Rivastigmine Teva

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
rivastigmin
Tilgængelig fra:
Teva Pharma B.V.
ATC-kode:
N06DA03
INN (International Name):
rivastigmine
Terapeutisk gruppe:
Kolinesterasehæmmer
Terapeutisk område:
Demens, Alzheimers Sygdom, Parkinsons Sygdom
Terapeutiske indikationer:
Symptomatisk behandling af mild til moderat alvorlig Alzheimers demens. Symptomatisk behandling af mild til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom.
Produkt oversigt:
Revision: 4
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001044
Autorisation dato:
2009-04-17
EMEA kode:
EMEA/H/C/001044

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Rivastigmin Teva 1,5 mg hårde kapsler

Rivastigmin Teva 3 mg hårde kapsler

Rivastigmin Teva 4,5 mg hårde kapsler

Rivastigmin Teva 6 mg hårde kapsler

Rivastigmin

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Rivastigmin Teva til dig personligt. Lad derfor være med at give

Rivastigmin Teva til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme

symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Rivastigmin Teva

Sådan skal du tage Rivastigmin Teva

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Det aktive stof i Rivastigmin Teva er rivastigmin.

Rivastigmin

tilhører en medicingruppe, der kaldes kolinesterasehæmmere.

Rivastigmin Teva anvendes til behandling af hukommelsesproblemer hos patienter med Alzheimers

sygdom. Det anvendes også til behandling af demens hos patienter med Parkinsons sygdom.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR

DU BEGYNDER AT TAGE RIVASTIGMIN TEVA

Tag IKKE Rivastigmin Teva

hvis du er overfølsom (allergisk) over for rivastigmin (det aktive stof i Rivastigmin Teva) eller et

af de øvrige indholdsstoffer i Rivastigmin Teva, som er anført i pkt. i denne indlægsseddel.

hvis du har svære leverproblemer.

Hvis dette gælder for dig, skal du fortælle det til din læge og ikke tage Rivastigmin Teva.

Vær ekstra forsigtig med at tage Rivastigmin Teva

hvis du har eller har haft uregelmæssig hjerterytme (puls)

hvis du har eller har haft mavesår

hvis du har eller har haft vandladningsbesvær

hvis du har eller har haft krampeanfald

hvis du har eller har haft astma eller en svær luftvejssygdom

hvis du har eller har haft nedsat nyrefunktion

hvis du har eller har haft nedsat leverfunktion

hvis du ryster meget

hvis din kropsvægt er lav

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hvis du har gener fra mave-tarmkanalen, såsom kvalme, opkastning og diarré. Du kan blive

dehydreret (få væskemangel), hvis du kaster op eller har diarré i længere tid.

Hvis et eller flere af disse symptomer gælder for dig, kan det være nødvendigt, at din læge følger

dig tæt, så længe du tager denne medicin.

Hvis du ikke har taget Rivastigmin Teva i flere dage, må du ikke tage den næste dosis, før du har talt

med din læge.

Rivastigmin Teva må ikke anvendes til børn og unge (under 18 år).

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Du må ikke tage Rivastigmin Teva samtidig med andre lægemidler, der har en virkning, der ligner

Rivastigmin Tevas. Rivastigmin Teva kan påvirke antikolinerg medicin (medicin, der bruges mod

mavekramper og Parkinsons sygdom eller til at forebygge transportsyge).

Hvis du skal opereres, mens du er i behandling med Rivastigmin Teva, skal du fortælle det til din

læge, inden du får nogen form for bedøvende midler, da Rivastigmin Teva kan forstærke effekten af

muskelafslappende midler under bedøvelse.

Graviditet og amning

Fortæl det til din læge, hvis du bliver gravid under behandlingen.

Det er bedst at undgå at tage

Rivastigmin Teva under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Rivastigmin Teva.

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Din læge vil fortælle dig, om du kan køre bil eller betjene maskiner i forbindelse med din sygdom.

Rivastigmin Teva kan give svimmelhed og døsighed, specielt i starten af behandlingen, eller når dosis

øges. Hvis du føler dig svimmel eller træt, skal du lade være med at køre bil, betjene maskiner eller

gøre andet, som kræver opmærksomhed.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE RIVASTIGMIN TEVA

Tag altid Rivastigmin Teva nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Start af behandling

Din læge vil fortælle dig, hvilken dosis Rivastigmin Teva du skal tage.

Behandlingen starter normalt med en lav dosis.

Din læge vil gradvist øge din dosis afhængigt af, hvordan du reagerer på behandlingen.

Den højeste dosis, som bør tages, er 6 mg to gange dagligt.

Din læge vil løbende vurdere, om medicinen har den ønskede effekt. Din læge vil også holde øje med

din vægt, så længe du tager denne medicin.

Hvis du ikke har taget Rivastigmin Teva i flere dage, skal du tale med din læge, før du tager den næste

dosis.

Brug af denne medicin

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fortæl dine nærmeste, at du er i behandling med Rivastigmin Teva.

Du skal tage medicinen hver dag for at få gavn af den.

Tag Rivastigmin Teva to gange om dagen (morgen og aften) sammen med mad.

Synk kapslerne hele sammen med væske.

Kapslerne må hverken åbnes eller knuses.

Hvis du har taget for mange Rivastigmin Teva hårde kapsler

Hvis du ved en fejltagelse er kommet til at tage mere Rivastigmin Teva, end du har fået besked på,

skal du sige det til din læge. Du kan have brug for lægehjælp. Nogle personer, som er kommet til at

tage for meget Rivastigmin Teva, har oplevet

kvalme, opkastning, diarré, forhøjet blodtryk og

hallucinationer. Langsom hjerterytme og besvimelsesanfald kan ligeledes forekomme.

Hvis du har glemt at tage Rivastigmin Teva

Hvis du finder ud af, at du har glemt at tage en dosis Rivastigmin Teva, skal du blot vente og tage

næste dosis på det sædvanlige tidspunkt.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

BIVIRKNINGER

Rivastigmin Teva kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Du kan oftere få bivirkninger, når du starter med medicinen eller går op til en højere dosis. I de fleste

tilfælde vil bivirkningerne gradvist forsvinde, når kroppen vænner sig til medicinen.

Hyppighederne defineres som:

Meget almindelig:

rammer flere end 1 patient ud af 10

Almindelig:

rammer mellem 1 og 10 patienter ud af 100

Ikke almindelig:

rammer mellem 1 og 10 patienter ud af 1.000

Sjælden:

rammer mellem 1 og 10 patienter ud af 10.000

Meget sjælden:

rammer færre end 1 patient ud af 10.000

Ikke kendt:

hyppighed kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

Meget almindelig:

Svimmelhed

Appetitløshed

Maveproblemer, såsom kvalme eller opkastning, diarré.

Almindelig:

Angst

Svedtendens

Hovedpine

Halsbrand

Vægttab

Mavesmerter

Følelse af uro

Træthed- eller svaghedsfornemmelse

Generel utilpashed

Rysten eller følelse af forvirring.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke almindelig:

Depression

Søvnbesvær

Besvimelsesanfald eller fald ved et uheld

Ændringer i leverfunktionen.

Sjælden:

Brystsmerter

Udslæt, kløe

Krampeanfald

Mavesår eller sår på tarmen.

Meget sjælden:

Forhøjet blodtryk

Urinvejsinfektion

Ser ting, der ikke er der i virkeligheden (hallucinationer)

Hurtig eller langsom hjerterytme (puls)

Blødning i tarmen - blod i afføringen eller ved opkastning

Betændelse i bugspytkirtlen - symptomerne omfatter alvorlige smerter øverst i maven, ofte med

kvalme eller opkastning

Symptomer på Parkinsons sygdom bliver værre, eller der optræder parkinsonlignende symptomer

- såsom muskelstivhed og bevægelsesbesvær.

Ikke kendt:

Voldsom opkastning, der kan medføre hul (ruptur) i spiserøret

Dehydrering (for stort væsketab)

Leversygdomme (gulfarvet hud, gulfarvning af det hvide i øjnene, unormalt mørk urin eller

uforklarlig kvalme, opkastning, træthed og appetitløshed)

Aggressiv adfærd, rastløshed

Uregelmæssig hjerterytme (puls).

Patienter med demens og Parkinsons sygdom

Disse patienter får visse bivirkninger oftere. De får også visse andre bivirkninger:

Meget almindelig

Rysten.

Almindelig

Angst

Rastløshed

Langsom hjerterytme (puls)

Søvnbesvær

For meget spyt, dehydrering

Unormalt langsomme eller ukontrollerede bevægelser

Symptomer på Parkinsons sygdom bliver værre, eller der optræder parkinsonlignende

symptomer - såsom muskelstivhed og bevægelsesbesvær.

Sjælden

Uregelmæssig hjerterytme (puls), dårlig kontrol over bevægelser.

Andre bivirkninger, der er set med Rivasigmin Teva depotplaster, og som kan forekomme ved

brug af hårde kapsler:

Almindelig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Feber

Svær forvirring.

Kontakt din læge, hvis sådanne symptomer opstår, da du muligvis har brug for lægehjælp.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Rivastigmin Teva efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Rivastigmin Teva indeholder:

Aktivt stof er rivastigmin.

Rivastigmin Teva 1,5 mg hårde kapsler indeholder 1,5 mg rivastigmin som rivastigminhydrogentartrat

Rivastigmin Teva 3 mg hårde kapsler indeholder 3 mg rivastigmin som rivastigminhydrogentartrat

Rivastigmin Teva 4,5 mg hårde kapsler indeholder 4,5 mg rivastigmin som rivastigminhydrogentartrat

Rivastigmin Teva 6 mg hårde kapsler indeholder 6 mg rivastigmin som rivastigminhydrogentartrat

Øvrige indholdsstoffer er:

Kapselindhold - mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, kolloid siliciumdioxid, magnesiumstearat.

Kapselskal - titandioxid (E171), gelatine og farve til prægning Black S-1-17822/S-1-17823 (shellac

glasur-45 % i ethanol indeholdende sort jernoxid, N-butylalkohol, isopropylalkohol, propylenalkohol

og ammoniumhydroxid). Derudover indeholder Rivastigmin Teva 3 mg, 4,5 mg og 6 mg hårde kapsler

rød jernoxid (E172) og gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Hård kapsel

Rivastigmin Teva 1,5 mg hårde kapsler: Hvid hætte præget med "R" og hvid skal præget med

"1.5"

Rivastigmin Teva 3 mg hårde kapsler: Hudfarvet hætte præget med "R" og hudfarvet skal præget

med "3"

Rivastigmin Teva 4,5 mg hårde kapsler: Orange hætte præget med "R" og orange skal præget

med "4.5"

Rivastigmin Teva 6 mg hårde kapsler: Orange hætte præget med "R" og hudfarvet skal præget

med "6"

Rivastigmin Teva hårde kapsler er pakket i blisterpakninger med 28, 56 og 112 kapsler, perforerede

blistere indeholdende 50 x 1 kapsler og beholdere indeholdende 250 kapsler.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

Holland

Fremstiller

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

4042 Debrecen

Ungarn

Eller:

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

H-2100 Gödöllő

Táncsics Mihály út 82

Ungarn

Eller:

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne

East Sussex

BN22 9AG

England

Eller:

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Eller:

TEVA Santé

Rue Bellocier, 89100

Sens

Frankrig

Eller:

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305

747 70 Opava-Komarov

Tjekkiet

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Rivastigmin Teva, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium S.A.

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Magyarország

Teva Magyarország Zrt

Tel.: +36 1 288 64 00

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Malta

Drugsales Ltd

Τel: +356 21 419 070/1/2

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228400

Deutschland

Teva GmbH

Tel: (49) 731 402 08

Norge

Teva Norway AS

Tlf: + 47 66 77 55 90

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti

filiaal

Tel: +372 6610801

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 007

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +(48) 22 345 93 00

España

Teva Pharma, S.L.U

Tél: +(34) 91 387 32 80

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: (351) 214 235 910

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 7800

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)42 9395 892

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Teva UK Limited

Sími: +(44) 1323 501 111.

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +(421) 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +(39) 0289179805

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +(46) 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 784 980

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +(44) 1323 501 111

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

Denne indlægsseddel blev senest godkendt

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rivastigmin Teva 1,5 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 1,5 mg rivastigmin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

Hvid hætte præget med "R" og hvid skal præget med "1.5"

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, der er associeret med Parkinsons sygdom. Diagnosen

bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes, hvis der er

en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos patienten.

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftenmåltid.

Kapslerne skal synkes hele.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerance af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst to

ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, der er

associeret med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved

udeladelse af en eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt

nedsættes til det niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutisk effekt for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes.

Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på terapeutisk

effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede undersøgelser ud over

6 måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end nogle dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2

gange dagligt. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion.

På grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i

henhold til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2).

Patienter med stærkt nedsat

leverfunktion er ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.4).

Børn

Rivastigmin bør ikke anvendes til børn.

4.3

Kontraindikationer

Anvendelsen af dette lægemiddel er kontraindiceret hos patienter med

overfølsomhed over for det aktive stof, andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end nogle dage, må behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange dagligt for at

formindske muligheden for bivirkninger (f.eks. opkastninger).

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor, hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigmin-behandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i afsnit 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev

associeret med esophagusruptur (jævnfør afsnit 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt

efter dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med sygt sinussyndrom eller

overledningsdefekter (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (jævnfør afsnit 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør udskrives med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt

, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, der er associeret med Parkinsons sygdom (se

pkt. 4.8). Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering

grundet tremor 1,7 % på rivastigmin versus 0 % på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for

disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Rivastigmin Teva kan

imidlertid anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi.

Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af

anæstesimiddel. Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes,

hvis det findes nødvendigt.

Som følge af sine farmakodynamiske virkninger bør rivastigmin ikke gives samtidig med andre

kolinomimetika, og det kan interferere med antikolinerge lægemidlers aktivitet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i undersøgelser med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for rivastigmin under graviditet. Der blev ikke

observeret effekt på fertiliteten eller fosterudviklingen hos rotter og kaniner undtaget doser, der

medførte maternal toksicitet. I peri-/postnatale undersøgelser på rotter blev der observeret en

forlænget drægtighedsperiode. Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er

klart nødvendigt.

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis.

Som følge heraf har rivastigmin en mild eller moderat

indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Derfor

bør rivastigmin-behandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38 %) og

opkastning (23 %), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at

være mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og

vægttab.

Bivirkningerne i tabel 1 er blevet akkumuleret hos patienter med Alzheimers demens, som har

modtaget behandling med rivastigmin.

Bivirkningerne i tabel 1 er ordnet ifølge MedDRA-systemorganklasser og frekvenskategorier.

Frekvenskategorier defineres under anvendelse af følgende konvention: meget almindelig (≥1/10);

almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000);

meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Ikke kendt

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Agitation

Almindelig

Konfusion

Almindelig

Angst

Ikke almindelig

Søvnløshed

Ikke almindelig

Depression

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Meget sjælden

Hallucinationer

Ikke kendt

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Somnolens

Almindelig

Tremor

Ikke almindelig

Besvimelsesanfald

Sjælden

Krampeanfald

Meget sjælden

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Angina pectoris

Meget sjælden

Kardielle arrhythmier (f.eks. bradykardi, atrio-

ventrikulært blok, ateriel flimren og takykardi)

Ikke kendt

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Kvalme

Meget almindelig

Opkastning

Meget almindelig

Diarré

Almindelig

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjælden

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Meget sjælden

Gastrointestinal blødning

Meget sjælden

Pankreatitis

Ikke kendt

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

esophagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverfunktionstest

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Sjælden

Udslæt

Ikke kendt

Pruritus

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed og asteni

Almindelig

Generel utilpashed

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke almindelig

Fald

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret hos patienter, som modtog behandling med

rivastigmin, og som havde demens, der var associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi

Almindelig

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnløshed

Almindelig

Angst

Almindelig

Rastløshed

Ikke kendt

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Tremor

Almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Somnolens

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Forværring af Parkinsons sygdom

Almindelig

Bradykinesi

Almindelig

Dyskinesi

Ikke almindelig

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Bradykardi

Ikke almindelig

Atrieflimren

Ikke almindelig

Atrioventrikulært blok

Ikke kendt

Syg sinus-syndrom

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

Meget almindelig

Opkastning

Almindelig

Diarré

Almindelig

Abdominale smerter og dyspesi

Almindelig

Hypersekretion af spyt

Lever og galdeveje

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelrigiditet

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Almindelig

Træthed og asteni

Almindelig

Gangforstyrrelse

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne fra det specifikke 24-ugers kliniske studie, der

blev udført med rivastigmin hos patienter med demens, der er associeret med Parkinsons sygdom

præ-definerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

hos patienter med demens, der er associeret med

Parkinsons sygdom

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

Totalt antal patienter i studiet

362 (100)

179 (100)

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

99 (27,3)

28 (15,6)

Tremor

37 (10,2)

7 (3,9)

Fald

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sygdom (forværring)

12 (3,3)

2 (1,1)

Øget spytsekretion

5 (1,4)

Dyskinesi

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisme

8 (2,2)

1 (0,6)

Hypokinesi

1 (0,3)

Bevægelsesforstyrrelser

1 (0,3)

Bradykinesi

9 (2,5)

3 (1,7)

Dystoni

3 (0,8)

1 (0,6)

Abnorm måde at gå på

5 (1,4)

Muskelstivhed

1 (0,3)

Balanceforstyrrelser

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletal stivhed

3 (0,8)

Rigor

1 (0,3)

Motorisk dysfunktion

1 (0,3)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin. I de

tilfælde, hvor der er set symptomer, har disse omfattet kvalme, opkastning og diarré, hypertension

eller hallucinationer. På grund af kolinesterasehæmmeres kendte vagotoniske effekt på hjerterytmen

kan der også forekomme bradykardi og/eller synkope. Der har været et tilfælde af indtagelse af 46 mg;

efter traditionel behandling kom patienten sig fuldstændigt inden for 24 timer.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør anvendelse af antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre

bivirkninger bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs

atropinsulfat anbefales med efterfølgende doser afhængig af klinisk respons. Anvendelse af

skopolamin som antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kolinesterasehæmmer, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg

aktiviteten af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40 % inden for den første 1,5 time efter

indgift. Enzymets aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale

hæmmende effekt er opnået. Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af

AChE i CSF afhængig af dosis op til 6 mg, der blev indgivet to gange dagligt, som var den højeste

dosis, som blev testet. Rivastigmins hæmning af butyrylkolinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter

med Alzheimer var sammenlignelig med hæmningen af AChE.

Kliniske undersøgelser af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-

Plus (en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den behandlende læge med input fra

den omsorgsgivende person) og PDS (den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter,

som indbefatter personlig hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse

af evner så som at orientere sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender

og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10 – 24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

dosisundersøgelser ud af tre pivotale 26-ugers multicenterundersøgelser hos patienter med mild til

moderat svær Alzheimers demens, er vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse

undersøgelser på forhånd defineret som en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af

CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10 % af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af

respons krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, ingen forværring af CIBIC-Plus og

ingen forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg

gruppen, der svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede

skalaer til sådanne målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige

terapeutiske stoffer ikke er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Behandlingsintention

(Intent to Treat)

Sidste udførte observation

(Last Observation Carried

Forward)

Måling af respons

Rivastigmin

6

12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6

12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: mindst 4-

pointsforbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10 % forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring af

ADAS-Cog med ingen forværring

af CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske undersøgelser af demens, der er associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, der er associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et

24-ugers multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental

State Examination) på 10 – 24. Effekten er blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som

blev vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i

tabel 5 nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC

(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

(n=329)

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Gennemsnitlig baseline ± SD

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

ikke relevant

ikke relevant

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Justeret behandlingsforskel

2,88

ikke relevant

p-værdi versus placebo

<0,001

0,007

ITT - LOCF population

(n=287)

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Gennemsnitlig baseline ± SD

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

ikke relevant

ikke relevant

Gennemsnitsændring ved

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

3,54

ikke relevant

p-værdi versus placebo

<0,001

<0,001

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-

variat. En positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for belejlighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

der var associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større

behandlingseffekt hos patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, der er associeret

med Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuelle

hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Gennemsnitlig baseline ± SD

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

Justeret behandlingsforskel

4,27

2,09

p-værdi versus placebo

0,002

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med mild demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

(n=87)

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Gennemsnitlig baseline ± SD

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

Justeret behandlingsforskel

4,73

2,14

p-værdi versus placebo

0,002

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som covariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36 % ± 13 %. Indgift af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (t

) med 90 min, sænker

og øger AUC med ca. 30 %.

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40 %. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Metabolisering

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser

in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10 %). Resultater fra

in vitro

og dyreundersøgelser viser,

at cytokrom-P450-isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering.

Rivastigmins totale plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t

efter en 2,7 mg intravenøs dosis.

Udskillelse

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90 %) inden for 24 timer. Under 1 % af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

Ældre patienter

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste undersøgelser af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen

ændring i biotilgængelighed med alderen.

Personer med nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60 % højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med mild til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Personer med nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsundersøgelser af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagen i et standardbatteri af

in vitro

- og

in vivo

-test, på nær i en kromosonal

abberationstest i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 10

gange den maksimale kliniske

relevante.

In vivo

Micronucleus-testen var negativ.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i undersøgelser på mus og rotter ved den maksimalt tolererede

dosis, selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

eksponeringen for rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af legemsoverfladen

var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på 12 mg; ved

sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Undersøgelser på gravide rotter og kaniner

med peroral indgift af rivastigmin gav ingen indikation af et teratogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hypromellose

Siliciumdioxid, kolloid

Magnesiumstearat

Kapselskal

Titandioxid (E171)

Gelatine

Farve til tryk (prægning) – Black S-1-17822/S-1-17823

Shellac-glasur-45 %

Sort jernoxid

Ammoniumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE-tabletbeholder med polypropylenlåg og indre tætningsanordning: 250 kapsler

28, 56 eller 112 kapsler i transparente PVC/Alu-blistere til udtrykning

50 x 1 kapsler i perforerede enhedsdosis-PVC/Alu-blistere til udtrykning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/513/001

EU/1/09/513/002

EU/1/09/513/003

EU/1/09/513/004

EU/1/09/513/005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

17/04/2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rivastigmin Teva 3 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 3 mg rivastigmin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

Hudfarvet hætte præget med "R" og hudfarvet skal præget med "3"

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, der er associeret med Parkinsons sygdom. Diagnosen

bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes, hvis der er

en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos patienten.

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftenmåltid.

Kapslerne skal synkes hele.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerance af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst to

ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, der er

associeret med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved

udeladelse af en eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt

nedsættes til det niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutisk effekt for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes.

Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på terapeutisk

effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med moderat demens.

Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med

visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede undersøgelser ud over

6 måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end nogle dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2

gange dagligt. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion.

På grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i

henhold til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2).

Patienter med stærkt nedsat

leverfunktion er ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.4).

Børn

Rivastigmin bør ikke anvendes til børn.

4.3

Kontraindikationer

Anvendelsen af dette lægemiddel er kontraindiceret hos patienter med

overfølsomhed over for det aktive stof, andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end nogle dage, må behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange dagligt for at

formindske muligheden for bivirkninger (f.eks. opkastninger).

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor, hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigmin-behandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i afsnit 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev

associeret med esophagusruptur (jævnfør afsnit 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt

efter dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med sygt sinussyndrom eller

overledningsdefekter (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (jævnfør afsnit 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør udskrives med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt

, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, der er associeret med Parkinsons sygdom (se

pkt. 4.8). Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering

grundet tremor 1,7 % på rivastigmin versus 0 % på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for

disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Rivastigmin Teva kan

imidlertid anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi.

Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af

anæstesimiddel. Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes,

hvis det findes nødvendigt.

Som følge af sine farmakodynamiske virkninger bør rivastigmin ikke gives samtidig med andre

kolinomimetika, og det kan interferere med antikolinerge lægemidlers aktivitet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i undersøgelser med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for rivastigmin under graviditet. Der blev ikke

observeret effekt på fertiliteten eller fosterudviklingen hos rotter og kaniner undtaget doser, der

medførte maternal toksicitet. I peri-/postnatale undersøgelser på rotter blev der observeret en

forlænget drægtighedsperiode. Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er

klart nødvendigt.

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis.

Som følge heraf har rivastigmin en mild eller moderat

indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Derfor bør rivastigmin-behandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38 %) og

opkastning (23 %), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at

være mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og

vægttab.

Bivirkningerne i tabel 1 er blevet akkumuleret hos patienter med Alzheimers demens, som har

modtaget behandling med rivastigmin.

Bivirkningerne i tabel 1 er ordnet ifølge MedDRA-systemorganklasser og frekvenskategorier.

Frekvenskategorier defineres under anvendelse af følgende konvention: meget almindelig (≥1/10);

almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000);

meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Ikke kendt

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Agitation

Almindelig

Konfusion

Almindelig

Angst

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke almindelig

Søvnløshed

Ikke almindelig

Depression

Meget sjælden

Hallucinationer

Ikke kendt

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Somnolens

Almindelig

Tremor

Ikke almindelig

Besvimelsesanfald

Sjælden

Krampeanfald

Meget sjælden

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Angina pectoris

Meget sjælden

Kardielle arrhythmier (f.eks. bradykardi, atrio-

ventrikulært blok, ateriel flimren og takykardi)

Ikke kendt

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Kvalme

Meget almindelig

Opkastning

Meget almindelig

Diarré

Almindelig

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjælden

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Meget sjælden

Gastrointestinal blødning

Meget sjælden

Pankreatitis

Ikke kendt

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

esophagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverfunktionstest

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Sjælden

Udslæt

Ikke kendt

Pruritus

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almindelig

Træthed og asteni

Almindelig

Generel utilpashed

Ikke almindelig

Fald

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger

, der er rapporteret hos patienter, som modtog behandling med

rivastigmin, og som havde demens, der var associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi

Almindelig

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnløshed

Almindelig

Angst

Almindelig

Rastløshed

Ikke kendt

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Tremor

Almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Somnolens

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Forværring af Parkinsons sygdom

Almindelig

Bradykinesi

Almindelig

Dyskinesi

Ikke almindelig

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Bradykardi

Ikke almindelig

Atrieflimren

Ikke almindelig

Atrioventrikulært blok

Ikke kendt

Syg sinus-syndrom

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

Meget almindelig

Opkastning

Almindelig

Diarré

Almindelig

Abdominale smerter og dyspesi

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almindelig

Hypersekretion af spyt

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelrigiditet

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Almindelig

Træthed og asteni

Almindelig

Gangforstyrrelse

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne

fra det specifikke 24-ugers kliniske studie, der

blev udført med rivastigmin hos patienter med demens, der er associeret med Parkinsons sygdom

præ-definerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

hos patienter med demens, der er associeret med

Parkinsons sygdom

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

Totalt antal patienter i studiet

362 (100)

179 (100)

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

99 (27,3)

28 (15,6)

Tremor

37 (10,2)

7 (3,9)

Fald

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sygdom (forværring)

12 (3,3)

2 (1,1)

Øget spytsekretion

5 (1,4)

Dyskinesi

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisme

8 (2,2)

1 (0,6)

Hypokinesi

1 (0,3)

Bevægelsesforstyrrelser

1 (0,3)

Bradykinesi

9 (2,5)

3 (1,7)

Dystoni

3 (0,8)

1 (0,6)

Abnorm måde at gå på

5 (1,4)

Muskelstivhed

1 (0,3)

Balanceforstyrrelser

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletal stivhed

3 (0,8)

Rigor

1 (0,3)

Motorisk dysfunktion

1 (0,3)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin. I de

tilfælde, hvor der er set symptomer, har disse omfattet kvalme, opkastning og diarré, hypertension

eller hallucinationer. På grund af kolinesterasehæmmeres kendte vagotoniske effekt på hjerterytmen

kan der også forekomme bradykardi og/eller synkope. Der har været et tilfælde af indtagelse af 46 mg;

efter traditionel behandling kom patienten sig fuldstændigt inden for 24 timer.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør anvendelse af antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre

bivirkninger bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs

atropinsulfat anbefales med efterfølgende doser afhængig af klinisk respons. Anvendelse af

skopolamin som antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kolinesterasehæmmer, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg

aktiviteten af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40 % inden for den første 1,5 time efter

indgift. Enzymets aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale

hæmmende effekt er opnået. Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af

AChE i CSF afhængig af dosis op til 6 mg, der blev indgivet to gange dagligt, som var den højeste

dosis, som blev testet. Rivastigmins hæmning af butyrylkolinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter

med Alzheimer var sammenlignelig med hæmningen af AChE.

Kliniske undersøgelser af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-

Plus (en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den behandlende læge med input fra

den omsorgsgivende person) og PDS (den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter,

som indbefatter personlig hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse

af evner så som at orientere sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender

og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10 – 24.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible

dosisundersøgelser ud af tre pivotale 26-ugers multicenterundersøgelser hos patienter med mild til

moderat svær Alzheimers demens, er vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse

undersøgelser på forhånd defineret som en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af

CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10 % af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af

respons krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, ingen forværring af CIBIC-Plus og

ingen forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg

gruppen, der svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede

skalaer til sådanne målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige

terapeutiske stoffer ikke er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Behandlingsintention

(Intent to Treat)

Sidste udførte observation

(Last Observation Carried

Forward)

Måling af respons

Rivastigmin

6

12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6

12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: mindst 4-

pointsforbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10 % forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring af

ADAS-Cog med ingen forværring

af CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske undersøgelser af demens, der er associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, der er associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et

24-ugers multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental

State Examination) på 10–24. Effekten er blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som

blev vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i

tabel 5 nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC

(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

(n=329)

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Gennemsnitlig baseline ± SD

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

ikke relevant

ikke relevant

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Justeret behandlingsforskel

2,88

ikke relevant

p-værdi versus placebo

<0,001

0,007

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

ITT - LOCF population

(n=287)

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Gennemsnitlig baseline ± SD

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

ikke relevant

ikke relevant

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Justeret behandlingsforskel

3,54

ikke relevant

p-værdi versus placebo

<0,001

<0,001

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-

variat. En positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for belejlighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

der var associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større

behandlingseffekt hos patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, der er associeret

med Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuelle

hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Gennemsnitlig baseline ± SD

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

Justeret behandlingsforskel

4,27

2,09

p-værdi versus placebo

0,002

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med mild demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

(n=87)

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Gennemsnitlig baseline ± SD

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

Justeret behandlingsforskel

4,73

2,14

p-værdi versus placebo

0,002

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som covariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36 % ± 13 %. Indgift af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (t

) med 90 min, sænker

og øger AUC med ca. 30 %.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40 %. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8 – 2,7 l/kg.

Metabolisering

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser

in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10 %). Resultater fra

in vitro

og dyreundersøgelser viser,

at cytokrom-P450-isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering.

Rivastigmins totale plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t

efter en 2,7 mg intravenøs dosis.

Udskillelse

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90 %) inden for 24 timer. Under 1 % af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

Ældre patienter

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste undersøgelser af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen

ændring i biotilgængelighed med alderen.

Personer med nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60 % højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med mild til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Personer med nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsundersøgelser af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagen i et standardbatteri af

in vitro

- og

in vivo

-test, på nær i en kromosonal

abberationstest i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 10

gange den maksimale kliniske

relevante.

In vivo

-Micronucleus-testen var negativ.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i undersøgelser på mus og rotter ved den maksimalt tolererede

dosis, selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

eksponeringen for rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Undersøgelser på gravide rotter og kaniner

med peroral indgift af rivastigmin gav ingen indikation af et teratogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Siliciumdioxid, kolloid

Magnesiumstearat

Kapselskal

Rød jernoxid (E 172)

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid

Gelatine

Farve til tryk (prægning) – Black S-1-17822/S-1-17823

Shellac-glasur-45 %

Sort jernoxid

Ammoniumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.6

Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE-tabletbeholder med polypropylenlåg og indre tætningsanordning: 250 kapsler

28, 56 eller 112 kapsler i transparente PVC/Alu-blistere til udtrykning

50 x 1 kapsler i perforerede enhedsdosis-PVC/Alu-blistere til udtrykning

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/513/001

EU/1/09/513/002

EU/1/09/513/003

EU/1/09/513/004

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

EU/1/09/513/005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

17/04/2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rivastigmin Teva 4,5 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 4,5 mg rivastigmin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

Orange hætte præget med "R" og orange skal præget med "4.5"

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, der er associeret med Parkinsons sygdom. Diagnosen

bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes, hvis der er

en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos patienten.

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftenmåltid.

Kapslerne skal synkes hele.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerance af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst to

ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, der er

associeret med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved

udeladelse af en eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt

nedsættes til det niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutisk effekt for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes.

Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på terapeutisk

effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med

moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med

visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede undersøgelser ud over

6 måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end nogle dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2

gange dagligt. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion.

På grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i

henhold til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2).

Patienter med stærkt nedsat

leverfunktion er ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.4).

Børn

Rivastigmin bør ikke anvendes til børn.

4.3

Kontraindikationer

Anvendelsen af dette lægemiddel er kontraindiceret hos patienter med

overfølsomhed over for det aktive stof, andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end nogle dage, må behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange dagligt for at

formindske muligheden for bivirkninger (f.eks. opkastninger).

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor, hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigmin-behandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i afsnit 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev

associeret med esophagusruptur (jævnfør afsnit 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt

efter dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med sygt sinussyndrom eller

overledningsdefekter (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (jævnfør afsnit 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør udskrives med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt

, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, der er associeret med Parkinsons sygdom (se

pkt. 4.8). Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering

grundet tremor 1,7 % på rivastigmin versus 0 % på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for

disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Rivastigmin Teva kan

imidlertid anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi.

Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af

anæstesimiddel. Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes,

hvis det findes nødvendigt.

Som følge af sine farmakodynamiske virkninger bør rivastigmin ikke gives samtidig med andre

kolinomimetika, og det kan interferere med antikolinerge lægemidlers aktivitet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i undersøgelser med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for rivastigmin under graviditet. Der blev ikke

observeret effekt på fertiliteten eller fosterudviklingen hos rotter og kaniner undtaget doser, der

medførte maternal toksicitet. I peri-/postnatale undersøgelser på rotter blev der observeret en

forlænget drægtighedsperiode. Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er

klart nødvendigt.

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis.

Som følge heraf har rivastigmin en mild eller moderat

indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Derfor bør rivastigmin-behandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38 %) og

opkastning (23 %), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at

være mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og

vægttab.

Bivirkningerne i tabel 1 er blevet akkumuleret hos patienter med Alzheimers demens, som har

modtaget behandling med rivastigmin.

Bivirkningerne i tabel 1 er ordnet ifølge MedDRA-systemorganklasser og frekvenskategorier.

Frekvenskategorier defineres under anvendelse af følgende konvention: meget almindelig (≥1/10);

almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000);

meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Ikke kendt

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Agitation

Almindelig

Konfusion

Almindelig

Angst

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke almindelig

Søvnløshed

Ikke almindelig

Depression

Meget sjælden

Hallucinationer

Ikke kendt

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Somnolens

Almindelig

Tremor

Ikke almindelig

Besvimelsesanfald

Sjælden

Krampeanfald

Meget sjælden

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Angina pectoris

Meget sjælden

Kardielle arrhythmier (f.eks. bradykardi, atrio-

ventrikulært blok, ateriel flimren og takykardi)

Ikke kendt

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Kvalme

Meget almindelig

Opkastning

Meget almindelig

Diarré

Almindelig

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjælden

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Meget sjælden

Gastrointestinal blødning

Meget sjælden

Pankreatitis

Ikke kendt

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

esophagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverfunktionstest

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Sjælden

Udslæt

Ikke kendt

Pruritus

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almindelig

Træthed og asteni

Almindelig

Generel utilpashed

Ikke almindelig

Fald

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger

, der er rapporteret hos patienter, som modtog behandling med

rivastigmin, og som havde demens, der var associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi

Almindelig

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnløshed

Almindelig

Angst

Almindelig

Rastløshed

Ikke kendt

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Tremor

Almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Somnolens

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Forværring af Parkinsons sygdom

Almindelig

Bradykinesi

Almindelig

Dyskinesi

Ikke almindelig

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Bradykardi

Ikke almindelig

Atrieflimren

Ikke almindelig

Atrioventrikulært blok

Ikke kendt

Syg sinus-syndrom

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

Meget almindelig

Opkastning

Almindelig

Diarré

Almindelig

Abdominale smerter og dyspesi

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almindelig

Hypersekretion af spyt

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelrigiditet

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Almindelig

Træthed og asteni

Almindelig

Gangforstyrrelse

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne

fra det specifikke 24-ugers kliniske studie, der

blev udført med rivastigmin hos patienter med demens, der er associeret med Parkinsons sygdom

præ-definerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

hos patienter med demens, der er associeret med

Parkinsons sygdom

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

Totalt antal patienter i studiet

362 (100)

179 (100)

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

99 (27,3)

28 (15,6)

Tremor

37 (10,2)

7 (3,9)

Fald

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sygdom (forværring)

12 (3,3)

2 (1,1)

Øget spytsekretion

5 (1,4)

Dyskinesi

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisme

8 (2,2)

1 (0,6)

Hypokinesi

1 (0,3)

Bevægelsesforstyrrelser

1 (0,3)

Bradykinesi

9 (2,5)

3 (1,7)

Dystoni

3 (0,8)

1 (0,6)

Abnorm måde at gå på

5 (1,4)

Muskelstivhed

1 (0,3)

Balanceforstyrrelser

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletal stivhed

3 (0,8)

Rigor

1 (0,3)

Motorisk dysfunktion

1 (0,3)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin. I de

tilfælde, hvor der er set symptomer, har disse omfattet kvalme, opkastning og diarré, hypertension

eller hallucinationer. På grund af kolinesterasehæmmeres kendte vagotoniske effekt på hjerterytmen

kan der også forekomme bradykardi og/eller synkope. Der har været et tilfælde af indtagelse af 46 mg;

efter traditionel behandling kom patienten sig fuldstændigt inden for 24 timer.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør anvendelse af antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre

bivirkninger bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs

atropinsulfat anbefales med efterfølgende doser afhængig af klinisk respons. Anvendelse af

skopolamin som antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kolinesterasehæmmer, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg

aktiviteten af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40 % inden for den første 1,5 time efter

indgift. Enzymets aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale

hæmmende effekt er opnået. Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af

AChE i CSF afhængig af dosis op til 6 mg, der blev indgivet to gange dagligt, som var den højeste

dosis, som blev testet. Rivastigmins hæmning af butyrylkolinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter

med Alzheimer var sammenlignelig med hæmningen af AChE.

Kliniske undersøgelser af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-

Plus (en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den behandlende læge med input fra

den omsorgsgivende person) og PDS (den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter,

som indbefatter personlig hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse

af evner så som at orientere sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender

og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10 – 24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

dosisundersøgelser ud af tre pivotale 26-ugers multicenterundersøgelser hos patienter med mild til

moderat svær Alzheimers demens, er vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse

undersøgelser på forhånd defineret som en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af

CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10 % af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af

respons krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, ingen forværring af CIBIC-Plus og

ingen forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6 – 12 mg

gruppen, der svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede

skalaer til sådanne målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige

terapeutiske stoffer ikke er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Behandlingsintention

(Intent to Treat)

Sidste udførte observation

(Last Observation Carried

Forward)

Måling af respons

Rivastigmin

6

12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6

12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: mindst 4-

pointsforbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10 % forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring af

ADAS-Cog med ingen forværring

af CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske undersøgelser af demens, der er associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, der er associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et

24-ugers multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental

State Examination) på 10–24. Effekten er blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som

blev vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i

tabel 5 nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC

(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

(n=329)

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Gennemsnitlig baseline ± SD

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

ikke relevant

ikke relevant

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Justeret behandlingsforskel

2,88

ikke relevant

p-værdi versus placebo

<0,001

0,007

ITT - LOCF population

(n=287)

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Gennemsnitlig baseline ± SD

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

ikke relevant

ikke relevant

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Justeret behandlingsforskel

3,54

ikke relevant

p-værdi versus placebo

<0,001

<0,001

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-

variat. En positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for belejlighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

der var associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større

behandlingseffekt hos patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, der er associeret

med Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuelle

hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Gennemsnitlig baseline ± SD

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

Justeret behandlingsforskel

4,27

2,09

p-værdi versus placebo

0,002

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med mild demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

(n=87)

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Gennemsnitlig baseline ± SD

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

Justeret behandlingsforskel

4,73

2,14

p-værdi versus placebo

0,002

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som covariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36 % ± 13 %. Indgift af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (t

) med 90 min, sænker

og øger AUC med ca. 30 %.

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40 %. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Metabolisering

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser

in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10 %). Resultater fra

in vitro

og dyreundersøgelser viser,

at cytokrom-P450-isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering.

Rivastigmins totale plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t

efter en 2,7 mg intravenøs dosis.

Udskillelse

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90 %) inden for 24 timer. Under 1 % af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

Ældre patienter

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste undersøgelser af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen

ændring i biotilgængelighed med alderen.

Personer med nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60 % højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med mild til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Personer med nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsundersøgelser af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagen i et standardbatteri af

in vitro

- og

in vivo

-test, på nær i en kromosonal

abberationstest i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 10

gange den maksimale kliniske

relevante.

In vivo

-Micronucleus-testen var negativ.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i undersøgelser på mus og rotter ved den maksimalt tolererede

dosis, selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

eksponeringen for rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Undersøgelser på gravide rotter og kaniner

med peroral indgift af rivastigmin gav ingen indikation af et teratogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Siliciumdioxid, kolloid

Magnesiumstearat

Kapselskal

Rød jernoxid (E 172)

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Farve til tryk (prægning) – Black S-1-17822/S-1-17823

Shellac-glasur-45 %

Sort jernoxid

Ammoniumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE-tabletbeholder med polypropylenlåg og indre tætningsanordning: 250 kapsler

28, 56 eller 112 kapsler i transparente PVC/Alu-blistere til udtrykning

50 x 1 kapsler i perforerede enhedsdosis-PVC/Alu-blistere til udtrykning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/513/001

EU/1/09/513/002

EU/1/09/513/003

EU/1/09/513/004

EU/1/09/513/005

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

17/04/2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rivastigmin Teva 6 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 6 mg rivastigmin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

Orange hætte præget med "R" og hudfarvet skal præget med "6"

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, der er associeret med Parkinsons sygdom. Diagnosen

bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes, hvis der er

en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos patienten.

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftenmåltid.

Kapslerne skal synkes hele.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerance af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst to

ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, der er

associeret med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved

udeladelse af en eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt

nedsættes til det niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutisk effekt for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes.

Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på terapeutisk

effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med

moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med

visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede undersøgelser ud over

6 måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end nogle dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2

gange dagligt. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion.

På grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i

henhold til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2).

Patienter med stærkt nedsat

leverfunktion er ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.4).

Børn

Rivastigmin bør ikke anvendes til børn.

4.3

Kontraindikationer

Anvendelsen af dette lægemiddel er kontraindiceret hos patienter med

overfølsomhed over for det aktive stof, andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end nogle dage, må behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange dagligt for at

formindske muligheden for bivirkninger (f.eks. opkastninger).

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor, hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigmin-behandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i afsnit 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev

associeret med esophagusruptur (jævnfør afsnit 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt

efter dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med sygt sinussyndrom eller

overledningsdefekter (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (jævnfør afsnit 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør udskrives med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt

, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, der er associeret med Parkinsons sygdom (se

pkt. 4.8). Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering

grundet tremor 1,7 % på rivastigmin versus 0 % på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for

disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Rivastigmin Teva kan

imidlertid anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi.

Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af

anæstesimiddel. Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes,

hvis det findes nødvendigt.

Som følge af sine farmakodynamiske virkninger bør rivastigmin ikke gives samtidig med andre

kolinomimetika, og det kan interferere med antikolinerge lægemidlers aktivitet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i undersøgelser med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Der foreligger ikke kliniske data om eksponering for rivastigmin under graviditet. Der blev ikke

observeret effekt på fertiliteten eller fosterudviklingen hos rotter og kaniner undtaget doser, der

medførte maternal toksicitet. I peri-/postnatale undersøgelser på rotter blev der observeret en

forlænget drægtighedsperiode. Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er

klart nødvendigt.

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis.

Som følge heraf har rivastigmin en mild eller moderat

indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Derfor bør rivastigmin-behandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38 %) og

opkastning (23 %), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at

være mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og

vægttab.

Bivirkningerne i tabel 1 er blevet akkumuleret hos patienter med Alzheimers demens, som har

modtaget behandling med rivastigmin.

Bivirkningerne i tabel 1 er ordnet ifølge MedDRA-systemorganklasser og frekvenskategorier.

Frekvenskategorier defineres under anvendelse af følgende konvention: meget almindelig (≥1/10);

almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000);

meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Ikke kendt

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Agitation

Almindelig

Konfusion

Almindelig

Angst

Ikke almindelig

Søvnløshed

Ikke almindelig

Depression

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Meget sjælden

Hallucinationer

Ikke kendt

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Somnolens

Almindelig

Tremor

Ikke almindelig

Besvimelsesanfald

Sjælden

Krampeanfald

Meget sjælden

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Angina pectoris

Meget sjælden

Kardielle arrhythmier (f.eks. bradykardi, atrio-

ventrikulært blok, ateriel flimren og takykardi)

Ikke kendt

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Kvalme

Meget almindelig

Opkastning

Meget almindelig

Diarré

Almindelig

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjælden

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Meget sjælden

Gastrointestinal blødning

Meget sjælden

Pankreatitis

Ikke kendt

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

esophagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverfunktionstest

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Sjælden

Udslæt

Ikke kendt

Pruritus

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed og asteni

Almindelig

Generel utilpashed

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke almindelig

Fald

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret hos patienter, som modtog behandling med

rivastigmin, og som havde demens, der var associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi

Almindelig

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Søvnløshed

Almindelig

Angst

Almindelig

Rastløshed

Ikke kendt

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Tremor

Almindelig

Svimmelhed

Almindelig

Somnolens

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Forværring af Parkinsons sygdom

Almindelig

Bradykinesi

Almindelig

Dyskinesi

Ikke almindelig

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Bradykardi

Ikke almindelig

Atrieflimren

Ikke almindelig

Atrioventrikulært blok

Ikke kendt

Syg sinus-syndrom

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

Meget almindelig

Opkastning

Almindelig

Diarré

Almindelig

Abdominale smerter og dyspesi

Almindelig

Hypersekretion af spyt

Lever og galdeveje

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelrigiditet

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Almindelig

Træthed og asteni

Almindelig

Gangforstyrrelse

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne fra det

specifikke 24-ugers kliniske studie, der

blev udført med rivastigmin hos patienter med demens, der er associeret med Parkinsons sygdom

præ-definerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

hos patienter med demens, der er associeret med

Parkinsons sygdom

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

Totalt antal patienter i studiet

362 (100)

179 (100)

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

99 (27,3)

28 (15,6)

Tremor

37 (10,2)

7 (3,9)

Fald

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsons sygdom (forværring)

12 (3,3)

2 (1,1)

Øget spytsekretion

5 (1,4)

Dyskinesi

5 (1,4)

1 (0,6)

Parkinsonisme

8 (2,2)

1 (0,6)

Hypokinesi

1 (0,3)

Bevægelsesforstyrrelser

1 (0,3)

Bradykinesi

9 (2,5)

3 (1,7)

Dystoni

3 (0,8)

1 (0,6)

Abnorm måde at gå på

5 (1,4)

Muskelstivhed

1 (0,3)

Balanceforstyrrelser

3 (0,8)

2 (1,1)

Muskuloskeletal stivhed

3 (0,8)

Rigor

1 (0,3)

Motorisk dysfunktion

1 (0,3)

4.9

Overdosering

Symptomer

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin. I de

tilfælde, hvor der er set symptomer, har disse omfattet kvalme, opkastning og diarré, hypertension

eller hallucinationer. På grund af kolinesterasehæmmeres kendte vagotoniske effekt på hjerterytmen

kan der også forekomme bradykardi og/eller synkope. Der har været et tilfælde af indtagelse af 46 mg;

efter traditionel behandling kom patienten sig fuldstændigt inden for 24 timer.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør anvendelse af antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre

bivirkninger bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs

atropinsulfat anbefales med efterfølgende doser afhængig af klinisk respons. Anvendelse af

skopolamin som antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Kolinesterasehæmmer, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg

aktiviteten af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40 % inden for den første 1,5 time efter

indgift. Enzymets aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale

hæmmende effekt er opnået. Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af

AChE i CSF afhængig af dosis op til 6 mg, der blev indgivet to gange dagligt, som var den højeste

dosis, som blev testet. Rivastigmins hæmning af butyrylkolinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter

med Alzheimer var sammenlignelig med hæmningen af AChE.

Kliniske undersøgelser af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-

Plus (en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den behandlende læge med input fra

den omsorgsgivende person) og PDS (den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter,

som indbefatter personlig hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse

af evner så som at orientere sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender

og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10–24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible

dosisundersøgelser ud af tre pivotale 26-ugers multicenterundersøgelser hos patienter med mild til

moderat svær Alzheimers demens, er vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse

undersøgelser på forhånd defineret som en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10 % af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af

respons krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, ingen forværring af CIBIC-Plus og

ingen forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg

gruppen, der svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede

skalaer til sådanne målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige

terapeutiske stoffer ikke er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Behandlingsintention

(Intent to Treat)

Sidste udførte observation

(Last Observation Carried

Forward)

Måling af respons

Rivastigmin

6

12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6

12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog: mindst 4-

pointsforbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10 % forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring af

ADAS-Cog med ingen forværring

af CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske undersøgelser af demens, der er associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, der er associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et

24-ugers multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental

State Examination) på 10–24. Effekten er blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som

blev vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i

tabel 5 nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC

(Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmin

ADCS-CGIC

Placebo

ITT + RDO population

(n=329)

(n=161)

(n=329)

(n=165)

Gennemsnitlig baseline ± SD

23,8 ± 10,2

24,3 ± 10,5

ikke relevant

ikke relevant

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,1 ± 8,2

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Justeret behandlingsforskel

2,88

ikke relevant

p-værdi versus placebo

<0,001

0,007

ITT - LOCF population

(n=287)

(n=154)

(n=289)

(n=158)

Gennemsnitlig baseline ± SD

24,0 ± 10,3

24,5 ± 10,6

ikke relevant

ikke relevant

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,5 ± 8,4

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

4,3 ± 1,5

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Justeret behandlingsforskel

3,54

ikke relevant

p-værdi versus placebo

<0,001

<0,001

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-

variat. En positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for belejlighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

der var associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større

behandlingseffekt hos patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, der er associeret

med Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmin

ADAS-Cog

Placebo

Patienter med visuelle

hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

(n=107)

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Gennemsnitlig baseline ± SD

25,4 ± 9,9

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

1,0 ± 9,2

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

Justeret behandlingsforskel

4,27

2,09

p-værdi versus placebo

0,002

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med mild demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

(n=87)

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Gennemsnitlig baseline ± SD

32,6 ± 10,4

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

2,6 ± 9,4

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

Justeret behandlingsforskel

4,73

2,14

p-værdi versus placebo

0,002

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som covariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36 % ± 13 %. Indgift af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (t

) med 90 min, sænker

og øger AUC med ca. 30 %.

Fordeling:

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40 %. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Metabolisering:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10 %). Resultater fra in vitro og dyreundersøgelser viser,

at cytokrom-P450-isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering.

Rivastigmins totale plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t

efter en 2,7 mg intravenøs dosis.

Udskillelse:

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90 %) inden for 24 timer. Under 1 % af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

Ældre patienter:

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste undersøgelser af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen

ændring i biotilgængelighed med alderen.

Personer med nedsat leverfunktion:

for rivastigmin var cirka 60 % højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med mild til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Personer med nedsat nyrefunktion:

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsundersøgelser af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagen i et standardbatteri af

in vitro

- og

in vivo

-test, på nær i en kromosonal

abberationstest i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 104

gange den maksimale kliniske

relevante.

In vivo

-Micronucleus-testen var negativ.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i undersøgelser på mus og rotter ved den maksimalt tolererede

dosis, selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

eksponeringen for rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Undersøgelser på gravide rotter og kaniner

med peroral indgift af rivastigmin gav ingen indikation af et teratogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Siliciumdioxid, kolloid

Magnesiumstearat

Kapselskal

Rød jernoxid (E 172)

Gul jernoxid (E 172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Farve til tryk (prægning) – Black S-1-17822/S-1-17823

Shellac-glasur-45 %

Sort jernoxid

Ammoniumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE-tabletbeholder med polypropylenlåg og indre tætningsanordning: 250 kapsler

28, 56 eller 112 kapsler i transparente PVC/Alu-blistere til udtrykning

50 x 1 kapsler i perforerede enhedsdosis-PVC/Alu-blistere til udtrykning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/513/001

EU/1/09/513/002

EU/1/09/513/003

EU/1/09/513/004

EU/1/09/513/005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

17/04/2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMAs) hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/1044

EUROPÆISK OFFENTLIG VURDERINGSRAPPORT (EPAR)

RIVASTIGMIN TEVA

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP’s anbefalinger, kan du læse den faglige

drøftelse (også en del af denne EPAR).

Hvad er Rivastigmin Teva?

Rivastigm

in Teva er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof rivastigmin. Det fås som kapsler

(hvide: 1,5 mg, lyserøde: 3 mg, orange: 4,5 mg, orange og lyserøde: 6 mg).

Rivastigmin Teva er et ‘generisk lægemiddel’. Det betyder, at Rivastigmin Teva er identisk med et

”referencelægemiddel”, der allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder

Exelon. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar her

Hvad anvendes Rivastigmin Teva til?

Rivastigmin Teva anvendes til behandling af patienter med let til middelsvær Alzheimers sygdom, en

fremadskridende hjernesygdom, der gradvis angriber hukommelse, intellektuelle evner og adfærd.

Rivastigmin Teva kan desuden anvendes til behandling af let til middelsvær demens hos patienter med

Parkinsons sygdom.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Rivastigmin Teva?

Behandling

med Rivastig

min Teva bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i

diagnosticering og behandling af Alzheimers sygdom og demens hos patienter med Parkinsons

sygdom. Behandling bør kun iværksættes, hvis patienten har en omsorgsgiver, der regelmæssigt

overvåger patientens indtagelse af Rivastigmin Teva. Behandlingen bør fortsætte, så længe det er til

fordel for patienten. Ved bivirkninger kan dosis nedsættes eller behandlingen ophøre.

Rivastigmin Teva skal gives to gange dagligt sammen med morgen- og aftensmåltidet. Kapslerne skal

synkes hele. Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hos patienter, der tåler denne dosis, kan dosis øges

i trin på 1,5 mg med mindst to uger mellem hvert trin, indtil en fast dosis på 3 til 6 mg to gange dagligt

er nået. For at få størst mulig gavnlig virkning bør der anvendes den højeste dosis, som patienten tåler,

dog ikke over 6 mg to gange dagligt.

Hvordan virker Rivastigmin Teva?

Det aktive stof i Rivastigm

n Teva, rivastigmin, er et middel til behandling af demens. Hos patienter

med Alzheimers sygdom eller med demens som følge af Parkinsons sygdom vil visse hjerneceller dø.

Det medfører for lavt indhold af neurotransmitteren acetylcholin (et signalstof, som anvendes af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

nervecellerne til indbyrdes kommunikation). Rivastigmin virker ved at blokere de enzymer, der

nedbryder acetylcholin: acetylcholinesterase og butyrylcholinesterase. Ved at blokere disse enzymer

øger Rivastigmin Teva hjernens indhold af acetylcholin. Derved mindskes symptomerne på

Alzheimers sygdom og på demens ved Parkinsons sygdom.

Hvordan blev Rivastigmin Teva undersøgt?

Da Rivastigmin Teva er et generisk lægemiddel, har undersøgelserne været begrænset til at påvise, at

det er bioækvivalent med referencelægemidlet (dvs. at de to lægemidler producerer samme mængde af

det aktive stof i kroppen).

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Rivastigmin Teva?

Da Rivastig

min Teva er et generisk lægemiddel, som

er bioækvivalent med referencelægemidlet,

anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Rivastigmin Teva godkendt?

Udvalget for

manmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at Rivastigmin Teva i

overensstemmelse med EU’s krav har vist sig at være af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent

med Exelon. Det var derfor CHMP's opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for

Exelon. Udvalget anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Rivastigmin Teva.

Andre oplysninger om Rivastigmin Teva:

Europa-Kommissionen udstedte en

arkedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Rivastigmin Teva til Teva Pharma B.V. den 17. april 2009.

Den fuldstændige EPAR for Rivastigmin Teva findes her

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på EMEA’s websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 02-2009.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre produkter

search_alerts

share_this_information