cellulære kinaser til den aktive trifosfatform, som har en intracellulær

halveringstid på 14 timer. Telbivudin-5'-trifosfat hæmmer HBV-DNA-polymerase (revers

transkriptase) ved at konkurrere med det naturlige substrat, tymidin 5'-trifosfat. Inkorporering af

telbivudin-5'-trifosfat i viralt DNA medfører DNA-kæde-terminering, hvilket resulterer i hæmning af

HBV-replikation.

Farmakodynamisk virkning

Telbivudin er en hæmmer af syntesen af både HBV's første streng (EC

=0,4-1,3

M) og anden streng

=0,12-0,24

M) og viser en klar præference for at hæmme produktionen af anden streng.

Derimod hæmmede telbivudin-5'-trifosfat i koncentrationer på op til 100

M ikke de cellulære DNA-

polymeraser

. I analyser, der relaterede til mitokondriestruktur, funktion og DNA-indhold,

udviste telbivudin ingen væsentlig toksisk virkning ved koncentrationer op til 10

M. Telbivudin

forøgede ikke produktionen af mælkesyre in vitro.

Den antivirale aktivitet af telbivudin in vitro blev vurderet i den HBV-eksprimerende humane

hepatoma-cellelinje 2.2.15. Den koncentration af telbivudin, som effektivt hæmmede 50 % af den

virale syntese (EC

), var ca. 0,2

M. Telbivudins antivirale aktivitet er specifik for hepatitis B-virus

og relaterede hepadnavira. Telbivudin var ikke aktiv mod HIV in vitro. Fravær af aktivitet af

telbivudin mod HIV er ikke blevet undersøgt i kliniske studier. Der er blevet rappoteret om

forbigående reduktioner i HIV-1 RNA hos et lille antal patienter efter administration af telbivudin ved

fravær af antiretrovirale behandling. Den kliniske betydning af disse reduktioner er ikke bestemt.

Klinisk erfaring

Sikkerhed og effekt af langtidsbehandling (104 uger) med Sebivo blev evauleret i to aktivt

kontrollerede kliniske studier, hvori der blev inkluderet 1.699 patienter med kronisk hepatitis B (NV-

02B-007 (GLOBE) og NV-02B-015).

NV-02B-007 (GLOBE)-studiet

NV-02B-007 (GLOBE)-studiet er et randomiseret, dobbeltblindet, multinationalt fase III-studie af

telbivudin sammenlignet med lamivudin i en behandlingsperiode på 104 uger. I studiet indgik

1.367 nukleosidnaive HBeAg-positive og HBeAg-negative patienter med kronisk hepatitis B.

Størstedelen af de inkluderede patienter var asiater. De mest almindelige HBV-genotyper var b (26 %)

og c (51 %). Et lille antal (totalt 98) kaukasiske patienter blev behandlet med telbivudin. Den primære

dataanalyse blev udført, efter at alle patienter havde nået uge 52.

HBeAg-positive patienter: Patienternes gennemsnitsalder var 32 år, 74 % var mænd, 82 % var asiater,

12 % var kaukasere og 6 % havde tidligere fået behandling med alfa-interferon.

HBeAg-negative patienter: Patienternes gennemsnitsalder var 43 år, 79 % var mænd, 65 % var asiater,

23 % var kaukasere og 11 % havde tidligere fået behandling med alfa-interferon.

Kliniske resultater ved uge 52

Kliniske og virologiske effekt-endepunkter blev vurderet separat i de HBeAg-positive og HBeAg-

negative patientpopulationer. Det primære endepunkt for terapeutisk respons var et sammensat

serologisk endepunkt, omfattende suppression af HBV-DNA til <5 log

kopier/ml sammen med enten

tab af serum-HBeAg eller normaliseret ALAT. De sekundære endepunkter omfattede histologisk

respons, ALAT-normalisering og forskellige parametre for antiviral effekt.

Uanset udgangskarakteristika viste hovedparten af de patienter, der tog Sebivo, histologisk, virologisk,

biokemisk og serologisk respons på behandlingen. Udgangsniveauer for ALAT >2x ULN og

udgangsværdier for HBV-DNA <9 log

kopier/ml var ledsaget af en større grad af HBeAg

serokonvertering blandt HBeAg-positive-patienter. Patienter, der opnåede HBV-DNA-niveauer

<3 log

kopier/ml inden uge 24, havde optimalt respons på behandlingen; omvendt havde patienter

med HBV-DNA-niveauer >4 log

kopier/ml ved uge 24 mindre favorable resultater ved uge 52.

Blandt HBeAg-positive patienter var telbivudin bedre end lamivudin mht. terapeutisk respons (75,3 %

vs. 67,0 % respondenter; p=0,0047). Blandt HBeAg-negative patienter var telbivudin ikke dårligere

end lamivudin (75,2 % og 77,2 % respondenter; p=0,6187). Kaukasisk etnicitet var forbundet med

lavere behandlingsrespons for begge antivirale midler anvendt i NV-02B-007 (GLOBE)-studiet; den

kaukasiske patientpopulation var dog meget begrænset (n=98).

I uge 24 havde 203 HBeAg-positive og 177 HBeAg-negative forsøgspersoner opnået ikke-

detekterbare HBV-DNA-niveauer. Af disse HBeAg-positive personer havde 95 % stadig ikke-

detekterbart HBV-DNA, 39 % havde opnået HBeAg-serokonvertering og 90 % havde opnået ALAT-

normalisering i uge 52. 0,5 % udviste resistens i uge 48. Ligeledes havde 96 % af de HBeAg-negative

personer fortsat ikke-detekterbart HBV-DNA og 79 % havde opnået ALAT-normalisering i uge 52.

0 % udviste resistens i uge 48.

Udvalgte virologiske, biokemiske og serologiske resultatparametre er vist i tabel 5 og histologisk

respons i tabel 6.

Tabel 5

Virologiske, biokemiske og serologiske endepunkter i uge 52 i NV-02B-007

(GLOBE)-studiet

Responsparameter

HBeAg-positiv (n=921)

HBeAg-negativ (n=446)

Telbivudin

600 mg

(n=458)

Lamivudin

100 mg

(n=463)

Telbivudin

600 mg

(n=222)

Lamivudin

100 mg

(n=224)

Gennemsnitlig HBV-

DNA-reduktion ift.

udgangsværdi (log

kopier/ml) ± SEM

1,2,3

-6,45 (0,11)

-5,54 (0,11)

-5,23 (0,13)

-4,40 (0,13)

% patienter med ikke

målbart HBV-DNA-

ved PCR

60 %*

40 %

88 %*

71 %

ALAT-

normalisering

77 %

75 %

74 %

79 %

HBeAg-

serokonvertering

23 %

22 %

HBeAg-tab

26 %

23 %

SEM: Standard error of mean

Roche COBAS Amplicor

PCR-analyse (nedre kvantificeringsgrænse ≤300 kopier/ml).

HBeAg-positive n=443 og 444, HBeAg-negative n=219 og 219 for henholdsvis telbivudin- og

lamivudingruppen. Forskellen i populationer er forårsaget af patientfrafald fra studiet og manglende

HBV-DNA-undersøgelser ved uge 52.

HBeAg-positive n=440 og 446, HBeAg-negative n=203 og 207 for henholdsvis telbivudin- og

lamivudingruppen. ALAT-normalisering kun vurderet hos patienter med ALAT >ULN ved

studiestart.

n=432 og 442 for henholdsvis telbivudin- og lamivudingruppen. HBeAg-serokonvertering og -tab

kun vurderet hos patienter med detekterbart HBeAg ved studiestart.

*p<0,0001

Tabel 6

Histologisk bedring og ændring ved Ishaks fibrosescore i uge 52 i NV-02B-007

(GLOBE)-studiet

HBeAg-positiv (n=921)

HBeAg-negativ (n=446)

Telbivudin

600 mg

(n=384)

1

Lamivudin

100 mg

(n=386)

1

Telbivudin

600 mg

(n=199)

1

Lamivudin

100 mg

(n=207)

1

Histologisk respons

2

Bedring

71 %*

61 %

71 %

70 %

Ingen bedring

17 %

24 %

21 %

24 %

Ishaks fibrosescore

3

Bedring

42 %

47 %

49 %

45 %

Ingen ændring

39 %

32 %

34 %

43 %

Forværring

Manglende biopsi i uge 52

12 %

15 %

Patienter med >én dosis testmedicin med vurderbare leverbiopsier ved studiestart og Knodells

histologiske aktivitetsindeks (HAI)-score >3 ved studiestart.

Histologisk respons defineret som et >2 points fald i Knodells nekroinflammatoriske score ift.

studiestart og ingen forværring af Knodells fibrosescore.

Vedr. Ishaks fibrosescore: Bedring målt som >1 points reduktion ved Ishaks fibrosescore fra

studiestart til uge 52.

*p=0,0024

Kliniske resultater ved uge 104

Der blev demonstreret varig effekt hos patienter i fortsat telbivudinbehandling, idet kliniske resultater,

i uge 104 hos patienter behandlet med telbivudin, var i overensstemmelse med dem, der blev

observeret efter 52 uger

Blandt HBeAg-positive patienter var der i uge 104 tiltagende forskel i terapeutisk respons (63 % vs

48 %; p<0,0001) og vigtigste sekundære endepunkter (middel log

HBV-DNA reduktion; -5,74 vs -

4,42: p<0,0001, ikke målbart HBV-DNA: 56 % vs 39 %: p<0,0001 og ALAT normalisering på 70 %

vs 62 %) mellem henholdsvis telbuvidin og lamivudin. Der var også en tendens mod højere hyppighed

af HBeAg tab (35 % vs 29 %) og serokonvertering (30 % vs 25 %) for telbivudin. I undergruppen af

patienter med baseline ALAT-niveauer

2x ULN (320), var der yderligere en signifikant højere andel

af telbivudin-patienter i forhold til lamivudin-patienter, der modtog HBeAg serokonvertering i

uge 104 (henholdsvis 36 % og 28 %).

Blandt HBeAg-negative patienter var forskellen i terapeutisk respons (78 % vs. 66 %) og i vigtigste

sekundære endepunkter (middel log

HBV-DNA reduktion: -5,00 vs. -4,17, og ikke målbart HBV-

DNA: 82 % vs. 57 %: p<0,0001) høj for telbivudin op til uge 104. ALAT normaliseringsrater (78 %

vs. 70 %) vedblev at være højere i uge 104.

Forudsigelighed ved uge 24

I uge 24 havde 203 HBeAg-positive (44 %) og 177 HBeAg-negative (80 %) telbivudinbehandlede

patienter opnået ikke målbare HBV-DNA-niveauer.

For både HBeAg-positive og HBeAg-negative patienter var HBV-DNA resultaterne i uge 24 en

prædiktor for et farvorabelt langtidsresultat. Telbivudinbehandlede patienter, som opnåede ikke

målbart HBV-DNA ved PCR i uge 24, havde højest forekomst af ikke målbart HBV-DNA og HBeAg

serokonvertering (hos HBeAg-positive patienter), og den laveste samlede forekomst af virologisk

gennembrud i uge 104.

Resultater i uge 104 baseret på HBV-DNA niveau i uge 24 for henholdsvis HBeAg-positive og

HBeAg-negative patienter er vist i Tabel 7.

Tabel 7

Vigtigste effekt endepunkter i uge 104 baseret på serum HBV-DNA niveau uge 24,

telbivudinbehandlede patienter i NV-02B-007 (GLOBE)-studiet

HBV-DNA uge 24

Resultat af vigtigste endepunkter uge 104 baseret på resultat i uge 24

Terapeutisk

respons

n/N (%)

Ikke

målbart

HBV-DNA

n/N (%)

HBeAg

serokon-

vertering

n/N (%)

ALAT

normalisering

n/N (%)

Virologisk

gennembrud*

n/N (%)

HBeAg-positiv

<300 kopier/ml

172/203 (85)

166/203 (82)

84/183 (46)

160/194 (82)

22/203 (11)

300 kopier/ml til

<3 log

kopier/ml

36/57 (63)

35/57 (61)

21/54 (39)

40/54 (74)

18/57 (32)

≥3 log

kopier/ml

82/190 (43)

54/190 (28)

23/188 (12)

106/184 (58)

90/190 (47)

HBeAg-negativ

<300 kopier/ml

146/177 (82)

156/177 (88)

131/159 (82)

11/177 (6)

300 kopier/ml til

<3 log

kopier/ml

13/18 (72)

14/18 (78)

13/17 (76)

4/18 (22)

≥3 log

kopier/ml

13/26 (50)

12/26 (46)

14/26 (54)

12/26 (46)

N/A = Ikke relevant

*Virologisk gennembrud: ”1 log over nadir” definition fastsat uge 104

NV-02B-015 studiet

Resultaterne af effekt og sikkerhed fra NV-02B-007 (GLOBE)-studiet blev bekræftet i NV-02B-015-

studiet. Dette studie er et fase-III, randomiseret, dobbeltblindet studie af telbivudin 600 mg givet én

gang daglig sammenlignet med lamivudin 100 mg givet én gang daglig i en behandlingsperiode på

104 uger i 332 nukleosid-naive kroniske hepatitis B HBeAg-positive og HBeAg-negative kinesiske

patienter.

CLDT600A2303-studiet - Kliniske resultater over 208 uger

CLDT600A2303-studiet var et åbent 104-ugers forlængelsesstudie hos patienter med kompenseret

kronisk leversygdom B, der tidligere var behandlet med telbivudin i 2 år, inklusiv patienter fra

studierne NV-02B-007 (GLOBE) og NV-02B-015. Effekt og sikkerhedsdata blev fremskaffet efter

156 og 208 uger med vedvarende telbivudin-behandling. Patienter med ikke målbart HBV-DNA ved

uge 24 havde bedre resultater ved 156 og 208 uger (Tabel 8).

Tabel 8

Effektanalyser i samlede data fra NV-02B-007 (GLOBE), NV-02B-015 og

CLDT600A2303 studierne

Uge 52

Uge 104

Uge 156

Uge 208

HBeAg-positiv patienter (n=293*)

Vedligeholdt ikke målbart HBV-DNA

(<300 kopier/ml)

70,3 %

(206/293)

77,3 %

(218/282)

75,0 %

(198/264)

76,2 %

(163/214)

Vedligeholdt ikke målbart HBV-DNA

(<300 kopier/ml) med ikke målbare

HBV-DNA ved uge 24

99,4 %

(161/162)

94,9 %

(150/158)

86,7 %

(130/150)

87,9 %

(109/124)

Kumulativ HBeAg serokonvertering

rater (%)

27,6 %

(81/293)

41,6 %

(122/293)

48,5 %

(142/293)

53,2 %

(156/293)

Kumulativ HBeAg serokonvertering

rater hos patienter med ikke målbart

HBV-DNA ved uge 24 (%)

40,1 %

(65/162)

52,5 %

(85/162)

59,3 %

(96/162)

65,4 %

(106/162)

Vedligeholdt ALAT normalisering

81,4 %

(228/280)

87,5 %

(237/271)

82,9 %

(209/252)

86,4 %

(178/106)

HBeAg-negative patienter (n=209*)

Vedligeholdt ikke målbart HBV-DNA

(<300 kopier/ml)

95,2 %

(199/209)

96,5 %

(195/202)

84,7 %

(160/189)

86,0 %

(141/164)

Vedligeholdt ikke målbart HBV-DNA

(<300 kopier/ml) med ikke målbart

HBV-DNA ved uge 24

97,8 %

(175/179)

96,5 %

(166/172)

86,7 %

(143/165)

87,5 %

(126/144)

Vedligeholdt ALAT normalisering

80,3 %

(151/188)

89,0 %

(161/181)

83,5 %

(142/170)

89,6 %

(129/144)

*Populationen uden viral resistens ved påbegyndelse i CLDT600A2303-studiet bestod af 502 patienter

(293 HBeAg-positive og 209 HBeAg-negative).

CLDT600ACN04E1-studiet - Betydning af behandling på lever histologi

I CLDT600ACN04E1-studiet blev 57 patienter med tilgængelige parrede lever biopsier ved baseline

og efter gennemsnitlig behandling i 260,8 uger evalueret for potentielle forandringer i lever histologi

(38 HBeAg-positive og 19 HBeAg-negative patienter).

Den gennemsnitlige Knodells nekroinflammatoriske score på 7,6 (SD 2,9) ved baseline blev

forbedret (p<0,0001) til 1,4 (SD 0,9) med en gennemsnitlig ændring på -6,3 (SD 2,8). Knodells

nekroinflammatorisk score ≤3 (ingen eller minimal nekroinflammation) blev observeret hos

98,2 % (56/57) af patienterne.

Den gennemsnitlige Ishak score på 2,2 (SD 1,1) ved baseline blev forbedret (p<0,0001) til 0,9

(SD 1,0) med en gennemsnitlig ændring på -1,3 (SD 1,3). Ishak fibrosescore ≤1 (ingen eller

minimal fibrose) blev observeret hos 84,2 % (48/57) af patienterne.

Ændringer i Knodell nekroinflammatorisk og Ishak score var tilsvarende for HBeAg-positive og

HBeAg-negative patienter.

CLDT600A2303 - Varighed af HBeAg responser uden behandling

CLDT600A2303-studiet inkluderede HBeAg-positive patienter fra studierne NV-02B-007 (GLOBE)

eller NV-02B-015 til opfølgning uden behandling. Disse patienter havde fuldført ≥52 uger med

telbivudinbehandling, og havde udvist HBeAg tab i ≥24 uger med HBV-DNA <5 log

kopier/ml ved

det sidste besøg med behandling. Den gennemsnitlige behandlingsvarighd var 104 uger. Efter en

gennemsnitlig opfølgningsperiode på 120 uger uden behandling, viste størstedelen af HBeAg-positive

telbivudinbehandlede patienter vedvarende HBeAg tab (83,3 %; 25/30), og vedvarende HBeAg

serokonvertering (79,2 %; 19/24). Patienter med vedvarende HBeAg serokonvertering havde en

gennemsnitlig HBV-DNA på 3,3 log

kopier/ml; og 73,7 % havde HBV-DNA <4 log

kopier/ml.

Klinisk resistens

Genotypisk resistens test blev udført i NV-02B-007-studiet (GLOBE; n=680) hos patienter med

virologisk tilbagefald (bekræftet øgning af ≥1 log

kopier/ml HBV-DNA fra nadir).

I uge 48 havde henholdsvis 5 % (23/458) og 2 % (5/222) af de HBeAg-positive og HBeAg-negative

patienter virologiske tilbagefald med målbare HBV resistensmutationer.

Studierne NV-02B-007 (GLOBE) og CLDT600A2303 - kumulative hyppigheder af genotypisk resistens

De orginale analyser for kumulative hyppigheder af genotypisk resistens ved uge 104 og 208 var

baseret på ITT populationen og inkluderede alle patienter, som fortsatte behandling op til 4 år uanset

HBV-DNA-nivauer. Ud af de 680 telbivudinpatienter, som oprindeligt blev inkluderet i det pivotale

studie NV-02B-007 (GLOBE), indgik 517 (76 %) i CLDT600A2303-studiet med fortsat

telbivudinbehandling i op til 208 uger. Ud af disse 517 patienter havde 159 patienter (HBeAg-

positive=135, HBeAg-negative=24) målbart HBV-DNA.

De kumulative genotypiske hyppigheder efter 104 uger var 25,1 % (115/458) for HBeAg-positive

patienter og 10,8 % (24/222) for HBeAg-negative patienter.

I den samlede ITT population var den kumilative resistenshyppighed for HBeAg-positive og HbeAg-

negative patienter respektivt 40,8 % (131/321) og 18,9 % (37/196) efter 4 år.

De kumulative hyppigheder af genotypisk resistens blev også vurderet ved at anvende en matematisk

model, hvor kun patienter med ikke målbart HBV-DNA ved starten af det pågældende år blev

vurderet. De kumulative hyppigheder ved 4. år var 22,3 % for HBeAg-positive patienter og 16,0 % for

HBeAg-negative patienter i denne analyse.

Hos patienter med viralt gennembrud efter 104 uger i NV-02B-007 (GLOBE) var resistens-raten

lavere i patienter med HBV-DNA <300 kopier/ml i uge 24, end i patienter med HBV-DNA

≥300 kopier/ml i uge 24. I HBeAg-positive patienter med HBV-DNA <300 kopier/ml i uge 24, var

resitensen1 % (3/203) ved 48 uger og 9 % (18/203) i uge 104, mens hos patienter med HBV-DNA

≥300 kopier/ml var resistensen 8 % (20/247) ved 48 uger og 39 % (97/247) i uge 104. Hos HBeAg-

negative patienter med HBV-DNA <300 kopier/ml i uge 24, var resistensen 0 % (0/177) ved 48 uger

og 5 % (9/177) i uge 104, mens hos patienter med HBV-DNA ≥300 kopier/ml var resistensen 11 %

(5/44) ved 48 uger og 34 % (15/44) i uge 104.

Genotypemutationsmønster og krydsresistens

Genotypeanalyse af 203 vurderbare prøvepar med HBV-DNA ≥1.000 kopier/ml i uge 104 (NV-02B-

007 (GLOBE)) viste, at den hyppigste mutation, som var forbundet med telbivudinresistens, var

rtM204I. Telbivudinresistens var ofte forbundet med mutationerne rtL180M og rtL801/V og sjældent

med mutationerne rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I og rtA200V. Baseline faktorer, som var

forbundet med udvikling af genotypisk lægemiddelresistens, inkluderede: lamivudinbehandling,

højere baseline HBV-DNA, lavere baseline serum ALAT, og øget kropsvægt/BMI. Parametre der,

under behandling i uge 24, kunne forudsige udvikling af lægemiddelresistent virus efter 104 uger, var

HBV-DNA>300 kopier/ml og øgning af serum ALAT.

Genotypeanalyse af 50 HBV-dyrkninger fra telbivudinbehandlede patienter i uge 208

(CLDT600A2303) viste en resistensprofil tilsvarende den, som blev rapporteret i uge 104.

Omdannelse ved position 80, 180 og polymorf position 91, 229 blev altid påvist i sekvenser, som

havde M204I-mutation, der bekræfter genotyperesistens. Disse mutationer er sandsynligvis

kompensatoriske mutationer. Én isoleret rtM204V-mutation og to rtM204I/V/M-mutationer blev

rapporteret hos patienter i behandling med telbivudin, som oplevede viralt gennembrud op til uge 208.

Ingen nye mutationer blev rapporteret.

Der er set krydsresistens hos HBV-nukleosidanaloger. Ved cellebaserede analyser havde

lamivudinresistente HBV-stammer med enten rtM204I-mutationen eller rtL180M/rtM204V-

dobbeltmutationen ≥1.000 gange mindre følsomhed for telbivudin. HBV, der indkodede de

adefovirresistens-associerede substitutioner, rtN236T eller rtA181V, havde henholdsvis omkring 0,3-

og 4-gange ændring i følsomhed for telbivudin i cellekultur (se pkt. 4.4).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetikken for enkeltdosis- og flerdosis telbivudin blev vurderet på raske forsøgspersoner og

patienter med kronisk hepatitis B. Telbivudins farmakokinetik blev ikke evalueret med den anbefalede

dosis på 600 mg i patienter med kronisk hepatitis B. Telbivudins farmakokinetik er dog den samme

hos begge populationer.

Absorption

Efter oral administration af en enkeltdosis på 600 mg telbivudin til raske forsøgspersoner (n=42) var

den maksimale plasmakoncentration (C

) af telbivudin 3,2

g/ml (middel

SD).

Koncentrationen forekom gennemsnitligt 3,0 timer efter dosis. Telbivudinarealet under

plasmakoncentration/tid-kurven (AUC

0-∞

) var 28,0

t/ml (middel

SD). Interpersonvariabilitet

(CV %) mht. parametre for systemisk eksponering (C

, AUC) var typisk ca. 30 %. Filmovertrukne

tabletter indeholdende 600 mg telbivudin er bioækvivalent med 30 ml telbivudin oral opløsning

(20 mg/ml).

Virkning af mad på oral absorption

Telbivudinabsorption og -eksponering blev ikke påvirket, når en enkeltdosis på 600 mg blev indgivet

sammen med mad.

Fordeling

In vitro-bindingen af telbivudin til humane plasmaproteiner er lav (3,3 %).

Biotransformation

Der blev ikke detekteret metabolitter af telbivudin efter administration af

C-telbivudin til mennesker.

Telbivudin er ikke et substrat, en hæmmer eller inducer af det cytokrome P450 (CYP450)-

enzymsystem.

Elimination

Efter at have nået maksimal koncentration aftog eliminationen af telbivudin fra plasma bieksponentielt

med en terminal eliminationshalveringstid (t

) på 41,8±11,8 timer. Telbivudin elimineres primært ved

urinudskillelse af uomdannet stof. Den renale clearance af telbivudin nærmer sig normal glomerulær

filtrationshastighed, hvilket tyder på, at filtration er den vigtigste udskillelsesmekanisme. Ca. 42 % af

dosis genfindes i urinen over 7 dage efter en oral enkeltdosis på 600 mg telbivudin. Da renal

udskillelse er den fremherskende eliminationsvej har patienter med moderat til svær renal dysfunktion

og patienter i hæmodialyse behov for en justering af dosisinterval (se pkt. 4.2).

Linearitet/non-linearitet

Telbivudins farmakokinetik er dosisproportional gennem området 25 til 1.800 mg. Steady-state blev

opnået efter 5-7 dage efter administration 1 gang dagligt med en omtrentlig 1,5 gange stor

akkumulation ved systemisk eksponering, hvilket tyder på en effektiv akkumulationshalveringstid på

ca. 15 timer. Efter administration 1 gang dagligt af telbivudin 600 mg var laveste

plasmakoncentrationer ved steady-state ca. 0,2-0,3 µg/ml.

Specielle populationer

Køn

Der er ingen signifikante kønsrelaterede forskelle i telbivudins farmakokinetik.

Race

Der er ingen signifikante racerelaterede forskelle i telbivudins farmakokinetik.

Pædiatriske patienter og ældre (65 år eller ældre)

Der er ikke udført farmakokinetiske studier hos pædiatriske eller ældre personer.

Nedsat nyrefunktion

Telbivudins enkeltdosisfarmakokinetik (200, 400 og 600 mg) er blevet vurderet hos patienter (uden

kronisk hepatitis B) med forskellige grader af nedsat nyrefunktion (målt ved kreatininclearance). På

basis af de resultater, der er vist i Tabel 9, anbefales justering af dosisintervallet for telbivudin hos

patienter med kreatininclearance på <50 ml/min (se pkt. 4.2 og 4.4).

Tabel 9

Farmakokinetiske parametre (middel

SD) for telbivudin hos forsøgspersoner med

forskellige grader af nyrefunktion

Nyrefunktion (kreatininclearance i ml/min)

Normal

(>80)

(n=8)

600 mg

Mild (50-80)

(n=8)

600 mg

Moderat

(30-49)

(n=8)

400 mg

Svær (<30)

(n=6)

200 mg

ESRD/

Hæmodialyse

(n=6)

200 mg

(µg/ml)

3,4±0,9

3,2±0,9

2,8±1,3

1,6±0,8

2,1±0,9

0-∞

gt/ml)

28,5±9,6

32,5±10,1

36,0±13,2

32,5±13,2

67,4±36,9

RENAL

(ml/min)

126,7±48,3

83,3±20,0

43,3±20,0

11,7±6,7

Patienter med nedsat nyrefunktion i hæmodialyse

Hæmodialyse (op til 4 timer) reducerer systemisk telbivudineksponering med ca. 23 %. Efter justering

af dosisinterval iht. kreatininclearance er yderligere dosismodifikation ikke nødvendig under

rutinemæssig hæmodialyse (se pkt. 4.2). Telbivudin skal administreres efter hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion

Telbivudins farmakokinetik er blevet undersøgt hos patienter (uden kronisk hepatitis B) med

forskellige grader af nedsat leverfunktion og hos enkelte patienter med dekompenseret leversygdom.

Telbivudins farmakokinetik var ikke signifikant ændret for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion

sammenlignet med personer uden nedsat leverfunktion. Resultaterne fra disse undersøgelser tyder på,

at det ikke er nødvendigt at reducere dosis hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet. Telbivudin viste intet

karcinogent potentiale. Standardtest af reproduktionstoksikologi viste ingen evidens for en direkte

toksisk virkning af telbivudin. I kaniner blev doser af telbivudin, der fremkaldte eksponeringsniveauer

på 37 gange dem, der blev set hos mennesker på den terapeutiske dosis (600 mg), sat i forbindelse

med en øget incidens af abort og tidlig fødsel. Denne virkning blev anset for at være sekundær til

maternel toksicitet.

Fertilitet blev vurderet i konventionelle undersøgelser udført på voksne rotter og som en del af en

toksikologiundersøgelse i unge dyr.

I voksne rotter var fertiliteten nedsat, når både han- og hunrotter blev behandlet med telbivudin ved

doser på 500 eller 1.000 mg/kg/dag (lavere fertilitetsindeks sammelignet med kontrolgruppen). Der

var ingen abnormiteter i sædmorfologi eller -funktion, og testikler og ovarier var histologisk

almindelige.

Der er ikke set tegn på nedsat fertilitet i andre studier, når enten han- eller hunrotter blev behandlet

med doser på op til 2.000 mg/kg/dag og parret med ubehandlede rotter (systemiske

eksponeringsniveauer ca. 6-14 gange højere end dem, der er opnået i mennesker).

I den juvenile toksikologiundersøgelse blev unge rotter behandlet fra dag 14 til dag 70 post partum og

parret med rotter, der fik den samme behandling (ingen søskendeparringer). Der sås nedsat fertilitet

hos par, der fik ≥1.000 mg/kg/dag vist ved nedsættelse i fertilitets- og parringsindeks og nedsat

konceptionshyppighed. Ovarie- og livmoderparametrene for de hunner, der ynglede med succes, var

dog upåvirkede.

NOAEL (no observed adverse effect level) for virkninger på fertilitet eller parringparametre var

250 mg/kg/dag, hvilket gav eksponeringsniveauer på 2,5 til 2,8 gange højere end de niveauer, der blev

opnået hos mennesker med normal nyrefunktion ved den terapeutiske dosis.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Benzoesyre (E210)

Saccharinnatrium

Passionsfrugtsmagstof

Natriumhydroxid

Citronsyre, vandfri

Vand, renset

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

Skal anvendes inden 2 måneder efter, at flasken er åbnet.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

C. Må ikke nedfryses.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

300 ml brun glasflaske med børnesikret låg, inklusive en polyethylenforseglingsskive og en

sikkerhedsring, en polypropylendoseringskop præget med målestreger fra 5 til 30 ml med inddelinger

på 5 ml samt en polypropylen oral sprøjte med gradueringer fra 1 ml til 10 ml med inddelinger på

0,5 ml.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/388/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 24. april 2007

Dato for seneste fornyelse: 16. december 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/CVMP/156189/2012

EMEA/H/C/000713

EPAR sammendrag for offentligheden

Sebivo

telbivudin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Sebivo.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Sebivo.

Hvad er Sebivo?

Sebivo er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof telbivudin. Det fås som kapsler (600 mg) og

som oral opløsning (20 mg/ml).

Hvad anvendes Sebivo til?

Sebivo anvendes til behandling af voksne patienter med kronisk (langvarig) hepatitis B, en

leversygdom, der skyldes en infektion med hepatitis B-virus. Det anvendes til patienter, som har

kompenseret leversygdom (hvor leveren er beskadiget, men stadig fungerer normalt), og som desuden

udviser tegn på, at virus stadig formerer sig, og tegn på leverbeskadigelse (forhøjet mængde af

leverenzymer i blodet eller tegn på beskadigelse ved mikroskopisk undersøgelse af levervævet).

Det bør kun overvejes at indlede behandling med Sebivo, når det ikke er muligt eller hensigtsmæssigt

at anvende et alternativt lægemiddel, som der er mindre sandsynlighed for, at hepatitis B virus vil

udvikle resistens over for.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Sebivo?

Behandling af Sebivo skal indledes af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B. Den

anbefalede dosis Sebivo er 600 mg (en tablet) dagligt. Den orale opløsning kan overvejes til patienter,

som har vanskeligt ved at synke tabletter.

Til patienter, som har nyreproblemer, kan det være nødvendigt at anvende en lavere dosis af den orale

opløsning. Hvis dette ikke er muligt, bør de tage tabletterne mindre hyppigt. Patienter med

nyreproblemer bør overvåges nøje. Yderligere oplysninger fremgår af produktresuméet, der ligeledes

er en del af denne EPAR.

Patientens blod skal kontrolleres hver sjette måned for forekomst af dna fra hepatitis B-virus. Der bør

overvejes en ændring i behandlingen, hvis der påvises viralt dna.

Hvordan virker Sebivo?

Det aktive stof i Sebivo, telbivudin, er et antiviralt lægemiddel, der tilhører gruppen af

‘nukleosidanaloger’. Telbivudin påvirker virkningsmekanismen for virus-enzymet kaldet dna-

polymerase, som medvirker ved dannelsen af viralt dna. Ved at standse virussets dna-dannelse

forhindrer telbivudin det i at formere og sprede sig.

Hvordan blev Sebivo undersøgt?

Sebivo-tabletterne blev sammenlignet med lamivudin (et andet lægemiddel, som anvendes ved kronisk

hepatitis B) i en toårig undersøgelse, der omfattede 1 367 patienter. Patienterne var hovedsagelig af

asiatisk oprindelse og deres gennemsnitsalder 36 år. Ingen af patienterne var tidligere blevet

behandlet med nukleosidanaloger. Virkningen blev hovedsagelig bedømt på antallet af patienter, der

havde responderet på behandlingen efter et år. Respons blev defineret som et lavt indhold af viralt dna

i blodet sammen med enten en tilbagevenden til normale mængder af leverenzymet alanin-

aminotransferase [ALT], eller at markøren for hepatitis B-virus forsvinder fra blodet.

Virksomheden fremlagde også resultaterne fra en undersøgelse, hvor den orale opløsning frembragte

samme mængder af det aktive stof i blodet som tabletterne.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Sebivo?

Sebivo var som helhed mindst lige så effektivt som lamivudin, idet ca. tre fjerdedele af patienterne

responderede på behandlingen efter et år.

Resultaterne blev også beregnet separat for patienter, der var ‘HBeAg-positive’ (inficeret med det

almindelige hepatitis B-virus), og for ‘HBeAg-negative’ (dvs. inficeret med et virus, der har muteret og

forårsager en form for kronisk hepatitis B, som er vanskeligere at behandle). Efter et års behandling

var Sebivo mere effektivt end lamivudin i gruppen af HBeAg-positive patienter, hvor 75 %

responderede på Sebivo og 67 % på lamivudin. I gruppen af HBeAg-negative patienter var Sebivo lige

så effektivt som lamivudin (henholdsvis 75 % og 77 % responderede på behandlingen).

Hvilken risiko er der forbundet med Sebivo?

De hyppigste bivirkninger af Sebivo (som optræder hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100) er

svimmelhed, hovedpine, hoste, højere niveauer af visse enzymer i blodet (amylase, lipase, kreatin-

fosfokinase og alanin-aminotransferase), diarré, kvalme, mavesmerter, hududslæt og træthed. Da

kreatin-fosfokinase er et enzym, som forhøjes ved muskelskader, skal lægen nøje overvåge alle

muskelrelaterede bivirkninger. Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Sebivo

fremgår af indlægssedlen.

Sebivo må ikke anvendes til personer, som er overfølsomme (allergiske) over for telbivudin eller andre

af indholdsstofferne. Sebivo må ikke anvendes i kombination med pegyleret eller standardinterferon

alfa (andre lægemidler til behandling af hepatitis).

Sebivo

Side 2/3

Sebivo

Side 3/3

Hvorfor blev Sebivo godkendt?

CHMP konkluderede, at fordelene ved Sebivo opvejer risiciene og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Andre oplysninger om Sebivo

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Sebivo den 24. april 2007.

Den fuldstændige EPAR for Sebivo findes på agenturets websted på ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Sebivo, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 04-2012.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information