Ribavirin BioPartners

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Ribavirin
Tilgængelig fra:
BioPartners GmbH
ATC-kode:
J05AB04
INN (International Name):
ribavirin
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
Hepatitis C Kronisk
Terapeutiske indikationer:
Ribavirin BioPartners er indiceret til behandling af kronisk hepatitis-C-virus (HCV) infektion hos voksne, børn tre år og ældre og unge og må kun anvendes som led i et kombinationsregime med interferon alfa-2b. Ribavirin-monoterapi må ikke anvendes. Der er ingen sikkerheds- eller effektoplysninger om brugen af ​​ribavirin med andre former for interferon (dvs.. ikke alfa-2b). Naive patientsAdult patientsRibavirin BioPartners er indiceret i kombination med interferon alfa-2b, til behandling af voksne patienter med alle typer af kronisk hepatitis C, undtagen genotype 1, der ikke tidligere er behandlet, uden at leveren dekompensation, med forhøjet alanin aminotransferase (ALT), der er positive for hepatitis C viral ribonukleinsyre (HCV-RNA) (se afsnit 4. 4)Børn fra tre år og ældre, og adolescentsRibavirin BioPartners er beregnet til brug i en kombination regime med interferon alfa-2b, til behandling af børn på tre år og ældre og unge, som har alle former for kronisk hepatitis C, undtagen genotype 1, der ikke tidl
Produkt oversigt:
Revision: 2
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001184
Autorisation dato:
2010-04-06
EMEA kode:
EMEA/H/C/001184

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk

B. INDLÆGSSEDDEL

Medicinal product no longer authorised

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Ribavirin BioPartners 200 mg filmovertrukne tabletter

ribavirin

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at bruge medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Ribavirin BioPartners til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Ribavirin BioPartners

Sådan skal du tage Ribavirin BioPartners

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Ribavirin BioPartners indeholder det aktive stof ribavirin. Ribavirin BioPartners stopper

mangfoldiggørelsen af mange former for virus, heriblandt hepatitis C virus.

Ribavirin BioPartners må

ikke tages uden interferon alfa-2b, det vil sige, at Ribavirin BioPartners ikke må tages alene.

Tidligere ubehandlede patienter:

Kombination af Ribavirin BioPartners med interferon alfa-2b er anvendt til at behandle patienter i

alderen 3 år og ældre, som har kronisk hepatitis C (HCV) infektion. Til børn og unge, der vejer mindre

end 47 kg, er en opløsning tilgængelig.

Tidligere behandlede voksne patienter:

Kombinationen af Ribavirin BioPartners med interferon alfa-2b anvendes til at behandle voksne

patienter med kronisk hepatitis C, som tidligere har responderet på behandling med et alfa interferon

alene, men hvor sygdommen er vendt tilbage.

Der er ingen oplysninger om sikkerhed eller effekt ved anvendelse af ribavirin med andre former for

interferon (dvs. ikke alfa-2b).

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE RIBAVIRIN BIOPARTNERS

Ribavirin BioPartners anbefales ikke til patienter under 3 år.

Brug ikke Ribavirin BioPartners

Hvis noget af følgende sker for dig eller dit barn, du har ansvar for, skal du

ikke tage

Ribavirin

BioPartners, og

fortæl din læge,

hvis du

:

er overfølsom (allergisk) over for ribavirin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Ribavirin

BioPartners (se pkt. 6, yderligere oplysninger).

er gravid eller planlægger at blive gravid (se afsnittet ”Graviditet og amning”).

har nogle alvorlige medicinske tilstande, som gør dig meget svag, herunder alvorlig nyresygdom.

ammer.

har haft nogle tidligere alvorlige problemer med hjertet, eller har haft nogle problemer med hjertet

inden for de sidste 6 måneder.

har haft alvorlige leversygdomme, som ikke har relation til hepatitis C.

Medicinal product no longer authorised

har lidt af nogle former for blodsygdomme, for eksempel blodmangel (lavt blodtal), talassæmi

eller seglcelleanæmi.

tidligere har lidt af autoimmun sygdom eller lider af autoimmun hepatitis, eller tager anden

medicin, der undertrykker dit immunsystem (som beskytter dig mod infektion og visse

sygdomme)

Børn og unge må ikke få kombinationsbehandling med Ribavirin BioPartners og alfa interferon, når

der er eller har været nervøse eller psykiske problemer, såsom alvorlig depression, tanker om selvmord

eller har forsøgt at begå selvmord.

Du bør fortælle det til lægen, hvis du tidligere har lidt af en anden alvorlig sygdom.

Bemærk:

Læs afsnittet "Brug ikke" i Indlægssedlen for interferon alfa-2b, før du begynder

kombinationsbehandling med Ribavirin BioPartners.

Vær ekstra forsigtig med at tage Ribavirin BioPartners

Søg

omgående

medicinsk rådgivning, hvis du udvikler symptomer på en svær allergisk reaktion

(såsom vanskeligheder med at trække vejret, hvæsen eller nældefeber) under denne behandling.

Børn og unge, der vejer mindre end 47 kg

Brugen af Ribavirin BioPartners tabletter anbefales ikke.

Du bør

fortælle din læge

, hvis du eller dit barn, som du har ansvar for:

er en voksen, som har eller har haft alvorlige

nervøs eller psykisk lidelse,

forvirring,

bevidstløshed, eller har haft

selvmordstanker

eller har

forsøgt selvmord ,

eller tidligere har

haft et misbrug (eksempelvis af alkohol eller stoffer).

har haft en

depression

eller udvikler symptomer forbundet med depression (dvs. følelse af

tristhed, modløshed eller andet) under behandling med Ribavirin.

er en kvinde i den f

ødedygtige

alder (se afsnittet ”Graviditet og amning”)

er en

mand

, og din kvindelige partner er i den fødedygtige alder (se afsnittet ”Graviditet og

amning”)

tidligere har haft alvorlig

hjertelidelse

eller har en hjertesygdom.

er ældre end 65 år, eller hvis du har problemer med dine

nyrer

har eller har haft en

alvorlig sygdom

har sygdom i

skjoldbruskkirtlen

Under behandlingen med Ribavirin i kombinationsbehandling med et alfa interferon er der blevet

rapporteret

tand- og tandkødslidelser

, som kan føre til tab af tænder. Ydermere er der blevet

rapporteret om

mundtørhed,

der kan

have en skadelig virkning på tænder og slimhinder i munden

under langtidsbehandling med ribavirin i kombination med et alfa interferon. Du bør børste dine

tænder omhyggeligt to gange dagligt og få foretaget regelmæssige tandeftersyn. Nogle patienter kan

desuden

kaste op

. Hvis du gør det, så husk at skylle din mund omhyggeligt bagefter.

Under behandling med Ribavirin BioPartners i kombinationsbehandling med et alfa interferon kan

patienter opleve

øjenproblemer

eller i sjældne tilfælde tab af synet. Hvis du får ribavirin i

kombination med et alfa interferon, skal du have foretaget en grundig øjenundersøgelse ved baseline.

Enhver patient, som klager over forringet syn eller tab af syn, skal omgående have foretaget en

komplet øjenundersøgelse. Patienter med forudeksisterende øjensygdomme (f.eks.

nethindeforandringer pga. sukkersyge eller forhøjet blodtryk) skal under kombineret behandling med

ribavirin og et alfa interferon have foret

aget øjenundersøgelser med jævne mellemru

Kombinationsbehandling med ribavirin og et alfa interferon skal stoppes hos patienter, som udvikler

nye eller oplever forværring af øjensygdomme.

Bemærk:

Læs afsnittet ”Vær ekstra forsigtig” i Indlægssedlen for interferon alfa-2b, før du

begynder kombinationsbehandlingen.

Brug af anden medicin

Medicinal product no longer authorised

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du eller det barn du har ansvar for:

bruger anden medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er

købt på recept.

får azathioprin i kombination med ribavirin og pegyleret alfa-interferon og dermed har en

øget risiko for at udvikle alvorlige blodsygdomme.

er inficeret både med

humant immundefektvirus

(HIV-positiv) og hepatitis C virus

(HCV)og bliver behandlet med et anti-HIV-lægemiddel(ler) - [nukleosid revers

transkriptasehæmmer (

NRTI

) og/eller højaktiv anti-retroviral behandling (

HAART

Ribavirin BioPartners i kombination med alfa interferon og et/flere anti-HIV-

lægemiddel(ler) kan øge risikoen for mælkesyreacidose, leversvigt og udvikling af

blodabnormiteter (reduktion i antallet af røde blodlegemer (der transporterer ilt), visse

hvide blodlegemer (der bekæmper infektioner) og blodkoagulerende celler kaldet

blodplader.

zidovudin eller stavudin

er det ikke sikkert at Ribavirin BioPartners vil ændre

den måde, disse lægemidler virker på. Dit blod vil derfor blive undersøgt regelmæssigt

for at sikre, at HIV-infektionen ikke bliver værre. Hvis den bliver værre, vil din læge

beslutte, om det er nødvendigt at ændre din behandling med Ribavirin BioPartners

eller ej. Endvidere kan patienter, der får

zidovudin

ribavirin

i kombinatin

med

alfa interferoner

have øget risiko for at udvikle anæmi (lavt antal røde blodlegemer).

Derfor kan brugen af zidovudin og ribavirin i kombination med alfa interferoner ikke

anbefales.

På grund af risiko for mælkesyreacidose (en ophobning af mælkesyre i kroppen) og

betændelse i bugspytkirtlen kan brugen af

ribavirin

didanosin

ikke anbefales, og

brugen af

ribavirin

stavudin

skal undgås.

Co-inficerede patienter med fremskreden leversygdom, der tager HAART, kan have

øget risiko for forværring af leverfunktionen. Tilføjelse af behandling med en alfa

interferon alene eller i kombination med ribavirin kan øge risikoen i denne

patientundergruppe.

Bemærk:

Læs afsnittet ”Brug af anden medicin” i Indlægssedlen for interferon alfa-2b, for du

begynder kombinationsbehandlingen.

Brug af Ribavirin BioPartners sammen med mad og drikke

Ribavirin BioPartners skal tages til et måltid.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid, må du ikke tage Ribavirin BioPartners. Ribavirin BioPartners kan være meget

skadeligt for dit ufødte barn (embryotoksicitet)

Både kvindelige og mandlige patienter skal tage

særlige forholdsregler

under deres seksuelle

aktivitet, hvis der er nogen risiko for at en graviditet kan forekomme:

Piger

eller

kvinder

i den fødedygtige alder:

Du skal have en negativ graviditetstest før behandlingen, hver måned i løbet af behandlingen, og

i 4 måneder, efter behandlingen er stoppet. Dette bør diskuteres med din læge.

Mænd:

Hav ikke samleje med en gravid kvinde, med mindre du

anvender et kondom

. Dette vil

reducere risik

oen for at ribavirin efterlades i kvinden

s krop.

Hvis din kvindelige partner ikke er gravid på nuværende tidspunkt, men er i den fødedygtige

alder, skal hun testes for graviditet hver måned under behandlingen og i 7 måneder, efter

behandlingen er stoppet.

Du elledin kvindelige partner skal anvende en effektiv præventionsmetode i løbet af den tid du

tager Ribavirin BioPartners, og i 7 måneder efter behandlingen er stoppet. Dette bør diskuteres

med din læge (se afsnittet "Brug ikke Ribavirin BioPartners").

Hvis de er kvinde og ammer, må du ikke tage Ribavirin BioPartners. Afbryd amning før du begynder

at tage Ribavirin BioPartners.

Medicinal product no longer authorised

Trafik- og arbejdssikkerhed

Ribavirin BioPartners påvirker ikke din evne til at køre bil eller betjene maskiner, men interferon

alfa-2b kan påvirke din evne til at køre bil eller betjene maskiner. Derfor, kør ikke bil og betjen ikke

værktøj eller maskiner, hvis du føler dig træt, søvnig eller desorienteret af denne behandling.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE RIBAVIRIN BIOPARTNERS

Generel information omkring brugen af Ribavirin BioPartners:

Hvis barnet, du har ansvar for, er

under 3 år

, må det ikke få Ribavirin BioPartners.

Brug altid Ribavirin BioPartners nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Lad være med at bruge mere end den anbefalede dosis, og tag medicinen i hele den ordinerede

periode. Din læge har bestemt den korrekte dosis af Ribavirin BioPartners på basis af din eller barnets

vægt.

Standard blodundersøgelser

vil blive taget for at tjekke dit blod samt nyre- og leverfunktion.

Blodundersøgelser vil blive foretaget regelmæssigt for at hjælpe din læge til at vide, om

denne behandling virker.

Afhængigt af resultaterne af disse undersøgelser, kan din læge ændre/tilpasse antallet af

tabletter, du eller barnet skal have, ordinere en anden pakningsstørrelse af Ribavirin

BioPartners, og/eller ændre varigheden af din behandling.

Hvis du har eller udvikler alvorlige nyre- eller leverlidelser, vil denne behandling blive

stoppet.

Den normale dosis, alt efter hvor meget patienten vejer, er vist i tabellen nedenfor:

Kig på den linje, der viser, hvor meget voksne eller et barn/en ung vejer.

Bemærk: Må ikke gives til børn under 3 år.

Læs på tværs af linjen for at se, hvor mange hårde kapsler du skal tage.

Bemærk: Hvis din læges instruktioner er forskellige fra antallet i nedenstående tabel, skal

du følge lægens anvisninger.

Hvis du har spørgsmål om dosis, så spørg din læge.

Ribavirin BioPartners filmovertrukne tabletter til oral brug – dosis baseret på kropsvægt

Hvis den

voksne

vejer

(kg)

Normal daglig

Ribavirin

BioPartners dosis

Antal af 200 mg tabletter

< 65

800 mg

2 tabletter om morgenen og 2 tabletter om aftenen

65 – 80

1.000 mg

2 tabletter om morgenen og 3 tabletter om aftenen

81 - 105

1.200 mg

3 tabletter om morgenen og 3 tabletter om aftenen

> 105

1.400 mg

3 tabletter om morgenen og 4 tabletter om aftenen

Hvis

barnet/den

unge

vejer (kg)

Normal daglig

Ribavirin

BioPartners dosis

Antal af 200 mg tabletter

47 – 49

600 mg

1 tablet om morgenen og 2 tabletter om aftenen

50 – 65

800 mg

2 tabletter om morgenen og 2 tabletter om aftenen

> 65

se voksen dosis og tilsvarende antal af filmovertrukne tabletter

Tag den ordinerede dosis gennem munden med vand og sammen med mad. Tyg ikke de

filmovertrukne tabletter. Til børn og unge, som ikke kan sluge en filmovertrukken tablet, findes en

oral opløsning af ribavirin.

Bemærk:

Ribavirin BioPartners er kun til anvendelse i kombination med interferon alfa-2b mod

hepatitis C virus infektion. For fuldstændig information læs afsnittet ”Sådan skal du tage”

i indlægssedlen for interferon alfa-2b.

Medicinal product no longer authorised

Interferon-medicin, der bliver brugt i kombination med Ribavirin BioPartners, kan forårsage

usædvanlig træthed. Hvis du injicerer dette lægemiddel eller giver det til et barn, så tag/giv det ved

sengetid.

Hvis du har taget for meget Ribavirin BioPartners

Fortæl det til din læge eller dit apotek så hurtigt som muligt.

Hvis du har glemt at tage Ribavirin BioPartners

Hvis du selv administrerer din behandling, eller hvis du er omsorgsperson for et barn, der får ribavirin

BioPartners i kombination med interferon alfa-2b, så tag/giv den glemte dosis så hurtigt som muligt

samme dag. Hvis der er gået en hel dag, skal du tale med din læge. Du må ikke tage en dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

4.

BIVIRKNINGER

Læs afsnittet “Bivirkninger” i Indlægssedlen for interferon alfa-2b.

Ribavirin BioPartners, der er anvendt i kombination med et alfa-interferonprodukt, kan som al anden

medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Du bør omgående kontakte lægen, hvis nogle af de følgende bivirkninger forekommer under

behandling med Ribavirin BioPartners og interferon alfa-2b,

Psykiske sygdomme og sygdomme i centralnervesystemet:

Nogle mennesker bliver deprimerede, når de anvender Ribavirin BioPartners i

kombinationsbehandling med et interferon, og i nogle tilfælde har personer haft tanker om at true

andre på livet, selvmordstanker eller aggressiv opførsel (sommetider rettet mod andre). Nogle

patienter har endda begået selvmord. Søg endelig akut hjælp, hvis du bemærker, at du bliver

deprimeret eller har selvmordstanker eller ændrer din opførsel. Du vil måske overveje at bede et

familiemedlem eller en tæt ven hjælpe dig med at være opmærksom på tegn på depression eller

ændringer i din opførsel.

Børn og unge

er særligt udsatte for at udvikle depression, når de behandles med Ribavirin BioPartners

og interferon alfa. Pårørende til børn og unge skal straks kontakte læge eller skadestue, hvis de

bemærker nogen som helst tegn på usædvanlig opførsel, depression eller aggressiv adfærd rettet mod

sig selv eller andre.

Vækst og udvikling (børn og unge):

I løbet af det ene år i behandling med Ribavirin BioPartners i kombination med enten peginterferon

alfa-2b eller interferon alfa-2b, voksede nogle børn og unge ikke eller tog ikke den vægt på som var

forventet. Nogle børn nåede ikke den forventede højde inden for 1-5 år efter behandlingen.

Kontakt din læge omgående,

hvis nogle af de følgende bivirkninger opstår under behandling med

Ribavirin BioPartners i kombination med et alfa-interferonprodukt:

brystsmerte eller vedvarende hoste, ændringer i måden dit hjerte slår på, besvimelse,

forvirring, nedtrykthed, selvmordstanker eller aggressiv opførsel, selvmordforsøg, tanker om

at true andre på livet,

følelsesløshed eller prikkende fornemmelse,

besvær med at sove, tænke eller koncentrere sig,

kraftige mavesmerter, sort eller tjærelignende afføring, blod i afføring eller urin, smerter i

nederste del af ryggen eller siden,

smertefuld eller vanskelig vandladning,

alvorlig blødning fra din næse,

feber eller kulderystelser begyndende efter nogle få ugers behandling,

problemer med synet eller hørelsen,

Medicinal product no longer authorised

kraftigt hududslæt eller rødme.

Hyppigheden af mulige bivirkninger er defineret ved hjælp af den følgende konvention:

Meget almindelig

(påvirker flere end 1 af 10 brugere)

Almindelig

(påvirker 1 til 10 af 100 brugere)

Ikke almindelig

(påvirker 1 til 10 af 1.000 brugere)

Sjælden

(påvirker mindre end 1 af 10.000 brugere)

Ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

De følgende bivirkninger er blevet rapporteret med kombinationen af ribavirin og et alfa-

interferonprodukt

hos voksne:

Meget almindelige rapporterede bivirkninger:

fald i antallet af røde blodlegemer (som kan medføre træthed, åndenød, svimmelhed), fald i

neutrofiler (der gør dig mere modtagelig for forskellige infektioner),

koncentrationsbesvær, følelse af angst eller nervøsitet, humørsvingninger, følelse af

nedtrykthed eller irritabilitet, følelse af søvnighed, besvær med at falde i søvn eller sove

igennem,

hoste, mundtørhed, pharyngitis (ondt i halsen),

diarré, svimmelhed, feber, influenzalignende symptomer, hovedpine, kvalme, kulderystelser,

virusinfektion, opkastning, svaghed,

appetitløshed, vægttab, mavesmerte,

tør hud, irritation, smerter eller rødme på injektionsstedet, hårtab, kløe, muskelsmerter,

muskelømhed, smerte i led og muskler, udslæt.

Almindeligt rapporterede bivirkninger:

fald i antallet af celler, der får blodet til at størkne, kaldet blodplader (hvilket kan resultere i, at

det er lettere at få blå mærker og spontane blødninger), fald i visse hvide blodlegemer kaldet

lymfocytter (som hjælper med at bekæmpe infektion), reduktion af skjoldbruskkirtlens

aktivitet (som kan få dig til at føle dig træt, deprimeret, forøge din følsomhed over for kulde

og andre symptomer), forhøjet sukker eller urinsyre (som ved urinsur gigt) i blodet, lavt

calciumniveau i blodet, alvorlig anæmi,

svampe- eller bakterieinfektioner, gråd, agitation, hukommelsestab eller nedsat hukommelse,

nervøsitet, unormal adfærd, aggressiv opførsel, vrede, forvirring, manglende interesse, mental

lidelse, humørændringer, unormale drømme, ønske om at skade dig selv, følelse af søvnighed,

søvnbesvær, manglende interesse i sex eller manglende mulighed for at gennemføre sex,

svimmelhed (følelse af at dreje rundt),

uklart eller unormalt syn, øjenirritation eller –smerte eller -infektion, tørre eller tårefyldte øjne,

ændringer i din hørelse eller stemme, ringen for ørerne, øreinfektion, ørepine, forkølelessår

(herpex simplex), ændring af smagsløg, tab af smagsløg, blødende gummer eller sår i munden,

brændende fornemmelse på tungen, øm tunge, betændte gummer, tandproblem, migræne,

luftvejsinfektioner, bihulebetændelse, næseblod, hoste uden slim, hurtig eller besværlig

vejrtrækning, tilstoppet eller løbende næse, tørst, tandlidelse,

hjertemislyd (unormal lyd af hjerteslag), brystmerte eller ubehag i brystet,

svaghedsfornemmelse, utilpashed, rødme, øget svedtendens, ubehag ved varme og overdreven

svedtendens, lavt eller højt blodtryk, hjertebanken, hurtig hjerterytme,

oppustethed, forstoppelse, fordøjelsesbesvær, tarmgas (flatulens), øget appetit, irriteret

tyktarm, irritation i prostatakirtlen, gulsot (gul hud), smerte på højre side af dine ribben,

forstørret lever, maveonde, hyppig trang til at urinere, udskillelse af mere urin end normalt,

urinvejsinfektion, unormal urin,

svær, uregelmæssig eller ingen menstruation, unormalt kraftig og langvarig menstruation,

smertefuld menstruation, sygdom i æggeleder eller vagina, smerter i bryster, erektile

problemer,

unormal hårstruktur, akne, gigt, blå mærker, eksem (betændt, rød, kl

øende og tør hud,

muligvis med sivende læsioner), nældefeber, øget eller nedsat følsomhed ved berøring,

neglelidelse, muskelspasmer, følelsesløshed eller prikkende fornemmelse, smerte i lemmerne,

Medicinal product no longer authorised

smerte ved injektionsstedet, ledsmerter, rystende hænder, psoriasis, oppustede eller

opsvulmede hænder og ankler, lysfølsomhed, udslæt med hævede plettede læsioner, rødme i

huden eller hudlidelse, hævet ansigt, opsvulmede kirtler (opsvulmede lymfeknuder), ømme

muskler, tumor (ikke specificeret), usikker gang, vandhæmning.

Ikke almindelige rapporterede bivirkninger:

at høre eller se billeder, der ikke er til stede,

hjerteanfald, panikanfald,

overfølsomhedsreaktion over for medicinen,

betændelse i bugspytkirtlen, knoglesmerte, diabetes mellitus (sukkersyge),

muskelsvaghed.

Sjældent rapporterede bivirkninger:

anfald (kramper),

lungebetændelse,

reumatoid arthrit, nyreproblemer,

mørk eller blodig afføring, intense mavesmerter,

sarcoidose (en sygdom karakteriseret ved længerevarende feber, vægttab, ledsmerte og -

opsvulmen, hudskader og hævede kirtler),

vaskulitis.

Meget sjældent rapporterede bivirkninger:

selvmord.

Ikke kendte bivirkninger:

tanker om at true andre på livet,

mani (unormalt stor eller unødvendig entusiasme),

perikarditis (betændelse i hjertesækken), perikardial effusion [en væskeansamling, der

udvikles mellem perikardium (hjertesækken) og selve hjertet].

De følgende bivirkninger er blevet rapporteret hos børn og unge, som tager ribavirin og

interferon alfa-2b

Meget almindeligt rapporterede bivirkninger:

reduktion i antallet af røde blodlegemer (der kan medføre træthed, åndenød, svimmelhed),

nedsat antal neutrofiler (der gør barnet mere modtagelig for forskellige infektioner),

nedsættelse af skjoldbruskkirtlens aktivitet (som kan få dig til at føle dig træt, deprimeret,

forøge din følsomhed over for kulde og andre symptomer),

følelse af depression eller irritabilitet, ubehag i maven, utilpashed, humørsvingninger, følelse

af søvnighed, besvær med at falde i søvn eller sove igennem, virusinfektion,

svaghedsfornemmelse,

diarré, svimmelhed, feber, influenzalignende symptomer, hovedpine, tab af eller øget appetit,

vægttab, nedsat vækstrate (højde og vægt), smerte på højre side af dine ribben, pharyngitis

(ondt i halsen), kulderystelser, mavesmerte, opkastning,

tør hud, hårtab, irritation, smerte eller rødme på injektionsstedet, kløe, muskelsmerter,

muskelømhed, smerte i led og muskler, udslæt.

Almindeligt rapporterede bivirkninger:

fald i antallet af celler, der får blodet til at størkne, kaldet blodplader (som kan resultere i at

det er lettere at få blå mærker og spontane blødninger),

forhøjet triglycerid i blodet, forhøjet urinsyre i blodet (som ved urinsur gigt), forhøjelse af

skjoldbruskkirtlens aktivitet (som kan forårsage nervøsitet, varmeintolerans og overdreven

svedtendens, vægttab, palpitation, tremor),

agitation, vrede, aggressiv opførsel, adfærdsforstyrrelse, koncentrationsbesvær,

følelsesmæssig ustabilitet, besvimelse, følelse af angst eller nervøsitet, følelse af kulde, en

følelse af forvirring, følelse af rastløshed, følelse af søvnighed, manglende interesse eller

Medicinal product no longer authorised

opmærksomhed, humør ændringer, smerter, dårlig søvn kvalitet, gå i søvne, selvmordsforsøg,

problemer med at sove, usædvanlige drømme, ønske om at skade dig selv,

bakterielle infektioner, almindelig forkølelse, svampeinfektioner, unormalt syn, tørre eller

tårefyldte øjne, øreinfektion, øjenirritation eller -smerte eller -infektion, tab af smagssans,

ændringer i din stemme, forkølelsessår, hoste, tandkødsbetændelse, næseblod, næseirritation,

mund smerte, pharyngitis (ondt i halsen), hurtig vejrtrækning, luftvejsinfektioner, afskalling af

læberne og revner i hjørnerne af munden, åndenød, bihulebetændelse, nysen, sår i munden,

ømhed i tungen, stoppet eller rindende næse, ondt i hals, tandpine, tandbyld, tandlidelse,

svimmelhed (følelse af at dreje rundt), svaghed,

brystsmerte, rødmen, palpitationer (dunkende hjerteslag), hurtig hjerterytme,

abnorm leverfunktion,

sure opstød, rygsmerter, sengevædning, forstoppelse, gastro-øsofageal eller rektal lidelse,

inkontinens, øget appetit, betændelse af vagina, testikelsmerte, udvikling af mandlige

karaktertræk af kroppen,

akne, blå mærker, eksem (betændt, rød, kløende og tør hud, i nogle tilfælde med væskende

læsioner), øget eller nedsat følsomhed for berøring, øget svedtendens, øgning i

muskelbevægelse, ømme muskler, irritation eller kløe på injektionsstedet, smerte i arme og

ben, neglelidelse, følelsesløshed eller prikkende fornemmelse, bleg hud, udslæt med hævede

plettede læsioner, rystende hænder, rødmen af huden eller hudlidelser, misfarvning af huden,

lysfølsomhed, hudsår, hævelse på grund af væskeophobning, hævede kirtler (hævede

lymfeknuder), rysten, tumor (uspecificeret).

Ikke almindelig rapporterede bivirkninger:

abnorm adfærd, emotionel lidelse, angst, mareridt,

blødning fra slimhinden i indre øjenlåg, sløret syn, døsighed, overfølsomhed over for lys,

kløende øjne, ansigtssmerte, tandkødsbetændelse,

brystubehag, besvær ved at trække vejret, lungeinfektion, nasal ubehag, lungebetændelse,

hiven efter vejret,

lavt blodtryk,

forstørret lever,

smertefuld menstruation,

kløe ved endetarmen (børneorm eller spoleorm), blæredannende udslæt (helvedesild), nedsat

følsomhed over for berøring, muskeltrækninger, smerter i huden, bleghed, afskalning, af

huden, rødme, hævelse.

Forsøg på at gøre skade på sig selv er også blevet rapporteret hos voksne, børn og unge.

Ribavirin BioPartners i kombination med et alfa-interferonprodukt kan også forårsage:

aplastisk anæmi, ren erytroaplasi (en tilstand hvor kroppen stoppede eller reducerede

produktionen af røde blodlegemer); dette forårsager alvorlig anæmi, med symptomer som vil

omfatte usædvanlig træthed og mangel på energi,

vrangforestilling,

øvre- og nedre luftvejsinfektion,

betændelse af bugspytkirtlen,

alvorligt udslæt, som kan være forbundet med blærer i munden, på næsen, i øjnene og andre

mukosale membraner (erythema multiforme, Stevens Johnson syndrom), toksisk epidermal

nekrolyse (blæredannelse og afskalling af det øverste hudlag).

De følgende bivirkninger er også blevet rapporteret ved kombination af Ribavirin BioPartners og et

alfa interferon produkt:

unormale tanker, at man hører og ser ting som ikke er til stede, ændret mental status,

desorientering,

angioødem (opsvulmede hænder, fødder, ankler, ansigt, læber, mund eller hals, hvilket gør det

svært at synke eller trække vejret), slagtilfælde (cerebrovaskulær hændelse),

Vogt-Koyanagi-Harada syndrom (en autoimmun inflammatorisk sygdom, der påvirker øjne,

hud og membraner i øret, hjerne og rygmarv).

Medicinal product no longer authorised

sammentrækning af bronkierne og anafylaksi (en alvorlig allergisk reaktion, der rammer hele

kroppen), vedvarende hoste,

øjenproblemer herunder beskadigelse af nethinden, obstruktion af arterier i nethinden,

inflammation af den optiske nerve, hævelse af øjet og nethinde-ekksudater (hvid aflejring på

nethinden),

forstørret mave, halsbrand, problemer med tarmbevægelser eller smertefulde tarmbevægelser,

akutte overfølsomhedsreaktioner herunder urticaria (nældefeber), blå mærker, intens smerte i arme

og/eller ben, smerter i ben eller lår, indskrænket bevægelsesområde, stivhed, sarcoidosis (en sygdom

karakteriseret ved vedvarende feber, vægttab, ømme og hævede led, hudlæsion og hævede kirtler).

Ribavirin BioPartners i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b kan også

bevirke:

mørk, grumset eller unormalt farvet urin,

vejrtrækningsproblemer, ændringer i den måde dit hjerte slår, brystsmerte, smerte i venstre

arm, kæbesmerte,

bevidstløshed,

tab af brugsevne, hængende eller tab af kraft i ansigtsmuskler, tab af følesans,

synstab.

Du eller din plejer bør kontakte din læge omgående, hvis du oplever nogle af disse symptomer.

Hvis du er en

HCV/HIV co-inficeret voksen patient, der får anti-HIV behandling

, kan tilføjelsen

af Ribavirin BioPartners og peginterferon alfa-2b forøge din risiko for forværring af leverfunktionen,

højaktiv antiretroviral behandling (HAART) og øge risikoen for mælkesyreacidose, leversvigt og

udvikling af uregelmæssigheder i blodet (reduktion i antallet af røde blodlegemer, som transporterer

oxygen, hvide blodlegemer, der bekæmper infektion, og blodstørkningsceller kaldet blodplader)

(NRTI).

Hos HCV/HIV co-inficerede patienter, der fik HAART, er følgende andre bivirkninger opstået med

kombinationen af ribavirin og peginterferon alfa-2b (ikke listet oven for for bivirkninger hos voksne):

nedsat appetit,

rygsmerter,

nedsat antal CD4-lymfocytter,

defekt fedtmetabolisme,

hepatitis,

smerter i lemmer,

svamp i mundhulen (trøske),

forskellige unormale laboratoriemæssige blodparametre.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre eller du får bivirkninger, som ikke er

nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Ribavirin BioPartners efter den udløbsdato, der står på kartonen.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Brug ikke Ribavirin BioPartners uden at rådføre dig med din læge eller på apoteket, hvis du bemærker

en ændring i udseendet af tabletterne.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Ribavirin BioPartners indeholder:

Aktivt stof: Ribavirin

Medicinal product no longer authorised

En filmovertrukket tablet indeholder 200 mg ribavirin.

Øvrige indholdsstoffer:

tabletkerne; mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, povidon K25, silica kolloid,

magnesiumstearat.

filmovertræk: hypromellose, macrogol, titandioxid.

Udseende og pakningsstørrelser

Ribavirin BioPartners er en rund, hvid, filmovertrukket tablet, afrundet på over- og undersiden.

Ribavirin BioPartners fås i forskellige pakningsstørrelser indeholdende 84, 112, 140 eller 168

filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Biopartners GmbH

Kaiserpassage 11

D-72764 Reutlingen

Tyskland

Tlf.: +49 (0)7121 948 7756

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Medicinal product no longer authorised

BILAG I

PRODUKTRESUME

Medicinal product no longer authorised

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Ribavirin BioPartners 200 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver Ribavirin BioPartners filmovertrukne tablet indeholder 200 mg ribavirin

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Rund, hvid, bikonveks filmovertrukket tablet.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ribavirin BioPartners er indiceret til behandling af infektion med kronisk hepatitis C-virus (HCV) hos

voksne, børn i alderen 3 år og ældre og unge og skal udelukkende anvendes som en del af en

kombinationsbehandling med interferon alfa-2b. Ribavirin må ikke anvendes som monoterapi.

Der er ingen information om sikkerhed eller effekt ved anvendelse af Ribavirin med andre former for

interferon (det vil sige foruden alfa-2b).

Naive patienter

Voksne patienter

: Ribavirin BioPartners er indiceret i kombination med interferon alfa-2b til

behandling af voksne patienter med alle typer tidligere ubehandlet kronisk hepatitis C, undtagen

genotype 1, uden leverdekompensation, med forhøjet alaninaminotransferase (ALAT) og som er

positive med hensyn til hepatitis C viral ribonukleinsyre HCV-RNA (se pkt. 4.4).

Børn i alderen 3 år eller ældre samt unge

: Ribavirin BioPartners er beregnet til brug i kombination

med interferon alfa-2b, til behandling af børn i alderen 3 år eller ældre og unge, som lider af alle typer

tidligere ubehandlet kronisk hepatitis C, undtagen genotype 1, uden leverdekompensation, og som er

positive med hensyn til HCV-RNA. Ved beslutning om ikke at udsætte behandlingen til barnet er

voksen, er det vigtigt at betænke at kombinationsterapien forårsagede en væksthæmning.

Reversibiliteten af væksthæmningen er uvis. Beslutningen om at behandle bør tages individuelt fra

patient til patient (se pkt. 4.4).

Patienter med tidligere behandlingssvigt

Voksne patienter

: Ribavirin BioPartners er indiceret i kombination med interferon alfa-2b til

behandling af voksne patienter med kronisk hepatitis C, der tidligere har responderet (med

normalisering af ALAT ved behandlingsafslutningen) på interferon alfa-monoterapi, men som

efterfølgende har fået tilbagefald (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen skal indledes og følges op af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis C.

Ribavirin BioPartners skal bruges i kombination med interferon alfa-2b.

Se også Produktresumeet (SPC) interferon alfa-2b for speciel ordinationsinformation for dette produkt.

Medicinal product no longer authorised

Dosis som skal administreres

Dosis af Ribavirin BioPartners er baseret på patientens kropsvægt. Ribavirin BioPartners tabletter skal

indtages oralt hver dag fordelt på to doser (morgen og aften) samtidig med et måltid.

Voksne patienter:

Dosis af Ribavirin BioPartners er baseret på patientens kropsvægt (

Tabel 1

Ribavirin BioPartners skal anvendes i kombination med interferon alfa-2b (3 millioner internationale

enheder [MIU] tre gange om ugen). Valg af kombinationsbehandling baseres på patientens

karakteristika. Den givne behandling bør vælges på baggrund af den forventede effekt og sikkerhed af

kombinationsbehandlingen hos den individuelle patient (se pkt. 5.1).

Tabel 1

Dosis af Ribavirin BioPartners baseret på kropsvægt

Patientvægt (kg)

Daglig Ribavirin BioPartners dosis

Antal 200 mg tabletter

< 65

800 mg

65-80

1.000 mg

81-105

1.200 mg

> 105

1.400 mg

a: 2 morgen, 2 aften

b: 2 morgen, 3 aften

c: 3 morgen, 3 aften

d: 3 morgen, 4 aften

Ribavirin BioPartners filmovertrukne tabletter i kombination med interferon alfa-2b:

Det anbefales på baggrund af resultater fra kliniske undersøgelser, at patienter behandles i mindst seks

måneder. I disse kliniske undersøgelser, i hvilke patienter blev behandlet i et år, var det usandsynligt,

at patienter, der ikke viste et virologisk respons efter seks måneders behandling (HCV-RNA under

laveste detektionsgrænse), fik vedvarende virologisk respons (HCV-RNA under laveste

detektionsgrænse seks måneder efter afbrudt behandling).

Behandlingsvarighed – Naive patienter

Genotyper non-1: Beslutningen om at forlænge behandling til et år hos patienter med negativ

HCV-RNA efter seks måneders behandling bør træffes på grundlag af andre prognostiske

faktorer (såsom alder > 40 år, mandligt køn, brofibrose).

Behandlingsvarighed – Genbehandling

Genotype 1:

Behandling bør fortsættes i en periode på yderligere seks måneder (svarende

til i alt et år) hos patienter, som udviser negativ HCV-RNA efter seks måneders

behandling.

Genotype non-1:

Beslutningen om at forlænge behandling til et år hos patienter med

negativ HCV-RNA efter seks måneders behandling bør træffes på grundlag af andre

prognostiske faktorer (såsom alder > 40 år, mandligt køn, brofibrose).

Børn i alderen 3 år eller ældre samt unge:

Bemærk:

For patienter som vejer < 47 kg, eller som ikke er i stand til at synke tabletter, er en oral

opløsning af ribavirin tilgængelig, som skal anvendes hvis hensigtsmæssigt.

Dosering til børn og unge patienter er baseret på patientens legemsvægt for Ribavirin BioPartners og

for legemsoverflade areal for interferon alfa-2b.

Dosis der skal administreres ved kombinationsterapi med interferon alfa-2b:

Medicinal product no longer authorised

I kliniske undersøgelser udført i denne population, blev ribavirin og interferon alfa-2b benyttet i doser

på henholdsvis 15 mg/kg/dag og 3 millioner internationale enheder (MIE)/m

tre gange ugentligt

Tabel 2

Tabel 2

Ribavirin BioPartners dosis baseret på legemsvægt i kombination med interferon alfa-2b

hos børn og unge

Patientvægt (kg)

Daglig Ribavirin BioPartners dosis

Antal 200 mg tabletter

47-49

600 mg

3 tabletter

50-65

800 mg

4 tabletter

> 65

Se venligst doseringstabel for voksne (Tabel 1)

1 morgen, 2 aften

2 morgen, 2 aften

Behandlingsvarighed hos børn og unge

Genotype 2 eller 3: Den anbefalede behandlingsvarighed er 24 uger.

Dosisjustering for alle patienter

Hvis der udvikles alvorlige bivirkninger eller unormale laboratorieværdier under behandling med

ribavirin og interferon alfa-2b, justeres doserne af hvert lægemiddel efter behov, indtil bivirkningerne

aftager. Vejledninger for dosisjustering blev udviklet i kliniske undersøgelser (se

Dosisjusteringsvejledninger,

Tabel 3

). Da kompliance kan være af betydning for behandlingens

udfald, bør den indtagne dosis være så tæt som muligt på den anbefalede standarddosis. En mulig

negativ indflydelse af reduktion af ribavirin-dosis på effekt-resultater kunne ikke udelukkes.

Tabel 3

Vejledning til justering af dosis baseret på laboratorieparameter

Laboratorieværdier

Reducer kun Ribavirin

BioPartners daglig dosis

(se note 1)

hvis:

Reducer kun interferon

alfa-2b-dosis (se note 2)

hvis:

Afbryd kombinations-

behandling, når

testværdien nedenunder

rapporteres:**

Hæmoglobin

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

Voksne:

Hæmoglobin hos:

patienter med stabil

hjertesygdom

Børn og unge: ikke

relevant (se pkt. 4.4)

≥ 2 g/dl fald i hæmoglobin under en hvilken som

helst 4 ugers periode under behandling

(permanent dosisreduktion)

< 12 g/dl efter

4 ugers dosisreduktion

Leukocytter

< 1,5 x 10

<1,0 x 10

Neutrofile

< 0,75 x 10

< 0,5 x 10

Blodplader

< 50 x 10

/l (voksne)

< 70 x 10

/l (børn og

unge)

< 25 x 10

/l (voksne)

< 50 x 10

/l (børn og

unge)

Bilirubin – direkte

2,5 x ULN**

Bilirubin – indirekte

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (voksne)

> 5 mg/dl

(i > 4 uger) (børn og

unge behandlet med

interferon alfa-2b)

Serum-kreatinin

> 2,0 mg/dl

Kreatininclearance

Ribavirin BioPartners

seponeres

hvis

CrCl < 50 ml/minut

Medicinal product no longer authorised

Alanin

aminotransferase

(ALAT) eller

aspartat

aminotransferase

(ASAT)

2 x baseline og

> 10 x ULN*

eller

2 x baseline og

> 10 x ULN*

* Øvre grænse for normalområdet

Se SPC for interferon alfa

2b for dosismodifikation og seponering.

Note 1: Hos voksne patienter, 1. dosisreduktion af Ribavirin BioPartners er med 200 mg/dag

(undtagen hos patienter, der fik 1.400 mg, her bør dosis nedsættes med 400 mg/dag). 2.

dosisreduktion af Ribavirin BioPartners er med yderligere 200 mg/dag, hvis det er nødvendigt.

Patienter, hvis dosis af Ribavirin BioPartners er reduceret til 600 mg dagligt får en 200 mg

tabletter om morgenen og to 200 mg tabletter om aftenen.

Hos børn og unge patienter behandlet med Ribavirin BioPartners plus interferon alfa-2b,

reducere ribavirin dosis til 7,5 mg/kg/dag.

Note 2: Hos voksne patienter og børn og unge patienter behandlet med Ribavirin BioPartners plus

interferon alfa-2b, reducere interferon alfa-2b dosis med en halv dosis.

Specielle populationer

Anvendelse ved nedsat nyrefunktion:

Ribavirins farmakokinetik er ændret hos patienter med

nedsat nyrefunktion på grund af nedsat kreatininclearance hos disse patienter (se pkt. 5.2). Det

anbefales derfor, at nyrefunktionen vurderes hos alle patienter før initiering af ribavirin. Patienter med

kreatininclearance < 50 ml/minut må ikke behandles med ribavirin (se pkt. 4.3). Personer med nedsat

nyrefunktion bør monitoreres mere omhyggeligt med hensyn til udvikling af anæmi. Hvis

serumkreatinin stiger til > 2,0 mg/dl (

Tabel 3

), skal Ribavirin BioPartners og interferon alfa-2b

seponeres.

Anvendelse ved nedsat leverfunktion:

Der synes ikke at være farmakokinetisk interaktion mellem

ribavirin og leverfunktionen (se pkt. 5.2). Ingen dosisjustering af ribavirin er derfor nødvendig hos

patienter med nedsat leverfunktion. Anvendelse af ribavirin er kontraindiceret hos patienter med

alvorlig nedsat leverfunktion eller ikke-kompenseret cirrhose (se pkt. 4.3).

Anvendelse hos ældre (

65 år):

Der synes ikke at være en signifikant aldersrelateret effekt på

ribavirins farmakokinetik. Som hos yngre patienter skal nyrefunktionen imidlertid bestemmes før

anvendelse af ribavirin påbegyndes (se pkt. 5.2).

Anvendelse hos patienter i alderen under 18 år:

Ribavirin kan bruges i kombination med interferon

alfa-2b til børn 3 år eller ældre og unge. Valg af formulering er baseret på patientens individuelle

karakteristika (se pkt. 4.1). Sikkerhed og effekt af ribavirin med andre former for interferon (det vil

sige foruden alfa-2b) hos disse patienter er ikke blevet evalueret.

Patienter med samtidig HCV/HIV-infektion:

Patienter som får behandling med nukleosid revers

transcriptase-hæmmer (NRTI) i kombination med ribavirin og interferon alfa-2b kan have øget risiko

for mitokondrietoksicitet, lactacidose og nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4). Se venligst også

produktinformationen for de pågældende antiretrovirale lægemidler.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Gravide kvinder (se pkt. 4.4, 4.6 og 5.3). Ribavirin BioPartners må ikke initieres, før et negativt

resultat fra en graviditetstest er opnået umiddelbart før behandlingsstart.

Amning.

Anamnese med allerede eksisterende alvorlig hjertesygdom, inklusive ustabil eller ukontrolleret

hjertesygdom, i de foregående seks måneder (se pkt. 4.4).

Patienter med alvorlige svækkende sygdomstilstande.

Medicinal product no longer authorised

Patienter med kronisk nyreinsufficiens, patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut og/eller

i hæmodialyse.

Alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh klassifikation B eller C) eller ikke-kompenseret

levercirrose.

Hæmoglobinopatier (for eksempel thalassemia, seglcelleanæmi).

Initiering af peginterferon alfa-2b er kontraindiceret i HCV/HIV patienter med cirrhose og en

Child-Pugh score ≥ 6.

Børn og unge:

Eksisterende eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse, især alvorlig depression,

selvmordstanker eller selvmordsforsøg.

På grund af samtidig indgift af peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b:

Autoimmun hepatitis eller tidligere autoimmun sygdom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Psykiatrisk og centralnervesystem (CNS):

Alvorlig CNS-påvirkning, særligt depression, selvmordstanker og selvmordsforsøg, er set hos nogle

patienter under ribavirinkombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b, og

selv efter behandlingsophør især under 6-måneders opfølgningsperioden. Blandt børn og unge,

behandlet med ribavirin i kombination med interferon alfa-2b, blev selvmordstanker eller -forsøg

rapporteret oftere end hos voksne patienter (2,4 % mod 1 %) i behandling og i løbet af de 6 måneders

opfølgning efter behandling. Som hos voksne patienter oplevede børn og unge andre psykiatriske

bivirkninger (såsom depression, emotionel labilitet og døsighed). Andre CNS-virkninger inklusive

aggressiv opførsel (sommetider rettet mod andre såsom drabstanker), bipolare lidelser, mani,

forvirring og ændret mental tilstand er set med alfa-interferoner. Patienter bør følges nøje for

eventuelle tegn eller symptomer på psykiatriske lidelser. Hvis sådanne symptomer forekommer, skal

den behandlende læge være opmærksom på den potentielle alvor af disse bivirkninger, og behov for

passende terapeutisk håndtering bør overvejes. Hvis psykiatriske symptomer vedvarer eller forværres,

eller selvmordstanker identificeres, anbefales det, at behandling med Ribavirin og peginterferon

alfa-2b eller interferon alfa-2b afbrydes, og at patienten følges, og psykiatrisk intervention institueres

ved behov.

Patienter med aktuelle eller tidligere alvorlige psykiatriske lidelser:

Hvis behandling med Ribavirin i

kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b vurderes nødvendig hos voksne

patienter med eksisterende eller tidligere alvorlige psykiatriske lidelser, bør denne kun initieres efter

en passende individualiseret diagnostisk og terapeutisk håndtering af den psykiatriske lidelse er blevet

sikret. Brug af Ribavirin og interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b hos børn og unge med

aktuelle eller tidligere alvorlige psykiatriske lidelser er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Patienter med misbrug:

HCV-inficerede patienter, der samtidig er misbrugere (af alkohol, cannabis osv.) har en øget risiko for

udvikling af psykiske lidelser eller forværring af allerede eksisterende psykiske lidelser under

behandling med interferon alfa. Hvis behandling med interferon alfa vurderes nødvendig hos disse

patienter, skal tilstedeværelsen af samtidig psykisk sygdom og potentialet for andet misbrug vurderes

omhyggeligt og håndteres i tilstrækkelig grad, før behandling startes. Om nødvendigt bør en

interdisciplinær tilgang, der involverer en psykiatrisk behandler eller misbrugsspecialist overvejes, for at

evaluere, behandle og følge patienten. Patienten bør overvåges nøje under behandlingen, og også efter

behandlingen er ophørt. Tidlig intervention over for tilbagevendende psykiske lidelser og misbrug eller

udvikling heraf anbefales.

Vækst og udvikling (børn og unge):

Under behandlingsforløbet med interferon (standard og pegyleret)/ribavirin i kombinationsterapi, der

varede op til 48 uger hos patienter i alderen 3 til 17 år, var vægttab og væksthæmning almindeligt (se

pkt. 4.8 og 5.1). Tilgængelige langtidsdata hos børn i kombinationsbehandling med standard

interfron/ribavirin er også indikativ for betragtelig højdereduktion (> 15 percentilreduktion i

Medicinal product no longer authorised

højdepercentilen i sammenligning med baseline) hos 21 % af børnene, til trods for at børnene ikke har

været behandlet i mere end 5 år.

Case by case fordel/risiko vurdering hos børn:

Den forventede fordel ved behandling skal nøje vægtes mod de sikkerhedsresultater observeret hos

børn og unge i de kliniske forsøg (se pkt. 4.8 og 5.1).

Det er vigtigt at betænke at kombinationsterapien inducerede væksthæmning, hvor

reversibiliteten er uvis.

Denne risiko skal vægtes mod sygdomskarakteristika hos barnet, såsom tegn på

sygdomsudvikling (især fibrose), co-morbiditet der kan have en negativ effekt på

sygdomsudviklingen (såsom HIV co-infektion) såvel som prognostiske faktorer på respons

(HCV-genotype og virusbelastning).

Hvis det er muligt, bør barnet behandles efter pubertetens vækstspurt for at reducere risikoen for

væksthæmning. Der er ingen langtidsdata af effekten på kønsmodningen.

Anvendelse af ribavirin som monoterapi er ifølge resultater fra kliniske undersøgelser ikke effektivt,

og Ribavirin skal ikke anvendes alene. Sikkerhed og virkning af denne kombination er udelukkende

vist for ribavirin sammen med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b-injektionsvæske,

opløsning.

Alle patienter i valgte kronisk hepatitis C-undersøgelser fik foretaget en leverbiopsi før inklusion, men

i visse tilfælde (eksempelvis patienter med genotype 2 og 3) kan behandling være mulig uden

histologisk bekræftelse. Gældende behandlingsvejledninger bør tages i betragtning med hensyn til, om

en leverbiopsi er nødvendig før start af behandling.

Hæmolyse:

Et fald i hæmoglobinniveau til < 10 g/dl blev set hos op til 14 % af voksne patienter og

hos 7 % af børn og unge behandlet med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b eller

interferon alfa-2b i kliniske undersøgelser. Selvom ribavirin ikke har nogen direkte kardiovaskulære

virkninger, kan anæmi i forbindelse med ribavirin medføre forringelse af hjertefunktionen eller

forværring af symptomerne på koronarsygdom eller begge. Ribavirin skal således anvendes med

forsigtighed hos patienter med forudeksisterende hjertesygdom (se pkt. 4.3). Hjertestatus skal

undersøges før behandlingsstart og overvåges klinisk under behandling; ved eventuel forringelse skal

behandlingen seponeres (se pkt. 4.2).

Kardiovaskulært:

Voksne patienter med tidligere hjertesvigt, myokardieinfarkt og/eller tidligere eller

eksisterende arytmisygdomme skal følges tæt. Det anbefales, at de patienter, som har allerede

eksistende hjerteproblemer, skal have taget elektrokardiogram før og under behandlingsforløbet.

Hjertearytmier (primært supraventrikulære) responderer normalt på sædvanlig behandling, men

behandlingsophør kan være påkrævet. Der er ingen resultater for børn eller unge med hjertesygdomme

i anamnesen.

Akut overfølsomhed:

I tilfælde af udvikling af akut overfølsomhedsreaktion (for eksempel urticaria,

angioødem, bronkiekonstriktion, anafylaksi), skal Ribavirin øjeblikkeligt seponeres og passende

medicinsk behandling initieres. Forbigående udslæt kræver ikke behandlingsophør.

Okulære ændringer:

Ribavirin anvendes i kombinationsbehandling med alfa-interferoner. Ved

kombinationsbehandling med alfa-interferoner er der i sjældne tilfælde set retinopati herunder

blødninger i nethinden, nethinde-ekssudater, papilødem, opticus neuropati og synstab grundet

nethindearterie eller -veneokklusion. Alle patienter bør ved baseline have foretaget en undersøgelse af

øjnene. Patienter, der klager over nedsat eller tabt syn, bør omgående have en komplet undersøgelse af

øjene. Patienter med allerede eksisterende øjensygdomme (f.eks. diabetisk eller hypertensiv retinopati)

bør få foretaget regelmæssige øjenundersøgelser, hvis de er i kombinationsbehandling med

alfa-interferoner. Kombinationsbehandling med alfa-interferoner skal ophøre hos patienter, der

udvikler ny eller forværring af øjensygdom.

Medicinal product no longer authorised

Leverfunktion: Enhver patient, der udvikler betydelig påvirkning af leverfunktionen under behandling,

skal følges nøje. Afbryd behandling hos patienter, der udvikler forlængede koagulationsmarkører,

hvilket kan være tegn på leverdekomposition.

Mulighed for forværret immunsuppression:

Litteraturen angiver, at pancytopeni og

knoglemarvssuppression indtræder inden for 3 til 7 uger efter administrationen af peginterferon og

ribavirin samtidig med azathioprin. Denne myelotoksicitet var reversibel inden for 4 til 6 uger efter

ophør af HCV-antiviral-behandling sammen med azathioprin og opstod ikke igen ved genoptagelse af

behandlingerne hver for sig (se afsnit 4.5).

Thyreoidea supplerende monitorering specifikt for børn og unge:

Omtrent 12 % til 21 % af børn

behandlet med ribavirin og interferon alfa-2b (pegyleret og ikke pegyleret) udviklede en stigning af

thyreoideastimulerende hormon (TSH). Omtrent 4 % havde et forbigående fald under den nedre

normalgrænse. Inden initiering af interferon alfa-2b-behandling, skal TSH-niveauet evalueres og

mulige thyreoideaabnormaliteter detekteret på dette tidspunkt, skal behandles med konventionel

behandling. Interferon alfa-2b-behandling (pegyleret og ikke pegyleret) kan initieres, hvis

TSH-niveauet kan fastholdes inden for normalområdet ved medicinsk behandling.

Thyreoideadysfunktion under behandling med ribavirin og interferon alfa-2b og under behandling med

ribavirin og peginterferon alfa-2b har været observeret. Hvis thyreoideaabnormaliteter detekteres, bør

patientens thyreoideastatus evalueres og behandles klinisk passende. Børn og unge patienter bør

monitoreres hver 3. måned for tegn på thyreoideadysfunktion (f.eks. TSH).

Samtidig infektion med HCV/HIV:

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose:

Der bør udvises forsigtighed hos HIV-positive personer, som samtidig er inficeret med HCV, og som

får behandling med nukleosid revers transcriptasehæmmer (NRTI) (især ddI og d4T) og kombineret

interferon alfa-2b/ribavirin-behandling. Hos den HIV-positive population, som får et NRTI-regimen,

bør lægen nøje følge markører for mitokondrietoksicitet og mælkesyreacidose, når ribavirin indgives.

Især:

frarådes samtidig indgift af Ribavirin BioPartners og didanosin på grund af risiko for

mitokondrietoksicitet (se pkt. 4.5).

bør samtidig indgift af Ribavirin BioPartners og stavudin undgås for at begrænse risiko for

overlappende mitokondrietoksicitet.

Hepatisk dekompensering hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion med fremskreden cirrose:

Patienter med samtidig HCV/HIV-infektion og fremskreden cirrose, som modtager højaktiv

antiretroviral behandling (HAART), kan have en øget risiko for leverdekompensation og død. Tillæg

af behandling med alfa-interferoner alene eller i kombination med ribavirin kan øge risikoen hos

denne patientundergruppe. Andre baseline-faktorer hos co-inficerede patienter, som kan associeres

med en højere risiko for leverdekompensation, omfatter behandling med didanosin og forhøjede

bilirubinserumkoncentrationer.

Co-inficerede patienter, der modtager både antiretroviral (ARV) og antihepatisk behandling, bør

monitoreres tæt. Deres Child-Pugh-score bør vurderes under behandling. Patienter som udvikler

leverdekompensation, bør have deres antihepatiske behandling seponeret øjeblikkeligt, og

ARV-behandlingen skal revurderes.

Hæmatologiske unormaliteter hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion:

Patienter, der samtidig er inficeret med HCV/HIV og som modtager peginterferon alfa-2b/ribavirin

behandling og HAART, kan have øget risiko for at udvikle hæmatologiske unormaliteter (som

neutropeni, trombocytopeni og anæmi) sammenlignet med HCV-monoinficerede patienter. Selvom

hovedparten af dem kunne afhjælpes med en reduktion i dosis, bør tæt monitorering af hæmatologiske

parametre foretages i denne population af patienter (se pkt. 4.2

og under ”Laboratorieanalyser” og

pkt. 4.8).

Patienter, der er blevet behandlet med ribavirin og zidovudin, har en øget risiko for at udvikle anæmi.

Samtidig anvendelse af ribavirin med zidovudin kan derfor ikke anbefales (se pkt. 4.5).

Medicinal product no longer authorised

Patienter med lave CD4-tællinger:

Hos patienter, der er co-inficeret med HCV/HIV, er begrænsede effekt- og sikkerhedsdata (N = 25)

tilgængelige i patienter med CD4-tællinger mindre end 200 celler/µl. Der er derfor grund til at udvise

forsigtighed i behandlingen af patienter med lave CD4-tællinger.

For de antiretrovirale lægemidler, der skal tages samtidig med HCV-behandling, henvises der til disses

respektive produktresuméer for kendskab til og håndtering af toksiciteter, der er specifikke for det

enkelte produkt samt potentialet for overlappende toksiciteter med Ribavirin BioPartners og

peginterferon alfa-2b.

Dentale og parodontale lidelser:

Dentale og parodontale lidelser, som kan føre til tab af tænder, er

blevet rapporteret hos patienter, der fik ribavirin og peginterferon alfa-2b- eller interferon

alfa-2bkombinationsbehandling. Herudover kan mundtørhed have en skadelig virkning på tænder og

mundslimhinder under langtidsbehandling med kombinationen af ribavirin og peginterferon alfa-2b

eller interferon alfa-2b. Patienter bør børste deres tænder omhyggeligt to gange dagligt og få

regelmæssige tandeftersyn. Nogle patienter kan desuden opleve opkastning. Hvis denne reaktion

forekommer, bør de anbefales at skylle deres mund omhyggeligt bagefter.

Laboratorieanalyser:

Standard hæmatologiske tests og blodkemi (komplet blodtælling og

differentialtælling, blodpladetal, elektrolytter, serumkreatinin, leverfunktionsundersøgelser, urinsyre)

skal udføres hos alle patienter før påbegyndelse af behandling. Acceptable baselineværdier, der kan

betragtes som en vejledning før initiering af Ribavirin behandling:

Hæmoglobin

Voksne: ≥ 12 g/dl (kvinder); ≥ 13 g/dl (mænd)

Børn og unge: ≥ 11 g/dl (kvinder); ≥ 12 g/dl (mænd)

Blodplader

≥100.000/mm

Neutrofiltal

≥1.500/mm

Laboratorieundersøgelser skal udføres efter 2 og 4 ugers behandling og herefter regelmæssigt efter

klinisk behov. HCV-RNA bør måles løbende under behandlingen (se pkt. 4.2).

For fertile kvinder

: Kvindelige patienter skal have en rutine-graviditetstest udført hver måned under

behandling og i fire måneder derefter. Kvindelige partnere til mandlige patienter skal have en

rutinegraviditetstest udført hver måned under behandling og i syv måneder derefter (se pkt. 4.6).

Urinsyre kan øges med ribavirin på grund af hæmolyse. Derfor skal muligheden for udvikling af

urinsyregigt følges nøje hos prædisponerede patienter.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Resultater af

in vitro

-undersøgelser med både humane og rotte-levermikrosompræparater viste ingen

cytokrom P450-enzymmedieret metabolisme af ribavirin. Ribavirin hæmmer ikke cytokrom

P450-enzymer. Der er ingen tegn fra toksicitetsundersøgelser på, at ribavirin inducerer leverenzymer.

Der er således minimal mulighed for P450-enzymbaserede interaktioner.

Ribavirin kan muligvis påvirke azathioprins metabolisme ved at have en inhibitorisk virkning på

inosin-monofosfat-dehydrogenase. Dette kan muligvis føre til en akkumulering af 6-

methylthioinosinmonofosfat (6-MTIMP), som har været forbundet med myelotoksicitet hos patienter,

som behandles med azathioprin. Brug af pegylerede alfa-interferoner og ribavirin sammen med

azathioprin bør undgås. I individuelle tilfælde, hvor fordelen ved administrationen af ribavirin sammen

med azathioprin opvejer den potentielle risiko, anbefales tæt hæmatologisk monitorering ved samtidig

brug af azathioprin for at identificere tegn på myelotoksicitet. Ved tegn på myelotoksicitet bør

behandlingen med disse lægemidler afbrydes (se afsnit 4.4).

Ingen interaktionsundersøgelser er udført med ribavirin og andre lægemidler med undtagelse af

peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b og antacida.

Medicinal product no longer authorised

Interferon alfa-2b: Der sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem ribavirin og peginterferon

alfa-2b eller interferon alfa-2b i en flerdosis-farmakokinetisk undersøgelse.

Antacida:

Biotilgængeligheden af ribavirin 600 mg blev reduceret ved samtidig indtagelse af et

antacidum indeholdende magnesium, aluminium og simeticon; AUCtf faldt 14 %. Det er muligt, at

den mindskede biotilgængelighed i denne undersøgelse skyldtes forsinket overførsel af ribavirin eller

ændret pH. Denne interaktion betragtes ikke som værende klinisk relevant.

Nukleosidanaloger: Anvendelse af nukleosid-analoger, alene eller i kombination med andre

nukleosider, har resulteret i lactacidose. Farmakologisk øger ribavirin phosphorylerede metabolitter af

purinnukleosider in vitro. Denne virkning kunne øge den risiko for lactacidose, der er forårsaget af

purinnukleosid-analoger (såsom didanosin eller abacavir). Samtidig indgivelse af Ribavirin

BioPartners og didanosin anbefales ikke. Rapporter om mitokondrietoksicitet, særligt

mælkesyreacidose og pancreatitis, nogle fatale, har været rapporteret (se pkt. 4.4).

Til trods for at den nøjagtige mekanisme stadig mangler at blive belyst, er der set forværring af anæmi

som følge af ribavirin, når zidovudin er en del af de lægemidler, der anvendes til behandling af HIV.

Samtidig anvendelse af ribavirin med zidovudin kan ikke anbefales som følge af en øget risiko for

anæmi (se pkt. 4.4). Det bør overvejes, hvorvidt zidovudin kan erstattes i en kombinationsbehandling

med anti-retrovirale (ART) lægemidler, hvis en sådan allerede er etableret. Dette vil være særligt

vigtigt for patienter, der har zidovudininduceret anæmi i anamnesen.

En mulighed for interaktioner kan være til stede i op til to måneder (fem halveringstider for ribavirin)

efter ophør af ribavirin-behandling på grund af den lange halveringstid (se pkt. 5.2).

Der er ingen tegn på, at ribavirin har interaktion med ikke-nukleosid reverse transcriptase-hæmmere

eller proteasehæmmere.

Der er rapporteret modstridende resultater i litteraturen om samtidig administration af abacavir og

ribavirin. Nogle data tyder på, at hiv/HCV-co-inficerede patienter, der får abacavir-holdig

ARbehandling, kan være i risiko for respondere dårligere på pegyleret interferon/ribavirin-behandling.

Der bør udvises forsigtighed, når de 2 lægemidler administreres samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Anvendelsen af Ribavirin BioPartners er kontraindiceret under graviditet.

Prækliniske data:

Fertilitet: I dyrestudier gav ribavirin reversible virkninger på spermatogenese (se pkt. 5.3).

Teratogenecitet: Betydeligt teratogent og/eller embryocidt potentiale er vist for ribavirin i alle

dyrearter, i hvilke tilstrækkelige undersøgelser er blevet udført, og forekommer ved så lave

doser som en tyvendedel af den anbefalede humane dosis (se pkt. 5.3).

Genotoksicitet: Ribavirin bevirker genotoksicitet (se pkt. 5.3).

Kvindelige patienter:

Ribavirin må ikke anvendes af kvinder, der er gravide (se pkt. 4.3 og 5.3). Den

yderste forsigtighed skal udvises for at undgå graviditet hos kvindelige patienter (se pkt. 5.3).

Ribavirin-behandling må ikke initieres før et negativt resultat fra en graviditetstest er opnået

umiddelbart før behandlingsstart. Fertile kvinder skal anvende effektiv antikonception under

behandling og i fire måneder efter behandlingen er afsluttet; månedlige rutinegraviditetsundersøgelser

skal udføres i denne periode. Hvis graviditet forekommer under behandling eller inden for fire

måneder efter ophørt behandling, skal patienten informeres om den betydelige teratogene risiko ved

ribavirin for fosteret.

Mandlige patienter og deres kvindelige partnere:

Den yderste forsigtighed skal udvises for at undgå

graviditet hos partnere til mandlige patienter, der tager Ribavirin (se pkt. 4.3 og 5.3). Ribavirin

ophobes intracellulært og udskilles meget langsomt fra kroppen. Det er uvist, om ribavirin optaget i

sædvæske vil udøve de potentielle teratogene eller genotoksiske virkninger på det humane

Medicinal product no longer authorised

embryo/foster. Selvom resultater fra omkring 300 prospektivt fulgte graviditeter med paternal

eksposition for ribavirin ikke har vist en øget risiko for misdannelse sammenlignet med den

almindelige population, og heller intet specifikt mønster af misdannelser, skal mandlige patienter

ellerderes kvindelige partnere i fertil alder rådes til at anvende effektiv kontraception under behandling

med Ribavirin og i syv måneder efter behandling. Mænd, hvis partnere er gravide, skal underrettes om

at anvende kondom for at mindske overførsel af ribavirin til partneren.

Amning:

Det er uvist, om ribavirin udskilles i humanmælk. Af hensyn til muligheden for bivirkninger

hos de ammede børn, skal amning afbrydes før påbegyndelse af behandling.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ribavirin har ingen eller ubetydelig indflydelse på evnen til at føre bil og betjene maskiner;

peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b anvendt i kombination kan imidlertid have en virkning.

Patienter, der udvikler træthed, søvnighed eller forvirring under behandling, skal således advares mod

at køre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Voksne patienter:

Sikkerheden ved ribavirin er vurderet på basis af data fra fire kliniske undersøgelser hos patienter uden

tidligere eksponering for interferon (interferon-naive patienter): to undersøgelser vurderede ribavirin i

kombination med interferon alfa-2b, to undersøgelser vurderede ribavirin i kombination med

peginterferon alfa-2b.

Patienter, som behandles med interferon alfa-2b og ribavirin efter tidligere tilbagefald efter

interferonbehandling, eller som behandles i en kortere periode, har sandsynligvis en bedre

sikkerhedsprofil end den nedenfor beskrevne.

Tabel 4

viser de bivirkninger, som er set i kliniske undersøgelser på voksne naive patienter behandlet i

1 år, såvel som de bivirkninger, som er set efter markedsføring. Et givet antal bivirkninger, som

normalt er tilskrevet interferonbehandling, men som har været rapporteret i sammenhæng med

hepatitis C-behandling (i kombination med ribavirin) er også anført i

Tabel 4

. Desuden refererer

SPC'et for peginterferon alfa-2b og interferon alfa-2b til bivirkninger, der kan tilskrives

interferonmonoterapi. Inden for systemorganklasserne er bivirkningerne opført under overskrifter for

hyppighed ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000);

ikke kendt. Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de

er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 4

Bivirkninger set i kliniske undersøgelser og efter markedsføring af Ribavirin med

pegyleret interferon alfa-2b- eller interferon alfa-2b

Systemorganklasse

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig:

Virusinfektion, pharyngitis

Almindelig:

Bakterieinfektion (inklusive sepsis), svampeinfektion,

influenza, luftvejsinfektion, bronkitis, herpes simplex,

sinuitis, otitis media, rhinitis, urinvejsinfektion

Ikke almindelig:

Infektion på injektionsstedet, nedre luftvejsinfektion

Sjælden:

Lungebetændelse٭

Benigne, maligne og uspecificerede

tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig:

Uspecificerede svulster

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Anæmi, neutropeni

Medicinal product no longer authorised

Almindelig:

Hæmolytisk anæmi, leukopeni, thrombocytopeni,

lymfadenopati, lymfopeni

Meget sjælden:

Aplastik anæmi٭

Ikke kendt:

Pure red cell-aplasi, idiopatisk thrombocytopenisk

purpura, thrombotisk thrombocytopenisk purpura

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Overfølsomhed over for lægemidlet

Sjælden:

Sarcoidosis٭, reumatoid artrit (nyopstået eller

forværret)

Ikke kendt:

Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, systemisk lupus

erythematosus, vaskulitis, akutte

overfølsomhedsreaktioner herunder urticaria,

angioødem, forsnævring af bronkierne, anafylaksi

Det endokrine system

Almindelig:

Hypothyreoidisme, hyperthyreoidisme

Sjælden:

Diabetes

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi

Almindelig:

Hyperglykæmi, hyperuricæmi, hypokalcæmi,

dehydrering, øget appeti

Ikke almindelig:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridæmi٭

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig:

Depression, søvnløshed, angst, emotionel labilitet,

søvnløshed

Almindelig:

Selvmordstanker, psykose, aggresiv opførsel, forvirring,

agitation, vrede, humørændring, unormal adfærd,

nervøsitet, søvnforstyrrelser,

nedsa

t libido, apati, abnorme drømme, gråd

Ikke almindelig:

Selvmordsforsøg, panik anfald, hallucinationer

Sjælden:

Bipolar lidelse*

Meget sjælden:

Selvmord٭

Ikke kendt:

Drabstanker*, mani, ændring i mental status

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine, svimmelhed, mundtørhed, nedsat

koncentration

Almindelig:

Amnesi, svigtende hukommelse, synkope, migræne,

ataksi, paræstesi, dysfoni, tab af smagssans, hypoæstesi,

hyperæstesi, hypertoni, døsighed,

opmærksomhedsforstyrrelser, tremor, smagsforstyrrelse

Ikke almindelig:

Neuropati, perifer neuropati

Sjælden:

Kramper٭

Meget sjælden:

Cerebrovaskulær blødning٭, cerebrovaskulær iskæmi ٭ encefalopati٭, polyneuropati٭

Ikke kendt:

Ansigtslammelse, mononeuropati

Øjne

Almindelig:

Synsforstyrrelser, sløret syn, konjunktivitis,

øjenirritation, øjensmerter, abnormt syn,

tårekirtellidelse, tørre øjne

Sjælden:

Blødninger i nethinden٭, retinopati (herunder macula ødem)٭, nethindearterieokklusion٭, nethindeveneokklusion٭, optisk neuropati٭, papilødem٭,

synstab eller tab af synsfel

t٭, nethinde-ekksudater٭

Medicinal product no longer authorised

Øre og labyrint

Almindelig:

Vertigo, nedsat/tab hørelse, tinnitus, øresmerter

Hjerte

Almindelig:

Hjertebanken, takykardi

Ikke almindelig:

Myokardieinfarkt

Sjælden:

Kardiomyopati٭, arytmi٭

Meget sjælden:

Iskæmisk hjertesygdom٭

Ikke kendt:

Perikardial effusion*, perikarditis*

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Hypotension, hypertension, synkope, rødme

Sjælden:

Vasculitis

Meget sjælden:

Perifer iskæmi٭

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig:

Dyspnø, hoste

Almindelig:

Næseblod, vejrtrækningsproblemer, tilstoppede luftveje,

tilstoppede bihuler, næsetæthed, næseflåd, øget

sekretion i øvre luftveje, faryngolaryngeal smerter, tør

hoste

Meget sjælden:

Lungeinfiltration٭, pneumoni٭, interstitial pneumonitis٭

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Diarre, opkastning, kvalme, abdominal smerte

Almindelig:

Ulcerøs stomatitis, stomatitis, mundsår, colitis, smerte i

højre øvre kvadrant, dyspepsi, gastro-øsofageal refluks٭,

glossitis, cheilitis, abdominal udspiling,

tandkødsblødning, tandkødsbetændelse, løse afføringer,

tandlidelse, forstoppelse, flatulens

Ikke almindelig:

Pancreatitis, mundsmerter

Sjælden:

Iskæmisk colitis

Meget sjælden:

Colitis ulcerosa٭

Ikke kendt:

Rodbetændelse, tandlidelse

Lever og galdeveje

Almindelig:

Leverforstørrelse, gulsot, hyperbilirubinæmi٭

Meget sjælden:

Hepatoksicitet (herunder dødelig)٭

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Alopeci, pruritus, tør hud, udslæt

Almindelig:

Psoriasis, forværret psoriasis, eksem,

lysoverfølsomhedsreaktion, maculopapuløst udslæt,

erythematøst udslæt, nattesved, hyperhidrosis,

dermatitis, akne, furunkel, erythem, urticaria, hudlidelse,

blå mærker, øget svedtendens, unormal hårstruktur,

neglelidelse٭

Sjælden:

Kutan sarkoidose

Meget sjælden:

Stevens Johnson syndrom٭, toksisk epidermal nekrolyse٭, erythema multiforme٭

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Arthralgi, myalgi, muskoloskeletal smerte

Almindelig:

Arthritis, rygsmerter, muskelspasmer,

ekstremitetssmerte

Ikke almindelig:

Knogle smerter, muskelsvaghed

Sjælden:

Rhabdomyolyse٭, myositis٭

Medicinal product no longer authorised

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Øget vandladningsfrekvens, polyuri, abnorm urin

Sjælden:

Nyresvigt, nyreinsufficiens٭

Meget sjælden:

Nefrotisk syndrom٭

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Kvinder: Amenorrhea, menorrhagi,

menstruationsforstyrrelser, dysmenorrhea, brystsmerte,

ovarielidelse, vaginallidelse.

Mænd:

Impotens, prostatitis, erektil dysfunktion,

Seksuel dysfunktion (ikke specificeret)٭

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation på injektionsstedet, reaktion på

injektionsstedet, træthed, rigor, pyreksi,

influenzalignende sygdom, astheni, irritabilitet

Almindelig:

Brystsmerter, ubehag i brystet, perifere ødemer,

utilpashed, smerte på injektionsstedet, unormal

fornemmelse, tørst

Ikke almindelig:

Ansigtsødem

Sjælden:

Nekrose på injektionsstedet٭

Undersøgelser

Meget almindelig:

Vægtfald

Almindelig:

Hjertemislyd

٭ Ovenstående frekvenser er fra kliniske forsøg med ribavirin i kombination med interferon alfa-2b (pegyleret eller non-

pegyleret), da ribavirin altid udskrives samtidig med et alfa-interferonprodukt, og de listede bivirkninger, som inkluderede

reflekterende erfaring efter markedsføring, ikke tillader præcis kvantificering af frekvens.

Et fald i hæmoglobinkoncentration på > 4 g/dl blev set hos 30 % af patienter behandlet med ribavirin

og peginterferon alfa-2b og 37 % af patienter behandlet med ribavirin og interferon alfa-2b.

Hæmoglobinværdierne faldt til under 10 g/dl hos op til 14 % voksne patienter og 7 % børn og unge

behandlet med ribavirin i kombination med enten peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b.

De fleste tilfælde af anæmi, neutropeni og trombocytopeni var milde (WHO grad 1 eller 2). Der var

nogle tilfælde af mere alvorlig neutropeni hos patienter behandlet med ribavirin i kombination med

peginterferon alfa-2b (WHO grad 3: 39 af 186 [21 %] og WHO grad 4: 13 af 186 [7 %]); WHO grad 3

leukopeni blev også rapporteret hos 7 % af denne behandlingsgruppe.

En stigning i urinsyre og indirekte bilirubinværdier forbundet med hæmolyse blev set hos nogle

patienter behandlet med ribavirin anvendt i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon

alfa-2b i kliniske undersøgelser, men værdierne vendte tilbage til baselineniveau fire uger efter

afsluttet behandling. Blandt disse patienter med forhøjede urinsyreværdier udviklede meget få

patienter behandlet med kombinationen klinisk urinsyregigt, men ingen af dem krævede

behandlingsjustering eller afbrydelse fra de kliniske undersøgelser.

Samtidig infektion med HCV/HIV:

For patienter med samtidig HCV/HIV-infektion, der modtog ribavirin i kombination med

peginterferon alfa-2b, har der været rapporteret andre bivirkninger (som ikke blev rapporteret hos

monoinficerede patienter). Bivirkningerne, der har været rapporteret i undersøgelserne med en

hyppighed > 5 % var: oral candidiasis (14 %), pådraget lipodystrofi (13 %), nedsat CD4-lymfocytter

(8 %), nedsat appetit (8 %), øget gammaglutamyltransferase (9 %), rygsmerte (5 %), øget amylase i

blodet (6 %), øget mælkesyre i blodet (5 %), cytolytisk hepatitis (6 %), øget lipase (6 %) og smerte i

lemmerne (6 %).

Mitokondriel toksicitet:

Medicinal product no longer authorised

Mitokondriel toksicitet og mælkesyreacidose har været rapporteret hos HIV-positive patienter, der

modtog NRTI-regimen og associeret ribavirin for samtidig HCV-infektion (se pkt. 4.4).

Laboratorieværdier for samtidig infektion med HCV/HIV:

Selvom hæmatologisk toksicitet af neutropeni, trombocytopeni og anæmi forekom mere hyppigt hos

patienter med samtidig infektion af HCV/HIV, kunne hovedparten afhjælpes med modificering af

dosis og krævede sjældent for tidlig afbrydelse af behandling (se pkt. 4.4). Hæmatologiske

unormaliteter blev rapporteret mere hyppigt hos patienter, der modtog ribavirin i kombination med

peginterferon alfa-2b sammenlignet med patienter, der modtog ribavirin i kombination med interferon

alfa-2b. I undersøgelse 1 (se pkt. 5.1) blev fald i niveau af absolut neutrofiltælling under

500 celler/mm

observeret hos 4 % (8/194) af patienterne, og fald i blodplader under 50.000/mm

blev

observeret hos 4 % (8/194) af de patienter, der modtog ribavirin i kombination med peginterferon

alfa-2b. Anæmi (hæmoglobin < 9,4 g/dl) blev rapporteret i 12 % (23/194) af patienterne, der blev

behandlet med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b.

Fald i CD4-lymfocytter:

Behandling med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b blev associeret med fald i absolut

CD4+ celletælling inden for de 4 første uger uden en reduktion i CD4+ celleprocenten. Faldet i CD4+

celletællinger var reversibelt efter dosisreduktion eller behandlingsophør. Anvendelsen af ribavirin i

kombination med peginterferon alfa-2b havde ingen observerbar negativ indvirkning på kontrollen af

HIV-viræmi under behandling eller opfølgning. Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige (N = 25)

hos co-inficerede patienter med CD4+ celletællinger < 200/µl (se pkt. 4.4).

For de antiretrovirale lægemidler, der skal tages samtidig med HCV-behandling, henvises der til disses

respektive produktresuméer for kendskab og håndtering af toksiciteter, der er specifikke for det

enkelte produkt samt potentialet for overlappende toksiciteter med ribavirin i kombination med

peginterferon alfa-2b.

Børn og unge:

I kombination med peginterferon alfa-2b

I et klinisk forsøg med 107 børn og unge patienter 3 til 17 år) behandlet med peginterferon alfa-2b og

ribavirin som kombinationsbehandling var dosis ændring nødvendig hos 25 % af patienterne, mest

almindeligt for anæmi, neutropeni og vægttab. Generelt svarede bivirkningsprofilen hos børn og unge

til den profil, der er observeret hos voksne, selvom der er en specifik pædiatrisk bekymring

vedrørende væksthæmning. I kombination behandling i op til 48 uger med pegyleret interferon alfa-2b

og ribavirin, væksthæmning er observeret, reversibiliteten er uvis (se pkt. 4.4). Vægttab og

væksthæmning var meget almindeligt under behandlingen (ved slutningen af behandlingen var

gennemsnitlig reduktion fra baseline i vægt- og højdepercentil henholdsvis 15 percentiler og

8 percentiler) og væksthastighed var inhiberet (< 3. percentil i 70 % af patienterne).

Ved udgangen af 24 ugers opfølgning efter behandlingen var gennemsnitlig reduktion fra baseline i

vægt- og højdepercentiler stadig henholdsvis 3 percentiler og 7 percentiler, og 20 % af børnene

fortsatte med at have hæmmet vækst (væksthastighed < 3. percentil). Baseret på foreløbige data fra en

langsigtet opfølgning del af dette studie, 22 % (16/74) af børnene havde en > 15 procentreduktion i

højdepercentil, hvoraf 3 (4 %) børn havde en > 30 procentreduktion selvom de ikke havde været i

behandling i mere end 1 år. Især fald i middeltophøjde percentil på 1. år langsigtet opfølgning var mest

fremtrædende i før pubertal børn (se pkt. 4.4)

I denne undersøgelse var den mest udbredte bivirkning i alle forsøgspersonerne feber (80 %),

hovedpine (62 %), neutropeni (33 %), træthed (30 %), anoreksi (29 %) og injektionssted -site erytem

(29 %). Kun 1 forsøgsperson ophørte behandlingen som følge af en bivirkning (trombocytopeni).

Flertallet af bivirkninger i studiet var milde eller moderate i sværhedsgrad. Alvorlige bivirkninger blev

rapporteret hos 7 % (8/107) af alle forsøgspersonerne og inkluderede smerter ved injektionsstedet

(1 %), smerter i ekstremitet (1 %), hovedpine (1 %), neutropeni (1 %), og feber (4 %). Vigtig

behandlingsrelaterede bivirkninger, som opstod i denne patientpopulation, var nervøsitet (8 %),

aggression (3 %), vrede (2 %), depression / trykket stemning (4 %) og hypothyroidism (3 %) og

5 forsøgspersoner modtog levothyroxin behandling for hypothyroidism / forhøjede TSH.

Medicinal product no longer authorised

Kombinationsterapi med interferon alfa-2b

I kliniske undersøgelser med 118 børn og unge 3 til 16 år, behandlet i kombination med interferon

alfa-2b og ribavirin afbrød 6 % behandling på grund af bivirkninger. Generelt svarede

bivirkningsprofilen i den begrænsede undersøgte børn og unge population til den profil, der er

observeret hos voksne, selvom der er en specifik pædiatrisk bekymring vedrørende

væksthæmning,såvel som nedsat højdepercentil (gennemsnitlig percentilreduktion på 9 percentil) og

vægtpercentil (gennemsnitlig percentilreduktion på 13 percentil) blev observeret under behandling.

Inden for de 5 års opfølgning efter behandlingsperioden, havde børnene en gennemsnitlig højde af 44.

percentil, der lå under medianen af den normative population og mindre end deres gennemsnitlige

baseline-højde (48. percentil). Tyve (21 %) af 97 børn havde en > 15 percentilreduktion i deres

højdepercentil, hvoraf 10 af de 20 børn havde en > 30 percentilreduktion i deres højdepercentil fra

starten af behandlingen til slutningen af langtidsopfølgningen (op til 5 år). Under

kombinationsbehandlingen i op til 48 uger med interferon alfa-2b og ribavirin, blev væksthæmning

observeret; reversibiliteten er uvis. Reduktion i middelhøjdepercentil fra baseline til udgangen af

langtidsopfølgningen var mest fremtrædende hos præpubertale børn (se pkt. 4.4).

Derudover blev selvmordstanker eller -forsøg rapporteret hyppigere sammenlignet med voksne

patienter (2,4 % mod 1 %) under behandling og i den 6 måneder lange opfølgningsperiode efter

behandling. Som hos voksne patienter oplevede børn og unge også andre psykiatriske bivirkninger

(såsom depression, emotionel labilitet og søvnighed) (se pkt. 4.4). Derudover forekom lidelser på

injektionsstedet, pyreksi, anoreksi, opkastning og emotionel labilitet hyppigere hos børn og unge

sammenlignet med voksne patienter. Dosisjusteringer var nødvendige hos 30 % af patienterne, mest

almindeligt for anæmi og neutropeni.

Rapporterede bivirkninger i

Tabel 5

er baseret på erfaring fra to multicenter kliniske undersøgelser

med børn og unge i behandling med ribavirin med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b. Inden

for systemorganklasserne er bivirkningerne opført under overskrifter for hyppighed ved brug af

følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10) og ikke almindelig

(≥ 1/1,000 til < 1/100). Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 5

Meget almindelige, almindelige og ikke almindelige bivirkninger rapporteret i kliniske

undersøgelser af ribavirin i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon

alfa-2b i børn og unge

Systemorganklasse

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig:

Virusinfektion, pharyngitis

Almindelig:

Svampeinfektion, bakterieinfektion, pulmonær

infektion, nasopharyngitis, streptokok betændelse i

svælget, otitis media, sinuitis, tandbylder, influenza, oral

herpes, herpes simplex, urinvejsinfektion, vaginitis,

gastroenteritis

Ikke almindelig:

Lungebetændelse, ascaris, enterobiasis, herpes zoster,

cellulitis

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Almindelig:

Uspecificerede svulster

Blod og lymfesystem

Meget almindelig:

Anæmi, neutropeni

Almindelig:

Thrombocytopeni, lymfadenopati

Det endokrine system

Meget almindelig:

Hypothyreoidisme

Almindelig:

Hyperthyreoidisme, virilisering

Medicinal product no longer authorised

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Anoreksi, øget appetit, nedsat appetit

Almindelig:

Hypertriglyceridæmi, hyperuricæmi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig:

Depression, søvnløshed, emotionel labilitet

Almindelig:

Selvmordstanker, aggression, forvirring, påvirke

ansvarlighed, unormal opførsel, uro, søvngængeri,

angst, humør ændring, rastløshed, nervøsitet,

søvnforstyrrelser, abnorme drømme, apati

Ikke almindelig:

Abnorm opførsel, nedtrykt humør, følelsesmæssig

forstyrrelse, frygt, mareridt

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig:

Hyperkinesi, tremor, dysfoni, paræstesi, hypoæstesi,

hyperæstesi, nedsat koncentration, somnolens,

opmærksomheds forstyrrelser, dårlig søvn kvalitet

Ikke almindelig:

Neuralgia, sløvhed, psykomotorisk hyperaktivitet

Øjne

Almindelig:

Konjunktivitis, øjensmerter, abnormt syn,

tårekirtellidelse

Ikke almindelig:

Blødning i øjets bindehinde, øjen kløe, ceratitis, sløret

syn, lysoverfølsomhed

Øre og labyrint

Almindelig:

Svimmelhed

Hjerte

Almindelig:

Takykardi, hjertebanken

Vaskulære sygdomme

Almindelig:

Bleghed, rødme

Ikke almindelig:

Hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, tachypnoea, næseblod, hoste, næsetæthed,

næseirritation, næseflåd, nysen, pharyngealis smerte

Ikke almindelig:

Hiven efter vejret, nasal ubehag

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Abdominal smerte, øvre abdominal smerte, opkastning,

diarré, kvalme

Almindelig:

Mundsår, ulcerøs stomatitis, stomatitis, aphthae

stomatitis, dyspepsi, cheilitis, glossitis, gastroøsofageal

reflux, rektal lidelse, gastrointestinal lidelse,

forstoppelse, løse afføringer, tandpine, tandlidelse, mave

ubehag, oral smerte

Ikke almindelig:

Tandkødsbetændelse

Lever og galdeveje

Almindelig:

Unormal leverfunktion

Ikke almindelig:

Hepatomegali

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Alopeci, udslæt

Medicinal product no longer authorised

Almindelig:

Pruritus, lysoverfølsomhedsreaktion, maculopapuløst

udslæt, eksem, hyperhidrosis, akne, hudlidelse,

neglelidelse, hudmisfarvning, pruritus, tør hud, erythem,

blå mærker

Ikke almindelig:

Pigmenterings forstyrrelse, atopisk dermatitis, hud

eksfoliation

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig:

Arthralgi, myalgi, muskoloskeletal smerte

Almindelig:

Smerte i ekstremiteterne, rygsmerte,

muskelsammentrækninger

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Ufrivillig vandladning, ændret vandladningsfrekvens,

urininkontinens, proteinuri

Det reproduktive system og mammae

Almindelig:

Kvinder: Amenorrhea, menorrhagi,

menstruationsforstyrrelser, vaginallidelse,

Mænd: testikulær smerte

Ikke almindelig:

Kvinder: dysmenoré

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Inflammation på injektionsstedet, reaktion på

injektionsstedet, erytem på injektionsstedet, smerte på

injektionsstedet, træthed, rigor, pyreksi,

influenzalignende sygdom, asteni, utilpashed, irritabilitet

Almindelig:

Brystsmerter, ødem, smerter, pruritus på

injektionsstedet, udslæt på injektionsstedet, tørhed på

injektionsstedet, kold følelse

Ikke almindelig:

Bryst ubehag, ansigtssmerte, injektionssteds induration

Undersøgelser

Meget almindelig:

Nedsat voksehastighed (højde- og/eller vægtfald i

forhold til alder)

Almindelig:

Øget blod thyroid stimulerende hormon, øget

thyroglobulin

Ikke almindelig

Positiv anti-thyroid antistof

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Hudrifter

Ikke almindelig:

Kontusion

De fleste af ændringerne i laboratorieværdierne for de kliniske forsøg med ribavirin/peginterfron

alfa-2b var milde eller moderate. Fald i hæmoglobin, hvide blodlegemer, blodplader, neutrophils og

stigning i bilirubin kan påkræve en dosisreduktion eller permanent seponering af behandlingen (se

pkt. 4.2). Selv om der blev observeret ændringer i laboratorieværdier hos nogle patienter behandlet

med ribavirin anvendt i kombination med peginterferon alfa-2b i kliniske forsøg, vendte værdierne

tilbage til baseline niveau inden for et par uger efter afslutningen af behandlingen.

4.9

Overdosering

I kliniske undersøgelser med ribavirin anvendt i kombination med peginterferon alfa-2b eller

interferon alfa-2b var den højeste rapporterede overdosering en total dosis på 10 g ribavirin (50 x

200 mg) og 39 MIU interferon alfa-2b (13 subkutane injektioner med 3 MIU hver) anvendt på en dag

af en patient i forsøg på selvmord. Patienten blev observeret i to dage på skadestue, og i denne periode

blev der ikke noteret nogen bivirkning fra overdoseringen.

Medicinal product no longer authorised

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Direkte virkende antivirale stoffer, nukleosider og nukleotider

eksklusive reverse transcriptase-hæmmere, ATC-kode: J05AB04.

Ribavirin er en syntetisk nukleosidanalog, der har vist

in vitro

-aktivitet mod nogle RNA- og

DNA-virus. Mekanismen ved hvilken ribavirin i kombination med interferon alfa-2b udøver sine

virkninger mod HCV er ukendt. Orale former for ribavirin-monoterapi er blevet undersøgt til

behandling af kronisk hepatitis C i flere kliniske undersøgelser. Resultater fra disse undersøgelser

viste, at ribavirin-monoterapi ikke havde nogen effekt på at fjerne hepatitis virus (HCV-RNA) eller

forbedre leverhistologien efter 6 til 12 måneders behandling og 6 måneders opfølgning.

Ribavirin kliniske undersøgelser hos voksne

Anvendelsen af ribavirin i kombinationsbehandling med interferon alfa-2b blev vurderet i en række

kliniske undersøgelser. Mulige patienter til disse undersøgelser havde kronisk hepatitis C bekræftet

ved en positiv HCVRNA-polymerasekædereaktionstest (PCR) (> 30 IU/ml), en leverbiopsi i

overensstemmelse med en histologisk diagnose med kronisk hepatitis uden anden årsag til den

kroniske hepatitis, samt en abnorm serum ALAT.

Naive patienter

Tre undersøgelser vurderede anvendelsen af interferon hos naive patienter, to med ribavirin +

interferon alfa-2b (C95-132 og I95-143) og en med ribavirin + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). I

alle tilfælde varede behandlingen et år med en opfølgning på seks måneder. Det vedvarende respons

ved slutningen af opfølgningen var signifikant forhøjet ved tilføjelsen af ribavirin til interferon alfa-2b

(41 % mod 16 %, p < 0,001).

I kliniske undersøgelser C95-132 og I95-143 viste ribavirin + interferon alfa-2b

kombinationsbehandling sig at være signifikant mere effektiv end interferon alfa-2b monoterapi (en

fordobling i vedvarende respons). Kombinationsbehandling sænkede også tilbagefaldsraten.

I klinisk undersøgelse C/I98-580 blev 1.530 naive patienter behandlet i et år med et af følgende

kombinationsregimen:

Ribavirin (800 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/uge) (n = 511).

Ribavirin (1.000/1.200 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/uge i en

måned efterfulgt af 0,5 mikrogram/kg/uge i 11 måneder) (n = 514).

Ribavirin (1.000/1.200 mg/dag) + interferon alfa-2b (3 MIU tre gange om ugen)

(n = 505).

I denne undersøgelse var kombinationen af ribavirin og peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg/uge)

signifikant mere effektiv end kombinationen af ribavirin og interferon alfa-2b, især hos patienter

inficeret med genotype 1. Vedvarende respons blev vurderet som responsraten seks måneder efter

afsluttet behandling.

HCV-genotype og baselinevirusmængde er prognostiske faktorer, som er kendt for at påvirke

responsrater. Responsrater i denne undersøgelse blev imidlertid vist også at være afhængige af dosis af

ribavirin givet i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b. For de patienter, som

fik > 10,6 mg/kg ribavirin (800 mg dosis til en typisk patient på 75 kg), uafhængigt af genotype eller

virusmængde, var responsrater signifikant højere end for de patienter, der fik ≤ 10,6 mg/kg ribavirin

(Tabel 6)

, mens responsrater for patienter, der fik > 13,2 mg/kg ribavirin, var endnu højere.

Tabel 6

Vedvarende responsrater med Ribavirin + peginterferon alfa-2b

(efter ribavirin-dosis [mg/kg], genotype og virusmængde)

HCV Genotype

Ribavirin-dosis

(mg/kg)

P 1,5/R

P 0,5/R

Medicinal product no longer authorised

Alle genotyper

Alle

54 %

47 %

47 %

10,6

50 %

41 %

27 %

> 10,6

61 %

48 %

47 %

Genotype 1

Alle

42 %

34 %

33 %

10,6

38 %

25 %

20 %

> 10,6

48 %

34 %

34 %

Genotype 1

600.000 IE/ml

Alle

73 %

51 %

45 %

10,6

74 %

25 %

33 %

> 10,6

71 %

52 %

45 %

Genotype 1

> 600.000 IE/ml

Alle

30 %

27 %

29 %

10,6

27 %

25 %

17 %

> 10,6

37 %

27 %

29 %

Genotype 2/3

Alle

82 %

80 %

79 %

10,6

79 %

73 %

50 %

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P1,5/R Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogram/kg)

P0,5/R Ribavirin (1.000/1.200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 til 0,5 mikrogram/kg)

Ribavirin (1.000/1.200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIE)

Samtidig infektion med HCV/HIV

Der har været udført to undersøgelser af patienter med samtidig infektion af HCV og HIV. Respons på

behandlingen i begge af disse undersøgelser er vist i

Tabel 7.

Undersøgelse 1 (RIBAVIC; P01017) var

en randomiseret, multicenterundersøgelse, der omfattede 412 tidligere ubehandlede voksne patienter

med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med HIV. Patienterne blev randomiseret til enten at

modtage ribavirin (800 mg/dag) plus peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/uge) eller ribavirin

(800 mg/dag) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW) i 48 uger med en opfølgningsperiode på

6 måneder. Undersøgelse 2 (P02080) var en randomiseret, enkelt centerundersøgelse, der omfattede 95

tidligere ubehandlede voksne patienter med kronisk hepatitis C, der samtidig var inficeret med HIV.

Patienterne blev randomiseret til enten at modtage ribavirin (800-1.200 mg/dag baseret på vægt) plus

peginterferon alfa-2b (100 eller 150 µg/uge baseret på vægt) eller ribavirin (800-1.200 mg/dag baseret

på vægt) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW). Behandlingsvarigheden var 48 uger med en

opfølgningsperiode på 6 måneder med undtagelse af patienter, der var inficeret med genotype 2 eller 3

og virusmængde < 800.000 IU/ml (Amplicor), som blev behandlet i 24 uger med en 6 måneders

opfølgningsperiode.

Tabel 7

Vedvarende virologisk respons baseret på genotype efter ribavirin i kombination med

peginterferon alfa-2b hos patienter med samtidig infektion af HCV/HIV

Undersøgelse 1

Undersøgelse 2

2

Ribavirin

(800 mg/dag)+p

eginterferon

alfa-2b (1,5 µg

/kg/uge)

Ribavirin

(800 mg/dag)+in

terferon alfa-2b

(3 MIU TIW)

p-værdi

Ribavirin

(800-1.200 mg/da

+peginterferon

alfa-2b (100 eller

µg/uge)

Ribavirin

(800-1.200 mg/

dag)

+interferon

alfa-2b (3 MIU

TIW)

p-værdi

Alle

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype

1, 4

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

Genotype

2, 3

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

MIU = millioner internationale enheder; TIW = tre gange ugentligt.

a: p-værdi baseret på Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.

b: p-værdi baseret på chi-square test.

c: forsøgspersoner < 75 kg fik 100 µg/uge peginterferon alfa-2b og forsøgspersoner ≥ 75 kg fik 150 µg/uge peginterferon

alfa-2b.

d: Ribavirin-dosis var 800 mg for patienter < 60 kg, 1.000 mg for patienter 60-75 kg, og 1.200 mg for patienter > 75 kg.

Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

Medicinal product no longer authorised

Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisk respons

Leverbiopsier blev indhentet før og efter behandling i Undersøgelse 1 og var tilgængelige for 210 af

de 412 forsøgspersoner (51 %). Både Metavirscore og Ishakgraden faldt blandt de forsøgspersoner,

der blev behandlet med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b. Dette fald var signifikant

blandt de responderende (-0,3 for Metavir og -1,2 for Ishak) og stabile (-0,1 for Metavir og -0,2 for

Ishak) blandt de ikke-responderende. Med hensyn til aktivitet viste omkring en tredjedel af de

vedvarende responderende bedring, og ingen viste forværring. Der var ingen bedring i relation til

fibrosen, der blev observeret i undersøgelsen.

Steatose var signifikant forbedret hos patienter, der var inficeret med HCV Genotype 3.

Genbehandling af tilbagefaldspatienter med ribavirin og interferon alfa-2b-kombinationsbehandling

To undersøgelser vurderede anvendelsen af ribavirin og interferon alfa-2b kombinationsbehandling

hos tilbagefaldspatienter (C95-144 og I95-145); 345 patienter med kronisk hepatitis, som havde fået

tilbagefald efter tidligere interferonbehandling, blev behandlet i seks måneder med en seks måneders

opfølgning. Kombinationsbehandling med ribavirin og interferon alfa-2b resulterede i et vedvarende

virologisk respons, der var ti gange større end ved interferon alfa-2b alene (49 % mod 5 %,

p < 0,0001). Den gavnlige effekt blev opretholdt uafhængigt af standardforudsigelser om respons på

interferon alfa-2b såsom virusmængde, HCV-genotype og histologisk stadie.

Data for langtidsvirkning - Voksne

To store undersøgelser med langtidsopfølgning inkluderede 1.071 patienter og 567 patienter efter

behandling i tidligere undersøgelser med henholdsvis non-pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden

ribavirin) og pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden ribavirin). Formålet med undersøgelserne var

at evaluere varigheden af vedvarende virologisk respons (SVR) og bestemme virkningen af fortsat

viral negativitet på kliniske resultater. Mindst 5 års langtidsopfølgning er fuldført efter behandling

af henholdsvis 462 patienter og 327 patienter. Kun henholdsvis tolv ud af 492 vedvarende

respondenter og 3 ud af 366 vedvarende respondenter fik tilbagefald i undersøgelserne.

Kaplan-Meier-estimatet for fortsat vedvarende respons over 5 år er 97 % (95 % CI: 95-99 %) for

patienter, der fik non-pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden ribavirin), og det er 99 % (95 %

CI: 98-100 %) for patienter, der fik pegyleret interferon alfa-2b (med eller uden ribavirin).

SVR efter behandling af kronisk HCV med interferon alfa-2b (pegyleret eller non-pegyleret, med eller

uden ribavirin) resulterer i langtidsclearance af virus, hvilket medfører resolution af den hepatiske

infektion og klinisk 'helbredelse' af kronisk HCV. Dette udelukker imidlertid ikke forekomsten af

hepatiske tilfælde hos patienter med cirrhosis (inklusive hepatocarcinoma).

Ribavirin i kliniske undersøgelser hos børn og unge:

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

Børn og unge i alderen 3 til 16 år med kompenseret kronisk hepatitis C og påviselig HCV RNA (målt hos

et centralt laboratorium ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR assay) blev inkluderet i to multicenter

undersøgelser og fik ribavirin 15 mg/kg per dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m

tre gange om ugen i 1 år

efterfulgt af 6 måneders opfølgning efter behandling. I alt 118 patienter blev inkluderet: 57 % mænd,

80 % kaukasiske og 78 % genotype 1, 64 % i alderen

12 år. Den inkluderede population bestod

hovedsageligt af børn med mild til moderat hepatitis C. I de to multicenterforsøg svarede vedvarende

virologiske responsrater hos børn og unge til dem, der sås hos voksne. Grundet manglende resultater, fra

disse to multicenterforsøg med børn med alvorlig sygdomsprogression, samt muligheden for bivirkninger,

bør forholdet mellem fordele og ulemper af kombinationen ribavirin og interferon alfa-2b overvejes nøje i

denne population (se pkt.

4.1, 4.4 og 4.8). Undersøgelsens resultater er summerede i

Tabel 8.

Tabel 8

Vedvarende virologisk respons: Tidligere ubehandlede børn og unge

Ribavirin 15 mg/kg/dag

+

interferon alfa-2b 3 MIE/m

2

3 gange om ugen

Samlet respons

(n=118)

54 (46 %)*

Medicinal product no longer authorised

Genotype 1 (n=92)

33 (36 %)*

Genotype 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

*Antal (%) patienter

a. Defineret som HCV RNA under detektionsgrænsen ved brug af en forskningsbaseret RT-PCR analyse ved afslutningen af

behandlingen og under opfølgningsperioden

Langtidsdata - Børn og unge

Et fem-års langvarigt observatorisk opfølgningsstudie indrullerede 97 pædiatriske kronisk hepatitis C

patienter, efter behandling i to af de tidligere nævnte multicenterforsøg. Halvfjerds procent (68/97) af

alle indrullerede forsøgspersoner fuldførte undersøgelsen, hvoraf 75 % (42/56) var vedholdende

respondenter. Formålet med undersøgelsen var årligt at vurdere varigheden af vedvarende virologisk

respons (SVR) og vurdere virkningen af fortsat viral negativitet på de kliniske resultater hos patienter,

der var vedholdende respondenter 24 uger efter behandlingen med interferon alfa-2b og ribavirin i

48-uger. Alle på nær en af de pædiatriske patienter forblev vedvarende virologisk respondenter under

den langvarige opfølgning efter afslutning af behandling med interferon alfa-2b plus ribavirin.

Kaplan-Meier estimatet for fortsat vedvarende respons i 5 år er 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] for

pædiatriske patienter behandlet med interferon alfa-2b og ribavirin. Hertil kommer, at 98 % (51/52)

med normale ALAT niveauer ved opfølgningsuge 24 havde normal ALAT-niveau ved deres sidste

besøg.

SVR efter behandling af kronisk HCV med ikke-pegyleret interferon alfa-2b med ribavirin resulterede

i langtids-clearance af virus, som resulterede i opløsning af den hepatiske infektion og klinisk

'helbredelse' af kronisk HCV. Dette udelukker dog ikke forekomsten af hepatiske hændelser hos

patienter med cirrose (herunder hepatocellulært karcinom).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Ribavirin absorberedes hurtigt efter oral administration af en enkelt dosis (gennemsnitlig

= 1,5 timer), efterfulgt af hurtig fordeling og forlængede eliminationsfaser (enkeltdosis

halveringstid for absorption, distribution og elimination er hhv. 0,05, 3,73 og 79 timer). Absorptionen

er omfattende med omkring 10 % af en radioaktivt mærket dosis udskilt i fæces. Den absolutte

biotilgængelighed er imidlertid omkring 45 %-65 %, hvilket synes at skyldes first pass-metabolisme.

Der er en lineær relation mellem dosis og AUC

efter enkelte doser på 200-1.200 mg ribavirin.

Fordelingsvolumen er cirka 5.000 liter. Ribavirin bindes ikke til plasmaproteiner.

Det er vist for ribavirin, at det kan give høj farmakokinetisk inter- og intrapersonvariabilitet efter

enkelte orale doser (intrapersonvariabilitet på cirka 30 % for både AUC og C

), hvilket kan skyldes

stor first pass-metabolisme og overførsel inden for og uden for blodfordelingsrummet.

Ribavirin-transport i non-plasmacompartments er blevet meget omfattende undersøgt i røde

blodlegemer og er blevet identificeret til hovedsageligt at foregå via en es-type equilibrativ nukleosid

transporter. Denne type transporter er til stede hos praktisk taget alle celletyper og kan være årsag til

det høje fordelingsvolumen for ribavirin. Forholdet blod:plasma ribavirinkoncentrationer er cirka 60:1;

det overskydende ribavirin i blodet er til stede som ribavirinnukleotider afsondret i erytrocytter.

Ribavirin har to metaboliseringsveje: 1) en reversibel phosphorylering; 2) en nedbrydning, der

involverer deribosylation og amidhydrolyse til at danne en triazolcarboxylsyremetabolit. Både

ribavirin og dets triazolcarboxamid- og triazolcarboxylsyremetabolitter udskilles renalt.

Efter flergangsdosering ophobes ribavirin i udstrakt grad i plasma med en seks gange større AUC

12hr

end ved engangsdosis. Efter peroral dosering med 600 mg to gange dagligt blev steady-state nået efter

cirka fire uger med gennemsnitlige steady-state plasmakoncentrationer omkring 2.200 ng/ml. Efter

ophørt dosering var halveringstiden cirka 298 timer, hvilket sandsynligvis afspejler langsom

elimination fra nonplasmacompartments.

Medicinal product no longer authorised

Overførsel til sædvæske: Der er foretaget undersøgelser af overførsel af ribavirin via sæd. Ribavirin-

koncentrationen i sædvæske er cirka to gange højere end i serum. Den systemiske eksponering for

ribavirin er imidlertid blevet vurderet hos en kvindelig partner efter samleje med en behandlet patient,

og den forbliver yderst begrænset sammenlignet med den terapeutiske plasma-koncentration af

ribavirin.

Effekt af fødeindtagelse:

Biotilgængeligheden af en enkelt oral dosis ribavirin forøgedes ved samtidig

indtagelse af et måltid med højt fedtindhold (AUC

og C

steg begge med 70 %). Det er muligt, at

den øgede biotilgængelighed i denne undersøgelse skyldtes forsinket overførsel af ribavirin eller

ændret pH. Den kliniske relevans af resultaterne fra denne enkeltdosis-undersøgelse er uvis. I den

pivotale kliniske undersøgelse blev patienterne instrueret i at indtage ribavirin til et måltid for at opnå

maksimal plasmakoncentration af ribavirin.

Nyrefunktion:

Enkeltdosis ribavirin farmakokinetik var ændret (øget AUC

og C

) hos patienter med

nedsat nyrefunktion sammenlignet med kontrolpersoner (kreatininclearance > 90 ml/minut). Dette

synes at være forårsaget af en reduktion af målelig clearance hos disse patienter.

Ribavirinkoncentrationerne er praktisk taget uforandrede ved hæmodialyse.

Leverfunktion:

Enkeltdosis farmakokinetik for ribavirin hos patienter med let, moderat eller svær

leverfunktionsnedsættelse (Child-Pugh Classification A, B eller C) svarer til værdier for normale

kontroller.

Ældre patienter (i alderen ≥ 65 år):

Specifikke farmakokinetikundersøgelser hos ældre personer er ikke

blevet udført. I en farmakokinetisk populationsundersøgelse var alder imidlertid ikke en afgørende

faktor i kinetikken for ribavirin; nyrefunktionen er den afgørende faktor.

Populationsfarmakokinetisk analyse

blev udført ved hjælp af spredte, indsamlede

serumkoncentrationsværdier fra fire kontrollerede kliniske undersøgelser. Den fremkomne

clearancemodel viste, at kropsvægt, køn, alder og serumkreatinin var de vigtigste kovarianser. For

mænd var clearance cirka 20 % højere end for kvinder. Clearance steg som en funktion af

kropsvægten og faldt ved højere alder end 40 år. Effekten af disse kovarianser på ribavirinclearance

synes at være af begrænset klinisk betydning på grund af den kraftige restvariabilitet, der ikke tages

højde for med denne model.

Børn og unge:

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

Flerdosis farmakokinetiske egenskaber for ribavirin og interferon alfa-2b hos børn og unge med

kronisk hepatitis C i alderen 5 til 16 år er opsummeret i

Tabel 9

. Farmakokinetikken for ribavirin og

interferon alfa-2b (dosis-normaliseret) er ens hos voksne og børn eller unge.

Tabel 9

Gennemsnitlig ( % CV) flerdosis farmakokinetiske parametre for interferon alfa-2b og

Ribavirin ved indgift til børn eller unge med kronisk hepatitis C

Parameter

Ribavirin

15 mg/kg/dag fordelt på

2 doser (n = 17)

Interferon alfa-2b

3 MIU/m

3 gange om ugen

(n = 54)

(timer)

1,9 (83)

5,9 (36)

(ng/ml)

3.275 (25)

51 (48)

AUC*

29.774 (26)

622 (48)

Tilsyneladende clearance l/time/kg

0,27 (27)

Ikke udført

*AUC

(ng.time/ml) for Ribavirin; AUC

0-24

(IU.time/ml) for interferon alfa-2b

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ribavirin: Ribavirin er embryotoksisk, teratogent eller begge dele ved doser et godt stykke under den

anbefalede humane dosis i alle dyrearter, i hvilke undersøgelser er blevet udført. Misdannelser af

kranium, gane, øje, kæbe, lemmer, skelet og mave-tarmkanal blev registreret. Hyppigheden og

Medicinal product no longer authorised

sværhedsgraden af de teratogene påvirkninger steg med stigende doser. Overlevelsen af fostre og

afkom var reduceret.

I en toksicitetsundersøgelse med rotter viste unger, der fik 10, 25 og 50 mg/kg ribavirin fra postnatal

dag 7 til 63, et dosisrelateret fald i samlet vækst. Dette viste sig efterfølgende som mindre fald i

kropsvægt, crown-rump-længde og knoglelængde. I slutningen af restitutionsperioden var tibiale og

femorale forandringer minimale, selvom de generelt var statistisk signifikante sammenlignet med

kontrolgruppen hos hanner ved alle doseringsniveauer og hos hunner, der fik de to højeste doser

sammenlignet med kontrolgruppen. Der blev ikke observeret histopatologiske effekter på knogler. Der

blev ikke observeret ribavirin-effekter på neuroadfærd eller reproduktiv udvikling. Opnåede

plasmakoncentrationer hos rotteunger var under humane plasmakoncentrationer ved den terapeutiske

dosis.

Erytrocytterne er et primært mål for toksicitet af ribavirin i dyreundersøgelser. Anæmi forekommer

kort efter påbegyndt dosering, men er hurtigt reversibelt efter behandlingsophør.

I 3 og 6 måneders undersøgelser på mus for at undersøge Ribavirin-induceret testis- og

sædcellepåvirkninger, forekom abnormaliteter i sædceller ved doser på 15 mg/kg og derover. Disse

doser til dyr giver systemiske eksponeringer et godt stykke under dem, der opnås hos mennesker ved

terapeutiske doser. Efter behandlingsophør forekom praktisk taget fuldstændig bedring fra

ribavirininduceret testistoksicitet inden for en til to sædcelledannende cycli (se pkt. 4.6).

Genotoksicitetsundersøgelser har vist, at ribavirin udøver nogen genotoksisk aktivitet. Ribavirin var

aktiv i Balb/3T3

in vitro

Transformation Assay. Genotoksisk aktivitet sås hos muse-lymfomtesten og

ved doser på 20-200 mg/kg i en muse-mikronucleusprøve. En dominant letal test hos rotter var

negativ, hvilket tyder på, at hvis mutationer forekom i rotter, blev de ikke overført via mandlige

kønsceller.

Ribavirin blev ikke fundet tumorfremkaldende i konventionelle carcinogenicitetsundersøgelser på

gnavere med lav eksposition sammenlignet med human eksponering under terapeutiske

omstændigheder (faktor 0,1 hos rotter og 1 hos mus). Derudover fremkaldte ribavirin ikke tumorer i en

26 ugers carcinogenicitetsundersøgelse med den heterozygote p53(+/-) musemodel og den maksimalt

tolererede dosis på 300 mg/kg (plasma ekspositionsfaktor cirka 2,5 sammenlignet med human

eksponering). Disse undersøgelser antyder, at potentiel carcinogenicitet af ribavirin hos mennesker, er

usandsynlig.

Ribavirin og interferon:

Ved anvendelse i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon

alfa-2b forårsagede ribavirin ikke nogen virkninger, som ikke tidligere var set med hvert aktivt stof

alene. Den væsentligste behandlingsrelaterede ændring var en reversibel mild til moderat anæmi, hvis

sværhedsgrad var større, end hvad der sås med hvert aktivt stof for sig.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

De filmovertrukne tabletter indeholder:

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidon K 25

Crospovidon

Silica, kolloid

Magnesiumstearat

Overtræk:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Medicinal product no longer authorised

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Ribavirin BioPartners filmovertrukne tabletter er pakket i blisterpakninger, som består af

polyvinylklorid (PVC)/polyvinylidenklorid (PVdC) og aluminiumfolie.

Pakninger á 84, 112, 140 og 168 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Biopartners GmbH

Kaiserpassage 11

D-72764 Reutlingen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/626/001

84 filmovertrukne tabletter

EU/1/10/626/002

112 filmovertrukne tabletter

EU/1/10/626/003

140 filmovertrukne tabletter

EU/1/10/626/004

168 filmovertrukne tabletter

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 6. april 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Medicinal product no longer authorised

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2010. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/1184

EPAR - sammendrag for offentligheden

Ribavirin BioPartners

ribavirin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Ribavirin

BioPartners. Det forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Ribavirin BioPartners.

Hvad er Ribavirin BioPartners?

Ribavirin BioPartners er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof ribavirin. Det fås som hvide,

runde tabletter (200 mg).

Ribavirin BioPartners er et ‘generisk lægemiddel’. Det betyder, at Ribavirin BioPartners er identisk med

et ‘referencelægemiddel’, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder

Rebetol. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar her

Hvad anvendes Ribavirin BioPartners til?

Ribavirin BioPartners anvendes til behandling af patienter i alderen 3 år eller ældre med langvarig

hepatitis C (leverbetændelse forårsaget af hepatitis C-virus). Ribavirin BioPartners må aldrig anvendes

alene, men kun sammen med peginterferon alfa 2b eller interferon alfa 2b (andre lægemidler mod

hepatitis).

Ribavirin BioPartners anvendes til patienter, som aldrig har været behandlet før, så længe leveren

stadig fungerer, og der forekommer hepatitis C virus i blodet. Dette omfatter voksne (i alderen 18 år

og derover), som også er smittet med humant immundefekt virus (hiv). Ribavirin BioPartners kan også

anvendes hos voksne, hvor sygdommen er kommet tilbage efter tidligere behandling, eller hvor den

tidligere behandling ikke har virket.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Medicinal product no longer authorised

Ribavirin BioPartners

EMA/204489/2010

Side 2/2

Hvordan anvendes Ribavirin BioPartners?

Behandlingen med Ribavirin BioPartners bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i

behandling af patienter med langvarig hepatitis C. Dosis af Ribavirin BioPartners beregnes efter

patientens legemsvægt og er mellem tre og syv kapsler dagligt. Lægemidlet kan kun tages af

patienter, der vejer mindst 47 kg. Ribavirin BioPartners tages sammen med måltiderne hver dag,

fordelt på to doser (morgen og aften). Behandlingens varighed afhænger af patientens tilstand og

reaktion på behandlingen og er mellem seks måneder og ét år. I tilfælde af bivirkninger kan det være

nødvendigt at justere dosis. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Ribavirin BioPartners?

Det aktive stof i Ribavirin BioPartners, ribavirin, er et antiviralt middel, der tilhører gruppen af

nukleosidanaloger. Ribavirin BioPartners menes at gribe ind i produktionen eller virkningen af viralt

DNA og RNA, som er nødvendige for virussets overlevelse og formering. Anvendt alene er Ribavirin

BioPartners uden virkning med hensyn til at udrydde hepatitis C-virus i kroppen.

Hvordan blev Ribavirin BioPartners undersøgt?

Da Ribavirin BioPartners er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til at

påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Rebetol. To lægemidler er bioækvivalente,

når de danner de samme mængder af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Ribavirin BioPartners?

Da Ribavirin Biopartners er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet,

anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Ribavirin BioPartners godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav er blevet påvist, at Ribavirin

BioPartners er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Rebetol. Det var derfor CHMP's

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for Rebetol. Udvalget anbefalede udstedelse

af markedsføringstilladelse for Ribavirin BioPartners.

Andre oplysninger om Ribavirin BioPartners:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Ribavirin BioPartners til BioPartners GmbH den 6. april 2010.

Den fuldstændige EPAR for Ribavirin BioPartners findes her

. De nærmere oplysninger om behandling

med Ribavirin BioPartners fremgår af indlægssedlen (også en del af EPAR).

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 02-2010.

Medicinal product no longer authorised

Andre produkter

search_alerts

share_this_information