Ribavirin Mylan (previously Ribavirin Three Rivers)

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Ribavirin Mylan 200 mg hårde kapsler

ribavirin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Ribavirin Mylan til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Hvis du oplever bivirkninger, skal du tale med din læge, apoteker eller sygeplejerske. Kontakt

lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se pkt. 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ribavirin Mylan

Sådan skal du tage Ribavirin Mylan

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Ribavirin Mylan indeholder det aktive stof ribavirin. Dette lægemiddel standser formering af hepatitis

C-virus. Ribavirin Mylan må ikke bruges uden interferon alfa-2b. Ribavirin Mylan må altså ikke

bruges alene.

Afhængigt af genotypen for den hepatitis C-virus, du har, kan din læge vælge at behandle dig med en

kombination af dette lægemiddel med andre lægemidler. Der kan være yderligere

behandlingsbegrænsninger, hvis du har eller ikke har været i behandling for kronisk hepatitis C-

infektion. Din læge vil anbefale det bedste behandlingsforløb.

Kombinationen af Ribavirin Mylan og andre lægemidler anvendes til behandling af voksne patienter,

der har kronisk hepatitis C (HCV).

Tidligere ubehandlede patienter:

Kombinationen af Ribavirin Mylan med interferon alfa-2b anvendes hos pædiatriske patienter (børn

fra 3 år samt unge), der har kronisk hepatitis C-infektion (HCV). Til pædiatriske patienter (børn og

unge), der vejer mindre end 47 kg, findes der en opløsning.

Tidligere behandlede voksne patienter:

Ribavirin Mylan bruges i kombination med interferon alfa-2b til behandling af voksne patienter med

kronisk hepatitis C, som tidligere har responderet på behandling med et alfa-interferon alene, men som

har oplevet tilbagefald.

Der foreligger ikke oplysninger om sikkerhed og virkning ved brug af Ribavirin Mylan sammen med

pegylerede eller andre former af interferon (dvs.: ikke alfa-2b).

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Ribavirin Mylan

Tag ikke Ribavirin Mylan

Undgå at tage Ribavirin Mylan, hvis følgende gælder for dig eller det barn, du er værge for.

Hvis du er i tvivl, skal du tale med din læge eller apoteker, før du tager Ribavirin Mylan.

allergisk

over for ribavirin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i

pkt. 6),

gravid eller planlægger at blive gravid

(se afsnittet "Graviditet og amning"),

ammer

har haft en alvorlig

hjertelidelse

inden for de sidste 6 måneder.

har en eller anden form for

blodsygdom

, såsom blodmangel (lavt blodtal), thalassemia,

seglcelleanæmi.

Børn og unge

må ikke få kombinationsbehandling med Ribavirin Mylan og alfa interferon, når der er

eller har været alvorlige nervøse eller psykiske problemer så som svær depression, selvmordstanker

eller selvmordsforsøg.

Bemærk: Læs afsnittet ”Tag ikke” i indlægssedlen for interferon alfa-2b, før du begynder kombineret

brug sammen med dette lægemiddel.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Ribavirin Mylan.

Der er flere alvorlige bivirkninger i forbindelse med kombinationsbehandling med ribavirin og

(peg)interferon alfa. Disse omfatter:

Psykiatriske effekter og centralnervesystemeffekter (f.eks. depression, selvmordstanker,

selvmordsforsøg, aggressiv adfærd osv.). Sørg for at søge akut lægebehandling, hvis du opdager, at du

bliver deprimeret eller har selvmordstanker eller ændringer i din adfærd. Du kan overveje at bede et

familiemedlem eller en nær ven om at hjælpe dig med at være opmærksom på tegn på depression eller

ændringer i din adfærd

Alvorlige øjenlidelser

Dentale og parodontale lidelser: Der er registreret tand- og tandkødslidelser hos patienter, som

fik ribavirin i kombination med (peg)interferon alfa-2b. Du skal børste dine tænder grundigt to gange

dagligt og få foretaget regelmæssige tandundersøgelser. Derudover kan nogle patienter opleve

opkastning. Hvis du får denne reaktion, skal du skylle munden grundigt bagefter

Manglende evne til at opnå ful

d voksenhøjde kan forekomme hos

nogle børn og unge

Øget hormonniveau i forbindelse med skjoldbruskkirtlen (TSH) hos børn og unge

Pædiatrisk population

Hvis du er værge for et barn, og lægen beslutter ikke at udsætte kombinationsbehandling med

peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b indtil voksenalderen, er det vigtigt at forstå, at denne

kombinationsbehandling inducerer en væksthæmning, der kan være irreversibel hos visse patienter.

Derudover er disse hændelser sket hos patienter, der tog Ribavirin Mylan:

Hæmolyse: Ribavirin Mylan kan forårsage nedbrydelse af røde blodlegemer og give anæmi, som kan

forringe hjertefunktionen eller forværre symptomer på hjertesygdomme.

Pancytopeni: Ribavirin Mylan kan forårsage et fald i dine tal for blodplader samt røde og hvide

blodlegemer, når det anvendes i kombination med peginterferon.

Der bliver taget

almindelige blodprøver

for at undersøge dit blod samt din nyre- og leverfunktion.

Der bliver regelmæssigt taget blodprøver for at hjælpe din læge med at opdage det, hvis denne

behandling virker.

Afhængigt af resultaterne af disse test kan din læge ændre/justere antallet af hårde kapsler, som

du eller det barn, du er værge for, tager, ordinere en anden størrelse pakke af dette lægemiddel og/eller

ændre det tidsrum, som denne behandling skal tages i.

Hvis du har eller udvikler alvorlige nyre- eller leverproblemer, bliver denne behandling afbrudt.

Søg læge

omgående

, hvis du udvikler symptomer på en svær allergisk reaktion (såsom vanskeligheder

med at trække vejret, hvæsende vejrtrækning eller nældefeber) under denne behandling.

Tal med din læge

, hvis du eller det barn, du er værge for:

er kvinde i den

fødedygtige

alder (se afsnittet "Graviditet og amning"),

mand

, og din kvindelige partner er i den fødedygtige alder (se afsnittet "Graviditet og

amning"),

tidligere har haft en

hjertelidelse

eller har en hjertesygdom,

har et andet

leverproblem

ud over hepatitis C-infektion,

har problemer med dine nyrer,

HIV

(human immundefekt-virus) eller nogensinde har haft andre problemer med dit

immunforsvar.

Der henvises til indlægssedlen for (peg)interferon alfa for mere detaljerede oplysninger om disse

sikkerhedsspørgsmål.

Husk: Læs afsnittet "Advarsler og forholdsregler" i indlægssedlen for interferon alfa-2b, før du

påbegynder en kombinationsbehandling.

Anvendelse hos børn og unge

Hvis barnet vejer mindre end 47 kg eller er ude af stand til at sluge, findes en oral ribavirinopløsning.

Brug af anden medicin sammen med Ribavirin Mylan

Fortæl det til din læge eller apoteker, hvis du eller det barn, du er værge for, tager, for nylig har taget

eller måske vil tage andre lægemidler:

Azathioprin er et lægemiddel, der dæmper immunforsvaret, og brug af dette lægemiddel i

kombination med ribavirin og pegylerede alpha-interferoner kan derfor øge din risiko for at udvikle

alvorlige blodsygdomme.

Lægemidler mod human immundefekt-virus (HIV)

[nukleosid revers transkriptasehæmmer

NRTI

) og/eller kombineret antiretroviral terapi (

cART

Indtagelse af dette lægemiddel i kombination med et alfa-interferon- og et anti-HIV-

lægemiddel kan øge risikoen for mælkesyreacidose, leversvigt og udvikling af

blodabnormiteter (nedgang i antallet af røde blodlegemer, som transporterer ilt, visse

hvide blodlegemer, der bekæmper infektioner, og blodkoaguleringsceller kaldet

blodplader).

zidovudin

eller

stavudin

er det ikke sikkert, at dette lægemiddel vil ændre på den

måde, disse lægemidler fungerer på. Dit blod vil derfor blive undersøgt regelmæssigt for

at sikre, at hiv-infektionen ikke forværres. Hvis den forværres, vil din læge beslutte, om

din Ribavirin Mylan-behandling skal ændres. Endvidere kan patienter, der får

zidovudin

ribavirin

i kombination

med alfa interferoner

have øget risiko for at udvikle anæmi

(lavt antal røde blodceller). Derfor kan brugen af zidovudin og ribavirin i kombination

med alfa interferoner ikke anbefales.

På grund af risikoen for mælkesyreacidose (ophobning af mælkesyre i kroppen) og

pancreatitis kan brugen af

ribavirin

didanosin

ikke anbefales, og brugen af

ribavirin

stavudin

skal undgås.

Co-inficerede patienter med fremskreden leversygdom, der modtager cART, kan have

øget risiko for forværring af leverfunktionen. Tilføjelse af behandling med alfa-interferon

alene eller i kombination med ribavirin kan øge risikoen hos denne patientgruppe.

Husk: Læs afsnittet "Andre lægemidler" i indlægssedlen for interferon alfa-2b, før du påbegynder en

kombinationsbehandling med dette lægemiddel.

Graviditet og amning

Hvis du er

gravid

, må du ikke tage dette lægemiddel. Dette lægemiddel kan være yderst skadeligt for

dit ufødte barn (foster).

Graviditet

Hvis du er

gravid

, må du ikke tage Ribavirin Mylan. Ribavirin Mylan kan være meget skadeligt for

dit ufødte barn (embryotoksicitet).

Både kvindelige og mandlige patienter skal tage

særlige forholdsregler

i forbindelse med deres

seksuelle aktivitet for at undgå graviditet:

Piger

eller

kvinder

i den fødedygtige alder:

Du skal have en negativ graviditetstest før behandlingen, hver måned under behandlingen, og i

4 måneder efter behandlingen er stoppet. Dette skal du tale med din læge om.

Mænd

Hav ikke samleje med en gravid kvinde, medmindre du

bruger kondom

. Dette vil reducere

muligheden for, at ribavirin efterlades i kvindens krop.

Hvis din kvindelige partner ikke er gravid i øjeblikket, men er i den fødedygtige alder, skal hun

testes for graviditet hver måned under behandlingen, og i 7 måneder efter behandlingen er

stoppet. Du eller din kvindlige partner skal bruge sikker prævention i den periode, du tager

ribavirin og i 7 måneder efter, behandlingen er stoppet. Dette skal drøftes med din læge (se

afsnittet "Undgå at tage Ribavirin Mylan").

Hvis du er kvinde og

ammer

, må du ikke tage dette lægemiddel. Afbryd amning, før du begynder at

tage dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel påvirker ikke din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner; dog kan

interferon alfa-2b, påvirke din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Ribavirin Mylan indeholder lactose

Hver Ribavirin Mylan kapsel indeholder en lille mængde

lactose

. Forhør dig med din læge, før du

tager dette lægemiddel, hvis du har fået at vide, at

du ikke tåler visse sukkerarter

3.

Sådan skal du tage Ribavirin Mylan

Generelle oplysninger om indtagelse af dette lægemiddel:

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Din læge har bestemt den korrekte dosis af Ribavirin Mylan på basis af din eller barnets vægt.

Tag ikke mere Ribavirin Mylan end lægen har ordineret. Tag medicinen i den periode, som lægen har

ordineret.

Voksne

Den anbefalede dosis og varighed for Ribavirin Mylan afhænger af, hvor meget patienten vejer, samt

de lægemidler, der anvendes i kombination.

Anvendelse hos børn og unge

Doseringen til børn over 3 år samt unge afhænger af, hvor meget personen vejer, og de lægemidler,

der anvendes i kombination. Den anbefalede dosis for Ribavirin Mylan kombineret med interferon

alfa-2b eller peginterferon alfa-2b er angivet i tabellen nedenfor.

Ribavirin Mylan-dosis baseret på kropsvægt ved anvendelse i kombination med interferon alfa-2b eller

peginterferon alfa-2b hos børn over 3 år samt unge

Hvis

barnet/ den unge

vejer (kg)

Normal

daglig Ribavirin

Mylan dosis

Antal 200 mg kapsler

47 – 49

600 mg

1 kapsel om morgenen og 2 kapsler om aftenen

50 – 65

800 mg

2 kapsler om morgenen og 2 kapsler om aftenen

> 65

Se voksendosis

Tag den ordinerede dosis gennem munden med vand og sammen med mad. Tyg ikke de hårde

kapslerne. Til børn og unge, som ikke kan sluge en hård kapsel, findes en oral opløsning af Ribavirin

Mylan.

Husk: Dette lægemiddel anvendes i kombination med interferon alfa-2b mod infektion med hepatitis

C-virus. For yderligere oplysninger bedes du læse afsnitte

"Sådan bruges" i indlægssedlen for

interferon alfa-2b.

Interferon-medicin, der bliver brugt i kombination med Ribavirin Mylan, kan forårsage usædvanlig

træthed. Hvis du injicerer dette lægemiddel selv eller giver det til et barn, så tag/giv det ved sengetid.

Hvis du har taget for meget Ribavirin Mylan

Fortæl din læge eller apoteket det så hurtigt som muligt.

Hvis du har glemt at tage Ribavirin Mylan

Tag/administrer den glemte dosis hurtigst muligt på samme dag. Hvis der er gået en hel dag, skal du

kontakte din læge. Du må ikke tage dobbelt dosis for at udligne en glemt dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Læs afsnittet "Bivirkninger" i indlægssedlen for de andre lægemidler, der bruges i kombination med

Ribavirin Mylan.

Som alle andre lægemidler kan dette lægemiddel i kombination med andre lægemidler give

bivirkninger, men ikke alle får dem.

Psykiske sygdomme og sygdomme i centralnervesystemet:

Nogle mennesker bliver deprimerede, når de anvender ribavirin i kombinationsbehandling med et

interferon, og i nogle tilfælde har personer haft tanker om at true andre på livet, selvmordstanker eller

aggressiv opførsel (sommetider rettet mod andre). Nogle patienter har endda begået selvmord. Søg

endelig akut hjælp, hvis du bemærker, at du bliver deprimeret eller har selvmordstanker eller ændrer

din opførsel. Du vil måske overveje at bede et familiemedlem eller en tæt ven hjælpe dig med at være

opmærksom på tegn på depression eller ændringer i din opførsel.

Børn og unge

er særligt udsatte for at udvikle depression, når de behandles med ribavirin og interferon

alfa. Pårørende til børn og unge skal straks kontakte læge eller skadestue, hvis de bemærker nogen

som helst tegn på usædvanlig opførsel, depression eller aggressiv adfærd rettet mod sig selv eller

andre.

Vækst og udvikling (børn og unge):

I løbet af det ene år i behandling med ribavirin i kombination med enten interferon alfa-2b, voksede

nogle børn og unge ikke eller tog ikke den vægt på som var forventet. Nogle børn nåede ikke den

forventede højde inden for 1-2 år efter behandlingen.

Kontakt din læge omgående

, hvis du bemærker nogen af de følgende bivirkninger under

kombinationsbehandling sammen med et alfa-interferonprodukt:

brystsmerte eller vedvarende hoste, ændringer i måden, dit hjerte slår på, besvimelse,

forvirring, nedtrykthed, selvmordstanker eller aggressiv opførsel, selvmordsforsøg, tanker om at

true andre på livet,

følelsesløshed eller prikkende fornemmelse,

besvær med at sove, tænke eller koncentrere sig,

kraftige mavesmerter, sort eller tjærelignende afføring, blod i afføring eller urin, smerter i

nederste del af ryggen eller siden,

smertefuld eller vanskelig vandladning,

alvorlig blødning fra din næse,

feber eller kulderystelser begyndende efter nogle få ugers behandling,

problemer med synet eller hørelsen,

kraftig hududslæt eller rødme.

Følgende bivirkninger er registreret for kombinationen af dette lægemiddel med et alfa-interferon-

produkt

hos voksne

Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos mere end 1 ud af 10 patienter):

fald i antallet af røde blodlegemer (som kan medføre træthed, åndenød, svimmelhed), fald i

neutrofiler (der gør dig mere modtagelig for forskellige infektioner),

koncentrationsbesvær, følelse af angst eller nervøsitet, humørsvingninger, følelse af nedtrykthed

eller irritabilitet, følelse af søvnighed, besvær med at falde i søvn eller sove igennem,

hoste, mundtørhed, pharyngitis (ondt i halsen),

diarré, svimmelhed, feber, influenzalignende symptomer, hovedpine, kvalme, kulderystelser,

virusinfektion, opkastning, svaghed,

appetitløshed, vægttab, mavesmerte,

tør hud, irritation, smerter eller rødme på injektionsstedet, hårtab, kløe, muskelsmerter,

muskelømhed, smerte i led og muskler, udslæt.

Almindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter):

fald i antallet af celler, der får blodet til at størkne, kaldet blodplader (hvilket kan resultere i, at det er

lettere at få blå mærker og spontane blødninger), fald i visse hvide blodlegemer kaldet lymfocytter

(som hjælper med at bekæmpe infektion), nedsættelse af skjoldbruskkirtlens funktion (hvilket kan

gøre dig træt, depressiv, forøge din følsomhed for kulde samt andre symptomer), forhøjet sukker

eller urinsyre (som ved urinsur gigt) i blodet, lavt calciumniveau i blodet, alvorlig anæmi,

svampe- eller bakterieinfektioner, gråd, agitation, hukommelsestab eller nedsat hukommelse,

nervøsitet, unormal adfærd, aggressiv opførsel, vrede, forvirring, manglende interesse, mental

lidelse, humørændringer, unormale drømme, ønske om at skade dig selv, følelse af søvnighed,

søvnbesvær, manglende interesse i sex eller manglende mulighed for at gennemføre sex,

svimmelhed (følelse af at dreje rundt),

uklart eller unormalt syn, øjenirritation eller -smerte eller -infektion, tørre eller tårefyldte øjne,

ændringer i din hørelse eller stemme, ringen for ørerne, øreinfektion, ørepine, forkølelsessår (herpes

simplex), smagsforstyrrelser, tab af smagssans, blødende tandkød eller sår i munden, brændende

fornemmelse på tungen, ømhed i tungen, tandkødsbetændelse, tandproblem, migræne,

luftvejsinfektioner, bihulebetændelse, næseblod, hoste uden slim, hurtig eller besværlig

vejrtrækning, tilstoppet eller løbende næse, tørst, tandlidelse,

hjertemislyd (unormal lyd af hjerteslag), brystsmerte eller ubehag i brystet, svaghedsfornemmelse,

utilpashed, rødme, øget svedtendens, ubehag ved varme og overdreven svedtendens, lavt eller højt

blodtryk, hjertebanken, hurtig hjerterytme,

oppustethed, forstoppelse, fordøjelsesbesvær, luft fra tarmene, øget appetit, irritabel tyktarm,

irritation i prostatakirtlen, gulsot (gul hud), løse afføringer, smerte på højre side af din ribben,

forstørret lever, maveonde, hyppig vandladningstrang, større vandladning end sædvanlig,

urinvejsinfektion, unormal urin,

uregelmæssig, manglende eller udebleven menstruation, unormalt kraftige og forlængede

menstruationsperioder, smertefuld menstruation, lidelse i æggestok eller skede, brystsmerte,

erektile problemer,

unormal hårstruktur, akne, gigt, blå mærker, eksem (betændt, rød, kløende og tør hud i nogle tilfælde

med væskende læsioner), nældefeber, øget eller nedsat følsomhed ved berøring, neglelidelse,

muskelspasmer, følelsesløshed eller prikkende fornemmelse, smerte i lemmerne, smerte ved

injektionsstedet, ledsmerter, rystende hænder, psoriasis, oppustede eller opsvulmede hænder og

ankler, lysfølsomhed, udslæt med hævede plettede læsioner, rødme i huden eller hudlidelse, hævet

ansigt, opsvulmede kirtler (opsvulmede lymfeknuder), ømme muskler, tumor (uspecificeret),

usikker gang, forstyrrelser i væskebalancen.

Ualmindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter):

at høre eller se billeder, der ikke er til stede,

hjerteanfald, panikanfald,

overfølsomhedsreaktion over for medicinen,

betændelse i bugspytkirtlen, knoglesmerte, diabetes mellitus (sukkersyge),

muskelsvaghed.

Sjældne bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

anfald (kramper),

lungebetændelse,

reumatoid arthrit, nyreproblemer,

mørk eller blodig afføring, intense mavesmerter,

sarkoidose (en sygdom karakteriseret ved længerevarende feber, vægttab, ledsmerte og

-opsvulmen, hudskader og hævede kirtler),

vaskulitis.

Meget sjældne bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 1.0000 patienter):

selvmord.

slagtilfælde (cerebrovaskulær hændelse).

Ukendte bivirkninger (frekvensen kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data):

tanker om at true andre på livet,

mani (unormalt stor eller unødvendig entusiasme),

perikarditis (betændelse i hjertesækken), perikardial effusion [en væskeansamling, der udvikles

mellem perikardium (hjertesækken) og selve hjertet].

ændring i tungens farve.

Bivirkninger hos børn og unge

Følgende bivirkninger er registreret for kombinationen af dette lægemiddel med et interferon alfa-2b-

produkt

hos børn og unge

Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos mere end 1 ud af 10 patienter):

nedsat antal røde blodlegemer (som kan medføre træthed, åndenød, svimmelhed), nedsat antal

neutrofiler (der gør barnet mere modtagelig for forskellige infektioner),

nedsættelse af skjoldbruskkirtlens funktion (hvilket kan gøre dig træt, depressiv, forøge din

følsomhed for kulde samt andre symptomer),

følelse af depression eller irritabilitet, ubehag i maven, utilpashed, humørsvingninger, følelse af

søvnighed, besvær med at falde i søvn eller sove igennem, virusinfektion, svaghedsfornemmelse,

diarré, svimmelhed, feber, influenzalignende symptomer, hovedpine, tab af eller øget appetit,

vægttab, nedsat vækst (højde og vægt), smerte på højre side af din ribben, pharyngitis (ondt i

halsen), kulderystelser, mavesmerte, opkastning,

tør hud, hårtab, irritation, kløe, muskelsmerter, muskelømhed, smerte i led og muskler, udslæt.

Almindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter):

fald i antallet af celler, der får blodet til at størkne, kaldet blodplader (som kan resultere i at det er

lettere at få blå mærker og spontane blødninger),

forhøjet triglycerid i blodet, forhøjet urinsyre i blodet (som ved urinsur gigt), forøgelse af

skjoldbruskkirtelfunktionen (hvilket kan give nervøsitet, varmeintolerans og øget svedtendens,

vægttab, hjertebanken, rysten),

agitation, vrede, aggressiv opførsel, adfærdsforstyrrelse, koncentrationsbesvær, følelsesmæssig

ustabilitet, besvimelse, følelse af angst eller nervøsitet, følelse af kulde, en følelse af forvirring,

følelse af rastløshed, følelse af søvnighed, manglende interesse eller opmærksomhed, humør

ændringer, smerter, dårlig søvn kvalitet, gå i søvne, selvmordsforsøg, problemer med at sove,

usædvanligedrømme, ønske om at skade dig selv,

bakterieinfektioner, almindelig forkølelse, svampeinfektioner, unormalt syn, tørre eller tårefyldte

øjne, øreinfektion, øjenirritation eller -smerte eller -infektion, tab af smagssans, ændringer i din

stemme, forkølelsessår, hoste, tandkødsbetændelse, næseblod, næseirritation, mund smerte,

pharyngitis (ondt i halsen), hurtig vejrtrækning, luftvejsinfektioner, afskalling af læberne og

revner i hjørnerne af munden, åndenød, bihulebetændelse, nysen, sår i munden, ømhed i tungen,

tilstoppet eller løbende næse, ondt i hals, tandpine, tandbyld, tandlidelse, svimmelhed (følelse af at

dreje rundt), svaghed,

brystsmerte, rødmen, palpitationer (dunkende hjerteslag), hurtig hjerterytme,

abnorm leverfunktion,

sure opstød, rygsmerter, sengevædning, forstoppelse, gastro-øsofageal eller rektal lidelse,

inkontinens, øget appetit, betændelse i membranen i maven og tarmen, maveonde, løs afføring,

vandladningslidelser, urinvejsinfektion,

svær, uregelmæssige eller udebleven menstruation, unormal kraftig og forlænget menstruation,

lidelser i vagina, inflammation i vagina, testikelsmerte, udvikling af mandlige kropstræk,

akne, blå mærker, eksem (betændt, rød, kløende og tør hud, i nogle tilfælde med væskende

læsioner), øget eller nedsat følsomhed for berøring, øget svedtendens, øgning i muskelbevægelse,

ømme muskler, smerte i arme og ben, neglelidelse, følelsesløshed eller prikkende fornemmelse,

bleg hud, udslæt med hævede plettede læsioner, rystende hænder, rødmen af huden eller

hudlidelser, misfarvning af huden, lysfølsomhed, hudsår, hævelse på grund af væskeophobning,

hævede kirtler (hævede lymfeknuder), rysten, tumor (uspecificeret).

Ualmindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter):

abnorm adfærd, emotionel lidelse, angst, mareridt,

blødning fra slimhinden i indre øjenlåg,

sløret syn, døsighed, overfølsomhed over for lys, kløende

øjne, ansigtssmerte, tandkødsbetændelse,

brystubehag, besvær ved at trække vejret, lungeinfektion, nasal ubehag, lungebetændelse, hiven

efter vejret,

lavt blodtryk,

forstørret lever,

smertefuld menstruation,

kløe ved endetarmen (børneorm eller spoleorm), blæredannende udslæt (helvedesild), nedsat

følsomhed over for berøring, muskeltrækninger, smerter i huden, bleghed, afskalning af huden,

rødme, hævelse.

Forsøg på selvskade er også registreret hos voksne, børn og unge.

Dette lægemiddel i kombination med et alfa-interferon-produkt kan også forårsage:

aplastisk anæmi, pure red cell aplasia (en tilstand, hvor kroppen er ophørt med eller har nedsat

produktionen af røde blodlegemer). Dette forårsager svær anæmi, og symptomer herpå omfatter

usædvanlig træthed og mangel på energi,

vrangforestilling,

øvre- og nedreluftvejsinfektion,

betændelse i bugspytkirtlen,

kraftigt udslæt, som kan optræde i forbindelse med blærer i mund, næse, øjne og andre

slimhindemembraner (erythem muliforme, Stevens Johnson syndrom), toksisk epidermal

nekrolyse (blæredannelse og afskalning af det øverste lag af huden).

Følgende øvrige bivirkninger er også registreret for kombinationen af dette lægemiddel med et alfa-

interferon-produkt:

– unormale tanker, høre og se ting som ikke er til stede, ændret mental status, desorientering,

– angioødem (hævede hænder, fødder, ankler, ansigt, læber, mund eller hals, hvilket gør det

svært at synke eller trække vejret),

Vogt-Koyanagi-Harada syndrom (en autoimmun inflammatorisk sygdom, der påvirker øjne, hud og

membraner i øret, hjerne og rygmarv),

– sammentrækning af bronkierne og anafylaksi (en alvorlig allergisk reaktion, der rammer hele

kroppen), vedvarende hoste,

– øjenproblemer herunder beskadigelse af nethinden, obstruktion af arterien i nethinden,

inflammation af den optiske nerve, hævelse af øjet og nethinde-ekksudater (hvid aflejring på

nethinden),

– forstørret mave, halsbrand, problemer med tarmbevægelser eller smertefulde tarmbevægelser,

– akutte overfølsomhedsreaktioner herunder urticaria (nældefeber), blå mærker, intens smerte i arme

og/eller ben, smerter i ben eller lår, indskrænket bevægelsesområde, stivhed, sarcoidosis (en

sygdom karakteriseret ved vedvarende feber, vægttab, ømme og hævede led, hudlæsion og

hævede kirtler).

Dette lægemiddel i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b kan også forårsage:

mørk, grumset eller unormalt farvet urin,

vejrtrækningsproblemer, ændringer i den måde dit hjerte slår, brystsmerte, smerte i venstre arm,

kæbesmerte,

bevidstløshed,

tab af brugsevne, hængende eller tab af kraft i ansigtsmuskler, tab af følesans,

synstab.

Du eller din værge skal omgående ringe til din læge, hvis du oplever nogen af disse bivirkninger.

Hvis du er en

HCV/HIV-co-inficeret voksen patient, der modtager anti-HIV-behandling

, kan

tilføjelsen af dette lægemiddel og peginterferon alfa øge din risiko for forværring af leverfunktionen

(kombineret antiretroviral terapi (cART)) og øge risikoen for mælkesyreacidose, leversvigt og

blodabnormiteter (nedgang i antallet af røde blodlegemer, som transporterer ilt, visse hvide

blodlegemer, der bekæmper infektioner, og blodkoaguleringsceller kaldet blodplader) (NRTI).

For HCV/HIV-co-inficerede patienter, der modtager cART, er de følgende øvrige bivirkninger opstået

ved kombination af ribavirin og peginterferon alfa-2b (ikke nævnt ovenfor under bivirkninger hos

voksne):

nedsat appetit,

rygsmerter,

nedgang i CD4-lymfocytter,

forstyrret fedtstofskifte,

hepatitis,

smerte i lemmer,

oral candidiasis (oral svampeinfektion),

forskellige abnormiteter i laboratorieblodværdier.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, skal du tale med din læge, apoteker eller sygeplejerske. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det landsdækkende indberetningssystem

angivet i Bilag V*. Ved at indberette bivirkninger kan du bidrage til at fremskaffe mere information

om dette lægemiddels sikkerhed.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Flasken må ikke opbevares ved temperaturer

på over 30 °C.

Der er ingen særlige opbevaringsbetingelser for kapsler i blisterpakning.

Brug ikke dette lægemiddel uden rådgivning fra din læge eller apoteker, hvis du bemærker ændringer i

udseendet af de hårde kapsler.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Ribavirin Mylan indeholder

Det aktive stof er ribavirin 200 mg.

De øvrige indholdsstoffer er natriumcroscarmellose, laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk

cellulose, povidon. Kapselskallen indeholder gelatine og titandioxid (E171). Prægningen på

kapselskallen indeholder shellac, propylenglycol, stærk ammoniakopløsning og farvestoffer

(E172, E132, E171).

Udseende og pakningsstørrelser

Ribavirin Mylan hårde kapsler er hvide, uigennemsigtige hårde kapsler med grønt påtryk.

Ribavirin Mylan hårde kapsler fås i forskellige pakningsstørrelser.

Flaske af højdensitetspolyethylen (HDPE), lukket med børnesikret polypropylenskruelåg.

Pakningsstørrelser med 84, 112, 140 og 168 kapsler.

Blisterpakning:

Karton med 56 eller 168 hårde kapsler i PVC/Aclar – aluminiumsfolieblistre

Enkeltdosis-blisterpakning:

Karton med 56x1, 84x1, 112x1, 140x1, 168x1 hårde kapsler i PVC/Aclar - aluminiumsfolie

perforerede enkeltdosisblistre

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Din læge vil ordinere den pakningsstørrelse, der passer bedst til dig.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint Priest

Frankrig

Fremstiller

Penn Pharmaceutical Services Ltd

23-24 Tafarnaubach Industrial Estate,

Tredegar,

Gwent, NP22 3AA

Storbritannien

Eller

McDermott Laboratories Ltd t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate,

Grange Road, Dublin 13

Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Ribavirin Mylan, skal du henvende digtil den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva

BGP Products UAB

Tel: +370 5 205 1288

България

Майлан ЕООД

Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tel: + 32 (0)2 658 61 00

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Mylan Pharmaceuticals s.r.o.

Tel: + 420 222 004 400

Magyarország

Mylan EPD Kft.

Tel: +36 1 465 2100

Danmark

Mylan AB

Tlf: + 46 855 522 750

(Sverige)

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Mylan dura GmbH

Tel: + 49-(0) 6172 888 01

Nederland

Mylan BV

Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti

BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal

Tel: + 372 6363 052

Norge

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

(Sverige)

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH

Tel: +43 1 416 2418

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

tel: + 34 900 102 712

Polska

Mylan Healthcare Sp. z.o.o.

Tel: +48 22 546 64 00

France

Mylan S.A.S

Tel: +33 4 37 25 75 00

Portugal

Mylan Lda.

Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska

Mylan Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 23 50 599

România

BGP Products SRL

Tel: +40 372 579 000

Ireland

Mylan Ireland

Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija

GSP Proizvodi d.o.o

Tél: +386 1 236 31 85

Ísland

Mylan AB

Tel: +46 855 522 750

(Svíþjóð)

Slovenská republika

Mylan s.r.o.

Tel: +421 2 32 199 100

Italia

Mylan S.p.A

Tel: +39 02 612 46921

Suomi/Finland

Mylan OY

Puh/Tel: +358 20 720 9555

Κύπρος

Pharmaceutical Trading Co Ltd

Τηλ: +357 99403969

Sverige

Mylan AB

Tel: +46 855 522 750

Latvija

BGP Products SIA

Tel: +371 676 055 80

United Kingdom

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om Ribavirin Mylan på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ribavirin Mylan 200 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En hård kapsel indeholder 200 mg ribavirin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 15 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvid, uigennemsigtig krop mærket "riba/200" med grønt, og en hvid uigennemsigtig hætte mærket

"riba/200" med grønt.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ribavirin Mylan er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) og må kun anvendes som del

af en kombinationsbehandling med interferon alfa-2b (voksne, børn (på 3 år eller derover) og unge).

Ribavirin må ikke anvendes som monoterapi.

Der foreligger ingen oplysninger om sikkerhed og effekt ved brug af ribavirin sammen med andre

former for interferon (dvs. ikke-alfa-2b).

Der henvises til produktresuméet for interferon alfa-2b vedrørende information om ordinering af dette

lægemiddel.

Naive (tidligere ubehandlede) patienter

Voksne patienter (18 år eller ældre)

: Ribavirin Mylan er i kombination med interferon alfa-2b

indiceret til behandling af voksne patienter med alle typer tidligere ubehandlet kronisk hepatitis C,

bortset fra genotype 1, som ikke har leverdekompensation, men har forhøjet alaninaminotransferase

(ALAT) og er serum-HCV-RNA-positive) (se pkt. 4.4).

Pædiatriske patienter (børn i alderen 3 år eller ældre samt unge):

Ribavirin Mylan er i et

kombinationsregimen med interferon alfa-2b indiceret til behandling af børn på 3 år eller derover og

unge, der har en hvilken som helst type kronisk hepatitis C, bortset fra genotype 1, uden

leverdekompensation, og som er serum-HCV-RNA-positive. Ved beslutningen om ikke at udsætte

behandlingen, til barnet er voksent, er det vigtigt at tage med i betragtning, at kombinationsterapi kan

forårsage væksthæmning, som kan være irreversibel hos nogle patienter. Beslutningen bør tages på

grundlag af en vurdering af den enkelte patient (se pkt. 4.4).

Patienter, der tidligere har været behandlet uden terapeutisk effekt

Voksne patienter:

Ribavirin Mylan er, i kombination med interferon alfa-2b, indiceret til behandling af

vokse patienter med kronisk hepatitis C, som tidligere har responderet (med normalisering af ALAT

ved afslutningen af behandlingen) på interferon alfa-monoterapi, men som siden har oplevet

tilbagefald (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen skal indledes og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis

Ribavirin Mylan skal bruges i kombination med interferon alfa-2b.

Se også produktresuméet for interferon alfa-2b for ordinationsinformation for det pågældende produkt.

Dosering

Ribavirin Mylan skal anvendes i kombinationsterapi som beskrevet i pkt. 4.1.

Se det tilsvarende produktresume (SmPC) for lægemidler, der anvendes i kombination med ribavirin

for yderligere ordinationsoplysninger specifikt for produktet og for yderligere doseringsanbefalinger

ved samtidig administration med ribavirin.

Ribavirin-kapsler skal administreres oralt hver dag fordelt på to doser (morgen og aften) indtaget

sammen med mad.

Voksne

Den anbefalede dosis og varighed for ribavirin afhænger af patientens vægt og det lægemiddel, det

bruges i kombination med. Se det tilsvarende produktresume for lægemidler, der anvendes i

kombination med ribavirin.

I tilfælde, hvor der ikke er en specifik dosisanbefaling, skal følgende dosis anvendes: Patientens vægt:

< 75 kg = 1.000 mg og > 75 kg = 1.200 mg.

Ribavirin Mylan skal bruges i kombination med interferon alfa-2b (3 millioner internationale enheder

[MIE] tre gange ugenligt).

Det valgte behandlingsregimen skal baseres på den forventede effekt og sikkerhed af

kombinationsbehandling for den enkelte patienten (se pkt. 5.1).

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b:

På baggrund af resultater fra kliniske fosøg anbefales det, at patienterne behandles i mindst seks

måneder. I de kliniske forsøg, hvor patienterne blev behandlet i et år, var det usandsynligt, at de

patienter, der ikke udviste virologisk respons efter seks måneders behandling (HCV-RNA under

laveste detektionsgrænse) opnåede vedvarende virologisk respons (HCV-RNA under den laveste

detektionsgrænse seks måneder efter behandlingens ophør).

Behandlingens varighed - Naive patienter:

Andre genotyper end type 1: Beslutningen om at forlænge behandlingen til et år hos HCV-

RNA-negative patienter efter seks måneders behandling bør være baseret på andre prognostiske

faktorer (f.eks. alder >40 år, mandligt køn, brodannende fibrose).

Behandlingens varighed - genbehandling:

Genotype 1: Behandling bør fortsættes i en periode på yderligere seks måneder (svarende til i alt

et år) hos patienter, som udviser negativ HCV-RNA efter seks måneders behandling.

Andre genotyper end type 1: Beslutningen om at forlænge behandlingen til et år ved HCV-

RNA-negative patienter efter seks måneders behandling bør være baseret på andre prognostiske

faktorer (f.eks. alder >40 år, mandligt køn, brodannende fibrose).

Pædiatrisk population:

Der foreligger ingen data for børn under 3 år.

Bemærk:

For patienter, der vejer <47 kg eller ikke er i stand til at sluge kapslerne, findes der en oral

opløsning af ribavirin, som bør bruges.

Dosering af ribavirin til børn og unge patienter er baseret på patientens legemsvægt. For eksempel

vises kropsvægtsdoseringen, som anvendes sammen med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b,

Tabel 1

. Se det tilsvarende produktresume for lægemidler, der anvendes i kombination med

ribavirin, da visse kombinationsbehandlinger ikke overholder doseringsvejledningen for ribavirin i

Tabel 1

I kliniske studier af denne population blev der anvendt ribavirin og interferon alfa-2b i doser på

henholdsvis 15 mg/kg/dag og 3 millioner internationale enheder (MIE)/m

tre gange ugenligt

Tabel 1

Tabel 1

Ribavirin Mylan-dosis baseret på kropsvægt ved anvendelse i kombination med

interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b hos pædiatriske patienter

Patientens vægt (kg)

Daglig ribavirin-dose

Antal kapsler a 200 mg

47 - 49

600 mg

3 kapsler

50 - 65

800 mg

4 kapsler

>65

Se dosisanbefalinger for voksne

1 morgen, 2 aften

2 morgen, 2 aften

Varighed af behandling af børn og unge

Genotype 2 eller 3: Den anbefalede behandlingsvarighed er 24 uger.

Dosisændring for bivirkninger

Dosisændring for voksne

Dosisreduktion af ribavirin afhænger af den oprindelige ribavirinposologi, som afhænger af det

lægemiddel, der anvendes i kombination med ribavirin.

Hvis en patient får en alvorlig bivirkning, som kan være relateret til ribavirin, skal dosen ændres eller

seponeres, hvis det er passende, indtil bivirkningen aftager eller falder i sværhedsgrad.

Tabel 2

giver retningslinjer for dosisændringer og seponering baseret på patientens

hæmoglobinkoncentration, hjertestatus og indirekte bilirubinkoncentration.

Tabel 2

Håndtering af bivirkninger

Laboratorieværdier

Reducer

Ribavirin

Mylan-dosis*

hvis:

Reducer kun

interferon

alfa-2b dosis

(se note 2),

hvis:

seponer Ribavirin

Mylan, hvis:

Hæmoglobin hos patienter uden

hjertesygdom

<10 g/dl

< 8.5 g/dl

Hæmoglobin: Patienter med

tidligere stabil hjertesygdom

2 g/dl reduktion af hæmoglobin

i en 4 ugers periode under

behandlingen (permanent

< 12 g/dl trods 4 uger

med reduceret dosis

dosisreduktion)

Bilirubin

Indirekte

> 5 mg/dl > 4 mg/dl

> 4 mg/dl (voksne)

*For patienter, der modtager en dosis på 1.000 mg (< 75 kg) eller 1.200 mg (> 75 kg), skal ribavirin-

dosen reduceres til 600 mg/dag (administreret som én 200 mg-kapsel om morgenen og to 200 mg-

kapsler om aftenen). Hvis abnormiteten aftager igen, kan ribavirin-dosen påbegyndes igen ved 600 mg

dagligt og yderligere øges til 800 mg dagligt efter den behandlende læges skøn. Dog anbefales det

ikke at vende tilbage til højere doser.

For patienter, der modtager en dosis på 800 mg (< 65 kg), 1.000 mg (65-80 kg), 1.200 mg (81-105 kg)

eller 1.400 mg (>105 kg), er den første dosisreduktion af Ribavirin Mylan 200 på mg/dag (undtagen

hos patienter, der modtager 1.400 mg, hvor dosisreduktionen skal være 400 mg/dag).

Hvis det er

nødvendigt, er den 2. dosisreduktion af Ribavirin Mylan en reduktion af dosis med yderligere

200 mg/dag. Patienter, hvis dosis af Ribavirin Mylan reduceres til 600 mg per dag, skal tage en kapsel

à 200 mg om morgenen og to kapsler à 200 mg om aftenen.

Hos børn og unge patienter behandlet med Ribavirin Mylan plus interferon alfa-2b skal Ribavirin

Mylan-dosis reduceres til 7,5 mg/kg/dag.

Note 2: Hos voksne patienter og børn samt unge patienter behandlet med Ribavirin Mylan plus

interferon alfa-2b skal interferon alfa-2b-dosis reduceres med en halv dosis.

I tilfælde af alvorlige bivirkninger, der kan være relateret til lægemidler anvendt i kombination med

Ribavirin Mylan, henvises der til de tilsvarende produktresumeer for disse lægemidler, da visse

kombinationsbehandlinger ikke overholder retningslinjerne for ribavirin-dosisændring og/eller

seponering som beskrevet i

Tabel 2

Dosisændring for pædiatriske patienter

Dosisreduktion hos pædiatriske patienter uden hjertesygdom følger de samme retningslinjer som

voksne patienter uden hjertesygdom hvad angår hæmoglobinindhold (

Tabel 2

Der er ingen data for pædiatriske patienter med hjertesygdom (se pkt. 4.4).

Tabel 3

giver retningslinjer for seponering baseret på patientens indirekte bilirubinkoncentration.

Tabel 3

Håndtering af bivirkninger

Laboratorieværdier

Ribavirin Mylan seponeres, hvis:

Bilirubin

Indirekte

> 5 mg/dl (i > 4 uger)

(børn og unge behandlet med interferon alfa-2b)

eller

> 4 mg/dl (i > 4 uger)

(børn og unge behandlet med peginterferon alfa-2b)

Specielle populationer

Ældre (

65 år)

Der ser ikke ud til at være en betydelig aldersbetinget påvirkning af farmakokinetikken for ribavirin.

Men som ved yngre patienter skal nyrefunktionen afgøres før administration af Ribavirin Mylan (se

pkt. 5.2).

Pædiatriske patienter (børn fra 3 år samt unge)

Ribavirin Mylan kan anvendes i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b (se

pkt. 4.4).

Valget af formulering er baseret på patientens individuelle egenskaber.

Sikkerheden og effekten ved Ribavirins sikkerhed og virkning i anvendelse sammen med direkte

virkende antivirale lægemidler hos disse patienter er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Se det tilsvarende produktresume for lægemidler, der anvendes i kombination med ribavirin, for

yderligere dosisanbefalinger til samtidig administration.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken for ribavirin er ændret hos patienter med nedsat nyrefunktion på grund af

tilsyneladende reduktion af kreatinin-clearance hos disse patienter (se pkt. 5.2). Derfor anbefales det,

at alle patienters nyrefunktion evalueres før påbegyndelse af behandling med Ribavirin Mylan.

Voksne patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance på 30-50 ml/minut) skal

administreres vekslende daglige doser på 200 mg og 400 mg. Voksne patienter med alvorlig nedsat

nyrefunktion (kreatinin-clearance < 30 ml/minut) og patienter med terminal nyresygdom (End Stage

Renal Disease, ESRD) eller i hæmodialyse skal administreres Ribavirin Mylan 200 mg/dag.

Tabel 4

giver retningslinjer for dosisændring for patienter med nedsat nyrefunktion. Patienter med nedsat

nyrefunktion skal overvåges mere omhyggeligt med hensyn til udvikling af anæmi. Hvis

serumkreatinin stiger til > 2 mg/dl (

Tabel 3

) skal Ribavirin Mylan og interferon alfa-2b seponeres.

Der foreligger ingen data om dosisændring for pædiatriske patienter med nedsat nyrefunktion.

Tabel 4

dosisændring for nedsat nyrefunktion hos voksne patienter

Kreatinin-clearance

Ribavirin Mylan-dosis (daglig)

30 til 50 ml/min.

Vekslende doser, 200 mg og 400 mg hver anden dag

Mindre end 30 ml/min.

200 mg dagligt

Hæmodialyse (ESRD)

200 mg dagligt

Nedsat leverfunktion

Der sker ingen farmakokinetisk interaktion mellem ribavirin og leverfunktion (se pkt. 5.2). Ved brug

hos patienter med dekompenseret cirrose henvises der til det tilsvarende produktresume for de

lægemidler, der anvendes i kombination med Ribavirin Mylan.

Pædiatrisk population (patienter under 18 år)

: Ribavirin Mylan kan bruges i kombination med

interferon alfa-2b til børn på 3 år og derover og unge. Valg af formulering er baseret på patientens

individuelle karakteristika (se pkt. 4.1). Sikkerhed og effektivitet ved brug af Ribavirin Mylan sammen

med pegyleret interferon eller andre former for interferon (dvs. ikke alfa-2b) er ikke blevet evalueret,

hvad angår denne patientgruppe.

Patienter, der er co-inficerede med HCV/HIV:

Patienter, der får NRTI-behandling i forbindelse med

ribavirin og interferon alfa-2b kan have større risiko for mitokondrietoksicitet, laktatacidose og

hepatisk dekompensation (se pkt. 4.4). Der henvises også til produktresuméerne for antiretrovirale

lægemidler

Administration

Ribavirin Mylan skal administreres oralt med mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Graviditet (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.3). Hos kvinder i den fødedygtige alder må behandling med

Ribavirin Mylan ikke påbegyndes, før der foreligger en negativ graviditetstest umiddelbart

forud for indledningen af behandlingen.

Amning.

Anamnese med allerede eksisterende alvorlig hjertesygdom, inklusive ustabil eller ukontrolleret

hjertesygdom, i de foregående seks måneder (se pkt. 4.4).

Hæmoglobinopatier (for eksempel thalassemia, seglcelleanæmi).

Initiering af peginterferon alfa-2b er kontraindiceret i HCV/hiv-patienter med cirrhose og en Child-

Pugh score ≥ 6.

Børn og unge:

Eksisterende eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse, især alvorlig depression, selvmordstanker eller

selvmordsforsøg.

På grund af samtidig indgift af interferon alfa-2b:

Autoimmun hepatitis eller tidligere autoimmun sygdom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Psykiatriske sygdomme og sygdomme i centralnervesystemet (CNS):

Alvorlig CNS-påvirkning, særlig depression, selvmordstanker og selvmordsforsøg, er set hos nogle

patienter under ribavirin kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b,

og selv efter behandlingsophør især under 6-måneders opfølgningsperioden. Blandt børn og unge,

behandlet med ribavirin i kombination med interferon alfa-2b, blev selvmordstanker eller -forsøg

rapporteret oftere end hos voksne patienter (2,4 % mod 1 %) i behandling og i løbet af de 6-måneders

opfølgning efter behandling. Som hos voksne patienter oplevede børn og unge andre psykiatriske

reaktioner (såsom depression, emotionel labilitet og døsighed). Andre CNS virkninger inklusive

aggressiv opførsel (sommetider rettet mod andre

såsom drabstanker), bipolare lidelser, mani,

forvirring og ændret mental tilstand er blevet set med alfa interferoner. Patienter bør følges nøje for

eventuelle tegn eller symptomer på psykiatriske lidelser. Hvis sådanne symptomer forekommer, skal

den behandlende læge være opmærksom på den potentielle alvor af disse bivirkninger, og behovet for

passende terapeutisk håndtering bør overvejes. Hvis psykiatriske symptomer vedvarer eller forværres,

eller selvmordstanker identificeres, anbefales det, at behandling med ribavirin og peginterferon alfa-2b

eller interferon alfa-2b afbrydes, og at patienten følges, og psykiatrisk intervention institueres efter

behov.

Patienter med aktuelle eller tidligere alvorlige psykiatriske lidelser:

Hvis behandling med ribavirin i

kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b vurderes nødvendig hos voksne

patienter med eksisterende eller tidligere alvorlige psykiatriske lidelser, bør denne kun initieres efter

en passende individualiseret diagnostisk og terapeutisk håndtering af den psykiatriske lidelse er blevet

sikret.

Brug af ribavirin og interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b hos børn og unge med aktuelleeller

tidligere alvorlige psykiatriske lidelser er kontraindiceret (se pkt

.

).

Patienter med misbrug:

HCV-inficerede patienter, der samtidig er misbrugere (af alkohol, cannabis osv.) har en øget risiko for

udvikling af psykiske lidelser eller forværring af allerede eksisterende psykiske lidelser under

behandling med interferon alfa. Hvis behandling med interferon alfa vurderes nødvendig hos disse

patienter, skal tilstedeværelsen af samtidig psykisk sygdom og potentialet for andet misbrug vurderes

omhyggeligt og håndteres i tilstrækkelig grad, før behandling startes. Om nødvendigt bør en

interdisciplinær tilgang, der involverer en psykiatrisk behandler eller misbrugsspecialist overvejes, for

at evaluere, behandle og følge patienten. Patienten bør overvåges nøje under behandlingen, og også

efter behandlingen er ophørt. Tidlig intervention over for tilbagevendende psykiske lidelser og

misbrug eller udvikling heraf anbefales.

Pædiatrisk population: Vækst og udvikling:

Under behandlingsforløbet med interferon (standard og pegyleret)/ribavirin i kombinationsterapi, der

varede op til 48 uger hos patienter i alderen 3 til 17 år, var vægttab og væksthæmning almindeligt.

Tilgængelige langtidsdata hos børn i kombinationsbehandling med pegyleret interferon/ribavirin er

indikative for betragtelig højdereduktion. 32 % (30/94) af forsøgspersonerne udviste >15

percentilreduktion på højdepercentilen for alderen 5 år efter afsluttet behandling (se pkt. 4.8 og 5.1).

Tilgængelige langtidsdata hos børn i kombinationsbehandling med standard interferon/ribavirin er også

indikativ for betragtelig højdereduktion (> 15 percentilreduktion i højdepercentilen i sammenligning med

baseline) hos 21 % (n=20) af børnene, til trods for at børnene ikke har været behandlet i mere end 5 år.

Sluthøjden var tilgængelig for 14 af disse børn og viste, at 12 fortsat udviste manglende højdevækst > 15

percentiler 10-12 år efter afsluttet behandling.

Case by case fordel/risiko vurdering hos børn:

Den forventede fordel ved behandling skal nøje vægtes mod de sikkerhedsresultater observeret hos børn

og unge i de kliniske forsøg (se pkt. 4.8 og 5.1).

Det er vigtigt at betænke at kombinationsterapien inducerede væksthæmning, som medførte

reduceret højde hos nogle patienter.

Denne risiko skal vægtes mod sygdomskarakteristika hos barnet, såsom tegn på sygdomsudvikling

(især fibrose), co-morbiditet der kan have en negativ effekt på sygdomsudviklingen (såsom hiv co-

infektion) såvel som prognostiske faktorer på respons (HCV-genotype og virusbelastning).

Hvis det er muligt, bør barnet behandles efter pubertetens vækstspurt for at reducere risikoen for

væksthæmning. Selv om data er begrænsede, blev der ikke set tegn på langtidsvirkning på

kønsmodningen i det 5-årige opfølgende observationsstudie.

Anvendelse af ribavirin som monoterapi er ifølge resultater fra kliniske undersøgelser ikke effektivt, og

ribavirin skal ikke anvendes alene. Sikkerhed og effekt af denne kombination er udelukkende vist for

ribavirin kapsler sammen med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b injektionsvæske, opløsning.

Alle patienter i de valgte undersøgelser af kronisk hepatitis C fik foretaget en leverbiopsi før inklusion,

men i visse tilfælde (eksempelvis patienter med genotype 2 og 3) kan behandling være mulig uden

histologisk bekræftelse. Gældende behandlingsvejledninger bør tages i betragtning med hensyn til, om en

leverbiopsi er nødvendig før start af behandling.

Hæmolyse

Et fald i hæmoglobin niveau til < 10 g/dl blev set hos op til 14 % af voksne patienter og hos 7 % af børn

og unge behandlet med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i

kliniske undersøgelser. Selv om ribavirin ikke har nogen direkte kardiovaskulære virkninger, kan anæmi i

forbindelse med ribavirin medføre forringelse af hjertefunktionen eller forværring af symptomerne på

koronarsygdom eller begge. Ribavirin Mylan skal således anvendes med forsigtighed til patienter med

forudeksisterende hjertesygdom (se pkt. 4.3). Hjertestatus skal undersøges før behandlingsstart og

overvåges klinisk under behandling; ved eventuel forringelse skal behandlingen seponeres (se pkt. 4.2).

Kardiovaskulært

Voksne patienter med tidligere hjertesvigt, myokardieinfarkt og/eller tidligere eller eksisterende

arytmisygdomme skal følges tæt. Det anbefales, at de patienter, som har haft hjerteproblemer, skal

have taget elektrokardiogram før og under behandlingsforløbet. Hjertearytmier (primært

supraventrikulære) responderer normalt på sædvanlig behandling, men behandlingsophør kan være

påkrævet. Der er ingen resultater for børn eller unge med hjertesygdomme i anamnesen.

Teratogen risiko

Forud for påbegyndelse af behandling med ribavirin skal lægen udførligt informere både mandlige og

kvindelige patienter om den teratogene risiko ved ribavirin, nødvendigheden af effektiv og vedvarende

svangerskabsforebyggelse, muligheden for, at svangerskabsforebyggende metoder kan mislykkes, og

de mulige konsekvenser ved graviditet, hvis den opstår under eller efter behandling med ribavirin (se

pkt. 4.6). Se Laboratorieprøver for laboratorieovervågning af graviditet.

Akut overfølsomhed

I tilfælde af udvikling af akut overfølsomhedsreaktion (for eksempel urticaria, angioødem,

bronkiekonstriktion, anafylaksi), skal Ribavirin Mylan øjeblikkeligt seponeres og passende medicinsk

behandling initieres. Forbigående udslæt kræver ikke behandlingsophør.

Okulære ændringer: Ribavirin anvendes i kombinationsbehandling med alfa-interferoner. Ved

kombinationsbehandling med alfa-interferoner er der i sjældne tilfælde set retinopati herunder blødninger

i nethinden, nethinde-ekssudater, papilødem, opticus neuropati og synstab grundet nethindearterie- eller -

veneokklusion. Alle patienter bør ved baseline have foretaget en undersøgelse af øjnene. Patienter, der

klager over nedsat eller tabt syn bør, omgående have en komplet undersøgelse af øjet. Patienter med

allerede eksisterende øjensygdomme (f.eks. diabetisk eller hypertensiv retinopati) bør få foretaget

regelmæssige øjenundersøgelser, hvis de er i kombinationsbehandling med alfa-interferoner.

Kombinationsbehandling med alfa-interferoner skal ophøre hos patienter, der udvikler ny eller forværring

af øjensygdom.

Leverfunktion

Enhver patient, der udvikler betydelig påvirkning af leverfunktionen under behandling, skal følges

nøje. Afbryd behandling hos patienter, der udvikler forlængede koagulationsmarkører, hvilket kan

være tegn på leverdekompensation. Se det tilsvarende produktresume for lægemidler, der anvendes i

kombination med ribavirin, for anbefalinger til seponering eller dosisændring.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken for ribavirin er ændret hos patienter med nedsat nyrefunktion på grund af

tilsyneladende reduktion af clearance hos disse patienter. Derfor anbefales det, at nyrefunktionen

vurderes hos alle patienter før påbegyndelse af behandling med ribavirin. På grund af betydelige

stigninger i ribavirinplasmakoncentrationer hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion

anbefales Ribavirin Mylan-dosisjusteringer for voksne patienter med kreatinin-clearance <

50 ml/minut. Der foreligger ingen data om dosisændring for pædiatriske patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 5.2). Hæmoglobinkoncentrationer skal overvåges nøje under behandling,

og der skal foretages korrigerende handlinger efter behov (se pkt. 4.2).

Mulighed for forværret immunsuppression

Litteraturen angiver, at pancytopeni og knoglemarvssuppression indtræder inden for 3 til 7 uger efter

administrationen af peginterferon og ribavirin samtidig med azathioprin. Denne myelotoksicitet var

reversibel inden for 4 til 6 uger efter ophør af HCV-antiviral-behandling sammen med azathioprin og

opstod ikke igen ved genoptagelse af behandlingerne hver for sig (se pkt. 4.5).

Supplerende thyroideamonitorering specifikt for børn og unge

Omtrent 12 til 21 % af børn behandlet med ribavirin og interferon alfa-2b (pegyleret og ikke

pegyleret) fik øget thyroideastimulerende hormon (TSH). Omtrent 4 % andre havde et forbigående

fald til under den nedre normalgrænse. Inden initiering af interferon alfa-2b-behandling, skal TSH-

niveauet evalueres, og mulige thyroideaabnormaliteter detekteret på dette tidspunkt skal behandles

med konventionel behandling. Interferon alfa-2b (pegyleret og ikke pegyleret) behandling kan

initieres, hvis TSH-niveauet kan fastholdes indenfor normalområdet ved medicinsk behandling.

Thyroideadysfunktion har været observeret under behandling med ribavirin og interferon alfa-2b og

under behandling med ribavirin og peginterferon alfa-2b. Hvis thyroideaabnormaliteter detekteres, bør

patientens thyroideastatus evalueres, og passende behandling initieres efter klnisk overvejelse. Børn

og unge patienter bør monitoreres hver 3. måned for tegn på thyroideadysfunktion (f.eks. TSH).

Samtidig infektion med HCV/hiv

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose:

Der bør udvises forsigtighed hos hiv-positive personer, som samtidig er inficeret med HCV, og som

får behandling med nukleosid revers transcriptasehæmmer (NRTI) (især ddI og d4T) og kombineret

interferon alfa-2b/ribavirin behandling. Hos den hiv-positive population, som får et NRTI regimen, bør

lægen nøje følge markører for mitokondrietoksicitet og mælkesyreacidose, når ribavirin administreres. Se

pkt. 4.5 for yderligere oplysninger.

Hepatisk dekompensering hos HCV/hiv co-inficerede patienter med fremskreden cirrose

Co-inficerede patienter med fremskreden cirrose, der modtager kombineret antiretroviral terapi

(cART), kan have øget risiko for leverdekompensation og død.

Tillæg af behandling med alfa

interferoner alene eller i kombination med ribavirin kan øge risikoen hos denne patientundergruppe.

Andre baseline-faktorer hos co-inficerede patienter, som kan associeres med en højere risiko for

hepatisk dekompensering omfatter behandling med didanosin og forhøjet bilirubin.

Co-inficerede patienter, der modtager både antiretroviral (ARV) og antihepatisk behandling, bør

monitoreres tæt. Deres Child-Pugh score bør vurderes under behandling. Se det tilsvarende

produktresume for lægemidler, der anvendes i kombination med ribavirin, for anbefalinger til

seponering eller dosisændring. Patienter som udvikler hepatisk inkompensation, bør have deres

antihepatiske behandling seponeret øjeblikkeligt, og ARV behandlingen skal revurderes.

Hæmatologiske unormaliteter hos patienter med samtidig HCV/hiv-infektion

Patienter, der samtidig er inficeret med HCV/hiv og som modtager peginterferon alfa-2b/ribavirin

behandling og cART kan have øget risiko for at udvikle hæmatologiske unormaliteter (som neutropeni,

trombocytopeniog anæmi) sammenlignet med HCV mono-inficerede patienter. Selvom hovedparten af

dem kunne afhjælpes med en reduktion i dosis, bør tæt monitorering af hæmatologiske parametre

foretages i denne population af patienter (se pkt. 4.2 og under ”Laboratorieanalyser” og pkt. 4.8).

Patienter, der er blevet behandlet med ribavirin og zidovudin, har en øget risiko for at udvikle anæmi.

Samtidig anvendelse af ribavirin med zidovudin kan derfor ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Patienter med lave CD4-tællinger

Hos patienter, der er co-inficeret med HCV/hiv, er begrænsede effekt- og sikkerhedsdata (N = 25)

tilgængelige i patienter med CD4-tællinger mindre end 200 celler/μl. Der er derfor grund til at udvise

forsigtighed i behandlingen af patienter med lave CD4-tællinger.

Se de tilsvarende produktresumeer for de antiretrovirale lægemidler, der skal tages sideløbende med

HCV-behandling, for bevidsthed om og håndtering af toksiciteter specifikt for hvert produkt samt

potentialet for overlappende toksiciteter med ribavirin og peginterferon alfa-2b.

Dentale og parodontale lidelser: Dentale og parodontale lidelser, som kan føre til tab af tænder, er

blevet rapporteret hos patienter, der fik ribavirin og peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

kombinationsbehandling. Herudover kan mundtørhed have en skadelig virkning på tænder og

mundslimhinder under langtidsbehandling med kombinationen af ribavirin og peginterferon alfa-2b

eller interferon alfa-2b. Patienter bør børste deres tænder omhyggeligt to gange daglig og have

regelmæssige tandeftersyn. Nogle patienter kan desuden opleve opkastning. Hvis denne reaktion

forekommer, bør de anbefales at skylle deres mund omhyggeligt bagefter.

Laboratorieanalyser

Almindelige hæmatologiske test, blodkemi (komplet blodtælling [CBC] og differentialtælling,

trombocyttal, elektrolytter, serumkreatinin, leverfunktionstest, urinsyre) og graviditetstest skal udføres

hos alle patienter forud for behandling.

Acceptable baselineværdier, der kan betragtes som en vejledning

før initiering af Ribavirin Mylan behandling:

Hæmoglobin

Voksne:

12 g/dl (kvinder);

13 g/dl (mænd)

Børn og unge:

11 g/dl (kvinder);

12 g/dl (mænd)

Laboratorieundersøgelser skal udføres efter 2 og 4 ugers behandling og herefter regelmæssigt efter klinisk

behov. HCV-RNA bør måles løbende under behandlingen (se pkt. 4.2).

Urinsyre kan øges med Ribavirin Mylan på grund af hæmolyse. Derfor skal muligheden for udvikling af

gigt følges nøje hos prædisponerede patienter.

Oplysninger om hjælpestoffer

Hver Ribavirin Mylan hård kapsel indeholder 15 mg lactosemonohydrat og bør ikke anvendes til

patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase

deficiency) eller glucose-galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Resultater af

in vitro

studier med både humane og rotte levermikrosompræparater viste ingen

CYP-enzymmedieret metabolisme af ribavirin. Ribavirin hæmmer ikke CYP-enzymer. Der er ingen tegn

fra toksicitetsundersøgelser på, at ribavirin inducerer leverenzymer. Der er således minimal mulighed for

CYP-enzymbaserede interaktioner.

Ribavirin kan muligvis påvirke azathioprins metabolisme ved at have en inhibitorisk virkning på

inosin-monofosfat-dehydrogenase. Dette kan muligvis føre til en akkumulering af 6-methylthioinosin-

monofosfat (6-MTIMP), som har været forbundet med myelotoksicitet hos patienter, som behandles

med azathioprin. Brug af pegylerede alfa-interferoner og ribavirin sammen med azathioprin bør undgås. I

individuelle tilfælde, hvor fordelen ved administrationen af ribavirin sammen med azathioprin opvejer den

potentielle risiko, anbefales tæt hæmatologisk monitorering ved samtidig brug af azathioprin for at

identificere tegn på myelotoksicitet. Ved tegn på myelotoksicitet bør behandlingen med disse lægemidler

afbrydes (se pkt. 4.4).

Ingen interaktionsundersøgelser er udført med ribavirin og andre lægemidler med undtagelse af

peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b og antacida.

Interferon alfa-2b: Der sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem ribavirin og peginterferon

alfa-2b eller interferon alfa-2b i en flerdosis farmakokinetisk undersøgelse.

Antacida

Bioavailabiliteten af ribavirin 600 mg blev reduceret ved samtidig indtagelse af et antacidum

indeholdende magnesium, aluminium og simeticon; AUC

faldt 14 %. Det er muligt, at den mindskede

bioavailabilitet i denne undersøgelse skyldtes forsinket overførsel af ribavirin eller ændret pH. Denne

interaktion betragtes ikke som værende klinisk relevant.

Nukleosidanaloger

Anvendelse af nukleosid-analoger, alene eller i kombination med andre nukleosider, har resulteret i

lactacidose. Farmakologisk øger ribavirin fosforylerede metabolitter af purinnukleosider in vitro.

Denne virkning kunne øge den risiko for lactacidose, der er forårsaget af purinnukleosid-analoger

(såsom didanosin eller abacavir). Samtidig administration af Ribavirin Mylan og didanosin anbefales

ikke. Rapporter om mitokondrietoksicitet, særligt mælkesyreacidose og pancreatitis, nogle fatale, har

været rapporteret (se pkt. 4.4).

Til trods for at den nøjagtige mekanisme stadig mangler at blive belyst, er der set forværring af anæmi

som følge af ribavirin, når zidovudin er en del af de lægemidler, der anvendes til behandling af hiv.

Samtidig anvendelse af ribavirin med zidovudin kan ikke anbefales som følge af en øget risiko for

anæmi (se pkt. 4.4). Det bør overvejes, hvorvidt zidovudin kan erstattes i en kombinationsbehandling

med anti-retrovirale (ART) lægemidler, hvis en sådan allerede er etableret. Dette vil være særligt

vigtigt for patienter, der har zidovudininduceret anæmi i anamnesen.

En mulighed for interaktioner kan være til stede i op til to måneder (fem halveringstider for ribavirin)

efter ophør af Ribavirin Mylan behandling på grund af den lange halveringstid (se pkt. 5.2).

Der er ingen tegn på, at ribavirin har interaktion med ikke-nukleosid reverse transcriptase-hæmmere

eller proteasehæmmere.

Der er rapporteret modstridende resultater i litteraturen om samtidig administration af abacavir og

ribavirin. Nogle data tyder på, at hiv/HCV-co-inficerede patienter, der får abacavir-holdig AR-

behandling, kan være i risiko for respondere dårligere på pegyleret interferon/ribavirin-behandling.

Der bør udvises forsigtighed, når de 2 lægemidler administreres samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Kvindelige patienter

Ribavirin Mylan må ikke anvendes af gravide kvinder (se pkt. 4.3

og 5.3). Den yderste forsigtighed skal

udvises for at undgå graviditet hos kvindelige patienter (se pkt. 5.3). Behandling med Ribavirin Mylan må

kun initieres, når der foreligger en negativ graviditetstest umiddelbart før behandlingsstart. Fertile kvinder

skal anvende effektiv kontraception under behandling og i fire måneder efter, behandlingen er afsluttet.

Rutinemæssig graviditetstest skal udføres månedligt i denne periode. Hvis der opstår graviditet under

behandlingen eller inden for fire måneder efter ophørt behandling, skal patienten informeres om den

betydelige teratogene risiko ved ribavirin for fosteret. Hvis graviditet indtræder under behandlingen eller

inden for 4 måneder efter endt behandling, skal patienten orienteres om den betydelige teratogene

risiko, som ribavirin udgør for fostret (se pkt. 4.4).

Mandlige patienter og deres kvindelige partnere

Den yderste forsigtighed skal udvises for at undgå graviditet hos partnere til mandlige patienter, der tager

Ribavirin Mylan (se pkt. 4.3, 4.4

og 5.3). Ribavirin ophobes intracellulært og udskilles meget langsomt fra

kroppen. Det er uvist, om ribavirin i sædvæske vil udøve de potentielle teratogene eller genotoksiske

virkninger på det humane embryo/foster. Selvom resultater fra omkring 300 prospektivt fulgte

graviditeter med paternal eksponering for ribavirin ikke har vist en øget risiko for misdannelse

sammenlignet med den almindelige population og heller intet specifikt mønster for misdannelser, skal

mandlige patienter eller deres kvindelige fertile partnere rådes til at anvende effektiv kontraception

under behandling med Ribavirin Mylan og i syv måneder efter behandlingen. Regelmæssige

månedlige graviditetstest skal udføres i dette tidsrum.

Mænd, hvis partnere er gravide, skal informeres

om at anvende kondom for at minimere overførsel af ribavirin til partneren.

Graviditet

Anvendelsen af Ribavirin Mylan er kontraindiceret under graviditet. Ribavirin har i prækliniske forsøg

vist sig at være teratogent og genotoksisk (se pkt. 4.4 og 5.3).

Amning:

Det vides ikke, om ribavirin udskilles i modermælk. På grund af risikoen for bivirkninger hos ammede

spædbørn, skal amningen ophøre, før behandlingsstart.

Fertilitet

Prækliniske data:

Fertilitet: I dyrestudier gav ribavirin reversible virkninger på spermatogenese (se pkt. 5.3).

Teratogenecitet: Betydeligt teratogent og/eller embryocidt potentiale er vist for ribavirin i alle

dyrearter, i hvilke tilstrækkelige undersøgelser er blevet udført, og forekommer ved så lave doser

som en tyvendedel af den anbefalede humane dosis (se pkt. 5.3).

Genotoksicitet: Ribavirin bevirker genotoksicitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ribavirin Mylan påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner; dog kan peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b anvendt i kombination, der anvendes i

kombination, have en effekt.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Det mest fremtrædende sikkerhedsproblem for ribavirin er hæmolytisk anæmi, der forekommer inden

for de første uger af behandlingen. Den hæmolytiske anæmi, der forbindes med ribavirinbehandling,

kan medføre forringelse af hjertefunktionen og/eller forværring af allerede eksisterende hjertesygdom.

Der blev også fundet øgede af urinsyreværdier og indirekte bilirubinværdier forbundet med hæmolyse

hos nogle patienter.

De bivirkninger, der er nævnt i dette afsnit, er primært afledt af kliniske forsøg og/eller bivirkninger

fra spontane indberetninger, når ribavirin anvendt i kombination med interferon alfa-2b eller

peginterferon alfa-2b.

Se de tilsvarende produktresumeer for lægemidler, der anvendes i kombination med ribavirin, for

yderligere indberettede bivirkninger for disse produkter.

Voksne

Bioterapi med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Sikkerheden ved ribavirin kapsler er vurderet på basis af data fra fire kliniske undersøgelser hos

patienter uden tidligere eksponering for interferon (interferon-naive patienter): to undersøgelser

vurderede ribavirin-kapsler i kombination med interferon alfa-2b, to undersøgelser vurderede

ribavirin-kapsler i kombination med peginterferon alfa-2b.

Patienter, som behandles med interferon alfa-2b og ribavirin efter tidligere relaps efter interferon

behandling, eller som behandles i en kortere periode, har sandsynligvis en bedre sikkerhedsprofil end

den nedenfor beskrevne.

Tabel over bivirkninger for voksne

Tabel 5

viser de bivirkninger, som er set i kliniske undersøgelser på voksne naive patienter behandlet i

1 år, såvel som de bivirkninger, som er set efter markedsføring. Et givet antal bivirkninger tilskrevet

interferonbehandling, men som har været rapporteret i sammenhæng med hepatitis C-behandling (i

kombination med ribavirin) er også listet i

Tabel 5

. Desuden refererer produktresumeerne for

peginterferon alfa-2b og interferon alfa-2b til bivirkninger, der kan tilskrives interferoners monoterapi.

Indenfor systemorganklasserne er bivirkningerne opført under overskrifter for hyppighed ved brug af

følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt. Inden

for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger skal anføres først.

Tabel 5

Bivirkninger set i kliniske undersøgelser og efter markedsføring af ribavirin med

pegyleret interferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Systemorganklasse

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Virusinfektion, pharyngitis

Almindelig

Bakterieinfektion (inklusive sepsis),

svampeinfektion, influenza, luftvejsinfektion,

bronkitis, herpes simplex, sinuitis, otitis media,

rhinitis, urinvejsinfektion

Ikke almindelig:

Nedre luftvejsinfektion

Sjælden

Lungebetændelse

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig

Uspecificerede svulster

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Anæmi, neutropeni

Almindelig

Hæmolytisk anæmi, leukopeni, trombocytopeni,

lymfadenopati, lymfopeni

Meget sjælden

Aplastik anæmi

Ikke kendt

Pure red cell-aplasi, idiopatisk trombocytopenisk

purpura, trombotisk trombocytopenisk purpura

Immunsystemet

Ikke almindelig

Overfølsomhed over for lægemidlet

Sjælden

Sarcoidosis

, reumatoid artrit (nyopstået eller

forværret)

Ikke kendt

Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, systemisk

lupus erythematosus, vaskulitis, akutte

overfølsomhedsreaktioner herunder urticaria,

angioødem, forsnævring af bronkierne,

anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig

Hypothyroidisme, hypertyroidisme

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Almindelig

Hyperglykæmi, hyperurikæmi, hypokalcæmi,

dehydrering, øget appetit

Ikke almindelig

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Depression, angst, emotionel labilitet, søvnløshed

Almindelig

Selvmordstanker, psykose, aggressiv opførsel,

forvirring, agitation, vrede, humørændring,

unormal adfærd, nervøsitet, søvnforstyrrelser,

nedsat libido, apati, abnorme drømme, gråd

Ikke almindelig

Selvmordsforsøg, panik anfald, hallucinationer

Sjælden

Bipolar lidelse

Meget sjælden

Selvmord

Ikke kendt

Drabstanker

, mani

, ændring i mental status

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine, svimmelhed, mundtørhed, nedsat

koncentration

Almindelig

Amnesi, svigtende hukommelse, synkope,

migræne, ataksi, paræstesi, dysfoni, tab af

smagssans, hypæstesi, hyperæstesi, hypertoni,

døsighed, opmærksomhedsforstyrrelser, tremor,

smagsforstyrrelser

Ikke almindelig

Neuropati, perifer neuropati

Sjælden

Kramper

Meget sjælden

Cerebrovaskulær blødning

, cerebrovaskulær

iskæmi

hjernebetændelse

, polyneuropati

Ikke kendt

Ansigtslammelse, mononeuropati

Øjne

Almindelig

Synsforstyrrelser, sløret syn, konjunktivitis,

øjenirritation, øjensmerter, abnormt syn,

tårekirtellidelse, tørre øjne

Sjælden

Blødninger i nethinden

, retinopati (herunder

macula ødem)

, nethindearterieokklusion

nethindeveneokklusion

, optisk neuropati

papilødem

, synstab eller tab af synsfelt

nethinde-ekksudater

Øre og labyrint

Almindelig

Vertigo, nedsat/tab hørelse, tinnitus, øresmerter

Hjerte

Almindelig

Hjertebanken, takykardi

Ikke almindelig

Myokardieinfarkt

Sjælden

Kardiomyopati

, arytmi

Meget sjælden

Iskæmisk hjertesygdom

Ikke kendt

Perikardial effusion

, perikarditis

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypotension, hypertension, rødme

Sjælden

Vasculitis

Meget sjælden

Perifer iskæmi

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig

Dyspnø, hoste

Almindelig

Næseblod, vejrtrækningsproblemer, tilstoppede

luftveje, tilstoppede bihuler, næsetæthed,

næseflåd, øget sekretion i øvre luftveje,

faryngolaryngeal smerter, tør hoste

Meget sjælden

Lungeinfiltration

, pneumoni

, interstitial

pneumonitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Diarre, opkastning, kvalme, abdominal smerte

Almindelig

Ulcerøs stomatitis, stomatitis, mundsår, colitis,

smerte i højre øvre kvadrant, dyspepsi, gastro-

øsofageal refluks

, glossitis, cheilitis, abdominal

udspiling, tandkødsblødning,

tandkødsbetændelse, løse afføringer, tandlidelse,

forstoppelse, flatulens

Ikke almindelig

Pancreatitis, mundsmerter

Sjælden

Iskæmisk colitis

Meget sjælden

Colitis ulcerosa

Ikke kendt

Rodbetændelse, tandlidelse, pigmentering af

tungen

Lever og galdeveje

Almindelig

Leverforstørrelse, gulsot, hyperbilirubinæmi

Meget sjælden

Hepatoxicitet (herunder dødelig)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Alopeci, pruritus, tør hud, udslæt

Almindelig

Psoriasis, forværret psoriasis, eksem,

lysoverfølsomhedsreaktion, maculopapuløst

udslæt, erythematøst udslæt, nattesved,

hyperhidrosis, dermatitis, akne, furunkulose

erythem, urticaria, hudlidelse, blå mærker, øget

svedtendens, unormal hårstruktur, neglelidelse

Sjælden

Kutan sarkoidose

Meget sjælden

Stevens Johnson syndrom

, toksisk epidermal

nekrolyse

, erytema multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Artralgi, myalgi, muskoloskeletale smerter

Almindelig

Arthritis, rygsmerter, muskelspasmer,

ekstremitetssmerter

Ikke almindelig

Knogle smerter, muskelsvaghed

Sjælden

Rhabdomyolyse

, myositis

Nyrer og urinveje

Almindelig

Øget vandladningsfrekvens, polyuri, abnorm urin

Sjælden

Nyresvigt, nyreinsufficiens

Meget sjælden

Nefrotisk syndrom

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Kvinder: Amenorrhea, menorrhagi,

menstruationsforstyrrelser, dysmenorrhea,

brystsmerte, ovarielidelse, vaginallidelse.

Mænd: Impotens, prostatitis, erektil dysfunktion,

Seksuel dysfunktion (ikke specificeret)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed, rigor, feber, influenzalignende

symptomer, asteni, irritabilitet

Almindelig

Brystsmerter, ubehag i brystet, perifere ødemer,

utilpashed, unormal fornemmelse, tørst

Ikke almindelig

Ansigtsødem

Undersøgelser

Meget almindelig

Vægtfald

Almindelig

Hjertemislyd

Da ribavirin altid er blevet ordineret med et alfa interferon-produkt, og da de anførte bivirkninger, der

afspejler erfaring efter markedsføringen, ikke tillader nøjagtig kvantificering af hyppighed, stammer den ovenfor

indberettede frekvens fra kliniske forsøg med ribavirin i kombination med interferon alfa-2b (pegyleret eller

ikke-pegyleret).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

En reduktion af hæmoglobinkoncentrationer på > 4 g/dl blev observeret hos 30 % af patienterne, der

blev behandlet med ribavirin og peginterferon alfa-2b, og 37 % af patienterne, der blev behandlet med

ribavirin og interferon alfa-2b.

Hæmoglobinværdierne faldt til under 10 g/dl hos op til 14 % voksne

patienter og 7 % børn og unge behandlet med ribavirin i kombination med enten peginterferon alfa-2b

eller interferon alfa-2b.

De fleste tilfælde af anæmi, neutropeni og trombocytopeni var milde (WHO grad 1 eller 2). Der var nogle

tilfælde af mere alvorlig neutropeni hos patienter behandlet med ribavirin-kapsler i kombination med

peginterferon alfa-2b (WHO grad 3: 39 af 186 [21 %)] og WHO grad 4: 13 af 186 [7 %]); WHO grad 3

leukopeni blev også rapporteret hos 7 % af denne behandlingsgruppe.

En stigning i urinsyre og indirekte bilirubin værdier forbundet med hæmolyse blev set hos nogle patienter

behandlet med ribavirin anvendt i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i

kliniske undersøgelser, men værdierne vendte tilbage til baseline niveau fire uger efter afsluttet

behandling. Blandt disse patienter med forhøjede urinsyreværdier udviklede meget få patienter behandlet

med kombinationen klinisk gigt, men ingen af dem krævede behandlingsjustering eller afbrydelse fra de

kliniske undersøgelser.

Patienter med samtidig infektion med HCV/hiv

For HCV/hiv co-inficerede patienter, der modtog ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b, har

der været rapporteret andre bivirkninger (som ikke blev rapporteret hos mono-inficerede patienter).

Bivirkningerne, der har været rapporteret i undersøgelserne med en hyppighed > 5 % var: oral candidiasis

(14 %), pådraget lipodystrofi (13 %), nedsat CD4-lymfocytter (8 %), nedsat appetit (8 %), øget gamma-

glutamyltransferase (9 %), rygsmerter (5 %), øget amylase i blodet (6 %), øget mælkesyre i blodet (5 %),

cytolytisk hepatitis (6 %), øget lipase (6 %) og smerte i lemmerne (6 %).

Mitokondriel toksicitet

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose har været rapporteret hos HIV-positive patienter, der

modtog NRTI regimen og associeret ribavirin for samtidig HCV-infektion (se pkt. 4.4).

Laboratorieværdier for samtidig infektion med HCV/hiv

Selvom hæmatologisk toksicitet af neutropeni, trombocytopeni og anæmi forekom mere hyppigt hos

patienter med samtidig infektion af HCV/hiv, kunne hovedparten afhjælpes med modificering af dosis

og krævede sjældent for tidlig afbrydelse af behandling (se pkt. 4.4). Hæmatologiske unormaliteter

blev rapporteret mere hyppigt hos patienter, der modtog ribavirin i kombination med peginterferon

alfa-2b sammenlignet med patienter, der modtog ribavirin i kombination med interferon alfa-2b. I

undersøgelse 1 (se pkt. 5.1) blev fald i niveau af absolut neutrofiltælling under 500 celler/mm

observeret hos 4 % (8/194) af patienterne, og fald i blodplader under 50.000/mm

blev observeret

i 4 % (8/194) af de patienter, der modtog ribavirin-kapsler i kombination med peginterferon alfa-2b.

Anæmi (hæmoglobin < 9,4 g/dl) blev rapporteret i 12 % (23/194) af patienterne, der blev behandlet

med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b.

Fald i CD4-lymfocytter

Behandling med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b blev associeret med fald i absolut

CD4+ celletælling inden for de 4 første uger uden en reduktion i CD4+ celleprocenten. Faldet i CD4+

celletællinger var reversible efter dosisreduktion eller behandlingsophør. Anvendelsen af ribavirin i

kombination med peginterferon alfa-2b havde ingen observerbar negativ indvirkning på kontrollen af

hiv-viræmi under behandling eller opfølgning. Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige (N = 25)

hos co-inficerede patienter med CD4+ celletællinger < 200/μl (se pkt. 4.4).

Se de tilsvarende produktresumeer for de antiretrovirale lægemidler, der skal tages sideløbende med

HCV-behandling, for bevidsthed om og håndtering af toksiciteter specifikt for hvert produkt samt

potentialet for overlappende toksiciteter med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b.

Pædiatrisk population

I kombination med peginterferon alfa-2b

I et klinisk forsøg med 107 børn og unge patienter (3 til 17 år) behandlet med peginterferon alfa-2b og

ribavirin som kombinationbehandling var dosis ændring nødvendig hos 25 % af patienterne, mest

almindeligt for anæmi, neutropeni og vægttab. Generelt svarede bivirkningsprofilen hos børn og unge

til den profil, der er observeret hos voksne, selvom der er en specifik pædiatrisk bekymring

vedrørende væksthæmning. Ved kombinationsbehandling i op til 48 uger med pegyleret interferon

alfa-2b og ribavirin blev der observeret væksthæmning, som medførte reduceret højde hos nogle

patienter (se pkt. 4.4). Vægttab og væksthæmning var meget almindeligt under behandlingen (ved

slutningen af behandlingen var gennemsnitlig reduktion fra baseline i vægt- og højdepercentil

henholdsvis 15 percentiler og 8 percentiler) og væksthastighed var inhiberet (< 3. percentil i 70 % af

patienterne).

Ved udgangen af 24 ugers opfølgning efter behandlingen var den gennemsnitlige reduktion i forhold

til baseline i vægt- og højdepercentiler stadig henholdsvis 3 percentiler og 7 percentiler, og 20 % af

børnene forsatte med at have hæmmet vækst (væksthastighed < 3. percentil). Firehalvfems af 107 børn

blev inkluderet i det opfølgende 5-årige langtidsstudie. Virkningen på væksten var mindre hos de børn,

der var blevet behandlet i 24 uger end hos dem, der var blevet behandlet i 48 uger. Blandt de børn, der

blev behandlet i 24 eller 48 uger, reduceredes percentilen for alderen henholdsvis 1,3 og 9,0

percentiler fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen. Hos 24 % (11/46) af de børn, der

blev behandlet i 24 uger, og 40 % (19/48) af de børn, der blev behandlet i 48 uger, var der en

reduktion på > 15 percentil for alderen i perioden fra før behandling til afslutningen af den 5-årige

langtidsopfølgning i forhold til

baseline

-percentilerne før forbehandlingen. Hos 11 % (5/46) af de

børn, der blev behandlet i 24 uger og 13 % (6/48) af de børn, der blev behandlet i 48 uger, var der en

reduktion fra

baseline

før behandling til afslutningen af den 5-årige langtidsopfølgning på > 30

percentiler for alderen. Med hensyn til vægten var der en reduktion i vægten for alderen fra før

behandling til afslutning af langtidsopfølgningen på henholdsvis 1,3 og 5,5 percentiler blandt de børn,

der var blevet behandlet i 24 eller 48 uger. Med hensyn til BMI var der en reduktion i BMI for alderen

fra før behandling til afslutning af langtidsopfølgningen på henholdsvis 1,8 og 7,5 percentiler blandt

de børn, der var blevet behandlet i 24 eller 48 uger. Reduktion i den gennemsnitlige højdepercentil

efter 1 års langtidsopfølgning var mest fremtrædende hos børn i præpuberteten. Reduktionen i højde,

vægt og BMI, som blev set i behandlingsfasen i sammenligning med en normativ population, var ikke

fuldstændigt indhentet ved afslutningen af perioden med langtidsopfølgning for børn, der havde været

i behandling i 48 uger (se pkt. 4.4).

I behandlingsfasen af dette studie var den mest udbredte bivirkning hos alle forsøgspersonerne feber

(80 %), hovedpine (62 %), neutropeni (33 %), træthed (30 %), anoreksi (29 %) og

injektionskoncentration-site erytem (29 % ). Kun 1 forsøgsperson ophørte behandlingen som følge af

en bivirkning (trombocytopeni). Flertallet af bivirkninger i studiet var milde eller moderate i

sværhedsgrad. Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hos 7 % (8 / 107) af alle forsøgspersonerne og

inkluderede smerter ved injektionsstedet (1 %), smerter i ekstremitet (1 %), hovedpine (1 %),

neutropeni (1 %), og feber (4 %). Vigtig behandlingsrelaterede bivirkninger, som opstod i denne

patientpopulation var nervøsitet (8 %), aggression (3 %), vrede (2%), depression / trykket stemning

(4 %) og hypothyroidism (3 %) og 5 forsøgspersoner modtog levothyroxin behandling for

hypothyroidism / forhøjede TSH.

Kombinationsterapi med interferon alfa-2b

I kliniske undersøgelser med 118 børn og unge 3 til 16 år, behandlet i kombination med interferon

alfa-2b og ribavirin, afbrød 6 % behandling på grund af bivirkninger. Generelt svarede

bivirkningsprofilen i den begrænsede undersøgte børn og unge population til den profil, der er

observeret hos voksne, selvom der er en specifik pædiatrisk bekymring vedrørende væksthæmning,

såvel som nedsat højdepercentil (gennemsnitlig percentilreduktion på 9 percentil) og vægtpercentil

(gennemsnitlig percentilreduktion på 13 percentil) blev observeret under behandling.

Inden for de 5 års opfølgning efter behandlingsperioden, havde børnene en gennemsnitlig højde af 44.

percentil, der lå under medianen af den normative population og mindre end deres gennemsnitlige

baseline-højde (48. percentil). Tyve (21 %) af 97 børn havde en > 15 percentilreduktion i

højdepercentilen, hvoraf 10 af de 20 børn havde en > 30 percentilreduktion i deres højdepercentil fra

starten af behandlingen til slutningen af langtidsopfølgningen (op til 5 år). Endelig sluthøjde var

tilgængelig for 14 af disse børn og viste, at 12 fortsatte med at udvise manglende højde på > 15

percentiler 10-12 år efter afsluttet behandling. Under kombinationsbehandlingen i op til 48 uger med

interferon alfa-2b og ribavirin, blev væksthæmning observeret, som medførte reduceret sluthøjde hos

nogle patienter. Reduktion i middelhøjdepercentil fra

baseline

til udgangen af langtidsopfølgningen

var mest fremtrædende hos præpubertale børn (se pkt. 4.4).

Derudover blev selvmordstanker eller -forsøg rapporteret hyppigere sammenlignet med voksne

patienter (2,4 % mod 1 %) under behandling og i den 6 måneder lange opfølgningsperiode efter

behandling. Som hos voksne patienter oplevede børn og unge også andre psykiatriske bivirkninger

(såsom depression, emotionel labilitet og søvnighed) (se pkt. 4.4). Derudover forekom lidelser på

injektionsstedet, feber, anoreksi, opkastning og emotionel labilitet hyppigere hos børn og unge

sammenlignet med voksne patienter. Dosisjusteringer var nødvendige hos 30 % af patienterne, mest

almindeligt for anæmi og neutropeni.

Tabel over bivirkninger i pædiatrisk population

Rapporterede bivirkninger i

Tabel 6

er baseret på erfaring fra de to multicenter kliniske undersøgelser

med børn og unge i behandling med ribavirin med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b. Indenfor

systemorganklasserne er bivirkningerne opført under overskrifter for hyppighed ved brug af følgende

kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 6

Meget almindelige, almindelige og ikke almindelige bivirkninger rapporteret i kliniske

undersøgelser af ribavirin i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-

2b i børn og unge

Systemorganklasse

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Virusinfektion, pharyngitis

Almindelig

Svampeinfektion, bakterieinfektion, pulmonær

infektion, nasopharyngitis, streptokok betændelse

i svælget, otitis media, sinuitis, tandbylder,

influenza, oral herpes, herpes simplex,

urinvejsinfektion, vaginitis, gastroenteritis

Ikke almindelig

Lungebetændelse, ascaris, enterobiasis, herpes

zoster, cellulitis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig

Uspecificerede svulster

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Anæmi, neutropeni

Almindelig

Thrombocytopeni, lymfadenopati,

Det endokrine system

Meget almindelig

Hypothyreoidisme

Almindelig

Hyperthyreoidisme, virilisering

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi, øget appetit, nedsat appetit

Almindelig

Hypertriglyceridæmi, hyperurikæmi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Depression, søvnløshed, emotionel labilitet

Almindelig

Selvmordstanker, aggression, forvirring, påvirke

ansvarlighed, unormal opførsel, uro,

søvngængeri, angst, humør ændring, rastløshed,

nervøsitet, søvnforstyrrelser, abnorme drømme,

apati

Ikke almindelig

Abnorm opførelse, nedtrykt humør,

følelsesmæssig forstyrrelse, frygt, mareridt

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig

Hyperkinesi, tremor, dysfoni, paræstesi,

hypoæstesi, hyperæstesi, nedsat koncentration,

somnolens, opmærksomheds forstyrrelser, dårlig

søvn kvalitet

Ikke almindelig

Neuralgia, sløvhed, psykomotorisk hyperaktivitet

Øjne

Almindelig

Konjunktivitis, øjensmerter, abnormt syn,

tårekirtellidelse

Ikke almindelig

Blødning i øjets bindehinde, øjen kløe, ceratitis,

sløret syn, lysoverfølsomhed

Øre og labyrint

Almindelig

Svimmelhed

Hjerte

Almindelig

Takykardi, hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Bleghed, rødme

Ikke almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, tachypnoea, næseblod, hoste,

næsetæthed, næseirritation, næseflåd, nysen,

pharyngealis smerte

Ikke almindelig

Hiven efter vejret, nasal ubehag

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Abdominal smerte, øvre abdominal smerte,

opkastning, diarre, kvalme

Almindelig

Mundsår, ulcerøs stomatitis, stomatitis, aphthae

stomatitis, dyspepsi, cheilitis, glossitis, gastro-

øsofageal reflux, rektal lidelse, gastrointestinal

lidelse, forstoppelse, løse afføringer, tandpine,

tandlidelse, mave ubehag, oral smerte

Ikke almindelig

Tandkødsbetændelse

Lever og galdeveje

Almindelig

Unormal leverfunktion

Ikke almindelig

Hepatomegali

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Alopeci, udslæt

Almindelig

Pruritus, lysoverfølsomhedsreaktion,

maculopapuløst udslæt, eksem, hyperhidrosis,

akne, hudlidelse, neglelidelse, hudmisfarvning,

tør hud, erythem, blå mærker

Ikke almindelig

Pigmenterings forstyrrelse, atopisk dermatitis,

hud eksfoliation

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

Arthralgi, myalgi, muskoloskeletal smerte

Almindelig

Smerte i ekstremiteterne, rygsmerte,

muskelsammentrækninger

Nyrer og urinveje

Almindelig

Ufrivillig vandladning, ændret

vandladningsfrekvens, urininkontinens, proteinuri

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Kvinder: Amenorrhea, menorrhagi,

menstruationsforstyrrelser, vaginallidelse,

Mænd: testikulær smerte

Ikke almindelig

Kvinder: dysmenoré

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed, rigor, feber, influenzalignende sygdom,

asteni, utilpashed, irritabilitet

Almindelig

Brystsmerter, ødem,

kold følelse

Ikke almindelig

Bryst ubehag, ansigtssmerte

Undersøgelser

Meget almindelig

Nedsat voksehastighed (højde- og/eller vægtfald i

forhold til alder)

Almindelig

Øget blod thyroid stimulerende hormone, øget

thyroglobulin

Ikke almindelig

Positiv anti-thyroid antistof

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig

Hudrifter

Ikke almindelig

Kontusion

De fleste af ændringerne i laboratorieværdierne for de kliniske forsøg med ribavirin /peginterferon alfa-2b

var milde eller moderate. Fald i hæmoglobin, hvide blodlegemer, blodplader, neutrophils og stigning i

bilirubin kan påkræve en dosisreduktion eller permanent seponering af behandlingen (se pkt. 4.2).

Selv om der blev observeret ændringer i laboratorieværdier hos nogle patienter behandlet med ribavirin

anvendt i kombination med peginterferon alfa-2b i kliniske forsøg, vendte værdierne tilbage til baseline

niveau inden for et par uger efter afslutningen af behandlingen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det landsdækkende indberetningssystem nævnt i bilag V*:

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

I kliniske undersøgelser med ribavirin anvendt i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon

alfa-2b var den højeste rapporterede overdosering en total dosis på 10 g ribavirin (50 x 200 mg kapsler) og

39 MIE interferon alfa-2b (13 subkutane injektioner med 3 MIE hver) anvendt på en dag af en patient i

forsøg på selvmord. Patienten blev observeret i to dage på skadestue, og i denne periode blev der ikke

noteret nogen bivirkning fra overdoseringen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale lægemidler til systemisk brug, nukleosider og nukleotider ekskl.

revers-transkriptasehæmmere, ATC-kode: J05AB04.

Virkningsmekanisme

Ribavirin (Ribavirin Mylan) er en syntetisk nukleosidanalog, der har vist

in vitro

aktivitet mod nogle

RNA og DNA virus. Den mekanisme, hvormed ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

udøver sin virkning mod HCV, er ukendt.

Mekanismen ved hvilken ribavirin i kombination med

peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b udøver sine virkninger mod HCV er ukendt. Orale former for

ribavirin monoterapi er blevet undersøgt til behandling af kronisk hepatitis C i flere kliniske

undersøgelser. Resultater fra disse undersøgelser

viste, at ribavirin monoterapi ikke havde nogen effekt på

at fjerne hepatitis virus (HCV-RNA) eller forbedre leverhistologien efter 6 til 12 måneders behandling og

6 måneders opfølgning.

Klinisk virkning og sikkerhed

Ribavirin i kombination med direkte antiviralt lægemiddel (DAA, Direct Antiviral Agent):

Se produktresumeet for det tilsvarende DAA for en udførlig beskrivelse af de kliniske data med en

sådan kombination.

Kun beskrivelsen af brugen af ribavirin fra den oprindelige udvikling med (peg)interferon alfa-2b er

beskrevet i det nuværende produktresume.

Biterapi med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b:

Anvendelsen af ribavirin i kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

blev vurderet i en række kliniske undersøgelser. Mulige patienter til disse undersøgelser havde kronisk

hepatitis C bekræftet ved en positiv HCV-RNA polymerase kædereaktionstest (PCR) (> 30 IE/ml), en

leverbiopsi i overensstemmelse med en histologisk diagnose med kronisk hepatitis uden anden årsag

til den kroniske hepatitis, samt en abnorm serum ALT.

Naive patienter

Tre undersøgelser vurderede anvendelsen af interferon hos naive patienter, to med

ribavirin + interferon alfa-2b (C95-132 og I95-143) og en med ribavirin + peginterferon alfa-2b

(C/I98-580). I alle tilfælde varede behandlingen et år med en opfølgning på seks måneder. Det

vedvarende respons ved slutningen af opfølgningen var signifikant forhøjet ved tilføjelsen af ribavirin

kapsler til interferon alfa-2b (41 % mod 16 %, p < 0,001).

I kliniske undersøgelser C95-132 og I95-143 viste ribavirin + interferon alfa-2b

kombinationsbehandling sig at være signifikant mere effektiv end interferon alfa-2b monoterapi (en

fordobling i vedvarende respons). Kombinationsbehandling sænkede også relapsraten. Dette var

tilfældet for alle HCV genotyper, især genotype 1, i hvilken relapsraten blev reduceret med 30 %

sammenlignet med interferon alfa-2b monoterapi.

I klinisk undersøgelse C/I98-580 blev 1.530 naive patienter behandlet i et år med et af følgende

kombinationsregimen:

ribavirin (800 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/uge) (n = 511).

ribavirin (1.000/1.200 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/uge i en måned

efterfulgt af 0,5 mikrogram/kg/uge i 11 måneder) (n = 514).

ribavirin (1.000/1.200 mg/dag) + interferon alfa-2b (3 MIE tre gange om ugen) (n = 505).

I denne undersøgelse var kombinationen af ribavirin og peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/uge)

signifikant mere effektiv end kombinationen af ribavirin og interferon alfa-2b, især hos patienter

inficeret med genotype 1. Vedvarende respons blev vurderet som responsraten seks måneder efter

afsluttet behandling.

HCV genotype og baseline virusmængde er prognostiske faktorer, som er kendt for at påvirke

responsrater. Responsrater i denne undersøgelse blev imidlertid vist også at være afhængige af dosis af

ribavirin givet i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b. For de patienter, som

fik > 10,6 mg/kg ribavirin (800 mg dosis i en typisk patient på 75 kg), uafhængigt af genotype eller

virusmængde, var responsrater signifikant højere end for de patienter, der fik

10,6 mg/kg Ribavirin

Tabel 7

), mens responsrater for patienter, der fik > 13,2 mg/kg ribavirin, var endnu højere.

Tabel 7 Vedvarende responsrater med ribavirin + peginterferon alfa-

2b (efter ribavirindosis [mg/kg], genotype og virusbelastning)

HCV Genotype

ribavirin dosis

(mg/kg)

P 1,5/R

P 0,5/R

Alle genotyper

Alle

54 %

47 %

47 %

10,6

50 %

41 %

27 %

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Genotype 1

Alle

42 %

34 %

33 %

10,6

38 %

25 %

20 %

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Genotype 1

600.000 IE/ml

Alle

73 %

51 %

45 %

10,6

74 %

25 %

33 %

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Genotype 1

> 600.000 IE/ml

Alle

30 %

27 %

29 %

10,6

27 %

25 %

17 %

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Genotype 2/3

Alle

82 %

80 %

79 %

10,6

79 %

73 %

50 %

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P1,5/R

ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg)

P0,5/R

ribavirin (1.000/1.200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 til 0,5 mikrogram/kg)

ribavirin (1.000/1.200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIE)

I en separat undersøgelse fik 224 patienter med genotype 2 eller 3 peginterferon alfa-2b,

1,5 mikrogram/kg subkutant en gang ugentligt i kombination med ribavirin 800 mg –1.400 mg p.o. i

6 måneder (baseret på legemsvægt, kun tre patienter, der vejede > 105 kg, fik 1.400 mg dosen) (

Tabel

8

). Fireogtyve % havde bridging fibrose eller cirrose (Knodell 3/4).

Tabel 8

Virologisk respons ved afsluttet behandling, vedvarende virologisk respons og

relaps efter HCV-genotype og virusmængde*

peginterferon alfa-2b 1,5

g/kg en gang ugentlig plus ribavirin 800-

1.400 mg/dag

Respons ved afsluttet

behandling

Vedvarende virologisk

respons

Relaps

Alle patienter

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 % (27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 IE/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 IE/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 % (24/166)

600.000 IE/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 IE/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Enhver patient med et ikke målbart HCV-RNA niveau ved besøget i opfølgningsuge 12 og manglende

resultater ved besøget i opfølgningsuge 24 blev betragtet som vedvarende responder. Enhver patient med

manglende resultater i og efter perioden omkring opfølgningsuge 12 blev betragtet som en non-responder

ved 24 ugers opfølgning.

Den 6 måneders behandlingsvarighed i denne undersøgelse blev tolereret bedre end et års behandling i

den grundlæggende kombinationsundersøgelse; seponering hos 5 % mod

14 %, dosisjustering hos

18 % mod

49 %.

I et ikke-sammenlignende studie fik 235 patienter med genotype 1 og lav virusmængde

(< 600.000 IE/ml) peginterferon alfa-2b 1,5 mikrogram/kg subkutant en gang ugentlig i kombination

med vægtjusteret ribavirin. Den totale vedvarende responsrate efter en 24 ugers behandlingsperiode

var 50 %. Enogfyrre procent af forsøgspersonerne (97/235) havde plasma HCV-RNA niveauer under

detektionsgrænsen ved behandlingens uge 4 og uge 24. I denne undergruppe af patienter var der 92 %

(89/97) med vedvarende virologisk responsrate. Den høje vedvarende responsrate i denne undergruppe

af patienter blev identificeret i en interimanalyse (n=49) og prospektivt bekræftet (n=48).

Begrænsede historiske data indikerer, at behandling i 48 uger kan være forbundet med en højere

vedvarende responsrate (11/11) og en lavere risiko for relaps (0/11 i sammenligning med 7/96 efter

24 ugers behandling).

Et stort randomiseret studie sammenlignede sikkerhed og effekt af behandling i 48 uger med to

peginterferon alfa-2b/ribavirin regimer [peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg og 1 μg/kg subkutant en gang

ugentligt begge i kombination med ribavirin 800 til 1.400 mg p.o. dagligt (fordelt på to doser)] og

peginterferon alfa-2a 180 μg subkutant en gang ugentligt med ribavirin 1.000 til 1.200 mg p.o. dagligt

(fordelt på to doser) hos 3.070 behandlingsnaive voksne med kronisk hepatitis C genotype 1. Respons

på behandlingen blev målt ved vedvarende virologisk respons (SVR), der er defineret som ikke

målbart HCV-RNA 24 uger efter behandlingen (se

Tabel 9)

Tabel 9 Virologisk respons ved behandlingsuge 12, respons ved afslutning af behandlingen,

tilbagefaldsrate *og vedvarende virologisk respons (SVR)

Behandlings-

gruppe

% (antal) af patienter

peginterferon alfa-

2b 1,5 μg/kg +

ribavirin

peginterferon

alfa-2b 1 μg/kg +

ribavirin

peginterferon

alfa-2a 180 µg +

ribavirin

Ikke-detekterbar

HCV-RNA ved

behandlingsuge

40 (407/1.019)

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

Respons ved

afslutning af

behandlingen

53 (542/1.019)

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

Tilbagefald

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

SVR i patienter

med ikke

detekterbar

HCV-RNA ved

behandlingsuge

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

* (HCV-RNA PCR analyse, med en nedre kvantificeringsgrænse på 27 IE/ml)

Mangel på tidligt virologisk respons ved behandlingsuge 12 (detekterbar HCV-RNA med < 2 log

reduktion fra baseline) var et kriterium for seponering af behandlingen.

I alle tre behandlingsgrupper, var den vedvarende virologiske respons rate ens. Hos patienter med

afroamerikansk oprindelse (som er kendt for at være en dårlig prognostisk faktor for HCV

udryddelse), medførte en behandling med peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg)/ribavirin

kombinationsbehandling højere vedvarende virologisk responsrate sammenlignet med peginterferon

alfa-2b 1 μg/kg dosis. Ved peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg plus ribavirin dosen, var den vedvarende

virologiske responsrate lavere hos patienter med cirrose, end patienter med normal ALT-værdi, hos

patienter med en baseline viral load > 600.000 IE/ml, og hos patienter > 40 år. Kaukasiske patienter

havde en højere vedvarende virologisk respons rate i forhold til de afroamerikanske. Blandt patienter

med ikke-detekterbart HCV-RNA efter endt behandling, var tilbagefald raten 24 %.

Forudsigelighed med hensyn til vedvarende virologisk respons hos naive patienter

Det virologisk respons ved uge 12, defineret som et fald på mindst 2-log viral load eller ikke-

detekterbart niveau af HCV RNA. Den virologisk respons i uge 4, defineres som et fald på mindst 1-

log viral load eller et ikke-detekterbart niveau af HCV-RNA. Disse tidspunkter (4- og 12

behandlingsuge) har vist sig at være prædiktiv med hensun til vedvarende respons (

Tabel 10)

Table 10

Prædiktiv værdi af virologisk respons under behandling med peginterferon alfa-2b

1,5 µg/kg/ribavirin 800-1.400 mg kombinationsterapi

Negativ

Positiv

Ingen respons

behandlingsuge

Intet

vedvarende

respons

Negativ

prædiktiv

værdi

Respons ved

behandlingsuge

Vedvarende

respons

Positiv

prædiktiv

værdi

Genotype 1*

Ved uge

4

(n=950)

HCV-RNA

negative

65 %

(539/834)

92 %

(107/116)

HCV-RNA

negativ

eller

≥ 1

fald i

viral

load

95 %

(210/220)

54 %

(392/730)

Ved uge

12

(n=915)

HCV-RNA

negative

85 %

(433/508)

81 %

(328/407)

HCV-RNA

negative

eller

≥ 2 log fald

i viral

load

N/A

†

57 %

(402/709)

Genotype 2, 3**

Ved uge 12

(n= 215)

HCV-RNA

negativ

eller

≥ 2 log fald

i viral

load

50 %

(1/2)

83 %

(177/213)

*Genotype 1 modtager 48 ugers behandling

**Genotype 2, 3 modtager 24 ugers behandling

***De præsenterede resultater er fra et enkelt tidspunkt. En patient kan mangle eller have haft et andet resultat

for uge 4 og uge 12.

Disse kriterier blev anvendt i protokollen: Hvis HCV-RNA findes positiv i uge 12 og der er et fald på < 2log

fra baseline, skal patienterne stoppe behandlingen. Hvis HCV-RNA findes positivt i uge 12 og der er et fald på

≥ 2log

fra baseline, skal der re-testes for HCV-RNA i uge 24, og hvis denne findes positivt, skal patienten

stoppe behandlingen.

Samtidig infektion med HCV/hiv

Der har været udført to undersøgelser af patienter med samtidig infektion af HCV og hiv. Respons på

behandlingen i begge af disse undersøgelser er vist i

Tabel 11.

Undersøgelse 1 (RIBAVIC; P01017)

var en randomiseret, multicenterundersøgelse, der omfattede 412 tidligere ubehandlede voksne

patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med hiv. Patienterne blev randomiseret til

enten at modtage ribavirin (800 mg/dag) plus peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/uge) eller ribavirin

(800 mg/dag) plus interferon alfa-2b (3-MIE TIW) i 48 uger med en opfølgningsperiode på 6 måneder.

Undersøgelse 2 (P02080) var en randomiseret, enkelt centerundersøgelse, der omfattede 95 tidligere

ubehandlede voksne patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med hiv. Patienterne

blev randomiseret til enten at modtage ribavirin (800-1.200 mg/dag baseret på vægt) plus

peginterferon alfa-2b (100 eller 150 μg/uge baseret på vægt) eller ribavirin (800-1.200 mg/dag baseret

på vægt) plus interferon alfa-2b (3 MIE TIW). Behandlingsvarigheden var 48-uger med en

opfølgningsperiode på 6 måneder med undtagelse af patienter, der var inficeret med

genotype 2 eller 3 og viral load < 800.000 IE/ml (Amplicor), som blev behandlet i 24 uger med

en 6 måneders opfølgningsperiode.

Tabel 11

Vedvarende virologisk respons baseret på genotype efter ribavirin i kombination med

peginterferon alfa-2b hos patienter med samtidig infektion af HCV/hiv

Undersøgelse 1

Undersøgelse 2

ribavirin

(800 mg)

Peginterferon

alfa-2b

(1,5 µg/kg/

uge)

ribavirin

(800 mg) +

interferon

alfa-2b

(3 MIE TIW)

værdi

ribavirin

(800-

1.200 mg/dag)

peginterferon

alfa-2b (100

µg/uge)

ribavirin

(800-

1.200 mg)

interferon

alfa-2b

(3 MIE TIW)

værdi

Alle

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

Genotype 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

MIE = millioner internationale enheder; TIW = tre gange ugentlig.

a: p-værdi baseret på Cochran-Mantel Haenszel Chi square-test.

b: p værdi baseret på chi-square test.

c: forsøgspersoner < 75 kg fik 100 µg/uge peginterferon alfa-2b og forsøgspersoner ≥ 75 kg fik 150 µg/uge

peginterferon alfa-2b.

d: ribavirin dosis var 800 mg for patienter < 60 kg, 1.000 mg for patienter 60-75 kg, og 1.200 mg for patienter

> 75 kg.

Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisk respons

Leverbiopsier blev indhentet før og efter behandling i Undersøgelse 1 og var tilgængelige for 210 af

de 412 forsøgspersoner (51 %). Både Metavirscore og Ishakgraden faldt blandt de forsøgspersoner,

der blev behandlet med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b. Dette fald var signifikant

blandt de responderende (-0,3 for Metavir og -1,2 for Ishak) og stabile (-0,1 for Metavir og -0,2 for

Ishak) blandt de ikke-responderende. Med hensyn til aktivitet viste omkring en tredjedel af de

vedvarende responderende bedring, og ingen viste forværring. Der var ingen bedring i relation til

fibrosen, der blev observeret i undersøgelsen. Steatose var signifikant forbedret hos patienter, der var

inficeret med HCV Genotype 3.

Tidligere behandlede patienter

- Genbehandling af patienter hvor behandling med peginterferon alfa 2b i kombination med ribavirin

tidligere har været uden effekt (relaps og non responder patienter):

2.293 patienter i en ikke sammenligningsundersøgelse, som havde moderat til svær fibrose, hvor

tidligere behandling med kombinationen af alfa interferon/ribavirin var uden effekt, blev behandlet

med peginterferon alfa-2b givet subkutant (1,5 mikrogram/kg/uge) i kombination med ribavirin

baseret på legemsvægt. At tidligere behandling var uden effekt, blev defineret som værende relaps

eller non respons (HCV-RNA positiv ved afslutningen på en 12 ugers behandling).

Patienter som var HCV-RNA negative ved afslutningen af en 12 ugers behandling fortsatte

behandlingen i alt 48 uger og blev overvåget i de næste 24 uger efter behandlingen var afsluttet. 12

ugers respons på behandlingen blev defineret som ikke-målbart HCV-RNA efter 12 ugers behandling.

Sustained virologisk respons (SVR) er defineret som ikke-målbart HCV-RNA 24 uger efter endt

behandling (

Tabel 12

Tabel 12

Responsrater på genbehandling af patienter som ikke har responderet på tidligere behandling

Patienter med ikke-målbart HCV-RNA

efter 12 ugers behandling og SVR lige efter genbehandling

Interferon alpha/ribavirin

Peginterferon alpha/ribavirin

Samlet

population*

Respons %

12. uge (n/N)

SVR % (n/N)

99% CI

Respons %

12. uge (n/N)

SVR % (n/N)

99% CI

SVR % (n/N)

99% CI

Overordnet

respons

38,6

(549/1.423)

59,4 (326/549)

54,0, 64,8

31,5 (272/863)

50,4 (137/272)

42,6, 58,2

21,7

(497/2.293)

19,5, 23,9

Tidligere respons

Tilbagefald

67,7 (203/300)

59,6 (121/203)

50,7, 68,5

58,1 (200/344)

52,5 (105/200)

43,4, 61,6

37,7 (243/645)

32,8, 42,6

Genotype 1/4

59,7 (129/216)

51,2 (66/129)

39,8, 62,5

48,6 (122/251)

44,3 (54/122)

32,7, 55,8

28,6 (134/468)

23,3, 34,0

Genotype 2/3

88,9 (72/81)

73,6 (53/72)

(60,2, 87,0)

83,7 (77/92)

64,9 (50/77)

50,9, 78,9

61,3 (106/173)

51,7, 70,8

28,6 (258/903)

57,0 (147/258)

49,0, 64,9

12,4 (59/476)

44,1 (26/59)

27,4, 60,7

13,6 (188/1.385)

11,2, 15,9

Genotype 1/4

23,0 (182/790)

51,6 (69/182)

42,1, 61,2

9,9 (44/446)

38,6 (17/44)

19,7, 57,5

9,9 (123/1.242)

7,7, 12,1

Genotype 2/3

67,9 (74/109)

70,3 (52/74)

56,6, 84,0

53,6 (15/28)

60,0 (9/15)

27,4, 92,6

46,0 (63/137)

35,0, 57,0

Genotype

30,2

(343/1.135)

51,3 (176/343)

44,4, 58,3

23,0 (162/704)

42,6 (69/162)

32,6, 52,6

14,6 (270/1.846)

12,5, 16,7

77,1 (185/240)

73,0 (135/185)

64,6, 81,4

75,6 (96/127)

63,5 (61/96)

50,9, 76,2

55,3 (203/367)

48,6, 62,0

42,5 (17/40)

70,6 (12/17)

42,1, 99,1

44,4 (12/27)

50,0 (6/12)

12,8, 87,2

28,4 (19/67)

14,2, 42,5

METAVIR

Fibrose score

46,0 (193/420)

66,8 (129/193)

58,1, 75,6

33,6 (78/232)

57,7 (45/78)

43,3, 72,1

29,2 (191/653)

24,7, 33,8

38,0 (163/429)

62,6 (102/163)

52,8, 72,3

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)

36,7, 65,9

21,9 (147/672)

17,8, 26,0

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

40,2, 58,8

29,7 (116/390)

44,8 (52/116)

32,9, 56,7

16,5 (159/966)

13,4, 19,5

Baseline virus-

mængder

HVL (<600.000

IU/ml)

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)

48,4, 63,7

26,5 (152/573)

41,4 (63/152)

31,2, 51,7

16,6 (239/1.441)

14,1, 19,1

(≤600.000

IU/ml)

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

55,2, 70,4

41,0 (118/288)

61,0 (72/118)

49,5, 72,6

30,2 (256/848)

26,1, 34,2

NR: Non-responders defineres som serum/plasma-HCV-RNA-positive ved afslutning af mindst 12 ugers

behandling.

HCV-RNA-serum måles ved et videnskabeligt baseret kvantitativt polymerase-kædereaktions-assay på et

centralt laboratorium

*Hensigt til at behandle-populationen inkluderer 7 patienter, hvor mindst 12 ugers tidligere behandling ikke er

bekræftet.

Overordnet havde ca. 36 % (821/2.286) af patienterne ikke målbart HCV-RNA plasma niveau i den

12. behandlingsuge, målt ved hjælp af en videnskabelig baseret test (detektionsgrænse 125 IE/ml). I

denne undergruppe opretholdt 56 % (463/823) den virulogiske respons rate. For patienter som tidligere

har været behandlet med ikke pegyleret interferon eller pegyleret interferon og som har været negative

i 12. behandlingsuge, var den fortsatte responsrate henholdsvis 59 % og 50 %. Blandt 480 patienter

med > 2 log viral reduktion, men målbar virus i uge 12, fortsatte sammenlagt 188 patienter

behandlingen. Hos disse patienter var SVR 12 %.

Non-responders som tidligere havde fået behandling med pegyleret interferon alfa/ribavirin, var

mindre tilbøjelige til at respondere i 12. uge på genbehandling end non-responders på ikke pegyleret

interferon alfa/ribavirin (12,4 % versus 28,6 %). Hvis respons i 12. uge imidlertid var opnået, var der

en lille forskel i SVR uanset tidligere behandling eller tidligere respons.

- Genbehandling af relaps patienter med ribavirin og interferon alfa-2b kombinations behandling

To undersøgelser vurderede anvendelsen af ribavirin + interferon alfa-2b kombinationsbehandling hos

relaps patienter (C95-144 og I95-145); 345 patienter med kronisk hepatitis, som havde fået relaps efter

tidligere interferonbehandling, blev behandlet i seks måneder med en seks måneders opfølgning.

Kombinationsbehandling med ribavirin + interferon alfa-2b resulterede i et vedvarende virologisk

respons, der var ti gange større end ved interferon alfa-2b alene (49 % mod 5 %, p < 0,0001). Den

gavnlige effekt blev opretholdt uafhængigt af standardforudsigelser om respons på interferon alfa-2b

såsom virusmængde, HCV genotype og histologisk stadie.

Data for langtidsvirkning - Voksne

To store undersøgelser med langtidsopfølgning inkluderede 1.071 patienter og 567 patienter efter

behandling i tidligere undersøgelser med henholdsvis non-pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden

ribavirin) og pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden ribavirin). Formålet med undersøgelserne var

at evaluere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og bestemme virkningen af fortsat

viral negativitet på kliniske resultater. Mindst 5 års langtidsopfølgning er fuldført efter behandling

af henholdsvis 462 patienter og 327 patienter. Kun henholdsvis tolv ud af 492 vedvarende

respondenter og 3 ud af 366 vedvarende respondenter fik tilbagefald i undersøgelserne.

Kaplan-Meier estimatet for fortsat vedvarende respons over 5 år er 97 % (95 % CI: 95-99 %) for patienter,

der fik non-pegyleret interferon alfa 2b (med eller uden ribavirin), og det er 99 % (95 % CI: 98-100 %) for

patienter, der fik pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden ribavirin).

SVR efter behandling af kronisk HCV med interferon alfa-2b (pegyleret eller non-pegyleret, med eller

uden ribavirin) resulterer i langtidsclearance af virus, hvilket medfører resolution af den hepatiske

infektion og klinisk 'helbredelse' af kronisk HCV. Dette udelukker imidlertid ikke forekomsten af

hepatiske tilfælde i patienter med cirrhosis (inklusive hepatocarcinoma).

Pædiatrisk population

Klinisk virkning og sikkerhed

Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

Børn og unge i alderen 3 til 17 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV-RNA blev

indrulleret i et multicenter forsøg og behandlet med ribavirin 15 mg/kg per dag plus pegyleret

interferon alfa-2b 60 μg/m

én gang ugentligt i 24 eller 48 uger, baseret på HCV genotype og baseline

viral load. Alle patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingen. Ialt 107 patienter fik behandling

hvoraf 52 % var kvinder, 89 % kaukasiske, 67 % med HCV Genotype 1 og 63 % < 12 år.

Populationen der var indrulleret bestod hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. På

grund af mangel på data hos børn med svær progression af sygdommen, og potentialet for uønskede

virkninger, fordel/risiko for kombinationen af ribavirin og pegyleret interferon alfa-2b skal det

overvejes nøje i denne population (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er sammenfattet i

Tabel 13

Tabel 13

Vedvarende virologisk respons rate (n

(%)) i tidligere ubehandlede børn og

unge med genotype og behandlingsvarighed – Alle forsøgspersoner

n = 107

24 uger

48 uger

Alle Genotyper

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotype 1

38/72 (53 %)

Genotype 2

14/15 (93 %)

Genotype 3

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotype 4

4/5 (80 %)

a: Respons på behandling blev defineret som ikke detekterbar HCV-RNA ved 24 uger efter

behandlingen,

lavere grænse for detektion = 125 IE/ml.

b: n = antallet af respondenter/antal patienter med given genotype, og fastsat

behandlingsvarighed.

c: Patienter med genotype 3 lav viral load (< 600.000 IE/ml) skulle modtage 24 ugers behandling

mens de med genotype 3 og høj viral load (≥ 600.000 IE/ml) skulle modtage 48 uger

behandling.

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

Børn og unge i alderen 3 til 16 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV RNA (målt hos

et centralt laboratorium ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR analyse) blev inkluderet i to multicenter

undersøgelser og fik ribavirin 15 mg/kg per dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m

tre gange om ugen i 1 år

efterfulgt af 6 måneders opfølgning efter behandling. I alt 118 patienter blev inkluderet: 57 % mænd,

80 % kaukasiske og 78 % genotype 1, 64 % i alderen

12 år. Den inkluderede population bestod

hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. I de to multicenterforsøg, vedvarende virologiske

responsrater hos børn og unge svarede til dem, der sås hos voksne. Grundet manglende resultater, fra disse

to multicenterforsøg med børn med alvorlig sygdomsprogression, samt muligheden for bivirkninger, bør

forholdet mellem fordele og ulemper af kombinationen ribavirin og interferon alfa-2b overvejes nøje i

denne population (se pkt

.

4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er summerede i

Tabel 14.

Tabel 14

Vedvarende virologisk respons: Tidligere ubehandlede børn og unge

ribavirin 15 mg/kg/dag

+

interferon alfa-2b 3 MIE/m

2

3 gange om ugen

Samlet respons

(n=118)

54 (46 %)*

Genotype 1 (n=92)

33 (36 %)*

Genotype 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

*Antal (%) patienter

a. Defineret som HCV RNA under detektionsgrænsen ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR analyse ved

afslutningen af behandlingen og i opfølgningsperioden

Data for langtidsvirkning

Rebetol i kombination med peginterferon alfa-2b

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 94 pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis-C efter behandling i et multicenterstudie. Heraf var 63 vedvarende respondenter. Formålet

med dette studie var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere

virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter, der var vedvarende

respondenter 24 uger efter behandling med peginterferon alfa-2b og ribavirin i 24 eller 48 uger. Efter

5 år afsluttede 85 % (80/94) af alle deltagende patienter og 86 % (54/63) af de vedvarende

respondenter studiet. Ingen af de pædiatriske forsøgspersoner med SVR fik tilbagefald i den 5-årige

opfølgningsperiode.

Rebetol i kombination med interferon alfa-2b

Et fem-årigt langtidsopfølgende observationsstudie indrullerede 97 pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis C, efter behandling i to af de tidligere nævnte multicenterstudier. Halvfjerds procent (68/97)

af alle indrullerede forsøgspersoner fuldførte undersøgelsen, hvoraf 75 % (42/56) var vedholdende

respondenter. Formålet med undersøgelsen var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk

respons (SVR) og vurdere virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter,

der var vedholdende respondenter 24 uger efter behandlingen med interferon alfa-2b og ribavirin i 48-

uger. Alle på nær én af de pædiatriske patienter forblev vedvarende virologisk respondenter under den

langvarige opfølgning efter afslutning af behandling med interferon alfa-2b plus ribavirin. Kaplan-

Meier estimatet for fortsat vedvarende respons i 5 år er 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] for pædiatriske

patienter behandlet med interferon alfa-2b og ribavirin. Hertil kommer, at 98 % (51/52) med normale

ALAT niveauer ved opfølgningsuge 24 havde normal ALAT-niveau ved deres sidste besøg.

SVR efter behandling af kronisk HCV med ikke-pegyleret interferon alfa-2b med ribavirin resulterede

i langtids-clearance af virus, som resulterede i opløsning af den hepatiske infektion og klinisk

'helbredelse' af kronisk HCV. Dette udelukker dog ikke forekomsten af hepatiske hændelser hos

patienter med cirrose (herunder hepatocellulært karcinom).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Ribavirin absorberedes hurtigt efter oral administration af en enkelt dosis (gennemsnitlig T

=1,5 timer),

efterfulgt af hurtig fordeling og forlængede eliminationsfaser (enkeltdosis halveringstid for absorption,

distribution og elimination er hhv. 0,05, 3,73 og 79 timer). Absorptionen er omfattende med omkring

10 % af en radioaktivt mærket dosis udskilt i fæces. Den absolutte bioavailabilitet er imidlertid omkring

45 % - 65 %, hvilket synes at skyldes

first pass

metabolisme. Der er en lineær relation mellem dosis og

efter enkelte doser på 200-1.200 mg ribavirin. Fordelingsvolumen er cirka 5.000 liter. Ribavirin

bindes ikke til plasmaproteiner.

Fordeling

Ribavirin transport i non-plasmacompartments er blevet meget omfattende undersøgt i røde blodlegemer

og er blevet identificeret til hovedsageligt at foregå via en e

-type equilibrativ nukleosid transporter.

Denne type transporter er til stede hos praktisk taget alle celletyper og kan være årsag til det høje

fordelingsvolumen for ribavirin. Forholdet blod:plasma ribavirinkoncentrationer er cirka 60:1; det

overskydende ribavirin i blodet er til stede som ribavirinnukleotider afsondret i erytrocytter.

Biotransformation

Ribavirin har to metaboliseringsveje: 1) en reversibel phosphorylering; 2) en nedbrydning, der involverer

deribosylation og amidhydrolyse til at danne en triazolcarboxylsyremetabolit. Både ribavirin og dets

triazolcarboxamid- og triazolcarboxylsyremetabolitter udskilles renalt.

Ribavirin giver høj inter- og intraindividuel variabilitet efter en enkelt oral dosis (intraindividuel

variabilitet på cirka 30 % for både AUC og C

), hvilket kan skyldes stor

first pass

metabolisme og

overførsel inden for og uden for blodfordelingsrummet.

Elimination

Efter flergangsdosering ophobes ribavirin i udstrakt grad i plasma med en seks gange større AUC

12hr

ved engangsdosis. Efter peroral dosering med 600 mg to gange daglig blev steady-state nået efter cirka

fire uger med gennemsnitlige steady-state plasmakoncentrationer omkring 2.200 ng/ml. Efter ophørt

dosering var halveringstiden cirka 298 timer, hvilket sandsynligvis afspejler langsom elimination fra non-

plasma compartments.

Overførsel til sædvæske

Der er foretaget undersøgelser af overførsel af ribavirin via sæd. Ribavirin-koncentrationen i sædvæske er

cirka to gange højere end i serum. Den systemiske eksponering for ribavirin er imidlertid blevet vurderet

hos en kvindelig partner efter samleje med en behandlet patient, og den forbliver yderst begrænset

sammenlignet med den terapeutiske plasma-koncentration af ribavirin.

Effekt af fødeindtagelse

Bioavailabiliteten af en enkelt oral dosis ribavirin forøgedes ved samtidig indtagelse af et måltid med højt

fedtindhold (AUC

og C

steg begge med 70 %). Det er muligt, at den øgede bioavailabilitet i denne

undersøgelse skyldtes forsinket overførsel af ribavirin eller ændret pH. Den kliniske relevans af

resultaterne fra denne enkeltdosis undersøgelse er uvis. I den pivotale kliniske undersøgelse blev

patienterne instrueret i at indtage ribavirin til et måltid for at opnå maksimal plasmakoncentration af

ribavirin.

Nyrefunktion

Baseret på publicerede data, farmakokinetik for enkeltdosis af ribavirin ændredes (øget AUC

og C

hos patienter med nedsat nyrefunktion sammenlignet med kontrolpersoner (kreatinin-clearance >

90 ml/minut). Den gennemsnitlige AUCtf var tre gange større hos patienter med kreatinin-clearance

mellem 10 og 30 ml/min sammenlignet med kontrolpersonerne. Hos patienter med kreatinin-clearance

mellem 30 og 50 ml/min var AUCtf to gange større sammenlignet med kontrolpersonerne. Det ser ud

til at skyldes reduktion af tilsyneladende clearance hos disse patienter. Ribavirinkoncentrationer er

stort set uændrede af hæmodialyse.

Leverfunktion

Enkeltdosis farmakokinetik for ribavirin hos patienter med let, moderat eller svær

leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh Classification A, B eller C) svarer til værdier for normale

kontroller.

Ældre patienter (i alderen

65 år)

Specifikke farmakokinetik undersøgelser hos ældre personer er ikke blevet udført. I en farmakokinetisk

populationsundersøgelse var alder imidlertid ikke en afgørende faktor i kinetikken for ribavirin;

nyrefunktionen er den afgørende faktor.

Populations farmakokinetisk analyse

blev udført ved hjælp af spredte, indsamlede

serumkoncentrationsværdier fra fire kontrollerede kliniske undersøgelser. Den fremkomne clearance

model viste, at legemsvægt, køn, alder og serum kreatinin var de vigtigste covariate. For mænd var

clearance cirka 20 % højere end for kvinder. Clearance steg som en funktion af legemsvægten og faldt

ved højere alder end 40 år. Effekten af disse covariate på ribavirin clearance synes at være af begrænset

klinisk betydning på grund af den kraftige restvariabilitet, der ikke tages højde for med denne model.

Pædiatrisk population

Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for ribavirin og peginterferon alfa-2b hos børn og unge

patienter med kronisk hepatitis C er blevet evalueret i en klinisk undersøgelse. Hos børn og unge

patienter, der fik legemsflade-justeret dosering af peginterferon alfa-2b på 60 μg/m

/uge, forventes det

log-transformerede forholdsskøn over eksponering i doseringsinterval at være 58 % (90 % CI: 141-

177 %) højere end observeret hos voksne, der fik 1,5 μg/kg/uge. De farmakokinetiske data for

ribavirin (dosis-normaliseret) i dette studie svarede til dem rapporteret i et forudgående studie af

ribavirin i kombination med interferon alfa-2b hos børn og unge patienter og hos voksne patienter.

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for ribavirin kapsler og interferon alfa-2b hos børn og unge

med kronisk hepatitis C i alderen 5 til 16 år er opsummeret i

Tabel 15

. Farmakokinetikken for

ribavirin og interferon alfa-2b (dosis-normaliseret) er ens hos voksne og børn eller unge.

Tabel 15

Gennemsnitlige (% CV) flerdosis-farmakokinetiske parametre for interferon alfa-2b og

ribavirin ved administration til pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C

Parameter

ribavirin

15 mg/kg/dag fordelt på 2 doser

(n = 17)

Interferon alfa-2b

3 MIE/m

3 gange om ugen

(n = 54)

(timer)

1,9 (83)

5,9 (36)

(ng/ml)

3.275 (25)

51 (48)

AUC*

29.774 (26)

622 (48)

Tilsyneladende clearance

l/time/kg

0,27 (27)

Ikke udført

*AUC

(ng.time/ml) for ribavirin; AUC

0-24

(IE.time/ml) for interferon alfa-2b

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ribavirin

Ribavirin er embryotoksisk, teratogent eller begge dele ved doser et godt stykke under den anbefalede

humane dosis i alle dyrearter, i hvilke undersøgelser er blevet udført. Misdannelser af kranium, gane, øje,

kæbe, lemmer, skelet og mavetarm kanal blev registreret. Hyppigheden og sværhedsgraden af de

teratogene påvirkninger steg med stigende doser. Overlevelsen af fostre og afkom var reduceret.

I en toksicitetsundersøgelse med rotter viste unger, der fik ribavirin 10, 25 og 50 mg/kg fra postnatal

dag 7 til 63, et dosisrelateret fald i samlet vækst. Dette viste sig efterfølgende som mindre fald i

legemsvægt, crown-rump længde og knoglelængde. I slutningen af restitutionsperioden var tibiale og

femorale forandringer minimale, selvom de generelt var statistisk signifikante sammenlignet med

kontrolgruppen hos hanner ved alle doseringsniveauer og hos hunner, der fik de to højeste doser

sammenlignet med kontrolgruppen. Der blev ikke observeret histopatologiske effekter på knogler. Der

blev ikke observeret ribavirin effekter på neuroadfærd eller reproduktiv udvikling. Opnåede

plasmakoncentrationer hos rotteunger var under humane plasmakoncentrationer ved den terapeutiske

dosis.

Erytrocytterne er et primært mål for toksicitet af ribavirin i dyreundersøgelser. Anæmi forekommer kort

efter påbegyndt dosering, men er hurtigt reversibelt efter behandlingsophør.

I 3 og 6 måneders undersøgelser på mus for at undersøge ribavirin induceret testis- og

sædcellepåvirkninger forekom abnormaliteter i sædceller ved doser på 15 mg/kg og derover. Disse doser

til dyr giver systemiske eksponeringer et godt stykke under dem, der opnås hos mennesker ved

terapeutiske doser. Efter behandlingsophør forekom praktisk taget fuldstændig bedring fra ribavirin

induceret testistoksicitet inden for en til to sædcelledannende cykli (se pkt. 4.6).

Genotoksicitetsundersøgelser har vist, at ribavirin udøver nogen genotoksisk aktivitet. Ribavirin var aktiv

i Balb/3T3

in vitro

Transformation Assay. Genotoksisk aktivitet sås i mus lymfomtest og ved doser på 20-

200 mg/kg i en mus mikronucleusprøve. En dominant letal test i rotter var negativ, hvilket tyder på, at

hvis mutationer forekom i rotter, blev de ikke overført via mandlige kønsceller.

Ribavirin blev ikke fundet tumorfremkaldende i konventionelle carcinogenicitetsundersøgelser på

gnavere med lav eksposition sammenlignet med human eksponering under terapeutiske

omstændigheder (faktor 0,1 i rotter og 1 i mus). Derudover fremkaldte ribavirin ikke tumorer i en

26 ugers carcinogenicitetsundersøgelse med den heterozygote p53(+/-) musemodel og den maksimale

tolererede dosis på 300 mg/kg (plasma ekspositionsfaktor cirka 2,5 sammenlignet med human

eksponering). Disse undersøgelser antyder, at potentiel carcinogenicitet af ribavirin hos mennesker, er

usandsynlig.

Ribavirin og interferon

Ved anvendelse i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b forårsagede ribavirin

ikke nogen virkninger, som ikke tidligere var set med hvert aktivt stof alene. Den væsentligste

behandlingsrelaterede ændring var en reversibel mild til moderat anæmi, hvis sværhedsgrad var større,

end hvad der sås med hvert aktivt stof for sig.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold:

Mikrocrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Natriumcroscarmellose

Povidon

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Kapselprægning:

Shellac

Propylenglycol

Koncentreret ammoniakopløsning

Gul jernoxid (E172)

Indigotin (E132)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Flaske:

36 måneder

Blisterpakning:

36 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Flaske:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Blisterpakning:

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Ribavirin Mylan kapsler er pakket i:

Flasker af højdensitetspolyethylen (HDPE) og lukket med børnesikrede polypropylenskruelåg.

Pakningsstørrelser med 84, 112, 140 og 168 kapsler.

Blisterpakning:

Karton med 56 eller 168 hårde kapsler i PVC/Aclar – aluminiumsfolieblistre

Enkeltdosis-blisterpakning:

Karton med 56x1, 84x1, 112x1, 140x1, 168x1 hårde kapsler i PVC/Aclar - aluminiumsfolie

perforerede enkeltdosisblistre

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69 800 Saint Priest

Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/634/001

EU/1/10/634/002

EU/1/10/634/003

EU/1/10/634/004

EU/1/10/634/005

EU/1/10/634/006

EU/1/10/634/007

EU/1/10/634/008

EU/1/10/634/009

EU/1/10/634/010

EU/1/10/634/011

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 10. juni 2010

Dato for seneste fornyelse: 11 februar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/