Rituzena (previously Tuxella)

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
rituximab
Tilgængelig fra:
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
ATC-kode:
L01XC02
INN (International Name):
rituximab
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Lymfom, Non-Hodgkin, Mikroskopisk Polyangiitis, Leukæmi, Kronisk, Kronisk, B-Celle, Wegeners Granulomatosis
Terapeutiske indikationer:
Rituzena er angivet i voksne til følgende indikationer:Non-Hodgkin ' s lymfom (NHL)Rituzena er indiceret til behandling af tidligere ubehandlede patienter med stadium III-IV, follikulært lymfom i kombination med kemoterapi. Rituzena monoterapi er indiceret til behandling af patienter med stadie III-IV follikulært lymfom, der er kemo resistente eller er i deres andet eller efterfølgende tilbagefald efter kemoterapi. Rituzena er indiceret til behandling af patienter med CD20-positive diffuse store B-celle non Hodgkin ' s lymfom i kombination med CHOP (cyclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon) kemoterapi. Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)Rituzena i kombination med kemoterapi er indiceret til behandling af patienter med tidligere ubehandlet og recidiverende/refraktær CLL. Foreligger kun begrænsede oplysninger om effekt og sikkerhed for patienter, der tidligere er behandlet med monoklonale antistoffer, herunder Rituzenaor patienter ildfaste materialer til tidligere Rituzena plus kemoterapi. Granulomatosis
Produkt oversigt:
Revision: 7
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004724
Autorisation dato:
2017-07-13
EMEA kode:
EMEA/H/C/004724

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Rituzena 100 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

rituximab

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få Rituzena

Sådan får du Rituzena

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Virkning

Rituzena indeholder det aktive indholdsstof rituximab. Det er en type protein, der kaldes et

monoklonalt antistof. Det er beregnet til at binde sig til de hvide blodlegemer, der kaldes B-

lymfocytter.

Når det bindes til overfladen af denne celle, får rituximab cellen til at dø.

Anvendelse

Rituzena kan anvendes til behandling af flere forskellige tilstande hos voksne. Din læge kan ordinere

Rituzena til behandling for:

a)

Non-Hodgkin-lymfom

Non-Hodgkin-lymfom er en sygdom i lymfesystemet (en del af immunsystemet), der påvirker B-

lymfocytter.

Rituzena kan anvendes alene eller sammen med kemoterapi.

b)

Kronisk lymfatisk leukæmi

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er den almindeligste form for leukæmi hos voksne. CLL påvirker

B-lymfocytter, som kommer fra knoglemarven og dannes i lymfeknuderne. Patienter med CLL har for

mange unormale lymfocytter, som hovedsageligt ophobes i knoglemarven

og blodet. Det er

spredningen af disse unormale B-lymfocytter, der er årsagen til de symptomer, du

kan have. Rituzena

anvendt sammen med kemoterapi ødelægger disse celler.

c)

Granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

Når Rituzena gives i kombination med binyrebarkhormon, kan det fremkalde remission i sygdommen

granulomatose med polyangiitis (blev tidligere kaldt Wegeners granulomatose) og mikroskopisk

polyangiitis. Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis er to former for

inflammation (betændelse) i blodkarrene. Det er som regel lunger og nyrer, der bliver påvirket, men

sygdommene kan også påvirke andre organer. B-lymfocytter er involveret i årsagen til disse tilstande.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få Rituzena

Du må ikke få Rituzena, hvis:

du er allergisk over for rituximab, andre proteiner, der ligner rituximab eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Rituzena (angivet i punkt 6).

du i øjeblikket har en aktiv svær infektion

du har et svagt immunforsvar.

du har svært nedsat hjertefunktion eller svær, ukontrolleret hjertesygdom og har,

granulomatose

med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis.

Du må ikke få Rituzena, hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig. Hvis du er i tvivl,

skal du kontakte lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får Rituzena.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får Rituzena, hvis:

du nogensinde har haft leverbetændelse eller måske har leverbetændelse nu. Det er vigtigt, fordi

Rituzena i enkelte tilfælde har forårsaget, at en tidligere leverbetændelse (hepatitis B) er blevet

aktiv igen. Dette kan i sjældne tilfælde være dødeligt. Patienter, som en gang har haft

leverbetændelse, vil blive omhyggeligt undersøgt af lægen for tegn på denne infektion

du nogensinde har haft hjerteproblemer (f.eks. angina, hjertebanken eller hjertesvigt) eller

vejrtrækningsbesvær.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får Rituzena. Du kan have behov for ekstra

overvågning under din behandling med Rituzena.

Hvis du har granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

fortæl da også din

læge

hvis du tror, du måske har en infektion, selv en mild form som for eksempel en forkølelse.

Cellerne, der påvirkes af Rituzena hjælper med at bekæmpe infektioner, og du bør vente med

behandling med Rituzena, indtil infektionen er forsvundet. Fortæl også lægen, hvis du

tidligere

har haft mange infektioner eller lider af alvorlige infektioner

hvis du tror, du måske har brug for at blive vaccineret i nær fremtid, inklusive vaccinationer for

at rejse til andre lande. Nogle vaccinationer bør ikke gives på samme tid som Rituzena eller i

månederne efter du har fået Rituzena. Din læge vil undersøge, om du bør vaccineres inden du

får Rituzena.

Børn og unge

Da der er begrænset viden om brug af Rituzena til børn og unge, skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet inden medicinen gives, hvis du eller dit barn er under 18

år.

Brug af anden medicin sammen med Rituzena

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet om al medicin du tager i øjeblikket, har

taget

for nyligt eller planlægger at tage. Det gælder også medicin, der ikke er på recept, og

naturlægemidler.

Det er vigtigt, da Rituzena kan påvirke virkningen af anden medicin, og anden

medicin kan påvirke

virkningen af Rituzena.

Det er særligt vigtigt at fortælle lægen:

om du tager medicin mod forhøjet blodtryk. Du kan blive bedt om ikke at tage denne medicin i

12 timer inden, du får Rituzena. Nogle har oplevet, at blodtrykket faldt, mens de fik Rituzena

om du nogensinde har fået medicin, der påvirker immunforsvaret, f.eks. kemoterapi eller

medicin, der nedsætter immunforsvaret.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får Rituzena.

Graviditet og amning

Du skal kontakte lægen eller sundhedspersonalet, hvis du er gravid, tror, du måske kan være gravid

eller planlægger at blive gravid. Rituzena kan overføres til moderkagen og påvirke barnet.

Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du og din partner bruge sikker prævention, mens du er i

behandling med Rituzena. I skal fortsætte med sikker prævention i 12 måneder efter din sidste

behandling med Rituzena.

Da Rituzena udskilles i mælken, må du ikke amme, mens du er i behandling med Rituzena samt i

12 måneder efter din sidste dosis af Rituzena.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det vides ikke, om Rituzena påvirker din evne til at køre motorkøretøj eller arbejde med maskiner.

3.

Sådan får du Rituzena

Du får Rituzena af en læge eller sygeplejerske med erfaring i denne behandling. De vil overvåge dig,

mens du får medicinen. Dette er i tilfælde af, at du skulle få bivirkninger.

Rituzena gives altid i et drop (intravenøs infusion).

Medicin, der gives inden hver behandling med Rituzena

Inden du får Rituzena, vil du få anden medicin (præmedicin), der forebygger eller mindsker mulige

bivirkninger.

Hvor meget medicin skal du have og hvor ofte?

a)

Hvis du behandles for non-Hodgkin-lymfom

Hvis du får Rituzena alene

Rituzena gives en gang ugentligt i 4 uger. Gentagne behandlingsforløb med Rituzena er

mulige.

Hvis du får Rituzena sammen med kemoterapi

Rituzena gives samme dag som kemoterapien. Det vil sædvanligvis sige hver 3. uge, op til

8 gange.

b)

Hvis du behandles for kronisk lymfatisk leukæmi

Hvis du behandles med Rituzena i kombination med kemoterapi, vil du få Rituzena hver 28. dag, indtil

du har fået 6 doser. Kemoterapien skal gives efter infusionen med Rituzena. Din læge vil tage stilling

til, om du bør få anden medicin samtidigt.

c)

Hvis du behandles for granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

Hvert behandlingsforløb med Rituzena består af fire separate infusioner, der gives med én uges

mellemrum. Du vil

som regel få en indsprøjtning med et lægemiddel med binyrebarkhormon, inden

behandlingen med Rituzena påbegyndes.

Lægen kan give dig binyrebarkhormon-lægemidlet på et

hvilket som helst tidspunkt for at behandle din

tilstand.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis det er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

fleste bivirkninger er lette til moderate men nogle kan være alvorlige og kræve behandling. Sjældent

har nogle af disse bivirkninger været dødelige.

Infusionsreaktioner

Under eller inden for de første 2 timer af den første infusion kan du få feber, kuldegysninger og rysten.

Mindre hyppigt kan nogle patienter få smerter ved infusionsstedet, blærer, hudkløe, kvalme,

træthed,

hovedpine, vejrtrækningsbesvær, hævelse af tunge eller hals, kløende eller løbende næse,

opkastning,

rødme eller hjertebanken, hjerteanfald eller lavt antal blodplader. Hvis du har

hjerteproblemer eller

angina pectoris kan disse infusionsreaktioner forværres.

Fortæl det straks til den person,

der giver dig

infusionen

, hvis du oplever nogle af disse symptomer, da infusionshastigheden måske

skal nedsættes

eller stoppes. Du kan behøve yderligere behandling som antihistamin eller paracetamol.

Når disse

symptomer forsvinder eller forbedres, kan infusionen fortsættes. Ved de efterfølgende

infusioner vil

hyppigheden af disse reaktioner være mindre. Hvis disse reaktioner er alvorlige, kan

lægen vælge at

stoppe behandlingen med Rituzena.

Infektioner

Kontakt straks lægen, hvis du får tegn på infektion, f.eks.:

feber, hoste, ondt i halsen, brændende smerte ved vandladning eller følelse af svaghed eller

almen utilpashed

hukommelsestab, koncentrationsbesvær, besvær med at gå eller synstab – dette kan skyldes en

meget sjælden, alvorlig hjerneinfektion, der i nogle tilfælde har været dødelig (progressiv

multifokal leukoencefalopati eller PML).

Risikoen for infektioner kan øges under behandling med Rituzena. Det vil ofte dreje sig om

forkølelser,

men der har været tilfælde af lungebetændelse og urinvejsinfektioner. Disse er angivet

under ”Andre

bivirkninger”.

Hudsygdomme

Meget sjældent kan der forekomme alvorlige, eventuelt livstruende hudsygdomme med blærer.

Rødme,

ofte forbundet med blærer, kan forekomme på hud og slimhinder såsom på indersiden af munden,

kønsdele eller øjenlåg og kan være ledsaget af feber.

Fortæl det øjeblikkeligt til lægen, hvis

du har

nogen af disse symptomer.

Andre bivirkninger omfatter:

a)

Hvis du behandles for non-Hodgkin-lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

bakterie-eller virusinfektioner, bronkitis

lavt antal hvide blodlegemer, nogle gange med feber eller lavt antal blodplader

kvalme

skaldede pletter i hårbunden, kulderystelser, hovedpine

lavt immunforsvar, fordi indholdet af antistoffer i blodet, som beskytter mod infektion,

kaldet immunglobuliner (IgG), falder.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

infektioner i blodet (sepsis), lungebetændelse, helvedesild, forkølelse, infektion i bronkierne,

svampeinfektioner, infektioner af ukendt oprindelse, bihulebetændelse, leverbetændelse

(hepatitis B)

lavt antal røde blodlegemer (anæmi), lavt antal af alle blodlegemer

allergiske reaktioner (overfølsomhed)

højt blodsukker, vægttab, hævelse i ansigt og krop, høje niveauer af enzymet

laktatdehydrogenase (LDH) i blodet, lavt indhold af kalk i blodet

usædvanlig følelse i huden, f.eks. følelsesløshed, prikken, stikken, brænden, myrekryb,

nedsat følesans

rastløshed, søvnproblemer

udtalt rødme i ansigtet og andre områder af huden på grund af udvidede blodkar

svimmelhed, nervøsitet

tåreflåd, problemer med tårekanaler, irriterede øjne (konjunktivitis)

ringen for ørerne, øresmerter

hjerteproblemer, f.eks. hjerteanfald og uregelmæssig eller hurtig hjerteaktion (puls)

højt eller lavt blodtryk (lavt blodtryk særligt når du rejser dig op)

sammensnøring af musklerne i luftvejene, som forårsager hvæsende vejrtrækning

(bronkospasme), inflammation (betændelseslignende reaktion), irritation i lungerne, halsen

eller bihulerne, åndenød, løbende næse

opkastning, diarré, mavesmerter, irritation eller sår i svælg eller mund, synkebesvær,

forstoppelse, fordøjelsesproblemer

spiseforstyrrelser, for lille fødeindtagelse, der medfører vægttab

nældefeber, øget svedtendens, nattesved

muskelproblemer, f.eks. muskelkramper, led-eller muskelsmerter, ryg-og nakkesmerter

almen utilpashed og træthed, rystelser, tegn på influenza

svigt af mange organer.

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):

blodprop, nedsat produktion og hurtigere ødelæggelse af røde blodlegemer (aplastisk

hæmolytisk anæmi), hævede eller forstørrede lymfekirtler

dårligt humør og manglende interesse eller glæde ved ting, nervøsitet

smagsforstyrrelser, f.eks. at ting smager anderledes, end de plejer

hjerteproblemer, f.eks. nedsat hjerteaktion eller brystsmerter (angina)

astma, kroppens organer får for lidt ilt

opsvulmet mave.

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

kortvarig stigning i antallet af bestemte antistoffer kaldet immunglobuliner i blodet (IgM),

kemiske forstyrrelser i blodet forårsaget af nedbrydningen af døende kræftceller

nerveskader i arme og ben, lammelse af ansigtet

hjertesvigt

irritation i blodkarrene, der kan medføre hudsymptomer

vejrtrækningsstop

beskadigelse af tarmvæggen

svære hudproblemer med blister, der kan være livsfarlige. Rødme, ofte forbundet med blærer,

kan forekomme på hud og slimhinder, såsom på indersiden af munden, kønsdele eller øjenlåg,

og kan være ledsaget af feber

nyresvigt

svært synstab

Ikke kendt (det vides ikke, hvor ofte disse bivirkninger forekommer):

forsinket fald i de hvide blodlegemer

nedsat antal blodplader umiddelbart efter infusionen; dette kan rette sig, men kan i sjældne

tilfælde være dødeligt

høretab og tab af andre sanser

b)

Hvis du behandles for granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

infektioner som f.eks. luftvejsinfektioner, urinvejsinfektion (smerter ved vandladning),

forkølelse og herpesudbrud

allergiske reaktioner, som normalt forekommer under infusionen, men kan forekomme i op

til 24 timer efter infusion

diarré

hoste eller kortåndethed

næseblod

forhøjet blodtryk

smerter i led eller ryg

muskelspasmer eller -rysten

svimmelhed

rysten (ofte på hænderne)

søvnbesvær

hævede hænder eller ankler

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

fordøjelsesbesvær

forstoppelse

udslæt, inklusive akne eller uren hud

ansigtsrødme eller rød hud

stoppet næse

muskelkramper eller ømme muskler

smerter i muskler eller hænder og fødder

lavt antal røde blodlegemer (anæmi)

lavt antal blodplader

forhøjet kalium i blodet

ændringer i hjerterytmen, eller hjertet slår hurtigere end normalt

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

alvorlige, eventuelt livstruende hudsygdomme med blærer. Rødme, ofte forbundet med

blærer, kan forekomme på hud og slimhinder, såsom på indersiden af munden, kønsdele eller

øjenlåg og kan være ledsaget af feber

genopblussen af tidligere hepatitis B-infektion

Rituzena kan også ændre resultaterne af de blodprøver, som lægen har bestilt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og hætteglasset efter EXP.

Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

Rituzena indeholder:

Aktivt stof i Rituzena: Rituximab. Hætteglasset indeholder 100 mg rituximab. Hver ml

koncentrat indeholder 10 mg rituximab.

Øvrige indholdsstoffer: Natriumchlorid, trinatriumcitratdihydrat, polysorbat 80

og vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Rituzena er en klar, farveløs opløsning, leveret som koncentrat til infusionsvæske, opløsning i et

hætteglas.

Pakning med 2 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

Fremstiller

Biotec Services International Ltd.

Biotec House, Central Park, Western Avenue

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3RT, Storbritannien

Units 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 and 2500

Phase 18, Central Park

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3TY, Storbritannien

Millmount Healthcare Ltd.

Block 7, City North Business Campus,

Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Lietuva

EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė

Tel: +370 5 231 4658

България

EGIS Bulgaria EOOD

Teл.: + 359 2 987 6040

Luxembourg/Luxemburg

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Česká republika

EGIS Praha, spol. s r.o

Tel: +420 227 129 111

Magyarország

Egis Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: + 36 1 803 5555

Danmark

Orion Pharma A/S

Tlf: + 45 86 14 00 00

Malta

Medical Logistics Ltd.

Tel: +356 2755 9990

Deutschland

Mundipharma GmbH

Tel: +49 (0) 69 506029-000

Nederland

Mundipharma Pharmaceuticals B.V

Tel: + 31 33 450 8270

Eesti

Orion Pharma Eesti OÜ

Tel: + 372 6 644 550

Norge

Orion Pharma AS

Tlf: + 47 40 00 42 10

Ελλάδα

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 8009111 – 120

España

Kern Pharma, S.L.

Tel: +34 93 700 2525

Österreich

Astro-Pharma GmbH

Tel: +43 1 97 99 860

Polska

EGIS Polska Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 417 9200

France

Laboratoires Biogaran

Tél: +33 (0) 800 970 109

Portugal

PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos,

Sociedade Unipessoal, Lda.

Tel: +351 214 200 290

Hrvatska

Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +385 1 6595 777

România

Egis Pharmaceuticals PLC Romania

Tel: + 40 21 412 0017

Ireland

Mundipharma Pharmaceuticals Limited

Tel: +353 1 2063800

Slovenija

OPH Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +386 1 519 29 22

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

EGIS SLOVAKIA spol. s r.o

Tel: +421 2 3240 9422

Italia

Mundipharma Pharmaceuticals Srl

Tel: +39 02 31 82 88 1

Suomi/Finland

Orion Pharma

Puh/Tel: + 358 10 4261

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ: +357 22741741

Sverige

Orion Pharma AB

Tel: + 46 8 623 64 40

Latvija

EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā

Tel: +371 67613859

United Kingdom

NAPP Pharmaceuticals Ltd.

Tel: +44 1223 424444

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Indlægsseddel: Information til brugeren

Rituzena 500 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

rituximab

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få Rituzena

Sådan får du Rituzena

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Virkning

Rituzena indeholder det aktive indholdsstof rituximab. Det er en type protein, der kaldes et

monoklonalt antistof. Det er beregnet til at binde sig til de hvide blodlegemer, der kaldes B-

lymfocytter.

Når det bindes til overfladen af denne celle, får rituximab cellen til at dø.

Anvendelse

Rituzena kan anvendes til behandling af flere forskellige tilstande hos voksne. Din læge kan ordinere

Rituzena til behandling for:

a)

Non-Hodgkin-lymfom

Non-Hodgkin-lymfom er en sygdom i lymfesystemet (en del af immunsystemet), der påvirker B-

lymfocytter.

Rituzena kan anvendes alene eller sammen med kemoterapi.

b)

Kronisk lymfatisk leukæmi

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er den almindeligste form for leukæmi hos voksne. CLL påvirker

B-lymfocytter, som kommer fra knoglemarven og dannes i lymfeknuderne. Patienter med CLL har for

mange unormale lymfocytter, som hovedsageligt ophobes i knoglemarven

og blodet. Det er

spredningen af disse unormale B-lymfocytter, der er årsagen til de symptomer, du

kan have. Rituzena

anvendt sammen med kemoterapi ødelægger disse celler.

c)

Granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

Når Rituzena gives i kombination med binyrebarkhormon, kan det fremkalde remission i sygdommen

granulomatose med polyangiitis (blev tidligere kaldt Wegeners granulomatose) og mikroskopisk

polyangiitis. Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis er to former for

inflammation (betændelse) i blodkarrene. Det er som regel lunger og nyrer, der bliver påvirket, men

sygdommene kan også påvirke andre organer. B-lymfocytter er involveret i årsagen til disse tilstande.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få Rituzena

Du må ikke få Rituzena, hvis:

du er allergisk over for rituximab, andre proteiner, der ligner rituximab eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Rituzena (angivet i punkt 6).

du i øjeblikket har en aktiv svær infektion

du har et svagt immunforsvar.

du har svært nedsat hjertefunktion eller svær, ukontrolleret hjertesygdom og har,

granulomatose

med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis.

Du må ikke få Rituzena, hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig. Hvis du er i tvivl,

skal du kontakte lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får Rituzena.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får Rituzena, hvis:

du nogensinde har haft leverbetændelse eller måske har leverbetændelse nu. Det er vigtigt, fordi

Rituzena i enkelte tilfælde har forårsaget, at en tidligere leverbetændelse (hepatitis B) er blevet

aktiv igen. Dette kan i sjældne tilfælde være dødeligt. Patienter, som en gang har haft

leverbetændelse, vil blive omhyggeligt undersøgt af lægen for tegn på denne infektion

du nogensinde har haft hjerteproblemer (f.eks. angina, hjertebanken eller hjertesvigt) eller

vejrtrækningsbesvær.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får Rituzena. Du kan have behov for ekstra

overvågning under din behandling med Rituzena.

Hvis du har granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

fortæl da også din

læge

hvis du tror, du måske har en infektion, selv en mild form som for eksempel en forkølelse.

Cellerne, der påvirkes af Rituzena hjælper med at bekæmpe infektioner, og du bør vente med

behandling med Rituzena, indtil infektionen er forsvundet. Fortæl også lægen, hvis du

tidligere

har haft mange infektioner eller lider af alvorlige infektioner

hvis du tror, du måske har brug for at blive vaccineret i nær fremtid, inklusive vaccinationer for

at rejse til andre lande. Nogle vaccinationer bør ikke gives på samme tid som Rituzena eller i

månederne efter du har fået Rituzena. Din læge vil undersøge, om du bør vaccineres inden du

får Rituzena.

Børn og unge

Da der er begrænset viden om brug af Rituzena til børn og unge, skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet inden medicinen gives, hvis du eller dit barn er under 18

år.

Brug af anden medicin sammen med Rituzena

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet om al medicin du tager i øjeblikket, har

taget

for nyligt eller planlægger at tage. Det gælder også medicin, der ikke er på recept, og

naturlægemidler.

Det er vigtigt, da Rituzena kan påvirke virkningen af anden medicin, og anden

medicin kan påvirke

virkningen af Rituzena.

Det er særligt vigtigt at fortælle lægen:

om du tager medicin mod forhøjet blodtryk. Du kan blive bedt om ikke at tage denne medicin i

12 timer inden, du får Rituzena. Nogle har oplevet, at blodtrykket faldt, mens de fik Rituzena

om du nogensinde har fået medicin, der påvirker immunforsvaret, f.eks. kemoterapi eller

medicin, der nedsætter immunforsvaret.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får Rituzena.

Graviditet og amning

Du skal kontakte lægen eller sundhedspersonalet, hvis du er gravid, tror, du måske kan være gravid

eller planlægger at blive gravid. Rituzena kan overføres til moderkagen og påvirke barnet.

Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du og din partner bruge sikker prævention, mens du er i

behandling med Rituzena. I skal fortsætte med sikker prævention i 12 måneder efter din sidste

behandling med Rituzena.

Da Rituzena udskilles i mælken, må du ikke amme, mens du er i behandling med Rituzena samt i

12 måneder efter din sidste dosis af Rituzena.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det vides ikke, om Rituzena påvirker din evne til at køre motorkøretøj eller arbejde med maskiner.

3.

Sådan får du Rituzena

Du får Rituzena af en læge eller sygeplejerske med erfaring i denne behandling. De vil overvåge dig,

mens du får medicinen. Dette er i tilfælde af, at du skulle få bivirkninger.

Rituzena gives altid i et drop (intravenøs infusion).

Medicin, der gives inden hver behandling med Rituzena

Inden du får Rituzena, vil du få anden medicin (præmedicin), der forebygger eller mindsker mulige

bivirkninger.

Hvor meget medicin skal du have og hvor ofte?

a)

Hvis du behandles for non-Hodgkin-lymfom

Hvis du får Rituzena alene

Rituzena gives en gang ugentligt i 4 uger. Gentagne behandlingsforløb med Rituzena er

mulige.

Hvis du får Rituzena sammen med kemoterapi

Rituzena gives samme dag som kemoterapien. Det vil sædvanligvis sige hver 3. uge, op til

8 gange.

b)

Hvis du behandles for kronisk lymfatisk leukæmi

Hvis du behandles med Rituzena i kombination med kemoterapi, vil du få Rituzena hver 28. dag, indtil

du har fået 6 doser. Kemoterapien skal gives efter infusionen med Rituzena. Din læge vil tage stilling

til, om du bør få anden medicin samtidigt.

c)

Hvis du behandles for granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

Hvert behandlingsforløb med Rituzena består af fire separate infusioner, der gives med én uges

mellemrum. Du vil

som regel få en indsprøjtning med et lægemiddel med binyrebarkhormon, inden

behandlingen med Rituzena påbegyndes.

Lægen kan give dig binyrebarkhormon-lægemidlet på et

hvilket som helst tidspunkt for at behandle din

tilstand.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis det er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

fleste bivirkninger er lette til moderate men nogle kan være alvorlige og kræve behandling. Sjældent

har nogle af disse bivirkninger været dødelige.

Infusionsreaktioner

Under eller inden for de første 2 timer af den første infusion kan du få feber, kuldegysninger og rysten.

Mindre hyppigt kan nogle patienter få smerter ved infusionsstedet, blærer, hudkløe, kvalme,

træthed,

hovedpine, vejrtrækningsbesvær, hævelse af tunge eller hals, kløende eller løbende næse,

opkastning,

rødme eller hjertebanken, hjerteanfald eller lavt antal blodplader. Hvis du har

hjerteproblemer eller

angina pectoris kan disse infusionsreaktioner forværres.

Fortæl det straks til den person,

der giver dig

infusionen

, hvis du oplever nogle af disse symptomer, da infusionshastigheden måske

skal nedsættes

eller stoppes. Du kan behøve yderligere behandling som antihistamin eller paracetamol.

Når disse

symptomer forsvinder eller forbedres, kan infusionen fortsættes. Ved de efterfølgende

infusioner vil

hyppigheden af disse reaktioner være mindre. Hvis disse reaktioner er alvorlige, kan

lægen vælge at

stoppe behandlingen med Rituzena.

Infektioner

Kontakt straks lægen, hvis du får tegn på infektion, f.eks.:

feber, hoste, ondt i halsen, brændende smerte ved vandladning eller følelse af svaghed eller

almen utilpashed

hukommelsestab, koncentrationsbesvær, besvær med at gå eller synstab – dette kan skyldes en

meget sjælden, alvorlig hjerneinfektion, der i nogle tilfælde har været dødelig (progressiv

multifokal leukoencefalopati eller PML).

Risikoen for infektioner kan øges under behandling med Rituzena. Det vil ofte dreje sig om

forkølelser,

men der har været tilfælde af lungebetændelse og urinvejsinfektioner. Disse er angivet

under ”Andre

bivirkninger”.

Hudsygdomme

Meget sjældent kan der forekomme alvorlige, eventuelt livstruende hudsygdomme med blærer.

Rødme,

ofte forbundet med blærer, kan forekomme på hud og slimhinder såsom på indersiden af munden,

kønsdele eller øjenlåg og kan være ledsaget af feber.

Fortæl det øjeblikkeligt til lægen, hvis

du har

nogen af disse symptomer.

Andre bivirkninger omfatter:

b)

Hvis du behandles for non-Hodgkin-lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

bakterie-eller virusinfektioner, bronkitis

lavt antal hvide blodlegemer, nogle gange med feber eller lavt antal blodplader

kvalme

skaldede pletter i hårbunden, kulderystelser, hovedpine

lavt immunforsvar, fordi indholdet af antistoffer i blodet, som beskytter mod infektion,

kaldet immunglobuliner (IgG), falder.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

infektioner i blodet (sepsis), lungebetændelse, helvedesild, forkølelse, infektion i bronkierne,

svampeinfektioner, infektioner af ukendt oprindelse, bihulebetændelse, leverbetændelse

(hepatitis B)

lavt antal røde blodlegemer (anæmi), lavt antal af alle blodlegemer

allergiske reaktioner (overfølsomhed)

højt blodsukker, vægttab, hævelse i ansigt og krop, høje niveauer af enzymet

laktatdehydrogenase (LDH) i blodet, lavt indhold af kalk i blodet

usædvanlig følelse i huden, f.eks. følelsesløshed, prikken, stikken, brænden, myrekryb,

nedsat følesans

rastløshed, søvnproblemer

udtalt rødme i ansigtet og andre områder af huden på grund af udvidede blodkar

svimmelhed, nervøsitet

tåreflåd, problemer med tårekanaler, irriterede øjne (konjunktivitis)

ringen for ørerne, øresmerter

hjerteproblemer, f.eks. hjerteanfald og uregelmæssig eller hurtig hjerteaktion (puls)

højt eller lavt blodtryk (lavt blodtryk særligt når du rejser dig op)

sammensnøring af musklerne i luftvejene, som forårsager hvæsende vejrtrækning

(bronkospasme), inflammation (betændelseslignende reaktion), irritation i lungerne, halsen

eller bihulerne, åndenød, løbende næse

opkastning, diarré, mavesmerter, irritation eller sår i svælg eller mund, synkebesvær,

forstoppelse, fordøjelsesproblemer

spiseforstyrrelser, for lille fødeindtagelse, der medfører vægttab

nældefeber, øget svedtendens, nattesved

muskelproblemer, f.eks. muskelkramper, led-eller muskelsmerter, ryg-og nakkesmerter

almen utilpashed og træthed, rystelser, tegn på influenza

svigt af mange organer.

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):

blodprop, nedsat produktion og hurtigere ødelæggelse af røde blodlegemer (aplastisk

hæmolytisk anæmi), hævede eller forstørrede lymfekirtler

dårligt humør og manglende interesse eller glæde ved ting, nervøsitet

smagsforstyrrelser, f.eks. at ting smager anderledes, end de plejer

hjerteproblemer, f.eks. nedsat hjerteaktion eller brystsmerter (angina)

astma, kroppens organer får for lidt ilt

opsvulmet mave.

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

kortvarig stigning i antallet af bestemte antistoffer kaldet immunglobuliner i blodet (IgM),

kemiske forstyrrelser i blodet forårsaget af nedbrydningen af døende kræftceller

nerveskader i arme og ben, lammelse af ansigtet

hjertesvigt

irritation i blodkarrene, der kan medføre hudsymptomer

vejrtrækningsstop

beskadigelse af tarmvæggen

svære hudproblemer med blister, der kan være livsfarlige. Rødme, ofte forbundet med blærer,

kan forekomme på hud og slimhinder, såsom på indersiden af munden, kønsdele eller øjenlåg,

og kan være ledsaget af feber

nyresvigt

svært synstab

Ikke kendt (det vides ikke, hvor ofte disse bivirkninger forekommer):

forsinket fald i de hvide blodlegemer

nedsat antal blodplader umiddelbart efter infusionen; dette kan rette sig, men kan i sjældne

tilfælde være dødeligt

høretab og tab af andre sanser

b)

Hvis du behandles for granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

infektioner som f.eks. luftvejsinfektioner, urinvejsinfektion (smerter ved vandladning),

forkølelse og herpesudbrud

allergiske reaktioner, som normalt forekommer under infusionen, men kan forekomme i op

til 24 timer efter infusion

diarré

hoste eller kortåndethed

næseblod

forhøjet blodtryk

smerter i led eller ryg

muskelspasmer eller -rysten

svimmelhed

rysten (ofte på hænderne)

søvnbesvær

hævede hænder eller ankler

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

fordøjelsesbesvær

forstoppelse

udslæt, inklusive akne eller uren hud

ansigtsrødme eller rød hud

stoppet næse

muskelkramper eller ømme muskler

smerter i muskler eller hænder og fødder

lavt antal røde blodlegemer (anæmi)

lavt antal blodplader

forhøjet kalium i blodet

ændringer i hjerterytmen, eller hjertet slår hurtigere end normalt

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

alvorlige, eventuelt livstruende hudsygdomme med blærer. Rødme, ofte forbundet med

blærer, kan forekomme på hud og slimhinder, såsom på indersiden af munden, kønsdele eller

øjenlåg og kan være ledsaget af feber

genopblussen af tidligere hepatitis B-infektion

Rituzena kan også ændre resultaterne af de blodprøver, som lægen har bestilt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og hætteglasset efter EXP.

Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

Rituzena indeholder:

Aktivt stof i Rituzena: Rituximab. Hætteglasset indeholder 500 mg rituximab. Hver ml

koncentrat indeholder 10 mg rituximab.

Øvrige indholdsstoffer: Natriumchlorid, trinatriumcitratdihydrat, polysorbat 80

og vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Rituzena er en klar, farveløs opløsning, leveret som koncentrat til infusionsvæske, opløsning i et

hætteglas.

Pakning med 1 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

Fremstiller

Biotec Services International Ltd.

Biotec House, Central Park, Western Avenue

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3RT, Storbritannien

Units 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 and 2500

Phase 18, Central Park

Bridgend Industrial Estate

Bridgend, CF31 3TY, Storbritannien

Millmount Healthcare Ltd.

Block 7, City North Business Campus,

Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Lietuva

EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė

Tel: +370 5 231 4658

България

EGIS Bulgaria EOOD

Teл.: + 359 2 987 6040

Luxembourg/Luxemburg

Mundipharma CVA

Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Česká republika

EGIS Praha, spol. s r.o

Tel: +420 227 129 111

Magyarország

Egis Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: + 36 1 803 5555

Danmark

Orion Pharma A/S

Tlf: + 45 86 14 00 00

Malta

Medical Logistics Ltd.

Tel: +356 2755 9990

Deutschland

Mundipharma GmbH

Tel: +49 (0) 69 506029-000

Nederland

Mundipharma Pharmaceuticals B.V

Tel: + 31 33 450 8270

Eesti

Orion Pharma Eesti OÜ

Tel: + 372 6 644 550

Norge

Orion Pharma AS

Tlf: + 47 40 00 42 10

Ελλάδα

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

Τηλ: +30 210 8009111 – 120

España

Kern Pharma, S.L.

Tel: +34 93 700 2525

Österreich

Astro-Pharma GmbH

Tel: +43 1 97 99 860

Polska

EGIS Polska Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 417 9200

France

Portugal

Laboratoires Biogaran

Tél: +33 (0) 800 970 109

PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos,

Sociedade Unipessoal, Lda.

Tel: +351 214 200 290

Hrvatska

Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +385 1 6595 777

România

Egis Pharmaceuticals PLC Romania

Tel: + 40 21 412 0017

Ireland

Mundipharma Pharmaceuticals Limited

Tel: +353 1 2063800

Slovenija

OPH Oktal Pharma d.o.o.

Tel: +386 1 519 29 22

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

EGIS SLOVAKIA spol. s r.o

Tel: +421 2 3240 9422

Italia

Mundipharma Pharmaceuticals Srl

Tel: +39 02 31 82 88 1

Suomi/Finland

Orion Pharma

Puh/Tel: + 358 10 4261

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd

Τηλ: +357 22741741

Sverige

Orion Pharma AB

Tel: + 46 8 623 64 40

Latvija

EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā

Tel: +371 67613859

United Kingdom

NAPP Pharmaceuticals Ltd.

Tel: +44 1223 424444

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rituzena 100 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas indeholder 100 mg rituximab.

Hver ml koncentrat indeholder 10 mg rituximab.

Rituximab er et gensplejset chimerisk muse/humant monoklonalt antistof der repræsenterer et

glycosyleret immunglobulin med humane IgG1 konstante regioner og murine light-chain og heavy-

chain variable regionssekvenser. Antistoffet fremstilles ved mammalian (kinesisk hamster ovarie)

cellesuspensionskultur og renses ved affinitetskromatografi og ionbytning, inklusive specifik viral

inaktivering og rensningsprocedurer.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rituzena er indiceret hos voksne til følgende indikationer:

Non-Hodgkin-lymfom (NHL)

Rituzena er indiceret til behandling af tidligere ubehandlede patienter med stadium III-IV follikulært

lymfom i kombination med kemoterapi.

Rituzena monoterapi er indiceret til behandling af patienter med grad III-IV follikulært lymfom, som

er resistente overfor kemoterapi eller som er i deres andet eller efterfølgende relaps efter kemoterapi.

Rituzena er, i kombination med CHOP-kemoterapi (cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og

prednisolon), indiceret til behandling af patienter med CD20 positivt, diffust storcellet B-celle non-

Hodgkin-lymfom.

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

Rituzena er i kombination med kemoterapi indiceret til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi hos

patienter, som ikke tidligere er behandlet, og til patienter med relaps/refraktær kronisk lymfatisk

leukæmi. Der er kun begrænsede effekt-og sikkerhedsdata tilgængelige for patienter, som tidligere er

behandlet med monoklonale antistoffer inklusive Rituzena, og for patienter, som er refraktære over

tidligere behandling med Rituzena og kemoterapi.

Se pkt. 5.1 for yderligere information.

Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis

Rituzena er i kombination med glukokortikoider indiceret til induktion af remission hos voksne

patienter med svær, aktiv granulomatose med polyangiitis (Wegeners granulomatose) (GPA) eller

mikroskopisk polyangiitis (MPA).

4.2

Dosering og administration

Rituzena skal anvendes under tæt supervision af erfarent sundhedspersonale i omgivelser, hvor

komplet genoplivningsudstyr er umiddelbart tilgængeligt (se pkt. 4.4).

Der bør altid gives præmedicin bestående af et anti-pyretisk lægemiddel samt et antihistamin, f.eks.

paracetamol og diphenhydramin, inden hver Rituzena-administration.

Hos patienter med non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi bør det overvejes at give

præmedicinering med glukokortikoider, hvis Rituzena ikke gives i kombination med et

kemoterapiregime, som indeholder glukokortikoid.

Hos patienter med granulomatose med polyangiitis (Wegeners granulomatose) eller mikroskopisk

polyangiitis anbefales det at give methylprednisolon intravenøst i 1-3 dage i en dosis på 1.000 mg pr.

dag inden den første Rituzena-infusion (sidste dosis methylprednisolon kan gives samme dag som

første Rituzena-infusion). Dette bør efterfølges af prednison oralt, 1 mg/kg/dag (dog højst 80 mg/dag

og nedtitreret så hurtigt som muligt afhængigt af det kliniske behov) under og efter behandling med

Rituzena.

Dosering

Non-Hodgkin-lymfom

Follikulær non-Hodgkin-lymfom

Kombinationsbehandling

Den anbefalede dosis af Rituzena i kombination med kemoterapi til induktionsbehandling hos

tidligere

ubehandlede patienter eller patienter med recidiveret/ refraktært follikulært lymfom er

375 mg/m

legemsoverfladeareal pr. behandlingsserie i op til 8 serier.

Rituzena bør gives på dag 1 i hver kemoterapiserie, efter intravenøs indgift af

glukokortikoidkomponenten, hvis det anvendes.

Monoterapi

Recidiveret/ refraktært follikulært lymfom

Den anbefalede dosis af Rituzena monoterapi til induktionsbehandling hos voksne patienter med

grad

III-IV follikulært lymfom, som er resistente over for behandling med kemoterapi eller som er i

deres

anden eller efterfølgende recidiv efter kemoterapi, er 375 mg/m

legemsoverfladeareal, givet

intravenøs infusion én gang ugentligt i 4 uger.

Til genbehandling med Rituzena monoterapi til patienter, som har responderet på tidligere behandling

med Rituzena monoterapi for recidiveret/refraktært follikulært lymfom, er den anbefalede dosis:

375 mg/m

legemsoverfladeareal, givet som en intravenøs infusion én gang ugentligt i 4 uger (se

pkt. 5.1).

Diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom

Rituzena bør anvendes i kombination med CHOP kemoterapi. Den anbefalede dosis er 375 mg/m²

legemsoverflade, administreret på dag 1 i hver kemoterapiserie i 8 serier efter intravenøs infusion af

glukokortikoid-komponenten i CHOP. Sikkerhed og effekt af Rituzena er ikke påvist i kombination

med andre kemoterapiregimer til behandling af diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom.

Dosisjusteringer under behandlingen

Der er ingen anbefalinger vedrørende dosisreduktion af Rituzena. Når Rituzena gives i kombination

med kemoterapi, bør standard dosisreduktioner for de kemoterapeutiske lægemidler anvendes.

Kronisk lymfatisk leukæmi

For at nedsætte risikoen for tumorlysesyndrom hos CLL-patienter, bør der gives forebyggende

behandling med adækvat hydrering og administration af urikosurika 48 timer før behandlingens start.

Til patienter med lymfocyttal > 25 x 10

/l bør der gives 100 mg prednison eller prednisolon

intravenøst

kort tid før infusionen med Rituzena for at nedsætte antallet og sværhedsgraden af akutte

infusionsreaktioner og/eller cytokinfrigivelsessyndrom.

Den anbefalede dosis af Rituzena i kombination med kemoterapi til tidligere ubehandlede patienter

til relaps/refraktære patienter er 375 mg/m

legemsoverflade, som gives på dag 0 af første

behandlingsserie, efterfulgt af 500 mg/m

legemsoverflade på dag 1 af hver af de følgende serier, i alt

6 serier. Kemoterapien skal gives efter infusionen med Rituzena.

Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis

Patienter behandlet med Rituzena skal have udleveret patientkortet ved hver infusion.

Den anbefalede dosis af Rituzena til induktion af remission af granulomatose med polyangiitis og

mikroskopisk polyangiitis er 375 mg/m

legemsoverfladeareal, administreret som intravenøs infusion,

én gang ugentligt i 4 uger (4 infusioner i alt).

Det anbefales at give profylakse mod

Pneumocystis jiroveci-

pneumoni til patienter med

granulomatose

med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis under og efter behandling med

Rituzena i det omfang,

det er relevant.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (alder > 65 år).

Pædiatrisk population

Rituzenas sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Den tilberedte Rituzena-opløsning skal gives som en intravenøs infusion gennem en separat anlagt

intravenøs adgang. Den færdige infusionsopløsning må ikke administreres som hurtig intravenøs

injektion eller bolus.

Patienter skal nøje monitoreres for cytokinfrigivelsessyndrom (se pkt. 4.4). Hos patienter, som

udvikler tegn på alvorlige reaktioner, især alvorlig dyspnø, bronkospasme eller hypoxi, skal infusionen

straks afbrydes. Patienter med non-Hodgkin-lymfom skal derefter undersøges for tegn på

tumorlysesyndrom, inklusive relevante laboratorieundersøgelser. Patienterne bør ligeledes undersøges

for lungeinfiltration med røntgen af thorax. For alle patienter gælder, at infusionen ikke bør startes

igen, før alle symptomer er forsvundet, og laboratorieværdier og røntgenfund er normaliserede. På

dette tidspunkt kan infusionen genoptages, dog ikke med mere end halvdelen af den tidligere

infusionshastighed. Hvis de samme alvorlige bivirkninger forekommer igen, bør man i hvert enkelt

tilfælde alvorligt overveje at tage beslutning om at stoppe behandlingen.

Lette til moderate infusionsrelaterede reaktioner (IRR’er) (pkt. 4.8) responderer sædvanligvis på en

reduktion af

infusionshastigheden. Ved bedring af symptomerne kan infusionshastigheden øges.

Første infusion

Den anbefalede initiale infusionshastighed er 50 mg/time. Efter de første 30 minutter kan den øges

50 mg/time hvert 30. minut til højst 400 mg/time.

Efterfølgende infusioner

Alle indikationer

Efterfølgende Rituzena-doser kan infunderes med 100 mg/time initialt og øges med 100 mg/time

hvert

30. minut til højst 400 mg/time.

4.3

Kontraindikationer

Kontraindikationer for anvendelse til non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

Overfølsomhed over for det aktive stof, murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).

Svært immunkompromitterede patienter

Kontraindikationer for anvendelse til reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis og

mikroskopisk polyangiitis

Overfølsomhed over for det aktive stof, murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).

Svært immunkompromitterede patienter.

Alvorlig hjerteinsufficiens (

New York Heart Association

klasse IV) eller alvorlig, ukontrolleret

hjertesygdom (se pkt. 4.4 angående andre hjertesygdomme).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Handelsnavnet og batchnummer på det anvendte produkt skal registreres (eller anføres) tydeligt i

patientens journal for at sikre sporbarheden af biologiske lægemidler.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Alle patienter behandlet med rituximab for reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis eller

mikroskopisk polyangiitis skal have udleveret patientkortet ved hver infusion. Patientkortet indeholder

vigtige oplysninger om sikkerhed for patienterne angående potentiel øget risiko for infektioner,

herunder PML.

Meget sjældne tilfælde af PML med dødeligt udfald er blevet rapporteret efter anvendelse af

rituximab.

Patienterne skal undersøges med regelmæssige intervaller for nye eller forværring af

eksisterende

neurologiske symptomer eller tegn, der kunne tyde på PML. Hvis der er mistanke om

PML, skal

behandling seponeres, indtil PML-diagnosen er udelukket. Lægen bør undersøge patienten

for at

fastslå, om symptomerne tyder på en neurologisk dysfunktion, og hvis det er tilfældet, om

symptomerne tyder på PML. Henvisning til en neurolog skal overvejes, hvis det er klinisk relevant.

Såfremt der er tvivl, bør yderligere undersøgelser overvejes, såsom MRI-scanning, helst med kontrast,

cerebrospinalvæske-test (CSF–test) for JC-viral DNA og gentagne neurologiske vurderinger.

Lægen bør især være opmærksom på symptomer, som tyder på PML, og som patienten måske ikke

selv er opmærksom på (f.eks. kognitive, neurologiske eller psykiatriske symptomer). Patienten bør

også rådes til at informere deres pårørende eller plejepersonale om behandlingen, idet de måske

opdager symptomer, som patienten ikke selv er klar over.

Hvis en patient udvikler PML, skal behandlingen med rituximab seponeres permanent.

Efter rekonstituering af immunsystemet hos immunkomprimerede patienter med PML er der set

stabilisering eller forbedret tilstand. Det er uvist, om tidlig erkendelse af PML og seponering af

rituximab-behandlingen kan føre til lignende stabilisering eller forbedret tilstand.

Non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

Infusionsrelaterede reaktioner

Rituximab er forbundet med infusionsrelaterede reaktioner, der kan være relateret til frigivelse af

cytokiner og/eller andre kemiske mediatorer. Cytokinfrigivelsessyndrom kan klinisk være umuligt at

skelne fra akutte overfølsomhedsreaktioner.

Det sæt af reaktioner, der omfatter cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom samt anafylaktiske

reaktioner og overfølsomhedsreaktioner beskrives nedenfor.

Der er efter markedsføring rapporteret svære infusionsrelaterede reaktioner med dødeligt udfald ved

brug af rituximab i intravenøs formulering, med indtræden inden for 30 minutter til 2 timer efter

påbegyndelse af første rituximab intravenøs infusion. Reaktionerne var karakteriseret ved pulmonale

hændelser og omfattede i nogle tilfælde hurtig tumorlyse og tegn på tumorlysesyndrom foruden feber,

kulderystelser, rigor, hypotension, urticaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).

Alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom

er karakteriseret ved alvorlig dyspnø ofte sammen med

bronkospasme og hypoxi, foruden feber, kulderystelser, rigor, urticaria og angioødem. Dette syndrom

kan ligne kliniske fund på

tumorlysesyndrom

som hyperuricæmi, hyperkaliæmi, hypocalcæmi,

hyperphosphatæmi, akut nyresvigt, forhøjet laktatdehydrogenase (LD) og kan medføre akut

respirationssvigt og død. Det akutte respirationssvigt kan ledsages af f.eks. interstitiel lungeinfiltration

eller lungeødem som kan ses på røntgen af thorax. Syndromet viser sig ofte indenfor en eller to timer

efter starten på den første infusion. Patienter med tidligere lungesvigt eller patienter med pulmonal

tumor infiltration kan have større risiko for ikke at tåle behandlingen og bør behandles med ekstra

forsigtighed. Patienter som udvikler svært cytokinfrigivelsessyndrom bør have deres infusion afbrudt

omgående (se pkt. 4.2) og modtage kraftig symptomatisk behandling. Da en initial forbedring kan

følges af forværring, bør disse patienter monitoreres tæt indtil tumorlysesyndrom og lungeinfiltration

er forsvundet eller udelukket. Yderligere behandling af patienter efter fuldstændig ophør af kliniske

fund og symptomer har sjældent resulteret i gentagelse af alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom.

Patienter med stor tumorbyrde eller med et højt antal (≥ 25 x 10

/l) cirkulerende maligne celler, som

f.eks. patienter med CLL, som kan have øget risiko for især svært cytokinfrigivelsessyndrom, bør kun

behandles med yderste forsigtighed. Disse patienter bør overvåges meget tæt under hele første

infusion.

Det bør overvejes at give disse patienter første infusion med nedsat infusionshastighed eller

at fordele

dosis over to dage i første serie og hver af de efterfølgende serier, hvis lymfocyttallet stadig

er > 25 x

Infusionsrelaterede bivirkninger af enhver art er set hos 77 % af patienterne behandlet med rituximab

(herunder cytokinfrigivelsessyndrom ledsaget af hypotension og bronkospasme er set hos 10 % af

patienterne) se pkt. 4.8. Disse symptomer er sædvanligvis reversible, når rituximab-infusionen

afbrydes, og der administreres et antipyretikum, et antihistamin og undertiden oxygen, intravenøst

saltvand eller bronchodilaterende midler og glukokortikoider om nødvendigt. Ved alvorlige reaktioner

se cytokinfrigivelsessyndrom ovenfor.

Anafylaktiske og andre hypersensitivitetsreaktioner er blevet rapporteret efter intravenøs

administration af proteiner til patienter. I modsætning til cytokinfrigivelsessyndromet optræder

egentlige allergiske reaktioner typisk indenfor minutter efter påbegyndelse af infusionen. Lægemidler

til behandling af overfølsomhedsreaktioner, såsom epinephrin (adrenalin), antihistamin og

glukokortikoid bør være tilgængelige til umiddelbar anvendelse i tilfælde af en allergisk reaktion

under indgift af rituximab. Kliniske fund ved anafylaksi kan ligne de kliniske fund på

cytokinfrigivelsessyndrom (beskrevet ovenfor). Reaktioner tilskrevet overfølsomhedsreaktioner er

rapporteret sjældnere end de, som kan tilskrives cytokin frigørelse.

Yderligere reaktioner, som blev rapporteret i nogle tilfælde, var myokardieinfarkt, atrieflimren,

lungeødem og akut reversibel trombocytopeni.

Eftersom hypotension kan forekomme under administration af rituximab, bør det overvejes at afbryde

behandling med antihypertensive lægemidler 12 timer før infusion med rituximab.

Hjertesygdomme

Angina pectoris, hjertearytmier såsom atrieflimren og atrieflagren, hjerteinsufficiens og/eller

myokardieinfarkt er forekommet hos patienter behandlet med rituximab. Derfor bør patienter med

hjertelidelse og/eller tidligere kardiotoksisk kemoterapi i anamnesen monitoreres nøje.

Hæmatologisk toksicitet

Selvom rituximab ikke er myelosuppressivt ved monoterapi, bør forsigtighed udvises, når det

overvejes at behandle patienter med neutrofiltal på < 1,5 x 10

/l og/eller trombocyttal på < 75 x 10

fordi de kliniske erfaringer hos denne population er begrænsede. Rituximab er blevet anvendt til

patienter, som havde fået foretaget autolog knoglemarvstransplantation, og til andre risikogrupper

formodet nedsat knoglemarvsfunktion uden at fremkalde myelotoksicitet.

Regelmæssige, fuldstændige blodtællinger, inklusive neutrofil-og trombocyttællinger, bør udføres

under rituximab-behandling.

Infektioner

Alvorlige infektioner, herunder dødelige, kan forekomme under behandlingen med rituximab (se

pkt.

4.8). Rituximab bør ikke administreres til patienter med en aktiv alvorlig infektion (som f.eks.

tuberkulose, sepsis og opportunistiske infektioner, se pkt. 4.3).

Læger bør udvise forsigtighed, når de overvejer brugen af rituximab til patienter, der tidligere har haft

recidiverende eller kroniske infektioner eller patienter med tilgrundliggende forhold, der yderligere

kan prædisponere dem til alvorlig infektion (se pkt. 4.8).

Tilfælde af hepatitis B-reaktivering, herunder tilfælde af fulminant hepatitis med dødelig udgang, er

blevet rapporteret hos patienter, der har fået rituximab. Hovedparten af disse patienter fik også

cytotoksisk kemoterapi. Begrænset information fra et studie med relaps/refraktære CLL-patienter

indikerer, at rituximab-behandling også kan forværre udfaldet af primære hepatitis B-infektioner. Alle

patienter bør screenes for hepatitis B-virus (HBV) før påbegyndelse af behandling med rituximab.

Som minimum bør dette inkludere status af overfladeantigen mod hepatitis B (HBsAg-status) og status

af kerneantistof mod hepatitis B (HBcAb-status). Der kan suppleres med andre passende markører i

henhold til lokale retningslinjer. Patienter med aktiv hepatitis B-sygdom bør ikke behandles med

rituximab. Patienter med positiv hepatitis B-serologi (enten HBsAg eller HBcAb) bør inden

påbegyndelse af behandling konsultere en specialist i leversygdomme og bør overvåges og behandles i

henhold til lokale kliniske standarder for at forebygge hepatitis B-reaktivering.

Der er i meget sjældne tilfælde blevet rapporteret om tilfælde af progressiv multifokal

leukoencefalopati (PML) efter markedsføring af rituximab hos patienter med NHL og CLL (se

pkt.

4.8). Hovedparten af patienterne havde fået rituximab i kombination med kemoterapi eller som led

en hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Vaccinationer

Sikkerheden for vaccination med levende, virale vacciner efter rituximab behandling er ikke undersøgt

hos NHL og CLL patienter, og vaccination med levende, virale vacciner kan ikke anbefales. Patienter,

som behandles med rituximab, kan vaccineres med ikke-levende vacciner. Dog kan responsrater efter

vaccination med ikke-levende vacciner være nedsat. I et ikke-randomiseret studie blev patienter med

relaps af low-grade NHL, som fik rituximab monoterapi, sammenlignet med raske,

ubehandlede

kontroller. Patienterne havde en lavere responsrate over for vaccination med tetanus recall antigen

(16 %

versus

81 %) og Keyhole Limet Haemocyanin (KLH) neoantigen (4 %

versus

76 %, når

vurderet for > 2-fold stigning i antistof -titeren). Hos CLL-patienter forventes lignede

resultater, når

lighederne mellem sygdommene tages i betragtning, men det er ikke undersøgt i

kliniske studier.

Gennemsnittet af præterapeutiske antistoftitere for et udvalg af antigener (Streptococcus pneumoniae,

influenza A, mæslinger, røde hunde, skoldkopper) blev bibeholdt i mindst 6 måneder efter behandling

med rituximab.

Hudreaktioner

Alvorlige hudreaktioner har været rapporteret (se pkt. 4.8), såsom toksisk epidermal nekrolyse (Lyells

syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, hvoraf nogle havde dødelig udgang. Hvis en sådan

bivirkning skulle opstå med formodet relation til rituximab, skal behandlingen seponeres permanent.

Reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis

Populationer med reumatoid artrit, som ikke tidligere har været behandlet med methotrexat (MTX)

Anvendelse af rituximab hos patienter, som ikke tidligere har været behandlet med MTX, anbefales

ikke, da et favorabelt risk/benefit-forhold ikke er blevet fastlagt.

Infusionsrelaterede reaktioner

Rituximab er forbundet med infusionsrelaterede reaktioner (IRR), som kan være relaterede til

frigivelse af cytokiner og/eller andre kemiske mediatorer. Præmedicinering bestående af et

analgetikum/antipyretikum og et antihistamin bør altid gives før hver rituximab-infusion. Hos

patienter med reumatoid artrit bør præmedicinering med glukokortikoider også gives før hver

rituximab-infusion for at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af infusionsrelaterede reaktioner

(se pkt. 4.2 og 4.8).

Alvorlige infusionsrelaterede reaktioner med dødelig udgang er rapporteret hos patienter med

reumatoid artrit efter markedsføring. De fleste infusionsrelaterede hændelser rapporteret i kliniske

studier med patienter med reumatoid artrit var lette til moderate i sværhedsgrad. De mest almindelige

symptomer var allergiske reaktioner, såsom hovedpine, pruritus, halsirritation, blussen, udslæt,

urticaria, hypertension og pyreksi. Generelt var andelen af patienter, som fik en infusionsreaktion,

uanset type, højere efter den første infusion end efter den anden infusion for alle behandlingsserier.

Forekomsten af infusionsrelaterede reaktioner faldt i efterfølgende behandlingsserier (se pkt. 4.8). De

rapporterede reaktioner var som regel reversible efter reduktion af hastigheden eller afbrydelse af

rituximab-infusionen og administration af et antipyretikum, et antihistamin og lejlighedsvis oxygen,

intravenøs saltvandsopløsning eller bronkodilatorer samt glukokortikoider, hvis det var påkrævet.

Patienter med præ-eksisterende hjertelidelser, og patienter, som tidligere har oplevet kardiopulmonære

bivirkninger, skal overvåges nøje. Afhængig af sværhedsgraden af de infusionsrelaterede reaktioner og

de nødvendige indgreb, skal rituximab-behandlingen midlertidigt eller permanent afbrydes. I de fleste

tilfælde kan infusionen genoptages med en 50 % reduktion i hastigheden (f.eks. fra 100 mg/time til

50 mg/time), når symptomerne er fuldstændigt forsvundet.

Lægemidler til behandling af hypersensitivitetsreaktioner, for eksempel epinephrin (adrenalin),

antihistaminer og glukokortikoider, bør være tilgængelige til øjeblikkelig anvendelse, i tilfælde af en

allergisk reaktion under administration af rituximab.

Der er ingen data om sikkerheden af rituximab til patienter med moderat hjerteinsufficiens (NYHA

klasse III) eller alvorlig, ukontrolleret hjertesygdom. Hos patienter der er blevet behandlet med

rituximab, er der observeret udvikling af symptomer på tidligere eksisterende iskæmiske hjertelidelser,

såsom angina pectoris, ligesom atrieflimren og flagren. Derfor bør risikoen for, at infusionen kan føre

til kardiovaskulære komplikationer, overvejes før behandling med rituximab hos patienter med

kendte

hjerteproblemer i anamnesen og hos patienter, som tidligere har oplevet kardiopulmonære

bivirkninger.

Patienten skal nøje overvåges under administration. Da hypotension kan forekomme

under infusion

med rituximab, bør det overvejes at seponere antihypertensiva i 12 timer før

rituximab-infusionen.

Infusionsrelaterede reaktioner hos patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk

polyangiitis svarede til dem, der sås i kliniske studier med patienter med reumatoid artrit (

se pkt. 4.8

.

Hjertesygdomme

Angina pectoris, hjertearytmier, såsom atrieflimren og atrieflagren, hjerteinsufficiens og/eller

myokardieinfarkt er forekommet hos patienter behandlet med rituximab. Derfor bør patienter med

hjertelidelse i anamnesen monitoreres nøje (se afsnittet Infusionsrelaterede reaktioner ovenfor).

Infektioner

Baseret på rituximabs virkningsmekanisme og viden om, at B-celler spiller en vigtig rolle i at

vedligeholdelsen af det normale immunrespons, kan patienterne have en øget risiko for at få en

infektion efter behandling med rituximab (se pkt. 5.1). Alvorlige infektioner, inklusive fatale tilfælde,

kan forekomme under behandlingsforløbet med rituximab (se pkt. 4.8). Rituximab bør ikke

administreres til patienter med en aktiv, alvorlig infektion (for eksempel tuberkulose, sepsis og

opportunistiske infektioner, se pkt. 4.3) eller til alvorligt immunkompromitterede patienter (for

eksempel hvor CD4- eller CD8-niveauerne er meget lave). Læger bør udvise forsigtighed, når

anvendelse af rituximab overvejes til patienter med recidiverende eller kroniske infektioner i

anamnesen eller med underliggende sygdomme, som yderligere kan gøre patienterne disponerede for

alvorlige infektioner, f.eks. hypogammaglobulinæmi (se pkt. 4.8). Det anbefales, at

immunglobulinniveauer måles før initiering af rituximab-behandling.

Patienter, der rapporterer signaler og symptomer på infektion efter behandling med rituximab bør

straks undersøges og behandles som nødvendigt. Patienter bør evalueres for enhver potentiel risiko for

infektioner, før der gives efterfølgende behandling med rituximab.

Dødelig progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er i meget sjældne tilfælde set efter

behandling med rituximab for reumatoid artrit og autoimmune sygdomme, inklusive systemisk lupus

erythematosus (SLE) og vaskulitis.

Hepatitis B-infektioner

Tilfælde af hepatitis B-reaktivering, herunder letale tilfælde, er rapporteret hos patienter med

reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis, som fik rituximab.

Alle patienter bør screenes for HBV før påbegyndelse af rituximab-behandling. Som minimum bør

dette inkludere HBsAg-status og HBcAb-status. Der kan suppleres med andre passende markører i

henhold til lokale retningslinjer. Patienter med aktiv hepatitis B-sygdom bør ikke behandles med

rituximab. Patienter med positiv hepatitis B-serologi (enten HBsAg eller HBcAb) bør inden

påbegyndelse af behandling konsultere en specialist i leversygdomme og bør overvåges og behandles i

henhold til lokale kliniske standarder for at forebygge hepatitis B-reaktivering.

Sen neutropeni

Neutrofiltælling bør foretages inden hver rituximab behandlingsserie og regelmæssigt op til 6

måneder

efter afsluttet behandling, samt ved tegn på infektion (se pkt. 4.8).

Hudreaktioner

Alvorlige hudreaktioner har været rapporteret (se pkt. 4.8), såsom toksisk epidermal nekrolyse (Lyells

syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, hvoraf nogle havde dødelig udgang. Hvis en sådan

bivirkning skulle opstå med formodet relation til rituximab, skal behandlingen seponeres permanent.

Vaccination

Lægen bør gennemgå patientens vaccinationsstatus og følge gældende vaccinationsvejledninger inden

igangsætning af rituximab behandling. Vaccinationerne bør være gennemført senest 4 uger inden

første dosis af rituximab.

Sikkerheden ved vaccination med levende, virale vacciner efter behandling med rituximab er ikke

undersøgt. Derfor kan vaccination med levende, virale vacciner ikke anbefales samtidig med

rituximab

behandling, eller mens der er perifer B-celle depletion.

Patienter, som behandles med rituximab, kan vaccineres med ikke-levende vacciner, men

responsraterne kan være nedsat. I et randomiseret studie blev patienter med reumatoid artrit behandlet

med rituximab og methotrexat eller med methotrexat alene. Responsraterne var sammenlignelige ved

vaccination med tetanus recall antigen (39 %

versus

42 %), der var reduceret respons over for

pneumokok polysaccharid vaccine (43 %

versus

82 % over for mindst to pneumokokantistof

serotyper) og over for KLH neoantigen (47 %

versus

93 %), når vaccinationen blev givet 6 måneder

efter rituximab-behandling. Hvis vaccination med ikke levende vacciner er nødvendig samtidig med

behandling med rituximab, bør vaccinationerne være gennemført mindst 4 uger inden næste

behandling med rituximab.

Ved gentagen behandling af patienter med reumatoid artrit med rituximab gennem et år er den

samlede

erfaring, at andelen af patienter med positive antistoftitere over for S. pneumoniae, influenza,

mæslinger, røde hunde, skoldkopper og tetanustoksoid generelt var sammenlignelige til andelen ved

baseline

Samtidig/fortløbende anvendelse af andre DMARDs hos patienter med reumatoid artrit

Samtidig anvendelse af rituximab og andre antireumatiske behandlinger, end dem der er specificeret

under reumatoid artrit-indikation og dosering, anbefales ikke.

Sikkerheden af sekventiel brug af andre DMARDs (inklusive TNF-inhibitorer og andre biologiske

lægemidler) efter behandling med rituximab er kun undersøgt i begrænset omfang i kliniske studier

kan ikke vurderes fuldstændigt (se pkt. 4.5). Tilgængelige data indikerer, at hyppigheden af

kliniske

relevante infektioner er uændret, når disse terapier anvendes hos patienter, som tidligere er blevet

behandlet med rituximab. Sådanne patienter skal imidlertid observeres tæt for tegn på infektion,

hvis

biologiske lægemidler og/eller DMARDs anvendes efter rituximab behandling.

Maligne sygdomme

Immunomodulerende lægemidler kan øge risikoen for maligne sygdomme. Baseret på begrænset

anvendelse af rituximab til patienter med reumatoid artrit (se pkt. 4.8) tyder de nuværende data ikke

nogen øget risiko for malignitet. En potentiel risiko for udvikling af solide tumorer kan dog ikke

udelukkes på nuværende tidspunkt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På nuværende tidspunkt er der begrænsede data om mulige lægemiddelinteraktioner med rituximab.

Hos CLL-patienter synes samtidig administration af rituximab ikke at påvirke farmakokinetikken af

fludarabin eller cyclophosphamid. Desuden påvirkede fludarabin og cyclophosphamid tilsyneladende

ikke farmakokinetikken af rituximab.

Samtidig administration med methotrexat påvirkede ikke farmakokinetikken af rituximab hos

patienter

med reumatoid artrit.

Patienter med humant anti-mus antistof eller humant anti-kimært antistof titere (HAMA/HACA) kan

få allergiske eller overfølsomhedsreaktioner, når de behandles med andre diagnostiske eller

terapeutiske monoklonale antistoffer.

Hos patienter med reumatoid artrit fik 283 patienter efterfølgende behandling med et biologisk

DMARD efter rituximab. Hos disse patienter var andelen af patienter, som fik klinisk relevant

infektion under rituximab-behandling, 6,01 per 100 patientår i forhold til 4,97 per 100 patientår efter

behandling med det biologiske DMARD.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker prævention under behandlingen og i 12 måneder efter

behandlingen med rituximab på grund af den lange retentionstid for rituximab hos B-celle-depleterede

patienter.

Graviditet

Det vides, at IgG-immunglobuliner kan passere placentabarrieren.

B-celle niveauer i spædbørn efter moderen havde været eksponeret for rituximab, er ikke undersøgt i

kliniske studier. Der foreligger ingen adækvate og velkontrollerede data fra studier hos gravide

kvinder, men der er dog beskrevet forbigående B-celle depletion og lymfocytopeni hos børn af mødre,

som har været eksponeret for rituximab under graviditeten. Tilsvarende virkning er observeret i

dyrestudier (se pkt. 5.3). Derfor bør rituximab ikke gives til gravide kvinder, medmindre den

potentielle gevinst opvejer den potentielle risiko.

Amning

Det vides ikke om rituximab udskilles i humanmælk. Eftersom maternelt IgG imidlertid udskilles i

humanmælk, og rituximab blev detekteret i mælk fra diegivende aber, bør kvinder ikke amme, når de

behandles med rituximab og i 12 måneder efter afsluttet rituximab behandling.

Fertilitet

Dyrestudier har ikke afsløret, at rituximab skulle have skadelig effekt på reproduktionsorganer.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af rituximabs indflydelse på evnen til at føre bil og betjene maskiner,

den farmakologiske virkning og de indtil dato rapporterede bivirkninger tyder på, at rituximab

ikke,

eller kun i ubetydelig grad, påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen (non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi)

Rituximabs sikkerhedsprofil ved non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi er baseret på

data fra patienter fra kliniske studier og fra post-marketing overvågning. Patienterne blev behandlet

med enten rituximab monoterapi (som induktionsbehandling eller vedligeholdelsesbehandling efter

induktionsbehandling) eller i kombination med med kemoterapi.

De hyppigst observerede bivirkninger hos patienter, som fik rituximab var infusionsrelaterede

reaktioner, som forekom hos de fleste patienter under første infusion. Incidensen af infusionsrelaterede

symptomer aftager væsentligt med de følgende infusioner og er under 1 % efter 8 doser rituximab.

Der forekom infektioner (fortrinsvis bakterielle og virale) hos ca. 30-55 % af patienterne i de kliniske

studier hos patienter med NHL samt hos 30-50 % af patienterne i de kliniske studier med CLL.

De hyppigst beskrevne eller observerede alvorlige bivirkninger var:

Infusionsrelaterede reaktioner (herunder cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom), se

pkt.

4.4.

Infektioner, se pkt. 4.4.

Kardiovaskulære hændelser, se pkt. 4.4.

Andre rapporterede alvorlige bivirkninger omfatter hepatitis B-reaktivering og PML (se pkt. 4.4.).

Tabel over bivirkninger

Hyppigheden af de bivirkninger, som er rapporteret ved rituximab alene eller i kombination med

kemoterapi, er sammenfattet i Tabel 1. Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne anført efter,

hvor alvorlige de er; de alvorligste er anført først. Hyppigheden defineres som meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000

til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data).

De bivirkninger, som kun er set under overvågning efter markedsføring, og for hvilke, der ikke kunne

beregnes en hyppighed, er anført under ”ikke kendt”.

Tabel 1

Sammenfatning af bivirkninger, som blev rapporteret i kliniske studier eller

under

post-marketing overvågning, hos patienter med NHL og CLL, som fik

rituximab

monoterapi eller vedligeholdelsesbehandling med rituximab, eller i

kombination med

kemoterapi

Systemorganklass

e

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

bakterielle og

virale

infektioner

bronkitis

sepsis,

pneumoni,

febril infektion,

herpes zoster,

luftvejsinfektioner,

svampeinfektioner,

infektioner af ukendt

ætiologi,

akut

bronkitis,

sinusitis,

hepatitis B

alvorlig virus-

infektion

pneumocystis

jiroveci

progressiv

multifokal

leukoencefalo

pati

Blod og

lymfesystem

neutropeni,

leukopeni,

febril

neutropeni,

trombocytope

anæmi,

pancytopeni,

granulocytopeni

koagulations

sygdomme,

aplastisk

anæmi,

hæmolytisk

anæmi,

lymfadenopat

forbigående

stigning i

serum IgM

neutropeni

Immunsystemet

infusions-

relaterede

reaktioner,

angioødem

hypersensitivitet

anafylaksi

tumorlyse-

syndrom,

cytokin-

frigivelses-

syndrom

serumsygdom

infusions-

relateret akut,

reversibel

trombocytopen

Metabolisme og

ernæring

hyperglykæmi,

vægttab, perifert

ødem, ansigtsødem,

øget LD,

hypocalcæmi

Psykiske

forstyrrelser

depression,

nervøsitet

Nervesystemet

paræstesi,

hypoæstesi,

agitation, insomni,

vasodilatation,

svimmelhed, angst

dysgeusi

perifer

neuropati

facialisparese

kraniel

neuropati, tab

af andre

sanser

Øjne

forstyrrelse i

tåreudskillelsen,

konjunctivitis

svært synstab

Øre og labyrint

tinnitus, øresmerter

høretab

Systemorganklass

e

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Hjerte

myokardieinfarkt

4 og

, arytmier,

atrieflimren,

takykardi,

hjertesygdom

venstre

ventrikulært

svigt,

supra-

ventrikulær

takykardi,

ventrikulær

takykardi,

angina,

myokardie-

iskæmi,

bradykardi,

alvorlige

kardielle

sygdomme

4 og

hjerte-

insufficiens

4 og

Vaskulære

sygdomme

hypertension,

orthostatisk

hypotension,

hypotension

vasculitis

(fortrinsvis

kutan),

leukocyto-

klastisk

vasculitis

Luftveje, thorax

og mediastinum

bronkospasmer

luftvejssygdom me,

brystsmerter,

dyspnø, øget hoste,

rhinitis

astma,

bronchiolitis

obliterans,

lunge-

sygdomme,

hypoksi

interstitiel

lungesygdom

respirations-

svigt

lunge-

infiltrater

Mave-

tarmkanalen

Kvalme

opkastning, diarre,

mavesmerter,

dysfagi, stomatitis,

obstipation, dyspepsi,

anoreksi,

halsirritation

forstørret

abdomen

gastro-

intestinal

perforation

Hud og

subkutane væv

kløe, udslæt,

alopeci

urticaria,

svedtendens,

nattesved,

hudsygdomme

svære bulløse

hud-

reaktioner,

Stevens-

Johnsons

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyells

syndrom)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

hypertoni, myalgier,

artralgier,

rygsmerter,

nakkesmerter,

smerter

Nyre- og urinveje

nyresvigt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsst

e det

feber, kulde-

rystelser,

asteni,

hovedpine

tumorsmerter,

hedeture, utilpashed,

kuldesyndrom,

træthed,

kulderystelser,

multiorgan-svigt

smerter

infusionssted

Undersøgelser

nedsat -c IgG

niveauer

Hyppigheden var baseret på alle bivirkninger, uanset sværhedsgrad (fra lette til alvorlige bivirkninger), bortset fra

bivirkninger, som er markeret med “+”, hvor hyppigheden kun er baseret på alvorlige bivirkninger (NCI common toxicity

criteria ≥ grad 3). Der er kun angivet den højest observerede hyppighed fra studierne.

inkluderer reaktivering og primære infektioner. Frekvens er baseret på R-FC regime ved relaps/refraktær CLL

se også afsnittet om infektioner herunder

se også afsnittet om hæmatologiske bivirkninger herunder

se også afsnittet om infusionsrelaterede reaktioner herunder. Der er beskrevet sjældne tilfælde med dødelig udgang.

symptomer på kraniel neuropati. Forekom på forskellige tidspunkter op til flere måneder efter afslutningen af behandlingen

med rituximab

Fortrinsvis set hos patienter med tidligere hjertesygdom og/eller kardiotoksisk kemoterapi. For det meste forbundet med

infusionsrelaterede reaktioner

inklusive tilfælde med dødelig udgang

Følgende reaktioner blev indberettet som bivirkninger under de kliniske studier, men blev rapporteret

med samme eller lavere hyppighed i rituximab-armen, sammenlignet med kontrolarmene:

hæmatotoksicitet, infektioner hos neutropene patienter, urinvejsinfektioner, sensoriske forstyrrelser og

pyreksi.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev beskrevet symptomer på infusionsrelateret reaktion hos mere end 50 % af patienterne i de

kliniske studier. De optrådte fortrinsvis under den første infusion, normalt under de første én til to

timer. Bivirkningerne omfattede fortrinsvis feber, kulderystelser og rigor. Andre symptomer omfattede

hedeture, angioødem, bronkospasmer, opkastning, kvalme, urticaria/nældefeber, træthed, hovedpine,

halsirritation, rhinitis, pruritus, smerter, takykardi, hypertension, hypotension, dyspnø, dyspepsi, asteni

og tegn på tumorlysesyndrom. Der forekom svære infusionsrelaterede reaktioner (som f.eks.

bronkospasmer eller hypotension) i op til 12 % af tilfældene. I nogle tilfælde blev der også rapporteret

om myokardieinfarkt, atrieflimren, lungeødem og akut reversibel trombocytopeni. Eksacerbationer af

hjertelidelser som angina pectoris, kongestiv hjertesygdom eller alvorlige kardielle sygdomme

(hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og atrieflimren), lungeødem, multiorgansvigt, tumorlysesyndrom,

cytokinfrigivelsessyndrom, nyresvigt og respirationssvigt blev rapporteret med lavere eller ukendt

hyppighed. Hyppigheden af infusionsrelaterede bivirkninger aftog væsentligt med de efterfølgende

infusioner og var under 1 % efter den ottende behandlingsserie med rituximab.

Infektioner

Rituximab inducerede B-cellereduktion hos 70 % til 80 % af patienterne, men blev kun ledsaget af

nedsat serum-immunglobulin hos en mindre del af patienterne.

I de randomiserede studier var hyppigheden af lokale candidainfektioner og herpes zoster højere i den

arm, som indeholdt rituximab. Der blev rapporteret om svære infektioner hos ca. 4 % af de patienter,

der blev behandlet med rituximab monoterapi. Der blev set en højere infektionshyppighed, herunder

infektioner af grad 3 eller 4, under rituximab vedligeholdelsesbehandling i op til 2 år sammenlignet

med observationsgruppen. Der blev ikke rapporteret om kumulativ toksicitet med hensyn til

infektioner i en behandlingsperiode på 2 år. Derudover er der rapporteret om andre alvorlige

virusinfektioner under behandling med rituximab, enten nye, reaktiverede eller recidiverede. Heraf var

nogle fatale. De fleste patienter fik rituximab i kombination med med kemoterapi eller som en del af

en hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Nogle eksempler på disse alvorlige virusinfektioner er

infektioner forårsaget af herpesvira (cytomegalovirus, varicella zoster virus og herpes simplex virus),

JC virus (progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)) og hepatitis C virus. Også i kliniske studier

er der rapporteret om tilfælde af fatal PML, som forekom efter sygdomsprogression og genbehandling.

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B, hvoraf de fleste forekom hos patienter,

som fik rituximab i kombination med cytotoksisk kemoterapi. Hos patienter med relaps/refraktær CLL

var incidensen af hepatitis B-infektioner af grad 3/4 (reaktivering og primær infektion) 2 % for R-FC

regimet

versus

0 % for FC regimet. Der er observeret progression af Kaposis sarkom hos

rituximab-

eksponerede patienter med Kaposis sarkom. Disse tilfælde forekom hos ikke-godkendte

indikationer,

og de fleste patienter var hiv-positive.

Hæmatologiske bivirkninger

I de kliniske studier med rituximab-monoterapi givet i 4 uger forekom hæmatologiske bivirkninger hos

en minoritet af patienterne; bivirkningerne var sædvanligvis lette og reversible. Svær (grad 3 og 4)

neutropeni forekom hos 4,2 % af patienterne, svær anæmi hos 1,1 %, og svær trombocytopeni hos

1,7 %. Under vedligeholdelsesbehandling med rituximab i op til 2 år blev der rapporteret om højere

hyppighed end i observationsgruppen af leukopeni (5 %

versus

2 %, grad 3/4) og neutropeni (10 %

versus

4 %, grad 3/4). Hyppigheden af trombocytopeni var lav (< 1 , grad 3/4), og der var ingen

forskel mellem behandlingsarmene. I studier blev der under behandlingsforløbet sædvanligvis

rapporteret hyppigere om leukopeni grad 3/4 (R-CHOP 88 %

versus

CHOP 79 %, R-FC 23 %

versus

FC 12 %), neutropeni (R-CVP 24 %

versus

CVP 14 %; R-CHOP 97 %

versus

CHOP 88 %, R-FC

30 %

versus

FC 19 % ved tidligere ubehandlet CLL), pancytopeni (R-FC 3 %

versus

FC 1 % ved

tidligere ubehandlet CLL) ved rituximab i kombination med kemoterapi end ved kemoterapi alene.

Den højere hyppighed af neutropeni hos patienter behandlet med rituximab og kemoterapi var dog

ikke forbundet med en højere hyppighed af infektioner og infestationer sammenlignet med patienter,

som fik kemoterapi alene. Studier af tidligere ubehandlet og relaps/refraktær CLL har fastslået, at hos

op til 25 % af patienterne behandlet med R-FC var neutropeni forlænget (defineret som neutrofiltal,

der forblev under 1x10

/l mellem dag 24 og 42 efter sidste dosis) eller indtraf sent (defineret som

neutrofiltal under 1x10

/l senere end dag 42 efter sidste dosis hos patienter uden tidligere forlænget

neutropeni eller hos patienter, som restituerede før dag 42) efter behandling med rituximab plus FC.

Der blev ikke rapporteret om forskelle i hyppigheden af anæmi. Der blev rapporteret om nogle tilfælde

af sen neutropeni, som indtraf mere end fire uger efter den sidste rituximab-infusion. I CLL 1.

linjestudiet oplevede Binet C patienter i R-FC-armen flere bivirkninger sammenlignet med patienter i

FC-armen (R-FC 83 %

versus

FC 71 %). I relaps/refraktær CLL-studiet blev trombocytopeni af grad

¾ rapporteret hos 11 % af patienterne i R-FC-gruppen sammenlignet med 9 % af patienterne i FC-

gruppen.

I studier med rituximab hos patienter med Waldenstroms makroglobulinæmi er der observeret

forbigående stigning i koncentrationerne af serum IgM efter påbegyndelse af behandlingen, som kan

være forbundet med hyperviskositet og relaterede symptomer. Den forbigående stigning i IgM vender

normalt tilbage til

baseline

inden 4 måneder.

Kardiovaskulære bivirkninger

Kardiovaskulære bivirkninger i kliniske studier med rituximab monoterapi blev rapporteret hos 18,8 % af

patienterne. De

hyppigst rapporterede bivirkninger var hypotension og hypertension. Under

infusionen blev der

rapporteret om arytmier af grad 3 eller 4 (herunder ventrikulær og

supraventrikulær takykardi) og

angina pectoris. Under vedligeholdelsesbehandlingen var hyppigheden

af hjertesygdomme af grad 3/4/

sammenlignelig mellem patienter behandlet i rituximab-gruppen og i

observationsgruppen. Kardiale

hændelser (herunder atrieflimren, myokardieinfarkt, venstre

ventrikulært svigt og myokardieiskæmi)

blev rapporteret som alvorlige bivirkninger hos 3 % af

patienterne, som fik rituximab sammenlignet

med < 1 % i observationsgruppen. I studier, som

evaluerede rituximab i kombination med kemoterapi

var hyppigheden af arytmier af grad 3 og 4,

fortrinsvis supraventrikulære arytmier, som f.eks. takykardi og atrieflagren/atrieflimren, højere i

R-CHOP-gruppen (14 patienter, 6,9 %) sammenlignet med CHOP-gruppen (3 patienter, 1,5 %). Alle

arytmier indtraf enten sammen med infusion af rituximab eller havde relation til en prædisponerende

tilstand som f.eks. feber, infektion, akut

myokardieinfarkt eller præeksisterende respiratorisk eller

kardiovaskulær sygdom. Der blev ikke set

forskelle mellem R-CHOP-og CHOP-grupperne med

hensyn til andre kardiale hændelser af grad 3 og

4, herunder hjerteinsufficiens, myokardiesygdom og

manifestationer af koronar arteriesygdom. Ved

CLL var incidensen af hjertesygdomme af grad 3 eller 4

lav både i 1. linjestudiet (4 % R-FC, 3 % FC)

og i relaps/refraktær studiet (4 % R-FC, 4 % FC).

Det respiratoriske system

Tilfælde af interstitiel lungesygdom, hvoraf nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret.

Neurologiske bivirkninger

I behandlingsperioden (induktionsbehandlingsfasen bestående af R-CHOP i højst 8 behandlingsserier)

fik fire patienter (2 %) i R-CHOP-armen, alle med kardiovaskulære risikofaktorer, tromboemboliske

cerebrovaskulære hændelser i den første behandlingsserie. Der var ingen forskel mellem

behandlingsgrupperne med hensyn til hyppigheden af andre tromboemboliske hændelser. Derimod fik

tre patienter (1,5 %) cerebrovaskulære hændelser i CHOP-armen, og alle forekom i

follow-up

-perioden.

Ved CLL var incidensen af sygdomme fra nervesystemet af grad 3 eller 4 lav både i 1. linje-studiet

(4 % R-FC, 4 % FC) og i relaps/refraktær studiet (3 % R-FC, 3 % FC).

Tilfælde af posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES)/reversibel posterior leukoencefalopati

syndrom (RPLS) er blevet rapporteret. Tegn og symptomer omfattede synsforstyrrelser, hovedpine,

kramper samt ændret mental tilstand, med eller uden tilhørende hypertension. Diagnosen PRES /

RPLS kræver bekræftelse ved en hjernescanning. I de rapporterede tilfælde var der kendte

risikofaktorer for PRES / RPLS, herunder patientens underliggende sygdom, hypertension,

immunsuppressiv behandling og/eller kemoterapi.

Gastrointestinale sygdomme

Hos patienter, der er behandlet med rituximab for non-Hodgkin-lymfom, er der i nogle tilfælde set

gastrointestinal perforation og i nogle tilfælde med dødelig udgang. I de fleste tilfælde blev rituximab

givet sammen med kemoterapi.

IgG-niveauer

I kliniske studier med rituximab som vedligeholdelsesbehandling af recidiveret/ refraktært follikulært

lymfom var de mediane IgG-niveauer under nedre referencegrænse (< 7 g/l) i både

observationsgruppen og rituximab-gruppen efter induktionsbehandlingen. I observationsgruppen steg

den mediane IgG-koncentration efterfølgende til over den nedre referencegrænse, men forblev

konstant i rituximab-gruppen. Andelen af patienter med IgG-niveauer under den nedre

referenceramme var ca. 60 % i rituximab gruppen i hele behandlingsperioden på 2 år, hvorimod den

faldt i observationsgruppen (36 % efter 2 år).

Der er observeret et mindre antal spontane og kasuistiske tilfælde af hypogammaglobulinæmi hos

pædiatriske patienter behandlet med rituximab. Nogle af tilfældene var svære og krævede

immunglobulin-substitutionsbehandling over lang tid. Konsekvenserne af B-celle-depletion over lang

tid hos pædiatriske patienter kendes ikke.

Hud og subkutane væv

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, nogle med dødelig

udgang, har været rapporteret meget sjældent.

Specielle populationer - rituximab monoterapi

Ældre (≥ 65 år):

Hyppigheden af bivirkninger, uanset sværhedsgrad, og hyppigheden af grad 3 og 4 bivirkninger var

ens hos ældre, sammenlignet med yngre (< 65 år).

Udbredt sygdom

Patienter med udbredt sygdom havde en højere hyppighed af grad 3 og 4 bivirkninger end patienter

uden udbredt sygdom (25,6 %

versus

15,4 %). Hyppigheden af bivirkninger, uanset sværhedsgrad, var

ens i de to grupper.

Genbehandling

Andelen af patienter, der rapporterede alle bivirkninger og bivirkninger af grad 3 og 4, efter

genbehandling med flere rituximab serier var sammenlignelig med andelen af patienter, der

rapporterede bivirkninger efter induktionsbehandling (alle bivirkninger og bivirkninger af grad 3 og 4).

Specielle populationer - rituximab kombinationsterapi

Ældre (≥ 65 år):

Hyppigheden af grad 3/4 bivirkninger i blod og lymfesystemet var højere hos ældre patienter med

tidligere ubehandlet eller relaps/refraktær CLL, sammenlignet med hos yngre patienter (< 65 år).

Resumé af sikkerhedsprofilen (reumatoid artrit)

Den samlede sikkerhedsprofil for rituximab til behandling af reumatoid artrit stammer fra data fra

kliniske studier og fra post-marketing observationer.

Sikkerhedsprofilen for rituximab hos patienter med svær reumatoid artrit (RA) er sammenfattet i

afsnittene nedenfor. I kliniske studier fik mere end 3.100 patienter mindst en behandlingsserie og blev

fulgt i perioder, der varede fra 6 måneder til over 5 år. Ca. 2.400 patienter fik to eller flere

behandlingsserier, heraf fik over 1.000 patienter fem eller flere behandlingsserier.

Sikkerhedsinformationen, som er samlet efter markedsføring, afspejler den forventede

bivirkningsprofil, dvs. den som blev set i kliniske studier med rituximab (se pkt. 4.4).

Patienterne fik 2 x 1.000 mg rituximab med to ugers interval, derudover methotrexat (10-25 mg/uge).

Rituximab-infusionen blev indgivet efter administration af en intravenøs infusion af 100 mg

methylprednisolon. Patienterne blev også behandlet med oral prednison i 15 dage.

Tabel over bivirkninger

Frekvenserne er defineret som meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til ≤ 1/100) og meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver frekvensgruppe er

bivirkningerne angivet efter faldende alvorlighed.

De mest almindelige bivirkninger, der blev anset for at være relateret til administration af rituximab,

var infusionsrelaterede reaktioner. Den samlede forekomst af infusionsrelaterede reaktioner i kliniske

studier var 23 % ved første infusion og faldt ved følgende infusioner. Alvorlige infusionsrelaterede

reaktioner var ikke almindelige (0,5 % af patienterne) og blev hovedsageligt set under den første

behandlingsserie. Ud over de bivirkninger, som er set i kliniske studier af RA med rituximab, er

progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) (se pkt. 4.4) og serumsygelignende reaktion blevet

rapporteret efter markedsføring.

Tabel 2

Opsummering af bivirkningsreaktioner hos patienter med reumatoid artrit, som

fik

rituximab i kliniske studier eller i forbindelse med post-marketing

overvågning.

Systemorgan-klasser

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre luftvejs-

infektioner,

urinvejsinfektion

bronkitis, sinuitis

gastroenteritis,

fodsvamp

PML,

reaktivering af

hepatitis B

Blod og lymfesystem

neutropeni

sen neutropeni

serumsyge-

lignende

reaktion

Immunsystemet

infusions-relaterede

reaktioner

(hypertension,

kvalme, udslæt,

pyreksi, kløe,

urticaria,

halsirritation,

hedeture,

hypotension,

rhinitis,

kulderystelser,

takykardi, træthed,

orofaryngeale

smerter, perifert

ødem, erytem)

infusions-relaterede

reaktioner

(generelt ødem,

bronkospasme,

hiven efter vejret,

larynxødem

angioødem,

generaliseret kløe,

anafylaksi,

anafylaktoide

reaktioner)

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsst

edet

Metabolisme og

ernæring

hyper-

kolesterolæmi

Psykiske

forstyrrelser

depression, angst

Nervesystemet

hovedpine

paræstesi, migræne,

svimmelhed, iskias

Hjerte

angina pectoris,

atrieflimren,

hjerte-

insufficiens,

myokardie-

infarkt

atrieflagren

Mave-tarm-kanalen

dyspepsi, diarré,

gastroøsofageal

refluks, ulceration i

munden, smerter i

øvre del af

abdomen

Systemorgan-klasser

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Hud og subkutane

væv

alopeci

Toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyells

syndrom),

Stevens-

Johnsons

syndrom

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

artralgier /

muskulo-skeletale

smerter, osteoartrit,

bursitis

Undersøgelser

nedsat IgM-

niveauer

nedsat IgG-

niveauer

Hyppigheden stammer fra laboratorie-værdier, som var indsamlet som en del af rutinemæssig laboratorie-overvågning i

kliniske studier

Hyppigheden stammer fra data efter markedsføring

Reaktioner, som forekommer inden for 24 timer efter infusion. Se også infusionsrelaterede reaktioner nedenfor.

Infusionsrelaterede reaktioner kan forekomme som følge af hypersensitivitet og/eller virkningsmekanismen.

Herunder observationer, som var indsamlet som en del af rutinemæssig laboratorie-overvågning

Inklusive dødelige tilfælde

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Gentagne behandlingsserier

Gentagne behandlingsserier er forbundet med en bivirkningsprofil, som ligner den, som observeres

efter første eksponering. Efter første rituximab-eksponering var hyppigheden af alle bivirkninger

højest i løbet af de første 6 måneder og aftog derefter. Dette kan hovedsageligt tilskrives

infusionsrelaterede reaktioner (hyppigst under første behandlingsserie), reumatoid artrit-eksacerbation

og infektioner, som alle var hyppigere i de første 6 måneder af behandlingen.

Infusionsrelaterede reaktioner

Den hyppigste bivirkning efter administration af rituximab i kliniske studier var infusionsrelaterede

reaktioner (IRR). Blandt de 3.189 patienter, som blev behandlet med rituximab, fik 1.135

(36 %)

mindst en IRR, og 733/3.189 (23 %) af patienterne fik en IRR efter første infusion i den første

rituximab-behandling. Forekomsten af IRR faldt ved efterfølgende infusioner. I kliniske studier fik

færre end 1 % (17/3.189) af patienterne en alvorlig IRR. Der var ingen IRR af 4. grad iflg. CTC og

ingen dødsfald, som skyldtes IRR i de kliniske studier. Andelen af hændelser af 3. grad iflg. CTC og

af IRR, som førte til seponering, faldt med antal behandlingsserier og var sjældne fra 3.

behandlingsserie og frem. Præmedicinering med intravenøs glukokortikoid reducerede forekomsten og

sværhedsgraden af IRR signifikant (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige infusionsrelaterede reaktioner med

dødelig udgang er rapporteret efter markedsføring.

I et studie designet til at evaluere sikkerheden af en hurtigere rituximab-infusion hos patienter med

reumatoid artrit kunne patienter med moderat til svær aktiv reumatoid artrit, som ikke havde oplevet

en alvorlig infusionsrelateret reaktion under eller inden for 24 timer efter deres første infusion, få en

timers intravenøs rituximab-infusion. Patienter med alvorlige infusionsreaktioner på en biologisk

behandling for reumatoid artrit i anamnesen, blev ekskluderet fra deltagelse. Incidensen, typen og

sværhedsgraden af infusionsrelaterede reaktioner var konsistent med, hvad der tidligere var observeret.

Ingen alvorlige infusionsrelaterede reaktioner blev observeret.

Infektioner

Den samlede hyppighed af infektioner var ca. 94 pr. 100 patientår hos patienter behandlet med

rituximab. Infektionerne var hovedsageligt lette til moderate og var som regel lokaliseret i de øvre

luftveje eller urinvejene. Hyppigheden af infektioner, som var alvorlige eller krævede i.v.-antibiotika,

var ca. 4 pr. 100 patientår. Hyppigheden af alvorlige infektioner viste ingen signifikant forøgelse efter

gentagne behandlingsserier med rituximab. Under kliniske studier har infektioner i de nedre luftveje

(inklusive pneumoni) været rapporteret med en forekomst i rituximab-armene svarende til

forekomsten

i kontrolarmene.

Tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati med dødelig udgang er rapporteret efter

anvendelse af rituximab i forbindelse med behandling for autoimmune sygdomme, som inkluderer

reumatoid artrit og ikke-godkendte indikationer som systemisk lupus erythematosus (SLE) og

vaskulitis.

Der er rapporteret hepatitis B-reaktivering hos patienter med non-Hodgkins lymfom, som fik

rituximab i kombination med cytotoksisk kemoterapi (se non-Hodgkins lymfom). Der er meget

sjældent blevet rapporteret om reaktivering af hepatitis B-infektion hos RA-patienter, som får

rituximab (se pkt. 4.4)

Kardiovaskulære bivirkninger

Alvorlige kardielle bivirkninger blev rapporteret med en hyppighed på 1,3 pr. 100 patientår hos

patienter behandlet med rituximab sammenlignet med 1,3 pr. 100 patientår hos patienter behandlet

med placebo. Andelen af patienter, som oplevede kardielle bivirkninger (alle eller alvorlige), steg ikke

ved gentagne behandlingsserier.

Neurologiske bivirkninger

Tilfælde af posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) reversibel posterior leukoencefalopati

syndrom (RPLS) er blevet rapporteret. Symptomer omfattede synsforstyrrelser, hovedpine, kramper

samt ændret mental tilstand med eller uden tilhørende hypertension. Diagnosen PRES / RPLS skal

bekræftes ved hjernescanning. I de rapporterede tilfælde var der kendte risikofaktorer for PRES /

RPLS, herunder patientens underliggende sygdom, hypertension, immunsuppressiv behandling

og/eller kemoterapi.

Neutropeni

Neutropeni har været observeret under rituximab behandling og i de fleste tilfælde var den

forbigående

og i mild eller moderat sværhedsgrad. Neutropeni kan forekomme flere måneder efter

indgivelse af

rituximab (se pkt. 4.4).

I placebokontrollerede perioder af kliniske studier udviklede 0,94 % (13/1382) af rituximab-behandlede

patienter og 0,27 % (2/731) af placebo-behandlede patienter svær neutropeni.

Efter markedsføring har neutropeniske hændelser, herunder svær sent indsættende og vedvarende

neutropeni, sjældent været rapporteret. Nogle tilfælde har været forbundet med fatale infektioner.

Hud og subkutane væv

Der har meget sjældent været rapporteret toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-

Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang.

Abnorme laboratorieværdier

Der har været observereret hypogammaglobulinæmi (IgG eller IgM under nedre normalgrænse) hos

patienter med reumatoid artrit, som var behandlet med rituximab. Der var ikke stigning i den samlede

hyppighed af infektioner eller alvorlige infektioner efter udvikling af lavt IgG eller IgM (se pkt. 4.4).

Der er observeret et mindre antal spontane og kasuistiske tilfælde af hypogammaglobulinæmi hos

pædiatriske patienter behandlet med rituximab. Nogle af tilfældene var svære og krævede

immunglobulin-substitutionsbehandling over lang tid. Konsekvenserne af B-celle-depletion over lang

tid hos pædiatriske patienter kendes ikke.

Resumé af sikkerhedsprofil (granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis)

I et klinisk studie med patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

blev 99 patienter behandlet med rituximab (375 mg/m

, én gang ugentligt i 4 uger) og

glukokortikoider (

se pkt. 5.1).

Tabel over bivirkninger

De bivirkninger, der opsummeres i tabel 3, forekom alle med en hyppighed

5 % i rituximab-gruppen.

Tabel 3.

Bivirkninger opstået hos ≥ 5 % af patienterne i behandling med rituximab, og

med en

højere frekvens end sammenligningsgruppen, i det pivotale kliniske

studie ved måned 6.

Legemssystem

Bivirkning

Rituximab (n = 99)

Infektioner og parasitære sygdomme

Urinvejsinfektion

Bronkitis

Herpes zoster

Nasofaryngitis

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Immunsystemet

Cytokinfrigivelsessyndrom

Metabolisme og ernæring

Hyperkaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

14 %

Nervesystemet

Svimmelhed

10 %

Tremor

10 %

Vaskulære sygdomme

Hypertension

12 %

Ansigtsrødme

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste

12 %

Dyspnø

11 %

Epistaxis

11 %

Nasal congestion

Mave-tarm-kanalen

Diarré

18 %

Dyspepsi

Obstipation

Hud og subkutane væv

Akne

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskelkramper

18 %

Artralgi

15 %

Rygsmerter

10 %

Muskelsvaghed

Muskuloskeletale smerter

Ekstremitetssmerter

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Perifert ødem

16 %

Undersøgelser

Nedsat hæmoglobin

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner

Infusionsrelaterede reaktioner (IRR) i det kliniske studie hos patienter med granulomatose med

polyangiitis (GPA) eller mikroskopisk polyangiitis (MPA) defineredes som enhver bivirkning, der

opstod inden for 24 timer efter en infusion i sikkerhedspopulationen, og som af investigator blev anset

som værende infusionsrelateret. 99 patienter blev behandlet med rituximab, og 12 % oplevede mindst

én infusionsrelateret reaktion. Alle infusionsrelaterede reaktioner var af CTC-grad 1 eller 2. Blandt de

hyppigst forekommende infusionsrelaterede reaktioner var cytokinfrigivelsessyndrom, ansigtsrødme,

halsirritation og tremor. Rituximab blev givet i kombination med intravenøst glukokortikoid, som kan

reducere incidensen og sværhedsgraden af sådanne hændelser.

Infektioner

Hos de 99 rituximab-patienter var den samlede infektionshyppighed ca. 237 pr. 100 patientår (95 %

konfidensinterval 197-285) ved det primære endepunkt ved måned 6. Infektionerne var hovedsageligt

lette til moderate og var som regel øvre luftvejsinfektioner, herpes zoster og urinvejsinfektioner.

Hyppigheden af alvorlige infektioner var ca. 25 pr. 100 patientår. Den hyppigst indberettede alvorlige

infektion i rituximab-gruppen var pneumoni med en forekomst på 4 %.

Maligniteter

Malignitetshyppigheden blandt rituximab-behandlede patienter i det kliniske studie med patienter

granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis var 2,00 pr. 100 patientår ved

studiets

slutning (da sidste patient havde gennemført opfølgningsperioden). På baggrund af

standardiserede

incidensratioer synes malignitetshyppigheden at svare til den, der tidligere er

indberettet hos patienter

med ANCA-associeret vaskulitis.

Kardiovaskulære bivirkninger

Kardielle bivirkninger blev rapporteret med en hyppighed på ca. 273 pr. 100 patientår (95 %

konfidensinterval 149-470) ved det primære endepunkt ved måned 6. Hyppigheden af alvorlige

kardielle bivirkninger var 2,1 pr. 100 patientår (95 % konfidensinterval 3-15). De hyppigst

rapporterede bivirkninger var takykardi (4 %) og atrieflimren (3 %) (se pkt. 4.4).

Neurologiske bivirkninger

Tilfælde af posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) reversibel posterior leukoencefalopati

syndrom (RPLS) er blevet rapporteret ved autoimmune sygdomme. Symptomer omfattede

synsforstyrrelser, hovedpine, kramper samt ændret mental tilstand med eller uden tilhørende

hypertension. Diagnosen PRES / RPLS skal bekræftes ved hjernescanning. I de rapporterede tilfælde

var der kendte risikofaktorer for PRES / RPLS, herunder patientens underliggende sygdom,

hypertension, immunsuppressiv behandling og/eller kemoterapi.

Hepatitis B-reaktivering

Der er efter markedsføring indberettet få tilfælde af hepatitis B-reaktivering, nogle med dødeligt

udfald, blandt patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis behandlet

med rituximab.

Hypogammaglobulinæmi

Der er observeret hypogammaglobulinæmi (IgA, IgG eller IgM under den nedre normalgrænse) hos

patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis behandlet med

rituximab. I rituximab-gruppen i det randomiserede, dobbeltblindede, non-inferioritets-

multicenterstudie med en aktiv kontrolgruppe havde henholdsvis 27 %, 58 % og 51 % af patienterne

med normale immunglobulin-niveauer ved

baseline

lave IgA-, IgG- og IgM-niveauer ved måned 6

sammenlignet med henholdsvis 25 %, 50 % og 46 % i cyclophosphamid-gruppen. Der var ingen

stigning i den samlede hyppighed af infektioner eller af alvorlige infektioner hos patienter med lavt

IgA, IgG eller IgM.

Neutropeni

I det randomiserede, dobbeltblindede, non-inferioritets-multicenterstudie med aktiv kontrolgruppe med

rituximab til behandling af

patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk

polyangiitis udviklede 24 % af

patienterne i rituximab-gruppen (ét forløb) og 23 % af patienterne i

cyclophosphamid-gruppen

neutropeni af CTC-grad 3 eller derover. Neutropeni var ikke forbundet med

en øget frekvens af

alvorlige infektioner blandt rituximab-behandlede patienter. Effekten af gentagne

rituximab-forløb på

udviklingen af neutropeni hos patienter med granulomatose med polyangiitis eller

mikroskopisk

polyangiitis er ikke undersøgt i kliniske studier.

Hud og subkutane væv

Der har meget sjældent været rapporteret toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-

Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier hos mennesker med doser over den godkendte dosis af

intravenøse rituximab-formuleringer. Den højeste intravenøse rituximab-dosis, der til dato er testet

mennesker, er 5.000 mg (2.250 mg/m

), som er testet i et dosis-eskaleringsstudie med patienter

kronisk lymfocytisk leukæmi. Der var ikke identificeret yderligere sikkerhedssignaler.

Hvis en patient får en overdosis, skal infusionen straks afbrydes, og patienten monitoreres tæt.

Efter markedsføring er der rapporteret fem tilfælde af rituximab-overdosering. Tre havde ingen

rapporterede bivirkninger. De to bivirkninger, som blev rapporteret, var influenzalignende symptomer

ved en dosis på 1,8 g rituximab og letal respirationssvigt ved en dosis på 2 g rituximab.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske, monoklonale antistoffer, ATC kode: L01XC02

Rituzena er et biosimilært lægemiddel. Du kan finde yderligere oplysninger på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Rituximab bindes specifikt til det transmembrane antigen, CD20, et non-glycosyleret phosphoprotein

som findes på præ-B og modne B-lymfocytter. Antigenet udtrykkes på > 95 % af alle B-celle non-

Hodgkin-lymfomer.

CD20 findes på både normale og på maligne B-celler, men ikke på tidlige forstadier, pro-B-celler,

normale plasmaceller eller andet normalt væv. Dette antigen ændres ikke efter antistof binding og

fjernes ikke fra celleoverfladen. CD20 cirkulerer ikke i plasmaet som et frit antigen og konkurrerer

derfor ikke for antistof binding.

Rituximabs Fab domæne bindes til CD20 antigenet på B-lymfocytter og Fc domænet kan rekruttere

immuneffektor funktioner til at mediere B-celle lysis. Mulige effektor medierede celle lysis

mekanismer inkluderer komplement afhængig cellulær cytotoksicitet (CDC) som et resultat af C1q

binding og antistof afhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) medieret ved en eller flere af Fcγ

receptorerne på overfladen af granulocytter, makrofager og NK celler. Rituximabs binding til CD20

antigenet på B-lymfocytter har vist også at inducere celledød via apoptose.

Det perifere B-celletal faldt til under normalområdet efter den første dosis af rituximab. Hos patienter

behandlet for maligne hæmatologiske sygdomme begyndte B-celleregenerering inden for 6 måneders

behandling og vendte normalt tilbage til normale niveauer inden for 12 måneder efter afsluttet

behandling, selvom det hos nogle patienter kan tage længere tid (op til en median restitutionstid på

måneder efter induktionsbehandling). Hos patienter med granulomatose med

polyangiitis eller

mikroskopisk polyangiitis faldt antallet af B-celler i perifert blod til < 10

celler/mikroliter efter 2

ugentlige infusioner af rituximab 375 mg/m

og forblev på dette niveau hos de

fleste patienter til

måned 6. Størstedelen af patienterne (81 %) viste tegn på B-celleregenerering med > 10

celler/mikroliter ved måned 12; dette steg til 87 % af patienterne ved måned 18.

Klinisk erfaring ved non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

Follikulært lymfom

Monoterapi

Induktionsbehandling, 1 dosis ugentligt til i alt 4 doser

I det pivotale studie fik 166 patienter med recidiverende eller kemoterapi-resistent lavmalignt eller

follikulært B-celle NHL 375 mg/m

rituximab som intravenøs infusion én gang om ugen i fire uger.

Den samlede responsrate i intent-to-treat populationen var 48 % (95 % konfidensinterval: 41 % -

56 %) med 6 % komplet respons (CR) og 42 % partielt respons (PR). Den mediane tid indtil

progression var 13,0 måneder for responderende patienter. I en subgruppeanalyse var den samlede

responsrate højere hos patienter med histologisk subtype IWF B, C og D sammenlignet med subtype

IWF A (58 %

versus

12 %), højere hos patienter hvis største læsions længste diameter var < 5 cm

versus

> 7 cm (53 %

versus

38 %) og højere hos patienter med kemoterapifølsomt relaps

sammenlignet med kemoterapi-resistent relaps (defineret som en responsvarighed < 3 måneder) (50 %

versus

22 %). Den samlede responsrate hos patienter, som tidligere var behandlet med autolog

knoglemarvstransplantation var 78 %

versus

43 % hos patienter uden autolog

knoglemarvstransplantation. Hverken alder, køn, lymfomgrad, initial diagnose, tilstedeværelse eller

fravær af udbredt sygdom, normal eller høj LD, eller tilstedeværelse af ekstranodal sygdom havde

statistisk signifikant effekt (Fisher’s exact test) på responset på rituximab. Der blev set en statistisk

signifikant korrelation mellem responsrate og involvering af knoglemarven. 40 % af patienterne med

involvering af knoglemarven responderede sammenlignet med 59 % af patienterne uden involvering af

knoglemarven (p = 0,0186). Dette fund kunne ikke bekræftes af en trinvis logistisk regressionsanalyse

hvilken følgende faktorer blev identificeret som prognostiske faktorer: histologisk type, bcl-2

positivitet ved

baseline

, resistens overfor sidste kemoterapi og udbredt sygdom.

Induktionsbehandling, 1 dosis ugentligt til i alt 8 doser

I et enkelt-arms multicenterstudie fik 37 patienter med recidiveret elle kemoterapi-resistent lavmalignt

eller follikulært B-celle NHL 375 mg/m

rituximab som intravenøs infusion ugentligt i otte doser.

Den samlede responsrate var 57 % (95 % konfidensinterval: 41 % - 73 %; CR 14 % og PR 43 %) med

en median tid indtil progression, for responderende patienter, på 19,4 måneder (interval:

5,3-38,9

måneder).

Induktionsbehandling, udbredt sygdom, 1 dosis ugentligt til i alt 4 doser

I data sammenlagt fra tre studier fik 39 patienter med recidiveret eller kemoterapi-resistent, udbredt

sygdom (enkeltlæsion ≥ 10 cm i diameter), lavmalignt eller follikulært B-celle NHL 375 mg/m

rituximab som intravenøs infusion ugentligt i fire doser. Den samlede responsrate var 36 % (95 %

konfidensinterval: 21 % - 51 %; CR 3 % og PR 33 % med en median tid indtil progression, for

responderende patienter, på 9,6 måneder (interval: 4,5-26,8 måneder).

Genbehandling, 1 dosis ugentligt til i alt 4 doser

I et enkelt-arms multicenterstudie blev 58 patienter med recidiveret elle kemoterapi-resistent

lavmalignt eller follikulært B-celle NHL, som havde opnået et objektivt klinisk respons efter en

tidligere serie med rituximab, genbehandlet med 375 mg/m

rituximab som intravenøs infusion

ugentligt i fire doser. Tre patienter havde fået 2 serier med rituximab før inklusion og fik således den

tredje serie i studiet. To patienter blev genbehandlet to gange under studiet. Den samlede responsrate

for de 60 genbehandlinger i studiet var 38 % (95 % konfidensinterval: 26 % – 51 %, CR 10 % og PR

28 %) med en median tid indtil progression, for responderende patienter, på 17,8 måneder

(spændvidde: 5,4 måneder - 26,6 måneder). Det svarer til, hvad der blev opnået efter den første serie

med rituximab (12,4 måneder).

Induktionsbehandling i kombination med kemoterapi

I et åbent, randomiseret studie blev 322 tidligere ubehandlede patienter med follikulært lymfom

randomiseret til enten CVP-kemoterapi (cyklophosphamid 750 mg/m

, vincristin 1,4 mg/m

op til

maksimalt 2 mg på dag 1 og prednisolon 40 mg/m

på dag 1-5) hver 3. uge i 8 serier eller til rituximab

375 mg/m

i kombination med CVP (R-CVP). Rituximab blev administreret på første dag af hver

behandlingsserie. I alt 321 patienter fik behandling (162 patienter fik R-CVP og 159 fik CVP) og blev

analyseret for effekt. Den mediane opfølgningstid for patienterne var 53 måneder. R-CVP var

signifikant bedre end CVP mht. det primære endepunkt, tid til behandlingssvigt (27 måneder

versus

6,6 måneder), p < 0,0001,log rank test). Andelen af patienter med tumorrespons (CR, Cru, PR) var

signifikant højere (p < 0,0001 chi square test) i R-CVP-gruppen (80,9 %) end i CVP-gruppen (57,2 %).

Behandling med R-CVP forlængede signifikant tiden til sygdomsprogression eller død, sammenlignet

med CVP; 33,6 måneder i forhold til 14,7 måneder (p < 0,0001, log-rank test). Den mediane

responsvarighed var 37,7 måneder i R-CVP-gruppen, og den var 13,5 måneder i CVP-gruppen

(p < 0,0001), log rank test).

Forskellen i den samlede overlevelse viste en stærk klinisk forskel (p = 0,029, log rank test stratificeret

ved center): overlevelsesrater på 53 måneder var 80,9 % for patienter i R-CVP-gruppen i forhold til

71,1 % for patienter i CVP-gruppen.

Resultaterne fra tre andre randomiserede studier, hvor rituximab blev anvendt i kombination med

andre kemoterapibehandlinger end CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α), har også vist signifikante

forbedringer i responsrater, tidsafhængige parametre samt samlet overlevelse. Nøgleresultater fra alle

fire studier er opsummeret i tabel 4.

Tabel 4

Opsummering af nøgleresultater fra fire fase-III-randomiserede studier, der

evaluerer fordelene ved rituximab med forskellige kemoterapibehandlinger ved

follikulært lymfom

Studie

Behandling,

N

Median FU,

måneder

ORR,

%

CR,

%

Median

TTF/PFS/

EFS

måneder

OS rates,

%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

Median

TTP:

14,7

33,6

P< 0,0001

53-måneder

71,1

80,9

p = 0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

Median

TTF: 2,6 år

Ikke opnået

p < 0,001

18-måneder

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

Median

PFS: 28,8

Ikke opnået

p < 0,0001

48-måneder

p = 0,0096

FL2000

CHVP-IFN,

R-CHVP-

IFN, 175

Median

EFS: 36

Ikke opnået

p < 0,0001

42-måneder

p = 0,029

EFS – Hændelsesfri overlevelse TTP – Tid til progression eller død PFS – Progressionsfri overlevelse TTF – Tid

til behandlingssvigt

OS rates – Overlevelsesrater ved analysetiden

Diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom

I et åbent, randomiseret studie fik 399 tidligere ubehandlede, ældre patienter (60-80 år) med diffust

storcellet B-celle lymfom standard-CHOP kemoterapi (cyklophosphamid 750 mg/m

, doxorubicin

50 mg/m

, vinkristin 1,4 mg/m

op til maksimalt 2 mg på dag 1 og prednison 40 mg/m

på dag 1-5)

hver 3. uge i 8 serier eller rituximab 375 mg/m

plus CHOP (R-CHOP). Rituzena blev givet på den

første dag i en behandlingsserie.

Denne endelige effektanalyse inkluderede alle randomiserede patienter (197 CHOP, 202 R-CHOP) og

den mediane opfølgningsperiode var ca. 31 måneder. De to behandlingsgrupper var godt afbalanceret i

forhold til

baseline

karakteristik og sygdomsstatus. Den endelige analyse bekræftede, at R-CHOP

behandlingen var forbundet med klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring af længden af den

progressionsfrie overlevelse (de primære effektparametre var død, relaps, forværring af lymfomet eller

påbegyndelse af ny antilymfombehandling) (p = 0,0001). Et Kaplan-Meier estimat af den

gennemsnitlige længde af den progressionsfrie overlevelse var 35 måneder for R-CHOP armen

sammenlignet med 13 måneder for CHOP armen. Dette repræsenterer en risikoreduktion på 41 %.

Estimaterne ved 24 måneders overlevelse var 68,2 % i R-CHOP armen sammenlignet med 57,4 % i

CHOP armen. En efterfølgende analyse af længden af overlevelsen, udført med en median

opfølgningsperiode på 60 måneder, bekræftede fordelene ved R-CHOP behandlingen i forhold til

CHOP behandlingen (p = 0,0071), hvilket svarer til en risikoreduktion på 32 %.

Analysen af alle sekundære parametre (responsrate, progresionsfri overlevelse, sygdomsfri overlevelse,

varighed af respons) bekræftede behandlingseffekten af R-CHOP i forhold til CHOP. Den samlede

responsrate efter behandlingsserie 8 var 76,2 % i R-CHOP gruppen sammenlignet med 62,4 % i

CHOP gruppen (p = 0,0028). Risikoen for sygdomsprogression blev reduceret med 46 % og risikoen

for relaps med 51 %. I alle patientundergrupper (køn, alder, aldersjusteret IPI, Ann Arbor stadie,

ECOG, β2-mikrobuglobulin, LD, albumin, B-symptomer, udbredt sygdom, ekstranodale lymfomer,

knoglemarvspåvirkning) var risikoratioen for hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse

(R-CHOP sammenlignet med CHOP) mindre end henholdsvis 0,83 og 0,95. R-CHOP var associeret

bedre udfald for både høj-og lavrisikopatienter i forhold til aldersjusteret IPI.

Kliniske laboratoriefund

Hos 67 patienter, der blev vurderet for humant anti-mus antistof (HAMA), fandtes intet respons. Af

356 patienter, der blev vurderet for HACA, var 1,1 % (4 patienter) positive.

Kronisk lymfatisk leukæmi

I to åbne, randomiserede studier blev 817 tidligere ubehandlede patienter og 552 patienter med

relaps/refraktær CLL randomiseret til enten FC-kemoterapi (fludarabin 25 mg/m

, cyclophosphamid

250 mg/m

, på dag 1-3) hver 4. uge i 6 serier eller rituximab i kombination med FC (R-FC).

Rituximab blev givet i en dosis på 375 mg/m

i første serie en dag før kemoterapi og i en dosis på

500 mg/m

på dag 1 i hver af de efterfølgende behandlingsserier. Patienter blev ekskluderet fra

relaps/refraktær CLL-studiet, hvis de tidligere havde været behandlet med monoklonale antistoffer,

eller hvis de var refraktære (defineret som manglende evne til at opnå partiel remission i mindst

måneder) over for fludarabin eller enhver anden nukleosidanalog. I alt blev 810 patienter (403 R-FC,

407 FC) i 1. linje studiet (tabel 5a og tabel 5b) og 552 patienter (276 R-FC, 276 FC) i relaps/refraktær

studiet (tabel 6) analyseret for effekt.

Efter en median observationstid på 48,1 måneder i 1. linje-studiet var medianen for progressionsfri

overlevelse 55 måneder i R-FC-gruppen og 33 måneder i FC-gruppen (p < 0,0001, log-rank test).

Analyse af samlet overlevelse viste fortsat en signifikant fordel ved R-FC-behandling i forhold til FC-

kemoterapi (p = 0,0319, log-rank test) (tabel 5a). Fordelen med hensyn til PFS blev konsistent

observeret i de fleste patientgrupper, som blev analyseret i forhold til sygdomsrisikoen ved

baseline

(dvs. Binet stadium A-C) (tabel 5b).

Tabel 5a

Førstelinjebehandling af kronisk lymfatisk leukæmi – sammenfatning af

resultaterne for effekt for rituximab plus FC versus FC alene - median

observationstid: 48,1 måneder

Effektparameter

Kaplan-Meier-estimat for

den mediane tid til hændelsen (måneder)

Risiko-

reduktion

FC

(N = 409)

R-FC

(N = 408)

Log-rank

p-værdi

Progressionsfri overlevelse

(PFS)

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

Samlet overlevelse

0,0319

27 %

Hændelsesfri overlevelse

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Responsrate (CR, nPR eller PR)

CR-rater

72,6 %

16,9 %

85,8 %

36,0 %

< 0,0001

< 0,0001

n.a.

n.a.

Responsvarighed*

36,2

57,3

< 0,0001

44 %

Sygdomsfri overlevelse

(DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Tid indtil ny behandling

47,2.

69,7

< 0,0001

42 %

Responsrate og CR-rater er analyseret med χ

-test. NR: ikke nået; n.a.: ikke relevant

*: gælder kun for patienter, som opnåede CR, nPR eller PR

**: gælder kun for patienter, som opnåede CR

Tabel 5b

Førstelinjebehandling af kronisk lymfatisk leukæmi

Hazard ratioer for progressionsfri overlevelse efter Binet stadium (ITT) - median

observationstid: 48,1 måneder

Progressionsfri overlevelse (PFS)

Antal patienter

Hazard ratio

(95 % CI)

p-værdi

(Wald test,

ikke

justeret)

FC

R-FC

Binet stadium A

0,39 (0,15;0,98)

0,0442

Binet stadium B

0,52 (0,41;0,66)

(< 0,0001)

Binet stadium C

0,68 (0,49;0,95)

(0,0224)

CI: Konfidensinterval

I relaps/refraktær-studiet var medianen for progressionsfri overlevelse (det primære endepunkt)

30,6

måneder i R-FC-gruppen og 20,6 måneder i FC-gruppen (p = 0,0002, log-rank test). I forhold til

sygdomsrisikoen ved

baseline

blev der observeret en fordel i form af PFS i næsten alle

patientundergrupper, som blev analyseret. En lille men ikke signifikant forbedring for den samlede

overlevelse blev rapporteret i R-FC-armen i forhold til FC-armen.

Tabel 6

Behandling af relapsed/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi - sammenfatning af

resultaterne for effekt for rituximab plus FC versus FC alene (median

observationstid: 25,3 måneder)

Effektparameter

Kaplan-Meier estimat for den mediane tid til

hændelsen (måneder)

Risiko

reduktion

FC

(N = 276)

R-FC

(N = 276)

Log-rank

p-værdi

Progressionsfri overlevelse

(PFS)

20,6

30,6

0,0002

35 %

Samlet overlevelse

51,9

0,2874

17 %

Hændelsesfri overlevelse

19,3

28,7

0,0002

36 %

Responsrate (CR, nPR eller PR)

58,0 %

69,9 %

0,0034

n.a.

CR-rater

13,0 %

24,3 %

0,0007

n.a.

Responsvarighed*

27,6

39,6

0,0252

31 %

Sygdomsfri overlevelse

42,2

39,6

0,8842

−6 %

(DFS)**

Tid indtil ny CLL behandling

34,2

0,0024

35 %

Responsrate og CR-rater er analyseret med χ2-test. NR: ikke nået; n.a.: ikke relevant

*: gælder kun for patienter, som opnåede CR, nPR eller PR

**: gælder kun for patienter, som opnåede CR

Resultater fra andre støttende studier, som anvendte rituximab i kombination med andre

kemoterapiregimer (herunder CHOP, FCM, PC og PCM, bendamustin og cladribin) til behandling af

tidligere ubehandlede og/eller relaps/refraktære CLL-patienter, har også vist høje totale responsrater

med fordele i form af PFS-rater om end med moderat højere toksicitet (specielt myelotoksicitet). Disse

studier understøtter anvendelse af rituximab sammen med enhver kemoterapi.

Data fra omtrent 180 patienter, som tidligere var behandlet med rituximab, viste klinisk fordel

(inklusiv CR) og understøtter genbehandling med rituximab.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rituximab i alle undergrupper af den pædiatriske population med follikulært lymfom og kronisk

lymfatisk leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Klinisk erfaring ved granulomatose med polyangiitis (Wegeners granulomatose) og mikroskopisk

polyangiitis.

I alt 197 patienter i alderen 15 år og derover med svær, aktiv granulomatose med polyangiitis (75 %)

eller mikroskopisk polyangiitis (24 %) blev inkluderet og behandlet i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret, non-inferioritets-multicenterstudie med aktiv kontrolgruppe.

Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til daglig behandling med cyclophosphamid oralt

(2 mg/kg/dag) i 3-6 måneder eller rituximab (375 mg/m

) én gang ugentligt i 4 uger. Alle patienter i

cyclophosphamid-armen fik vedligeholdelsesbehandling med azathioprin under opfølgningen. I begge

arme fik patienterne intravenøs pulsbehandling med 1.000 mg methylprednisolon (eller andet

glukokortikoid i ækvivalent dosis) pr. dag i 1-3 dage efterfulgt af oral prednison (1 mg/kg/dag, dog

højst 80 mg/dag). Nedtitrering af prednison skulle være gennemført 6 måneder efter start af

studiebehandling.

Det primære effektmål var opnåelse af fuldstændig remission ved måned 6, defineret som en

BVAS/WG-score (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis) på 0 og

ophørt glukokortikoidbehandling. Den præspecificerede non-inferioritetsmargin for

behandlingsforskel var 20 %. Studiet viste non-inferioritet af rituximab i forhold til cyclophosphamid

med hensyn til fuldstændig remission (CR) ved måned 6 (tabel 7).

Der blev observeret effekt både hos nyligt diagnosticerede patienter og hos patienter med

recidiverende sygdom (tabel 8).

Tabel 7

Procentdel af patienter, der opnåede fuldstændig remission ved måned 6 (ITT-

population*)

Rituximab

(n = 99)

Cyclophosphamid

(n = 98)

Behandlingsforskel

(rituximab-

cyclophosphamid)

Forekomst

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1 %

konfidensinterval

(−3,2 %; 24,3 %)

*Værst tænkelige ekstrapolering

Der blev vist non-inferioritet, idet den nedre grænse (−3,2 %) var højere end den forud fastsatte non-

inferioritetsmargin (−20 %).

Konfidensintervallet på 95,1 % afspejler et yderligere 0,001 alfa for at tage højde for en interims-

effektanalyse

Tabel 8

Fuldstændig remission ved måned 6 opgjort efter sygdomsstatus

Rituximab

Cyclophosphamid

Forskel

(konfidensinterval

95 %)

Alle patienter

n = 99

n = 98

Nyligt

diagnosticerede

n = 48

n = 48

Patienter med

recidiv

n = 51

n = 50

Fuldstændig remission

Alle patienter

63,6 %

53,1 %

10,6 % (-3,2; 24,3)

Nyligt

diagnosticerede

60,4 %

64,6 %

−4,2 % (−23,6; 15,3)

Patienter med

recidiv

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8; 43,6)

For de patienter, hvor der mangler data, ekstrapoleres ud fra det værst tænkelige scenarie.

Fuldstændig remission ved måned 12 og 18

I rituximab-gruppen opnåede 48 % af patienterne fuldstændig remission ved måned 12, og 39 % af

patienterne opnåede fuldstændig remission ved måned 18. I gruppen af patienter behandlet med

cyclophosphamid (efterfulgt af azathioprin med henblik på opretholdelse af fuldstændig remission)

opnåede 39 % af patienterne fuldstændig remission ved måned 12 og 33 % af patienterne fuldstændig

remission ved måned 18. Fra måned 12 til måned 18 observeredes 8 tilfælde af relaps i rituximab-

gruppen sammenlignet med 4 i cyclophosphamid-gruppen.

Genbehandling med rituximab

På baggrund af investigators skøn gennemgik 15 patienter endnu et forløb med rituximab til

behandling af recidiverende sygdom opstået mellem 6 og 18 måneder efter første rituximab-forløb.

begrænsede data fra det foreliggende studie umuliggør en konklusion med hensyn til effekten af

efterfølgende forløb med rituximab hos patienter med granulomatose med polyangiitis eller

mikroskopisk polyangiitis.

Fortsat immunsuppressiv behandling kan være særlig hensigtsmæssig for patienter med risiko for

relaps (dvs. med en anamnese med tidligere relaps og granulomatose med polyangiitis eller patienter

med rekonstituering af B-lymfocytter i tillæg til PR3-ANCA ved monitorering). Når remission med

rituximab er opnået, kan fortsat immunsuppressiv behandling overvejes for at forhindre relaps.

Rituximabs effekt og sikkerhed i vedligeholdelsesbehandling er ikke fastslået.

Laboratoriefund

I alt 23/99 (23 %) af de rituximab-behandlede patienter i studiet blev testet positive for HACA ved

måned 18. Ingen af de 99 rituximab-behandlede patienter var HACA-positive ved screening. Den

kliniske relevans af HACA-dannelse hos rituximab-behandlede patienter er uklar.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Non-Hodgkin-lymfom

Baseret på en populationsfarmakokinetisk undersøgelse af 298 patienter med NHL, som fik enkelte

eller flere infusioner af rituximab alene eller i kombination med CHOP-kemoterapi (anvendte

rituximab-doser varierede fra 100 til 500 mg/m

), vurderedes den non-specifikke clearance (CL

), den

specifikke clearance (CL

), hvor B-celler eller tumor sandsynligvis bidrager, og det centrale

kompartments distributionsvolumen til (V

) til at være henholdsvis 0,14 l/dag, 0,59 l/dag og 2,7 l. Den

estimerede mediane terminale eliminationshalveringstid af rituximab var 22 dage (spændvidde 6,

1-52 dage).

Baseline

af antallet af CD-19 positive celletal og størrelsen af målte tumorbyrde, forklarer

noget af variationen i CL

af rituximab fra 161 patienter, som fik 375 mg/m

ugentlig i 4 uger som

intravenøs infusion. Patienter med højere CD-19 positive celletal og eller tumorbyrde havde en højere

. Selvom der korrigeredes for CD-19 positive celletal og størrelsen af tumorbyrde, var der stadig

store interindividuelle variationer i CL

varierede i forhold til kroppens overfladeareal og CHOP

kemoterapi. Forskellen i kroppens overfladeareal (1,53-2,32 m

) og samtidig behandling med CHOP

kemoterapi, bidrog til den relativt ringe variation i V

(27,1 % og 19,0 %). Alder, køn, race og WHO

performance status havde ingen effekt på rituximabs farmakokinetik. Denne analyse antyder, at

doseringsjusteringer for rituximab baseret på de testede variable ikke forventes at give en relevant

reduktion i den farmakokinetiske variation.

Fire doser på 375 mg/m

rituximab blev givet som intravenøs infusion med ugentlige intervaller til

203 patienter med NHL og som ikke tidligere var behandlet med rituximab. Den gennemsnitlige C

efter den 4. infusion var 486 µg/ml (spændvidde 77,5 µg/ml – 996,6 µg/ml). Rituximab kunne

detekteres i patienternes serum i op til 3-6 måneder efter færdiggørelse af den sidste behandling.

Otte doser på 375 mg/m

rituximab blev givet som intravenøs infusion med ugentlige intervaller til

patienter med NHL. Efter hver infusion steg den gennemsnitlige C

, fra et gennemsnit på

243 µg/ml

(spændvidde 16-582 µg/ml) efter den første infusion til 550 µg/ml (spændvidde

171-1177 µg/ml)

efter den ottende infusion.

Den farmakokinetiske profil af rituximab, når det blev givet som 6 infusioner af 375 mg/m

kombination med 6 serier af CHOP kemoterapi, var sammenlignelig med den for rituximab indgivet

som monoterapibehandling.

Kronisk lymfatisk leukæmi

I kombination med fludarabin og cyclophosphamid blev rituximab givet til CLL-patienter som en

intravenøs infusion i en dosis på 375 mg/m

ved første behandlingsserie og øget til en dosis på

500 mg/m

for hver af de 5 efterfølgende behandlingsserier. Efter den femte 500 mg/m

infusion var

den gennemsnitlige C

(N = 15) 408 µg/ml (spændvidde 97-764 µg/ml), og den gennemsnitlige

terminale halveringstid var 32 dage (spændvidde 14-62 dage).

Reumatoid artrit

Efter to intravenøse infusioner af rituximab i en dosis på 1.000 mg med to ugers interval, var den

gennemsnitlige halveringstid 20,8 dage (i intervallet 8,58 dage til 35,9 dage), den gennemsnitlige

systemiske clearance var 0,23 l/dag (i intervallet 0,091 til 0,67 l/dag) og det gennemsnitlige

steady-

state

fordelingsvolumen var 4,6 l (i intervallet 1,7 til 7,51 l). Farmakokinetisk analyse af populationen

af de samme data gav sammenlignelige gennemsnitlige værdier for systemisk clearance og

halveringstid; henholdsvis 0,26 l/dag og 20,4 dage. Farmakokinetisk analyse af populationen viste, at

legemsoverflade og køn var de mest signifikante co-variable, til forklaring af inter-individuel variation

i farmakokinetiske parametre. Efter justering for legemsoverflade, havde mandlige personer et højere

fordelingsvolumen og en hurtigere clearance end kvindelige personer. Den kønsrelaterede

farmakokinetiske forskel anses ikke for at være klinisk relevant, og dosisjustering er ikke nødvendig.

Der er ingen tilgængelige farmakokinetiske data om patienter med lever-eller nyreinsufficiens.

Farmakokinetikken for rituximab blev vurderet efter to i.v.-doser på 500 mg og 1.000 mg på dag 1 og

15 i fire studier. I alle disse studier var farmakokinetikken for rituximab proportional med dosis inden

for det begrænsede dosisinterval, som blev undersøgt. Efter første infusion varierede gennemsnittet for

for serum-rituximab fra 157 til 171 μg/ml for doseringen på 2 x 500 mg og fra 298 til 341 μg/ml

for doseringen på 2 x 1.000 mg. Efter den anden infusion varierede gennemsnittet for C

fra 183 til

198 μg/ml for doseringen på 2 x 500 mg og fra 355 til 404 μg/ml for doseringen på 2 x 1.000 mg. Den

gennemsnitlige terminale halveringstid for elimination varierede fra 15 til 16 dage for

doseringsgruppen 2 x 500 mg og fra 17 til 21 dage for doseringsgruppen 2 x 1.000 mg. Gennemsnittet

for C

var 16 til 19 % højere efter anden infusion sammenlignet med den første infusion for begge

doser.

Farmakokinetikken for rituximab blev vurderet efter to i.v.-doser på 500 mg og 1.000 mg efter

genbehandling i den anden behandlingsserie. Efter første infusion varierede gennemsnittet for C

serum-rituximab fra 170 til 175 μg/ml for doseringen på 2 x 500 mg og fra 317 til 370 μg/ml for

doseringen på 2 x 1.000 mg. Efter den anden infusion var gennemsnittet for C

270 μg/ml for

doseringen på 2 x 500 mg og varierede fra 377 til 386 μg/ml for doseringen på 2 x 1.000 mg. Efter

anden infusion i den anden behandlingsserie var den gennemsnitlige terminale halveringstid for

elimination 19 dage for doseringsgruppen 2 x 500 mg og varierede fra 21 til 22 dage for

doseringsgruppen 2 x 1.000 mg. De farmakokinetiske parametre var sammenlignelige for de to

behandlingsserier.

De farmakokinetiske parametre hos patienter i populationen, der responderer utilstrækkeligt på anti-

TNF-behandling, var efter den samme dosis (2 x 1.000 mg, i.v. med 2 ugers mellemrum)

sammenlignelig med en gennemsnitlig maksimal serumkoncentration på 369 μg/ml og en

gennemsnitlig terminal halveringstid på 19,2 dage.

Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis

Baseret på den farmakokinetiske populationsanalyse af data fra 97 patienter med granulomatose med

polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis, der fik 375 mg/m

rituximab én gang ugentligt i 4 uger,

var den estimerede mediane terminale halveringstid 23 dage (9-49 dage). Gennemsnitlig clearance og

fordelingsvolumen for rituximab var henholdsvis 0,313 l/dag (0,116-0,726 l/dag) og 4,50 l

(2,25-7,39

l). Rituximabs farmakokinetiske parametre hos disse patienter svarede til det, der blev set

hos patienter

med reumatoid artrit.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Rituximab er vist at være yderst specifikt overfor CD20 antigenet på B-celler. Toksikologiske

undersøgelser på Cynomolgus aber har ikke vist anden effekt end den forventede farmakologiske

fjernelse af B-celler i perifert blod og i lymfevæv.

Prækliniske toksicitetsstudier i forbindelse med reproduktion udført i cynomolgusaben i doser på op til

100 mg/kg (behandling på dagene 20-50 i graviditeten) og har ikke vist tegn på føtal toksicitet af

rituximab. Dog blev der observeret dosisafhængigt farmakologisk B-celle depletion i fostrets

lymfatiske organer, hvilket fortsatte efter fødslen og blev fulgt af et fald i IgG niveauet hos de

påvirkede nyfødte dyr. B-celle niveauet normaliseredes hos disse dyr indenfor 6 måneder efter fødslen

og påvirkede ikke vaccinationsreaktionen.

Der er ikke gennemført standard mutagenicitettest, da sådanne test ikke er relevante for dette molekyle.

Der er ikke gennemført langtidsstudier på dyr med henblik på vurdering af rituximabs karcinogene

potentiale.

Der er ikke gennemført specifikke studier til at fastlægge rituximabs effekt på fertilitet. I generelle

toksicitetsstudier med cynomolgusaber sås ingen negativ effekt på reproduktionsorganer hos hanner

hunner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Trinatriumcitratdihydrat

Polysorbat 80

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Der er ikke observeret uforligeligheder mellem rituximab og polyvinylchlorid eller polyethylen

infusionsposer eller infusionssæt.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

3 år

Fortyndet opløsning

Den tilberedte rituximab infusionsopløsning er fysisk og kemisk stabil i 24 timer ved 2 °C – 8 °C og

efterfølgende 12 timer ved stuetemperatur (ikke over 30 °C).

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal den tilberedte infusionsopløsning anvendes umiddelbart. Hvis

den ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -forhold inden anvendelse brugerens ansvar og vil

normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C, med mindre opløsningen har fundet sted

under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Opbevares i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas, af klart type I glas med butylgummiprop, indeholdende 100 mg rituximab i 10 ml.

Pakninger med 2 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Rituzena leveres i sterile, pyrogenfri hætteglas uden konserveringsmiddel til engangsbrug.

Under anvendelse af aseptiske procedurer trækkes den nødvendige mængde Rituzena op og

fortyndes

til en beregnet koncentration på 1 til 4 mg/ml rituximab i en infusionspose, der indeholder

steril,

pyrogenfri natriumchloridopløsning til injektion 9 mg/ml (0,9 %) eller 5 % D-glukose i vand.

Bland

opløsningen ved at vende posen forsigtigt for at undgå skumdannelse. Der skal udvises omhu

for at

sikre steriliteten af de tilberedte opløsninger. Eftersom lægemidlet ikke indeholder noget

antimikrobielt konserveringsmiddel eller bakteriostatiske midler skal aseptiske procedurer observeres.

Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før anvendelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/17/1206/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13. juli, 2017

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rituzena 500 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas indeholder 500 mg rituximab.

Hver ml koncentrat indeholder 10 mg rituximab.

Rituximab er et gensplejset chimerisk muse/humant monoklonalt antistof der repræsenterer et

glycosyleret immunglobulin med humane IgG1 konstante regioner og murine light-chain og heavy-

chain variable regionssekvenser. Antistoffet fremstilles ved mammalian (kinesisk hamster ovarie)

cellesuspensionskultur og renses ved affinitetskromatografi og ionbytning, inklusive specifik viral

inaktivering og rensningsprocedurer.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rituzena er indiceret hos voksne til følgende indikationer:

Non-Hodgkin-lymfom (NHL)

Rituzena er indiceret til behandling af tidligere ubehandlede patienter med stadium III-IV follikulært

lymfom i kombination med kemoterapi.

Rituzena monoterapi er indiceret til behandling af patienter med grad III-IV follikulært lymfom, som

er resistente overfor kemoterapi eller som er i deres andet eller efterfølgende relaps efter kemoterapi.

Rituzena er, i kombination med CHOP-kemoterapi (cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og

prednisolon), indiceret til behandling af patienter med CD20 positivt, diffust storcellet B-celle non-

Hodgkin-lymfom.

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

Rituzena er i kombination med kemoterapi indiceret til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi hos

patienter, som ikke tidligere er behandlet, og til patienter med relaps/refraktær kronisk lymfatisk

leukæmi. Der er kun begrænsede effekt-og sikkerhedsdata tilgængelige for patienter, som tidligere er

behandlet med monoklonale antistoffer inklusive Rituzena, og for patienter, som er refraktære over

tidligere behandling med Rituzena og kemoterapi.

Se pkt. 5.1 for yderligere information.

Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis

Rituzena er i kombination med glukokortikoider indiceret til induktion af remission hos voksne

patienter med svær, aktiv granulomatose med polyangiitis (Wegeners granulomatose) (GPA) eller

mikroskopisk polyangiitis (MPA).

4.2

Dosering og administration

Rituzena skal anvendes under tæt supervision af erfarent sundhedspersonale i omgivelser, hvor

komplet genoplivningsudstyr er umiddelbart tilgængeligt (se pkt. 4.4).

Der bør altid gives præmedicin bestående af et anti-pyretisk lægemiddel samt et antihistamin, f.eks.

paracetamol og diphenhydramin, inden hver Rituzena-administration.

Hos patienter med non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi bør det overvejes at give

præmedicinering med glukokortikoider, hvis Rituzena ikke gives i kombination med et

kemoterapiregime, som indeholder glukokortikoid.

Hos patienter med granulomatose med polyangiitis (Wegeners granulomatose) eller mikroskopisk

polyangiitis anbefales det at give methylprednisolon intravenøst i 1-3 dage i en dosis på 1.000 mg pr.

dag inden den første Rituzena-infusion (sidste dosis methylprednisolon kan gives samme dag som

første Rituzena-infusion). Dette bør efterfølges af prednison oralt, 1 mg/kg/dag (dog højst 80 mg/dag

og nedtitreret så hurtigt som muligt afhængigt af det kliniske behov) under og efter behandling med

Rituzena.

Dosering

Non-Hodgkin-lymfom

Follikulær non-Hodgkin-lymfom

Kombinationsbehandling

Den anbefalede dosis af Rituzena i kombination med kemoterapi til induktionsbehandling hos

tidligere

ubehandlede patienter eller patienter med recidiveret/ refraktært follikulært lymfom er

375 mg/m

legemsoverfladeareal pr. behandlingsserie i op til 8 serier.

Rituzena bør gives på dag 1 i hver kemoterapiserie, efter intravenøs indgift af

glukokortikoidkomponenten, hvis det anvendes.

Monoterapi

Recidiveret/ refraktært follikulært lymfom

Den anbefalede dosis af Rituzena monoterapi til induktionsbehandling hos voksne patienter med

grad

III-IV follikulært lymfom, som er resistente over for behandling med kemoterapi eller som er i

deres

anden eller efterfølgende recidiv efter kemoterapi, er 375 mg/m

legemsoverfladeareal, givet

intravenøs infusion én gang ugentligt i 4 uger.

Til genbehandling med Rituzena monoterapi til patienter, som har responderet på tidligere behandling

med Rituzena monoterapi for recidiveret/refraktært follikulært lymfom, er den anbefalede dosis:

375 mg/m

legemsoverfladeareal, givet som en intravenøs infusion én gang ugentligt i 4 uger (se

pkt. 5.1).

Diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom

Rituzena bør anvendes i kombination med CHOP kemoterapi. Den anbefalede dosis er 375 mg/m²

legemsoverflade, administreret på dag 1 i hver kemoterapiserie i 8 serier efter intravenøs infusion af

glukokortikoid-komponenten i CHOP. Sikkerhed og effekt af Rituzena er ikke påvist i kombination

med andre kemoterapiregimer til behandling af diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom.

Dosisjusteringer under behandlingen

Der er ingen anbefalinger vedrørende dosisreduktion af Rituzena. Når Rituzena gives i kombination

med kemoterapi, bør standard dosisreduktioner for de kemoterapeutiske lægemidler anvendes.

Kronisk lymfatisk leukæmi

For at nedsætte risikoen for tumorlysesyndrom hos CLL-patienter, bør der gives forebyggende

behandling med adækvat hydrering og administration af urikosurika 48 timer før behandlingens start.

Til patienter med lymfocyttal > 25 x 10

/l bør der gives 100 mg prednison eller prednisolon

intravenøst

kort tid før infusionen med Rituzena for at nedsætte antallet og sværhedsgraden af akutte

infusionsreaktioner og/eller cytokinfrigivelsessyndrom.

Den anbefalede dosis af Rituzena i kombination med kemoterapi til tidligere ubehandlede patienter

til relaps/refraktære patienter er 375 mg/m

legemsoverflade, som gives på dag 0 af første

behandlingsserie, efterfulgt af 500 mg/m

legemsoverflade på dag 1 af hver af de følgende serier, i alt

6 serier. Kemoterapien skal gives efter infusionen med Rituzena.

Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis

Patienter behandlet med Rituzena skal have udleveret patientkortet ved hver infusion.

Den anbefalede dosis af Rituzena til induktion af remission af granulomatose med polyangiitis og

mikroskopisk polyangiitis er 375 mg/m

legemsoverfladeareal, administreret som intravenøs infusion,

én gang ugentligt i 4 uger (4 infusioner i alt).

Det anbefales at give profylakse mod

Pneumocystis jiroveci-

pneumoni til patienter med

granulomatose

med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis under og efter behandling med

Rituzena i det omfang,

det er relevant.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (alder > 65 år).

Pædiatrisk population

Rituzenas sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Den tilberedte Rituzena-opløsning skal gives som en intravenøs infusion gennem en separat anlagt

intravenøs adgang. Den færdige infusionsopløsning må ikke administreres som hurtig intravenøs

injektion eller bolus.

Patienter skal nøje monitoreres for cytokinfrigivelsessyndrom (se pkt. 4.4). Hos patienter, som

udvikler tegn på alvorlige reaktioner, især alvorlig dyspnø, bronkospasme eller hypoxi, skal infusionen

straks afbrydes. Patienter med non-Hodgkin-lymfom skal derefter undersøges for tegn på

tumorlysesyndrom, inklusive relevante laboratorieundersøgelser. Patienterne bør ligeledes undersøges

for lungeinfiltration med røntgen af thorax. For alle patienter gælder, at infusionen ikke bør startes

igen, før alle symptomer er forsvundet, og laboratorieværdier og røntgenfund er normaliserede. På

dette tidspunkt kan infusionen genoptages, dog ikke med mere end halvdelen af den tidligere

infusionshastighed. Hvis de samme alvorlige bivirkninger forekommer igen, bør man i hvert enkelt

tilfælde alvorligt overveje at tage beslutning om at stoppe behandlingen.

Lette til moderate infusionsrelaterede reaktioner (IRR’er) (pkt. 4.8) responderer sædvanligvis på en

reduktion af

infusionshastigheden. Ved bedring af symptomerne kan infusionshastigheden øges.

Første infusion

Den anbefalede initiale infusionshastighed er 50 mg/time. Efter de første 30 minutter kan den øges

50 mg/time hvert 30. minut til højst 400 mg/time.

Efterfølgende infusioner

Alle indikationer

Efterfølgende Rituzena-doser kan infunderes med 100 mg/time initialt og øges med 100 mg/time

hvert

30. minut til højst 400 mg/time.

4.3

Kontraindikationer

Kontraindikationer for anvendelse til non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

Overfølsomhed over for det aktive stof, murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).

Svært immunkompromitterede patienter

Kontraindikationer for anvendelse til reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis og

mikroskopisk polyangiitis

Overfølsomhed over for det aktive stof, murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).

Svært immunkompromitterede patienter.

Alvorlig hjerteinsufficiens (

New York Heart Association

klasse IV) eller alvorlig, ukontrolleret

hjertesygdom (se pkt. 4.4 angående andre hjertesygdomme).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Handelsnavnet og batchnummer på det anvendte produkt skal registreres (eller anføres) tydeligt i

patientens journal for at sikre sporbarheden af biologiske lægemidler.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Alle patienter behandlet med rituximab for reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis eller

mikroskopisk polyangiitis skal have udleveret patientkortet ved hver infusion. Patientkortet indeholder

vigtige oplysninger om sikkerhed for patienterne angående potentiel øget risiko for infektioner,

herunder PML.

Meget sjældne tilfælde af PML med dødeligt udfald er blevet rapporteret efter anvendelse af

rituximab.

Patienterne skal undersøges med regelmæssige intervaller for nye eller forværring af

eksisterende

neurologiske symptomer eller tegn, der kunne tyde på PML. Hvis der er mistanke om

PML, skal

behandling seponeres, indtil PML-diagnosen er udelukket. Lægen bør undersøge patienten

for at

fastslå, om symptomerne tyder på en neurologisk dysfunktion, og hvis det er tilfældet, om

symptomerne tyder på PML. Henvisning til en neurolog skal overvejes, hvis det er klinisk relevant.

Såfremt der er tvivl, bør yderligere undersøgelser overvejes, såsom MRI-scanning, helst med kontrast,

cerebrospinalvæske-test (CSF–test) for JC-viral DNA og gentagne neurologiske vurderinger.

Lægen bør især være opmærksom på symptomer, som tyder på PML, og som patienten måske ikke

selv er opmærksom på (f.eks. kognitive, neurologiske eller psykiatriske symptomer). Patienten bør

også rådes til at informere deres pårørende eller plejepersonale om behandlingen, idet de måske

opdager symptomer, som patienten ikke selv er klar over.

Hvis en patient udvikler PML, skal behandlingen med rituximab seponeres permanent.

Efter rekonstituering af immunsystemet hos immunkomprimerede patienter med PML er der set

stabilisering eller forbedret tilstand. Det er uvist, om tidlig erkendelse af PML og seponering af

rituximab-behandlingen kan føre til lignende stabilisering eller forbedret tilstand.

Non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

Infusionsrelaterede reaktioner

Rituximab er forbundet med infusionsrelaterede reaktioner, der kan være relateret til frigivelse af

cytokiner og/eller andre kemiske mediatorer. Cytokinfrigivelsessyndrom kan klinisk være umuligt at

skelne fra akutte overfølsomhedsreaktioner.

Det sæt af reaktioner, der omfatter cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom samt anafylaktiske

reaktioner og overfølsomhedsreaktioner beskrives nedenfor.

Der er efter markedsføring rapporteret svære infusionsrelaterede reaktioner med dødeligt udfald ved

brug af rituximab i intravenøs formulering, med indtræden inden for 30 minutter til 2 timer efter

påbegyndelse af første rituximab intravenøs infusion. Reaktionerne var karakteriseret ved pulmonale

hændelser og omfattede i nogle tilfælde hurtig tumorlyse og tegn på tumorlysesyndrom foruden feber,

kulderystelser, rigor, hypotension, urticaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).

Alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom

er karakteriseret ved alvorlig dyspnø ofte sammen med

bronkospasme og hypoxi, foruden feber, kulderystelser, rigor, urticaria og angioødem. Dette syndrom

kan ligne kliniske fund på

tumorlysesyndrom

som hyperuricæmi, hyperkaliæmi, hypocalcæmi,

hyperphosphatæmi, akut nyresvigt, forhøjet laktatdehydrogenase (LD) og kan medføre akut

respirationssvigt og død. Det akutte respirationssvigt kan ledsages af f.eks. interstitiel lungeinfiltration

eller lungeødem som kan ses på røntgen af thorax. Syndromet viser sig ofte indenfor en eller to timer

efter starten på den første infusion. Patienter med tidligere lungesvigt eller patienter med pulmonal

tumor infiltration kan have større risiko for ikke at tåle behandlingen og bør behandles med ekstra

forsigtighed. Patienter som udvikler svært cytokinfrigivelsessyndrom bør have deres infusion afbrudt

omgående (se pkt. 4.2) og modtage kraftig symptomatisk behandling. Da en initial forbedring kan

følges af forværring, bør disse patienter monitoreres tæt indtil tumorlysesyndrom og lungeinfiltration

er forsvundet eller udelukket. Yderligere behandling af patienter efter fuldstændig ophør af kliniske

fund og symptomer har sjældent resulteret i gentagelse af alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom.

Patienter med stor tumorbyrde eller med et højt antal (≥ 25 x 10

/l) cirkulerende maligne celler, som

f.eks. patienter med CLL, som kan have øget risiko for især svært cytokinfrigivelsessyndrom, bør kun

behandles med yderste forsigtighed. Disse patienter bør overvåges meget tæt under hele første

infusion.

Det bør overvejes at give disse patienter første infusion med nedsat infusionshastighed eller

at fordele

dosis over to dage i første serie og hver af de efterfølgende serier, hvis lymfocyttallet stadig

er > 25 x

Infusionsrelaterede bivirkninger af enhver art er set hos 77 % af patienterne behandlet med rituximab

(herunder cytokinfrigivelsessyndrom ledsaget af hypotension og bronkospasme er set hos 10 % af

patienterne) se pkt. 4.8. Disse symptomer er sædvanligvis reversible, når rituximab-infusionen

afbrydes, og der administreres et antipyretikum, et antihistamin og undertiden oxygen, intravenøst

saltvand eller bronchodilaterende midler og glukokortikoider om nødvendigt. Ved alvorlige reaktioner

se cytokinfrigivelsessyndrom ovenfor.

Anafylaktiske og andre hypersensitivitetsreaktioner er blevet rapporteret efter intravenøs

administration af proteiner til patienter. I modsætning til cytokinfrigivelsessyndromet optræder

egentlige allergiske reaktioner typisk indenfor minutter efter påbegyndelse af infusionen. Lægemidler

til behandling af overfølsomhedsreaktioner, såsom epinephrin (adrenalin), antihistamin og

glukokortikoid bør være tilgængelige til umiddelbar anvendelse i tilfælde af en allergisk reaktion

under indgift af rituximab. Kliniske fund ved anafylaksi kan ligne de kliniske fund på

cytokinfrigivelsessyndrom (beskrevet ovenfor). Reaktioner tilskrevet overfølsomhedsreaktioner er

rapporteret sjældnere end de, som kan tilskrives cytokin frigørelse.

Yderligere reaktioner, som blev rapporteret i nogle tilfælde, var myokardieinfarkt, atrieflimren,

lungeødem og akut reversibel trombocytopeni.

Eftersom hypotension kan forekomme under administration af rituximab, bør det overvejes at afbryde

behandling med antihypertensive lægemidler 12 timer før infusion med rituximab.

Hjertesygdomme

Angina pectoris, hjertearytmier såsom atrieflimren og atrieflagren, hjerteinsufficiens og/eller

myokardieinfarkt er forekommet hos patienter behandlet med rituximab. Derfor bør patienter med

hjertelidelse og/eller tidligere kardiotoksisk kemoterapi i anamnesen monitoreres nøje.

Hæmatologisk toksicitet

Selvom rituximab ikke er myelosuppressivt ved monoterapi, bør forsigtighed udvises, når det

overvejes at behandle patienter med neutrofiltal på < 1,5 x 10

/l og/eller trombocyttal på < 75 x 10

fordi de kliniske erfaringer hos denne population er begrænsede. Rituximab er blevet anvendt til

patienter, som havde fået foretaget autolog knoglemarvstransplantation, og til andre risikogrupper

formodet nedsat knoglemarvsfunktion uden at fremkalde myelotoksicitet.

Regelmæssige, fuldstændige blodtællinger, inklusive neutrofil-og trombocyttællinger, bør udføres

under rituximab-behandling.

Infektioner

Alvorlige infektioner, herunder dødelige, kan forekomme under behandlingen med rituximab (se

pkt.

4.8). Rituximab bør ikke administreres til patienter med en aktiv alvorlig infektion (som f.eks.

tuberkulose, sepsis og opportunistiske infektioner, se pkt. 4.3).

Læger bør udvise forsigtighed, når de overvejer brugen af rituximab til patienter, der tidligere har haft

recidiverende eller kroniske infektioner eller patienter med tilgrundliggende forhold, der yderligere

kan prædisponere dem til alvorlig infektion (se pkt. 4.8).

Tilfælde af hepatitis B-reaktivering, herunder tilfælde af fulminant hepatitis med dødelig udgang, er

blevet rapporteret hos patienter, der har fået rituximab. Hovedparten af disse patienter fik også

cytotoksisk kemoterapi. Begrænset information fra et studie med relaps/refraktære CLL-patienter

indikerer, at rituximab-behandling også kan forværre udfaldet af primære hepatitis B-infektioner. Alle

patienter bør screenes for hepatitis B-virus (HBV) før påbegyndelse af behandling med rituximab.

Som minimum bør dette inkludere status af overfladeantigen mod hepatitis B (HBsAg-status) og status

af kerneantistof mod hepatitis B (HBcAb-status). Der kan suppleres med andre passende markører i

henhold til lokale retningslinjer. Patienter med aktiv hepatitis B-sygdom bør ikke behandles med

rituximab. Patienter med positiv hepatitis B-serologi (enten HBsAg eller HBcAb) bør inden

påbegyndelse af behandling konsultere en specialist i leversygdomme og bør overvåges og behandles i

henhold til lokale kliniske standarder for at forebygge hepatitis B-reaktivering.

Der er i meget sjældne tilfælde blevet rapporteret om tilfælde af progressiv multifokal

leukoencefalopati (PML) efter markedsføring af rituximab hos patienter med NHL og CLL (se

pkt.

4.8). Hovedparten af patienterne havde fået rituximab i kombination med kemoterapi eller som led

en hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Vaccinationer

Sikkerheden for vaccination med levende, virale vacciner efter rituximab behandling er ikke undersøgt

hos NHL og CLL patienter, og vaccination med levende, virale vacciner kan ikke anbefales. Patienter,

som behandles med rituximab, kan vaccineres med ikke-levende vacciner. Dog kan responsrater efter

vaccination med ikke-levende vacciner være nedsat. I et ikke-randomiseret studie blev patienter med

relaps af low-grade NHL, som fik rituximab monoterapi, sammenlignet med raske,

ubehandlede

kontroller. Patienterne havde en lavere responsrate over for vaccination med tetanus recall antigen

(16 %

versus

81 %) og Keyhole Limet Haemocyanin (KLH) neoantigen (4 %

versus

76 %, når

vurderet for > 2-fold stigning i antistof -titeren). Hos CLL-patienter forventes lignede

resultater, når

lighederne mellem sygdommene tages i betragtning, men det er ikke undersøgt i

kliniske studier.

Gennemsnittet af præterapeutiske antistoftitere for et udvalg af antigener (Streptococcus pneumoniae,

influenza A, mæslinger, røde hunde, skoldkopper) blev bibeholdt i mindst 6 måneder efter behandling

med rituximab.

Hudreaktioner

Alvorlige hudreaktioner har været rapporteret (se pkt. 4.8), såsom toksisk epidermal nekrolyse (Lyells

syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, hvoraf nogle havde dødelig udgang. Hvis en sådan

bivirkning skulle opstå med formodet relation til rituximab, skal behandlingen seponeres permanent.

Reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis

Populationer med reumatoid artrit, som ikke tidligere har været behandlet med methotrexat (MTX)

Anvendelse af rituximab hos patienter, som ikke tidligere har været behandlet med MTX, anbefales

ikke, da et favorabelt risk/benefit-forhold ikke er blevet fastlagt.

Infusionsrelaterede reaktioner

Rituximab er forbundet med infusionsrelaterede reaktioner (IRR), som kan være relaterede til

frigivelse af cytokiner og/eller andre kemiske mediatorer. Præmedicinering bestående af et

analgetikum/antipyretikum og et antihistamin bør altid gives før hver rituximab-infusion. Hos

patienter med reumatoid artrit bør præmedicinering med glukokortikoider også gives før hver

rituximab-infusion for at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af infusionsrelaterede reaktioner

(se pkt. 4.2 og 4.8).

Alvorlige infusionsrelaterede reaktioner med dødelig udgang er rapporteret hos patienter med

reumatoid artrit efter markedsføring. De fleste infusionsrelaterede hændelser rapporteret i kliniske

studier med patienter med reumatoid artrit var lette til moderate i sværhedsgrad. De mest almindelige

symptomer var allergiske reaktioner, såsom hovedpine, pruritus, halsirritation, blussen, udslæt,

urticaria, hypertension og pyreksi. Generelt var andelen af patienter, som fik en infusionsreaktion,

uanset type, højere efter den første infusion end efter den anden infusion for alle behandlingsserier.

Forekomsten af infusionsrelaterede reaktioner faldt i efterfølgende behandlingsserier (se pkt. 4.8). De

rapporterede reaktioner var som regel reversible efter reduktion af hastigheden eller afbrydelse af

rituximab-infusionen og administration af et antipyretikum, et antihistamin og lejlighedsvis oxygen,

intravenøs saltvandsopløsning eller bronkodilatorer samt glukokortikoider, hvis det var påkrævet.

Patienter med præ-eksisterende hjertelidelser, og patienter, som tidligere har oplevet kardiopulmonære

bivirkninger, skal overvåges nøje. Afhængig af sværhedsgraden af de infusionsrelaterede reaktioner og

de nødvendige indgreb, skal rituximab-behandlingen midlertidigt eller permanent afbrydes. I de fleste

tilfælde kan infusionen genoptages med en 50 % reduktion i hastigheden (f.eks. fra 100 mg/time til

50 mg/time), når symptomerne er fuldstændigt forsvundet.

Lægemidler til behandling af hypersensitivitetsreaktioner, for eksempel epinephrin (adrenalin),

antihistaminer og glukokortikoider, bør være tilgængelige til øjeblikkelig anvendelse, i tilfælde af en

allergisk reaktion under administration af rituximab.

Der er ingen data om sikkerheden af rituximab til patienter med moderat hjerteinsufficiens (NYHA

klasse III) eller alvorlig, ukontrolleret hjertesygdom. Hos patienter der er blevet behandlet med

rituximab, er der observeret udvikling af symptomer på tidligere eksisterende iskæmiske hjertelidelser,

såsom angina pectoris, ligesom atrieflimren og flagren. Derfor bør risikoen for, at infusionen kan føre

til kardiovaskulære komplikationer, overvejes før behandling med rituximab hos patienter med

kendte

hjerteproblemer i anamnesen og hos patienter, som tidligere har oplevet kardiopulmonære

bivirkninger.

Patienten skal nøje overvåges under administration. Da hypotension kan forekomme

under infusion

med rituximab, bør det overvejes at seponere antihypertensiva i 12 timer før

rituximab-infusionen.

Infusionsrelaterede reaktioner hos patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk

polyangiitis svarede til dem, der sås i kliniske studier med patienter med reumatoid artrit (

se pkt. 4.8

.

Hjertesygdomme

Angina pectoris, hjertearytmier, såsom atrieflimren og atrieflagren, hjerteinsufficiens og/eller

myokardieinfarkt er forekommet hos patienter behandlet med rituximab. Derfor bør patienter med

hjertelidelse i anamnesen monitoreres nøje (se afsnittet Infusionsrelaterede reaktioner ovenfor).

Infektioner

Baseret på rituximabs virkningsmekanisme og viden om, at B-celler spiller en vigtig rolle i at

vedligeholdelsen af det normale immunrespons, kan patienterne have en øget risiko for at få en

infektion efter behandling med rituximab (se pkt. 5.1). Alvorlige infektioner, inklusive fatale tilfælde,

kan forekomme under behandlingsforløbet med rituximab (se pkt. 4.8). Rituximab bør ikke

administreres til patienter med en aktiv, alvorlig infektion (for eksempel tuberkulose, sepsis og

opportunistiske infektioner, se pkt. 4.3) eller til alvorligt immunkompromitterede patienter (for

eksempel hvor CD4- eller CD8-niveauerne er meget lave). Læger bør udvise forsigtighed, når

anvendelse af rituximab overvejes til patienter med recidiverende eller kroniske infektioner i

anamnesen eller med underliggende sygdomme, som yderligere kan gøre patienterne disponerede for

alvorlige infektioner, f.eks. hypogammaglobulinæmi (se pkt. 4.8). Det anbefales, at

immunglobulinniveauer måles før initiering af rituximab-behandling.

Patienter, der rapporterer signaler og symptomer på infektion efter behandling med rituximab bør

straks undersøges og behandles som nødvendigt. Patienter bør evalueres for enhver potentiel risiko for

infektioner, før der gives efterfølgende behandling med rituximab.

Dødelig progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er i meget sjældne tilfælde set efter

behandling med rituximab for reumatoid artrit og autoimmune sygdomme, inklusive systemisk lupus

erythematosus (SLE) og vaskulitis.

Hepatitis B-infektioner

Tilfælde af hepatitis B-reaktivering, herunder letale tilfælde, er rapporteret hos patienter med

reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis, som fik rituximab.

Alle patienter bør screenes for HBV før påbegyndelse af rituximab-behandling. Som minimum bør

dette inkludere HBsAg-status og HBcAb-status. Der kan suppleres med andre passende markører i

henhold til lokale retningslinjer. Patienter med aktiv hepatitis B-sygdom bør ikke behandles med

rituximab. Patienter med positiv hepatitis B-serologi (enten HBsAg eller HBcAb) bør inden

påbegyndelse af behandling konsultere en specialist i leversygdomme og bør overvåges og behandles i

henhold til lokale kliniske standarder for at forebygge hepatitis B-reaktivering.

Sen neutropeni

Neutrofiltælling bør foretages inden hver rituximab behandlingsserie og regelmæssigt op til 6

måneder

efter afsluttet behandling, samt ved tegn på infektion (se pkt. 4.8).

Hudreaktioner

Alvorlige hudreaktioner har været rapporteret (se pkt. 4.8), såsom toksisk epidermal nekrolyse (Lyells

syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, hvoraf nogle havde dødelig udgang. Hvis en sådan

bivirkning skulle opstå med formodet relation til rituximab, skal behandlingen seponeres permanent.

Vaccination

Lægen bør gennemgå patientens vaccinationsstatus og følge gældende vaccinationsvejledninger inden

igangsætning af rituximab behandling. Vaccinationerne bør være gennemført senest 4 uger inden

første dosis af rituximab.

Sikkerheden ved vaccination med levende, virale vacciner efter behandling med rituximab er ikke

undersøgt. Derfor kan vaccination med levende, virale vacciner ikke anbefales samtidig med

rituximab

behandling, eller mens der er perifer B-celle depletion.

Patienter, som behandles med rituximab, kan vaccineres med ikke-levende vacciner, men

responsraterne kan være nedsat. I et randomiseret studie blev patienter med reumatoid artrit behandlet

med rituximab og methotrexat eller med methotrexat alene. Responsraterne var sammenlignelige ved

vaccination med tetanus recall antigen (39 %

versus

42 %), der var reduceret respons over for

pneumokok polysaccharid vaccine (43 %

versus

82 % over for mindst to pneumokokantistof

serotyper) og over for KLH neoantigen (47 %

versus

93 %), når vaccinationen blev givet 6 måneder

efter rituximab-behandling. Hvis vaccination med ikke levende vacciner er nødvendig samtidig med

behandling med rituximab, bør vaccinationerne være gennemført mindst 4 uger inden næste

behandling med rituximab.

Ved gentagen behandling af patienter med reumatoid artrit med rituximab gennem et år er den

samlede

erfaring, at andelen af patienter med positive antistoftitere over for S. pneumoniae, influenza,

mæslinger, røde hunde, skoldkopper og tetanustoksoid generelt var sammenlignelige til andelen ved

baseline

Samtidig/fortløbende anvendelse af andre DMARDs hos patienter med reumatoid artrit

Samtidig anvendelse af rituximab og andre antireumatiske behandlinger, end dem der er specificeret

under reumatoid artrit-indikation og dosering, anbefales ikke.

Sikkerheden af sekventiel brug af andre DMARDs (inklusive TNF-inhibitorer og andre biologiske

lægemidler) efter behandling med rituximab er kun undersøgt i begrænset omfang i kliniske studier

kan ikke vurderes fuldstændigt (se pkt. 4.5). Tilgængelige data indikerer, at hyppigheden af

kliniske

relevante infektioner er uændret, når disse terapier anvendes hos patienter, som tidligere er blevet

behandlet med rituximab. Sådanne patienter skal imidlertid observeres tæt for tegn på infektion,

hvis

biologiske lægemidler og/eller DMARDs anvendes efter rituximab behandling.

Maligne sygdomme

Immunomodulerende lægemidler kan øge risikoen for maligne sygdomme. Baseret på begrænset

anvendelse af rituximab til patienter med reumatoid artrit (se pkt. 4.8) tyder de nuværende data ikke

nogen øget risiko for malignitet. En potentiel risiko for udvikling af solide tumorer kan dog ikke

udelukkes på nuværende tidspunkt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På nuværende tidspunkt er der begrænsede data om mulige lægemiddelinteraktioner med rituximab.

Hos CLL-patienter synes samtidig administration af rituximab ikke at påvirke farmakokinetikken af

fludarabin eller cyclophosphamid. Desuden påvirkede fludarabin og cyclophosphamid tilsyneladende

ikke farmakokinetikken af rituximab.

Samtidig administration med methotrexat påvirkede ikke farmakokinetikken af rituximab hos

patienter

med reumatoid artrit.

Patienter med humant anti-mus antistof eller humant anti-kimært antistof titere (HAMA/HACA) kan

få allergiske eller overfølsomhedsreaktioner, når de behandles med andre diagnostiske eller

terapeutiske monoklonale antistoffer.

Hos patienter med reumatoid artrit fik 283 patienter efterfølgende behandling med et biologisk

DMARD efter rituximab. Hos disse patienter var andelen af patienter, som fik klinisk relevant

infektion under rituximab-behandling, 6,01 per 100 patientår i forhold til 4,97 per 100 patientår efter

behandling med det biologiske DMARD.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker prævention under behandlingen og i 12 måneder efter

behandlingen med rituximab på grund af den lange retentionstid for rituximab hos B-celle-depleterede

patienter.

Graviditet

Det vides, at IgG-immunglobuliner kan passere placentabarrieren.

B-celle niveauer i spædbørn efter moderen havde været eksponeret for rituximab, er ikke undersøgt i

kliniske studier. Der foreligger ingen adækvate og velkontrollerede data fra studier hos gravide

kvinder, men der er dog beskrevet forbigående B-celle depletion og lymfocytopeni hos børn af mødre,

som har været eksponeret for rituximab under graviditeten. Tilsvarende virkning er observeret i

dyrestudier (se pkt. 5.3). Derfor bør rituximab ikke gives til gravide kvinder, medmindre den

potentielle gevinst opvejer den potentielle risiko.

Amning

Det vides ikke om rituximab udskilles i humanmælk. Eftersom maternelt IgG imidlertid udskilles i

humanmælk, og rituximab blev detekteret i mælk fra diegivende aber, bør kvinder ikke amme, når de

behandles med rituximab og i 12 måneder efter afsluttet rituximab behandling.

Fertilitet

Dyrestudier har ikke afsløret, at rituximab skulle have skadelig effekt på reproduktionsorganer.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af rituximabs indflydelse på evnen til at føre bil og betjene maskiner,

den farmakologiske virkning og de indtil dato rapporterede bivirkninger tyder på, at rituximab

ikke,

eller kun i ubetydelig grad, påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen (non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi)

Rituximabs sikkerhedsprofil ved non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi er baseret på

data fra patienter fra kliniske studier og fra post-marketing overvågning. Patienterne blev behandlet

med enten rituximab monoterapi (som induktionsbehandling eller vedligeholdelsesbehandling efter

induktionsbehandling) eller i kombination med med kemoterapi.

De hyppigst observerede bivirkninger hos patienter, som fik rituximab var infusionsrelaterede

reaktioner, som forekom hos de fleste patienter under første infusion. Incidensen af infusionsrelaterede

symptomer aftager væsentligt med de følgende infusioner og er under 1 % efter 8 doser rituximab.

Der forekom infektioner (fortrinsvis bakterielle og virale) hos ca. 30-55 % af patienterne i de kliniske

studier hos patienter med NHL samt hos 30-50 % af patienterne i de kliniske studier med CLL.

De hyppigst beskrevne eller observerede alvorlige bivirkninger var:

Infusionsrelaterede reaktioner (herunder cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom), se

pkt.

4.4.

Infektioner, se pkt. 4.4.

Kardiovaskulære hændelser, se pkt. 4.4.

Andre rapporterede alvorlige bivirkninger omfatter hepatitis B-reaktivering og PML (se pkt. 4.4.).

Tabel over bivirkninger

Hyppigheden af de bivirkninger, som er rapporteret ved rituximab alene eller i kombination med

kemoterapi, er sammenfattet i Tabel 1. Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne anført efter,

hvor alvorlige de er; de alvorligste er anført først. Hyppigheden defineres som meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000

til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data).

De bivirkninger, som kun er set under overvågning efter markedsføring, og for hvilke, der ikke kunne

beregnes en hyppighed, er anført under ”ikke kendt”.

Tabel 1

Sammenfatning af bivirkninger, som blev rapporteret i kliniske studier eller

under

post-marketing overvågning, hos patienter med NHL og CLL, som fik

rituximab

monoterapi eller vedligeholdelsesbehandling med rituximab, eller i

kombination med

kemoterapi

Systemorganklass

e

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

bakterielle og

virale

infektioner

bronkitis

sepsis,

pneumoni,

febril infektion,

herpes zoster,

luftvejsinfektioner,

svampeinfektioner,

infektioner af ukendt

ætiologi,

akut

bronkitis,

sinusitis,

hepatitis B

alvorlig virus-

infektion

pneumocystis

jiroveci

progressiv

multifokal

leukoencefalo

pati

Blod og

lymfesystem

neutropeni,

leukopeni,

febril

neutropeni,

trombocytope

anæmi,

pancytopeni,

granulocytopeni

koagulations

sygdomme,

aplastisk

anæmi,

hæmolytisk

anæmi,

lymfadenopat

forbigående

stigning i

serum IgM

neutropeni

Immunsystemet

infusions-

relaterede

reaktioner,

angioødem

hypersensitivitet

anafylaksi

tumorlyse-

syndrom,

cytokin-

frigivelses-

syndrom

serumsygdom

infusions-

relateret akut,

reversibel

trombocytopen

Metabolisme og

ernæring

hyperglykæmi,

vægttab, perifert

ødem, ansigtsødem,

øget LD,

hypocalcæmi

Psykiske

forstyrrelser

depression,

nervøsitet

Nervesystemet

paræstesi,

hypoæstesi,

agitation, insomni,

vasodilatation,

svimmelhed, angst

dysgeusi

perifer

neuropati

facialisparese

kraniel

neuropati, tab

af andre

sanser

Øjne

forstyrrelse i

tåreudskillelsen,

konjunctivitis

svært synstab

Øre og labyrint

tinnitus, øresmerter

høretab

Systemorganklass

e

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Hjerte

myokardieinfarkt

4 og

, arytmier,

atrieflimren,

takykardi,

hjertesygdom

venstre

ventrikulært

svigt,

supra-

ventrikulær

takykardi,

ventrikulær

takykardi,

angina,

myokardie-

iskæmi,

bradykardi,

alvorlige

kardielle

sygdomme

4 og

hjerte-

insufficiens

4 og

Vaskulære

sygdomme

hypertension,

orthostatisk

hypotension,

hypotension

vasculitis

(fortrinsvis

kutan),

leukocyto-

klastisk

vasculitis

Luftveje, thorax

og mediastinum

bronkospasmer

luftvejssygdom me,

brystsmerter,

dyspnø, øget hoste,

rhinitis

astma,

bronchiolitis

obliterans,

lunge-

sygdomme,

hypoksi

interstitiel

lungesygdom

respirations-

svigt

lunge-

infiltrater

Mave-

tarmkanalen

Kvalme

opkastning, diarre,

mavesmerter,

dysfagi, stomatitis,

obstipation, dyspepsi,

anoreksi,

halsirritation

forstørret

abdomen

gastro-

intestinal

perforation

Hud og

subkutane væv

kløe, udslæt,

alopeci

urticaria,

svedtendens,

nattesved,

hudsygdomme

svære bulløse

hud-

reaktioner,

Stevens-

Johnsons

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyells

syndrom)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

hypertoni, myalgier,

artralgier,

rygsmerter,

nakkesmerter,

smerter

Nyre- og urinveje

nyresvigt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsst

e det

feber, kulde-

rystelser,

asteni,

hovedpine

tumorsmerter,

hedeture, utilpashed,

kuldesyndrom,

træthed,

kulderystelser,

multiorgan-svigt

smerter

infusionssted

Undersøgelser

nedsat -c IgG

niveauer

Hyppigheden var baseret på alle bivirkninger, uanset sværhedsgrad (fra lette til alvorlige bivirkninger), bortset fra

bivirkninger, som er markeret med “+”, hvor hyppigheden kun er baseret på alvorlige bivirkninger (NCI common toxicity

criteria ≥ grad 3). Der er kun angivet den højest observerede hyppighed fra studierne.

inkluderer reaktivering og primære infektioner. Frekvens er baseret på R-FC regime ved relaps/refraktær CLL

se også afsnittet om infektioner herunder

se også afsnittet om hæmatologiske bivirkninger herunder

se også afsnittet om infusionsrelaterede reaktioner herunder. Der er beskrevet sjældne tilfælde med dødelig udgang.

symptomer på kraniel neuropati. Forekom på forskellige tidspunkter op til flere måneder efter afslutningen af behandlingen

med rituximab

Fortrinsvis set hos patienter med tidligere hjertesygdom og/eller kardiotoksisk kemoterapi. For det meste forbundet med

infusionsrelaterede reaktioner

inklusive tilfælde med dødelig udgang

Følgende reaktioner blev indberettet som bivirkninger under de kliniske studier, men blev rapporteret

med samme eller lavere hyppighed i rituximab-armen, sammenlignet med kontrolarmene:

hæmatotoksicitet, infektioner hos neutropene patienter, urinvejsinfektioner, sensoriske forstyrrelser og

pyreksi.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev beskrevet symptomer på infusionsrelateret reaktion hos mere end 50 % af patienterne i de

kliniske studier. De optrådte fortrinsvis under den første infusion, normalt under de første én til to

timer. Bivirkningerne omfattede fortrinsvis feber, kulderystelser og rigor. Andre symptomer omfattede

hedeture, angioødem, bronkospasmer, opkastning, kvalme, urticaria/nældefeber, træthed, hovedpine,

halsirritation, rhinitis, pruritus, smerter, takykardi, hypertension, hypotension, dyspnø, dyspepsi, asteni

og tegn på tumorlysesyndrom. Der forekom svære infusionsrelaterede reaktioner (som f.eks.

bronkospasmer eller hypotension) i op til 12 % af tilfældene. I nogle tilfælde blev der også rapporteret

om myokardieinfarkt, atrieflimren, lungeødem og akut reversibel trombocytopeni. Eksacerbationer af

hjertelidelser som angina pectoris, kongestiv hjertesygdom eller alvorlige kardielle sygdomme

(hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og atrieflimren), lungeødem, multiorgansvigt, tumorlysesyndrom,

cytokinfrigivelsessyndrom, nyresvigt og respirationssvigt blev rapporteret med lavere eller ukendt

hyppighed. Hyppigheden af infusionsrelaterede bivirkninger aftog væsentligt med de efterfølgende

infusioner og var under 1 % efter den ottende behandlingsserie med rituximab.

Infektioner

Rituximab inducerede B-cellereduktion hos 70 % til 80 % af patienterne, men blev kun ledsaget af

nedsat serum-immunglobulin hos en mindre del af patienterne.

I de randomiserede studier var hyppigheden af lokale candidainfektioner og herpes zoster højere i den

arm, som indeholdt rituximab. Der blev rapporteret om svære infektioner hos ca. 4 % af de patienter,

der blev behandlet med rituximab monoterapi. Der blev set en højere infektionshyppighed, herunder

infektioner af grad 3 eller 4, under rituximab vedligeholdelsesbehandling i op til 2 år sammenlignet

med observationsgruppen. Der blev ikke rapporteret om kumulativ toksicitet med hensyn til

infektioner i en behandlingsperiode på 2 år. Derudover er der rapporteret om andre alvorlige

virusinfektioner under behandling med rituximab, enten nye, reaktiverede eller recidiverede. Heraf var

nogle fatale. De fleste patienter fik rituximab i kombination med med kemoterapi eller som en del af

en hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Nogle eksempler på disse alvorlige virusinfektioner er

infektioner forårsaget af herpesvira (cytomegalovirus, varicella zoster virus og herpes simplex virus),

JC virus (progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)) og hepatitis C virus. Også i kliniske studier

er der rapporteret om tilfælde af fatal PML, som forekom efter sygdomsprogression og genbehandling.

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B, hvoraf de fleste forekom hos patienter,

som fik rituximab i kombination med cytotoksisk kemoterapi. Hos patienter med relaps/refraktær CLL

var incidensen af hepatitis B-infektioner af grad 3/4 (reaktivering og primær infektion) 2 % for R-FC

regimet

versus

0 % for FC regimet. Der er observeret progression af Kaposis sarkom hos

rituximab-

eksponerede patienter med Kaposis sarkom. Disse tilfælde forekom hos ikke-godkendte

indikationer,

og de fleste patienter var hiv-positive.

Hæmatologiske bivirkninger

I de kliniske studier med rituximab-monoterapi givet i 4 uger forekom hæmatologiske bivirkninger hos

en minoritet af patienterne; bivirkningerne var sædvanligvis lette og reversible. Svær (grad 3 og 4)

neutropeni forekom hos 4,2 % af patienterne, svær anæmi hos 1,1 %, og svær trombocytopeni hos

1,7 %. Under vedligeholdelsesbehandling med rituximab i op til 2 år blev der rapporteret om højere

hyppighed end i observationsgruppen af leukopeni (5 %

versus

2 %, grad 3/4) og neutropeni (10 %

versus

4 %, grad 3/4). Hyppigheden af trombocytopeni var lav (< 1 , grad 3/4), og der var ingen

forskel mellem behandlingsarmene. I studier blev der under behandlingsforløbet sædvanligvis

rapporteret hyppigere om leukopeni grad 3/4 (R-CHOP 88 %

versus

CHOP 79 %, R-FC 23 %

versus

FC 12 %), neutropeni (R-CVP 24 %

versus

CVP 14 %; R-CHOP 97 %

versus

CHOP 88 %, R-FC

30 %

versus

FC 19 % ved tidligere ubehandlet CLL), pancytopeni (R-FC 3 %

versus

FC 1 % ved

tidligere ubehandlet CLL) ved rituximab i kombination med kemoterapi end ved kemoterapi alene.

Den højere hyppighed af neutropeni hos patienter behandlet med rituximab og kemoterapi var dog

ikke forbundet med en højere hyppighed af infektioner og infestationer sammenlignet med patienter,

som fik kemoterapi alene. Studier af tidligere ubehandlet og relaps/refraktær CLL har fastslået, at hos

op til 25 % af patienterne behandlet med R-FC var neutropeni forlænget (defineret som neutrofiltal,

der forblev under 1x10

/l mellem dag 24 og 42 efter sidste dosis) eller indtraf sent (defineret som

neutrofiltal under 1x10

/l senere end dag 42 efter sidste dosis hos patienter uden tidligere forlænget

neutropeni eller hos patienter, som restituerede før dag 42) efter behandling med rituximab plus FC.

Der blev ikke rapporteret om forskelle i hyppigheden af anæmi. Der blev rapporteret om nogle tilfælde

af sen neutropeni, som indtraf mere end fire uger efter den sidste rituximab-infusion. I CLL 1.

linjestudiet oplevede Binet C patienter i R-FC-armen flere bivirkninger sammenlignet med patienter i

FC-armen (R-FC 83 %

versus

FC 71 %). I relaps/refraktær CLL-studiet blev trombocytopeni af grad

¾ rapporteret hos 11 % af patienterne i R-FC-gruppen sammenlignet med 9 % af patienterne i FC-

gruppen.

I studier med rituximab hos patienter med Waldenstroms makroglobulinæmi er der observeret

forbigående stigning i koncentrationerne af serum IgM efter påbegyndelse af behandlingen, som kan

være forbundet med hyperviskositet og relaterede symptomer. Den forbigående stigning i IgM vender

normalt tilbage til

baseline

inden 4 måneder.

Kardiovaskulære bivirkninger

Kardiovaskulære bivirkninger i kliniske studier med rituximab monoterapi blev rapporteret hos 18,8 % af

patienterne. De

hyppigst rapporterede bivirkninger var hypotension og hypertension. Under

infusionen blev der

rapporteret om arytmier af grad 3 eller 4 (herunder ventrikulær og

supraventrikulær takykardi) og

angina pectoris. Under vedligeholdelsesbehandlingen var hyppigheden

af hjertesygdomme af grad 3/4/

sammenlignelig mellem patienter behandlet i rituximab-gruppen og i

observationsgruppen. Kardiale

hændelser (herunder atrieflimren, myokardieinfarkt, venstre

ventrikulært svigt og myokardieiskæmi)

blev rapporteret som alvorlige bivirkninger hos 3 % af

patienterne, som fik rituximab sammenlignet

med < 1 % i observationsgruppen. I studier, som

evaluerede rituximab i kombination med kemoterapi

var hyppigheden af arytmier af grad 3 og 4,

fortrinsvis supraventrikulære arytmier, som f.eks. takykardi og atrieflagren/atrieflimren, højere i

R-CHOP-gruppen (14 patienter, 6,9 %) sammenlignet med CHOP-gruppen (3 patienter, 1,5 %). Alle

arytmier indtraf enten sammen med infusion af rituximab eller havde relation til en prædisponerende

tilstand som f.eks. feber, infektion, akut

myokardieinfarkt eller præeksisterende respiratorisk eller

kardiovaskulær sygdom. Der blev ikke set

forskelle mellem R-CHOP-og CHOP-grupperne med

hensyn til andre kardiale hændelser af grad 3 og

4, herunder hjerteinsufficiens, myokardiesygdom og

manifestationer af koronar arteriesygdom. Ved

CLL var incidensen af hjertesygdomme af grad 3 eller 4

lav både i 1. linjestudiet (4 % R-FC, 3 % FC)

og i relaps/refraktær studiet (4 % R-FC, 4 % FC).

Det respiratoriske system

Tilfælde af interstitiel lungesygdom, hvoraf nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret.

Neurologiske bivirkninger

I behandlingsperioden (induktionsbehandlingsfasen bestående af R-CHOP i højst 8 behandlingsserier)

fik fire patienter (2 %) i R-CHOP-armen, alle med kardiovaskulære risikofaktorer, tromboemboliske

cerebrovaskulære hændelser i den første behandlingsserie. Der var ingen forskel mellem

behandlingsgrupperne med hensyn til hyppigheden af andre tromboemboliske hændelser. Derimod fik

tre patienter (1,5 %) cerebrovaskulære hændelser i CHOP-armen, og alle forekom i

follow-up

-perioden.

Ved CLL var incidensen af sygdomme fra nervesystemet af grad 3 eller 4 lav både i 1. linje-studiet

(4 % R-FC, 4 % FC) og i relaps/refraktær studiet (3 % R-FC, 3 % FC).

Tilfælde af posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES)/reversibel posterior leukoencefalopati

syndrom (RPLS) er blevet rapporteret. Tegn og symptomer omfattede synsforstyrrelser, hovedpine,

kramper samt ændret mental tilstand, med eller uden tilhørende hypertension. Diagnosen PRES /

RPLS kræver bekræftelse ved en hjernescanning. I de rapporterede tilfælde var der kendte

risikofaktorer for PRES / RPLS, herunder patientens underliggende sygdom, hypertension,

immunsuppressiv behandling og/eller kemoterapi.

Gastrointestinale sygdomme

Hos patienter, der er behandlet med rituximab for non-Hodgkin-lymfom, er der i nogle tilfælde set

gastrointestinal perforation og i nogle tilfælde med dødelig udgang. I de fleste tilfælde blev rituximab

givet sammen med kemoterapi.

IgG-niveauer

I kliniske studier med rituximab som vedligeholdelsesbehandling af recidiveret/ refraktært follikulært

lymfom var de mediane IgG-niveauer under nedre referencegrænse (< 7 g/l) i både

observationsgruppen og rituximab-gruppen efter induktionsbehandlingen. I observationsgruppen steg

den mediane IgG-koncentration efterfølgende til over den nedre referencegrænse, men forblev

konstant i rituximab-gruppen. Andelen af patienter med IgG-niveauer under den nedre

referenceramme var ca. 60 % i rituximab gruppen i hele behandlingsperioden på 2 år, hvorimod den

faldt i observationsgruppen (36 % efter 2 år).

Der er observeret et mindre antal spontane og kasuistiske tilfælde af hypogammaglobulinæmi hos

pædiatriske patienter behandlet med rituximab. Nogle af tilfældene var svære og krævede

immunglobulin-substitutionsbehandling over lang tid. Konsekvenserne af B-celle-depletion over lang

tid hos pædiatriske patienter kendes ikke.

Hud og subkutane væv

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, nogle med dødelig

udgang, har været rapporteret meget sjældent.

Specielle populationer - rituximab monoterapi

Ældre (≥ 65 år):

Hyppigheden af bivirkninger, uanset sværhedsgrad, og hyppigheden af grad 3 og 4 bivirkninger var

ens hos ældre, sammenlignet med yngre (< 65 år).

Udbredt sygdom

Patienter med udbredt sygdom havde en højere hyppighed af grad 3 og 4 bivirkninger end patienter

uden udbredt sygdom (25,6 %

versus

15,4 %). Hyppigheden af bivirkninger, uanset sværhedsgrad, var

ens i de to grupper.

Genbehandling

Andelen af patienter, der rapporterede alle bivirkninger og bivirkninger af grad 3 og 4, efter

genbehandling med flere rituximab serier var sammenlignelig med andelen af patienter, der

rapporterede bivirkninger efter induktionsbehandling (alle bivirkninger og bivirkninger af grad 3 og 4).

Specielle populationer - rituximab kombinationsterapi

Ældre (≥ 65 år):

Hyppigheden af grad 3/4 bivirkninger i blod og lymfesystemet var højere hos ældre patienter med

tidligere ubehandlet eller relaps/refraktær CLL, sammenlignet med hos yngre patienter (< 65 år).

Resumé af sikkerhedsprofilen (reumatoid artrit)

Den samlede sikkerhedsprofil for rituximab til behandling af reumatoid artrit stammer fra data fra

kliniske studier og fra post-marketing observationer.

Sikkerhedsprofilen for rituximab hos patienter med svær reumatoid artrit (RA) er sammenfattet i

afsnittene nedenfor. I kliniske studier fik mere end 3.100 patienter mindst en behandlingsserie og blev

fulgt i perioder, der varede fra 6 måneder til over 5 år. Ca. 2.400 patienter fik to eller flere

behandlingsserier, heraf fik over 1.000 patienter fem eller flere behandlingsserier.

Sikkerhedsinformationen, som er samlet efter markedsføring, afspejler den forventede

bivirkningsprofil, dvs. den som blev set i kliniske studier med rituximab (se pkt. 4.4).

Patienterne fik 2 x 1.000 mg rituximab med to ugers interval, derudover methotrexat (10-25 mg/uge).

Rituximab-infusionen blev indgivet efter administration af en intravenøs infusion af 100 mg

methylprednisolon. Patienterne blev også behandlet med oral prednison i 15 dage.

Tabel over bivirkninger

Frekvenserne er defineret som meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til ≤ 1/100) og meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver frekvensgruppe er

bivirkningerne angivet efter faldende alvorlighed.

De mest almindelige bivirkninger, der blev anset for at være relateret til administration af rituximab,

var infusionsrelaterede reaktioner. Den samlede forekomst af infusionsrelaterede reaktioner i kliniske

studier var 23 % ved første infusion og faldt ved følgende infusioner. Alvorlige infusionsrelaterede

reaktioner var ikke almindelige (0,5 % af patienterne) og blev hovedsageligt set under den første

behandlingsserie. Ud over de bivirkninger, som er set i kliniske studier af RA med rituximab, er

progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) (se pkt. 4.4) og serumsygelignende reaktion blevet

rapporteret efter markedsføring.

Tabel 2

Opsummering af bivirkningsreaktioner hos patienter med reumatoid artrit, som

fik

rituximab i kliniske studier eller i forbindelse med post-marketing

overvågning.

Systemorgan-klasser

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre luftvejs-

infektioner,

urinvejsinfektion

bronkitis, sinuitis

gastroenteritis,

fodsvamp

PML,

reaktivering af

hepatitis B

Blod og lymfesystem

neutropeni

sen neutropeni

serumsyge-

lignende

reaktion

Immunsystemet

infusions-relaterede

reaktioner

(hypertension,

kvalme, udslæt,

pyreksi, kløe,

urticaria,

halsirritation,

hedeture,

hypotension,

rhinitis,

kulderystelser,

takykardi, træthed,

orofaryngeale

smerter, perifert

ødem, erytem)

infusions-relaterede

reaktioner

(generelt ødem,

bronkospasme,

hiven efter vejret,

larynxødem

angioødem,

generaliseret kløe,

anafylaksi,

anafylaktoide

reaktioner)

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsst

edet

Metabolisme og

ernæring

hyper-

kolesterolæmi

Psykiske

forstyrrelser

depression, angst

Nervesystemet

hovedpine

paræstesi, migræne,

svimmelhed, iskias

Hjerte

angina pectoris,

atrieflimren,

hjerte-

insufficiens,

myokardie-

infarkt

atrieflagren

Mave-tarm-kanalen

dyspepsi, diarré,

gastroøsofageal

refluks, ulceration i

munden, smerter i

øvre del af

abdomen

Systemorgan-klasser

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Hud og subkutane

væv

alopeci

Toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyells

syndrom),

Stevens-

Johnsons

syndrom

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

artralgier /

muskulo-skeletale

smerter, osteoartrit,

bursitis

Undersøgelser

nedsat IgM-

niveauer

nedsat IgG-

niveauer

Hyppigheden stammer fra laboratorie-værdier, som var indsamlet som en del af rutinemæssig laboratorie-overvågning i

kliniske studier

Hyppigheden stammer fra data efter markedsføring

Reaktioner, som forekommer inden for 24 timer efter infusion. Se også infusionsrelaterede reaktioner nedenfor.

Infusionsrelaterede reaktioner kan forekomme som følge af hypersensitivitet og/eller virkningsmekanismen.

Herunder observationer, som var indsamlet som en del af rutinemæssig laboratorie-overvågning

Inklusive dødelige tilfælde

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Gentagne behandlingsserier

Gentagne behandlingsserier er forbundet med en bivirkningsprofil, som ligner den, som observeres

efter første eksponering. Efter første rituximab-eksponering var hyppigheden af alle bivirkninger

højest i løbet af de første 6 måneder og aftog derefter. Dette kan hovedsageligt tilskrives

infusionsrelaterede reaktioner (hyppigst under første behandlingsserie), reumatoid artrit-eksacerbation

og infektioner, som alle var hyppigere i de første 6 måneder af behandlingen.

Infusionsrelaterede reaktioner

Den hyppigste bivirkning efter administration af rituximab i kliniske studier var infusionsrelaterede

reaktioner (IRR). Blandt de 3.189 patienter, som blev behandlet med rituximab, fik 1.135

(36 %)

mindst en IRR, og 733/3.189 (23 %) af patienterne fik en IRR efter første infusion i den første

rituximab-behandling. Forekomsten af IRR faldt ved efterfølgende infusioner. I kliniske studier fik

færre end 1 % (17/3.189) af patienterne en alvorlig IRR. Der var ingen IRR af 4. grad iflg. CTC og

ingen dødsfald, som skyldtes IRR i de kliniske studier. Andelen af hændelser af 3. grad iflg. CTC og

af IRR, som førte til seponering, faldt med antal behandlingsserier og var sjældne fra 3.

behandlingsserie og frem. Præmedicinering med intravenøs glukokortikoid reducerede forekomsten og

sværhedsgraden af IRR signifikant (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige infusionsrelaterede reaktioner med

dødelig udgang er rapporteret efter markedsføring.

I et studie designet til at evaluere sikkerheden af en hurtigere rituximab-infusion hos patienter med

reumatoid artrit kunne patienter med moderat til svær aktiv reumatoid artrit, som ikke havde oplevet

en alvorlig infusionsrelateret reaktion under eller inden for 24 timer efter deres første infusion, få en

timers intravenøs rituximab-infusion. Patienter med alvorlige infusionsreaktioner på en biologisk

behandling for reumatoid artrit i anamnesen, blev ekskluderet fra deltagelse. Incidensen, typen og

sværhedsgraden af infusionsrelaterede reaktioner var konsistent med, hvad der tidligere var observeret.

Ingen alvorlige infusionsrelaterede reaktioner blev observeret.

Infektioner

Den samlede hyppighed af infektioner var ca. 94 pr. 100 patientår hos patienter behandlet med

rituximab. Infektionerne var hovedsageligt lette til moderate og var som regel lokaliseret i de øvre

luftveje eller urinvejene. Hyppigheden af infektioner, som var alvorlige eller krævede i.v.-antibiotika,

var ca. 4 pr. 100 patientår. Hyppigheden af alvorlige infektioner viste ingen signifikant forøgelse efter

gentagne behandlingsserier med rituximab. Under kliniske studier har infektioner i de nedre luftveje

(inklusive pneumoni) været rapporteret med en forekomst i rituximab-armene svarende til

forekomsten

i kontrolarmene.

Tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati med dødelig udgang er rapporteret efter

anvendelse af rituximab i forbindelse med behandling for autoimmune sygdomme, som inkluderer

reumatoid artrit og ikke-godkendte indikationer som systemisk lupus erythematosus (SLE) og

vaskulitis.

Der er rapporteret hepatitis B-reaktivering hos patienter med non-Hodgkins lymfom, som fik

rituximab i kombination med cytotoksisk kemoterapi (se non-Hodgkins lymfom). Der er meget

sjældent blevet rapporteret om reaktivering af hepatitis B-infektion hos RA-patienter, som får

rituximab (se pkt. 4.4)

Kardiovaskulære bivirkninger

Alvorlige kardielle bivirkninger blev rapporteret med en hyppighed på 1,3 pr. 100 patientår hos

patienter behandlet med rituximab sammenlignet med 1,3 pr. 100 patientår hos patienter behandlet

med placebo. Andelen af patienter, som oplevede kardielle bivirkninger (alle eller alvorlige), steg ikke

ved gentagne behandlingsserier.

Neurologiske bivirkninger

Tilfælde af posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) reversibel posterior leukoencefalopati

syndrom (RPLS) er blevet rapporteret. Symptomer omfattede synsforstyrrelser, hovedpine, kramper

samt ændret mental tilstand med eller uden tilhørende hypertension. Diagnosen PRES / RPLS skal

bekræftes ved hjernescanning. I de rapporterede tilfælde var der kendte risikofaktorer for PRES /

RPLS, herunder patientens underliggende sygdom, hypertension, immunsuppressiv behandling

og/eller kemoterapi.

Neutropeni

Neutropeni har været observeret under rituximab behandling og i de fleste tilfælde var den

forbigående

og i mild eller moderat sværhedsgrad. Neutropeni kan forekomme flere måneder efter

indgivelse af

rituximab (se pkt. 4.4).

I placebokontrollerede perioder af kliniske studier udviklede 0,94 % (13/1382) af rituximab-behandlede

patienter og 0,27 % (2/731) af placebo-behandlede patienter svær neutropeni.

Efter markedsføring har neutropeniske hændelser, herunder svær sent indsættende og vedvarende

neutropeni, sjældent været rapporteret. Nogle tilfælde har været forbundet med fatale infektioner.

Hud og subkutane væv

Der har meget sjældent været rapporteret toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-

Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang.

Abnorme laboratorieværdier

Der har været observereret hypogammaglobulinæmi (IgG eller IgM under nedre normalgrænse) hos

patienter med reumatoid artrit, som var behandlet med rituximab. Der var ikke stigning i den samlede

hyppighed af infektioner eller alvorlige infektioner efter udvikling af lavt IgG eller IgM (se pkt. 4.4).

Der er observeret et mindre antal spontane og kasuistiske tilfælde af hypogammaglobulinæmi hos

pædiatriske patienter behandlet med rituximab. Nogle af tilfældene var svære og krævede

immunglobulin-substitutionsbehandling over lang tid. Konsekvenserne af B-celle-depletion over lang

tid hos pædiatriske patienter kendes ikke.

Resumé af sikkerhedsprofil (granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis)

I et klinisk studie med patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

blev 99 patienter behandlet med rituximab (375 mg/m

, én gang ugentligt i 4 uger) og

glukokortikoider (

se pkt. 5.1).

Tabel over bivirkninger

De bivirkninger, der opsummeres i tabel 3, forekom alle med en hyppighed

5 % i rituximab-gruppen.

Tabel 3.

Bivirkninger opstået hos ≥ 5 % af patienterne i behandling med rituximab, og

med en

højere frekvens end sammenligningsgruppen, i det pivotale kliniske

studie ved måned 6.

Legemssystem

Bivirkning

Rituximab (n = 99)

Infektioner og parasitære sygdomme

Urinvejsinfektion

Bronkitis

Herpes zoster

Nasofaryngitis

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Immunsystemet

Cytokinfrigivelsessyndrom

Metabolisme og ernæring

Hyperkaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

14 %

Nervesystemet

Svimmelhed

10 %

Tremor

10 %

Vaskulære sygdomme

Hypertension

12 %

Ansigtsrødme

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste

12 %

Dyspnø

11 %

Epistaxis

11 %

Nasal congestion

Mave-tarm-kanalen

Diarré

18 %

Dyspepsi

Obstipation

Hud og subkutane væv

Akne

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskelkramper

18 %

Artralgi

15 %

Rygsmerter

10 %

Muskelsvaghed

Muskuloskeletale smerter

Ekstremitetssmerter

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Perifert ødem

16 %

Undersøgelser

Nedsat hæmoglobin

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner

Infusionsrelaterede reaktioner (IRR) i det kliniske studie hos patienter med granulomatose med

polyangiitis (GPA) eller mikroskopisk polyangiitis (MPA) defineredes som enhver bivirkning, der

opstod inden for 24 timer efter en infusion i sikkerhedspopulationen, og som af investigator blev anset

som værende infusionsrelateret. 99 patienter blev behandlet med rituximab, og 12 % oplevede mindst

én infusionsrelateret reaktion. Alle infusionsrelaterede reaktioner var af CTC-grad 1 eller 2. Blandt de

hyppigst forekommende infusionsrelaterede reaktioner var cytokinfrigivelsessyndrom, ansigtsrødme,

halsirritation og tremor. Rituximab blev givet i kombination med intravenøst glukokortikoid, som kan

reducere incidensen og sværhedsgraden af sådanne hændelser.

Infektioner

Hos de 99 rituximab-patienter var den samlede infektionshyppighed ca. 237 pr. 100 patientår (95 %

konfidensinterval 197-285) ved det primære endepunkt ved måned 6. Infektionerne var hovedsageligt

lette til moderate og var som regel øvre luftvejsinfektioner, herpes zoster og urinvejsinfektioner.

Hyppigheden af alvorlige infektioner var ca. 25 pr. 100 patientår. Den hyppigst indberettede alvorlige

infektion i rituximab-gruppen var pneumoni med en forekomst på 4 %.

Maligniteter

Malignitetshyppigheden blandt rituximab-behandlede patienter i det kliniske studie med patienter

granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis var 2,00 pr. 100 patientår ved

studiets

slutning (da sidste patient havde gennemført opfølgningsperioden). På baggrund af

standardiserede

incidensratioer synes malignitetshyppigheden at svare til den, der tidligere er

indberettet hos patienter

med ANCA-associeret vaskulitis.

Kardiovaskulære bivirkninger

Kardielle bivirkninger blev rapporteret med en hyppighed på ca. 273 pr. 100 patientår (95 %

konfidensinterval 149-470) ved det primære endepunkt ved måned 6. Hyppigheden af alvorlige

kardielle bivirkninger var 2,1 pr. 100 patientår (95 % konfidensinterval 3-15). De hyppigst

rapporterede bivirkninger var takykardi (4 %) og atrieflimren (3 %) (se pkt. 4.4).

Neurologiske bivirkninger

Tilfælde af posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES) reversibel posterior leukoencefalopati

syndrom (RPLS) er blevet rapporteret ved autoimmune sygdomme. Symptomer omfattede

synsforstyrrelser, hovedpine, kramper samt ændret mental tilstand med eller uden tilhørende

hypertension. Diagnosen PRES / RPLS skal bekræftes ved hjernescanning. I de rapporterede tilfælde

var der kendte risikofaktorer for PRES / RPLS, herunder patientens underliggende sygdom,

hypertension, immunsuppressiv behandling og/eller kemoterapi.

Hepatitis B-reaktivering

Der er efter markedsføring indberettet få tilfælde af hepatitis B-reaktivering, nogle med dødeligt

udfald, blandt patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis behandlet

med rituximab.

Hypogammaglobulinæmi

Der er observeret hypogammaglobulinæmi (IgA, IgG eller IgM under den nedre normalgrænse) hos

patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis behandlet med

rituximab. I rituximab-gruppen i det randomiserede, dobbeltblindede, non-inferioritets-

multicenterstudie med en aktiv kontrolgruppe havde henholdsvis 27 %, 58 % og 51 % af patienterne

med normale immunglobulin-niveauer ved

baseline

lave IgA-, IgG- og IgM-niveauer ved måned 6

sammenlignet med henholdsvis 25 %, 50 % og 46 % i cyclophosphamid-gruppen. Der var ingen

stigning i den samlede hyppighed af infektioner eller af alvorlige infektioner hos patienter med lavt

IgA, IgG eller IgM.

Neutropeni

I det randomiserede, dobbeltblindede, non-inferioritets-multicenterstudie med aktiv kontrolgruppe med

rituximab til behandling af

patienter med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk

polyangiitis udviklede 24 % af

patienterne i rituximab-gruppen (ét forløb) og 23 % af patienterne i

cyclophosphamid-gruppen

neutropeni af CTC-grad 3 eller derover. Neutropeni var ikke forbundet med

en øget frekvens af

alvorlige infektioner blandt rituximab-behandlede patienter. Effekten af gentagne

rituximab-forløb på

udviklingen af neutropeni hos patienter med granulomatose med polyangiitis eller

mikroskopisk

polyangiitis er ikke undersøgt i kliniske studier.

Hud og subkutane væv

Der har meget sjældent været rapporteret toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-

Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier hos mennesker med doser over den godkendte dosis af

intravenøse rituximab-formuleringer. Den højeste intravenøse rituximab-dosis, der til dato er testet

mennesker, er 5.000 mg (2.250 mg/m

), som er testet i et dosis-eskaleringsstudie med patienter

kronisk lymfocytisk leukæmi. Der var ikke identificeret yderligere sikkerhedssignaler.

Hvis en patient får en overdosis, skal infusionen straks afbrydes, og patienten monitoreres tæt.

Efter markedsføring er der rapporteret fem tilfælde af rituximab-overdosering. Tre havde ingen

rapporterede bivirkninger. De to bivirkninger, som blev rapporteret, var influenzalignende symptomer

ved en dosis på 1,8 g rituximab og letal respirationssvigt ved en dosis på 2 g rituximab.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske, monoklonale antistoffer, ATC kode: L01XC02

Rituzena er et biosimilært lægemiddel. Du kan finde yderligere oplysninger på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Rituximab bindes specifikt til det transmembrane antigen, CD20, et non-glycosyleret phosphoprotein

som findes på præ-B og modne B-lymfocytter. Antigenet udtrykkes på > 95 % af alle B-celle non-

Hodgkin-lymfomer.

CD20 findes på både normale og på maligne B-celler, men ikke på tidlige forstadier, pro-B-celler,

normale plasmaceller eller andet normalt væv. Dette antigen ændres ikke efter antistof binding og

fjernes ikke fra celleoverfladen. CD20 cirkulerer ikke i plasmaet som et frit antigen og konkurrerer

derfor ikke for antistof binding.

Rituximabs Fab domæne bindes til CD20 antigenet på B-lymfocytter og Fc domænet kan rekruttere

immuneffektor funktioner til at mediere B-celle lysis. Mulige effektor medierede celle lysis

mekanismer inkluderer komplement afhængig cellulær cytotoksicitet (CDC) som et resultat af C1q

binding og antistof afhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) medieret ved en eller flere af Fcγ

receptorerne på overfladen af granulocytter, makrofager og NK celler. Rituximabs binding til CD20

antigenet på B-lymfocytter har vist også at inducere celledød via apoptose.

Det perifere B-celletal faldt til under normalområdet efter den første dosis af rituximab. Hos patienter

behandlet for maligne hæmatologiske sygdomme begyndte B-celleregenerering inden for 6 måneders

behandling og vendte normalt tilbage til normale niveauer inden for 12 måneder efter afsluttet

behandling, selvom det hos nogle patienter kan tage længere tid (op til en median restitutionstid på

måneder efter induktionsbehandling). Hos patienter med granulomatose med

polyangiitis eller

mikroskopisk polyangiitis faldt antallet af B-celler i perifert blod til < 10

celler/mikroliter efter 2

ugentlige infusioner af rituximab 375 mg/m

og forblev på dette niveau hos de

fleste patienter til

måned 6. Størstedelen af patienterne (81 %) viste tegn på B-celleregenerering med > 10

celler/mikroliter ved måned 12; dette steg til 87 % af patienterne ved måned 18.

Klinisk erfaring ved non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

Follikulært lymfom

Monoterapi

Induktionsbehandling, 1 dosis ugentligt til i alt 4 doser

I det pivotale studie fik 166 patienter med recidiverende eller kemoterapi-resistent lavmalignt eller

follikulært B-celle NHL 375 mg/m

rituximab som intravenøs infusion én gang om ugen i fire uger.

Den samlede responsrate i intent-to-treat populationen var 48 % (95 % konfidensinterval: 41 % -

56 %) med 6 % komplet respons (CR) og 42 % partielt respons (PR). Den mediane tid indtil

progression var 13,0 måneder for responderende patienter. I en subgruppeanalyse var den samlede

responsrate højere hos patienter med histologisk subtype IWF B, C og D sammenlignet med subtype

IWF A (58 %

versus

12 %), højere hos patienter hvis største læsions længste diameter var < 5 cm

versus

> 7 cm (53 %

versus

38 %) og højere hos patienter med kemoterapifølsomt relaps

sammenlignet med kemoterapi-resistent relaps (defineret som en responsvarighed < 3 måneder) (50 %

versus

22 %). Den samlede responsrate hos patienter, som tidligere var behandlet med autolog

knoglemarvstransplantation var 78 %

versus

43 % hos patienter uden autolog

knoglemarvstransplantation. Hverken alder, køn, lymfomgrad, initial diagnose, tilstedeværelse eller

fravær af udbredt sygdom, normal eller høj LD, eller tilstedeværelse af ekstranodal sygdom havde

statistisk signifikant effekt (Fisher’s exact test) på responset på rituximab. Der blev set en statistisk

signifikant korrelation mellem responsrate og involvering af knoglemarven. 40 % af patienterne med

involvering af knoglemarven responderede sammenlignet med 59 % af patienterne uden involvering af

knoglemarven (p = 0,0186). Dette fund kunne ikke bekræftes af en trinvis logistisk regressionsanalyse

hvilken følgende faktorer blev identificeret som prognostiske faktorer: histologisk type, bcl-2

positivitet ved

baseline

, resistens overfor sidste kemoterapi og udbredt sygdom.

Induktionsbehandling, 1 dosis ugentligt til i alt 8 doser

I et enkelt-arms multicenterstudie fik 37 patienter med recidiveret elle kemoterapi-resistent lavmalignt

eller follikulært B-celle NHL 375 mg/m

rituximab som intravenøs infusion ugentligt i otte doser.

Den samlede responsrate var 57 % (95 % konfidensinterval: 41 % - 73 %; CR 14 % og PR 43 %) med

en median tid indtil progression, for responderende patienter, på 19,4 måneder (interval:

5,3-38,9

måneder).

Induktionsbehandling, udbredt sygdom, 1 dosis ugentligt til i alt 4 doser

I data sammenlagt fra tre studier fik 39 patienter med recidiveret eller kemoterapi-resistent, udbredt

sygdom (enkeltlæsion ≥ 10 cm i diameter), lavmalignt eller follikulært B-celle NHL 375 mg/m

rituximab som intravenøs infusion ugentligt i fire doser. Den samlede responsrate var 36 % (95 %

konfidensinterval: 21 % - 51 %; CR 3 % og PR 33 % med en median tid indtil progression, for

responderende patienter, på 9,6 måneder (interval: 4,5-26,8 måneder).

Genbehandling, 1 dosis ugentligt til i alt 4 doser

I et enkelt-arms multicenterstudie blev 58 patienter med recidiveret elle kemoterapi-resistent

lavmalignt eller follikulært B-celle NHL, som havde opnået et objektivt klinisk respons efter en

tidligere serie med rituximab, genbehandlet med 375 mg/m

rituximab som intravenøs infusion

ugentligt i fire doser. Tre patienter havde fået 2 serier med rituximab før inklusion og fik således den

tredje serie i studiet. To patienter blev genbehandlet to gange under studiet. Den samlede responsrate

for de 60 genbehandlinger i studiet var 38 % (95 % konfidensinterval: 26 % – 51 %, CR 10 % og PR

28 %) med en median tid indtil progression, for responderende patienter, på 17,8 måneder

(spændvidde: 5,4 måneder - 26,6 måneder). Det svarer til, hvad der blev opnået efter den første serie

med rituximab (12,4 måneder).

Induktionsbehandling i kombination med kemoterapi

I et åbent, randomiseret studie blev 322 tidligere ubehandlede patienter med follikulært lymfom

randomiseret til enten CVP-kemoterapi (cyklophosphamid 750 mg/m

, vincristin 1,4 mg/m

op til

maksimalt 2 mg på dag 1 og prednisolon 40 mg/m

på dag 1-5) hver 3. uge i 8 serier eller til rituximab

375 mg/m

i kombination med CVP (R-CVP). Rituximab blev administreret på første dag af hver

behandlingsserie. I alt 321 patienter fik behandling (162 patienter fik R-CVP og 159 fik CVP) og blev

analyseret for effekt. Den mediane opfølgningstid for patienterne var 53 måneder. R-CVP var

signifikant bedre end CVP mht. det primære endepunkt, tid til behandlingssvigt (27 måneder

versus

6,6 måneder), p < 0,0001,log rank test). Andelen af patienter med tumorrespons (CR, Cru, PR) var

signifikant højere (p < 0,0001 chi square test) i R-CVP-gruppen (80,9 %) end i CVP-gruppen (57,2 %).

Behandling med R-CVP forlængede signifikant tiden til sygdomsprogression eller død, sammenlignet

med CVP; 33,6 måneder i forhold til 14,7 måneder (p < 0,0001, log-rank test). Den mediane

responsvarighed var 37,7 måneder i R-CVP-gruppen, og den var 13,5 måneder i CVP-gruppen

(p < 0,0001), log rank test).

Forskellen i den samlede overlevelse viste en stærk klinisk forskel (p = 0,029, log rank test stratificeret

ved center): overlevelsesrater på 53 måneder var 80,9 % for patienter i R-CVP-gruppen i forhold til

71,1 % for patienter i CVP-gruppen.

Resultaterne fra tre andre randomiserede studier, hvor rituximab blev anvendt i kombination med

andre kemoterapibehandlinger end CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α), har også vist signifikante

forbedringer i responsrater, tidsafhængige parametre samt samlet overlevelse. Nøgleresultater fra alle

fire studier er opsummeret i tabel 4.

Tabel 4

Opsummering af nøgleresultater fra fire fase-III-randomiserede studier, der

evaluerer fordelene ved rituximab med forskellige kemoterapibehandlinger ved

follikulært lymfom

Studie

Behandling,

N

Median FU,

måneder

ORR,

%

CR,

%

Median

TTF/PFS/

EFS

måneder

OS rates,

%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

Median

TTP:

14,7

33,6

P< 0,0001

53-måneder

71,1

80,9

p = 0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

Median

TTF: 2,6 år

Ikke opnået

p < 0,001

18-måneder

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

Median

PFS: 28,8

Ikke opnået

p < 0,0001

48-måneder

p = 0,0096

FL2000

CHVP-IFN,

R-CHVP-

IFN, 175

Median

EFS: 36

Ikke opnået

p < 0,0001

42-måneder

p = 0,029

EFS – Hændelsesfri overlevelse TTP – Tid til progression eller død PFS – Progressionsfri overlevelse TTF – Tid

til behandlingssvigt

OS rates – Overlevelsesrater ved analysetiden

Diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom

I et åbent, randomiseret studie fik 399 tidligere ubehandlede, ældre patienter (60-80 år) med diffust

storcellet B-celle lymfom standard-CHOP kemoterapi (cyklophosphamid 750 mg/m

, doxorubicin

50 mg/m

, vinkristin 1,4 mg/m

op til maksimalt 2 mg på dag 1 og prednison 40 mg/m

på dag 1-5)

hver 3. uge i 8 serier eller rituximab 375 mg/m

plus CHOP (R-CHOP). Rituzena blev givet på den

første dag i en behandlingsserie.

Denne endelige effektanalyse inkluderede alle randomiserede patienter (197 CHOP, 202 R-CHOP) og

den mediane opfølgningsperiode var ca. 31 måneder. De to behandlingsgrupper var godt afbalanceret i

forhold til

baseline

karakteristik og sygdomsstatus. Den endelige analyse bekræftede, at R-CHOP

behandlingen var forbundet med klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring af længden af den

progressionsfrie overlevelse (de primære effektparametre var død, relaps, forværring af lymfomet eller

påbegyndelse af ny antilymfombehandling) (p = 0,0001). Et Kaplan-Meier estimat af den

gennemsnitlige længde af den progressionsfrie overlevelse var 35 måneder for R-CHOP armen

sammenlignet med 13 måneder for CHOP armen. Dette repræsenterer en risikoreduktion på 41 %.

Estimaterne ved 24 måneders overlevelse var 68,2 % i R-CHOP armen sammenlignet med 57,4 % i

CHOP armen. En efterfølgende analyse af længden af overlevelsen, udført med en median

opfølgningsperiode på 60 måneder, bekræftede fordelene ved R-CHOP behandlingen i forhold til

CHOP behandlingen (p = 0,0071), hvilket svarer til en risikoreduktion på 32 %.

Analysen af alle sekundære parametre (responsrate, progresionsfri overlevelse, sygdomsfri overlevelse,

varighed af respons) bekræftede behandlingseffekten af R-CHOP i forhold til CHOP. Den samlede

responsrate efter behandlingsserie 8 var 76,2 % i R-CHOP gruppen sammenlignet med 62,4 % i

CHOP gruppen (p = 0,0028). Risikoen for sygdomsprogression blev reduceret med 46 % og risikoen

for relaps med 51 %. I alle patientundergrupper (køn, alder, aldersjusteret IPI, Ann Arbor stadie,

ECOG, β2-mikrobuglobulin, LD, albumin, B-symptomer, udbredt sygdom, ekstranodale lymfomer,

knoglemarvspåvirkning) var risikoratioen for hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse

(R-CHOP sammenlignet med CHOP) mindre end henholdsvis 0,83 og 0,95. R-CHOP var associeret

bedre udfald for både høj-og lavrisikopatienter i forhold til aldersjusteret IPI.

Kliniske laboratoriefund

Hos 67 patienter, der blev vurderet for humant anti-mus antistof (HAMA), fandtes intet respons. Af

356 patienter, der blev vurderet for HACA, var 1,1 % (4 patienter) positive.

Kronisk lymfatisk leukæmi

I to åbne, randomiserede studier blev 817 tidligere ubehandlede patienter og 552 patienter med

relaps/refraktær CLL randomiseret til enten FC-kemoterapi (fludarabin 25 mg/m

, cyclophosphamid

250 mg/m

, på dag 1-3) hver 4. uge i 6 serier eller rituximab i kombination med FC (R-FC).

Rituximab blev givet i en dosis på 375 mg/m

i første serie en dag før kemoterapi og i en dosis på

500 mg/m

på dag 1 i hver af de efterfølgende behandlingsserier. Patienter blev ekskluderet fra

relaps/refraktær CLL-studiet, hvis de tidligere havde været behandlet med monoklonale antistoffer,

eller hvis de var refraktære (defineret som manglende evne til at opnå partiel remission i mindst

måneder) over for fludarabin eller enhver anden nukleosidanalog. I alt blev 810 patienter (403 R-FC,

407 FC) i 1. linje studiet (tabel 5a og tabel 5b) og 552 patienter (276 R-FC, 276 FC) i relaps/refraktær

studiet (tabel 6) analyseret for effekt.

Efter en median observationstid på 48,1 måneder i 1. linje-studiet var medianen for progressionsfri

overlevelse 55 måneder i R-FC-gruppen og 33 måneder i FC-gruppen (p < 0,0001, log-rank test).

Analyse af samlet overlevelse viste fortsat en signifikant fordel ved R-FC-behandling i forhold til FC-

kemoterapi (p = 0,0319, log-rank test) (tabel 5a). Fordelen med hensyn til PFS blev konsistent

observeret i de fleste patientgrupper, som blev analyseret i forhold til sygdomsrisikoen ved

baseline

(dvs. Binet stadium A-C) (tabel 5b).

Tabel 5a

Førstelinjebehandling af kronisk lymfatisk leukæmi – sammenfatning af

resultaterne for effekt for rituximab plus FC versus FC alene - median

observationstid: 48,1 måneder

Effektparameter

Kaplan-Meier-estimat for

den mediane tid til hændelsen (måneder)

Risiko-

reduktion

FC

(N = 409)

R-FC

(N = 408)

Log-rank

p-værdi

Progressionsfri overlevelse

(PFS)

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

Samlet overlevelse

0,0319

27 %

Hændelsesfri overlevelse

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Responsrate (CR, nPR eller PR)

CR-rater

72,6 %

16,9 %

85,8 %

36,0 %

< 0,0001

< 0,0001

n.a.

n.a.

Responsvarighed*

36,2

57,3

< 0,0001

44 %

Sygdomsfri overlevelse

(DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Tid indtil ny behandling

47,2.

69,7

< 0,0001

42 %

Responsrate og CR-rater er analyseret med χ

-test. NR: ikke nået; n.a.: ikke relevant

*: gælder kun for patienter, som opnåede CR, nPR eller PR

**: gælder kun for patienter, som opnåede CR

Tabel 5b

Førstelinjebehandling af kronisk lymfatisk leukæmi

Hazard ratioer for progressionsfri overlevelse efter Binet stadium (ITT) - median

observationstid: 48,1 måneder

Progressionsfri overlevelse (PFS)

Antal patienter

Hazard ratio

(95 % CI)

p-værdi

(Wald test,

ikke

justeret)

FC

R-FC

Binet stadium A

0,39 (0,15;0,98)

0,0442

Binet stadium B

0,52 (0,41;0,66)

(< 0,0001)

Binet stadium C

0,68 (0,49;0,95)

(0,0224)

CI: Konfidensinterval

I relaps/refraktær-studiet var medianen for progressionsfri overlevelse (det primære endepunkt)

30,6

måneder i R-FC-gruppen og 20,6 måneder i FC-gruppen (p = 0,0002, log-rank test). I forhold til

sygdomsrisikoen ved

baseline

blev der observeret en fordel i form af PFS i næsten alle

patientundergrupper, som blev analyseret. En lille men ikke signifikant forbedring for den samlede

overlevelse blev rapporteret i R-FC-armen i forhold til FC-armen.

Tabel 6

Behandling af relapsed/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi - sammenfatning af

resultaterne for effekt for rituximab plus FC versus FC alene (median

observationstid: 25,3 måneder)

Effektparameter

Kaplan-Meier estimat for den mediane tid til

hændelsen (måneder)

Risiko

reduktion

FC

(N = 276)

R-FC

(N = 276)

Log-rank

p-værdi

Progressionsfri overlevelse

(PFS)

20,6

30,6

0,0002

35 %

Samlet overlevelse

51,9

0,2874

17 %

Hændelsesfri overlevelse

19,3

28,7

0,0002

36 %

Responsrate (CR, nPR eller PR)

58,0 %

69,9 %

0,0034

n.a.

CR-rater

13,0 %

24,3 %

0,0007

n.a.

Responsvarighed*

27,6

39,6

0,0252

31 %

Sygdomsfri overlevelse

42,2

39,6

0,8842

−6 %

(DFS)**

Tid indtil ny CLL behandling

34,2

0,0024

35 %

Responsrate og CR-rater er analyseret med χ2-test. NR: ikke nået; n.a.: ikke relevant

*: gælder kun for patienter, som opnåede CR, nPR eller PR

**: gælder kun for patienter, som opnåede CR

Resultater fra andre støttende studier, som anvendte rituximab i kombination med andre

kemoterapiregimer (herunder CHOP, FCM, PC og PCM, bendamustin og cladribin) til behandling af

tidligere ubehandlede og/eller relaps/refraktære CLL-patienter, har også vist høje totale responsrater

med fordele i form af PFS-rater om end med moderat højere toksicitet (specielt myelotoksicitet). Disse

studier understøtter anvendelse af rituximab sammen med enhver kemoterapi.

Data fra omtrent 180 patienter, som tidligere var behandlet med rituximab, viste klinisk fordel

(inklusiv CR) og understøtter genbehandling med rituximab.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rituximab i alle undergrupper af den pædiatriske population med follikulært lymfom og kronisk

lymfatisk leukæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Klinisk erfaring ved granulomatose med polyangiitis (Wegeners granulomatose) og mikroskopisk

polyangiitis.

I alt 197 patienter i alderen 15 år og derover med svær, aktiv granulomatose med polyangiitis (75 %)

eller mikroskopisk polyangiitis (24 %) blev inkluderet og behandlet i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret, non-inferioritets-multicenterstudie med aktiv kontrolgruppe.

Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til daglig behandling med cyclophosphamid oralt

(2 mg/kg/dag) i 3-6 måneder eller rituximab (375 mg/m

) én gang ugentligt i 4 uger. Alle patienter i

cyclophosphamid-armen fik vedligeholdelsesbehandling med azathioprin under opfølgningen. I begge

arme fik patienterne intravenøs pulsbehandling med 1.000 mg methylprednisolon (eller andet

glukokortikoid i ækvivalent dosis) pr. dag i 1-3 dage efterfulgt af oral prednison (1 mg/kg/dag, dog

højst 80 mg/dag). Nedtitrering af prednison skulle være gennemført 6 måneder efter start af

studiebehandling.

Det primære effektmål var opnåelse af fuldstændig remission ved måned 6, defineret som en

BVAS/WG-score (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis) på 0 og

ophørt glukokortikoidbehandling. Den præspecificerede non-inferioritetsmargin for

behandlingsforskel var 20 %. Studiet viste non-inferioritet af rituximab i forhold til cyclophosphamid

med hensyn til fuldstændig remission (CR) ved måned 6 (tabel 7).

Der blev observeret effekt både hos nyligt diagnosticerede patienter og hos patienter med

recidiverende sygdom (tabel 8).

Tabel 7

Procentdel af patienter, der opnåede fuldstændig remission ved måned 6 (ITT-

population*)

Rituximab

(n = 99)

Cyclophosphamid

(n = 98)

Behandlingsforskel

(rituximab-

cyclophosphamid)

Forekomst

63,6 %

53,1 %

10,6 %

95,1 %

konfidensinterval

(−3,2 %; 24,3 %)

*Værst tænkelige ekstrapolering

Der blev vist non-inferioritet, idet den nedre grænse (−3,2 %) var højere end den forud fastsatte non-

inferioritetsmargin (−20 %).

Konfidensintervallet på 95,1 % afspejler et yderligere 0,001 alfa for at tage højde for en interims-

effektanalyse

Tabel 8

Fuldstændig remission ved måned 6 opgjort efter sygdomsstatus

Rituximab

Cyclophosphamid

Forskel

(konfidensinterval

95 %)

Alle patienter

n = 99

n = 98

Nyligt

diagnosticerede

n = 48

n = 48

Patienter med

recidiv

n = 51

n = 50

Fuldstændig remission

Alle patienter

63,6 %

53,1 %

10,6 % (-3,2; 24,3)

Nyligt

diagnosticerede

60,4 %

64,6 %

−4,2 % (−23,6; 15,3)

Patienter med

recidiv

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8; 43,6)

For de patienter, hvor der mangler data, ekstrapoleres ud fra det værst tænkelige scenarie.

Fuldstændig remission ved måned 12 og 18

I rituximab-gruppen opnåede 48 % af patienterne fuldstændig remission ved måned 12, og 39 % af

patienterne opnåede fuldstændig remission ved måned 18. I gruppen af patienter behandlet med

cyclophosphamid (efterfulgt af azathioprin med henblik på opretholdelse af fuldstændig remission)

opnåede 39 % af patienterne fuldstændig remission ved måned 12 og 33 % af patienterne fuldstændig

remission ved måned 18. Fra måned 12 til måned 18 observeredes 8 tilfælde af relaps i rituximab-

gruppen sammenlignet med 4 i cyclophosphamid-gruppen.

Genbehandling med rituximab

På baggrund af investigators skøn gennemgik 15 patienter endnu et forløb med rituximab til

behandling af recidiverende sygdom opstået mellem 6 og 18 måneder efter første rituximab-forløb.

begrænsede data fra det foreliggende studie umuliggør en konklusion med hensyn til effekten af

efterfølgende forløb med rituximab hos patienter med granulomatose med polyangiitis eller

mikroskopisk polyangiitis.

Fortsat immunsuppressiv behandling kan være særlig hensigtsmæssig for patienter med risiko for

relaps (dvs. med en anamnese med tidligere relaps og granulomatose med polyangiitis eller patienter

med rekonstituering af B-lymfocytter i tillæg til PR3-ANCA ved monitorering). Når remission med

rituximab er opnået, kan fortsat immunsuppressiv behandling overvejes for at forhindre relaps.

Rituximabs effekt og sikkerhed i vedligeholdelsesbehandling er ikke fastslået.

Laboratoriefund

I alt 23/99 (23 %) af de rituximab-behandlede patienter i studiet blev testet positive for HACA ved

måned 18. Ingen af de 99 rituximab-behandlede patienter var HACA-positive ved screening. Den

kliniske relevans af HACA-dannelse hos rituximab-behandlede patienter er uklar.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Non-Hodgkin-lymfom

Baseret på en populationsfarmakokinetisk undersøgelse af 298 patienter med NHL, som fik enkelte

eller flere infusioner af rituximab alene eller i kombination med CHOP-kemoterapi (anvendte

rituximab-doser varierede fra 100 til 500 mg/m

), vurderedes den non-specifikke clearance (CL

), den

specifikke clearance (CL

), hvor B-celler eller tumor sandsynligvis bidrager, og det centrale

kompartments distributionsvolumen til (V

) til at være henholdsvis 0,14 l/dag, 0,59 l/dag og 2,7 l. Den

estimerede mediane terminale eliminationshalveringstid af rituximab var 22 dage (spændvidde 6,

1-52 dage).

Baseline

af antallet af CD-19 positive celletal og størrelsen af målte tumorbyrde, forklarer

noget af variationen i CL

af rituximab fra 161 patienter, som fik 375 mg/m

ugentlig i 4 uger som

intravenøs infusion. Patienter med højere CD-19 positive celletal og eller tumorbyrde havde en højere

. Selvom der korrigeredes for CD-19 positive celletal og størrelsen af tumorbyrde, var der stadig

store interindividuelle variationer i CL

varierede i forhold til kroppens overfladeareal og CHOP

kemoterapi. Forskellen i kroppens overfladeareal (1,53-2,32 m

) og samtidig behandling med CHOP

kemoterapi, bidrog til den relativt ringe variation i V

(27,1 % og 19,0 %). Alder, køn, race og WHO

performance status havde ingen effekt på rituximabs farmakokinetik. Denne analyse antyder, at

doseringsjusteringer for rituximab baseret på de testede variable ikke forventes at give en relevant

reduktion i den farmakokinetiske variation.

Fire doser på 375 mg/m

rituximab blev givet som intravenøs infusion med ugentlige intervaller til

203 patienter med NHL og som ikke tidligere var behandlet med rituximab. Den gennemsnitlige C

efter den 4. infusion var 486 µg/ml (spændvidde 77,5 µg/ml – 996,6 µg/ml). Rituximab kunne

detekteres i patienternes serum i op til 3-6 måneder efter færdiggørelse af den sidste behandling.

Otte doser på 375 mg/m

rituximab blev givet som intravenøs infusion med ugentlige intervaller til

patienter med NHL. Efter hver infusion steg den gennemsnitlige C

, fra et gennemsnit på

243 µg/ml

(spændvidde 16-582 µg/ml) efter den første infusion til 550 µg/ml (spændvidde

171-1177 µg/ml)

efter den ottende infusion.

Den farmakokinetiske profil af rituximab, når det blev givet som 6 infusioner af 375 mg/m

kombination med 6 serier af CHOP kemoterapi, var sammenlignelig med den for rituximab indgivet

som monoterapibehandling.

Kronisk lymfatisk leukæmi

I kombination med fludarabin og cyclophosphamid blev rituximab givet til CLL-patienter som en

intravenøs infusion i en dosis på 375 mg/m

ved første behandlingsserie og øget til en dosis på

500 mg/m

for hver af de 5 efterfølgende behandlingsserier. Efter den femte 500 mg/m

infusion var

den gennemsnitlige C

(N = 15) 408 µg/ml (spændvidde 97-764 µg/ml), og den gennemsnitlige

terminale halveringstid var 32 dage (spændvidde 14-62 dage).

Reumatoid artrit

Efter to intravenøse infusioner af rituximab i en dosis på 1.000 mg med to ugers interval, var den

gennemsnitlige halveringstid 20,8 dage (i intervallet 8,58 dage til 35,9 dage), den gennemsnitlige

systemiske clearance var 0,23 l/dag (i intervallet 0,091 til 0,67 l/dag) og det gennemsnitlige

steady-

state

fordelingsvolumen var 4,6 l (i intervallet 1,7 til 7,51 l). Farmakokinetisk analyse af populationen

af de samme data gav sammenlignelige gennemsnitlige værdier for systemisk clearance og

halveringstid; henholdsvis 0,26 l/dag og 20,4 dage. Farmakokinetisk analyse af populationen viste, at

legemsoverflade og køn var de mest signifikante co-variable, til forklaring af inter-individuel variation

i farmakokinetiske parametre. Efter justering for legemsoverflade, havde mandlige personer et højere

fordelingsvolumen og en hurtigere clearance end kvindelige personer. Den kønsrelaterede

farmakokinetiske forskel anses ikke for at være klinisk relevant, og dosisjustering er ikke nødvendig.

Der er ingen tilgængelige farmakokinetiske data om patienter med lever-eller nyreinsufficiens.

Farmakokinetikken for rituximab blev vurderet efter to i.v.-doser på 500 mg og 1.000 mg på dag 1 og

15 i fire studier. I alle disse studier var farmakokinetikken for rituximab proportional med dosis inden

for det begrænsede dosisinterval, som blev undersøgt. Efter første infusion varierede gennemsnittet for

for serum-rituximab fra 157 til 171 μg/ml for doseringen på 2 x 500 mg og fra 298 til 341 μg/ml

for doseringen på 2 x 1.000 mg. Efter den anden infusion varierede gennemsnittet for C

fra 183 til

198 μg/ml for doseringen på 2 x 500 mg og fra 355 til 404 μg/ml for doseringen på 2 x 1.000 mg. Den

gennemsnitlige terminale halveringstid for elimination varierede fra 15 til 16 dage for

doseringsgruppen 2 x 500 mg og fra 17 til 21 dage for doseringsgruppen 2 x 1.000 mg. Gennemsnittet

for C

var 16 til 19 % højere efter anden infusion sammenlignet med den første infusion for begge

doser.

Farmakokinetikken for rituximab blev vurderet efter to i.v.-doser på 500 mg og 1.000 mg efter

genbehandling i den anden behandlingsserie. Efter første infusion varierede gennemsnittet for C

serum-rituximab fra 170 til 175 μg/ml for doseringen på 2 x 500 mg og fra 317 til 370 μg/ml for

doseringen på 2 x 1.000 mg. Efter den anden infusion var gennemsnittet for C

270 μg/ml for

doseringen på 2 x 500 mg og varierede fra 377 til 386 μg/ml for doseringen på 2 x 1.000 mg. Efter

anden infusion i den anden behandlingsserie var den gennemsnitlige terminale halveringstid for

elimination 19 dage for doseringsgruppen 2 x 500 mg og varierede fra 21 til 22 dage for

doseringsgruppen 2 x 1.000 mg. De farmakokinetiske parametre var sammenlignelige for de to

behandlingsserier.

De farmakokinetiske parametre hos patienter i populationen, der responderer utilstrækkeligt på anti-

TNF-behandling, var efter den samme dosis (2 x 1.000 mg, i.v. med 2 ugers mellemrum)

sammenlignelig med en gennemsnitlig maksimal serumkoncentration på 369 μg/ml og en

gennemsnitlig terminal halveringstid på 19,2 dage.

Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis

Baseret på den farmakokinetiske populationsanalyse af data fra 97 patienter med granulomatose med

polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis, der fik 375 mg/m

rituximab én gang ugentligt i 4 uger,

var den estimerede mediane terminale halveringstid 23 dage (9-49 dage). Gennemsnitlig clearance og

fordelingsvolumen for rituximab var henholdsvis 0,313 l/dag (0,116-0,726 l/dag) og 4,50 l

(2,25-7,39

l). Rituximabs farmakokinetiske parametre hos disse patienter svarede til det, der blev set

hos patienter

med reumatoid artrit.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Rituximab er vist at være yderst specifikt overfor CD20 antigenet på B-celler. Toksikologiske

undersøgelser på Cynomolgus aber har ikke vist anden effekt end den forventede farmakologiske

fjernelse af B-celler i perifert blod og i lymfevæv.

Prækliniske toksicitetsstudier i forbindelse med reproduktion udført i cynomolgusaben i doser på op til

100 mg/kg (behandling på dagene 20-50 i graviditeten) og har ikke vist tegn på føtal toksicitet af

rituximab. Dog blev der observeret dosisafhængigt farmakologisk B-celle depletion i fostrets

lymfatiske organer, hvilket fortsatte efter fødslen og blev fulgt af et fald i IgG niveauet hos de

påvirkede nyfødte dyr. B-celle niveauet normaliseredes hos disse dyr indenfor 6 måneder efter fødslen

og påvirkede ikke vaccinationsreaktionen.

Der er ikke gennemført standard mutagenicitettest, da sådanne test ikke er relevante for dette molekyle.

Der er ikke gennemført langtidsstudier på dyr med henblik på vurdering af rituximabs karcinogene

potentiale.

Der er ikke gennemført specifikke studier til at fastlægge rituximabs effekt på fertilitet. I generelle

toksicitetsstudier med cynomolgusaber sås ingen negativ effekt på reproduktionsorganer hos hanner

hunner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Trinatriumcitratdihydrat

Polysorbat 80

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Der er ikke observeret uforligeligheder mellem rituximab og polyvinylchlorid eller polyethylen

infusionsposer eller infusionssæt.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

4 år

Fortyndet opløsning

Den tilberedte rituximab infusionsopløsning er fysisk og kemisk stabil i 24 timer ved 2 °C – 8 °C og

efterfølgende 12 timer ved stuetemperatur (ikke over 30 °C).

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal den tilberedte infusionsopløsning anvendes umiddelbart. Hvis

den ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -forhold inden anvendelse brugerens ansvar og vil

normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C, med mindre opløsningen har fundet sted

under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Opbevares i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas, af klart type I glas med butylgummiprop, indeholdende 500 mg rituximab i 50 ml.

Pakninger med 1 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Rituzena leveres i sterile, pyrogenfri hætteglas uden konserveringsmiddel til engangsbrug.

Under anvendelse af aseptiske procedurer trækkes den nødvendige mængde Rituzena op og

fortyndes

til en beregnet koncentration på 1 til 4 mg/ml rituximab i en infusionspose, der indeholder

steril,

pyrogenfri natriumchloridopløsning til injektion 9 mg/ml (0,9 %) eller 5 % D-glukose i vand.

Bland

opløsningen ved at vende posen forsigtigt for at undgå skumdannelse. Der skal udvises omhu

for at

sikre steriliteten af de tilberedte opløsninger. Eftersom lægemidlet ikke indeholder noget

antimikrobielt konserveringsmiddel eller bakteriostatiske midler skal aseptiske procedurer observeres.

Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før anvendelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/17/1206/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13. juli, 2017

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/537274/2017

EMEA/H/C/004724

EPAR - sammendrag for offentligheden

Rituzena

rituximab

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Rituzena. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Rituzena bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Rituzena, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Rituzena, og hvad anvendes det til?

Rituzena er et lægemiddel til behandling af voksne med følgende former for blodkræft og

betændelsesbetingede (inflammatoriske) sygdomme:

to forskellige typer blodkræft af typen non-Hodgkins-lymfom (follikulært lymfom og diffust

storcellet B-celle-lymfom)

en anden type blodkræft, som udgår fra de hvide blodlegemer (kronisk lymfatisk leukæmi (CLL))

inflammatoriske sygdomme i blodkarrene (granulomatose med polyangiitis (GPA eller Wegeners

granulomatose) og mikroskopisk polyangiitis (MPA))

Alt efter hvilken sygdom, Rituzena anvendes til, kan det gives sammen med anden kræftmedicin

(kemoterapi) eller med lægemidler, der anvendes ved inflammatoriske sygdomme

(binyrebarkhormoner). Rituzena indeholder det aktive stof rituximab.

Rituzena er et "biosimilært" lægemiddel. Det betyder, at Rituzena meget nøje svarer til et biologisk

lægemiddel ("referencelægemidlet"), som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU).

Tidligere kaldet Tuxella.

Rituzena0F

EMA/537274/2017

Side 2/3

Referencelægemidlet for Rituzena er MabThera. Der kan indhentes yderligere oplysninger om

biosimilære lægemidler her.

Hvordan anvendes Rituzena?

Lægemidlet Rituzena udleveres kun efter recept. Det fås som et koncentrat til fremstilling af en

opløsning, der skal indgives i en vene med drop (ved infusion). Før hver infusion bør patienten gives et

lægemiddel mod allergiske reaktioner (et antihistamin) og et febernedsættende lægemiddel (et

antipyretikum). Desuden bør Rituzena gives under tæt overvågning af en erfaren sundhedsperson på et

sted, hvor genoplivningsudstyr er umiddelbart for hånden.

De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Rituzena?

Det aktive stof i Rituzena, rituximab, er et protein af typen monoklonalt antistof. Det er fremstillet, så

det genkender og bindes til proteinet CD20, der findes på overfladen af hvide blodlegemer af typen B-

celler. Når rituximab bindes til CD20, forårsager det B-cellernes død.Dette hjælper ved lymfom og CLL,

hvor B-celler er blevet til kræftceller. Ved GPA og MPA fører ødelæggelsen af B-cellerne til nedsat

dannelse af antistoffer, der menes at spille en vigtig rolle ved at angribe blodkarrene og forårsage

inflammation.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Rituzena?

Laboratorieundersøgelser, der sammenligner Rituzena med MabThera, har vist, at det aktive stof i

Rituzena i meget høj grad svarer til MabThera hvad angår struktur, renhed og biologisk aktivitet. Der

er udført undersøgelser, der påviser, at behandling med Rituzena frembringer samme mængde aktivt

stof i kroppen som behandling med MabThera.

Rituzena er desuden blevet sammenlignet med MabThera ved indgift i en vene i en hovedundersøgelse

med 372 patienter med aktiv leddegigt (som er en inflammatorisk sygdom). Undersøgelsen viste, at

Rituzena og MabThera har sammenlignelig virkning på gigtsymptomer: efter 24 uger var andelen af

patienter med 20 % bedring i en symptomscore, der kaldes ACR20, 74 % (114 af 155 patienter) med

Rituzena, og 73 % (43 af 59 patienter) med MabThera.

Yderligere bevis kom fra støttende undersøgelser, herunder en, der omfattede 121 patienter med

fremskredent follikulært lymfom, hvor tilføjelse af Rituzena til kemoterapi var mindst lige så effektivt

som tilføjelse af Rituxan (det amerikanske navn for MabThera). I denne undersøgelse sås bedring i

96 % af tilfældene (67 af 70 patienter) med Rituzena og 90 % (63 af 70 patienter) med Rituxan.

Da Rituzena er et biosimilært lægemiddel, behøver de undersøgelser af virkning og sikkerhed, der er

udført for MabThera, ikke alle gentages for Rituzena.

Hvilke risici er der forbundet med Rituzena?

De hyppigste bivirkninger med rituximab er reaktioner i forbindelse med infusionen (såsom feber,

kulderystelser og rysten), som forekommer hos de fleste kræftpatienter og hos mere end 1 ud af 10

patienter med GPA eller MPA på tidspunktet for den første infusion. Risikoen for sådanne reaktioner

aftager ved efterfølgende infusioner. De hyppigste alvorlige bivirkninger er infusionsreaktioner,

infektioner og, hos kræftpatienter, problemer i forbindelse med hjertet. Andre alvorlige bivirkninger er

genopblussen af hepatitis B-leverbetændelse (reaktivering af tidligere aktiv infektion med hepatitis B-

virus) og den sjældne, svære hjerneinfektion progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Den

fuldstændige liste over indberettede bivirkninger med Rituzena fremgår af indlægssedlen.

Rituzena0F

EMA/537274/2017

Side 3/3

Rituzena må ikke anvendes hos personer, der er overfølsomme (allergiske) over for rituximab,

museproteiner eller andre af indholdsstofferne. Det må heller ikke anvendes hos patienter med svære

infektioner eller et stærkt svækket immunsystem. Heller ikke patienter med GPA eller MPA må få

Rituzena, hvis de har svære hjerteproblemer.

Hvorfor blev Rituzena godkendt?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav til

biosimilære lægemidler er påvist, at Rituzenas og MabThera i struktur, renhed og biologiske aktivitet

svarer nøje til hinanden, og at de fordeles i kroppen på samme måde. En undersøgelse, der

sammenlignede Rituzena med MabThera hos patienter med reumatoid arthritis (og som kan underbygge

dets anvendelse ved andre inflammatoriske sygdomme såsom GPA og MPA), viste desuden, at de to

lægemidler er lige effektive, og en støttende undersøgelse ved follikulært lymfom viste effektivitet mod

kræft. Alle disse oplysninger blev således anset for tilstrækkelige til at konkludere, at Rituzena vil have

de samme egenskaber som MabThera hvad angår effektivitet ved de godkendte anvendelser. Agenturet

var derfor af den opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for MabThera, og

anbefalede, at Rituzena godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Rituzena?

Virksomheden, der markedsfører Rituzena, skal give læger og patienter, der anvender lægemidlet til

andre sygdomme end kræft, oplysningsmateriale med påmindelse om, at lægemidlet skal gives på et

sted, hvor der er genoplivningsudstyr for hånden, og om risikoen for infektion, herunder PML.

Patienterne skal desuden have udleveret et patientkort, som de altid skal have på sig, og som angiver,

at de straks skal kontakte lægen, hvis de får nogen af de nævnte symptomer på infektion.

Læger, der anvender Rituzena mod kræft, skal have udleveret oplysningsmateriale, der påminder dem

om nødvendigheden af kun at give lægemidlet som infusion i en vene.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Rituzena.

Andre oplysninger om Rituzena

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Tuxella den 13. juli 2017. Lægemidlets navn blev ændret til Rituzena den 4. august 2017.

Den fuldstændige EPAR for Rituzena findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Rituzena, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 08-2017.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information