Riprazo HCT

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
aliskiren, hydrochlorthiazid
Tilgængelig fra:
Novartis Europharm Ltd.
ATC-kode:
C09XA52
INN (International Name):
aliskiren / hydrochlorothiazide
Terapeutisk gruppe:
Agenter, der virker på renin-angiotensinsystemet
Terapeutisk område:
Forhøjet blodtryk
Terapeutiske indikationer:
Behandling af essentiel hypertension hos voksne. Riprazo HCT er indiceret hos patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på aliskiren eller hydrochlorthiazid anvendt alene. Rirpozo HCT er angivet som substitutionsbehandling i patienter, der er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren og hydrochlorthiazid, givet samtidigt, på samme dosisniveau som i kombinationen.
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002420
Autorisation dato:
2011-04-13
EMEA kode:
EMEA/H/C/002420

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Riprazo HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Riprazo HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Riprazo HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Riprazo HCT til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Riprazo HCT

Sådan skal du tage Riprazo HCT

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Riprazo HCT-tabletter indeholder to aktive stoffer, som kaldes aliskiren og hydrochlorthiazid. Begge

disse stoffer hjælper med at kontrollere for højt blodtryk (hypertension).

Aliskiren er et stof, der hører til en ny klasse af medicin, kaldet reninhæmmere. Disse nedsætter den

mængde angiotensin-II, kroppen kan producere. Angiotensin-II får blodårerne til at trække sig

sammen, hvilket øger blodtrykket. Når mængden af angiotensin-II mindskes, kan blodårerne slappe af,

og det sænker blodtrykket.

Hydrochlorthiazid tilhører en klasse af medicin, som kaldes thiaziddiuretika. Hydrochlorthiazid øger

mængden af urin, hvilket også hjælper med at sænke blodtrykket.

Forhøjet blodtryk øger belastningen på hjerte og blodårer. Hvis det fortsætter i lang tid, kan det

beskadige blodårerne i hjernen, hjertet og nyrerne, som kan føre til slagtilfælde, hjertesvigt,

hjerteanfald eller nyresvigt. Når blodtrykket sænkes til normalt niveau, mindskes risikoen for at få

disse sygdomme.

Riprazo HCT anvendes til behandling af for højt blodtryk.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE RIPRAZO HCT

Tag ikke Riprazo HCT

hvis du er overfølsom (allergisk) over for aliskiren eller hydrochlorthiazid, sulfonamidafledt

medicin (medicin, der anvendes til at behandle bryst- eller urinvejsinfektioner) eller et af de

øvrige indholdsstoffer. Hvis du mener, at du er allergisk, skal du ikke tage Riprazo HCT og

kontakte lægen for vejledning;

hvis du har oplevet følgende former for angioødem (svært ved at trække vejret eller synke eller

har haft hævet ansigt, hænder og fødder, øjenomgivelser, læber og/eller tunge):

angioødem når du har taget aliskiren.

arveligt angioødem.

angioødem uden kendt årsag.

hvis du er mere end 3 måneder henne i graviditeten (brug af Riprazo HCT tidligt i graviditeten

bør også undgås – se afsnittet om Graviditet);

hvis du er mellem tre og ni måneder henne i graviditeten;

hvis du har alvorlige lever- eller nyreproblemer;

hvis du ikke producerer urin (anuri);

hvis mængden af kalium eller natrium i dit blod er lavere end normalt, selvom du bliver

behandlet for det;

hvis mængden af calcium i dit blod er højere end normalt, selvom du bliver behandlet for det;

hvis du har urinsyregigt (urinsyrekrystaller i leddene);

hvis du tager ciclosporin (medicin, der bruges til organtransplantation for at undgå afstødning

af organet. Bruges også til andre tilstande f.eks. gigt eller hudeksem), itraconazol (medicin, der

bruges til behandling af svampeinfektioner) eller quinidin (medicin, som bruges til at korrigere

hjerterytmen);

hvis du har diabetes eller nedsat nyrefunktion, og du behandles med nogen af følgende typer

lægemidler, som bruges til at behandle for højt blodtryk:

en ”angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer”, som fx enalapril, lisinopril,

ramipril osv.

eller

en ”angiotensin-II receptorblokker”, som fx valsartan, telmisartan, irbesartan osv.

Hvis noget af dette gælder for dig, skal du ikke tage Riprazo HCT og fortælle det til lægen.

Vær ekstra forsigtig med at tage Riprazo HCT

hvis du har nedsat nyrefunktion, vil din læge nøje overveje, om Riprazo HCT er egnet til dig,

og kan vælge at følge dig nøje;

hvis du har fået en nyretransplantation;

hvis du har leverproblemer;

hvis du har hjerteproblemer;

hvis du oplever, at du har svært ved at trække vejret eller ved at synke eller har hævet ansigt,

hænder og fødder, øjenomgivelser, læber og/eller tunge (angioødem). Hvis det sker, skal du

stoppe med at tage Riprazo HCT og kontakte din læge;

hvis du har højt blodsukker (diabetes);

hvis du har et højt niveau af kolesterol eller triglycerider i blodet;

hvis du lider af en sygdom kaldet lupus erythematosus (også kaldet ”lupus” eller ”SLE”);

hvis du har allergi eller astma;

hvis du tager nogen af følgende typer medicin, som anvendes til at behandle for højt blodtryk:

en ”angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer, som fx enalapril, lisinopril,

ramipril osv.

eller

en ”angiotensin-II receptorblokker”, som fx valsartan, telmisartan, irbesartan osv;

hvis du er på en diæt med lavt saltindhold;

hvis der er tegn og symptomer såsom unormal tørst, tør mund, generel svaghed, sløvhed,

muskelsmerte eller kramper, kvalme, opkastning eller unormalt hurtige hjerteslag, som kan tyde

på en overdreven virkning af hydrochlorthiazid (et af de aktive stoffer i Riprazo HCT);

hvis du oplever hudreaktioner, som fx udslæt efter at have været i solen;

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hvis du oplever nedsat syn eller øjensmerter. Dette kan være symptomer på øget tryk i øjet og

kan opstå inden for timer eller uger efter indtagelse af Riprazo HCT. Det kan medføre

permanent synstab, hvis det ikke bliver behandlet.

Hvis noget af dette gælder for dig, skal du fortælle det til lægen.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror, du er gravid (eller planlægger at blive gravid). Riprazo

HCT frarådes i den tidlige periode af graviditeten og må ikke tages, hvis du er mere end 3 måneder

henne i graviditeten, da det kan forårsage alvorlig skade på dit barn, hvis det tages på dette tidspunkt

(se afsnittet om Graviditet).

Riprazo HCT bør ikke anvendes til børn og unge op til 18 år.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Det er især vigtigt at fortælle det til lægen, hvis du tager følgende medicin:

lithium (medicin til behandling af visse typer depression);

medicin eller andre stoffer, der øger indholdet af kalium i dit blod. Dette omfatter kaliumtilskud

eller salterstatninger, der indeholder kalium, kaliumbesparende medicin og heparin;

medicin, som kan nedsætte mængden af kalium i dit blod, som fx diuretika (vanddrivende

tabletter), kortikosteroider, afføringsmidler, carbenoxolon, amphotericin eller benzylpenicillin;

medicin, som kan medføre ”torsades de pointes” (uregelmæssig hjerterytme), som fx

antiarytmika (medicin, som bruges til behandling af hjerteproblemer) og visse antipsykotika;

medicin, som kan nedsætte mængden af natrium i dit blod, såsom antidepressiva, antipsykotika,

antiepileptika (carbamazepin);

smertestillende medicin/gigtmedicin såsom non-steroid anti-inflammatorisk medicin (NSAID),

inkl. selektive cyclooxygenase-2-hæmmere (Cox-2-hæmmere);

medicin, som kan nedsætte blodtrykket, inkl. methyldopa;

medicin, som bruges til at øge blodtrykket, som fx noradrenalin eller adrenalin;

digoxin og andre digitalisglykosider (medicin, som bruges til behandling af hjerteproblemer);

D-vitamin og calciumsalte;

medicin til behandling af sukkersyge (diabetes mellitus) (oral medicin, såsom metformin, eller

insulin);

medicin, som kan øge blodsukkeret, som fx betablokkere og diazoxid;

medicin til behandling af urinsyre-gigt, som fx allupurionol;

antikolinerge stoffer (medicin, som bruges til at behandle forskellige sygdomme som fx

gastrointestinale kramper, urinblærekramper, astma, transportsyge, muskelkramper, Parkinsons

sygdom samt i forbindelse med narkose);

amantadin (medicin til behandling af Parkinsons sygdom, bruges også til behandling af eller for

at undgå visse virus-infektioner);

colestyramin og colestipol eller andre ionbytterresiner (medicin, der primært bruges til

behandling af forhøjet fedtniveau i blodet);

cytotoksisk medicin (anvendes til behandling af kræft), som fx methotrexat eller

cyclophosphamid;

muskelrelaksantia (medicin, som bruges under operationer til at afslappe musklerne);

alkohol, sovemedicin og narkosemedicin (medicin, der bruges ved operationer og andre

procedurer);

iodkontrastmidler (stoffer, som bruges til billeddiagnostik);

gigtmedicin.

Det kan være nødvendigt for din læge at ændre din dosis og/eller tage andre forholdsregler, hvis

du tager et af følgende lægemidler:

furosemid, medicin, der tilhører gruppen af diuretika, også kaldet vanddrivende tabletter og

bruges til at øge urinproduktionen.

nogle typer medicin, der anvendes til at behandle infektioner, såsom ketoconazol.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

verapamil, medicin, der bruges til at sænke forhøjet blodtryk, til at korrigere hjerterytmen eller

til at behandle hjertekrampe (angina pectoris).

Brug af Riprazo HCT sammen med mad og drikke

Du skal tage Riprazo HCT sammen med et let måltid mad én gang dagligt, fortrinsvis på samme

tidspunkt hver dag. Du må ikke tage Riprazo HCT sammen med grapefrugtjuice.

Graviditet

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror, du er gravid (eller planlægger at blive gravid). Normalt

vil din læge råde dig til at stoppe med at tage Riprazo HCT, inden du bliver gravid, eller så snart du

har konstateret, at du er gravid. Lægen vil råde dig til at tage anden medicin i stedet for Riprazo HCT.

Riprazo HCT frarådes under graviditeten og må ikke tages, når du er mere end 3 måneder henne i

graviditeten, fordi det kan forårsage alvorlig skade på dit barn, hvis det tages efter tredje

graviditetsmåned.

Amning

Fortæl din læge, hvis du ammer, eller hvis du skal starte med at amme. Behandling med Riprazo HCT

frarådes til mødre, som ammer. Hvis du ønsker at amme, kan din læge vælge en anden behandling til

dig.

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du bruger nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Som ved mange andre typer medicin, der bruges til behandling af forhøjet blodtryk, kan denne

medicin få dig til at føle dig svimmel. Hvis du oplever dette, må du ikke køre bil eller arbejde med

værktøj eller maskiner.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Riprazo HCT

Riprazo HCT indeholder laktose (mælkesukker). Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis

lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Riprazo HCT indeholder hvedestivelse. Patienter med kronisk fedtdiarré (cøliaki) kan tage denne

medicin. Patienter med hvedeallergi (bortset fra cøliaki) bør ikke tage denne medicin.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE RIPRAZO HCT

Tag altid Riprazo HCT nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Den sædvanlige dosis af Riprazo HCT er én tablet daglig. Synk tabletten hel med lidt vand. Du skal

tage Riprazo HCT sammen med et let måltid mad én gang om dagen, fortrinsvis på samme tidspunkt

hver dag. Du må ikke tage Riprazo HCT sammen med grapefrugtjuice. Under din behandling kan din

læge justere din dosis afhængig af hvordan du reagerer på behandlingen.

Riprazo HCT kan være blevet ordineret til dig, fordi din tidligere behandling ikke sænkede dit

blodtryk tilstrækkeligt. Hvis dette er tilfældet, vil din læge fortælle dig, hvordan du kan skifte fra den

behandling til Riprazo HCT.

Hvis du har taget for mange Riprazo HCT-tabletter

Hvis du er kommet til at tage for mange Riprazo HCT-tabletter, skal du straks kontakte en læge. Det

kan være nødvendigt med lægebehandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du har glemt at tage Riprazo HCT

Hvis du glemmer at tage en dosis af denne medicin, skal du tage den så snart, du kommer i tanker om

det, og derefter tage den næste dosis til sædvanlig tid. Hvis det næsten er tid til den næste dosis, skal

du bare tage den næste tablet til sædvanlig tid. Du må ikke tage en dobbeltdosis (to tabletter på én

gang) som erstatning for den glemte tablet.

Du må ikke stoppe med denne medicin, selv om du har det godt (medmindre du har aftalt det med din

læge).

Mennesker med forhøjet blodtryk bemærker ofte ingen tegn på dette problem. Mange føler sig helt

raske. Det er meget vigtigt, at du tager medicinen nøjagtigt efter lægens anvisninger, hvis du vil opnå

det bedste resultat og mindske risikoen for bivirkninger. Overhold dine aftaler med lægen, også

selvom du føler dig rask.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

BIVIRKNINGER

Riprazo HCT kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Det kan være nødvendigt at stoppe behandlingen med Riprazo

HCT.

Bivirkninger indberettet fra kliniske forsøg med patienter behandlet med Riprazo HCT var:

Almindelig (forekommer hos færre end 1 ud 10 patienter):

Diarré

Som for alle kombinationer af to aktive stoffer, kan bivirkninger, der er forbundet med hvert af de

enkelte aktive stoffer, ikke udelukkes.

Aliskiren:

Almindelig (forekommer hos færre end 1 ud af 10 patienter):

Diarré

Ledsmerter

Højt indhold af kalium i blodet

Svimmelhed

Ikke almindelige (forekommer hos færre end 1 ud af 100 patienter):

Hududslæt (dette kan også være symptomer på en overfølsomhedsreaktion eller angioødem – se

”Sjældne” bivirkninger herunder)

Nyreproblemer inklusive akut nyresvigt (svært nedsat urinproduktion)

Hævede hænder, ankler eller fødder (væskeansamlinger)

Alvorlige hudreaktioner (toksisk epidermal nekrolyse og/eller bivirkninger fra slimhinden i

munden - rød hud, blæredannelse omkring læber, øjne eller mund, hudafskalning, feber)

Lavt blodtryk

Sjældne (forekommer hos færre end 1 ud af 1.000 patienter):

Overfølsomhedsreaktioner (allergiske reaktioner) og angioødem (symptomerne kan være

besvær med at trække vejret eller med at synke, udslæt, kløe, nældefeber, hævet ansigt, hænder

og fødder, øjenomgivelser, læber og/eller tunge eller svimmelhed)

Forhøjet indhold af kreatinin i blodet

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid:

Meget almindelig (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Lavt indhold af kalium i blodet

Forhøjede lipider i blodet

Almindelig (forekommer hos færre end 1 ud af 10 patienter)

Højt indhold af urinsyre i blodet

Lavt indhold af magnesium i blodet

Lavt indhold af natrium i blodet

Svimmelhed eller besvimelse, når man rejser sig

Nedsat appetit

Kvalme og opkastning

Kløende udslæt og andre former for udslæt

Manglende evne til at få eller vedligeholde erektion

Sjældne (forekommer hos færre end 1 ud af 1.000 patienter)

Lavt antal blodplader (sommetider med blødning eller blå mærker under huden)

Højt indhold af kalium i blodet

Højt blodsukker

Forværring af den metaboliske tilstand ved diabetes

Nedtrykthed (depression)

Søvnforstyrrelser

Svimmelhed

Hovedpine

Prikken i huden eller følelsesløshed

Synsforstyrrelser

Uregelmæssig hjerterytme (puls)

Ubehag i maven

Forstoppelse

Diarré

Leversygdomme, der kan optræde sammen med gulfarvning af hud og øjne

Øget hudfølsomhed over for sol

Sukker i urinen

Meget sjælden (forekommer hos færre end 1 ud af 10.000 patienter):

Feber, ondt i halsen eller sår i munden, øget hyppighed af infektioner (manglende eller lavt

antal hvide blodlegemer)

Bleg hud, træthed, åndenød, mørkfarvet urin (hæmolytisk anæmi)

Udslæt, kløe, nældefeber, besvær med vejrtrækningen eller med at synke, svimmelhed

(overfølsomhedsreaktioner)

Forvirring, træthed, muskelsammentrækninger og -kramper, hurtigt åndedræt (hypokloræmisk

alkalose)

Åndedrætsbesvær med feber, hoste, hvæsen, åndenød (respiratorisk lidelse, der indbefatter

lungebetændelse og lungeødem)

Svære smerter øverst i maven (betændelse i bugspytkirtlen)

Udslæt i ansigtet, ledsmerter, muskelsygdomme, feber (lupus erythematosus)

Betændelse i blodårer med symptomer som fx udslæt, purpurrøde pletter, feber (vaskulitis)

Svær hudsygdom med udslæt, hudrødme, blæredannelser på læber, i øjne eller mund,

afskalning af hud, feber (toksisk epidermal nekrolyse)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Svaghedsfølelse

Blå mærker og hyppige infektioner (aplastisk anæmi)

Nedsat syn eller øjensmerter på grund af højt tryk i øjet (mulige tegn på akut lukketvinklet

glaukom)

Alvorlig hudsygdom med udslæt, hudrødme, blæredannelse på læber, i øjne eller mund,

afskalning af hud, feber (erythema multiforme)

Muskelkramper

Stærkt nedsat urinmængde (muligt tegn på nyresygdom eller nyresvigt), svaghed (asteni)

Feber

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Riprazo HCT efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen (Exp) er den sidste

dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Riprazo HCT indeholder:

Hver Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukken tablet indeholder 150 mg aliskiren (som

hemifumarat) og 12,5 mg hydrochlorthiazid. Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk

cellulose, crospovidon, laktosemonohydrat, hvedestivelse, povidon, magnesiumstearat, kolloid

vandfri silica, talcum, hypromellose, macrogol, titandioxid (E171).

Hver Riprazo HCT 150 mg/25 mg filmovertrukken tablet indeholder 150 mg aliskiren (som

hemifumarat) og 25 mg hydrochlorthiazid, Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose,

crospovidon, laktosemonohydrat, hvedestivelse, povidon, magnesiumstearat, kolloid vandfri

silica, talcum, hypromellose, macrogol, titandioxid (E171), rød jernoxid (E172), gul jernoxid

(E172).

Hver Riprazo HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukken tablet indeholder 300 mg aliskiren (som

hemifumarat) og 12,5 mg hydrochlorthiazid. Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk

cellulose, crospovidon, laktosemonohydrat, hvedestivelse, povidon, magnesiumstearat, kolloid

vandfri silica, talcum, hypromellose, macrogol, titandioxid (E171), rød jernoxid (E172), sort

jernoxid (E172).

Hver Riprazo HCT 300 mg/25 mg filmovertrukken tablet indeholder 300 mg aliskiren (som

hemifumarat) og 25 mg hydrochlorthiazid. Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose,

crospovidon, laktosemonohydrat, hvedestivelse, povidon, magnesiumstearat, kolloid vandfri

silica, talcum, hypromellose, macrogol, titandioxid (E171), rød jernoxid (E172), gul jernoxid

(E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter er hvide, ovale, filmovertrukne tabletter,

præget med ”LCI” på den ene side og ”NVR” på den anden.

Riprazo HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter er svagt gule, ovale, filmovertrukne tabletter,

præget med ”CLL” på den ene side og ”NVR” på den anden.

Riprazo HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter er violet-hvide, ovale, filmovertrukne tabletter,

præget med ”CVI” på den ene side og ”NVR” på den anden.

Riprazo HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter er lysegule, ovale, filmovertrukne tabletter,

præget med ”CVV” på den ene side og ”NVR” på den anden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Riprazo HCT fås i pakninger med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Pakninger med 90 (3x30), 98 (2x49) eller 280 (20x14) tabletter er multipakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser og tabletstyrker er nødvendigvis markedsført i dit land.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

Fremstiller

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131

I-80058 Torre Annunziata/NA

Italien

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Riprazo HCT, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma GmbH

Tél/Tel: +49 911 273 0

България

Novartis Pharma Services Inc.

Тел.: +359 2 489 98 28

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma

Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2298 3217

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +372 66 30 810

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

España

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.

Tel: +34 93 446 60 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +370 5 269 16 50

Denne indlægsseddel blev senest godkendt

Du kan finde yderligere information om Riprazo HCT på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 12,5 mg

hydrochlorthiazid.

Hjælpestoffer: Hver tablet indeholder 25 mg laktosemonohydrat og 24,5 mg hvedestivelse.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Hvid, udadbuet, oval, filmovertrukken tablet, præget med ”LCI” på den ene side og ”NVR” på den

anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Riprazo HCT er indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet med aliskiren

eller hydrochlorthiazid anvendt alene.

Riprazo HCT er indiceret som erstatningsterapi hos patienter, hvis blodtryk er tilstrækkeligt behandlet

med aliskiren og hydrochlorthiazid, givet samtidigt, på samme dosisniveau som i kombinationen.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Den anbefalede dosis af Riprazo HCT er en tablet pr. dag. Riprazo HCT bør tages sammen med et let

måltid mad én gang dagligt, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Grapefrugtjuice må ikke tages

sammen med Riprazo HCT.

Den antihypertensive effekt er normalt til stede inden for 1 uge og den maksimale effekt ses generelt

inden for 4 uger.

Dosering til patienter, der ikke er tilstrækkeligt behandlet med aliskiren eller hydrochlorthiazid

monoterapi

Det anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes til

den faste kombination. Når det er klinisk relevant, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste

kombination overvejes.

Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet

med aliskiren 150 mg eller hydrochlorthiazid 12,5 mg anvendt alene.

Hvis blodtrykket ikke er under kontrol efter 2-4 ugers behandling kan dosis titreres op til en maksimal

daglig dosis på 300 mg/25 mg Riprazo HCT. Dosis børe være individuel og tilpasses patientens

kliniske respons.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Dosering ved erstatningsterapi

Patienter, som får aliskiren og hydrochlorthiazid fra hver sin tablet, kan for nemhedens skyld skifte til

Riprazo HCT med den samme dosis af hver komponent.

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt

4.4 og 5.2). På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret til patienter

med anuri og til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR)

< 30 ml/min/1,73 m

). Samtidig brug af Riprazo HCT og angiotensin-II-receptorblokkere (ARB) eller

angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere er kontraindiceret hos patienter med nedsat

nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se

pkt. 5.2). Riprazo HCT er kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og

4.4).

Ældre patienter (over 65 år)

Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre

patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

Pædiatriske patienter (under 18 år)

Riprazo HCT bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år pga. manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt.

6.1) eller over for andre sulfonamidderivater.

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

Anuri.

Stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Refraktær hypokaliæmi, hyponatriæmi, hyperkalcæmi og symptomatisk hyperurikæmi.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Brug af aliskiren sammen med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f.eks. quinidin), er kontraindiceeret (se

pkt. 4.5).

Anvendelse af aliskiren sammen med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt.

4.2, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er rapporteret hypotension, syncope, apopleksi, hyperkaliæmi og ændringer i nyrefunktionen

(herunder akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der

påvirker dette system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet ved

kombination af aliskiren med en angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer eller en

angiotensin-II-receptorblokker (ARB) frarådes.

Anvendelse af aliskiren i kombination med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hjertesvigt

Aliskiren bør anvendes med forsigtighed til patienter med svært hjertesvigt (New York Heart

Association (NYHA) klasse III-IV). Riprazo HCT skal anvendes med forsigtighed til patienter med

hjertesvigt pga. begrænsede kliniske effekt- og sikkerhedsdata.

Angioødem

Som ved andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet er angioødem eller symptomer, som

tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge) blevet rapporteret hos patienter, som

behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på

angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

Patienter med angioødem i anamnesen kan have forøget risiko for at få angioødem under behandling

med aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren udskrives til

patienter med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i

begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis angioødem opstår, skal Riprazo HCT seponeres med det samme, og der skal gives relevant

behandling og monitorering indtil komplet og vedvarende resolution af tegn og symptomer indtræffer.

Hvis tunge, glottis og svælg er påvirket, skal der gives adrenalin. Yderligere skal der tages de

nødvendige forholdsregler for at opretholde åbne luftveje.

Patienter med væske- og/eller natriummangel

Der kan opstå symptomatisk hypotension efter indledning af behandling med Riprazo HCT

hos patienter med væske- og/eller natriummangel, som fx patienter, der får høje doser

diuretika. Riprazo HCT bør kun bruges efter korrektion af eventuel eksisterende væske- eller

natriummangel.

Elektrolytforstyrrelser

Behandling med Riprazo HCT bør kun påbegyndes efter korrektion af hypokaliæmi og eventuel

samtidig forekommende hypomagnesiæmi. Tiaziddiuretika kan forårsage hypokaliæmi og forværre

allerede eksisterende hypokaliæmi. Thiaziddiuretika bør administreres med forsigtighed til patienter

med tilstande, som indebærer øget kaliumtab, fx nefropatier, der giver salttab, og præ-renal

(kardiogen) nedsættelse af nyrefunktionen. Hvis hypokaliæmi opstår under behandling med

hydrochlorthiazid, bør Riprazo HCT seponeres, indtil kaliumbalancen er genoprettet og stabil. Selvom

hypokaliæmi kan udvikle sig ved brug af thiaziddiuretika, kan samtidig behandling med aliskiren

muligvis reducere diuretikainduceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter

med levercirrhose, hos patienter, der oplever kraftig diurese, hos patienter, der har mangelfuld oral

indtagelse af elektrolytter, og hos patienter, der samtidig modtager behandling med kortikosteroider

eller adrenocorticotropt hormon (ACTH) (se pkt. 4.5 og 4.8).

Omvendt er der efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan

blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af

non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig,

tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med

standardpraksis. Samtidig brug af aliskiren og ACE-hæmmere eller ARB’er er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.5

og 4.8).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Thiaziddiuretuka kan forårsage hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose og forværre allerede

eksisterende hyponatriæmi. Der er set tilfælde af hyponatriæmi, som var ledsaget af neurologiske

symptomer (kvalme, progressiv desorientering, apati). Behandling med hydrochlorthiazid bør først

initieres efter korrektion af allerede eksisterende hyponatriæmi. Hvis svær eller pludselig

hyponatriæmi opstår under behandling med Riprazo HCT, bør behandlingen seponeres, indtil

natriumbalancen er normaliseret.

Der er ingen dokumentation for, at Riprazo HCT vil reducere eller forhindre diuretikainduceret

hyponatriæmi. Kloridmangel er generelt mildt og kræver sædvanligvis ingen behandling.

Elektrolytbalancen, især kalium, natrium og magnesium, bør monitorers regelmæssigt hos alle

patienter, der får thiaziddiuretika.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en intermitterende og let stigning i

serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ-

eksisterende hyperkalcæmi. Riprazo HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under

behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant

hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af

test for parathyroidea-funktion.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation

Thiaziddiuretika kan forårsage azotæmi hos patienter med kronisk nyresygdom. Når Riprazo HCT

anvendes hos patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales regelmæssig monitorering af serum-

elektrolytter herunder kalium, samt serum-kreatinin og serum-urinsyre. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller anuri (se pkt. 4.3).

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR

≥ 30 ml/min/1,73 m

Der er ingen erfaring med brug af Riprazo HCT til patienter, der for nylig har fået foretaget en

nyretransplantation.

Som for andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet skal der udvises forsigtighed, når

aliskiren gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion, som hypovolæmi (f.eks. pga.

blodtab, alvorlig og vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse, leverlidelse, diabetes

mellitus eller nyrelidelse. Samtidig brug af aliskiren og ACE-hæmmere eller ARB’er er

kontraindiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

). Akut nyresvigt,

som er reversibel ved behandlingsophør, er rapporteret efter markedsføring hos risikopatienter som fik

aliskiren. I tilfælde af, at der opstår tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det

samme.

Nedsat leverfunktion

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv

leversygdom, eftersom små ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan fremkalde hepatisk coma.

Justering af den første dosis er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Der er ingen tilgængelige data fra brug af Riprazo HCT hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion.

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret til patienter med stærkt

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 5.2).

Der er ingen klinisk erfaring med Riprazo HCT til patienter med nedsat leverfunktion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Moderate P-gp-hæmmere

Samtidig administration af 300 mg aliskiren og 200 mg ketoconazol eller 240 mg verapamil

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Der skal derfor udvises

forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med moderate P-gp-hæmmere som ketoconazol eller

verapamil (se pkt. 4.5).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Nyrearteriestenose og renovaskulær hypertension

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Riprazo HCT til patienter med

unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Riprazo HCT hos patienter med en nyre. Der

er dog, ligesom for andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, en øget risiko for

nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles med

aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt skal

behandlingen afbrydes.

Systemisk lupus erythematosus

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forværre eller aktivere

systemisk lupus erythematosus.

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan ændre glucosetolerancen og forhøje serumværdier

af kolesterol, triglycerider og urinsyre. Hos diabetespatienter kan dosisjustering af insulin eller orale

antidiabetika være påkrævet. Samtidig brug af Riprazo HCT og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus (se pkt. 4.3).

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret ved symptomatisk

hyperurikæmi (se pkt. 4.3). Hydrochlorthiazid kan muligvis øge serumurinsyre på grund af nedsat

urinsyreclearance og udløse eller forværre hyperurikæmi, ligesom det kan forårsage arthritis urica hos

følsomme patienter.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en tilbagevendende og let stigning i

serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ-

eksisterende hyperkalcæmi. Riprazo HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under

behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant

hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af

test for parathyroidea-funktion.

Lysfølsomhed

Der er rapporteret lysfølsomhedsreaktioner ved behandling med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis

der opstår lysfølsomhedsreaktioner under behandlingen med Riprazo HCT, anbefales det at seponere

behandlingen. Hvis genoptagelse af behandling med diuretika skønnes nødvendig, anbefales det at

beskytte eksponerede områder mod sol og kunstig UVA.

Akut lukketvinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, er blevet relateret til en idiosynkratisk reaktion, som kan

resultere i akut forbigående myopi og akut lukketvinklet glaukom. Symptomerne omfatter akut nedsat

syn og øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet

lukketvinklet glaukom kan føre til permanent synstab. Den primære behandling er seponering af

hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Det kan være nødvendigt at overveje promte medicinsk eller

kirurgisk behandling, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at

udvikle akut lukketvinklet glaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Generelt

I tilfælde af alvorlig og vedvarende diarré bør behandling med Riprazo HCT stoppes.

Som ved alle antihypertensiva kan en for stor reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmisk

kardiomyopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom føre til myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid kan forekomme, men ses hyppigst hos patienter

med allergi eller astma.

Hjælpestoffer

Riprazo HCT indeholder laktose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en

særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Riprazo HCT indeholder hvedestivelse. Patienter med kronisk fedtdiarré (cøliaki) kan tage denne

medicin. Patienter med hvedeallergi (bortset fra cøliaki) bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Information om interaktioner med Riprazo HCT

Lægemidler, som påvirker serumkalium: Hydrochlorthiazids kaliumudtømmende virkning dæmpes

ved aliskirens kaliumbesparende virkning. Denne virkning af hydrochlorthiazid på serumkalium ville

imidlertid forventes at blive gjort mere virkningsfuld af andre lægemidler forbundet med kaliumtab og

hypokaliæmi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, kortikosteroider, afføringsmidler, adrenokortikotropt

hormon (ACTH), amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillin, salicylsyrederivater). Omvendt kan

samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID’er eller af stoffer, som øger

serumkalium (fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin),

medføre stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof,

som påvirker serumkalium, skønnes nødvendig. Kombination af aliskiren med ARB’er eller ACE-

hæmmere er kontraindiceret til patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser: Regelmæssig overvågning af serumkalium

anbefales, når Riprazo HCT administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af

serumkaliumforstyrrelser (f.eks. digitalis glykosider, antiarytmika).

Non-steroide-anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive selektive cyclooxygenase-2-

hæmmere (COX-2-hæmmere), acetylsalicylsyre og ikke-selektive NSAID: Som for andre stoffer, der

virker på renin-angiotensin-systemet, kan NSAID reducere aliskirens antihypertensive effekt. NSAID

kan også svække hydrochlorthiazids diuretiske og antihypertensive effekt.

Hos visse patienter med svækket nyrefunktion (dehydrerede patienter eller ældre patienter) kan

administration af aliskiren og hydrochlorthiazid sammen med NSAID medføre en yderligere

forværring af nyrefunktion, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er reversibel.

Anvendelse af Riprazo HCT og et NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter.

Andre antihypertensiva: Riprazo HCT's antihypertensive virkning kan øges ved samtidig brug af

andre antihypertensiva.

Yderligere information om interaktioner med aliskiren

Kombination af aliskiren med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret til patienter med

diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter

(se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Stoffer, som er undersøgt i kliniske, farmakokinetiske studier af aliskiren, inkluderer acenocoumarol,

atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, digoxin, metformin,

amlodipin, atorvastatin, cimetidin og hydrochlorthiazid. Der er ikke identificeret interaktioner af

klinisk betydning. Dosisjustering for aliskiren eller disse samtidigt administrerede lægemidler er

derfor ikke nødvendig.

Interaktioner med P-glykoprotein: I prækliniske forsøg er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det

vigtigste efflukssystem involveret i aliskirens intestinale absorption og galdeudskillelse. Rifampicin,

som er en P-gp-induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i kliniske forsøg.

Andre P-gp-induktorer (perikon) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke

er blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer vævsoptagelsen af et stort

udvalg af substrater, og P-gp kan øge koncentrationsforholdet mellem væv og plasma. Derfor kan P-

gp-induktorer øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for

interaktioner med lægemidler ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af i hvor stor

udstrækning denne transportør hæmmes.

Potente P-gp-hæmmere: Et interaktionsforsøg med raske personer, hvor dosis blev administreret en

gang, har vist, at ciclosporin (200 og 600 mg) øger C

af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC

cirka 5 gange. Forøgelsen kan være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger

itraconazol (100 mg) AUC og C

af aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor

er samtidig administration af aliskiren og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Moderate P-gp-hæmmere: Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen

med aliskiren (300 mg) resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af

aliskirens plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for

det område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg

eller det dobbelte af den højeste, anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i

kontrollerede kliniske forsøg. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og

ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal

derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre

moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere: Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med

atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og

atorvastatin (80 mg) blev AUC og C

for aliskiren øget med 50 % ved steady state.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP): Prækliniske studier tyder på, at

aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende polypetider. Der er derfor risiko for

interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de administreres samtidigt (se interaktion

med grapefrugtjuice).

Grapefrugtjuice: Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med aliskiren resulterede i en reduktion i

AUC og C

for aliskiren. Indtagelse sammen med aliskiren 150 mg resulterede i en reduktion i AUC

for aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med aliskiren 300 mg resulterede i en reduktion i AUC

for aliskiren på 38 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion skyldes en hæmning af organisk anion-

transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, forårsaget af grapefrugtjuice i mave-tarm-

kanalen. På grund af risiko for terapeutisk svigt bør grapefrugtjuice ikke tages sammen med Riprazo

HCT.

Furosemid: Når aliskiren blev administreret sammen med furosemid, faldt AUC og C

for furosemid

med henholdsvis 28 % og 49 %. Det anbefales derfor at monitorere virkningen ved initiering og

justering af furosemidbehandling for at undgå potentiel underudnyttelse i kliniske situationer med

volumen-overload.

Warfarin: Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fødeindtag: Måltider med højt fedtindhold har vist at reducere absorptionen af aliskiren betragteligt.

Yderligere information om interaktioner med hydrochlorthiazid

Ved samtidig administration kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika:

Lithium: Lithiums nyreclearance nedsættes af thiazider; derfor kan risikoen for lithiumtoksicitet øges

med hydrochlorthiazid. Kombinationen af lithium og hydrochlorthiazid anbefales ikke. Hvis denne

kombination viser sig at være væsentlig, anbefales nøje monitorering af serumlithiumniveaet under

samtidig brug.

Lægemidler som kan forårsage torsades de pointes: På grund af risiko for hypokaliæmi bør

hydrochlorthiazid gives med forsigtighed sammen med lægemidler, der kan forårsage torsades de

pointes især Klasse Ia og Klasse III antiarytmika og visse antipsykotika.

Lægemidler der påvirker serumnatrium: Den hyponatriæmiske virkning af diuretika kan forstærkes

ved samtidig administration af lægemidler som antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika osv.

Forsigtighed skal iagttages ved langtidsbehandling med disse lægemidler.

Karkontraherende aminer (fx noradrenalin, adrenalin): Hydrochlorthiazid kan hæmme virkningen af

karkontraherende aminer såsom noradrenalin. Den kliniske betydning heraf er usikker og ikke

tilstrækkelig til at udelukke brugen.

Digoxin og andre digitalisglykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan

forekomme som uønskede virkninger, der kan fremprovokere digitalisinducerede hjertearytmier.

D-vitamin og calciumsalte: Administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, sammen

med D-vitamin eller calciumsalte kan forstærke stigningen i serumcalcium. Samtidig brug af

thiaziddiuretika kan medføre hyperkalcæmi hos patienter, som er prædisponerede for hyperkalcæmi

(fx hyperparathyroidisme, maligne sygdomme eller D-vitamin-medierede forhold) ved at øge den

tubulære reabsorption af calcium.

Antidiabetika (fx insulin og orale midler): Thiazider kan ændre glucosetolerancen. Det kan være

nødvendigt at justere dosis af antidiabetika (se pkt. 4.4). Metformin skal anvendes med forsigtighed

pga. risikoen for laktatacidose fremkaldt af muligt funktionelt nyresvigt knyttet til hydrochlorthiazid.

Betablokkere og diazoxid: Samtidig brug af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, og

betablokkere kan øge risikoen for hyperglykæmi. Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan

forstærke diazoxids hyperglykæmiske effekt.

Lægemidler, der anvendes til behandling af arthritis urica: Dosisjustering af urikosuriske lægemidler

kan være nødvendig, da hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyre. En øget dosis af probenecid eller

sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig administration af thiaziddiuretika, herunder

hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Antikolinerge midler og andre lægemidler, som påvirker den gastrointestinale motilitet:

Antikolinerge midler (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen,

tilsyneladende ved at reducere den gastrointestinale motilitet og mavetømningshastigheden. Omvendt

forventes det, at prokinetiske stoffer som cisaprid kan nedsætte biotilgængeligheden af

thiaziddiuretika.

Amantadin: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af

amantadin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ionbytterresiner: Absorptionen af thiaziddiuretika inklusive hydrochlorthiazid nedsættes af

colestyramin og colestipol. Dette kan resultere i en sub-terapeutisk effekt af thiaziddiuretika.

Forskydning af doseringen af hydrochlorthiazid og anionbytter således, at hydrochlorthiazid gives

mindst 4 timer før eller 4-6 timer efter indgift af anionbytter kan dog muligvis minimere

interaktionen.

Cytotoksiske midler: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan nedsætte den renale ekskretion af

cytotoksiske midler (fx cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive

virkning.

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, forstærker

virkningen af perifert virkende muskelrelaksantia såsom curarederivater.

Alkohol, barbiturater og narkosemidler: Administration af thiaziddiuretika samtidig med midler, som

også har en blodtrykssænkende virkning (fx ved at reducere aktiviteten i det sympatiske

centralnervesystem eller ved direkte vasodilatation) kan forstærke ortostatisk hypotension.

Methyldopa: Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi, som er opstået ved samtidig

brug af hydrochlorthiazid og methyldopa.

Kontraststoffer med iod: I tilfælde af diuretikuminduceret dehydrering er der en øget risiko for

akut nyresvigt, særlig ved høje doser af iodpræparat. Patienterne skal rehydreres før

administrationen.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke

teratogent i rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres

imidlertid med alvorlige fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte, når det anvendes i andet og

tredje trimester. Erfaringerne med hydrochlorthiazid under graviditet, særligt i første trimester, er

begrænsede. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske

virkningsmekanisme kan brug i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion

og forårsage føtale og neonatale effekter såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og

trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes ved graviditetsødem, gestational hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion uden gavnlig effekt på

tilstanden.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i

sjældne situationer hvor anden behandling ikke kan anvendes.

Der er ikke udført nogen specifikke kliniske undersøgelser med denne kombination, og derfor bør

Riprazo HCT ikke anvendes i 1. trimester af graviditeten eller af kvinder, som planlægger at blive

gravide. Riprazo HCT er kontraindiceret i 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3). Der skal

skiftes til en egnet, alternativ behandling før en planlagt graviditet. Hvis der opstår graviditet under

behandlingen, skal Riprazo HCT seponeres så hurtigt som muligt.

Amning

Det vides ikke, om aliskiren udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken hos diegivende

rotter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid udskilles i human mælk i små mængder. Thiazider i høje doser, der forårsager

intens diurese, kan hæmme mælkeproduktionen.

Brug af Riprazo HCT frarådes under amning. Hvis Riprazo HCT anvendes under amning, bør dosis

holdes så lav som muligt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Det er usandsynligt, at Riprazo HCT påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Når man fører motorkøretøjer eller betjener maskiner, skal man imidlertid være

opmærksom på, at der lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller træthed under antihypertensiv

behandling.

4.8

Bivirkninger

Aliskiren/hydrochlorthiazid-kombination

Riprazo HCT's sikkerhed er blevet evalueret i 9 kliniske forsøg med mere end 3.900 patienter,

herunder over 700 behandlet i over 6 måneder og 190 i over 1 år. Incidensen af bivirkninger var ikke

forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Hyppigheden af bivirkninger ved behandling med

Riprazo HCT i doser op til 300 mg/25 mg svarede overordnet til placebos. Bivirkningerne har generelt

været milde og forbigående af natur og har kun sjældent krævet ophør af behandlingen. Den mest

almindelige bivirkning set for Riprazo HCT er diarré. Bivirkningerne, der tidligere er indberettet for

en af de individuelle komponenter i Riprazo HCT (aliskiren og hydrochlorthiazid), og præsenteret i de

respektive afsnit for de individuelle komponenter kan forekomme med Riprazo HCT.

Hyppigheden af de herunder angivne bivirkninger er defineret ved brug af følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter,

hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Diarré

Diarré: Diarré er en dosisrelateret bivirkning af aliskiren. I kontrollerede, kliniske forsøg var

incidensen af diarré hos Riprazo HCT-behandlede patienter 1,3 %, sammenlignet med 1,4 % for

aliskiren- eller 1,9 % for hydrochlorthiazidbehandlede patienter.

Serumkalium: I et stort, placebo-kontrolleret, klinisk forsøg opvejede de modsatte virkninger af

aliskiren (150 mg eller 300 mg) og hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) mht. serumkalium

omtrent hinanden hos mange patienter. Hos andre patienter kan den ene eller den anden virkning være

dominerende. Der bør udføres regelmæssige bestemmelser af serumkalium med passende intervaller

for at opfange mulig elektrolytubalance hos patienter, der er i risikozonen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Yderligere oplysninger om individuelle komponenter

Andre bivirkninger, der tidligere er blevet indberettet for en af de individuelle komponenter, kan

forekomme med Riprazo HCT, selvom de ikke er blevet observeret i kliniske forsøg.

Aliskiren

Behandling med Aliskiren op til 300 mg resulterede i en generel incidens af bivirkninger, der svarede

til placebo. Bivirkningerne var generelt milde og forbigående, og det har kun sjældent været

nødvendigt at seponere behandlingen. Den mest almindelige bivirkning er diarré.

De kendte bivirkninger ved aliskiren er præsenteret i tabellen herunder ved brug af de samme

konventioner, som tidligere er beskrevet for faste kombinationer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nervesystemet

Almindelig:

Svimmelhed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig:

Hypotension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Diarré

Immunsystemet

Sjælden:

Overfølsomhedsreaktioner

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig:

Udslæt, svære kutane bivirkninger inklusive toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) og bivirkninger fra mundslimhinden

Sjælden:

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Artralgi

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Akut nyresvigt, nedsat nyrefunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Perifert ødem

Undersøgelser

Almindelig:

Hyperkaliæmi

Sjælden:

Fald i hæmoglobinværdi, fald i hæmatokritværdi

Sjælden:

Stigning i blodkreatinin

Angioødem og overfølsomhedsreaktioner er forekommet under behandling med aliskiren. I

kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under

behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller

tunge) er også rapporteret efter markedsføring. Et antal af disse patienter havde en anamnese med

angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af

anden medicin, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE-hæmmere

eller ARB’er).

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner efter markedsføring.

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed) skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en

overfølsomhedsreaktion.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også med andre stoffer, som virker på

renin-angiotensin-systemet, f.eks. ACE-hæmmere og ARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved

samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes

nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis. Kombination af aliskiren og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret til patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ved erfaringer fra efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut

nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4). Der har også været rapportering af periferet ødem, stigning

i blodkreatinin og svære kutane bivirkninger inklusive toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og

bivirkninger fra mundslimhinden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er blevet ordineret i stor udstrækning i mange år, ofte i højere dosis end indholdet i

Riprazo HCT. Følgende bivirkninger er blevet rapporteret hos patienter behandlet med thiazid-

diuretika alene, inklusive hydrochlorthiazid:

Blod og lymfesystem

Sjælden:

Trombocytopeni, sommetider med purpura

Meget sjælden:

Agranulocytose, knoglemarvsdepression, hæmolytisk anæmi,

leukopeni

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi

Immunsystemet

Meget sjælden:

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hypokaliæmi

Almindelig:

Hyperurikæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi

Sjælden:

Hyperkalcæmi, hyperglykæmi, forværring af den metaboliske tilstand

ved diabetes

Meget sjælden:

Hypokloræmisk alkalose

Psykiske forstyrrelser

Sjælden:

Depression, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Sjælden:

Svimmelhed, hovedpine, paræstesi

Øjne

Sjælden:

Nedsat syn

Ikke kendt:

Akut lukketvinklet glaukom

Hjerte

Sjælden:

Hjertearytmier

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Respiratorisk distress (herunder pneumonitis og lungeødem)

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Nedsat appetit, let kvalme og opkastning

Sjælden:

Abdominalt ubehag, obstipation, diarré

Meget sjælden:

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Sjælden:

Intrahepatisk kolestase, gulsot

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Urticaria og andre former for udslæt

Sjælden:

Lysfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden:

Kutan lupus erythematosus-lignende reaktioner, reaktivering af kutan

lupus erythematosus, nekrotiserende vaskulitis og toksisk epidermal

nekrolyse

Ikke kendt:

Erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt:

Muskelspasmer

Nyrer og urinveje

Ikke kendt:

Renal dysfunktion, akut nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke kendt:

Asteni, pyreksi

Undersøgelser

Meget almindelig:

Stigning i kolesterol og triglycerider

Sjælden:

Glukosuri

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdosering med Riprazo HCT. De mest sandsynlige

manifestationer af overdosering vil være hypotension relateret til aliskirens antihypertensive virkning.

Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytmangel (hypokaliæmi, hypokloriæmi,

hyponatriæmi) og dehydrering, der er forårsaget af overdreven diurese. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan resultere i muskelspasmer

og/eller forstærke hjertearytmier forbundet med samtidig brug af digitalis glykosider eller visse anti-

arytmiske lægemidler. Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension, bør der iværksættes støttende

behandling.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD), var clearence

dialyse

af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overeksponering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Reninhæmmer (aliskiren) kombinationer med diuretika

(hydrochlorthiazid), ATC-kode: C09XA52

Riprazo HCT kombinerer to antihypertensive komponenter til kontrol af blodtryk hos patienter med

essentiel hypertension: Aliskiren tilhører klassen af direkte reninhæmmere og hydrochlorthiazid

tilhører klassen af thiaziddiuretika. Kombinationen af disse stoffer, som har en supplerende

virkningsmekanisme, giver en yderligere antihypertensiv virkning og reducerer blodtrykket i større

grad end begge komponenter alene.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent,selektiv og direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmer aliskiren RAAS ved aktiveringspunktet og blokerer

konverteringen af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og

angiotensin II. Mens andre stoffer, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotension-II

receptorblokkere (ARB)), forårsager en kompensatorisk stigning i plasmareninaktiviteten (PRA),

mindsker behandling med aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende

reduktioner blev fundet, når aliskiren blev kombineret med andre antihypertensive stoffer. Den

kliniske betydning af effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og

300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev

opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300 mg-

dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den

blodtrykssænkende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling (12 måneder) og var uafhængig af

alder, køn, BMI og etnicitet.

Studier med kombinationsbehandling er tilgængelige, hvor aliskiren blev kombineret med

diuretikummet hydrochlorthiazid, calciumantagonisten amlodipin og betablokkeren atenolol. Disse

kombinationer var effektive og veltolererede.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret

behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel

systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag

blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved

uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner

(både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere

blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser

var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som

er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Ved ophør af behandlingen vendte

blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt

for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist

forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel,

med aliskiren sammenlignet med placebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende

hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og

placebogruppen. Hos patienter, der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen.

Aliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk

nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min./1,73m

) med eller uden hjerte-karsygdom.

Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en

kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til

standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en

angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne

havde gavn af aliskiren. Præliminære resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære

endepunkt på 1,09 til fordel for placebo (95 % konfidensinterval: 0,97-1,22, 2-sidet p=0,17). Desuden

blev der observeret en øget forekomst af alvorlige hændelser ved aliskiren sammenlignet med

placebo; nyrekomplikationer (4,7 % vs. 3,3 %), hyperkaliæmi (36,9 % vs. 27,1 %), hypotension

(18,4 % vs. 14,6 %) og apopleksi (2,7 % vs. 2,0 %). Forekomsten af ikke-letal apopleksi var højere

blandt patienter med nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid

Thiaziddiuretikas virkningspunkt er primært i nyrens tubulus contortus distalis. Det er blevet påvist, at

der er en højaffinitetsreceptor i renal cortex som det primære bindingssted for den thiaziddiuretiske

virkning og hæmning af NaC1-transport i tubulus contortus distalis. Thiaziders virkningsmåde er

gennem hæmning af Na+Cl- symporteren ved at konkurrere om Cl-bindingsstedet, hvorved

elektrolytreabsorptionsmekanismerne påvirkes: ved direkte at øge natrium- og kloridudskillelse i

omtrent lige omfang og indirekte ved, at denne diuretiske virkning reducerer plasmavolumen med

efterfølgende stigninger i plasmareninaktivitet, aldosteronudskillelse og urinkaliumtab samt en

reduktion i serumkalium.

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Mere end 3.900 hypertensive patienter har fået Riprazo HCT en gang dagligt i kliniske forsøg.

Hos hypertensive patienter gav administration af Riprazo HCT én gang dagligt dosis-afhængige

reduktioner i både systolisk og diastolisk blodtryk, som blev vedligeholdt i hele 24-timers

dosisintervallet. Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og den maksimale virkning

ses generelt efter 4 uger. Den blodtrykssænkende virkning blev opretholdt ved langtidsbehandling og

var uafhængig af alder, køn, BMI og etnicitet. Den antihypertensive virkning af en enkelt dosis af

kombinationen varede ved i 24 timer. Ved ophør af aliskirenbehandlingen (aliskiren med eller uden

tillæg af hydrochlorthiazid) vendte blodtrykket gradvist tilbage til udgangspunktet (over 3-4 uger)

uden tegn på reboundeffekt.

Riprazo HCT blev undersøgt i et placebokontrolleret forsøg, som inkluderede 2.762 hypertensive

patienter med diastolisk blodtryk ≥ 95 mmHg og < 110 mmHg (middel baselineblodtryk på

153,6/99,2 mmHg). I dette studie viste Riprazo HCT i doser fra 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg

dosisafhængige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) fra henholdsvis 17,6/11,9 mmHg til

21,2/14,3 mmHg, sammenlignet med 7,5/6,9 mmHg for placebo. De større blodtryksreduktioner med

disse kombinationsdoser var også signifikant større end de respektive doser af aliskiren og

hydrochlorthiazid, når disse blev anvendt alene. Kombinationen af aliskiren og hydrochlorthiazid

neutraliserede den reaktive øgning af PRA forårsaget af hydrochlorthiazid.

Ved administration til hypertensive patienter med markant forhøjet blodtryk (systolisk blodtryk

≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg), viste Riprazo HCT i doser fra

150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg, der blev givet uden optitrering fra monoterapi, signifikant større og

hurtigere systolisk/diastolisk blodtrykskontrol (< 140/90 mmHg) sammenlignet med de respektive

monoterapier. I denne population gav Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg en

dosisafhængig systolisk/diastolisk blodtryksreduktion fra 20,6/12,4 mmHg til 24,8/14,5 mmHg, som

var signifikant overlegen i forhold til de respektive monoterapier. Sikkerheden af

kombinationsbehandlingen svarede til de respektive monoterapier uanset alvorligheden af

hypertension eller af tilstedeværelsen eller fraværet af yderligere kardiovaskulær risiko. Hypotension

og relaterede bivirkninger var ualmindelige med kombinationsbehandlingen og uden øget incidens hos

ældre patienter.

I et studie med 880 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/hydrochlorthiazid 300 mg/25 mg

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 15,8/11,0 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. I et studie med 722 randomiserede patienter, der ikke responderede

tilstrækkeligt på behandling med hydrochlorthiazid 25 mg, viste kombinationen af

aliskiren/hydrochlorthiazid 300 mg/25 mg systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på

16,78/10,7 mmHg, hvilket var signifikant større end for hydrochlorthiazid 25 mg monoterapi.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I et andet klinisk forsøg blev Riprazo HCT's virkning og sikkerhed ligeledes vurderet i

489 overvægtige, hypertensive patienter, der ikke responderede på hydrochlorthiazid 25 mg (baseline

systolisk/diastolisk blodtryk 149,4/96,8 mmHg). I denne population, der er svær at behandle, gav

Riprazo HCT en blodtryksreduktion (systolisk/diastolisk) på 15,8/11,9 mmHg sammenlignet med

15,4/11,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorthiazid, 13,6/10,3 mmHg for amlodipin/hydrochlorthiazid

og 8,6/7,9 mmHg for hydrochlorthiazid monoterapi med samme sikkerhedsprofil som for

hydrochlorthiazid monoterapi.

I et studie med 183 randomiserede patienter med svær hypertension (middel diastolisk blodtryk i

siddende stilling ≥ 105 og < 120 mmHg) blev det vist, at et aliskiren-baseret behandlingsregime med

valgfrit tillæg af 25 mg hydrochlorthiazid er sikkert og effektivt til reduktion af blodtrykket.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens

absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer C

med 85 % og

AUC med 70 %. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage efter administration en

gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved initialdosen.

Fordeling

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket

indikerer, at aliskiren distribueres langt ind i det ekstravaskulære rum. Aliskirens

plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Metabolisering og udskillelse

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles

hovedsageligt som et uændret stof i fæces (oral radioaktiv dosisgenfinding = 91 %). Cirka 1,4 % af

den totale orale dosis bliver metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring

0,6 % af dosis genfindes i urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den

gennemsnitlige plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen for aliskiren øgedes lidt mere end proportionalt sammenlignet med stigningen i dosis.

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 gange stigning i respektivt AUC og C

. Den mekanisme, der er årsag til afvigelsen fra

dosisproportionalitet, er ikke blevet identificeret. En mulig mekanisme er mætning af transportørerne

på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære udskillelsesvej.

Hydrochlorthiazid

Absorption

Efter en oral dosis absorberes hydrochlorthiazid hurtigt (T

omkring 2 timer). Stigning i middel-

AUC er lineær og proportional med dosis i det terapeutiske område.

Fødeindtagelse har kun minimal, hvis overhovedet nogen klinisk betydning for absorptionen af

hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids absolutte biotilgængelighed er 70 % efter oral administration.

Fordeling

Det tilsyneladende distributionsvolumen er 4-8 l/kg. Cirkulerende hydrochlorthiazid er bundet til

serumproteiner (40-70 %), hovedsagelig serumalbumin. Hydrochlorthiazid akkumuleres også i

erythrocytter ca. 3 gange mere end niveauet i plasma.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Biotransformation og elimination

Hydrochlorthiazid udskilles hovedsageligt uomdannet. Hydrochlorthiazid elimineres fra plasma med

en gennemsnitlig halveringstid på 6 til 15 timer i den terminale eliminationsfase. Der er ingen ændring

i hydrochlorthiazids kinetik efter gentagen dosering, og akkumulationen er minimal ved daglig

dosering. Mere end 95 % af den absorberede dosis udskilles uændret i urinen. Renal clearance består

af passiv filtration og aktiv sekretion i de renale tubuli.

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Efter oral indgivelse af Riprazo HCT-tabletter er tiden for middel peak-plasmakoncentrationen under

1 time for aliskiren og 2,5 timer for hydrochlorthiazid.

Hastigheden og omfanget af absorptionen af Riprazo HCT svarer til biotilgængeligheden for aliskiren

og hydrochlorthiazid, når det indgives som individuelle monoterapier. Den påvirkning fra mad, der

blev observeret for Riprazo HCT, svarede til den virkning, som ses for de individuelle monoterapier.

Karakteristika hos patienter

Riprazo HCT har vist sig effektiv som antihypertensiv behandling en gang daglig til voksne patienter

uanset køn, alder, BMI og etnicitet.

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til moderat

leversygdom. Justering af initialdosen af Riprazo HCT er derfor ikke nødvendig hos patienter med let

til moderat nedsat leverfunktion. Der ingen tilgængelige data om patienter med stærkt nedsat

leverfunktion og behandling med Riprazo HCT. Riprazo HCT er kontraindiceret til patienter med

stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Der kræves ingen justering af initialdosen for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.2 og 4.4). Ved nedsat nyrefunktion er den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration og AUC-

værdi for hydrochlorthiazid øget, og udskillelsen i urinen er nedsat. Hos patienter med let til moderat

nedsat nyrefunktion er en 3 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret. Hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion er en 8 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret.

Riprazo HCT er kontraindiceret hos patienter med anuri eller stærkt nedsat nyrefunktion (GFR

< 30 ml/min/1,73 m

) og samtidig brug af Riprazo HCT og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3).

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie

(ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i

aliskirens farmakokinetik (ændring i C

på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange)

sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant

aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis

administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af

aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Der kræves ingen justering af initialdosen hos ældre patienter. Begrænsede data tyder på, at

hydrochlorthiazids systemiske clearance er nedsat hos både raske og hypertensive ældre patienter

sammenlignet med unge, raske frivillige.

Der er ingen tilgængelige farmakokinetiske data for den pædiatriske population.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Sikkerhedsfarmakologistudier med aliskiren afslørede ingen bivirkninger på funktionen af

centralnervesystemet og respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under

toksicitetsstudier med gentagne doser i dyr var i overensstemmelse med det kendte potentiale for

lokalirritation eller de forventede farmakologiske effekter af aliskiren. Intet karcinogent potentiale

blev observeret i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene mus. Der er registreret et

tilfælde af adenom i kolon og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen

1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var statistisk signifikant. Aliskiren havde ikke noget mutagent

potentiale, embryo-føtal toksicitet eller teratogenicitet. Fertilitet, prænatal og postnatal udvikling var

upåvirket hos rotter.

Prækliniske evalueringer, der støtter administrationen af hydrochlorthiazid til mennesker, omfattede

in vitro- genotoksicitetsanalyser og reproduktionstoksicitets- og carcinogenicitetsstudier af gnavere.

Omfattende kliniske data er tilgængelige for hydrochlorthiazid, og disse er afspejlet i de relevante

afsnit.

De observerede resultater i 2-ugers og 13-ugers toksicitetsstudier er i overensstemmelse med de

resultater, som tidligere er observeret for aliskiren og hydrochlorthiazid monoterapi. Der var ingen

nye eller uventede resultater, der har relevans for human brug. Der er observeret øget cellulær

vakuoledannelse i binyrens zona glomerulosa i 13-ugers toksicitetsstudiet hos rotter. Resultaterne blev

observeret hos dyr behandlet med hydrochlorthiazid, men ikke hos dyr, som fik aliskiren alene eller

vehikel. Der er intet bevis for, at disse resultater var forøget i aliskiren/hydrochlorthiazid-

kombinationen, da de kun var synlige i minimal sværhedsgrad hos alle dyr.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Laktosemonohydrat

Hvedestivelse

Povidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Talcum

Filmovertræk:

Talcum

Hypromellose

Macrogol

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Alu-blisterpakninger af PA/Alu/PVC:

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.

Multipakninger med 90, 98 eller 280 tabletter.

Alu-blisterpakninger af PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE):

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Enkeltpakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 56 x 1 tabletter.

Multipakninger med 280 tabletter.

Multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 98 x 1 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser eller styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/680/001-020

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

13.04.2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Riprazo HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 25 mg

hydrochlorthiazid.

Hjælpestoffer: Hver tablet indeholder 50 mg laktosemonohydrat og 49 mg hvedestivelse.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Svagt gul, udadbuet, oval, filmovertrukken tablet, præget med ”CLL” på den ene side og ”NVR” på

den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Riprazo HCT er indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet med aliskiren

eller hydrochlorthiazid anvendt alene.

Riprazo HCT er indiceret som erstatningsterapi hos patienter, hvis blodtryk er tilstrækkeligt behandlet

med aliskiren og hydrochlorthiazid, givet samtidigt, på samme dosisniveau som i kombinationen.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Den anbefalede dosis af Riprazo HCT er en tablet pr. dag. Riprazo HCT bør tages sammen med et let

måltid mad én gang dagligt, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Grapefrugtjuice må ikke tages

sammen med Riprazo HCT.

Den antihypertensive effekt er normalt til stede inden for 1 uge og den maksimale effekt ses generelt

inden for 4 uger.

Dosering til patienter, der ikke er tilstrækkeligt behandlet med aliskiren eller hydrochlorthiazid

monoterapi

Det anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes til

den faste kombination. Når det er klinisk relevant, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste

kombination overvejes.

Riprazo HCT 150 mg/25 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet med

aliskiren 150 mg eller hydrochlorthiazid 25 mg anvendt alene eller med Riprazo HCT

150 mg/12,5 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis blodtrykket ikke er under kontrol efter 2-4 ugers behandling kan dosis titreres op til en maksimal

daglig dosis på 300 mg/25 mg Riprazo HCT. Dosis børe være individuel og tilpasses patientens

kliniske respons.

Dosering ved erstatningsterapi

Patienter, som får aliskiren og hydrochlorthiazid fra hver sin tablet, kan for nemhedens skyld skifte til

Riprazo HCT med den samme dosis af hver komponent.

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt.

4.4 og 5.2). På grund af indholdet af hydrochorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret til patienter

med anuri og til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR)

< 30 ml/min/1,73 m

). Samtidig brug af Riprazo HCT og angiotensin-II-receptorblokkere (ARB) eller

angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere er kontraindiceret hos patienter med nedsat

nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se

pkt. 5.2). Riprazo HCT er kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og

4.4).

Ældre patienter (over 65 år)

Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre

patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

Pædiatriske patienter (under 18 år)

Riprazo HCT bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år pga. manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt.

6.1) eller over for andre sulfonamidderivater.

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

Anuri.

Stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Refraktær hypokaliæmi, hyponatriæmi, hyperkalcæmi og symptomatisk hyperurikæmi.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Brug af aliskiren sammen med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f.eks. quinidin), er kontraindiceeret (se

pkt. 4.5).

Anvendelse af aliskiren sammen med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt.

4.2, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er rapporteret hypotension, syncope, apopleksi, hyperkaliæmi og ændringer i nyrefunktionen

(herunder akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der

påvirker dette system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet ved

kombination af aliskiren med en angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer eller en

angiotensin-II-receptorblokker (ARB) frarådes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Anvendelse af aliskiren i kombination med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3).

Hjertesvigt

Aliskiren bør anvendes med forsigtighed til patienter med svært hjertesvigt (New York Heart

Association (NYHA) klasse III-IV). Riprazo HCT skal anvendes med forsigtighed til patienter med

hjertesvigt pga. begrænsede kliniske effekt- og sikkerhedsdata.

Angioødem

Som ved andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet er angioødem eller symptomer, som

tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge) blevet rapporteret hos patienter, som

behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på

angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

Patienter med angioødem i anamnesen kan have forøget risiko for at få angioødem under behandling

med aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren udskrives til

patienter med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i

begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis angioødem opstår, skal Riprazo HCT seponeres med det samme, og der skal gives relevant

behandling og monitorering indtil komplet og vedvarende resolution af tegn og symptomer indtræffer.

Hvis tunge, glottis og svælg er påvirket, skal der gives adrenalin. Yderligere skal der tages de

nødvendige forholdsregler for at opretholde åbne luftveje.

Patienter med væske- og/eller natriummangel

Der kan opstå symptomatisk hypotension efter indledning af behandling med Riprazo HCT

hos patienter med væske- og/eller natriummangel, som fx patienter, der får høje doser

diuretika. Riprazo HCT bør kun bruges efter korrektion af eventuel eksisterende væske- eller

natriummangel.

Elektrolytforstyrrelser

Behandling med Riprazo HCT bør kun påbegyndes efter korrektion af hypokaliæmi og eventuel

samtidig forekommende hypomagnesiæmi. Tiaziddiuretika kan forårsage hypokaliæmi og forværre

allerede eksisterende hypokaliæmi. Thiaziddiuretika bør administreres med forsigtighed til patienter

med tilstande, som indebærer øget kaliumtab, fx nefropatier, der giver salttab, og præ-renal

(kardiogen) nedsættelse af nyrefunktionen. Hvis hypokaliæmi opstår under behandling med

hydrochlorthiazid, bør Riprazo HCT seponeres, indtil kaliumbalancen er genoprettet og stabil. Selvom

hypokaliæmi kan udvikle sig ved brug af thiaziddiuretika, kan samtidig behandling med aliskiren

muligvis reducere diuretikainduceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter

med levercirrhose, hos patienter, der oplever kraftig diurese, hos patienter, der har mangelfuld oral

indtagelse af elektrolytter, og hos patienter, der samtidig modtager behandling med kortikosteroider

eller adrenocorticotropt hormon (ACTH) (se pkt. 4.5 og 4.8).

Omvendt er der efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan

blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af

non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig,

tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med

standardpraksis. Samtidig brug af aliskiren og ACE-hæmmere eller ARB’er er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.5

og 4.8).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Thiaziddiuretuka kan forårsage hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose og forværre allerede

eksisterende hyponatriæmi. Der er set tilfælde af hyponatriæmi, som var ledsaget af neurologiske

symptomer (kvalme, progressiv desorientering, apati). Behandling med hydrochlorthiazid bør først

initieres efter korrektion af allerede eksisterende hyponatriæmi. Hvis svær eller pludselig

hyponatriæmi opstår under behandling med Riprazo HCT, bør behandlingen seponeres, indtil

natriumbalancen er normaliseret.

Der er ingen dokumentation for, at Riprazo HCT vil reducere eller forhindre diuretikainduceret

hyponatriæmi. Kloridmangel er generelt mildt og kræver sædvanligvis ingen behandling.

Elektrolytbalancen, især kalium, natrium og magnesium, bør monitorers regelmæssigt hos alle

patienter, der får thiaziddiuretika.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en intermitterende og let stigning i

serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ-

eksisterende hyperkalcæmi. Riprazo HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under

behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant

hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af

test for parathyroidea-funktion.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation

Thiaziddiuretika kan forårsage azotæmi hos patienter med kronisk nyresygdom. Når Riprazo HCT

anvendes hos patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales regelmæssig monitorering af serum-

elektrolytter herunder kalium, samt serum-kreatinin og serum-urinsyre. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller anuri (se pkt. 4.3).

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR

≥ 30 ml/min/1,73 m

Der er ingen erfaring med brug af Riprazo HCT til patienter, der for nylig har fået foretaget en

nyretransplantation.

Som for andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet skal der udvises forsigtighed, når

aliskiren gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion, som hypovolæmi (f.eks. pga.

blodtab, alvorlig og vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse, leverlidelse, diabetes

mellitus eller nyrelidelse. Samtidig brug af aliskiren og ACE-hæmmere eller ARB’er er

kontraindiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

). Akut nyresvigt,

som er reversibel ved behandlingsophør, er rapporteret efter markedsføring hos risikopatienter som fik

aliskiren. I tilfælde af, at der opstår tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det

samme.

Nedsat leverfunktion

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv

leversygdom, eftersom små ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan fremkalde hepatisk coma.

Justering af den første dosis er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Der er ingen tilgængelige data fra brug af Riprazo HCT hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion.

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret til patienter med stærkt

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 5.2).

Der er ingen klinisk erfaring med Riprazo HCT til patienter med nedsat leverfunktion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Moderate P-gp-hæmmere

Samtidig administration af 300 mg aliskiren og 200 mg ketoconazol eller 240 mg verapamil

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Der skal derfor udvises

forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med moderate P-gp-hæmmere som ketoconazol eller

verapamil (se pkt. 4.5).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Nyrearteriestenose og renovaskulær hypertension

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Riprazo HCT til patienter med

unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Riprazo HCT hos patienter med en nyre. Der

er dog, ligesom for andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, en øget risiko for

nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles med

aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt skal

behandlingen afbrydes.

Systemisk lupus erythematosus

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forværre eller aktivere

systemisk lupus erythematosus.

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan ændre glucosetolerancen og forhøje serumværdier

af kolesterol, triglycerider og urinsyre. Hos diabetespatienter kan dosisjustering af insulin eller orale

antidiabetika være påkrævet. Samtidig brug af Riprazo HCT og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus (se pkt. 4.3).

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret ved symptomatisk

hyperurikæmi (se pkt. 4.3). Hydrochlorthiazid kan muligvis øge serumurinsyre på grund af nedsat

urinsyreclearance og udløse eller forværre hyperurikæmi, ligesom det kan forårsage arthritis urica hos

følsomme patienter.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en tilbagevendende og let stigning i

serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ-

eksisterende hyperkalcæmi. Riprazo HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under

behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant

hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af

test for parathyroidea-funktion.

Lysfølsomhed

Der er rapporteret lysfølsomhedsreaktioner ved behandling med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis

der opstår lysfølsomhedsreaktioner under behandlingen med Riprazo HCT, anbefales det at seponere

behandlingen. Hvis genoptagelse af behandling med diuretika skønnes nødvendig, anbefales det at

beskytte eksponerede områder mod sol og kunstig UVA.

Akut lukketvinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, er blevet relateret til en idiosynkratisk reaktion, som kan

resultere i akut forbigående myopi og akut lukketvinklet glaukom. Symptomerne omfatter akut nedsat

syn og øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet

lukketvinklet glaukom kan føre til permanent synstab. Den primære behandling er seponering af

hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Det kan være nødvendigt at overveje promte medicinsk eller

kirurgisk behandling, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at

udvikle akut lukketvinklet glaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Generelt

I tilfælde af alvorlig og vedvarende diarré bør behandling med Riprazo HCT stoppes.

Som ved alle antihypertensiva kan en for stor reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmisk

kardiomyopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom føre til myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid kan forekomme, men ses hyppigst hos patienter

med allergi eller astma.

Hjælpestoffer

Riprazo HCT indeholder laktose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en

særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Riprazo HCT indeholder hvedestivelse. Patienter med kronisk fedtdiarré (cøliaki) kan tage denne

medicin. Patienter med hvedeallergi (bortset fra cøliaki) bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Information om interaktioner med Riprazo HCT

Lægemidler, som påvirker serumkalium: Hydrochlorthiazids kaliumudtømmende virkning dæmpes

ved aliskirens kaliumbesparende virkning. Denne virkning af hydrochlorthiazid på serumkalium ville

imidlertid forventes at blive gjort mere virkningsfuld af andre lægemidler forbundet med kaliumtab og

hypokaliæmi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, kortikosteroider, afføringsmidler, adrenokortikotropt

hormon (ACTH), amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillin, salicylsyrederivater). Omvendt kan

samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID’er eller af stoffer, som øger

serumkalium (fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin),

medføre stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof,

som påvirker serumkalium, skønnes nødvendig. Kombination af aliskiren med ARB’er eller ACE-

hæmmere er kontraindiceret til patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser: Regelmæssig overvågning af serumkalium

anbefales, når Riprazo HCT administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af

serumkaliumforstyrrelser (f.eks. digitalis glykosider, antiarytmika).

Non-steroide-anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive selektive cyclooxygenase-2-

hæmmere (COX-2-hæmmere), acetylsalicylsyre og ikke-selektive NSAID: Som for andre stoffer, der

virker på renin-angiotensin-systemet, kan NSAID reducere aliskirens antihypertensive effekt. NSAID

kan også svække hydrochlorthiazids diuretiske og antihypertensive effekt.

Hos visse patienter med svækket nyrefunktion (dehydrerede patienter eller ældre patienter) kan

administration af aliskiren og hydrochlorthiazid sammen med NSAID medføre en yderligere

forværring af nyrefunktion, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er reversibel.

Anvendelse af Riprazo HCT og et NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter.

Andre antihypertensiva: Riprazo HCT's antihypertensive virkning kan øges ved samtidig brug af

andre antihypertensiva.

Yderligere information om interaktioner med aliskiren

Kombination af aliskiren med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret til patienter med

diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter

(se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Stoffer, som er undersøgt i kliniske, farmakokinetiske studier af aliskiren, inkluderer acenocoumarol,

atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, digoxin, metformin,

amlodipin, atorvastatin, cimetidin og hydrochlorthiazid. Der er ikke identificeret interaktioner af

klinisk betydning. Dosisjustering for aliskiren eller disse samtidigt administrerede lægemidler er

derfor ikke nødvendig.

Interaktioner med P-glykoprotein: I prækliniske forsøg er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det

vigtigste efflukssystem involveret i aliskirens intestinale absorption og galdeudskillelse. Rifampicin,

som er en P-gp-induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i kliniske forsøg.

Andre P-gp-induktorer (perikon) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke

er blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer vævsoptagelsen af et stort

udvalg af substrater, og P-gp kan øge koncentrationsforholdet mellem væv og plasma. Derfor kan P-

gp-induktorer øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for

interaktioner med lægemidler ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af i hvor stor

udstrækning denne transportør hæmmes.

Potente P-gp-hæmmere: Et interaktionsforsøg med raske personer, hvor dosis blev administreret en

gang, har vist, at ciclosporin (200 og 600 mg) øger C

af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC

cirka 5 gange. Forøgelsen kan være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger

itraconazol (100 mg) AUC og C

af aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor

er samtidig administration af aliskiren og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Moderate P-gp-hæmmere: Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen

med aliskiren (300 mg) resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af

aliskirens plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for

det område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg

eller det dobbelte af den højeste, anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i

kontrollerede kliniske forsøg. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og

ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal

derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre

moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere: Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med

atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og

atorvastatin (80 mg) blev AUC og C

for aliskiren øget med 50 % ved steady state.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP): Prækliniske studier tyder på, at

aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende polypetider. Der er derfor risiko for

interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de administreres samtidigt (se interaktion

med grapefrugtjuice).

Grapefrugtjuice: Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med aliskiren resulterede i en reduktion i

AUC og C

for aliskiren. Indtagelse sammen med aliskiren 150 mg resulterede i en reduktion i AUC

for aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med aliskiren 300 mg resulterede i en reduktion i AUC

for aliskiren på 38 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion skyldes en hæmning af organisk anion-

transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, forårsaget af grapefrugtjuice i mave-tarm-

kanalen. På grund af risiko for terapeutisk svigt bør grapefrugtjuice ikke tages sammen med Riprazo

HCT.

Furosemid: Når aliskiren blev administreret sammen med furosemid, faldt AUC og C

for furosemid

med henholdsvis 28 % og 49 %. Det anbefales derfor at monitorere virkningen ved initiering og

justering af furosemidbehandling for at undgå potentiel underudnyttelse i kliniske situationer med

volumen-overload.

Warfarin: Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fødeindtag: Måltider med højt fedtindhold har vist at reducere absorptionen af aliskiren betragteligt.

Yderligere information om interaktioner med hydrochlorthiazid

Ved samtidig administration kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika:

Lithium: Lithiums nyreclearance nedsættes af thiazider; derfor kan risikoen for lithiumtoksicitet øges

med hydrochlorthiazid. Kombinationen af lithium og hydrochlorthiazid anbefales ikke. Hvis denne

kombination viser sig at være væsentlig, anbefales nøje monitorering af serumlithiumniveaet under

samtidig brug.

Lægemidler som kan forårsage torsades de pointes: På grund af risiko for hypokaliæmi bør

hydrochlorthiazid gives med forsigtighed sammen med lægemidler, der kan forårsage torsades de

pointes især Klasse Ia og Klasse III antiarytmika og visse antipsykotika.

Lægemidler der påvirker serumnatrium: Den hyponatriæmiske virkning af diuretika kan forstærkes

ved samtidig administration af lægemidler som antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika osv.

Forsigtighed skal iagttages ved langtidsbehandling med disse lægemidler.

Karkontraherende aminer (fx noradrenalin, adrenalin): Hydrochlorthiazid kan hæmme virkningen af

karkontraherende aminer såsom noradrenalin. Den kliniske betydning heraf er usikker og ikke

tilstrækkelig til at udelukke brugen.

Digoxin og andre digitalisglykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan

forekomme som uønskede virkninger, der kan fremprovokere digitalisinducerede hjertearytmier.

D-vitamin og calciumsalte: Administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, sammen

med D-vitamin eller calciumsalte kan forstærke stigningen i serumcalcium. Samtidig brug af

thiaziddiuretika kan medføre hyperkalcæmi hos patienter, som er prædisponerede for hyperkalcæmi

(fx hyperparathyroidisme, maligne sygdomme eller D-vitamin-medierede forhold) ved at øge den

tubulære reabsorption af calcium.

Antidiabetika (fx insulin og orale midler): Thiazider kan ændre glucosetolerancen. Det kan være

nødvendigt at justere dosis af antidiabetika (se pkt. 4.4). Metformin skal anvendes med forsigtighed

pga. risikoen for laktatacidose fremkaldt af muligt funktionelt nyresvigt knyttet til hydrochlorthiazid.

Betablokkere og diazoxid: Samtidig brug af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, og

betablokkere kan øge risikoen for hyperglykæmi. Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan

forstærke diazoxids hyperglykæmiske effekt.

Lægemidler, der anvendes til behandling af arthritis urica: Dosisjustering af urikosuriske lægemidler

kan være nødvendig, da hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyre. En øget dosis af probenecid eller

sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig administration af thiaziddiuretika, herunder

hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Antikolinerge midler og andre lægemidler, som påvirker den gastrointestinale motilitet:

Antikolinerge midler (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen,

tilsyneladende ved at reducere den gastrointestinale motilitet og mavetømningshastigheden. Omvendt

forventes det, at prokinetiske stoffer som cisaprid kan nedsætte biotilgængeligheden af

thiaziddiuretika.

Amantadin: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af

amantadin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ionbytterresiner: Absorptionen af thiaziddiuretika inklusive hydrochlorthiazid nedsættes af

colestyramin og colestipol. Dette kan resultere i en sub-terapeutisk effekt af thiaziddiuretika.

Forskydning af doseringen af hydrochlorthiazid og anionbytter således, at hydrochlorthiazid gives

mindst 4 timer før eller 4-6 timer efter indgift af anionbytter kan dog muligvis minimere

interaktionen.

Cytotoksiske midler: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan nedsætte den renale ekskretion af

cytotoksiske midler (fx cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive

virkning.

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, forstærker

virkningen af perifert virkende muskelrelaksantia såsom curarederivater.

Alkohol, barbiturater og narkosemidler: Administration af thiaziddiuretika samtidig med midler, som

også har en blodtrykssænkende virkning (fx ved at reducere aktiviteten i det sympatiske

centralnervesystem eller ved direkte vasodilatation) kan forstærke ortostatisk hypotension.

Methyldopa: Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi, som er opstået ved samtidig

brug af hydrochlorthiazid og methyldopa.

Kontraststoffer med iod: I tilfælde af diuretikuminduceret dehydrering er der en øget risiko for

akut nyresvigt, særlig ved høje doser af iodpræparat. Patienterne skal rehydreres før

administrationen.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke

teratogent i rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres

imidlertid med alvorlige fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte, når det anvendes i andet og

tredje trimester. Erfaringerne med hydrochlorthiazid under graviditet, særligt i første trimester, er

begrænsede. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske

virkningsmekanisme kan brug i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion

og forårsage føtale og neonatale effekter såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og

trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes ved graviditetsødem, gestational hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion uden gavnlig effekt på

tilstanden.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i

sjældne situationer hvor anden behandling ikke kan anvendes.

Der er ikke udført nogen specifikke kliniske undersøgelser med denne kombination, og derfor bør

Riprazo HCT ikke anvendes i 1. trimester af graviditeten eller af kvinder, som planlægger at blive

gravide. Riprazo HCT er kontraindiceret i 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3). Der skal

skiftes til en egnet, alternativ behandling før en planlagt graviditet. Hvis der opstår graviditet under

behandlingen, skal Riprazo HCT seponeres så hurtigt som muligt.

Amning

Det vides ikke, om aliskiren udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken hos diegivende

rotter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid udskilles i human mælk i små mængder. Thiazider i høje doser, der forårsager

intens diurese, kan hæmme mælkeproduktionen.

Brug af Riprazo HCT frarådes under amning. Hvis Riprazo HCT anvendes under amning, bør dosis

holdes så lav som muligt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Det er usandsynligt, at Riprazo HCT påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Når man fører motorkøretøjer eller betjener maskiner, skal man imidlertid være

opmærksom på, at der lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller træthed under antihypertensiv

behandling.

4.8

Bivirkninger

Aliskiren/hydrochlorthiazid-kombination

Riprazo HCT's sikkerhed er blevet evalueret i 9 kliniske forsøg med mere end 3.900 patienter,

herunder over 700 behandlet i over 6 måneder og 190 i over 1 år. Incidensen af bivirkninger var ikke

forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Hyppigheden af bivirkninger ved behandling med

Riprazo HCT i doser op til 300 mg/25 mg svarede overordnet til placebos. Bivirkningerne har generelt

været milde og forbigående af natur og har kun sjældent krævet ophør af behandlingen. Den mest

almindelige bivirkning set for Riprazo HCT er diarré. Bivirkningerne, der tidligere er indberettet for

en af de individuelle komponenter i Riprazo HCT (aliskiren og hydrochlorthiazid), og præsenteret i de

respektive afsnit for de individuelle komponenter kan forekomme med Riprazo HCT.

Hyppigheden af de herunder angivne bivirkninger er defineret ved brug af følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter,

hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Diarré

Diarré: Diarré er en dosisrelateret bivirkning af aliskiren. I kontrollerede, kliniske forsøg var

incidensen af diarré hos Riprazo HCT-behandlede patienter 1,3 %, sammenlignet med 1,4 % for

aliskiren- eller 1,9 % for hydrochlorthiazidbehandlede patienter.

Serumkalium: I et stort, placebo-kontrolleret, klinisk forsøg opvejede de modsatte virkninger af

aliskiren (150 mg eller 300 mg) og hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) mht. serumkalium

omtrent hinanden hos mange patienter. Hos andre patienter kan den ene eller den anden virkning være

dominerende. Der bør udføres regelmæssige bestemmelser af serumkalium med passende intervaller

for at opfange mulig elektrolytubalance hos patienter, der er i risikozonen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Yderligere oplysninger om individuelle komponenter

Andre bivirkninger, der tidligere er blevet indberettet for en af de individuelle komponenter, kan

forekomme med Riprazo HCT, selvom de ikke er blevet observeret i kliniske forsøg.

Aliskiren

Behandling med Aliskiren op til 300 mg resulterede i en generel incidens af bivirkninger, der svarede

til placebo. Bivirkningerne var generelt milde og forbigående, og det har kun sjældent været

nødvendigt at seponere behandlingen. Den mest almindelige bivirkning er diarré.

De kendte bivirkninger ved aliskiren er præsenteret i tabellen herunder ved brug af de samme

konventioner, som tidligere er beskrevet for faste kombinationer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nervesystemet

Almindelig:

Svimmelhed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig:

Hypotension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Diarré

Immunsystemet

Sjælden:

Overfølsomhedsreaktioner

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig:

Udslæt, svære kutane bivirkninger inklusive toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) og bivirkninger fra mundslimhinden

Sjælden:

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Artralgi

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Akut nyresvigt, nedsat nyrefunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Perifert ødem

Undersøgelser

Almindelig:

Hyperkaliæmi

Sjælden:

Fald i hæmoglobinværdi, fald i hæmatokritværdi

Sjælden:

Stigning i blodkreatinin

Angioødem og overfølsomhedsreaktioner er forekommet under behandling med aliskiren. I

kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under

behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller

tunge) er også rapporteret efter markedsføring. Et antal af disse patienter havde en anamnese med

angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af

anden medicin, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE-hæmmere

eller ARB’er).

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner efter markedsføring.

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed) skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en

overfølsomhedsreaktion.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også med andre stoffer, som virker på

renin-angiotensin-systemet, f.eks. ACE-hæmmere og ARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved

samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes

nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis. Kombination af aliskiren og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret til patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ved erfaringer fra efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut

nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4). Der har også været rapportering af periferet ødem, stigning

i blodkreatinin og svære kutane bivirkninger inklusive toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og

bivirkninger fra mundslimhinden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er blevet ordineret i stor udstrækning i mange år, ofte i højere dosis end indholdet i

Riprazo HCT. Følgende bivirkninger er blevet rapporteret hos patienter behandlet med thiazid-

diuretika alene, inklusive hydrochlorthiazid:

Blod og lymfesystem

Sjælden:

Trombocytopeni, sommetider med purpura

Meget sjælden:

Agranulocytose, knoglemarvsdepression, hæmolytisk anæmi,

leukopeni

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi

Immunsystemet

Meget sjælden:

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hypokaliæmi

Almindelig:

Hyperurikæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi

Sjælden:

Hyperkalcæmi, hyperglykæmi, forværring af den metaboliske tilstand

ved diabetes

Meget sjælden:

Hypokloræmisk alkalose

Psykiske forstyrrelser

Sjælden:

Depression, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Sjælden:

Svimmelhed, hovedpine, paræstesi

Øjne

Sjælden:

Nedsat syn

Ikke kendt:

Akut lukketvinklet glaukom

Hjerte

Sjælden:

Hjertearytmier

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Respiratorisk distress (herunder pneumonitis og lungeødem)

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Nedsat appetit, let kvalme og opkastning

Sjælden:

Abdominalt ubehag, obstipation, diarré

Meget sjælden:

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Sjælden:

Intrahepatisk kolestase, gulsot

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Urticaria og andre former for udslæt

Sjælden:

Lysfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden:

Kutan lupus erythematosus-lignende reaktioner, reaktivering af kutan

lupus erythematosus, nekrotiserende vaskulitis og toksisk epidermal

nekrolyse

Ikke kendt:

Erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt:

Muskelspasmer

Nyrer og urinveje

Ikke kendt:

Renal dysfunktion, akut nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke kendt:

Asteni, pyreksi

Undersøgelser

Meget almindelig:

Stigning i kolesterol og triglycerider

Sjælden:

Glukosuri

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdosering med Riprazo HCT. De mest sandsynlige

manifestationer af overdosering vil være hypotension relateret til aliskirens antihypertensive virkning.

Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytmangel (hypokaliæmi, hypokloriæmi,

hyponatriæmi) og dehydrering, der er forårsaget af overdreven diurese. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan resultere i muskelspasmer

og/eller forstærke hjertearytmier forbundet med samtidig brug af digitalis glykosider eller visse anti-

arytmiske lægemidler. Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension, bør der iværksættes støttende

behandling.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD), var clearence

dialyse

af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overeksponering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Reninhæmmer (aliskiren) kombinationer med diuretika

(hydrochlorthiazid), ATC-kode: C09XA52

Riprazo HCT kombinerer to antihypertensive komponenter til kontrol af blodtryk hos patienter med

essentiel hypertension: Aliskiren tilhører klassen af direkte reninhæmmere og hydrochlorthiazid

tilhører klassen af thiaziddiuretika. Kombinationen af disse stoffer, som har en supplerende

virkningsmekanisme, giver en yderligere antihypertensiv virkning og reducerer blodtrykket i større

grad end begge komponenter alene.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent,selektiv og direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmer aliskiren RAAS ved aktiveringspunktet og blokerer

konverteringen af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og

angiotensin II. Mens andre stoffer, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotension-II

receptorblokkere (ARB)), forårsager en kompensatorisk stigning i plasmareninaktiviteten (PRA),

mindsker behandling med aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende

reduktioner blev fundet, når aliskiren blev kombineret med andre antihypertensive stoffer. Den

kliniske betydning af effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og

300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev

opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300 mg-

dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den

blodtrykssænkende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling (12 måneder) og var uafhængig af

alder, køn, BMI og etnicitet.

Studier med kombinationsbehandling er tilgængelige, hvor aliskiren blev kombineret med

diuretikummet hydrochlorthiazid, calciumantagonisten amlodipin og betablokkeren atenolol. Disse

kombinationer var effektive og veltolererede.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret

behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel

systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag

blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved

uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner

(både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere

blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser

var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som

er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Ved ophør af behandlingen vendte

blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt

for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist

forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel,

med aliskiren sammenlignet med placebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende

hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og

placebogruppen. Hos patienter, der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen.

Aliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk

nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min./1,73m

) med eller uden hjerte-karsygdom.

Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en

kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til

standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en

angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne

havde gavn af aliskiren. Præliminære resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære

endepunkt på 1,09 til fordel for placebo (95 % konfidensinterval: 0,97-1,22, 2-sidet p=0,17). Desuden

blev der observeret en øget forekomst af alvorlige hændelser ved aliskiren sammenlignet med

placebo; nyrekomplikationer (4,7 % vs. 3,3 %), hyperkaliæmi (36,9 % vs. 27,1 %), hypotension

(18,4 % vs. 14,6 %) og apopleksi (2,7 % vs. 2,0 %). Forekomsten af ikke-letal apopleksi var højere

blandt patienter med nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid

Thiaziddiuretikas virkningspunkt er primært i nyrens tubulus contortus distalis. Det er blevet påvist, at

der er en højaffinitetsreceptor i renal cortex som det primære bindingssted for den thiaziddiuretiske

virkning og hæmning af NaC1-transport i tubulus contortus distalis. Thiaziders virkningsmåde er

gennem hæmning af Na+Cl- symporteren ved at konkurrere om Cl-bindingsstedet, hvorved

elektrolytreabsorptionsmekanismerne påvirkes: ved direkte at øge natrium- og kloridudskillelse i

omtrent lige omfang og indirekte ved, at denne diuretiske virkning reducerer plasmavolumen med

efterfølgende stigninger i plasmareninaktivitet, aldosteronudskillelse og urinkaliumtab samt en

reduktion i serumkalium.

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Mere end 3.900 hypertensive patienter har fået Riprazo HCT en gang dagligt i kliniske forsøg.

Hos hypertensive patienter gav administration af Riprazo HCT én gang dagligt dosis-afhængige

reduktioner i både systolisk og diastolisk blodtryk, som blev vedligeholdt i hele 24-timers

dosisintervallet. Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og den maksimale virkning

ses generelt efter 4 uger. Den blodtrykssænkende virkning blev opretholdt ved langtidsbehandling og

var uafhængig af alder, køn, BMI og etnicitet. Den antihypertensive virkning af en enkelt dosis af

kombinationen varede ved i 24 timer. Ved ophør af aliskirenbehandlingen (aliskiren med eller uden

tillæg af hydrochlorthiazid) vendte blodtrykket gradvist tilbage til udgangspunktet (over 3-4 uger)

uden tegn på reboundeffekt.

Riprazo HCT blev undersøgt i et placebokontrolleret forsøg, som inkluderede 2.762 hypertensive

patienter med diastolisk blodtryk ≥ 95 mmHg og < 110 mmHg (middel baselineblodtryk på

153,6/99,2 mmHg). I dette studie viste Riprazo HCT i doser fra 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg

dosisafhængige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) fra henholdsvis 17,6/11,9 mmHg til

21,2/14,3 mmHg, sammenlignet med 7,5/6,9 mmHg for placebo. De større blodtryksreduktioner med

disse kombinationsdoser var også signifikant større end de respektive doser af aliskiren og

hydrochlorthiazid, når disse blev anvendt alene. Kombinationen af aliskiren og hydrochlorthiazid

neutraliserede den reaktive øgning af PRA forårsaget af hydrochlorthiazid.

Ved administration til hypertensive patienter med markant forhøjet blodtryk (systolisk blodtryk

≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg), viste Riprazo HCT i doser fra

150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg, der blev givet uden optitrering fra monoterapi, signifikant større og

hurtigere systolisk/diastolisk blodtrykskontrol (< 140/90 mmHg) sammenlignet med de respektive

monoterapier. I denne population gav Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg en

dosisafhængig systolisk/diastolisk blodtryksreduktion fra 20,6/12,4 mmHg til 24,8/14,5 mmHg, som

var signifikant overlegen i forhold til de respektive monoterapier. Sikkerheden af

kombinationsbehandlingen svarede til de respektive monoterapier uanset alvorligheden af

hypertension eller af tilstedeværelsen eller fraværet af yderligere kardiovaskulær risiko. Hypotension

og relaterede bivirkninger var ualmindelige med kombinationsbehandlingen og uden øget incidens hos

ældre patienter.

I et studie med 880 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/hydrochlorthiazid 300 mg/25 mg

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 15,8/11,0 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. I et studie med 722 randomiserede patienter, der ikke responderede

tilstrækkeligt på behandling med hydrochlorthiazid 25 mg, viste kombinationen af

aliskiren/hydrochlorthiazid 300 mg/25 mg systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på

16,78/10,7 mmHg, hvilket var signifikant større end for hydrochlorthiazid 25 mg monoterapi.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I et andet klinisk forsøg blev Riprazo HCT's virkning og sikkerhed ligeledes vurderet i

489 overvægtige, hypertensive patienter, der ikke responderede på hydrochlorthiazid 25 mg (baseline

systolisk/diastolisk blodtryk 149,4/96,8 mmHg). I denne population, der er svær at behandle, gav

Riprazo HCT en blodtryksreduktion (systolisk/diastolisk) på 15,8/11,9 mmHg sammenlignet med

15,4/11,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorthiazid, 13,6/10,3 mmHg for amlodipin/hydrochlorthiazid

og 8,6/7,9 mmHg for hydrochlorthiazid monoterapi med samme sikkerhedsprofil som for

hydrochlorthiazid monoterapi.

I et studie med 183 randomiserede patienter med svær hypertension (middel diastolisk blodtryk i

siddende stilling ≥ 105 og < 120 mmHg) blev det vist, at et aliskiren-baseret behandlingsregime med

valgfrit tillæg af 25 mg hydrochlorthiazid er sikkert og effektivt til reduktion af blodtrykket.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens

absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer C

med 85 % og

AUC med 70 %. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage efter administration en

gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved initialdosen.

Fordeling

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket

indikerer, at aliskiren distribueres langt ind i det ekstravaskulære rum. Aliskirens

plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Metabolisering og udskillelse

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles

hovedsageligt som et uændret stof i fæces (oral radioaktiv dosisgenfinding = 91 %). Cirka 1,4 % af

den totale orale dosis bliver metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring

0,6 % af dosis genfindes i urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den

gennemsnitlige plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen for aliskiren øgedes lidt mere end proportionalt sammenlignet med stigningen i dosis.

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 gange stigning i respektivt AUC og C

. Den mekanisme, der er årsag til afvigelsen fra

dosisproportionalitet, er ikke blevet identificeret. En mulig mekanisme er mætning af transportørerne

på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære udskillelsesvej.

Hydrochlorthiazid

Absorption

Efter en oral dosis absorberes hydrochlorthiazid hurtigt (T

omkring 2 timer). Stigning i middel-

AUC er lineær og proportional med dosis i det terapeutiske område.

Fødeindtagelse har kun minimal, hvis overhovedet nogen klinisk betydning for absorptionen af

hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids absolutte biotilgængelighed er 70 % efter oral administration.

Fordeling

Det tilsyneladende distributionsvolumen er 4-8 l/kg. Cirkulerende hydrochlorthiazid er bundet til

serumproteiner (40-70 %), hovedsagelig serumalbumin. Hydrochlorthiazid akkumuleres også i

erythrocytter ca. 3 gange mere end niveauet i plasma.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Biotransformation og elimination

Hydrochlorthiazid udskilles hovedsageligt uomdannet. Hydrochlorthiazid elimineres fra plasma med

en gennemsnitlig halveringstid på 6 til 15 timer i den terminale eliminationsfase. Der er ingen ændring

i hydrochlorthiazids kinetik efter gentagen dosering, og akkumulationen er minimal ved daglig

dosering. Mere end 95 % af den absorberede dosis udskilles uændret i urinen. Renal clearance består

af passiv filtration og aktiv sekretion i de renale tubuli.

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Efter oral indgivelse af Riprazo HCT-tabletter er tiden for middel peak-plasmakoncentrationen under

1 time for aliskiren og 2,5 timer for hydrochlorthiazid.

Hastigheden og omfanget af absorptionen af Riprazo HCT svarer til biotilgængeligheden for aliskiren

og hydrochlorthiazid, når det indgives som individuelle monoterapier. Den påvirkning fra mad, der

blev observeret for Riprazo HCT, svarede til den virkning, som ses for de individuelle monoterapier.

Karakteristika hos patienter

Riprazo HCT har vist sig effektiv som antihypertensiv behandling en gang daglig til voksne patienter

uanset køn, alder, BMI og etnicitet.

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til moderat

leversygdom. Justering af initialdosen af Riprazo HCT er derfor ikke nødvendig hos patienter med let

til moderat nedsat leverfunktion. Der ingen tilgængelige data om patienter med stærkt nedsat

leverfunktion og behandling med Riprazo HCT. Riprazo HCT er kontraindiceret til patienter med

stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Der kræves ingen justering af initialdosen for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.2 og 4.4). Ved nedsat nyrefunktion er den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration og AUC-

værdi for hydrochlorthiazid øget, og udskillelsen i urinen er nedsat. Hos patienter med let til moderat

nedsat nyrefunktion er en 3 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret. Hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion er en 8 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret.

Riprazo HCT er kontraindiceret hos patienter med anuri eller stærkt nedsat nyrefunktion (GFR

< 30 ml/min/1,73 m

) og samtidig brug af Riprazo HCT og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3).

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie

(ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i

aliskirens farmakokinetik (ændring i C

på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange)

sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant

aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis

administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af

aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Der kræves ingen justering af initialdosen hos ældre patienter. Begrænsede data tyder på, at

hydrochlorthiazids systemiske clearance er nedsat hos både raske og hypertensive ældre patienter

sammenlignet med unge, raske frivillige.

Der er ingen tilgængelige farmakokinetiske data for den pædiatriske population.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Sikkerhedsfarmakologistudier med aliskiren afslørede ingen bivirkninger på funktionen af

centralnervesystemet og respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under

toksicitetsstudier med gentagne doser i dyr var i overensstemmelse med det kendte potentiale for

lokalirritation eller de forventede farmakologiske effekter af aliskiren. Intet karcinogent potentiale

blev observeret i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene mus. Der er registreret et

tilfælde af adenom i kolon og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen

1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var statistisk signifikant. Aliskiren havde ikke noget mutagent

potentiale, embryo-føtal toksicitet eller teratogenicitet. Fertilitet, prænatal og postnatal udvikling var

upåvirket hos rotter.

Prækliniske evalueringer, der støtter administrationen af hydrochlorthiazid til mennesker, omfattede

in vitro- genotoksicitetsanalyser og reproduktionstoksicitets- og carcinogenicitetsstudier af gnavere.

Omfattende kliniske data er tilgængelige for hydrochlorthiazid, og disse er afspejlet i de relevante

afsnit.

De observerede resultater i 2-ugers og 13-ugers toksicitetsstudier er i overensstemmelse med de

resultater, som tidligere er observeret for aliskiren og hydrochlorthiazid monoterapi. Der var ingen

nye eller uventede resultater, der har relevans for human brug. Der er observeret øget cellulær

vakuoledannelse i binyrens zona glomerulosa i 13-ugers toksicitetsstudiet hos rotter. Resultaterne blev

observeret hos dyr behandlet med hydrochlorthiazid, men ikke hos dyr, som fik aliskiren alene eller

vehikel. Der er intet bevis for, at disse resultater var forøget i aliskiren/hydrochlorthiazid-

kombinationen, da de kun var synlige i minimal sværhedsgrad hos alle dyr.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Laktosemonohydrat

Hvedestivelse

Povidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Talcum

Filmovertræk:

Talcum

Hypromellose

Macrogol

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Alu-blisterpakninger af PA/Alu/PVC:

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.

Multipakninger med 90, 98 eller 280 tabletter.

Alu-blisterpakninger af PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE):

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Enkeltpakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 56 x 1 tabletter.

Multipakninger med 280 tabletter.

Multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 98 x 1 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser eller styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/680/021-040

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

13.04.2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Riprazo HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg aliskiren (som hemifumarat) og 12,5 mg

hydrochlorthiazid.

Hjælpestoffer: Hver tablet indeholder 25 mg laktosemonohydrat og 24,5 mg hvedestivelse.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Violet-hvid, udadbuet, oval, filmovertrukken tablet, præget med ”CVI” på den ene side og ”NVR” på

den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Riprazo HCT er indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet med aliskiren

eller hydrochlorthiazid anvendt alene.

Riprazo HCT er indiceret som erstatningsterapi hos patienter, hvis blodtryk er tilstrækkeligt behandlet

med aliskiren og hydrochlorthiazid, givet samtidigt, på samme dosisniveau som i kombinationen.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Den anbefalede dosis af Riprazo HCT er en tablet pr. dag. Riprazo HCT bør tages sammen med et let

måltid mad én gang dagligt, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Grapefrugtjuice må ikke tages

sammen med Riprazo HCT.

Den antihypertensive effekt er normalt til stede inden for 1 uge og den maksimale effekt ses generelt

inden for 4 uger.

Dosering til patienter, der ikke er tilstrækkeligt behandlet med aliskiren eller hydrochlorthiazid

monoterapi

Det anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes til

den faste kombination. Når det er klinisk relevant, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste

kombination overvejes.

Riprazo HCT 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet

med aliskiren 300 mg eller hydrochlorthiazid 12,5 mg anvendt alene eller med Riprazo HCT

150 mg/12,5mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis blodtrykket ikke er under kontrol efter 2-4 ugers behandling kan dosis titreres op til en maksimal

daglig dosis på 300 mg/25 mg Riprazo HCT. Dosis børe være individuel og tilpasses patientens

kliniske respons.

Dosering ved erstatningsterapi

Patienter, som får aliskiren og hydrochlorthiazid fra hver sin tablet, kan for nemhedens skyld skifte til

Riprazo HCT med den samme dosis af hver komponent.

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt.

4.4 og 5.2). På grund af indholdet af hydrochorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret til patienter

med anuri og til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR)

< 30 ml/min/1,73 m

). Samtidig brug af Riprazo HCT og angiotensin-II-receptorblokkere (ARB) eller

angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere er kontraindiceret hos patienter med nedsat

nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se

pkt. 5.2). Riprazo HCT er kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og

4.4).

Ældre patienter (over 65 år)

Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre

patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

Pædiatriske patienter (under 18 år)

Riprazo HCT bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år pga. manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt.

6.1) eller over for andre sulfonamidderivater.

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

Anuri.

Stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Refraktær hypokaliæmi, hyponatriæmi, hyperkalcæmi og symptomatisk hyperurikæmi.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Brug af aliskiren sammen med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f.eks. quinidin), er kontraindiceeret (se

pkt. 4.5).

Anvendelse af aliskiren sammen med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt.

4.2, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er rapporteret hypotension, syncope, apopleksi, hyperkaliæmi og ændringer i nyrefunktionen

(herunder akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der

påvirker dette system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet ved

kombination af aliskiren med en angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer eller en

angiotensin-II-receptorblokker (ARB) frarådes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Anvendelse af aliskiren i kombination med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3).

Hjertesvigt

Aliskiren bør anvendes med forsigtighed til patienter med svært hjertesvigt (New York Heart

Association (NYHA) klasse III-IV). Riprazo HCT skal anvendes med forsigtighed til patienter med

hjertesvigt pga. begrænsede kliniske effekt- og sikkerhedsdata.

Angioødem

Som ved andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet er angioødem eller symptomer, som

tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge) blevet rapporteret hos patienter, som

behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på

angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

Patienter med angioødem i anamnesen kan have forøget risiko for at få angioødem under behandling

med aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren udskrives til

patienter med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i

begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis angioødem opstår, skal Riprazo HCT seponeres med det samme, og der skal gives relevant

behandling og monitorering indtil komplet og vedvarende resolution af tegn og symptomer indtræffer.

Hvis tunge, glottis og svælg er påvirket, skal der gives adrenalin. Yderligere skal der tages de

nødvendige forholdsregler for at opretholde åbne luftveje.

Patienter med væske- og/eller natriummangel

Der kan opstå symptomatisk hypotension efter indledning af behandling med Riprazo HCT

hos patienter med væske- og/eller natriummangel, som fx patienter, der får høje doser

diuretika. Riprazo HCT bør kun bruges efter korrektion af eventuel eksisterende væske- eller

natriummangel.

Elektrolytforstyrrelser

Behandling med Riprazo HCT bør kun påbegyndes efter korrektion af hypokaliæmi og eventuel

samtidig forekommende hypomagnesiæmi. Tiaziddiuretika kan forårsage hypokaliæmi og forværre

allerede eksisterende hypokaliæmi. Thiaziddiuretika bør administreres med forsigtighed til patienter

med tilstande, som indebærer øget kaliumtab, fx nefropatier, der giver salttab, og præ-renal

(kardiogen) nedsættelse af nyrefunktionen. Hvis hypokaliæmi opstår under behandling med

hydrochlorthiazid, bør Riprazo HCT seponeres, indtil kaliumbalancen er genoprettet og stabil. Selvom

hypokaliæmi kan udvikle sig ved brug af thiaziddiuretika, kan samtidig behandling med aliskiren

muligvis reducere diuretikainduceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter

med levercirrhose, hos patienter, der oplever kraftig diurese, hos patienter, der har mangelfuld oral

indtagelse af elektrolytter, og hos patienter, der samtidig modtager behandling med kortikosteroider

eller adrenocorticotropt hormon (ACTH) (se pkt. 4.5 og 4.8).

Omvendt er der efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan

blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af

non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig,

tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med

standardpraksis. Samtidig brug af aliskiren og ACE-hæmmere eller ARB’er er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.5

og 4.8).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Thiaziddiuretuka kan forårsage hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose og forværre allerede

eksisterende hyponatriæmi. Der er set tilfælde af hyponatriæmi, som var ledsaget af neurologiske

symptomer (kvalme, progressiv desorientering, apati). Behandling med hydrochlorthiazid bør først

initieres efter korrektion af allerede eksisterende hyponatriæmi. Hvis svær eller pludselig

hyponatriæmi opstår under behandling med Riprazo HCT, bør behandlingen seponeres, indtil

natriumbalancen er normaliseret.

Der er ingen dokumentation for, at Riprazo HCT vil reducere eller forhindre diuretikainduceret

hyponatriæmi. Kloridmangel er generelt mildt og kræver sædvanligvis ingen behandling.

Elektrolytbalancen, især kalium, natrium og magnesium, bør monitorers regelmæssigt hos alle

patienter, der får thiaziddiuretika.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en intermitterende og let stigning i

serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ-

eksisterende hyperkalcæmi. Riprazo HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under

behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant

hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af

test for parathyroidea-funktion.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation

Thiaziddiuretika kan forårsage azotæmi hos patienter med kronisk nyresygdom. Når Riprazo HCT

anvendes hos patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales regelmæssig monitorering af serum-

elektrolytter herunder kalium, samt serum-kreatinin og serum-urinsyre. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller anuri (se pkt. 4.3).

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR

≥ 30 ml/min/1,73 m

Der er ingen erfaring med brug af Riprazo HCT til patienter, der for nylig har fået foretaget en

nyretransplantation.

Som for andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet skal der udvises forsigtighed, når

aliskiren gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion, som hypovolæmi (f.eks. pga.

blodtab, alvorlig og vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse, leverlidelse, diabetes

mellitus eller nyrelidelse. Samtidig brug af aliskiren og ACE-hæmmere eller ARB’er er

kontraindiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

). Akut nyresvigt,

som er reversibel ved behandlingsophør, er rapporteret efter markedsføring hos risikopatienter som fik

aliskiren. I tilfælde af, at der opstår tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det

samme.

Nedsat leverfunktion

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv

leversygdom, eftersom små ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan fremkalde hepatisk coma.

Justering af den første dosis er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Der er ingen tilgængelige data fra brug af Riprazo HCT hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion.

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret til patienter med stærkt

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 5.2).

Der er ingen klinisk erfaring med Riprazo HCT til patienter med nedsat leverfunktion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Moderate P-gp-hæmmere

Samtidig administration af 300 mg aliskiren og 200 mg ketoconazol eller 240 mg verapamil

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Der skal derfor udvises

forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med moderate P-gp-hæmmere som ketoconazol eller

verapamil (se pkt. 4.5).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Nyrearteriestenose og renovaskulær hypertension

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Riprazo HCT til patienter med

unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Riprazo HCT hos patienter med en nyre. Der

er dog, ligesom for andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, en øget risiko for

nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles med

aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt skal

behandlingen afbrydes.

Systemisk lupus erythematosus

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forværre eller aktivere

systemisk lupus erythematosus.

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan ændre glucosetolerancen og forhøje serumværdier

af kolesterol, triglycerider og urinsyre. Hos diabetespatienter kan dosisjustering af insulin eller orale

antidiabetika være påkrævet. Samtidig brug af Riprazo HCT og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus (se pkt. 4.3).

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret ved symptomatisk

hyperurikæmi (se pkt. 4.3). Hydrochlorthiazid kan muligvis øge serumurinsyre på grund af nedsat

urinsyreclearance og udløse eller forværre hyperurikæmi, ligesom det kan forårsage arthritis urica hos

følsomme patienter.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en tilbagevendende og let stigning i

serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ-

eksisterende hyperkalcæmi. Riprazo HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under

behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant

hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af

test for parathyroidea-funktion.

Lysfølsomhed

Der er rapporteret lysfølsomhedsreaktioner ved behandling med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis

der opstår lysfølsomhedsreaktioner under behandlingen med Riprazo HCT, anbefales det at seponere

behandlingen. Hvis genoptagelse af behandling med diuretika skønnes nødvendig, anbefales det at

beskytte eksponerede områder mod sol og kunstig UVA.

Akut lukketvinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, er blevet relateret til en idiosynkratisk reaktion, som kan

resultere i akut forbigående myopi og akut lukketvinklet glaukom. Symptomerne omfatter akut nedsat

syn og øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet

lukketvinklet glaukom kan føre til permanent synstab. Den primære behandling er seponering af

hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Det kan være nødvendigt at overveje promte medicinsk eller

kirurgisk behandling, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at

udvikle akut lukketvinklet glaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Generelt

I tilfælde af alvorlig og vedvarende diarré bør behandling med Riprazo HCT stoppes.

Som ved alle antihypertensiva kan en for stor reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmisk

kardiomyopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom føre til myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid kan forekomme, men ses hyppigst hos patienter

med allergi eller astma.

Hjælpestoffer

Riprazo HCT indeholder laktose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en

særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Riprazo HCT indeholder hvedestivelse. Patienter med kronisk fedtdiarré (cøliaki) kan tage denne

medicin. Patienter med hvedeallergi (bortset fra cøliaki) bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Information om interaktioner med Riprazo HCT

Lægemidler, som påvirker serumkalium: Hydrochlorthiazids kaliumudtømmende virkning dæmpes

ved aliskirens kaliumbesparende virkning. Denne virkning af hydrochlorthiazid på serumkalium ville

imidlertid forventes at blive gjort mere virkningsfuld af andre lægemidler forbundet med kaliumtab og

hypokaliæmi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, kortikosteroider, afføringsmidler, adrenokortikotropt

hormon (ACTH), amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillin, salicylsyrederivater). Omvendt kan

samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID’er eller af stoffer, som øger

serumkalium (fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin),

medføre stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof,

som påvirker serumkalium, skønnes nødvendig. Kombination af aliskiren med ARB’er eller ACE-

hæmmere er kontraindiceret til patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser: Regelmæssig overvågning af serumkalium

anbefales, når Riprazo HCT administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af

serumkaliumforstyrrelser (f.eks. digitalis glykosider, antiarytmika).

Non-steroide-anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive selektive cyclooxygenase-2-

hæmmere (COX-2-hæmmere), acetylsalicylsyre og ikke-selektive NSAID: Som for andre stoffer, der

virker på renin-angiotensin-systemet, kan NSAID reducere aliskirens antihypertensive effekt. NSAID

kan også svække hydrochlorthiazids diuretiske og antihypertensive effekt.

Hos visse patienter med svækket nyrefunktion (dehydrerede patienter eller ældre patienter) kan

administration af aliskiren og hydrochlorthiazid sammen med NSAID medføre en yderligere

forværring af nyrefunktion, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er reversibel.

Anvendelse af Riprazo HCT og et NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter.

Andre antihypertensiva: Riprazo HCT's antihypertensive virkning kan øges ved samtidig brug af

andre antihypertensiva.

Yderligere information om interaktioner med aliskiren

Kombination af aliskiren med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret til patienter med

diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter

(se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Stoffer, som er undersøgt i kliniske, farmakokinetiske studier af aliskiren, inkluderer acenocoumarol,

atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, digoxin, metformin,

amlodipin, atorvastatin, cimetidin og hydrochlorthiazid. Der er ikke identificeret interaktioner af

klinisk betydning. Dosisjustering for aliskiren eller disse samtidigt administrerede lægemidler er

derfor ikke nødvendig.

Interaktioner med P-glykoprotein: I prækliniske forsøg er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det

vigtigste efflukssystem involveret i aliskirens intestinale absorption og galdeudskillelse. Rifampicin,

som er en P-gp-induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i kliniske forsøg.

Andre P-gp-induktorer (perikon) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke

er blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer vævsoptagelsen af et stort

udvalg af substrater, og P-gp kan øge koncentrationsforholdet mellem væv og plasma. Derfor kan P-

gp-induktorer øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for

interaktioner med lægemidler ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af i hvor stor

udstrækning denne transportør hæmmes.

Potente P-gp-hæmmere: Et interaktionsforsøg med raske personer, hvor dosis blev administreret en

gang, har vist, at ciclosporin (200 og 600 mg) øger C

af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC

cirka 5 gange. Forøgelsen kan være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger

itraconazol (100 mg) AUC og C

af aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor

er samtidig administration af aliskiren og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Moderate P-gp-hæmmere: Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen

med aliskiren (300 mg) resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af

aliskirens plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for

det område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg

eller det dobbelte af den højeste, anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i

kontrollerede kliniske forsøg. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og

ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal

derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre

moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere: Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med

atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og

atorvastatin (80 mg) blev AUC og C

for aliskiren øget med 50 % ved steady state.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP): Prækliniske studier tyder på, at

aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende polypetider. Der er derfor risiko for

interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de administreres samtidigt (se interaktion

med grapefrugtjuice).

Grapefrugtjuice: Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med aliskiren resulterede i en reduktion i

AUC og C

for aliskiren. Indtagelse sammen med aliskiren 150 mg resulterede i en reduktion i AUC

for aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med aliskiren 300 mg resulterede i en reduktion i AUC

for aliskiren på 38 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion skyldes en hæmning af organisk anion-

transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, forårsaget af grapefrugtjuice i mave-tarm-

kanalen. På grund af risiko for terapeutisk svigt bør grapefrugtjuice ikke tages sammen med Riprazo

HCT.

Furosemid: Når aliskiren blev administreret sammen med furosemid, faldt AUC og C

for furosemid

med henholdsvis 28 % og 49 %. Det anbefales derfor at monitorere virkningen ved initiering og

justering af furosemidbehandling for at undgå potentiel underudnyttelse i kliniske situationer med

volumen-overload.

Warfarin: Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fødeindtag: Måltider med højt fedtindhold har vist at reducere absorptionen af aliskiren betragteligt.

Yderligere information om interaktioner med hydrochlorthiazid

Ved samtidig administration kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika:

Lithium: Lithiums nyreclearance nedsættes af thiazider; derfor kan risikoen for lithiumtoksicitet øges

med hydrochlorthiazid. Kombinationen af lithium og hydrochlorthiazid anbefales ikke. Hvis denne

kombination viser sig at være væsentlig, anbefales nøje monitorering af serumlithiumniveaet under

samtidig brug.

Lægemidler som kan forårsage torsades de pointes: På grund af risiko for hypokaliæmi bør

hydrochlorthiazid gives med forsigtighed sammen med lægemidler, der kan forårsage torsades de

pointes især Klasse Ia og Klasse III antiarytmika og visse antipsykotika.

Lægemidler der påvirker serumnatrium: Den hyponatriæmiske virkning af diuretika kan forstærkes

ved samtidig administration af lægemidler som antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika osv.

Forsigtighed skal iagttages ved langtidsbehandling med disse lægemidler.

Karkontraherende aminer (fx noradrenalin, adrenalin): Hydrochlorthiazid kan hæmme virkningen af

karkontraherende aminer såsom noradrenalin. Den kliniske betydning heraf er usikker og ikke

tilstrækkelig til at udelukke brugen.

Digoxin og andre digitalisglykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan

forekomme som uønskede virkninger, der kan fremprovokere digitalisinducerede hjertearytmier.

D-vitamin og calciumsalte: Administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, sammen

med D-vitamin eller calciumsalte kan forstærke stigningen i serumcalcium. Samtidig brug af

thiaziddiuretika kan medføre hyperkalcæmi hos patienter, som er prædisponerede for hyperkalcæmi

(fx hyperparathyroidisme, maligne sygdomme eller D-vitamin-medierede forhold) ved at øge den

tubulære reabsorption af calcium.

Antidiabetika (fx insulin og orale midler): Thiazider kan ændre glucosetolerancen. Det kan være

nødvendigt at justere dosis af antidiabetika (se pkt. 4.4). Metformin skal anvendes med forsigtighed

pga. risikoen for laktatacidose fremkaldt af muligt funktionelt nyresvigt knyttet til hydrochlorthiazid.

Betablokkere og diazoxid: Samtidig brug af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, og

betablokkere kan øge risikoen for hyperglykæmi. Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan

forstærke diazoxids hyperglykæmiske effekt.

Lægemidler, der anvendes til behandling af arthritis urica: Dosisjustering af urikosuriske lægemidler

kan være nødvendig, da hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyre. En øget dosis af probenecid eller

sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig administration af thiaziddiuretika, herunder

hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Antikolinerge midler og andre lægemidler, som påvirker den gastrointestinale motilitet:

Antikolinerge midler (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen,

tilsyneladende ved at reducere den gastrointestinale motilitet og mavetømningshastigheden. Omvendt

forventes det, at prokinetiske stoffer som cisaprid kan nedsætte biotilgængeligheden af

thiaziddiuretika.

Amantadin: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af

amantadin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ionbytterresiner: Absorptionen af thiaziddiuretika inklusive hydrochlorthiazid nedsættes af

colestyramin og colestipol. Dette kan resultere i en sub-terapeutisk effekt af thiaziddiuretika.

Forskydning af doseringen af hydrochlorthiazid og anionbytter således, at hydrochlorthiazid gives

mindst 4 timer før eller 4-6 timer efter indgift af anionbytter kan dog muligvis minimere

interaktionen.

Cytotoksiske midler: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan nedsætte den renale ekskretion af

cytotoksiske midler (fx cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive

virkning.

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, forstærker

virkningen af perifert virkende muskelrelaksantia såsom curarederivater.

Alkohol, barbiturater og narkosemidler: Administration af thiaziddiuretika samtidig med midler, som

også har en blodtrykssænkende virkning (fx ved at reducere aktiviteten i det sympatiske

centralnervesystem eller ved direkte vasodilatation) kan forstærke ortostatisk hypotension.

Methyldopa: Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi, som er opstået ved samtidig

brug af hydrochlorthiazid og methyldopa.

Kontraststoffer med iod: I tilfælde af diuretikuminduceret dehydrering er der en øget risiko for

akut nyresvigt, særlig ved høje doser af iodpræparat. Patienterne skal rehydreres før

administrationen.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke

teratogent i rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres

imidlertid med alvorlige fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte, når det anvendes i andet og

tredje trimester. Erfaringerne med hydrochlorthiazid under graviditet, særligt i første trimester, er

begrænsede. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske

virkningsmekanisme kan brug i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion

og forårsage føtale og neonatale effekter såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og

trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes ved graviditetsødem, gestational hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion uden gavnlig effekt på

tilstanden.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i

sjældne situationer hvor anden behandling ikke kan anvendes.

Der er ikke udført nogen specifikke kliniske undersøgelser med denne kombination, og derfor bør

Riprazo HCT ikke anvendes i 1. trimester af graviditeten eller af kvinder, som planlægger at blive

gravide. Riprazo HCT er kontraindiceret i 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3). Der skal

skiftes til en egnet, alternativ behandling før en planlagt graviditet. Hvis der opstår graviditet under

behandlingen, skal Riprazo HCT seponeres så hurtigt som muligt.

Amning

Det vides ikke, om aliskiren udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken hos diegivende

rotter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid udskilles i human mælk i små mængder. Thiazider i høje doser, der forårsager

intens diurese, kan hæmme mælkeproduktionen.

Brug af Riprazo HCT frarådes under amning. Hvis Riprazo HCT anvendes under amning, bør dosis

holdes så lav som muligt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Det er usandsynligt, at Riprazo HCT påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Når man fører motorkøretøjer eller betjener maskiner, skal man imidlertid være

opmærksom på, at der lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller træthed under antihypertensiv

behandling.

4.8

Bivirkninger

Aliskiren/hydrochlorthiazid-kombination

Riprazo HCT's sikkerhed er blevet evalueret i 9 kliniske forsøg med mere end 3.900 patienter,

herunder over 700 behandlet i over 6 måneder og 190 i over 1 år. Incidensen af bivirkninger var ikke

forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Hyppigheden af bivirkninger ved behandling med

Riprazo HCT i doser op til 300 mg/25 mg svarede overordnet til placebos. Bivirkningerne har generelt

været milde og forbigående af natur og har kun sjældent krævet ophør af behandlingen. Den mest

almindelige bivirkning set for Riprazo HCT er diarré. Bivirkningerne, der tidligere er indberettet for

en af de individuelle komponenter i Riprazo HCT (aliskiren og hydrochlorthiazid), og præsenteret i de

respektive afsnit for de individuelle komponenter kan forekomme med Riprazo HCT.

Hyppigheden af de herunder angivne bivirkninger er defineret ved brug af følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter,

hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Diarré

Diarré: Diarré er en dosisrelateret bivirkning af aliskiren. I kontrollerede, kliniske forsøg var

incidensen af diarré hos Riprazo HCT-behandlede patienter 1,3 %, sammenlignet med 1,4 % for

aliskiren- eller 1,9 % for hydrochlorthiazidbehandlede patienter.

Serumkalium: I et stort, placebo-kontrolleret, klinisk forsøg opvejede de modsatte virkninger af

aliskiren (150 mg eller 300 mg) og hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) mht. serumkalium

omtrent hinanden hos mange patienter. Hos andre patienter kan den ene eller den anden virkning være

dominerende. Der bør udføres regelmæssige bestemmelser af serumkalium med passende intervaller

for at opfange mulig elektrolytubalance hos patienter, der er i risikozonen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Yderligere oplysninger om individuelle komponenter

Andre bivirkninger, der tidligere er blevet indberettet for en af de individuelle komponenter, kan

forekomme med Riprazo HCT, selvom de ikke er blevet observeret i kliniske forsøg.

Aliskiren

Behandling med Aliskiren op til 300 mg resulterede i en generel incidens af bivirkninger, der svarede

til placebo. Bivirkningerne var generelt milde og forbigående, og det har kun sjældent været

nødvendigt at seponere behandlingen. Den mest almindelige bivirkning er diarré.

De kendte bivirkninger ved aliskiren er præsenteret i tabellen herunder ved brug af de samme

konventioner, som tidligere er beskrevet for faste kombinationer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nervesystemet

Almindelig:

Svimmelhed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig:

Hypotension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Diarré

Immunsystemet

Sjælden:

Overfølsomhedsreaktioner

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig:

Udslæt, svære kutane bivirkninger inklusive toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) og bivirkninger fra mundslimhinden

Sjælden:

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Artralgi

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Akut nyresvigt, nedsat nyrefunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Perifert ødem

Undersøgelser

Almindelig:

Hyperkaliæmi

Sjælden:

Fald i hæmoglobinværdi, fald i hæmatokritværdi

Sjælden:

Stigning i blodkreatinin

Angioødem og overfølsomhedsreaktioner er forekommet under behandling med aliskiren. I

kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under

behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller

tunge) er også rapporteret efter markedsføring. Et antal af disse patienter havde en anamnese med

angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af

anden medicin, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE-hæmmere

eller ARB’er).

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner efter markedsføring.

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed) skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en

overfølsomhedsreaktion.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også med andre stoffer, som virker på

renin-angiotensin-systemet, f.eks. ACE-hæmmere og ARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved

samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes

nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis. Kombination af aliskiren og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret til patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ved erfaringer fra efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut

nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4). Der har også været rapportering af periferet ødem, stigning

i blodkreatinin og svære kutane bivirkninger inklusive toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og

bivirkninger fra mundslimhinden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er blevet ordineret i stor udstrækning i mange år, ofte i højere dosis end indholdet i

Riprazo HCT. Følgende bivirkninger er blevet rapporteret hos patienter behandlet med thiazid-

diuretika alene, inklusive hydrochlorthiazid:

Blod og lymfesystem

Sjælden:

Trombocytopeni, sommetider med purpura

Meget sjælden:

Agranulocytose, knoglemarvsdepression, hæmolytisk anæmi,

leukopeni

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi

Immunsystemet

Meget sjælden:

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hypokaliæmi

Almindelig:

Hyperurikæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi

Sjælden:

Hyperkalcæmi, hyperglykæmi, forværring af den metaboliske tilstand

ved diabetes

Meget sjælden:

Hypokloræmisk alkalose

Psykiske forstyrrelser

Sjælden:

Depression, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Sjælden:

Svimmelhed, hovedpine, paræstesi

Øjne

Sjælden:

Nedsat syn

Ikke kendt:

Akut lukketvinklet glaukom

Hjerte

Sjælden:

Hjertearytmier

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Respiratorisk distress (herunder pneumonitis og lungeødem)

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Nedsat appetit, let kvalme og opkastning

Sjælden:

Abdominalt ubehag, obstipation, diarré

Meget sjælden:

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Sjælden:

Intrahepatisk kolestase, gulsot

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Urticaria og andre former for udslæt

Sjælden:

Lysfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden:

Kutan lupus erythematosus-lignende reaktioner, reaktivering af kutan

lupus erythematosus, nekrotiserende vaskulitis og toksisk epidermal

nekrolyse

Ikke kendt:

Erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt:

Muskelspasmer

Nyrer og urinveje

Ikke kendt:

Renal dysfunktion, akut nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke kendt:

Asteni, pyreksi

Undersøgelser

Meget almindelig:

Stigning i kolesterol og triglycerider

Sjælden:

Glukosuri

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdosering med Riprazo HCT. De mest sandsynlige

manifestationer af overdosering vil være hypotension relateret til aliskirens antihypertensive virkning.

Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytmangel (hypokaliæmi, hypokloriæmi,

hyponatriæmi) og dehydrering, der er forårsaget af overdreven diurese. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan resultere i muskelspasmer

og/eller forstærke hjertearytmier forbundet med samtidig brug af digitalis glykosider eller visse anti-

arytmiske lægemidler. Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension, bør der iværksættes støttende

behandling.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD), var clearence

dialyse

af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overeksponering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Reninhæmmer (aliskiren) kombinationer med diuretika

(hydrochlorthiazid), ATC-kode: C09XA52

Riprazo HCT kombinerer to antihypertensive komponenter til kontrol af blodtryk hos patienter med

essentiel hypertension: Aliskiren tilhører klassen af direkte reninhæmmere og hydrochlorthiazid

tilhører klassen af thiaziddiuretika. Kombinationen af disse stoffer, som har en supplerende

virkningsmekanisme, giver en yderligere antihypertensiv virkning og reducerer blodtrykket i større

grad end begge komponenter alene.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent,selektiv og direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmer aliskiren RAAS ved aktiveringspunktet og blokerer

konverteringen af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og

angiotensin II. Mens andre stoffer, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotension-II

receptorblokkere (ARB)), forårsager en kompensatorisk stigning i plasmareninaktiviteten (PRA),

mindsker behandling med aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende

reduktioner blev fundet, når aliskiren blev kombineret med andre antihypertensive stoffer. Den

kliniske betydning af effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og

300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev

opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300 mg-

dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den

blodtrykssænkende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling (12 måneder) og var uafhængig af

alder, køn, BMI og etnicitet.

Studier med kombinationsbehandling er tilgængelige, hvor aliskiren blev kombineret med

diuretikummet hydrochlorthiazid, calciumantagonisten amlodipin og betablokkeren atenolol. Disse

kombinationer var effektive og veltolererede.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret

behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel

systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag

blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved

uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner

(både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere

blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser

var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som

er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Ved ophør af behandlingen vendte

blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt

for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist

forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel,

med aliskiren sammenlignet med placebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende

hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og

placebogruppen. Hos patienter, der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen.

Aliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk

nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min./1,73m

) med eller uden hjerte-karsygdom.

Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en

kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til

standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en

angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne

havde gavn af aliskiren. Præliminære resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære

endepunkt på 1,09 til fordel for placebo (95 % konfidensinterval: 0,97-1,22, 2-sidet p=0,17). Desuden

blev der observeret en øget forekomst af alvorlige hændelser ved aliskiren sammenlignet med

placebo; nyrekomplikationer (4,7 % vs. 3,3 %), hyperkaliæmi (36,9 % vs. 27,1 %), hypotension

(18,4 % vs. 14,6 %) og apopleksi (2,7 % vs. 2,0 %). Forekomsten af ikke-letal apopleksi var højere

blandt patienter med nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid

Thiaziddiuretikas virkningspunkt er primært i nyrens tubulus contortus distalis. Det er blevet påvist, at

der er en højaffinitetsreceptor i renal cortex som det primære bindingssted for den thiaziddiuretiske

virkning og hæmning af NaC1-transport i tubulus contortus distalis. Thiaziders virkningsmåde er

gennem hæmning af Na+Cl- symporteren ved at konkurrere om Cl-bindingsstedet, hvorved

elektrolytreabsorptionsmekanismerne påvirkes: ved direkte at øge natrium- og kloridudskillelse i

omtrent lige omfang og indirekte ved, at denne diuretiske virkning reducerer plasmavolumen med

efterfølgende stigninger i plasmareninaktivitet, aldosteronudskillelse og urinkaliumtab samt en

reduktion i serumkalium.

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Mere end 3.900 hypertensive patienter har fået Riprazo HCT en gang dagligt i kliniske forsøg.

Hos hypertensive patienter gav administration af Riprazo HCT én gang dagligt dosis-afhængige

reduktioner i både systolisk og diastolisk blodtryk, som blev vedligeholdt i hele 24-timers

dosisintervallet. Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og den maksimale virkning

ses generelt efter 4 uger. Den blodtrykssænkende virkning blev opretholdt ved langtidsbehandling og

var uafhængig af alder, køn, BMI og etnicitet. Den antihypertensive virkning af en enkelt dosis af

kombinationen varede ved i 24 timer. Ved ophør af aliskirenbehandlingen (aliskiren med eller uden

tillæg af hydrochlorthiazid) vendte blodtrykket gradvist tilbage til udgangspunktet (over 3-4 uger)

uden tegn på reboundeffekt.

Riprazo HCT blev undersøgt i et placebokontrolleret forsøg, som inkluderede 2.762 hypertensive

patienter med diastolisk blodtryk ≥ 95 mmHg og < 110 mmHg (middel baselineblodtryk på

153,6/99,2 mmHg). I dette studie viste Riprazo HCT i doser fra 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg

dosisafhængige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) fra henholdsvis 17,6/11,9 mmHg til

21,2/14,3 mmHg, sammenlignet med 7,5/6,9 mmHg for placebo. De større blodtryksreduktioner med

disse kombinationsdoser var også signifikant større end de respektive doser af aliskiren og

hydrochlorthiazid, når disse blev anvendt alene. Kombinationen af aliskiren og hydrochlorthiazid

neutraliserede den reaktive øgning af PRA forårsaget af hydrochlorthiazid.

Ved administration til hypertensive patienter med markant forhøjet blodtryk (systolisk blodtryk

≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg), viste Riprazo HCT i doser fra

150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg, der blev givet uden optitrering fra monoterapi, signifikant større og

hurtigere systolisk/diastolisk blodtrykskontrol (< 140/90 mmHg) sammenlignet med de respektive

monoterapier. I denne population gav Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg en

dosisafhængig systolisk/diastolisk blodtryksreduktion fra 20,6/12,4 mmHg til 24,8/14,5 mmHg, som

var signifikant overlegen i forhold til de respektive monoterapier. Sikkerheden af

kombinationsbehandlingen svarede til de respektive monoterapier uanset alvorligheden af

hypertension eller af tilstedeværelsen eller fraværet af yderligere kardiovaskulær risiko. Hypotension

og relaterede bivirkninger var ualmindelige med kombinationsbehandlingen og uden øget incidens hos

ældre patienter.

I et studie med 880 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/hydrochlorthiazid 300 mg/25 mg

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 15,8/11,0 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. I et studie med 722 randomiserede patienter, der ikke responderede

tilstrækkeligt på behandling med hydrochlorthiazid 25 mg, viste kombinationen af

aliskiren/hydrochlorthiazid 300 mg/25 mg systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på

16,78/10,7 mmHg, hvilket var signifikant større end for hydrochlorthiazid 25 mg monoterapi.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I et andet klinisk forsøg blev Riprazo HCT's virkning og sikkerhed ligeledes vurderet i

489 overvægtige, hypertensive patienter, der ikke responderede på hydrochlorthiazid 25 mg (baseline

systolisk/diastolisk blodtryk 149,4/96,8 mmHg). I denne population, der er svær at behandle, gav

Riprazo HCT en blodtryksreduktion (systolisk/diastolisk) på 15,8/11,9 mmHg sammenlignet med

15,4/11,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorthiazid, 13,6/10,3 mmHg for amlodipin/hydrochlorthiazid

og 8,6/7,9 mmHg for hydrochlorthiazid monoterapi med samme sikkerhedsprofil som for

hydrochlorthiazid monoterapi.

I et studie med 183 randomiserede patienter med svær hypertension (middel diastolisk blodtryk i

siddende stilling ≥ 105 og < 120 mmHg) blev det vist, at et aliskiren-baseret behandlingsregime med

valgfrit tillæg af 25 mg hydrochlorthiazid er sikkert og effektivt til reduktion af blodtrykket.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens

absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer C

med 85 % og

AUC med 70 %. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage efter administration en

gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved initialdosen.

Fordeling

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket

indikerer, at aliskiren distribueres langt ind i det ekstravaskulære rum. Aliskirens

plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Metabolisering og udskillelse

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles

hovedsageligt som et uændret stof i fæces (oral radioaktiv dosisgenfinding = 91 %). Cirka 1,4 % af

den totale orale dosis bliver metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring

0,6 % af dosis genfindes i urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den

gennemsnitlige plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen for aliskiren øgedes lidt mere end proportionalt sammenlignet med stigningen i dosis.

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 gange stigning i respektivt AUC og C

. Den mekanisme, der er årsag til afvigelsen fra

dosisproportionalitet, er ikke blevet identificeret. En mulig mekanisme er mætning af transportørerne

på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære udskillelsesvej.

Hydrochlorthiazid

Absorption

Efter en oral dosis absorberes hydrochlorthiazid hurtigt (T

omkring 2 timer). Stigning i middel-

AUC er lineær og proportional med dosis i det terapeutiske område.

Fødeindtagelse har kun minimal, hvis overhovedet nogen klinisk betydning for absorptionen af

hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids absolutte biotilgængelighed er 70 % efter oral administration.

Fordeling

Det tilsyneladende distributionsvolumen er 4-8 l/kg. Cirkulerende hydrochlorthiazid er bundet til

serumproteiner (40-70 %), hovedsagelig serumalbumin. Hydrochlorthiazid akkumuleres også i

erythrocytter ca. 3 gange mere end niveauet i plasma.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Biotransformation og elimination

Hydrochlorthiazid udskilles hovedsageligt uomdannet. Hydrochlorthiazid elimineres fra plasma med

en gennemsnitlig halveringstid på 6 til 15 timer i den terminale eliminationsfase. Der er ingen ændring

i hydrochlorthiazids kinetik efter gentagen dosering, og akkumulationen er minimal ved daglig

dosering. Mere end 95 % af den absorberede dosis udskilles uændret i urinen. Renal clearance består

af passiv filtration og aktiv sekretion i de renale tubuli.

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Efter oral indgivelse af Riprazo HCT-tabletter er tiden for middel peak-plasmakoncentrationen under

1 time for aliskiren og 2,5 timer for hydrochlorthiazid.

Hastigheden og omfanget af absorptionen af Riprazo HCT svarer til biotilgængeligheden for aliskiren

og hydrochlorthiazid, når det indgives som individuelle monoterapier. Den påvirkning fra mad, der

blev observeret for Riprazo HCT, svarede til den virkning, som ses for de individuelle monoterapier.

Karakteristika hos patienter

Riprazo HCT har vist sig effektiv som antihypertensiv behandling en gang daglig til voksne patienter

uanset køn, alder, BMI og etnicitet.

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til moderat

leversygdom. Justering af initialdosen af Riprazo HCT er derfor ikke nødvendig hos patienter med let

til moderat nedsat leverfunktion. Der ingen tilgængelige data om patienter med stærkt nedsat

leverfunktion og behandling med Riprazo HCT. Riprazo HCT er kontraindiceret til patienter med

stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Der kræves ingen justering af initialdosen for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.2 og 4.4). Ved nedsat nyrefunktion er den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration og AUC-

værdi for hydrochlorthiazid øget, og udskillelsen i urinen er nedsat. Hos patienter med let til moderat

nedsat nyrefunktion er en 3 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret. Hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion er en 8 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret.

Riprazo HCT er kontraindiceret hos patienter med anuri eller stærkt nedsat nyrefunktion (GFR

< 30 ml/min/1,73 m

) og samtidig brug af Riprazo HCT og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3).

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie

(ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i

aliskirens farmakokinetik (ændring i C

på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange)

sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant

aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis

administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af

aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Der kræves ingen justering af initialdosen hos ældre patienter. Begrænsede data tyder på, at

hydrochlorthiazids systemiske clearance er nedsat hos både raske og hypertensive ældre patienter

sammenlignet med unge, raske frivillige.

Der er ingen tilgængelige farmakokinetiske data for den pædiatriske population.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Sikkerhedsfarmakologistudier med aliskiren afslørede ingen bivirkninger på funktionen af

centralnervesystemet og respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under

toksicitetsstudier med gentagne doser i dyr var i overensstemmelse med det kendte potentiale for

lokalirritation eller de forventede farmakologiske effekter af aliskiren. Intet karcinogent potentiale

blev observeret i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene mus. Der er registreret et

tilfælde af adenom i kolon og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen

1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var statistisk signifikant. Aliskiren havde ikke noget mutagent

potentiale, embryo-føtal toksicitet eller teratogenicitet. Fertilitet, prænatal og postnatal udvikling var

upåvirket hos rotter.

Prækliniske evalueringer, der støtter administrationen af hydrochlorthiazid til mennesker, omfattede

in vitro- genotoksicitetsanalyser og reproduktionstoksicitets- og carcinogenicitetsstudier af gnavere.

Omfattende kliniske data er tilgængelige for hydrochlorthiazid, og disse er afspejlet i de relevante

afsnit.

De observerede resultater i 2-ugers og 13-ugers toksicitetsstudier er i overensstemmelse med de

resultater, som tidligere er observeret for aliskiren og hydrochlorthiazid monoterapi. Der var ingen

nye eller uventede resultater, der har relevans for human brug. Der er observeret øget cellulær

vakuoledannelse i binyrens zona glomerulosa i 13-ugers toksicitetsstudiet hos rotter. Resultaterne blev

observeret hos dyr behandlet med hydrochlorthiazid, men ikke hos dyr, som fik aliskiren alene eller

vehikel. Der er intet bevis for, at disse resultater var forøget i aliskiren/hydrochlorthiazid-

kombinationen, da de kun var synlige i minimal sværhedsgrad hos alle dyr.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Laktosemonohydrat

Hvedestivelse

Povidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Talcum

Filmovertræk:

Talcum

Hypromellose

Macrogol

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Alu-blisterpakninger af PA/Alu/PVC:

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.

Multipakninger med 90, 98 eller 280 tabletter.

Alu-blisterpakninger af PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE):

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Enkeltpakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 56 x 1 tabletter.

Multipakninger med 280 tabletter.

Multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 98 x 1 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser eller styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/680/041-060

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

13.04.2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Riprazo HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg aliskiren (som hemifumarat) og 25 mg

hydrochlorthiazid.

Hjælpestoffer: Hver tablet indeholder 50 mg laktosemonohydrat og 49 mg hvedestivelse.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet

Lysegul, udadbuet, oval, filmovertrukken tablet, præget med ”CVV” på den ene side og ”NVR” på

den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Riprazo HCT er indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet med aliskiren

eller hydrochlorthiazid anvendt alene.

Riprazo HCT er indiceret som erstatningsterapi hos patienter, hvis blodtryk er tilstrækkeligt behandlet

med aliskiren og hydrochlorthiazid, givet samtidigt, på samme dosisniveau som i kombinationen.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Den anbefalede dosis af Riprazo HCT er en tablet pr. dag. Riprazo HCT bør tages sammen med et let

måltid mad én gang dagligt, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Grapefrugtjuice må ikke tages

sammen med Riprazo HCT.

Den antihypertensive effekt er normalt til stede inden for 1 uge og den maksimale effekt ses generelt

inden for 4 uger.

Dosering til patienter, der ikke er tilstrækkeligt behandlet med aliskiren eller hydrochlorthiazid

monoterapi

Det anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes til

den faste kombination. Når det er klinisk relevant, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste

kombination overvejes.

Riprazo HCT 300 mg/25 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet med

aliskiren 300 mg eller hydrochlorthiazid 25 mg anvendt alene eller med Riprazo HCT

300 mg/12,5 mg eller Riprazo HCT 150 mg/25 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis blodtrykket ikke er under kontrol efter 2-4 ugers behandling kan dosis titreres op til en maksimal

daglig dosis på 300 mg/25 mg Riprazo HCT. Dosis børe være individuel og tilpasses patientens

kliniske respons.

Dosering ved erstatningsterapi

Patienter, som får aliskiren og hydrochlorthiazid fra hver sin tablet, kan for nemhedens skyld skifte til

Riprazo HCT med den samme dosis af hver komponent.

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se pkt.

4.4 og 5.2). På grund af indholdet af hydrochorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret til patienter

med anuri og til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR)

< 30 ml/min/1,73 m

). Samtidig brug af Riprazo HCT og angiotensin-II-receptorblokkere (ARB) eller

angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere er kontraindiceret hos patienter med nedsat

nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se

pkt. 5.2). Riprazo HCT er kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og

4.4).

Ældre patienter (over 65 år)

Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre

patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

Pædiatriske patienter (under 18 år)

Riprazo HCT bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år pga. manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt.

6.1) eller over for andre sulfonamidderivater.

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

Anuri.

Stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Refraktær hypokaliæmi, hyponatriæmi, hyperkalcæmi og symptomatisk hyperurikæmi.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Brug af aliskiren sammen med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f.eks. quinidin), er kontraindiceeret (se

pkt. 4.5).

Anvendelse af aliskiren sammen med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt.

4.2, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er rapporteret hypotension, syncope, apopleksi, hyperkaliæmi og ændringer i nyrefunktionen

(herunder akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der

påvirker dette system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet ved

kombination af aliskiren med en angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer eller en

angiotensin-II-receptorblokker (ARB) frarådes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Anvendelse af aliskiren i kombination med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3).

Hjertesvigt

Aliskiren bør anvendes med forsigtighed til patienter med svært hjertesvigt (New York Heart

Association (NYHA) klasse III-IV). Riprazo HCT skal anvendes med forsigtighed til patienter med

hjertesvigt pga. begrænsede kliniske effekt- og sikkerhedsdata.

Angioødem

Som ved andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet er angioødem eller symptomer, som

tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge) blevet rapporteret hos patienter, som

behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på

angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

Patienter med angioødem i anamnesen kan have forøget risiko for at få angioødem under behandling

med aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren udskrives til

patienter med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i

begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis angioødem opstår, skal Riprazo HCT seponeres med det samme, og der skal gives relevant

behandling og monitorering indtil komplet og vedvarende resolution af tegn og symptomer indtræffer.

Hvis tunge, glottis og svælg er påvirket, skal der gives adrenalin. Yderligere skal der tages de

nødvendige forholdsregler for at opretholde åbne luftveje.

Patienter med væske- og/eller natriummangel

Der kan opstå symptomatisk hypotension efter indledning af behandling med Riprazo HCT

hos patienter med væske- og/eller natriummangel, som fx patienter, der får høje doser

diuretika. Riprazo HCT bør kun bruges efter korrektion af eventuel eksisterende væske- eller

natriummangel.

Elektrolytforstyrrelser

Behandling med Riprazo HCT bør kun påbegyndes efter korrektion af hypokaliæmi og eventuel

samtidig forekommende hypomagnesiæmi. Tiaziddiuretika kan forårsage hypokaliæmi og forværre

allerede eksisterende hypokaliæmi. Thiaziddiuretika bør administreres med forsigtighed til patienter

med tilstande, som indebærer øget kaliumtab, fx nefropatier, der giver salttab, og præ-renal

(kardiogen) nedsættelse af nyrefunktionen. Hvis hypokaliæmi opstår under behandling med

hydrochlorthiazid, bør Riprazo HCT seponeres, indtil kaliumbalancen er genoprettet og stabil. Selvom

hypokaliæmi kan udvikle sig ved brug af thiaziddiuretika, kan samtidig behandling med aliskiren

muligvis reducere diuretikainduceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter

med levercirrhose, hos patienter, der oplever kraftig diurese, hos patienter, der har mangelfuld oral

indtagelse af elektrolytter, og hos patienter, der samtidig modtager behandling med kortikosteroider

eller adrenocorticotropt hormon (ACTH) (se pkt. 4.5 og 4.8).

Omvendt er der efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan

blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af

non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig,

tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med

standardpraksis. Samtidig brug af aliskiren og ACE-hæmmere eller ARB’er er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.5

og 4.8).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Thiaziddiuretuka kan forårsage hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose og forværre allerede

eksisterende hyponatriæmi. Der er set tilfælde af hyponatriæmi, som var ledsaget af neurologiske

symptomer (kvalme, progressiv desorientering, apati). Behandling med hydrochlorthiazid bør først

initieres efter korrektion af allerede eksisterende hyponatriæmi. Hvis svær eller pludselig

hyponatriæmi opstår under behandling med Riprazo HCT, bør behandlingen seponeres, indtil

natriumbalancen er normaliseret.

Der er ingen dokumentation for, at Riprazo HCT vil reducere eller forhindre diuretikainduceret

hyponatriæmi. Kloridmangel er generelt mildt og kræver sædvanligvis ingen behandling.

Elektrolytbalancen, især kalium, natrium og magnesium, bør monitorers regelmæssigt hos alle

patienter, der får thiaziddiuretika.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en intermitterende og let stigning i

serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ-

eksisterende hyperkalcæmi. Riprazo HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under

behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant

hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af

test for parathyroidea-funktion.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation

Thiaziddiuretika kan forårsage azotæmi hos patienter med kronisk nyresygdom. Når Riprazo HCT

anvendes hos patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales regelmæssig monitorering af serum-

elektrolytter herunder kalium, samt serum-kreatinin og serum-urinsyre. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller anuri (se pkt. 4.3).

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (GFR

≥ 30 ml/min/1,73 m

Der er ingen erfaring med brug af Riprazo HCT til patienter, der for nylig har fået foretaget en

nyretransplantation.

Som for andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet skal der udvises forsigtighed, når

aliskiren gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion, som hypovolæmi (f.eks. pga.

blodtab, alvorlig og vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse, leverlidelse, diabetes

mellitus eller nyrelidelse. Samtidig brug af aliskiren og ACE-hæmmere eller ARB’er er

kontraindiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

). Akut nyresvigt,

som er reversibel ved behandlingsophør, er rapporteret efter markedsføring hos risikopatienter som fik

aliskiren. I tilfælde af, at der opstår tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det

samme.

Nedsat leverfunktion

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv

leversygdom, eftersom små ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan fremkalde hepatisk coma.

Justering af den første dosis er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion.

Der er ingen tilgængelige data fra brug af Riprazo HCT hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion.

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret til patienter med stærkt

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 5.2).

Der er ingen klinisk erfaring med Riprazo HCT til patienter med nedsat leverfunktion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Moderate P-gp-hæmmere

Samtidig administration af 300 mg aliskiren og 200 mg ketoconazol eller 240 mg verapamil

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Der skal derfor udvises

forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med moderate P-gp-hæmmere som ketoconazol eller

verapamil (se pkt. 4.5).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Nyrearteriestenose og renovaskulær hypertension

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Riprazo HCT til patienter med

unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Riprazo HCT hos patienter med en nyre. Der

er dog, ligesom for andre stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, en øget risiko for

nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles med

aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt skal

behandlingen afbrydes.

Systemisk lupus erythematosus

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forværre eller aktivere

systemisk lupus erythematosus.

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan ændre glucosetolerancen og forhøje serumværdier

af kolesterol, triglycerider og urinsyre. Hos diabetespatienter kan dosisjustering af insulin eller orale

antidiabetika være påkrævet. Samtidig brug af Riprazo HCT og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus (se pkt. 4.3).

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Riprazo HCT kontraindiceret ved symptomatisk

hyperurikæmi (se pkt. 4.3). Hydrochlorthiazid kan muligvis øge serumurinsyre på grund af nedsat

urinsyreclearance og udløse eller forværre hyperurikæmi, ligesom det kan forårsage arthritis urica hos

følsomme patienter.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en tilbagevendende og let stigning i

serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme. Riprazo HCT er

kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ-

eksisterende hyperkalcæmi. Riprazo HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under

behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant

hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af

test for parathyroidea-funktion.

Lysfølsomhed

Der er rapporteret lysfølsomhedsreaktioner ved behandling med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis

der opstår lysfølsomhedsreaktioner under behandlingen med Riprazo HCT, anbefales det at seponere

behandlingen. Hvis genoptagelse af behandling med diuretika skønnes nødvendig, anbefales det at

beskytte eksponerede områder mod sol og kunstig UVA.

Akut lukketvinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, er blevet relateret til en idiosynkratisk reaktion, som kan

resultere i akut forbigående myopi og akut lukketvinklet glaukom. Symptomerne omfatter akut nedsat

syn og øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet

lukketvinklet glaukom kan føre til permanent synstab. Den primære behandling er seponering af

hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Det kan være nødvendigt at overveje promte medicinsk eller

kirurgisk behandling, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at

udvikle akut lukketvinklet glaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Generelt

I tilfælde af alvorlig og vedvarende diarré bør behandling med Riprazo HCT stoppes.

Som ved alle antihypertensiva kan en for stor reduktion af blodtrykket hos patienter med iskæmisk

kardiomyopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom føre til myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid kan forekomme, men ses hyppigst hos patienter

med allergi eller astma.

Hjælpestoffer

Riprazo HCT indeholder laktose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en

særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Riprazo HCT indeholder hvedestivelse. Patienter med kronisk fedtdiarré (cøliaki) kan tage denne

medicin. Patienter med hvedeallergi (bortset fra cøliaki) bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Information om interaktioner med Riprazo HCT

Lægemidler, som påvirker serumkalium: Hydrochlorthiazids kaliumudtømmende virkning dæmpes

ved aliskirens kaliumbesparende virkning. Denne virkning af hydrochlorthiazid på serumkalium ville

imidlertid forventes at blive gjort mere virkningsfuld af andre lægemidler forbundet med kaliumtab og

hypokaliæmi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, kortikosteroider, afføringsmidler, adrenokortikotropt

hormon (ACTH), amphotericin, carbenoxolon, benzylpenicillin, salicylsyrederivater). Omvendt kan

samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID’er eller af stoffer, som øger

serumkalium (fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin),

medføre stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof,

som påvirker serumkalium, skønnes nødvendig. Kombination af aliskiren med ARB’er eller ACE-

hæmmere er kontraindiceret til patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser: Regelmæssig overvågning af serumkalium

anbefales, når Riprazo HCT administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af

serumkaliumforstyrrelser (f.eks. digitalis glykosider, antiarytmika).

Non-steroide-anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive selektive cyclooxygenase-2-

hæmmere (COX-2-hæmmere), acetylsalicylsyre og ikke-selektive NSAID: Som for andre stoffer, der

virker på renin-angiotensin-systemet, kan NSAID reducere aliskirens antihypertensive effekt. NSAID

kan også svække hydrochlorthiazids diuretiske og antihypertensive effekt.

Hos visse patienter med svækket nyrefunktion (dehydrerede patienter eller ældre patienter) kan

administration af aliskiren og hydrochlorthiazid sammen med NSAID medføre en yderligere

forværring af nyrefunktion, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er reversibel.

Anvendelse af Riprazo HCT og et NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter.

Andre antihypertensiva: Riprazo HCT's antihypertensive virkning kan øges ved samtidig brug af

andre antihypertensiva.

Yderligere information om interaktioner med aliskiren

Kombination af aliskiren med ARB’er eller ACE-hæmmere er kontraindiceret til patienter med

diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter

(se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Stoffer, som er undersøgt i kliniske, farmakokinetiske studier af aliskiren, inkluderer acenocoumarol,

atenolol, celecoxib, fenofibrat, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, digoxin, metformin,

amlodipin, atorvastatin, cimetidin og hydrochlorthiazid. Der er ikke identificeret interaktioner af

klinisk betydning. Dosisjustering for aliskiren eller disse samtidigt administrerede lægemidler er

derfor ikke nødvendig.

Interaktioner med P-glykoprotein: I prækliniske forsøg er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det

vigtigste efflukssystem involveret i aliskirens intestinale absorption og galdeudskillelse. Rifampicin,

som er en P-gp-induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i kliniske forsøg.

Andre P-gp-induktorer (perikon) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke

er blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer vævsoptagelsen af et stort

udvalg af substrater, og P-gp kan øge koncentrationsforholdet mellem væv og plasma. Derfor kan P-

gp-induktorer øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for

interaktioner med lægemidler ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af i hvor stor

udstrækning denne transportør hæmmes.

Potente P-gp-hæmmere: Et interaktionsforsøg med raske personer, hvor dosis blev administreret en

gang, har vist, at ciclosporin (200 og 600 mg) øger C

af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC

cirka 5 gange. Forøgelsen kan være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger

itraconazol (100 mg) AUC og C

af aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor

er samtidig administration af aliskiren og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Moderate P-gp-hæmmere: Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen

med aliskiren (300 mg) resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af

aliskirens plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for

det område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg

eller det dobbelte af den højeste, anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i

kontrollerede kliniske forsøg. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og

ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal

derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre

moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere: Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med

atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og

atorvastatin (80 mg) blev AUC og C

for aliskiren øget med 50 % ved steady state.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP): Prækliniske studier tyder på, at

aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende polypetider. Der er derfor risiko for

interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de administreres samtidigt (se interaktion

med grapefrugtjuice).

Grapefrugtjuice: Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med aliskiren resulterede i en reduktion i

AUC og C

for aliskiren. Indtagelse sammen med aliskiren 150 mg resulterede i en reduktion i AUC

for aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med aliskiren 300 mg resulterede i en reduktion i AUC

for aliskiren på 38 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion skyldes en hæmning af organisk anion-

transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, forårsaget af grapefrugtjuice i mave-tarm-

kanalen. På grund af risiko for terapeutisk svigt bør grapefrugtjuice ikke tages sammen med Riprazo

HCT.

Furosemid: Når aliskiren blev administreret sammen med furosemid, faldt AUC og C

for furosemid

med henholdsvis 28 % og 49 %. Det anbefales derfor at monitorere virkningen ved initiering og

justering af furosemidbehandling for at undgå potentiel underudnyttelse i kliniske situationer med

volumen-overload.

Warfarin: Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fødeindtag: Måltider med højt fedtindhold har vist at reducere absorptionen af aliskiren betragteligt.

Yderligere information om interaktioner med hydrochlorthiazid

Ved samtidig administration kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika:

Lithium: Lithiums nyreclearance nedsættes af thiazider; derfor kan risikoen for lithiumtoksicitet øges

med hydrochlorthiazid. Kombinationen af lithium og hydrochlorthiazid anbefales ikke. Hvis denne

kombination viser sig at være væsentlig, anbefales nøje monitorering af serumlithiumniveaet under

samtidig brug.

Lægemidler som kan forårsage torsades de pointes: På grund af risiko for hypokaliæmi bør

hydrochlorthiazid gives med forsigtighed sammen med lægemidler, der kan forårsage torsades de

pointes især Klasse Ia og Klasse III antiarytmika og visse antipsykotika.

Lægemidler der påvirker serumnatrium: Den hyponatriæmiske virkning af diuretika kan forstærkes

ved samtidig administration af lægemidler som antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika osv.

Forsigtighed skal iagttages ved langtidsbehandling med disse lægemidler.

Karkontraherende aminer (fx noradrenalin, adrenalin): Hydrochlorthiazid kan hæmme virkningen af

karkontraherende aminer såsom noradrenalin. Den kliniske betydning heraf er usikker og ikke

tilstrækkelig til at udelukke brugen.

Digoxin og andre digitalisglykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan

forekomme som uønskede virkninger, der kan fremprovokere digitalisinducerede hjertearytmier.

D-vitamin og calciumsalte: Administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, sammen

med D-vitamin eller calciumsalte kan forstærke stigningen i serumcalcium. Samtidig brug af

thiaziddiuretika kan medføre hyperkalcæmi hos patienter, som er prædisponerede for hyperkalcæmi

(fx hyperparathyroidisme, maligne sygdomme eller D-vitamin-medierede forhold) ved at øge den

tubulære reabsorption af calcium.

Antidiabetika (fx insulin og orale midler): Thiazider kan ændre glucosetolerancen. Det kan være

nødvendigt at justere dosis af antidiabetika (se pkt. 4.4). Metformin skal anvendes med forsigtighed

pga. risikoen for laktatacidose fremkaldt af muligt funktionelt nyresvigt knyttet til hydrochlorthiazid.

Betablokkere og diazoxid: Samtidig brug af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, og

betablokkere kan øge risikoen for hyperglykæmi. Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan

forstærke diazoxids hyperglykæmiske effekt.

Lægemidler, der anvendes til behandling af arthritis urica: Dosisjustering af urikosuriske lægemidler

kan være nødvendig, da hydrochlorthiazid kan øge serumurinsyre. En øget dosis af probenecid eller

sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig administration af thiaziddiuretika, herunder

hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Antikolinerge midler og andre lægemidler, som påvirker den gastrointestinale motilitet:

Antikolinerge midler (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen,

tilsyneladende ved at reducere den gastrointestinale motilitet og mavetømningshastigheden. Omvendt

forventes det, at prokinetiske stoffer som cisaprid kan nedsætte biotilgængeligheden af

thiaziddiuretika.

Amantadin: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af

amantadin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ionbytterresiner: Absorptionen af thiaziddiuretika inklusive hydrochlorthiazid nedsættes af

colestyramin og colestipol. Dette kan resultere i en sub-terapeutisk effekt af thiaziddiuretika.

Forskydning af doseringen af hydrochlorthiazid og anionbytter således, at hydrochlorthiazid gives

mindst 4 timer før eller 4-6 timer efter indgift af anionbytter kan dog muligvis minimere

interaktionen.

Cytotoksiske midler: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan nedsætte den renale ekskretion af

cytotoksiske midler (fx cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive

virkning.

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia: Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, forstærker

virkningen af perifert virkende muskelrelaksantia såsom curarederivater.

Alkohol, barbiturater og narkosemidler: Administration af thiaziddiuretika samtidig med midler, som

også har en blodtrykssænkende virkning (fx ved at reducere aktiviteten i det sympatiske

centralnervesystem eller ved direkte vasodilatation) kan forstærke ortostatisk hypotension.

Methyldopa: Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi, som er opstået ved samtidig

brug af hydrochlorthiazid og methyldopa.

Kontraststoffer med iod: I tilfælde af diuretikuminduceret dehydrering er der en øget risiko for

akut nyresvigt, særlig ved høje doser af iodpræparat. Patienterne skal rehydreres før

administrationen.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke

teratogent i rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres

imidlertid med alvorlige fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte, når det anvendes i andet og

tredje trimester. Erfaringerne med hydrochlorthiazid under graviditet, særligt i første trimester, er

begrænsede. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske

virkningsmekanisme kan brug i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion

og forårsage føtale og neonatale effekter såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og

trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes ved graviditetsødem, gestational hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion uden gavnlig effekt på

tilstanden.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i

sjældne situationer hvor anden behandling ikke kan anvendes.

Der er ikke udført nogen specifikke kliniske undersøgelser med denne kombination, og derfor bør

Riprazo HCT ikke anvendes i 1. trimester af graviditeten eller af kvinder, som planlægger at blive

gravide. Riprazo HCT er kontraindiceret i 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3). Der skal

skiftes til en egnet, alternativ behandling før en planlagt graviditet. Hvis der opstår graviditet under

behandlingen, skal Riprazo HCT seponeres så hurtigt som muligt.

Amning

Det vides ikke, om aliskiren udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken hos diegivende

rotter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid udskilles i human mælk i små mængder. Thiazider i høje doser, der forårsager

intens diurese, kan hæmme mælkeproduktionen.

Brug af Riprazo HCT frarådes under amning. Hvis Riprazo HCT anvendes under amning, bør dosis

holdes så lav som muligt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Det er usandsynligt, at Riprazo HCT påvirker evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Når man fører motorkøretøjer eller betjener maskiner, skal man imidlertid være

opmærksom på, at der lejlighedsvis kan forekomme svimmelhed eller træthed under antihypertensiv

behandling.

4.8

Bivirkninger

Aliskiren/hydrochlorthiazid-kombination

Riprazo HCT's sikkerhed er blevet evalueret i 9 kliniske forsøg med mere end 3.900 patienter,

herunder over 700 behandlet i over 6 måneder og 190 i over 1 år. Incidensen af bivirkninger var ikke

forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Hyppigheden af bivirkninger ved behandling med

Riprazo HCT i doser op til 300 mg/25 mg svarede overordnet til placebos. Bivirkningerne har generelt

været milde og forbigående af natur og har kun sjældent krævet ophør af behandlingen. Den mest

almindelige bivirkning set for Riprazo HCT er diarré. Bivirkningerne, der tidligere er indberettet for

en af de individuelle komponenter i Riprazo HCT (aliskiren og hydrochlorthiazid), og præsenteret i de

respektive afsnit for de individuelle komponenter kan forekomme med Riprazo HCT.

Hyppigheden af de herunder angivne bivirkninger er defineret ved brug af følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter,

hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Diarré

Diarré: Diarré er en dosisrelateret bivirkning af aliskiren. I kontrollerede, kliniske forsøg var

incidensen af diarré hos Riprazo HCT-behandlede patienter 1,3 %, sammenlignet med 1,4 % for

aliskiren- eller 1,9 % for hydrochlorthiazidbehandlede patienter.

Serumkalium: I et stort, placebo-kontrolleret, klinisk forsøg opvejede de modsatte virkninger af

aliskiren (150 mg eller 300 mg) og hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) mht. serumkalium

omtrent hinanden hos mange patienter. Hos andre patienter kan den ene eller den anden virkning være

dominerende. Der bør udføres regelmæssige bestemmelser af serumkalium med passende intervaller

for at opfange mulig elektrolytubalance hos patienter, der er i risikozonen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Yderligere oplysninger om individuelle komponenter

Andre bivirkninger, der tidligere er blevet indberettet for en af de individuelle komponenter, kan

forekomme med Riprazo HCT, selvom de ikke er blevet observeret i kliniske forsøg.

Aliskiren

Behandling med Aliskiren op til 300 mg resulterede i en generel incidens af bivirkninger, der svarede

til placebo. Bivirkningerne var generelt milde og forbigående, og det har kun sjældent været

nødvendigt at seponere behandlingen. Den mest almindelige bivirkning er diarré.

De kendte bivirkninger ved aliskiren er præsenteret i tabellen herunder ved brug af de samme

konventioner, som tidligere er beskrevet for faste kombinationer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nervesystemet

Almindelig:

Svimmelhed

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig:

Hypotension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Diarré

Immunsystemet

Sjælden:

Overfølsomhedsreaktioner

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig:

Udslæt, svære kutane bivirkninger inklusive toksisk epidermal

nekrolyse (TEN) og bivirkninger fra mundslimhinden

Sjælden:

Angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Artralgi

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Akut nyresvigt, nedsat nyrefunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig:

Perifert ødem

Undersøgelser

Almindelig:

Hyperkaliæmi

Sjælden:

Fald i hæmoglobinværdi, fald i hæmatokritværdi

Sjælden:

Stigning i blodkreatinin

Angioødem og overfølsomhedsreaktioner er forekommet under behandling med aliskiren. I

kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under

behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller

tunge) er også rapporteret efter markedsføring. Et antal af disse patienter havde en anamnese med

angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af

anden medicin, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE-hæmmere

eller ARB’er).

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner efter markedsføring.

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed) skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en

overfølsomhedsreaktion.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også med andre stoffer, som virker på

renin-angiotensin-systemet, f.eks. ACE-hæmmere og ARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved

samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes

nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis. Kombination af aliskiren og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret til patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR

< 60 ml/min./1,73 m

) og frarådes til andre patienter (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ved erfaringer fra efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut

nyresvigt hos risikopatienter (se pkt. 4.4). Der har også været rapportering af periferet ødem, stigning

i blodkreatinin og svære kutane bivirkninger inklusive toksisk epidermal nekrolyse (TEN) og

bivirkninger fra mundslimhinden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er blevet ordineret i stor udstrækning i mange år, ofte i højere dosis end indholdet i

Riprazo HCT. Følgende bivirkninger er blevet rapporteret hos patienter behandlet med thiazid-

diuretika alene, inklusive hydrochlorthiazid:

Blod og lymfesystem

Sjælden:

Trombocytopeni, sommetider med purpura

Meget sjælden:

Agranulocytose, knoglemarvsdepression, hæmolytisk anæmi,

leukopeni

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi

Immunsystemet

Meget sjælden:

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hypokaliæmi

Almindelig:

Hyperurikæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi

Sjælden:

Hyperkalcæmi, hyperglykæmi, forværring af den metaboliske tilstand

ved diabetes

Meget sjælden:

Hypokloræmisk alkalose

Psykiske forstyrrelser

Sjælden:

Depression, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Sjælden:

Svimmelhed, hovedpine, paræstesi

Øjne

Sjælden:

Nedsat syn

Ikke kendt:

Akut lukketvinklet glaukom

Hjerte

Sjælden:

Hjertearytmier

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Ortostatisk hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden:

Respiratorisk distress (herunder pneumonitis og lungeødem)

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Nedsat appetit, let kvalme og opkastning

Sjælden:

Abdominalt ubehag, obstipation, diarré

Meget sjælden:

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Sjælden:

Intrahepatisk kolestase, gulsot

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Urticaria og andre former for udslæt

Sjælden:

Lysfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden:

Kutan lupus erythematosus-lignende reaktioner, reaktivering af kutan

lupus erythematosus, nekrotiserende vaskulitis og toksisk epidermal

nekrolyse

Ikke kendt:

Erythema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt:

Muskelspasmer

Nyrer og urinveje

Ikke kendt:

Renal dysfunktion, akut nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke kendt:

Asteni, pyreksi

Undersøgelser

Meget almindelig:

Stigning i kolesterol og triglycerider

Sjælden:

Glukosuri

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdosering med Riprazo HCT. De mest sandsynlige

manifestationer af overdosering vil være hypotension relateret til aliskirens antihypertensive virkning.

Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytmangel (hypokaliæmi, hypokloriæmi,

hyponatriæmi) og dehydrering, der er forårsaget af overdreven diurese. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan resultere i muskelspasmer

og/eller forstærke hjertearytmier forbundet med samtidig brug af digitalis glykosider eller visse anti-

arytmiske lægemidler. Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension, bør der iværksættes støttende

behandling.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD), var clearence

dialyse

af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overeksponering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Reninhæmmer (aliskiren) kombinationer med diuretika

(hydrochlorthiazid), ATC-kode: C09XA52

Riprazo HCT kombinerer to antihypertensive komponenter til kontrol af blodtryk hos patienter med

essentiel hypertension: Aliskiren tilhører klassen af direkte reninhæmmere og hydrochlorthiazid

tilhører klassen af thiaziddiuretika. Kombinationen af disse stoffer, som har en supplerende

virkningsmekanisme, giver en yderligere antihypertensiv virkning og reducerer blodtrykket i større

grad end begge komponenter alene.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent,selektiv og direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmer aliskiren RAAS ved aktiveringspunktet og blokerer

konverteringen af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og

angiotensin II. Mens andre stoffer, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotension-II

receptorblokkere (ARB)), forårsager en kompensatorisk stigning i plasmareninaktiviteten (PRA),

mindsker behandling med aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende

reduktioner blev fundet, når aliskiren blev kombineret med andre antihypertensive stoffer. Den

kliniske betydning af effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og

300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev

opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300 mg-

dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den

blodtrykssænkende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling (12 måneder) og var uafhængig af

alder, køn, BMI og etnicitet.

Studier med kombinationsbehandling er tilgængelige, hvor aliskiren blev kombineret med

diuretikummet hydrochlorthiazid, calciumantagonisten amlodipin og betablokkeren atenolol. Disse

kombinationer var effektive og veltolererede.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret

behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel

systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag

blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved

uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner

(både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere

blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser

var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som

er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Ved ophør af behandlingen vendte

blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt

for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist

forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel,

med aliskiren sammenlignet med placebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende

hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og

placebogruppen. Hos patienter, der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen.

Aliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk

nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min./1,73m

) med eller uden hjerte-karsygdom.

Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en

kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til

standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en

angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne

havde gavn af aliskiren. Præliminære resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære

endepunkt på 1,09 til fordel for placebo (95 % konfidensinterval: 0,97-1,22, 2-sidet p=0,17). Desuden

blev der observeret en øget forekomst af alvorlige hændelser ved aliskiren sammenlignet med

placebo; nyrekomplikationer (4,7 % vs. 3,3 %), hyperkaliæmi (36,9 % vs. 27,1 %), hypotension

(18,4 % vs. 14,6 %) og apopleksi (2,7 % vs. 2,0 %). Forekomsten af ikke-letal apopleksi var højere

blandt patienter med nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hydrochlorthiazid

Thiaziddiuretikas virkningspunkt er primært i nyrens tubulus contortus distalis. Det er blevet påvist, at

der er en højaffinitetsreceptor i renal cortex som det primære bindingssted for den thiaziddiuretiske

virkning og hæmning af NaC1-transport i tubulus contortus distalis. Thiaziders virkningsmåde er

gennem hæmning af Na+Cl- symporteren ved at konkurrere om Cl-bindingsstedet, hvorved

elektrolytreabsorptionsmekanismerne påvirkes: ved direkte at øge natrium- og kloridudskillelse i

omtrent lige omfang og indirekte ved, at denne diuretiske virkning reducerer plasmavolumen med

efterfølgende stigninger i plasmareninaktivitet, aldosteronudskillelse og urinkaliumtab samt en

reduktion i serumkalium.

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Mere end 3.900 hypertensive patienter har fået Riprazo HCT en gang dagligt i kliniske forsøg.

Hos hypertensive patienter gav administration af Riprazo HCT én gang dagligt dosis-afhængige

reduktioner i både systolisk og diastolisk blodtryk, som blev vedligeholdt i hele 24-timers

dosisintervallet. Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og den maksimale virkning

ses generelt efter 4 uger. Den blodtrykssænkende virkning blev opretholdt ved langtidsbehandling og

var uafhængig af alder, køn, BMI og etnicitet. Den antihypertensive virkning af en enkelt dosis af

kombinationen varede ved i 24 timer. Ved ophør af aliskirenbehandlingen (aliskiren med eller uden

tillæg af hydrochlorthiazid) vendte blodtrykket gradvist tilbage til udgangspunktet (over 3-4 uger)

uden tegn på reboundeffekt.

Riprazo HCT blev undersøgt i et placebokontrolleret forsøg, som inkluderede 2.762 hypertensive

patienter med diastolisk blodtryk ≥ 95 mmHg og < 110 mmHg (middel baselineblodtryk på

153,6/99,2 mmHg). I dette studie viste Riprazo HCT i doser fra 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg

dosisafhængige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) fra henholdsvis 17,6/11,9 mmHg til

21,2/14,3 mmHg, sammenlignet med 7,5/6,9 mmHg for placebo. De større blodtryksreduktioner med

disse kombinationsdoser var også signifikant større end de respektive doser af aliskiren og

hydrochlorthiazid, når disse blev anvendt alene. Kombinationen af aliskiren og hydrochlorthiazid

neutraliserede den reaktive øgning af PRA forårsaget af hydrochlorthiazid.

Ved administration til hypertensive patienter med markant forhøjet blodtryk (systolisk blodtryk

≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg), viste Riprazo HCT i doser fra

150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg, der blev givet uden optitrering fra monoterapi, signifikant større og

hurtigere systolisk/diastolisk blodtrykskontrol (< 140/90 mmHg) sammenlignet med de respektive

monoterapier. I denne population gav Riprazo HCT 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg en

dosisafhængig systolisk/diastolisk blodtryksreduktion fra 20,6/12,4 mmHg til 24,8/14,5 mmHg, som

var signifikant overlegen i forhold til de respektive monoterapier. Sikkerheden af

kombinationsbehandlingen svarede til de respektive monoterapier uanset alvorligheden af

hypertension eller af tilstedeværelsen eller fraværet af yderligere kardiovaskulær risiko. Hypotension

og relaterede bivirkninger var ualmindelige med kombinationsbehandlingen og uden øget incidens hos

ældre patienter.

I et studie med 880 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/hydrochlorthiazid 300 mg/25 mg

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 15,8/11,0 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. I et studie med 722 randomiserede patienter, der ikke responderede

tilstrækkeligt på behandling med hydrochlorthiazid 25 mg, viste kombinationen af

aliskiren/hydrochlorthiazid 300 mg/25 mg systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på

16,78/10,7 mmHg, hvilket var signifikant større end for hydrochlorthiazid 25 mg monoterapi.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I et andet klinisk forsøg blev Riprazo HCT's virkning og sikkerhed ligeledes vurderet i

489 overvægtige, hypertensive patienter, der ikke responderede på hydrochlorthiazid 25 mg (baseline

systolisk/diastolisk blodtryk 149,4/96,8 mmHg). I denne population, der er svær at behandle, gav

Riprazo HCT en blodtryksreduktion (systolisk/diastolisk) på 15,8/11,9 mmHg sammenlignet med

15,4/11,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorthiazid, 13,6/10,3 mmHg for amlodipin/hydrochlorthiazid

og 8,6/7,9 mmHg for hydrochlorthiazid monoterapi med samme sikkerhedsprofil som for

hydrochlorthiazid monoterapi.

I et studie med 183 randomiserede patienter med svær hypertension (middel diastolisk blodtryk i

siddende stilling ≥ 105 og < 120 mmHg) blev det vist, at et aliskiren-baseret behandlingsregime med

valgfrit tillæg af 25 mg hydrochlorthiazid er sikkert og effektivt til reduktion af blodtrykket.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens

absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer C

med 85 % og

AUC med 70 %. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage efter administration en

gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved initialdosen.

Fordeling

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket

indikerer, at aliskiren distribueres langt ind i det ekstravaskulære rum. Aliskirens

plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Metabolisering og udskillelse

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles

hovedsageligt som et uændret stof i fæces (oral radioaktiv dosisgenfinding = 91 %). Cirka 1,4 % af

den totale orale dosis bliver metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring

0,6 % af dosis genfindes i urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den

gennemsnitlige plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen for aliskiren øgedes lidt mere end proportionalt sammenlignet med stigningen i dosis.

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 gange stigning i respektivt AUC og C

. Den mekanisme, der er årsag til afvigelsen fra

dosisproportionalitet, er ikke blevet identificeret. En mulig mekanisme er mætning af transportørerne

på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære udskillelsesvej.

Hydrochlorthiazid

Absorption

Efter en oral dosis absorberes hydrochlorthiazid hurtigt (T

omkring 2 timer). Stigning i middel-

AUC er lineær og proportional med dosis i det terapeutiske område.

Fødeindtagelse har kun minimal, hvis overhovedet nogen klinisk betydning for absorptionen af

hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids absolutte biotilgængelighed er 70 % efter oral administration.

Fordeling

Det tilsyneladende distributionsvolumen er 4-8 l/kg. Cirkulerende hydrochlorthiazid er bundet til

serumproteiner (40-70 %), hovedsagelig serumalbumin. Hydrochlorthiazid akkumuleres også i

erythrocytter ca. 3 gange mere end niveauet i plasma.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Biotransformation og elimination

Hydrochlorthiazid udskilles hovedsageligt uomdannet. Hydrochlorthiazid elimineres fra plasma med

en gennemsnitlig halveringstid på 6 til 15 timer i den terminale eliminationsfase. Der er ingen ændring

i hydrochlorthiazids kinetik efter gentagen dosering, og akkumulationen er minimal ved daglig

dosering. Mere end 95 % af den absorberede dosis udskilles uændret i urinen. Renal clearance består

af passiv filtration og aktiv sekretion i de renale tubuli.

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Efter oral indgivelse af Riprazo HCT-tabletter er tiden for middel peak-plasmakoncentrationen under

1 time for aliskiren og 2,5 timer for hydrochlorthiazid.

Hastigheden og omfanget af absorptionen af Riprazo HCT svarer til biotilgængeligheden for aliskiren

og hydrochlorthiazid, når det indgives som individuelle monoterapier. Den påvirkning fra mad, der

blev observeret for Riprazo HCT, svarede til den virkning, som ses for de individuelle monoterapier.

Karakteristika hos patienter

Riprazo HCT har vist sig effektiv som antihypertensiv behandling en gang daglig til voksne patienter

uanset køn, alder, BMI og etnicitet.

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til moderat

leversygdom. Justering af initialdosen af Riprazo HCT er derfor ikke nødvendig hos patienter med let

til moderat nedsat leverfunktion. Der ingen tilgængelige data om patienter med stærkt nedsat

leverfunktion og behandling med Riprazo HCT. Riprazo HCT er kontraindiceret til patienter med

stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Der kræves ingen justering af initialdosen for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.2 og 4.4). Ved nedsat nyrefunktion er den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration og AUC-

værdi for hydrochlorthiazid øget, og udskillelsen i urinen er nedsat. Hos patienter med let til moderat

nedsat nyrefunktion er en 3 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret. Hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion er en 8 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret.

Riprazo HCT er kontraindiceret hos patienter med anuri eller stærkt nedsat nyrefunktion (GFR

< 30 ml/min/1,73 m

) og samtidig brug af Riprazo HCT og ARB’er eller ACE-hæmmere er

kontraindiceret hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min./1,73 m

) (se pkt. 4.3).

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie

(ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i

aliskirens farmakokinetik (ændring i C

på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange)

sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant

aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis

administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af

aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Der kræves ingen justering af initialdosen hos ældre patienter. Begrænsede data tyder på, at

hydrochlorthiazids systemiske clearance er nedsat hos både raske og hypertensive ældre patienter

sammenlignet med unge, raske frivillige.

Der er ingen tilgængelige farmakokinetiske data for den pædiatriske population.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Sikkerhedsfarmakologistudier med aliskiren afslørede ingen bivirkninger på funktionen af

centralnervesystemet og respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under

toksicitetsstudier med gentagne doser i dyr var i overensstemmelse med det kendte potentiale for

lokalirritation eller de forventede farmakologiske effekter af aliskiren. Intet karcinogent potentiale

blev observeret i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene mus. Der er registreret et

tilfælde af adenom i kolon og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen

1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var statistisk signifikant. Aliskiren havde ikke noget mutagent

potentiale, embryo-føtal toksicitet eller teratogenicitet. Fertilitet, prænatal og postnatal udvikling var

upåvirket hos rotter.

Prækliniske evalueringer, der støtter administrationen af hydrochlorthiazid til mennesker, omfattede

in vitro- genotoksicitetsanalyser og reproduktionstoksicitets- og carcinogenicitetsstudier af gnavere.

Omfattende kliniske data er tilgængelige for hydrochlorthiazid, og disse er afspejlet i de relevante

afsnit.

De observerede resultater i 2-ugers og 13-ugers toksicitetsstudier er i overensstemmelse med de

resultater, som tidligere er observeret for aliskiren og hydrochlorthiazid monoterapi. Der var ingen

nye eller uventede resultater, der har relevans for human brug. Der er observeret øget cellulær

vakuoledannelse i binyrens zona glomerulosa i 13-ugers toksicitetsstudiet hos rotter. Resultaterne blev

observeret hos dyr behandlet med hydrochlorthiazid, men ikke hos dyr, som fik aliskiren alene eller

vehikel. Der er intet bevis for, at disse resultater var forøget i aliskiren/hydrochlorthiazid-

kombinationen, da de kun var synlige i minimal sværhedsgrad hos alle dyr.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Laktosemonohydrat

Hvedestivelse

Povidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Talcum

Filmovertræk:

Talcum

Hypromellose

Macrogol

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

24 måneder

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Alu-blisterpakninger af PA/Alu/PVC:

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.

Multipakninger med 90, 98 eller 280 tabletter.

Alu-blisterpakninger af PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE):

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Enkeltpakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 56 x 1 tabletter.

Multipakninger med 280 tabletter.

Multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 98 x 1 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser eller styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/680/061-080

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

13.04.2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/190928/2012

EMEA/H/C/002420

EPAR - sammendrag for offentligheden

Riprazo HCT

aliskiren/hydrochlorthiazid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Riprazo

HCT. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og

nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Riprazo HCT.

Hvad er Riprazo HCT?

Riprazo HCT er et lægemiddel, der indeholder de aktive stoffer aliskiren og hydrochlorthiazid. Det fås

som tabletter (150 mg aliskiren og 12,5 mg hydrochlorthiazid; 150 mg aliskiren og 25 mg

hydrochlorthiazid; 300 mg aliskiren og 12,5 mg hydrochlorthiazid; 300 mg aliskiren og 25 mg

hydrochlorthiazid).

Hvad anvendes Riprazo HCT til?

Riprazo HCT anvendes til behandling af essentiel hypertension (for højt blodtryk) hos voksne.

"Essentiel" betyder, at hypertensionen ikke har nogen umiddelbar årsag.

Riprazo HCT anvendes til patienter, hvis blodtryk ikke kan kontrolleres tilstrækkeligt med aliskiren eller

hydrochlorthiazid alene. Det kan ligeledes anvendes til patienter, hvis blodtryk kontrolleres

tilstrækkeligt med aliskiren og hydrochlorthiazid taget som separate tabletter for at erstatte de samme

doser af de to aktive stoffer.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Riprazo HCT

Side 2/3

Hvordan anvendes Riprazo HCT?

Den anbefalede dosis af Riprazo HCT er én tablet dagligt. Den skal tages sammen med et let måltid,

helst på samme tid hver dag, men der må ikke indtages grapefrugtjuice sammen med Riprazo HCT.

Dosis afhænger af de doser aliskiren og/eller hydrochlorthiazid, som patienten har taget tidligere.

Patienter, som tidligere har taget aliskiren eller hydrochlorthiazid alene, kan være nødt til at tage de to

stoffer som separate tabletter og tilpasse dosis, før de skifter til Riprazo HCT. Efter 2-4 uger med

Riprazo HCT kan dosis øges hos patienter, hvis blodtryk stadig ikke er kontrolleret.

Hos patienter, som allerede kontrolleres tilstrækkeligt med de to aktive stoffer, skal dosis af Riprazo

HCT indeholde de samme doser aliskiren og hydrochlorthiazid, som patienten har taget tidligere.

Hvordan virker Riprazo HCT?

Riprazo HCT indeholder to aktive stoffer, aliskiren og hydrochlorthiazid.

Aliskiren er en reninhæmmer. Det blokerer virkningen af et humant enzym kaldet renin, der i kroppen

medvirker ved dannelsen af stoffet angiotensin I. Angiotensin I omdannes til hormonet angiotensin II,

som er en kraftig vasokonstriktor (et stof, der forsnævrer blodkarrene). Når produktionen af

angiotensin I blokeres, mindskes niveauerne af både angiotensin I og angiotensin II. Dette fremkalder

vasodilatation (udvidelse af blodkarrene), så blodtrykket falder.

Hydrochlorothiazid er et diuretikum, som er en anden type behandling af hypertension. Det virker ved

at øge urinproduktionen, reducere mængden af væske i blodet og sænke blodtrykket.

Kombinationen af de to aktive stoffer har en additiv effekt, eftersom det sænker blodtrykket mere end

de enkelte lægemidler alene. Ved at sænke blodtrykket reduceres risikoen for skader på grund af for

højt blodtryk, såsom slagtilfælde.

Hvordan blev Riprazo HCT undersøgt?

Aliskiren anvendt alene har været godkendt i Den Europæiske Union (EU) siden august 2007 som

Rasilez, Sprimeo og Riprazo. Virksomheden fremlagde information, der blev anvendt ved vurderingen

af aliskiren, og information fra den offentliggjorte litteratur til støtte for sin ansøgning om Riprazo HCT,

og den fremlagde desuden information fra yderligere undersøgelser.

Samlet set fremlagde virksomheden resultaterne af ni hovedundersøgelser, som i alt omfattede mindst

9 000 patienter med essentiel hypertension. De fleste undersøgelser omfattede patienter med mild til

moderat hypertension, og en af undersøgelserne omfattede patienter med svær hypertension. I

undersøgelserne sammenlignede man kombinationen af aliskiren og hydrochlorthiazid med placebo (en

virkningsløs behandling), med aliskiren eller hydrochlorthiazid anvendt alene eller med andre

lægemidler mod hypertension (valsartan, irbesartan, lisinopril eller amlodipin). Undersøgelserne

varede mellem otte uger og et år, og det primære effektmål var en ændring i blodtrykket enten under

hjertets hvilefase (diastolisk), eller når hjertekamrene trak sig sammen (systolisk).

Der blev udført tre yderligere undersøgelser for at vise, at de aktive stoffer bliver absorberet i kroppen

på samme måde, når de tages som separate tabletter og som Riprazo HCT.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Riprazo HCT?

Riprazo HCT var mere effektivt end placebo til at sænke blodtrykket. Hos patienter, hvis blodtryk ikke

var tilstrækkeligt kontrolleret med enten aliskiren eller hydrochlorthiazid alene, resulterede overgangen

til kombinationen i et større fald i blodtrykket end den fortsatte anvendelse af et aktivt stof alene.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Riprazo HCT

Side 3/3

Hvilken risiko er der forbundet med Riprazo HCT?

Den hyppigste bivirkning ved Riprazo HCT (som optræder hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) er

diarré. Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Riprazo HCT fremgår af

indlægssedlen.

Riprazo HCT må ikke anvendes hos personer, der er overfølsomme (allergiske) over for aliskiren,

hydrochlorthiazid, nogen af de øvrige indholdsstoffer eller sulfonamider. Det må ikke anvendes hos

patienter, der har fået angioødem (hævelse under huden) ved behandling med aliskiren, patienter med

arveligt angioødem eller angioødem uden kendt årsag, patienter med svær nyre- eller

leverfunktionsnedsættelse eller patienter med for lavt kaliumindhold eller for højt kalciumindhold i

blodet. Det må ikke anvendes sammen med ciclosporin, itraconazol eller andre såkaldte “potente P-

glykoproteinhæmmere” (såsom kinidin). Det må ikke anvendes hos kvinder, som er mere end tre

måneder henne i graviditeten eller ammer. Det frarådes at anvende det i de første tre måneder af

graviditeten. Riprazo HCT i kombination med “angiotensinkonvertasehæmmere” (“ACE-hæmmere”)

eller “angiotensinreceptorantagonister” (ARB) må ikke anvendes hos patienter med sukkersyge eller

moderat til svært nedsat nyrefunktion.

Hvorfor blev Riprazo HCT godkendt?

CHMP konkluderede, at fordelene ved Riprazo HCT er større end risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Riprazo HCT.

Andre oplysninger om Riprazo HCT

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Riprazo HCT den 13. april 2011. Denne tilladelse var baseret på godkendelsen af Rasilez HCT

i 2009 (” informeret samtykke”).

Den fuldstændige EPAR for Riprazo HCT findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Riprazo HCT, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 04-2012.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre produkter

search_alerts

share_this_information