Rezolsta

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
darunavir, cobicistat
Tilgængelig fra:
Janssen-Cilag International N.V.
ATC-kode:
J05
INN (International Name):
darunavir / cobicistat
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug, , antivirale lægemidler til behandling af HIV-infektioner, kombinationer
Terapeutisk område:
HIV infektioner
Terapeutiske indikationer:
Rezolsta, er indiceret i kombination med andre antiretrovirale lægemidler til behandling af human immunodeficiency virus 1 (HIV 1) infektion hos voksne i alderen 18 år eller derover. Genotypiske test bør vejlede i brugen af Rezolsta.
Produkt oversigt:
Revision: 10
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002819
Autorisation dato:
2014-11-19
EMEA kode:
EMEA/H/C/002819

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

REZOLSTA 800 mg/150 mg filmovertrukne tabletter

darunavir/cobicistat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage REZOLSTA

Sådan skal du tage REZOLSTA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad er REZOLSTA?

REZOLSTA indeholder de aktive stoffer darunavir og cobicistat.

Darunavir tilhører en gruppe hiv-lægemidler, der kaldes proteasehæmmere, som virker ved at reducere

mængden af hiv i kroppen til et meget lavt niveau. Det gives sammen med cobicistat, som kaldes en

forstærker, idet det øger mængden af darunavir i blodet.

Behandling med REZOLSTA forbedrer dit immunforsvar (kroppens naturlige forsvarssystem) og

nedsætter risikoen for at udvikle sygdomme, der er forbundet med hiv-infektion. REZOLSTA kan

imidlertid ikke kurere hiv-infektion.

Hvad anvendes det til?

REZOLSTA anvendes til at behandle voksne og unge i alderen 12 år og ældre, som vejer mindst 40 kg

og som er smittet med hiv (se afsnittet Sådan skal du tage REZOLSTA).

REZOLSTA skal tages i kombination med anden hiv-medicin. Din læge vil fortælle dig, hvilken

medicinkombination der er bedst for dig.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage REZOLSTA

Tag ikke REZOLSTA

hvis du er allergisk over for darunavir, cobicistat eller et af de øvrige indholdsstoffer i

REZOLSTA (angivet i punkt 6).

hvis du har alvorlige leverproblemer. Du skal spørge din læge, hvis du ikke er sikker på, hvor

alvorlig din leversygdom er. Det kan være nødvendigt at foretage yderligere test.

Du må ikke tage REZOLSTA sammen med følgende lægemidler

Hvis du tager et af disse lægemidler, skal du tale med din læge om at skifte til anden medicin.

Lægemiddel

Formålet med lægemidlet

Alfuzosin

til behandling af forstørret blærehalskirtel

(prostata)

Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin,

kinidin, ranolazin

til behandling af visse hjertelidelser som f.eks.

unormal hjerterytme

Carbamazepin, phenobarbital og phenytoin

til forebyggelse af krampeanfald

Astemizol eller terfenadin

til behandling af symptomer på allergi

Colchicin (hvis du har nyre-/leverproblemer)

til behandling af gigt eller familiær

middelhavsfeber

Kombinationsproduktet lopinavir/ritonavir

Til behandling af hiv

Rifampicin

til behandling af visse infektioner såsom

tuberkulose

Lurasidon, pimozid, quetiapin eller sertindol

til behandling af psykiske lidelser

Sekalealkaloider (f.eks. ergotamin,

dihydroergotamin, ergometrin og

methylergometrin)

til behandling af migrænehovedpine

Cisaprid

til behandling af visse mavelidelser

Perikon (Hypericum perforatum)

et naturlægemiddel mod depression

Elbasvir/grazoprevir

til behandling af hepatitis C-infektion

Lovastatin, simvastatin og lomitapid

til nedsættelse af kolesterol i blodet

Triazolam eller oral (taget gennem munden)

midazolam

som sovemiddel og/eller til at afhjælpe angst

Sildenafil

til behandling af hjerte- og lungesygdommen

pulmonal arteriel hypertension. Sildenafil

anvendes også til andre formål. Se afsnittet

'Brug af anden medicin sammen med

REZOLSTA'.

Avanafil

til behandling af impotens

Dabigatran, ticagrelor

som hjælp til at standse sammenklumpning af

blodplader hos patienter, der tidligere har haft et

hjerteanfald

Naloxegol

til behandling af forstoppelse forårsaget af

opioidbehandling

Dapoxetin

til behandling af for tidlig sædafgang

Domperidon

til behandling af kvalme og opkastning

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager REZOLSTA.

Du kan stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel, men risikoen er nedsat ved

effektiv antiretroviral terapi (medicin mod retrovirus, f.eks. hiv). Tal med lægen om, hvilke

forholdsregler der er nødvendige for at undgå at smitte andre.

Personer, der tager REZOLSTA, kan stadig udvikle infektioner eller andre sygdomme forbundet med

hiv-infektion. Du skal være i løbende kontakt med din læge.

Patienter, der tager REZOLSTA, kan udvikle hududslæt. I sjældne tilfælde kan udslættet blive

alvorligt eller potentielt livstruende. Kontakt lægen, hvis du får udslæt.

Patienter, der tager REZOLSTA sammen med raltegravir (mod hiv-infektion), kan hyppigere få udslæt

end patienter, der kun får det ene af disse lægemidler. Udslættet vil generelt være let eller moderat.

REZOLSTA har kun været anvendt til et begrænset antal patienter over 65 år. Hvis du tilhører denne

aldersgruppe, skal du spørge din læge, om du kan anvende REZOLSTA.

Læs følgende punkter, og fortæl det til lægen, hvis nogle af dem gælder for dig.

Fortæl din læge, hvis du tidligere har haft problemer med leveren, herunder hepatitis B- eller

C-infektion. Din læge kan vurdere, hvor alvorlig din leversygdom er, inden han eller hun

beslutter, om du kan tage REZOLSTA.

Fortæl din læge, hvis du har haft nyreproblemer. Din læge vil nøje overveje, om du skal

behandles med REZOLSTA.

Fortæl din læge, hvis du har sukkersyge (diabetes). REZOLSTA kan forhøje

blodsukkerniveauet.

Fortæl straks din læge, hvis du bemærker nogen symptomer på infektion (f.eks. forstørrede

lymfeknuder eller feber). Hos nogle patienter med fremskreden hiv-infektion, som tidligere har

haft usædvanlige infektioner på grund af et svækket immunforsvar (opportunistiske infektioner),

kan tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner vise sig kort efter påbegyndelse

af hiv-behandling. Det menes, at disse symptomer skyldes en forbedring af kroppens

immunforsvar, der gør det muligt for kroppen at bekæmpe infektioner, der kan have været til

stede uden nogen tydelige symptomer.

Ud over de opportunistiske infektioner kan autoimmune lidelser (lidelser, der skyldes, at

immunsystemet angriber sundt kropsvæv) også opstå, efter du er begyndt at tage medicin til

behandling af din hiv-infektion. Autoimmune lidelser kan opstå mange måneder efter, du er

påbegyndt behandling. Du skal straks informere din læge, så du kan få den nødvendige

behandling, hvis du bemærker symptomer på infektion eller andre symptomer, såsom

muskelsvaghed, svaghed begyndende i hænder og fødder, og som bevæger sig op igennem

kroppen, hjertebanken, rysten eller hyperaktivitet.

Fortæl din læge, hvis du har en blødersygdom (hæmofili). REZOLSTA kan øge risikoen for

blødning.

Fortæl din læge, hvis du er allergisk over for sulfonamider (anvendes f.eks. til behandling af

visse infektioner).

Fortæl din læge, hvis du har problemer med muskler eller knogler. Nogle patienter, der tager

flere forskellige lægemidler mod hiv, kan udvikle en knoglesygdom, hvor knoglevævet dør på

grund af manglende blodforsyning til knoglen (osteonekrose). Risikoen for dette øges i

forbindelse med langvarig behandling, alvorlig svækkelse af immunforsvaret, overvægt eller

brug af alkohol eller lægemidler, der kaldes binyrebarkhormoner (kortikosteroider). Tegnene på

osteonekrose omfatter stivhed, ømhed og smerter i led (især hofter, knæ og skuldre) samt

problemer med at bevæge sig. Hvis du bemærker nogen af disse symptomer, skal du kontakte

din læge.

Børn og unge

REZOLSTA er ikke beregnet til børn under 12 år eller som vejer under 40 kg.

Brug af anden medicin sammen med REZOLSTA

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Nogle typer medicin må du ikke tage sammen med REZOLSTA. De er nævnt ovenfor under

overskriften ”Du må ikke tage REZOLSTA sammen med følgende lægemidler:”

REZOLSTA må ikke tages sammen med et andet antiviralt lægemiddel, der allerede indeholder en

forstærker, eller et andet antiviralt lægemiddel, der kræver forstærkning. I nogle tilfælde kan det være

nødvendigt at ændre dosis af andre lægemidler. Du skal derfor altid fortælle din læge, hvis du tager

anden hiv-medicin og følge din læges anvisninger nøje med hensyn til, hvilke lægemidler der kan

tages sammen.

Virkningen af REZOLSTA kan blive nedsat, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler. Du

skal fortælle det til din læge, hvis du tager:

Bosentan (til behandling af hjertesygdomme)

Dexamethason (til injektion) (kortikosteroid)

Efavirenz, etravirin, nevirapin (til behandling af hiv-infektion)

Rifapentin, rifabutin (til behandling af bakterieinfektioner)

Virkningen af anden medicin kan blive påvirket, hvis du tager REZOLSTA. Du skal fortælle det til din

læge, hvis du tager:

amlodipin, carvedilol, diltiazem, disopyramid, felodipin, flecainid, lidocain, metoprolol,

mexiletin, nicardipin, nifedipin, propafenon, timolol, verapamil (til hjertesygdomme), da

virkningen eller bivirkningerne af disse lægemidler kan blive forstærket.

apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarin (til at hindre blodpropper), da virkningen eller

bivirkningerne af disse lægemidler kan blive ændret. Din læge skal muligvis kontrollere

dit blod.

clonazepam (til at hindre krampeanfald)

østrogenholdig prævention og hormonerstatningsbehandling. REZOLSTA kan nedsætte

virkningen af disse. I forbindelse med svangerskabsforebyggelse anbefales det, at du i stedet

anvender prævention, der ikke indeholder hormoner.

ethinylestradiol/drospirenon. REZOLSTA kan øge risikoen for, at drospirenon øger

kaliumniveauet.

atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin (til nedsættelse af kolesterol

i blodet). Risikoen for en muskelskade kan være forhøjet. Din læge vil vurdere, hvilken

kolesterolsænkende behandling der egner sig bedst til dig.

ciclosporin, everolimus, tacrolimus, sirolimus (til dæmpning af immunforsvaret), da virkningen

eller bivirkningerne af disse lægemidler kan blive forstærket. Din læge vil muligvis foretage

yderligere test.

kortikosteroider, herunder betamethason, budesonid, fluticason, mometason, prednison og

triamcinolon. Disse lægemidler anvendes til behandling af allergier, astma, inflammatoriske

(betændelseslignende) tarmsygdomme, inflammatoriske tilstande i øjne, led og muskler samt

andre inflammatoriske tilstande. Du må kun bruge disse lægemidler, hvis andre lægemidler ikke

kan anvendes, og kun efter en lægelig vurdering og under tæt lægelig overvågning for

kortikosteroid-bivirkninger.

buprenorphin/naloxon, methadon (medicin til behandling af afhængighed af morfin og

lignende).

salmeterol (medicin til behandling af astma).

artemether/lumefantrin (et kombinationspræparat til behandling af malaria).

dasatinib, irinotecan, nilotinib, vinblastin, vincristin (lægemidler til behandling af kræft).

perphenazin, risperidon, thioridazin (lægemidler til behandling af psykiske lidelser).

clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam (lægemidler til behandling af søvnforstyrrelser

eller angst).

sildenafil, tadalafil, vardenafil (til behandling af impotens og hjerte- og lungesygdommen

pulmonal arteriel hypertension).

glecaprevir/pibrentasvir (til behandling af hepatitis C-infektion)

fesoterodin, solifenacin (til behandling af sygdomme i urinvejene).

Doseringen af anden medicin skal muligvis ændres, da virkningen eller bivirkningerne af enten denne

eller REZOLSTA kan blive påvirket, når de kombineres.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tager:

alfentanil (stærkt smertestillende middel til injektion med kort virkningstid, der anvendes ved

operationer).

digoxin (til behandling af visse hjertesygdomme).

clarithromycin (antibiotikum).

clotrimazol, fluconazol, itraconazol, isavuconazol, posaconazol (mod svampeinfektioner)

voriconazol må kun tages, når en læge har bedømt brugen af det.

rifabutin (mod bakterieinfektioner).

tadalafil, sildenafil, vardenafil (mod impotens eller for højt blodtryk i lungekredsløbet).

amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon (til behandling

af depression og angst).

maraviroc (til behandling af hiv-infektion).

colchicin (til behandling af urinsur gigt eller familiær middelhavsfeber). Hvis du har nedsat

nyre- og/eller leverfunktion, se afsnittet 'Du må ikke tage REZOLSTA sammen med følgende

lægemidler'.)

bosentan (til behandling af for højt blodtryk i lungekredsløbet).

buspiron, clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem og midazolam brugt som

injektion (medicin til behandling af søvnforstyrrelser og/eller angst).

metformin (til behandling af type 2-diabetes).

fentanyl, oxycodon, tramadol (til behandling af smerte).

Dette er ikke en udførlig liste over lægemidler. Fortæl din læge om alle lægemidler, du tager.

Graviditet og amning

Fortæl straks din læge, hvis du er gravid, planlægger at blive gravid eller ammer. Gravide eller

ammende mødre bør ikke tage REZOLSTA. Du må ikke amme, hvis du har hiv, både fordi der er en

risiko for, at dit spædbarn kan blive smittet med hiv via mælken, og fordi medicinens virkning på dit

barn ikke kendes.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke betjene maskiner eller køre bil, hvis du føler dig svimmel efter indtagelse af REZOLSTA.

3.

Sådan skal du tage REZOLSTA

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens, apotekspersonalets eller sundhedspersonalets anvisning.

Er du i tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

Du skal tage REZOLSTA hver dag og altid sammen med mad. REZOLSTA virker ikke korrekt uden

mad. Du skal spise et måltid eller en snack indenfor 30 minutter før, du tager REZOLSTA. Typen af

mad er ikke vigtig.

Slug tabletten hel med væske som f.eks. vand eller mælk. Fortæl din læge, hvis du har svært ved

sluge REZOLSTA. Tabletten kan deles med en tabletdeler. Når tabletten er delt, skal hele dosen

(begge halvdele) tages med det samme med væske som f.eks. vand eller mælk.

Tag din anden hiv-medicin, der skal tages i kombination med REZOLSTA, efter din læges

anvisninger.

Fjernelse af det børnesikrede låg

Plastbeholderen er forsynet med et børnesikret låg og skal åbnes således:

Tryk plastskruelåget nedad, samtidig med at det drejes mod uret.

Fjern det løse låg.

Hvis du har taget for mange REZOLSTA

Kontakt straks din læge, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

Hvis du har glemt at tage REZOLSTA

Hvis du kommer i tanke om den glemte dosis inden for 12 timer, skal du straks tage den. Skal altid

tages sammen med mad. Hvis du kommer i tanke om den glemte dosis efter mere end 12 timer, skal

du springe den over og tage de næste doser som sædvanligt. Du må ikke tage en dobbeltdosis som

erstatning for en glemt dosis.

Hvis du kaster op efter at have taget REZOLSTA

Hvis du kaster op inden for 4 timer efter at have taget lægemidlet, skal du tage en anden dosis

sammen med mad så snart som muligt. Hvis du kaster op efter mere end 4 timer efter at have taget

lægemidlet, skal du ikke tage en anden dosis REZOLSTA før næste planlagte tidspunkt.

Kontakt din læge, hvis du er i tvivl om, hvad du skal gøre, hvis du har glemt at tage en dosis eller

kaster op.

Du må ikke stoppe med at tage REZOLSTA uden først at tale med din læge

Når behandlingen er startet, må du ikke stoppe den uden vejledning fra din læge.

Lægemidler til behandling af hiv kan få dig til at føle dig bedre. Selvom du har det bedre, må du ikke

stoppe med at tage REZOLSTA. Tal med din læge først.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose

i blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl din læge, hvis du får nogen af de følgende bivirkninger

Der er rapporteret om leverproblemer, der somme tider kan være alvorlige. Din læge vil tage nogle

blodprøver, før du starter behandling med REZOLSTA. Hvis du har kronisk hepatitis B eller C, skal

du oftere til blodprøvekontrol hos lægen, fordi du har en øget risiko for at få leverproblemer. Tal med

din læge om symptomerne på leverproblemer. De kan omfatte gulfarvning af huden og det hvide i

øjnene, mørk (tefarvet) urin, bleg afføring, kvalme, opkastning, appetitløshed eller smerter, jag eller

smerter og ubehag i din højre side under ribbenene.

Hududslæt, eventuelt med kløe, er en almindelig bivirkning i forbindelse med REZOLSTA (ses oftere

ved anvendelse sammen med raltegravir). Udslættet er sædvanligvis let til moderat. Hududslæt kan

også være et symptom på en sjælden, men alvorlig tilstand. Derfor er det vigtigt, at du taler med

lægen, hvis du får udslæt. Din læge vil rådgive dig om, hvad du skal gøre ved symptomerne, eller om

du skal holde op med at tage REZOLSTA.

Andre alvorlige bivirkninger, der kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter, var diabetes.

Betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis) har været indberettet hos op til 1 ud af 100 patienter.

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

hovedpine

diarré, kvalme.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

allergiske reaktioner såsom kløe

nedsat appetit

unormale drømme

opkastning, mavesmerter eller -udspiling, fordøjelsesbesvær, luft i tarmene

muskelsmerter

træthed

unormale resultater af blodprøver som for eksempel visse undersøgelser af lever eller nyrer; din

læge vil forklare dig om dette

svaghed.

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

symptomer på infektion eller på autoimmune lidelser (immunrekonstitutionsinflammatorisk

syndrom (IRIS))

osteonekrose (hvor knoglevævet dør på grund af manglende blodforsyning til knoglen)

udvikling af bryster hos mænd (gynækomasti)

unormale resultater af blodprøver som for eksempel undersøgelser af bugspytkirtel, højt

sukkerniveau, unormale niveauer af "lipider" (fedtstoffer); din læge vil forklare dig om dette

allergiske reaktioner som for eksempel nældefeber (urticaria), svær hævelse af huden og andre

væv (oftest læberne eller øjnene)

alvorligt udslæt med blærer og afskallende hud, især omkring munden, næsen, øjnene og

kønsorganerne.

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)

en reaktion kaldet DRESS [et alvorligt udslæt, der kan være ledsaget af feber, træthed, hævelser

i ansigt eller lymfekirtler, øgning i antallet af eosinofile celler (en type hvide blodlegemer) samt

påvirkning af lever, nyrer eller lunger].

Bivirkninger med ukendt hyppighed: et udslæt kan blive alvorligt eller muligvis livstruende:

udslæt med blærer og afskalning af huden over en stor del af kroppen

rødt udslæt med små, pusfyldte knopper, der kan sprede sig over hele kroppen; nogle gange med

feber.

Nogle bivirkninger er typiske for hiv-medicin i samme gruppe som REZOLSTA. Disse omfatter:

muskelsmerter, muskelømhed eller muskelsvaghed. Disse muskellidelser har i sjældne tilfælde

været alvorlige.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendix V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Brug ikke dette lægemiddel senere end 6 uger efter første åbning af beholderen.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

REZOLSTA indeholder:

Aktive stoffer: darunavir og cobicistat. Hver tablet indeholder 800 mg darunavir (som ethanolat)

og 150 mg cobicistat.

Øvrige indholdsstoffer: hypromellose, silicificeret mikrokrystallinsk cellulose, kolloid silica,

crospovidon og magnesiumstearat. Filmovertrækket indeholder polyvinylalkohol (delvist

hydrolyseret), titandioxid, polyethylenglycol (macrogol), talcum, rød jernoxid og sort jernoxid.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosisenhed, dvs. det er i

det væsentlige natriumfrit.

Udseende og pakningsstørrelser

Filmovertrukken, lyserød, oval tablet med TG trykt på den ene side og 800 på den anden side.

30 tabletter i en plastbeholder.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgien

Fremstiller

Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Janssen-Cilag NV

Tel/Tél: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON"

Tel: +370 5 278 68 88

lt@its.jnj.com

България

„Джонсън & Джонсън България” ЕООД

Тел.: +359 2 489 94 00

jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg

Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika

Janssen-Cilag s.r.o.

Tel: +420 227 012 227

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Tel.: +36 1 884 2858

janssenhu@its.jnj.com

Danmark

Janssen-Cilag A/S

Tlf: +45 4594 8282

jacdk@its.jnj.com

Malta

AM MANGION LTD

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH

Tel: +49 2137 955 955

jancil@its.jnj.com

Nederland

Janssen-Cilag B.V.

Tel: +31 76 711 1111

janssen@jacnl.jnj.com

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal

Tel: +372 617 7410

ee@its.jnj.com

Norge

Janssen-Cilag AS

Tlf: +47 24 12 65 00

jacno@its.jnj.com

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH

Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.

Tel: +34 91 722 81 00

contacto@its.jnj.com

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

medisource@its.jnj.com

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.

Tel: +385 1 6610 700

jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România

Johnson & Johnson România SRL

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.

Tel: +386 1 401 18 00

Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland

Janssen-Cilag AB

c/o Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

janssen@vistor.is

Slovenská republika

Johnson & Johnson, s.r.o.

Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1

janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland

Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300

jacfi@its.jnj.com

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ

Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB

Tfn: +46 8 626 50 00

jacse@its.jnj.com

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

Tel: +371 678 93561

lv@its.jnj.com

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu/.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

REZOLSTA 800 mg/150 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 800 mg darunavir (som ethanolat) og 150 mg cobicistat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Lyserød, oval tablet på 23 mm x 11,5 mm med ”800” præget på den ene side og ”TG” på den anden

side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

REZOLSTA er indiceret, i kombination med andre antiretrovirale lægemidler, til behandling af

humant immundefektvirus 1 (hiv-1)-infektion hos voksne og unge (fra 12 år og som vejer mindst

40 kg).

Genotypebestemmelse skal være vejledende for brugen af REZOLSTA (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen skal påbegyndes af en læge, der har erfaring med håndtering af hiv-infektion.

Dosering

Det anbefalede dosisregime til voksne og unge fra 12 år, som vejer mindst 40 kg, er en tablet taget en

gang dagligt i forbindelse med et måltid.

ART-naive patienter

Den anbefalede dosis REZOLSTA er en filmovertrukken tablet en gang dagligt i forbindelse med et

måltid.

ART-erfarne patienter

En REZOLSTA filmovertrukken tablet, en gang dagligt, i forbindelse med et måltid, kan anvendes til

patienter, der tidligere har været eksponeret for antiretrovirale lægemidler, men ikke har mutationer

associeret med darunavirresistens (DRV-RAM)*, og som har plasma-hiv-1 RNA < 100.000 kopier/ml

og CD4+-celletal ≥ 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.1).

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Hos alle andre ART-erfarne patienter eller i tilfælde, hvor der ikke foreligger hiv-1-

genotypebestemmelse, er REZOLSTA ikke egnet. Der skal i stedet anvendes et andet antiretroviralt

behandlingsregime. Se produktresuméerne for andre antiretrovirale lægemidler for yderligere

oplysninger om dosering.

Rådgivning om glemte doser

Patienter skal informeres om, at hvis en dosis REZOLSTA glemmes i op til 12 timer efter det

tidspunkt, hvor den sædvanligvis tages, skal den glemte dosis tages tages sammen med mad hurtigst

muligt. Hvis det bliver opdaget senere end 12 timer efter det sædvanlige tidspunkt for indtagelse af en

dosis, skal den glemte dosis springes over, og patienten skal fortsætte efter den sædvanlige

doseringssplan.

Hvis patienten kaster op inden for 4 timer efter at have taget lægemidlet, skal patienten tage en ny

dosis REZOLSTA sammen med et måltid så snart som muligt. Hvis patienten kaster op senere end

4 timer efter at have taget lægemidlet, skal patienten ikke tage en ny dosis REZOLSTA før næste

planlagte tidspunkt.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger kun begrænsede oplysninger for denne population, og REZOLSTA skal derfor

anvendes med forsigtighed til patienter over 65 år (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Der foreligger ingen farmakokinetiske data vedrørende anvendelse af REZOLSTA til patienter med

nedsat leverfunktion.

Darunavir og cobicistat metaboliseres i leveren. Separate studier med darunavir/ritonavir og cobicistat

tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med let (Child-Pugh klasse A) eller moderat

(Child-Pugh klasse B) nedsat leverfunktion. Dog skal REZOLSTA anvendes med forsigtighed til disse

patienter.

Der foreligger ingen data vedrørende anvendelse af darunavir eller cobicistat til patienter med svært

nedsat leverfunktion. Alvorlig leverfunktionsnedsættelse kan medføre øget eksponering for darunavir

og/eller cobicistat og forværring af deres sikkerhedsprofil. REZOLSTA må derfor ikke anvendes til

patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er vist, at cobicistat nedsætter den estimerede kreatininclearance på grund af hæmning af

den tubulære sekretion af kreatinin. Behandling med REZOLSTA bør ikke initieres hos patienter med

kreatininclearance under 70 ml/min, hvis dosisjustering på basis af kreatininclearance for et samtidigt

administreret lægemiddel (f.eks. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxilfumarat (som furamat,

fosfat eller succinat) eller adefovirdipivoxil) er nødvendig (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).

På grund af cobicistats og darunavirs meget begrænsede renale elimination, kræves der ingen særlige

forholdsregler eller dosisjusteringer af REZOLSTA hos patienter med nedsat nyrefunktion. Hverken

darunavir, cobicistat eller kombinationen af disse er blevet undersøgt hos patienter i dialyse, og der

kan derfor ikke gives nogen anbefalinger for disse patienter (se pkt. 5.2).

Der henvises til produktresuméet for cobicistat for yderligere oplysninger.

Pædiatrisk population

REZOLSTAs sikkerhed og virkning hos pædiatriske patienter i alderen 3 til 11 år, eller som vejer

< 40 kg, er ikke klarlagt (se pkt. 4.4 og 5.3). Der foreligger ingen data. REZOLSTA bør af

sikkerhedsmæssige grunde ikke anvendes til pædiatriske patienter under 3 år (se pkt. 4.4 og 5.3).

Graviditet og post partum

Behandling med REZOLSTA under graviditet fører til lav eksponering for darunavir (se pkt. 4.4 og

5.2). Behandling med REZOLSTA bør derfor ikke påbegyndes under graviditet, og kvinder, som

bliver gravide under behandling med REZOLSTA, bør skiftes til et alternativt regime (se pkt. 4.4 og

4.6). Darunavir/ritonavir kan overvejes som et alternativ.

Administration

Oral anvendelse

Tabletten skal sluges hel for at sikre administration af hele dosen af både darunavir og cobicistat. Til

patienter, som ikke kan sluge tabletten hel, kan REZOLSTA deles i to med en tabletdeler. Hele dosen

skal tages straks efter deling.

Patienterne bør informeres om at tage REZOLSTA inden for 30 minutter efter indtagelse af et måltid

(se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion.

Co-administration med følgende lægemidler på grund af risikoen for tab af terapeutisk virkning (se

pkt. 4.5):

carbamazepin, phenobarbital, phenytoin

rifampicin

lopinavir/ritonavir

perikon (Hypericum perforatum).

Co-administration med følgende lægemidler på grund af risikoen for alvorlige og/eller livstruende

bivirkninger (se pkt. 4.5):

alfuzosin

amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

astemizol, terfenadin

colchicin, ved anvendelse hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion (se pkt. 4.5)

rifampicin

sekalealkaloider (f.eks. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

cisaprid

dapoxetin

domperidon

naloxegol

lurasidon, pimozid, quetiapin, sertindol (se pkt. 4.5)

elbasvir/grazoprevir

triazolam, midazolam administreret oralt (om forsigtighed ved parenteral administration af

midazolam, se pkt. 4.5)

sildenafil til behandling af pulmonal arteriel hypertension, avanafil

simvastatin, lovastatin og lomitapid (se pkt. 4.5)

dabigatran, ticagrelor.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist at nedsætte risikoen for

seksuel overførsel væsentligt, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der skal træffes foranstaltninger

med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale retningslinjer.

Regelmæssig kontrol af virologisk respons anbefales. Ved manglende eller tab af virologisk respons

bør patienten testes for resistens.

Darunavir bindes hovedsageligt til surt

-glykoprotein. Denne proteinbinding er

koncentrationsafhængig, hvilket indikerer, at bindingskapaciteten mættes. Derfor kan displacering af

lægemidler, der i udstrakt grad bindes til surt

-glykoprotein, ikke udelukkes (se pkt. 4.5).

ART-erfarne patienter

REZOLSTA bør ikke anvendes til behandlingserfarne patienter med en eller flere DRV-RAM hiv-1

RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2).

Kombinationer med andre optimerede baggrundsregimer (OBR’er) end ≥ 2 NRTI’er er ikke undersøgt

hos denne population.

Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-subtyper end subtype B (se pkt. 5.1).

Graviditet

Det er påvist, at behandling med 800/150 mg darunavir/cobicistat i det andet og tredje trimester fører

til lav eksponering for darunavir med en reduktion i værdierne for C

på ca. 90 % (se pkt. 5.2).

Værdierne for cobicistat falder og giver muligvis ikke tilstrækkelig boostning. Den betydelige

reduktion i eksponeringen for darunavir kan medføre virologisk svigt og en øget risiko for overførsel

af hiv-infektion fra mor til barn. Behandling med REZOLSTA bør derfor ikke påbegyndes under

graviditet, og kvinder, som bliver gravide under behandling med REZOLSTA, bør skiftes til et

alternativt regime (se pkt. 4.2 og 4.6). Darunavir i kombination med en lav dosis ritonavir kan

overvejes som et alternativ.

Ældre

Da der kun foreligger begrænsede oplysninger om brug af REZOLSTA til patienter over 65 år, skal

der udvises forsigtighed, og der skal tages højde for den hyppigere forekomst af nedsat leverfunktion,

samtidige sygdomme og andre behandlinger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hudreaktioner

I det kliniske udviklingsprogram for darunavir/ritonavir (N=3.063) blev der rapporteret alvorlige

hudreaktioner, som kunne være ledsaget af feber og/eller forhøjede aminotransferaser, hos 0,4 % af

patienterne. DRESS (hududslæt med eosinofili og systemiske symptomer) og Stevens-Johnsons

syndrom er rapporteret i sjældne tilfælde (< 0,1 %), og efter markedsføringen er toksisk epidermal

nekrolyse og akut generaliseret eksantematøs pustulose blevet rapporteret. Ved symptomer på

alvorlige hudreaktioner skal REZOLSTA straks seponeres. Disse reaktioner kan omfatte, men er ikke

begrænset til, alvorligt udslæt eller udslæt ledsaget af feber, almen utilpashed, træthed, muskel- eller

ledsmerter, blæredannelse, mundsår, konjunktivitis, hepatitis og/eller eosinofili.

Udslæt forekom hyppigere hos behandlingserfarne patienter, der blev behandlet med

darunavir/ritonavir + raltegravir, end hos patienter, der fik darunavir/ritonavir uden raltegravir eller

raltegravir uden darunavir/ritonavir (se pkt. 4.8).

Sulfonamidallergi

Darunavir indeholder en sulfonamid-del. REZOLSTA skal anvendes med forsigtighed hos patienter

med kendt sulfonamidallergi.

Hepatotoksicitet

Lægemiddelinduceret hepatitis (f.eks. akut hepatitis, cytolytisk hepatitis) er blevet rapporteret efter

anvendelse af darunavir/ritonavir. Under det kliniske udviklingsprogram (N=3.063) rapporteredes

hepatitis hos 0,5 % af de patienter, der fik antiretroviral kombinationsbehandling med

darunavir/ritonavir. Patienter med eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis B

eller C, har en øget risiko for leverfunktionsanomalier, herunder alvorlige og potentielt dødelige

leverbivirkninger. I tilfælde af samtidig antiviral behandling af hepatitis B eller C henvises der til den

relevante produktinformation for disse lægemidler.

Relevante laboratorieundersøgelser bør udføres før behandling med REZOLSTA, og patienterne bør

monitoreres under behandlingen. Monitorering for forhøjet ASAT/ALAT bør overvejes hos patienter

med underliggende kronisk hepatitis eller cirrose og hos patienter med forhøjede aminotransferaser før

behandlingen – specielt i de første mange måneder af REZOLSTA-behandling.

Ved nyopstået eller forværret leverdysfunktion (med klinisk signifikant forhøjede leverenzymer

og/eller symptomer såsom træthed, anoreksi, kvalme, gulsot, mørk urin, ømhed over leveren,

hepatomegali) hos patienter, der tager REZOLSTA, skal det omgående overvejes midlertigt at afbryde

eller helt seponere behandlingen.

Patienter med co-eksisterende tilstande

Nedsat leverfunktion

Sikkerheden og virkningen af REZOLSTA, darunavir eller cobicistat er ikke blevet fastslået hos

patienter med alvorlige, underliggende leversygdomme. REZOLSTA er derfor kontraindiceret til

patienter med svært nedsat leverfunktion. På grund af en stigning i plasmakoncentrationen af ubundet

darunavir bør REZOLSTA anvendes med forsigtighed hos patienter med let eller moderat nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er vist, at cobicistat nedsætter den estimerede kreatininclearance på grund af hæmning af

den tubulære sekretion af kreatinin. Denne påvirkning af serumkreatinin, som fører til et fald i den

estimerede kreatininclearance, skal tages i betragtning, når REZOLSTA administreres til patienter,

hvor den estimerede kreatininclearance anvendes som vejledning for den kliniske behandling,

herunder dosisjustering af samtidigt administrerede lægemidler. Der henvises til produktresuméet for

cobicistat for yderligere oplysninger.

Behandling med REZOLSTA bør ikke initieres hos patienter med kreatininclearance under 70 ml/min,

hvis dosisjustering på basis af kreatininclearance er nødvendigt for et samtidigt administreret

lægemiddel (f.eks. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdisoproxil (som fumarat, fosfat eller succinat)

eller adefovirdipivoxil) (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).

Der gælder ingen særlige forholdsregler eller dosisjusteringer hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Da darunavir og cobicistat i høj grad bindes til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at disse

lægemidler vil blive fjernet i signifikant grad ved hæmodialyse eller peritonealdialyse (se pkt. 4.2

and 5.2).

Der foreligger i øjeblikket ikke tilstrækkelige data til at afgøre, om co-administration af

tenofovirdisoproxil og cobicistat er forbundet med en større risiko for renale bivirkninger

sammenlignet med regimer, der omfatter tenofovirdisoproxil uden cobicistat.

Patienter med hæmofili

Der har været rapporter om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og hæmartrose

hos patienter med type A- og B-hæmofili, der blev behandlet med hiv-PI (proteasehæmmere). Hos

nogle patienter blev der givet supplerende faktor VIII. I mere end halvdelen af de rapporterede tilfælde

fortsatte behandlingen med hiv-PI, eller behandlingen blev genoptaget, hvis den havde været afbrudt.

En kausal sammenhæng har været foreslået, selvom virkningsmekanismen ikke er blevet belyst.

Patienter med hæmofili skal derfor være opmærksomme på risikoen for øget blødningstendens.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Osteonekrose

Omend ætiologien anses for at være multifaktoriel (herunder kortikosteroidbehandling,

alkoholforbrug, alvorlig immunsuppression, højt BMI), er der rapporteret tilfælde af osteonekrose,

især hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller langvarig eksponering for antiretroviral

kombinationsbehandling (CART). Patienterne skal informeres om at søge læge, hvis de oplever

ømhed, smerter eller stivhed i led eller bevægelsesbesvær.

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS)

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens på tidspunktet for påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske

tilstande eller forværring af symptomer. Sådanne reaktioner er typisk observeret inden for de første

uger eller måneder efter påbegyndelse af CART. Relevante eksempler omfatter cytomegalovirus

retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle infektioner og pneumoni forårsaget af

Pneumocystis jirovecii (tidligere Pneumocystis carinii). Alle symptomer på inflammation skal

vurderes og behandling påbegyndes ved behov. Derudover er der observeret reaktivering af herpes

simplex og herpes zoster i kliniske studier med darunavir co-administreret med lavdosis ritonavir.

Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis) er også rapporteret i forbindelse

med immunreaktivering. Tiden til udbrud er imidlertid mere variabel og kan være mange måneder

efter behandlingsstart (se pkt. 4.8).

Interaktioner med lægemidler

Der er indberettet livstruende og dødelige lægemiddelinteraktioner hos patienter, der blev behandlet

med colchicin og potente CYP3A- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmere (se pkt. 4.5).

REZOLSTA bør ikke anvendes i kombination med et andet antiretroviralt lægemiddel, der kræver

farmakokinetisk forstærkning, da der ikke er fastsat doseringsanbefalinger for en sådan kombination.

REZOLSTA bør ikke anvendes sammen med præparater, der indeholder ritonavir, eller regimer, der

indeholder ritonavir eller cobicistat.

I modsætning til ritonavir inducerer cobicistat ikke CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19

eller UGT1A1. Hvis der skiftes fra ritonavir til cobicistat som farmakokinetisk forstærker, skal der

udvises forsigtighed de første to uger af REZOLSTA-behandlingen, især hvis dosis af eventuelle

samtidigt administrerede lægemidler er blevet titreret eller justeret, mens ritonavir blev anvendt som

farmakokinetisk forstærker.

Pædiatrisk population

REZOLSTA anbefales ikke til pædiatriske patienter (3 til 11 år). REZOLSTA bør ikke anvendes til

pædiatriske patienter under 3 år (se pkt. 4.2 og 5.3).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Da REZOLSTA indeholder darunavir og cobicistat, kan interaktioner, som er identificeret med

darunavir (i kombination med cobicistat eller med lavdosis ritonavir) eller med cobicistat, muligvis

forekommer med REZOLSTA. Interaktionsstudier med darunavir/cobicistat, darunavir/ritonavir og

cobicistat er kun udført hos voksne.

Lægemidler, der kan påvirkes af darunavir/cobicistat

Darunavir er en CYP3A-hæmmer, en svag CYP2D6-hæmmer og en P-gp-hæmmer. Cobicistat er en

mekanismebaseret CYP3A-hæmmer og en svag CYP2D6-hæmmer. Cobicistat hæmmer

transportørerne P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 og OATP1B3. Co-administration

af cobicistat med lægemidler, der er substrater for disse transportører, kan medføre øgede

plasmakoncentrationer af de samtidigt administrerede lægemidler. Det forventes ikke, at cobicistat

hæmmer CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19, eller at det inducerer CYP1A2,

CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 eller P-gp (MDR1). Co-administration af

darunavir/cobicistat med lægemidler, der primært metaboliseres af CYP3A, kan forårsage øget

systemisk eksponering for sådanne lægemidler, hvilket kan øge eller forlænge både den terapeutiske

virkning og bivirkninger.

REZOLSTA må derfor ikke kombineres med lægemidler, der er meget afhængige af CYP3A i

forbindelse med clearance, og for hvilke øget systemisk eksponering er forbundet med alvorlige

og/eller livstruende bivirkninger (snævert terapeutisk indeks) (se pkt. 4.3).

Lægemidler, der påvirker eksponeringen for darunavir/cobicistat

Darunavir og cobicistat metaboliseres via CYP3A. Lægemidler, der inducerer CYP3A-aktivitet, må

forventes at øge clearance af darunavir og cobicistat, hvilket kan medføre en lavere

plasmakoncentration af darunavir og cobicistat (f.eks. efavirenz, carbamazepin, phenytoin,

phenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, perikon) (se pkt. 4.3 og interaktionstabellen nedenfor).

Co-administration af REZOLSTA og andre lægemidler, der hæmmer CYP3A, kan nedsætte clearance

af darunavir og cobicistat og medføre øgede plasmakoncentrationer af darunavir og cobicistat (f.eks.

antimykotiske azoler som clotrimazol). Disse interaktioner er beskrevet i interaktionstabellen

nedenfor.

REZOLSTA bør ikke anvendes sammen med præparater eller regimer, der indeholder ritonavir eller

cobicistat. REZOLSTA bør ikke anvendes i kombination med de enkelte indholdsstoffer i

REZOLSTA (darunavir eller cobicistat). REZOLSTA bør ikke anvendes i kombination med et andet

antiretroviralt lægemiddel, der kræver farmakokinetisk forstærkning, da der ikke er fastsat

doseringsanbefalinger for en sådan kombination.

Interaktionstabel

Forventede interaktioner mellem REZOLSTA og antiretrovirale og non-antiretrovirale lægemidler er

anført i tabellen nedenfor og er baseret på de identificerede interaktioner med darunavir/ritonavir, med

darunavir/cobicistat og med cobicistat.

Interaktionsprofilen for darunavir afhænger af, om ritonavir eller cobicistat benyttes som

farmakokinetisk forstærker. Der kan derfor være forskellige anbefalinger for brug af darunavir

sammen med andre lægemidler. Det er angivet i tabellen nedenfor, hvis anbefalingerne for

REZOLSTA er forskellige fra dem for darunavir boostet med lavdosis ritonavir. Se produktresuméet

for PREZISTA for yderligere oplysninger.

Listen nedenfor med eksempler på lægemiddelinteraktioner er ikke fyldestgørende. Derfor skal

mærkningen af hvert lægemiddel, som administreres sammen med REZOLSTA, gennemgås for

information releteret til metabolismevejen, interaktions mekanismerne, potentielle riscici og konkrete

forholdsregler, som skal tages i forbindelse med co-administration.

INTERAKTIONER OG DOSISANBEFALINGER MED ANDRE LÆGEMIDLER

Lægemidler efter terapeutisk

område

Interaktioner

Anbefalinger vedrørende co-

administration

ANTIRETROVIRALE MIDLER MOD HIV

Integrasehæmmere

Dolutegravir

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes det ikke, at dolutegravir

påvirker farmakokinetikken af

REZOLSTA.

REZOLSTA og dolutegravir kan

anvendes uden dosisjustering.

Raltegravir

Visse kliniske studier tyder på, at

raltegravir kan forårsage et

beskedent fald i darunavirs

plasmakoncentration.

Aktuelt synes raltegravirs

påvirkning af darunavirs

plasmakoncentration ikke at

være klinisk relevant.

REZOLSTA og raltegravir kan

anvendes uden dosisjusteringer.

Nukleos(t)id-revers-transkriptase-hæmmere (NRTI’er) mod hiv

Didanosin

400 mg en gang dagligt

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes der ingen mekanistisk

interaktion.

REZOLSTA og didanosin kan

anvendes uden dosisjustering.

Når didanosin co-administreres

med REZOLSTA, skal

didanosin administreres på tom

mave 1 time før eller 2 timer

efter REZOLSTA (som tages i

forbindelse med et måltid).

Tenofovirdisoproxil*

*studiet blev udført med

tenofovirdisoproxilfumarat

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

tenofovir. (P-glykoprotein-

hæmning)

REZOLSTA og

tenofovirdisoproxil kan

anvendes uden dosisjustering.

Monitorering af nyrefunktionen

kan være indiceret, når

REZOLSTA gives i kombination

med tenofovirdisoproxil, især

hos patienter med underliggende

systemisk eller renal sygdom og

hos patienter, der tager

nefrotoksiske midler.

Emtricitabin/tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid ↔

Tenofovir ↑

Den anbefalede dosis af

emtricitabin/tenofoviralafenamid

er 200/10 mg en gang dagligt

ved brug sammen med

REZOLSTA.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

På grund af forskellig

eliminationsvej for de andre

NRTI-midler (dvs. emtricitabin,

lamivudin, stavudin og zidovudin),

der primært udskilles via nyrerne,

og abacavir, hvis metabolisering

ikke medieres af CYP, forventes

der ikke nogen

lægemiddelinteraktioner mellem

disse lægemidler og REZOLSTA.

REZOLSTA kan anvendes

sammen med disse NRTI-midler

uden dosisjustering.

Non-nukleos(t)id-revers-transkriptase-hæmmere (NNRTI’er) mod hiv

Efavirenz

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes efavirenz at nedsætte

plasmakoncentrationen af

darunavir og/eller cobicistat.

(CYP3A-induktion)

Co-administration af

REZOLSTA og efavirenz

frarådes.

Denne anbefaling er forskellig

fra ritonavir

boostet darunavir.

Se produktresuméet for

darunavir for yderligere

oplysninger.

Etravirin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes etravirin at nedsætte

plasmakoncentrationen af

darunavir og/eller cobicistat.

(CYP3A-induktion)

Co-administration af

REZOLSTA og etravirin

frarådes.

Denne anbefaling er forskellig

fra ritonavir

boostet darunavir.

Se produktresuméet for

darunavir for yderligere

oplysninger.

Nevirapin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes nevirapin at nedsætte

plasmakoncentrationen af

darunavir og/eller cobicistat

(CYP3A-induktion). REZOLSTA

forventes at øge

plasmakoncentrationen af

nevirapin. (CYP3A-hæmning)

Co-administration af

REZOLSTA og nevirapin

frarådes.

Denne anbefaling er forskellig

fra ritonavir

boostet darunavir.

Se produktresuméet for

darunavir for yderligere

oplysninger.

Rilpivirin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

rilpivirin. (CYP3A-hæmning)

REZOLSTA og rilpivirin kan

co-administreres uden

dosisjusteringer, da den

forventede stigning i rilpivirin-

koncentrationen ikke betragtes

som klinisk relevant.

CCR5-ANTAGONIST

Maraviroc

150 mg to gange dagligt

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

maraviroc. (CYP3A-hæmning)

Den anbefalede dosis af

maraviroc er 150 mg to gange

dagligt ved co-administration

med REZOLSTA. Der henvises

til produktresuméet for

maraviroc for yderligere

oplysninger.

Alfa

1

-RECEPTOR-ANTAGONISTER

Alfuzosin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

alfuzosin. (CYP3A-hæmning)

Samtidig administration af

REZOLSTA og alfuzosin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

ANÆSTETIKA

Alfentanil

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

alfentanil.

Samtidig brug med REZOLSTA

kan nødvendiggøre nedsættelse

af alfentanildosis og kræver

overvågning for risici i

forbindelse med forlænget eller

forsinket respirationsdepression.

ANTACIDA

Aluminium/magnesiumhydroxid

Calciumcarbonat

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes der ingen mekanistisk

interaktion.

REZOLSTA og antacida kan

anvendes samtidig uden

dosisjustering.

MIDLER MOD ANGINA PECTORIS/ANTIARYTMIKA

Disopyramid

Flecainid

Lidocain (systemisk)

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Ivabradin

Kinidin

Ranolazin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

antiarytmika. (CYP3A- og/eller

CYP2D6-hæmning)

Forsigtighed tilrådes, og

monitorering af den terapeutiske

koncentration anbefales om

muligt, når disse antiarytmika

co-administreres med

REZOLSTA

Samtidig administration af

amiodaron, bepridil, dronedaron,

ivabradin, quinidin eller

ranolazin og REZOLSTA er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Digoxin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af digoxin.

(P-glykoprotein-hæmning)

Det anbefales initialt at give den

lavest mulige dosis digoxin til

patienter i behandling med

REZOLSTA. Digoxindosis skal

titreres forsigtigt for at opnå den

ønskede kliniske effekt samtidig

med, at patientens generelle

kliniske tilstand vurderes.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes clarithromycin at øge

plasmakoncentrationen af

darunavir og/eller cobicistat.

(CYP3A-hæmning)

Koncentrationen af clarithromycin

øges muligvis ved co-

administration med REZOLSTA.

(CYP3A-hæmning)

Der skal udvises forsigtighed,

når clarithromycin kombineres

med REZOLSTA.

Der henvises til produktresuméet

for clarithromycin for den

anbefalede dosis ved anvendelse

til patienter med nedsat

nyrefunktion.

ANTIKOAGULANTIA/TROMBOCYTHÆMMENDE MIDLER

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Baseret på teoretiske overvejelser

kan co-administration af

REZOLSTA med disse

antikoagulantia øge

koncentrationen af

antikoagulansen, hvilket kan

medføre en øget blødningsrisiko.

(CYP3A- og/eller P-glykoprotein-

hæmning)

Co-administration af

REZOLSTA og disse

antikoagulantia frarådes.

Dabigatran

Ticagrelor

Baseret på teoretiske overvejelser

kan administration af REZOLSTA

og dabigatran eller ticagrelor øge

koncentrationen af

antikoagulansen. (CYP3A-

og/eller P-glykoprotein-hæmning)

Samtidig administration af

REZOLSTA og dabigatran eller

ticagrelor er kontraindiceret.

Det anbefales at bruge andre

trombocythæmmende midler,

som ikke påvirkes af CYP-

hæmning eller -induktion (f.eks.

prasugrel se pkt. 4.3).

Warfarin

Baseret på teoretiske overvejelser

kan REZOLSTA muligvis ændre

plasmakoncentrationen af

warfarin.

Det anbefales at monitorere

International Normalised Ratio

(INR), når warfarin co-

administreres med REZOLSTA.

ANTIEPILEPTIKA

Carbamazepin

Phenobarbital

Phenytoin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes disse antiepileptika at

nedsætte plasmakoncentrationen

af darunavir og/eller cobicistat.

(CYP3A-induktion)

Co-administration af

REZOLSTA og disse

antiepileptika er

kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Clonazepam

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

koncentrationen af clonazepam.

(hæmning af CYP3A)

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administration af

REZOLSTA og clonazepam.

ANTIDEPRESSIVA

Naturlægemidler

Perikon

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes perikon at nedsætte

plasmakoncentrationen af

darunavir og/eller cobicistat.

(CYP3A-induktion)

Co-administration af perikon og

REZOLSTA er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Paroxetin

Sertralin

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

antidepressiva. (CYP2D6- og/eller

CYP3A-hæmning)

Tidligere data med

ritonavir-boostet darunavir har dog

vist en nedsat plasmakoncentration

af disse antidepressiva (ukendt

mekanisme); sidstnævnte kan være

specifikt for ritonavir.

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

antidepressiva. (CYP2D6- og/eller

CYP3A-hæmning)

Hvis det påtænkes at anvende

disse antidepressiva sammen

med REZOLSTA, anbefales

klinisk monitorering, og det kan

være nødvendigt at justere dosis

af det pågældende

antidepressivum.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

metformin. (MATE1-hæmning)

Omhyggelig monitorering af

patienten og justering af

metformindosis anbefales, hvis

patienten får REZOLSTA.

ANTIEMETIKA

Domperidon

Ikke undersøgt.

Co-administration af

domperidon og REZOLSTA er

kontraindiceret.

ANTIMYKOTIKA

Clotrimazol

Fluconazol

Itraconazol

Isavuconazol

Posaconazol

Voriconazol

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

antimykotika, og

plasmakoncentrationen af

darunavir og/eller cobicistat kan

øges af de pågældende

antimykotika. (CYP3A-hæmning

og/eller P-gp-hæmning)

Koncentrationen af voriconazol

kan øges eller nedsættes ved co-

administration med REZOLSTA.

Der skal udvises forsigtighed, og

klinisk monitorering anbefales.

Hvis samtidig administration er

nødvendig, må den daglige dosis

af itraconazol ikke overskride

200 mg.

Voriconazol bør ikke

kombineres med REZOLSTA,

medmindre en risk/benefit-

vurdering retfærdiggør brugen af

voriconazol.

MIDLER MOD ARTHRITIS URICA

Colchicin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

colchicin. (CYP3A- og/eller P-

glykoprotein-hæmning)

Dosisreduktion eller afbrydelse

af colchicin anbefales hos

patienter med normal nyre- og

leverfunktion, hvis behandling

med REZOLSTA er nødvendig.

Kombination af colchicin og

REZOLSTA er kontraindiceret

hos patienter med nedsat nyre-

eller leverfunktion (se pkt. 4.3).

MALARIAMIDLER

Artemether/lumefantrin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

lumefantrin. (CYP3A-hæmning)

REZOLSTA og

artemether/lumefantrin kan

anvendes uden dosisjusteringer.

Der skal dog udvises

forsigtighed på grund af den

øgede eksponering for

lumefantrin.

ANTIMYKOBAKTERIELLE MIDLER

Rifampicin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes rifampicin at nedsætte

plasmakoncentrationen af

darunavir og/eller cobicistat.

(CYP3A-induktion)

Kombinationen af rifampicin og

REZOLSTA er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

Rifabutin

Rifapentin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes disse

antimykobakterielle midler at

nedsætte plasmakoncentrationen

af darunavir og/eller cobicistat.

(CYP3A-induktion)

Co-administration af

REZOLSTA og rifabutin og

rifapentin frarådes. Hvis

kombination er nødvendig, er

den anbefalede rifabutindosis

150 mg 3 gange om ugen på

faste dage (for eksempel

mandag-onsdag-fredag). Øget

overvågning for rifabutin-

associerede bivirkninger

herunder neutropeni og uveitis er

nødvendig på grund af en

forventet øget eksponering for

rifabutin. Yderligere reduktion

af rifabutindosis er ikke

undersøgt. Det skal tages i

betragtning, at en dosis på

150 mg to gange ugentligt

muligvis ikke giver en optimal

eksponering for rifabutin, hvilket

kan medføre risiko for

rifabutinresistens og

behandlingssvigt. Der skal tages

højde for de officielle

retningslinjer for korrekt

behandling af tuberkulose hos

hiv-inficerede patienter.

Denne anbefaling er forskellig

fra ritonavir-boostet darunavir.

Se produktresuméet for

darunavir for yderligere

oplysninger.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Irinotecan

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

antineoplastika. (CYP3A-

hæmning)

Koncentrationen af disse

lægemidler øges muligvis ved

co-administration med

REZOLSTA og kan således

muligvis resultere i en øget

forekomst af de bivirkninger,

som normalt er forbundet med

disse lægemidler.

Der skal udvises forsigtighed

ved kombination af disse

antineoplastika og REZOLSTA.

Samtidig brug af everolimus

eller irinotecan og REZOLSTA

frarådes.

ANTIPSYKOTIKA

Perphenazin

Risperidon

Thioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Quetiapin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

antipsykotika. (CYP3A-,

CYP2D6- og/eller P-gp-hæmning)

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administration af

REZOLSTA og perphenazin,

risperidon eller thioridazin.

Dosisreduktion af disse

neuroleptika bør overvejes ved

co-administration med

REZOLSTA.

Kombination af lurasidon,

pimozid, quetiapin eller sertindol

og REZOLSTA er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

BETABLOKKERE

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

betablokkere. (CYP3A-hæmning)

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administration af

REZOLSTA og disse

betablokkere, og lavere dosis af

disse betablokkere bør

overvejes.

CALCIUMANTAGONISTER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

calciumantagonister. (CYP3A-

og/eller CYP2D6-hæmning)

Klinisk monitorering af

terapeutisk virkning og

bivirkninger anbefales, når disse

lægemidler co-administreres

med REZOLSTA.

KORTIKOSTEROIDER

Kortikosteroider, der primært

metaboliseres via CYP3A (bl.a.

betamethason, budesonid,

fluticason, mometason,

prednison og triamcinolon).

Interaktion er ikke undersøgt, hvad

angår indholdsstofferne i

REZOLSTA.

Plasmakoncentrationen af disse

lægemidler kan øges ved samtidig

administration af REZOLSTA,

hvilket medfører nedsat

serumkortisol.

Samtidig brug af REZOLSTA

og kortikosteroider, der

metaboliseres via CYP3A (f.eks.

fluticasonpropionat eller andre

inhalerede eller nasale

kortikosteroider) kan øge

risikoen for systemiske

kortikosteroid-bivirkninger,

herunder Cushings syndrom og

binyrebarksuppression.

Samtidig administration af

CYP3A-metaboliserede

kortikosteroider anbefales ikke,

medmindre den potentielle

fordel for patienten opvejer

risikoen. Patienterne skal i givet

fald overvåges for systemiske

kortikosteroid-bivirkninger.

Kortikosteroider, som er mindre

afhængige af CYP3A-

metabolisering, f.eks. nasal eller

inhaleret beclomethason, bør

overvejes, navnlig ved langvarig

brug.

Dexamethason (systemisk)

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes (systemisk)

dexamethason at nedsætte

plasmakoncentrationen af

darunavir og/eller cobicistat.

(CYP3A-induktion)

Systemisk dexamethason skal

anvendes med forsigtighed ved

kombination med REZOLSTA.

ENDOTELINRECEPTOR-ANTAGONISTER

Bosentan

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes bosentan at nedsætte

plasmakoncentrationen af

darunavir og/eller cobicistat.

(CYP3A-induktion)

REZOLSTA forventes at øge

plasmakoncentrationen af

bosentan. (CYP3A-hæmning)

Det frarådes at co-administrere

REZOLSTA med bosentan.

DIREKTE VIRKENDE ANTIVIRALE MIDLER MOD HEPATITIS C (HCV)

NS3-4A-hæmmere

Elbasvir/grazoprevir

Baseret på teoretiske overvejelser

kan REZOLSTA øge

eksponeringen for grazoprevir.

(OATP1B- og CYP3A-hæmning)

Samtidig brug af REZOLSTA

og elbasvir/grazoprevir er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Glecaprevir/pibrentasvir

Baseret på teoretiske overvejelser

kan REZOLSTA øge

eksponeringen for glecaprevir og

pibrentasvir.

(P-gp-, BCRP- og/eller

OATP1B1/3-hæmning)

Det frarådes at co-administrere

REZOLSTA og

glecaprevir/pibrentasvir.

HMG-COA-REDUKTASEHÆMMERE

Atorvastatin

Fluvastatin

Pitavastatin

Pravastatin

Rosuvastatin

Lovastatin

Simvastatin

Atorvastatin (10 mg en gang

dagligt):

atorvastatin AUC ↑ 290 %

atorvastatin C

↑ 319 %

atorvastatin C

Rosuvastatin (10 mg en gang

dagligt):

rosuvastatin AUC ↑ 93 %

rosuvastatin C

↑ 277 %

rosuvastatin C

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

fluvastatin, pitavastatin,

pravastatin, lovastatin og

simvastatin.

(CYP3A-hæmning og/eller

transport)

Samtidig brug af en HMG-CoA-

reduktasehæmmer og

REZOLSTA øger muligvis

plasmakoncentrationen af det

lipidsænkende stof, hvilket kan

medføre bivirkninger så som

myopati.

Hvis der er behov for co-

administration af en HMG-CoA-

reduktasehæmmer og

REZOLSTA, anbefales det at

starte med den lavest mulige

dosis og titrere op til den

ønskede kliniske virkning

samtidig med at sikkerheden

overvåges.

Samtidig brug af REZOLSTA

og lovastatin eller simvastatin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

ANDRE LIPIDMODIFICERENDE MIDLER

Lomitapid

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

eksponeringen for lomitapid ved

co-administration.

(CYP3A-hæmning)

Co-administration er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

H

2

-RECEPTORANTAGONISTER

Cimetidin

Famotidin

Nizatidin

Ranitidin

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes der ingen mekanistisk

interaktion.

REZOLSTA kan co-

administreres med H

receptorantagonister uden

dosisjusteringer.

IMMUNSUPPRIMERENDE MIDLER

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

immunsuppressiva. (CYP3A-

hæmning)

Ved co-administration er

terapeutisk

lægemiddelmonitorering af det

immunsupprimerende middel

nødvendig.

Samtidig brug af everolimus og

REZOLSTA frarådes.

INHALEREDE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af

salmeterol. (CYP3A-hæmning)

Samtidig brug af salmeterol og

REZOLSTA frarådes.

Kombination kan medføre øget

risiko for kardiovaskulære

bivirkninger af salmeterol

inklusive QT-forlængelse,

palpitationer og sinustakykardi.

NARKOTISKE ANALGETIKA/BEHANDLING AF OPIOIDAFHÆNGIGHED

Buprenorphin/naloxon

Baseret på teoretiske overvejelser

kan REZOLSTA muligvis øge

plasmakoncentrationen af

buprenorphin og/eller

norbuprenorphin.

Dosisjustering af buprenorphin

er muligvis ikke nødvendig ved

co-administration med

REZOLSTA, men omhyggelig

klinisk monitorering for tegn på

opioidtoksicitet anbefales.

Methadon

Baseret på teoretiske overvejelser

kan REZOLSTA muligvis øge

plasmakoncentrationen af

methadon.

Der blev observeret et lille fald i

plasmakoncentrationen af

methadon med ritonavir-boostet

darunavir. Se produktresuméet for

darunavir for yderligere

oplysninger.

Justering af methadondosis

forventes ikke at være

nødvendig, når behandling med

REZOLSTA påbegyndes.

Klinisk monitorering anbefales,

da justering af

vedligeholdelsesdosis kan være

nødvendig hos nogle patienter.

Fentanyl

Oxycodon

Tramadol

Baseret på teoretiske overvejelser

kan REZOLSTA muligvis øge

plasmakoncentrationen af disse

analgetika. (CYP2D6- og/eller

CYP3A-hæmning)

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administration af

REZOLSTA med disse

analgetika.

ØSTROGENBASERET PRÆVENTION

Drospirenon (3 mg en gang

dagligt)

Ethinylestradiol (0,02 mg en

gang dagligt)

Norethisteron

Drospirenon AUC ↑ 58 %

drospirenon C

↑ 15 %

drospirenon C

Ethinylestradiol AUC

30 %

ethinylestradiol C

14 %

ethinylestradiol C

Baseret på teoretiske overvejelser

kan REZOLSTA muligvis ændre

plasmakoncentrationen af

norethisteron. (CYP3A-hæmning,

UGT/SULT-induktion)

Alternativ eller yderligere

prævention anbefales ved co-

administration af

østrogenbaseret prævention med

REZOLSTA. Patienter, som

anvender østrogener som

hormonerstatningsbehandling,

skal monitoreres klinisk for tegn

på østrogenmangel.

Når REZOLSTA co-

administreres med et

lægemiddel, som indeholder

drospirenon, anbefales klinisk

monitorering på grund af

risikoen for hyperkaliæmi.

OPIOID ANTAGONISTER

Naloxegol

Ikke undersøgt.

Co-administration af

REZOLSTA og naloxegol er

kontraindiceret.

PHOSPHODIESTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-HÆMMERE

Til behandling af erektil

dysfunktion

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Avanafil

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

PDE-5-hæmmere. (CYP3A-

hæmning)

Der skal udvises forsigtighed

ved samtidig brug af

REZOLSTA og PDE-5-

hæmmere til behandling af

erektil dysfunktion. Hvis

samtidig brug af REZOLSTA og

sildenafil, vardenafil eller

tadalafil er indiceret, anbefales

det at give en enkeltdosis

sildenafil på højst 25 mg i løbet

af 48 timer, en enkeltdosis

vardenafil på højst 2,5 mg i løbet

af 72 timer eller en enkeltdosis

tadalafil på højst 10 mg i løbet af

72 timer.

Samtidig administration af

avanafil og REZOLSTA er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Til behandling af pulmonal arteriel

hypertension

Sildenafil

Tadalafil

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

PDE-5-hæmmere. (CYP3A-

hæmning)

En sikker og effektiv dosis af

sildenafil til behandling af

pulmonal arteriel hypertension

co-administreret med

REZOLSTA er ikke fastlagt. Der

er øget risiko for sildenafil-

relaterede bivirkninger

(inklusive synsforstyrrelser,

hypotension, forlænget erektion

og synkope). Co-administration

af REZOLSTA og sildenafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension er derfor

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Co-administration af

REZOLSTA og tadalafil til

behandling af pulmonal arteriel

hypertension frarådes.

PROTONPUMPEHÆMMERE

Dexlansoprazol

Esomeprazol

Lansoprazol

Omeprazol

Pantoprazol

Rabeprazol

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes der ingen mekanistisk

interaktion.

REZOLSTA kan co-

administreres med

protonpumpehæmmere uden

dosisjustering.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteral)

Zolpidem

Midazolam (oral)

Triazolam

Baseret på teoretiske overvejelser

forventes REZOLSTA at øge

plasmakoncentrationen af disse

sedativa/hypnotika. (CYP3A-

hæmning)

Klinisk monitorering anbefales

ved co-administration af

REZOLSTA og disse

sedativa/hypnotika, og det bør

overvejes at give en lavere dosis

af disse sedativa/hypnotika.

Der skal udvises forsigtighed

ved co-administration af

REZOLSTA og parenteral

midazolam.

Hvis REZOLSTA co-

administreres med parenteral

midazolam, skal det foregå på en

intensivafdeling eller i lignende

rammer, der sikrer en tæt klinisk

monitorering og passende

medicinsk håndtering i tilfælde

af respirationsdepression og/eller

forlænget sedation. Justering af

midazolamdosis bør overvejes,

især ved administration af mere

end en enkelt dosis midazolam.

Co-administration af oral

midazolam eller triazolam og

REZOLSTA er kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

BEHANDLING AF PRÆMATUR EJAKULATION

Dapoxetin

Ikke undersøgt.

Co-administration af

REZOLSTA og dapoxetin er

kontraindiceret.

UROLOGISKE LÆGEMIDLER

Fesoterodin

Solifenacin

Ikke undersøgt.

Brug med forsigtighed.

Monitorer for bivirkninger af

fesoterodin eller solifenacin.

Dosisreduktion af fesoterodin

eller solifenacin kan være

nødvendig.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede studier med darunavir eller cobicistat hos gravide

kvinder. Dyrestudier har ikke vist nogen direkte skadelige virkninger med hensyn til drægtighed,

embryo-/fosterudvikling, fødsel eller postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Behandling med 800/150 mg darunavir/cobicistat under graviditet fører til lav eksponering for

darunavir (se pkt. 5.2), hvilket kan være forbundet med en øget risiko for behandlingssvigt og en øget

risiko for overførsel af hiv til barnet. Behandling med REZOLSTA bør derfor ikke påbegyndes under

graviditet, og kvinder, som bliver gravide under behandling med REZOLSTA, bør skiftes til et

alternativt regime (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amning

Det vides ikke, om darunavir eller cobicistat udskilles i human mælk. Rottestudier har vist, at

darunavir udskilles i mælk, og høje niveauer (1.000 mg/kg/dag) medførte toksicitet. Dyrestudier har

vist, at cobicistat udskilles i mælk. På grund af risiko for både hiv-transmission og bivirkninger hos

ammede spædbørn, skal mødre informeres om, at de under ingen omstændigheder må amme, hvis de

behandles med REZOLSTA.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af darunavir eller cobicistat på fertiliteten hos mennesker.

Der sås ingen virkninger på parring eller fertilitet hos dyr (se pkt. 5.3). Baseret på dyrestudier

forventes der ingen effekt på parring eller fertilitet i forbindelse med REZOLSTA.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

REZOLSTA kan i mindre grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der er

rapporteret om svimmelhed under behandling med regimer, der indeholder darunavir administreret

samtidig med cobicistat, hos nogle patienter. Dette skal der tages højde for ved vurdering af en

patients evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Den samlede sikkerhedsprofil for REZOLSTA er baseret på tilgængelige kliniske studiedata fra

darunavir boosted med enten cobicistat eller ritonavir, fra cobicistat og fra data for darunavir/ritonavir

efter markedsføringen.

Da REZOLSTA indeholder darunavir og cobicistat, kan der forventes de samme bivirkninger, der er

forbundet med de enkelte stoffer.

De hyppigst rapporterede bivirkninger i de poolede data fra fase III-studiet GS-US-216-130 og

REZOLSTA-armen i fase III-studiet TMC114FD2HTX3001 var diarré (23 %), kvalme (17 %), udslæt

(13 %) og hovedpine (10 %). Alvorlige bivirkninger var diabetes mellitus, (lægemiddel-)

overfølsomhed, immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS), udslæt, Stevens-Johnsons

syndrom og opkastning. Disse alvorlige bivirkninger forekom alle hos én patient (0,1 %) med

undtagelse af udslæt, som forekom hos 4 patienter (0,6 %).

De hyppigste bivirkninger indberettet under det kliniske udviklingsprogram med darunavir/ritonavir

og som spontane indberetninger er diarré, kvalme, udslæt, hovedpine og opkastning. De hyppigste

alvorlige bivirkninger er akut nyresvigt, myokardieinfarkt, immunrekonstitutionsinflammatorisk

syndrom (IRIS), trombocytopeni, osteonekrose, diarré, hepatitis og pyreksi.

I 96-ugers-analysen svarede sikkerhedsprofilen for darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang

dagligt hos behandlingsnaive patienter til profilen for darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange

dagligt hos behandlingserfarne patienter med undtagelse af kvalme, der sås hyppigere hos

behandlingsnaive patienter. Det drejede sig især om lettere kvalme.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse (SOC) og hyppighedskategori. Inden for hver

hyppighedskategori er bivirkningerne anført efter aftagende alvorlighed. Hyppighedskategorierne

defineres som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og ikke kendt (hyppighed kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Bivirkninger med darunavir/cobicistat hos voksne patienter

MedDra systemorganklasse

Hyppighedskategori

Bivirkning

Immunsystemet

almindelig

(lægemiddel)overfølsomhed

ikke almindelig

immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

(IRIS)

Metabolisme og ernæring

almindelig

anoreksi, hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi

ikke almindelig

diabetes mellitus, dyslipidæmi, hyperglykæmi,

hyperlipidæmi

Psykiske forstyrrelser

almindelig

unormale drømme

Nervesystemet

meget almindelig

hovedpine

Mave-tarm-kanalen

meget almindelig

diarré, kvalme

almindelig

opkastning, abdominalsmerter, abdominal

distention, dyspepsi, flatulens

ikke almindelig

akut pankreatitis, forhøjede pankreasenzymer

Lever og galdeveje

almindelig

forhøjede leverenzymer

ikke almindelig

hepatitis*, cytolytisk hepatitis*

Hud og subkutane væv

meget almindelig

udslæt (herunder makuløst, makulopapuløst,

papuløst, erytematøst, kløende udslæt,

generaliseret udslæt og allergisk dermatitis)

almindelig

pruritus

ikke almindelig

Stevens-Johnsons syndrom

, angioødem,

urticaria

sjælden

eosinofili og systemiske symptomer* som

reaktion over for lægemidlet

ikke kendt

toksisk epidermal nekrolyse*, akut generaliseret

eksantematøs pustulose*

Knogler, led, muskler og bindevæv

almindelig

myalgi

ikke almindelig

osteonekrose*

Det reproduktive system og mammae

ikke almindelig

gynækomasti*

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

almindelig

træthed, asteni

Undersøgelser

almindelig

forhøjet kreatinin i blodet

Disse bivirkninger er ikke blevet rapporteret i kliniske studier med darunavir/cobicistat, men er blevet observeret ved

behandling med darunavir/ritonavir og kan også forventes med darunavir/cobicistat.

Hvis man også tager de kliniske studiedata for DRV/COBI/emtricitabin/tenofoviralafenamid med i betragtning,

forekom Stevens-Johnsons syndrom sjældent (hos 1 ud af 2.551 patienter), hvilket stemmer overens med det kliniske

studieprogram for DRV/rtv (se Alvorlige hudreaktioner under pkt. 4.4).

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt

I kliniske studier med darunavir/ritonavir og darunavir/cobicistat var udslættet for det meste let til

moderat og debuterede ofte i løbet af de første fire behandlingsuger, hvorefter det fortog sig under den

fortsatte behandling (se pkt. 4.4). De poolede data i et enkelt-armet studie, hvor darunavir 800 mg en

gang dagligt i kombination med cobicistat 150 mg en gang dagligt og andre antiretrovirale lægemidler

blev undersøgt, samt i en arm i et studie, hvor REZOLSTA 800/150 mg en gang dagligt og andre

antiretrovirale lægemidler blev administreret, viste, at 1,9 % af patienterne måtte afbryde

behandlingen på grund af udslæt.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se

pkt. 4.4).

Muskuloskeletale anomalier

Der har været rapporter om forhøjet CPK (kreatinkinase), myalgi, myositis og, i sjældne tilfælde,

rabdomyolyse i forbindelse med hiv-proteasehæmmere, især i kombination med NRTI’er.

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer,

fremskreden hiv-sygdom eller langvarig eksponering for antiretroviral kombinationsbehandling

(CART). Hyppigheden af dette kendes ikke (se pkt. 4.4).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom (IRIS)

Hos hiv-patienter med alvorlig immundefekt på tidspunktet for initiering af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) kan der opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller

resterende opportunistiske infektioner. Autoimmune lidelser (såsom Graves sygdom og autoimmun

hepatitis) er også set. Den rapporterede tid til udbrud er variabel og kan være mange måneder efter

behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Blødninger hos hæmofilipatienter

Der har været rapporter om hyppigere spontane blødninger hos patienter med hæmofili, der fik

antiretrovirale proteasehæmmere (se pkt. 4.4).

Nedsat estimeret kreatininclearance

Det er vist, at cobicistat nedsætter den estimerede kreatininclearance på grund af hæmning af den

tubulære sekretion af kreatinin i nyrerne. En stigning i serumkreatinin på grund af cobicistats

hæmmende virkning overstiger normalt ikke 0,4 mg/dl.

Cobicistats virkning på serumkreatinin blev undersøgt i et fase I-studie med patienter med

normal nyrefunktion (eGFR ≥ 80 ml/min, n=12) og let til moderat nedsat nyrefunktion (eGFR

50-79 ml/min, n=18). Ændringen i den estimerede glomerulære filtrationshastighed udregnet ved

hjælp af Cockcroft-Gault-metoden (eGFR

) fra baseline blev observeret inden for 7 dage efter

behandlingsstart med cobicistat 150 mg blandt patienter med normal nyrefunktion (-

9,9 ± 13,1 ml/min) og let til moderat nedsat nyrefunktion (-11,9 ± 7,0 ml/min). Disse fald i eGFR

værdien var reversible efter seponering af cobicistat og påvirkede ikke den faktiske glomerulære

filtrationshastighed, bestemt ved clearance af teststoffet iohexol.

I et enkelt-armet fase III-studie (GS-US-216-130) blev der i uge 2 rapporteret et fald i eGFR

, som

forblev stabil indtil uge 48. Den gennemsnitlige ændring i eGFR

var -9,6 ml/min. fra baseline ved

uge 2 og -9,6 ml/min. ved uge 48. I REZOLSTA-armen i fase III-studiet TMC114FD2HTX3001 var

den gennemsnitlige ændring i eGFR

fra baseline -11,1 ml/min. ved uge 48, og den gennemsnitlige

ændring i eGFR

cystatin C

fra baseline var +2,9 ml/min./1,73 m² ved uge 48.

Der henvises til produktresuméet for cobicistat for yderligere oplysninger.

Pædiatrisk population

Sikkerheden af komponenterne i REZOLSTA blev evalueret hos unge i alderen 12 til under 18 år, som

vejede mindst 40 kg, i det kliniske forsøg GS-US-216-0128 (behandlingserfarne, virologisk

supprimerede, N = 7). Sikkerhedsanalyser i dette studie med unge patienter identificerede ingen nye

sikkerhedsproblemer sammenlignet med den kendte sikkerhedsprofil for darunavir og cobicistat hos

voksne patienter.

Andre særlige populationer

Patienter co-inficeret med hepatitis B og/eller hepatitis C

Der foreligger kun begrænsede oplysninger om brug af REZOLSTA hos patienter co-inficeret

med hepatitis B og/eller C. Blandt 1.968 behandlingserfarne patienter, der fik darunavir co-

administreret med ritonavir, 600/100 mg to gange dagligt, havde 236 patienter også hepatitis B eller C.

Disse patienter var mere tilbøjelige til at have forhøjede hepatiske aminotransferaser ved baseline og

efter behandlingsstart end patienter uden kronisk viral hepatitis (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med akut overdosering af REZOLSTA eller darunavir administreret i

kombination med cobicistat hos mennesker. Enkeltdoser op til 3.200 mg darunavir som oral opløsning

alene og op til 1.600 mg som tabletformulering i kombination med ritonavir er blevet givet til raske,

frivillige forsøgspersoner uden nogen utilsigtede, symptomatiske virkninger.

Der findes ingen specifik antidot mod REZOLSTA. Behandling af overdosering med REZOLSTA

består af generelle understøttende foranstaltninger, herunder overvågning af vitale tegn og observation

af patientens kliniske tilstand. Da darunavir og cobicistat i høj grad er proteinbundet, vil dialyse

sandsynligvis ikke være effektiv til fjernelse af de aktive stoffer i tilstrækkelig grad.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale stoffer til systemisk brug, antivirale stoffer til

behandling af hiv-infektion, kombinationer. ATC-kode: J05AR14

Virkningsmekanisme

Darunavir er en hæmmer af dimer-dannelsen og af den katalytiske aktivitet af hiv-1-proteasen

på 4,5 x 10

M). Det er en selektiv hæmmer af spaltningen af hiv-kodede Gag-Pol-polyproteiner i

virusinficerede celler, hvorved dannelsen af modne, infektiøse viruspartikler forhindres.

Cobicistat er en mekanismebaseret hæmmer af cytochrom P450 i CYP3A subfamilien. Cobicistats

hæmning af CYP3A-medieret metabolisme øger den systemiske eksponering for CYP3A-substrater,

såsom darunavir, hvor biotilgængeligheden er begrænset og halveringstiden forkortet på grund af den

CYP3A-afhængige metabolisme.

Antiviral aktivitet in vitro

Darunavir udviser aktivitet mod laboratoriestammer og kliniske isolater af hiv-1 og

laboratoriestammer af hiv-2 i akut inficerede T-cellelinjer, mononukleære celler fra perifert humant

blod og humane monocytter/makrofager med mediane EC

-værdier fra 1,2 til 8,5 nM (0,7 til

5,0 ng/ml). Darunavir udviser antiviral aktivitet in vitro mod en bred række af hiv-1 gruppe M

(A, B, C, D, E, F, G) og gruppe O primære isolater med EC

-værdier fra < 0,1 til 4,3 nM.

Disse EC

værdier ligger et godt stykke under 50 % af koncentrationsområdet for cellulær toksicitet

på 87 µM til > 100 µM.

Cobicistat har ingen påviselig antiviral aktivitet over for hiv-1 og antagoniserer ikke darunavirs

antivirale virkning.

Resistens

In vitro-selektion af darunavirresistent virus fra vildtype hiv-1 tog lang tid (> 3 år). De selekterede

vira kunne ikke vokse ved tilstedeværelse af darunavir-koncentrationer over 400 nM. Vira, der

blev selekteret under disse betingelser, og som viste reduceret følsomhed for darunavir

(område: 23-50 fold), indeholdt 2 til 4 aminosyresubstitutioner i proteasegenet. De nye viras nedsatte

følsomhed over for darunavir i selektionseksperimentet kunne ikke forklares på baggrund af

fremkomsten af disse proteasemutationer.

Resistensprofilen for REZOLSTA skyldes darunavir. Cobicistat selekterer ingen hiv-resistente

mutationer på grund af dets manglende antivirale aktivitet. Resistensprofilen for REZOLSTA

understøttes af to fase III-studier udført med darunavir/ritonavir hos behandlingsnaive (ARTEMIS) og

behandlingserfarne (ODIN) patienter og af analysen af 48-ugers data i studiet GS-US-216-130 med

behandlingsnaive og behandlingserfarne patienter.

Der blev observeret lav udvikling af resistent hiv-1-virus hos ART-naive patienter, som behandles for

første gang med REZOLSTA eller darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang dagligt i kombination med

et andet antiretroviralt middel, og hos ART-erfarne patienter uden darunavir-RAM, som fik

REZOLSTA eller darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang dagligt i kombination med et andet

antiretroviralt middel. Tabellen nedenfor viser udvikling af hiv-1-protease-mutationer og tab af

følsomhed for hiv-PI’er i forbindelse med virologisk svigt ved endepunktet i studierne

GS-US-216-130, ARTEMIS og ODIN.

GS-US-216-130

a

ARTEMIS

b

ODIN

b

Behandlingsnaive

darunavir/cobicistat

800/150 mg

en gang dagligt

N=295

Behandlingserfarne

darunavir/cobicistat

800/150 mg

en gang dagligt

N=18

Behandlingsnaive

darunavir/ritonavir

800/100 mg

en gang dagligt

N=343

Behandlingserfarne

darunavir/ritonavir

800/100 mg

en gang dagligt

N=294

Behandlingserfarne

darunavir/ritonavir

600/100 mg

to gange dagligt

N=296

Antal patienter med virologisk svigt og genotypedata, der udviklede mutationer

ved endepunktet, n/N

Primære

(major) PI-

mutationer

0/43

1/60

0/42

PI-RAM

4/43

7/60

4/42

Antal patienter med virologisk svigt og fænotypedata, der viser tab af følsomhed for PI’er ved endepunktet sammenlignet med

baseline

, n/N

Hiv-PI

Darunavir

0/39

1/58

0/41

Amprenavir

0/39

1/58

0/40

Atazanavir

0/39

2/56

0/40

Indinavir

0/39

2/57

0/40

Lopinavir

0/39

1/58

0/40

Saquinavir

0/39

0/56

0/40

Tipranavir

0/39

0/58

0/41

Virologiske svigt udvalgt til resistenstest blev defineret som: aldrig supprimeret: hiv-1-RNA < 1 log

-reduktion fra baseline og ≥ 50 kopier/ml

ved uge 8, bekræftet ved det efterfølgende besøg; rebound: hiv-1-RNA < 50 kopier/ml efterfulgt af bekræftet hiv-1-RNA ≥ 400 kopier/ml eller

bekræftet > 1 log

-stigning i hiv-1-RNA over nadir-niveau; seponeringer med hiv-1 RNA ≥ 400 kopier/ml ved sidste besøg

Virologisk svigt baseret på TLOVR (time to loss of viral response) non-virologisk svigt censorerede algoritme (hiv-1 RNA > 50 kopier/ml)

IAS-USA-lister

I GS-US-216-130 var baseline-fænotype ikke tilgængelig

Krydsresistens

Der blev ikke observeret krydsresistens med andre hiv-PI’er i de virologiske svigt fra studiet GS-US-

216-130. Der henvises til ovenstående tabel for oplysninger om ARTEMIS og ODIN.

Kliniske resultater

Den antiretrovirale virkning af REZOLSTA skyldes darunavir-komponenten. Cobicistats aktivitet som

farmakokinetisk forstærker af darunavir er blevet påvist i farmakokinetiske studier. I disse

farmakokinetiske studier var eksponeringen for darunavir 800 mg forstærket med cobicistat 150 mg

konsistent med den, der blev observeret ved forstærkning med ritonavir 100 mg. Som komponent i

REZOLSTA er darunavir bioækvivalent med darunavir 800 mg en gang dagligt i kombination med

cobicistat 150 mg en gang dagligt som individuelle lægemidler (se pkt. 5.2).

Dokumentationen for virkningen af REZOLSTA en gang dagligt er baseret på analysen af 48-ugers

data fra studiet GS-US-216-130 med ART-naive og ART-erfarne patienter, studiet

TMC114FD2HTX3001 med ART-naive patienter og to fase III-studier, ARTEMIS og ODIN, udført

med darunavir/ritonavir 800/100 mg dagligt hos henholdsvis ART-naive og ART-erfarne patienter.

Beskrivelse af kliniske studier med REZOLSTA hos voksne

Virkningen af darunavir 800 mg en gang dagligt co-administreret med 150 mg cobicistat en gang

dagligt hos ART-naive og ART-erfarne patienter

GS-US-216-130 er et åbent, enkeltarmet fase III-studie, som evaluerede farmakokinetik, sikkerhed,

tolerabilitet og virkning af darunavir sammen med cobicistat hos 313 hiv-1-inficerede voksne patienter

(295 behandlingsnaive og 18 behandlingserfarne). Disse patienter fik darunavir 800 mg en gang

dagligt i kombination med cobicistat 150 mg en gang dagligt sammen med et optimeret

baggrundsregime (OBR) valgt af investigator bestående af 2 aktive NRTI’er.

Hiv-1-inficerede patienter, der var egnede til at indgå i dette studie, havde en screening-genotype, der

ikke viste darunavir-RAM, og plasma hiv-1 RNA ≥ 1.000 kopier/ml. Tabellen nedenfor viser

effektdata fra 48 ugers-analysen fra GS-US-216-130-studiet:

GS-US-216-130

Resultater ved uge 48

Behandlingsnaive

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

dagligt + OBR

N=295

Behandlingserfarne

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

dagligt + OBR

N=18

Alle patienter

darunavir/cobicistat

800/150 mg en gang

dagligt + OBR

N=313

Hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

245 (83,1 %)

8 (44,4 %)

253 (80,8 %)

Hiv-1 RNA gennemsnitlig

ændring fra baseline (log

kopier/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

CD4+-celletal gennemsnitlig

ændring fra baseline

+174

+102

+170

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

I henhold til LOCF (last observation carried forward)

Virkningen af fastdosis-kombination af darunavir/cobicistat 800/150 mg en gang dagligt hos

ART-naive patienter

TMC114FD2HTX3001 er et randomiseret, aktivt kontrolleret, dobbeltblindt fase III-studie til

vurdering af virkningen og sikkerheden af darunavir/cobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid

kontra fastdosis-kombination af darunavir/cobicistat + emtricitabin/tenofovirdisoproxilfumarat. I

behandlingsarmen med fastdosis-kombination af darunavir/cobicistat fik 363 hiv 1-inficerede voksne

behandlingsnaive patienter behandling.

Hiv 1-inficerede patienter, som var egnede til deltagelse i dette studie, havde en plasma hiv 1-RNA

≥ 1.000 kopier/ml. Tabellen nedenfor viser effektdata for darunavir/cobicistat-armen ved uge 48 fra

TMC114FD2HTX3001-studiet:

TMC114FD2HTX3001 (darunavir/cobicistat-arm)

Resultater ved uge 48

Behandlingsnaive

darunavir/cobicistat 800/150 mg en gang dagligt

+ emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumarat

N = 363

Hiv 1-RNA < 50 kopier/ml

321 (88,4 %)

Virologisk svigt

12 (3,3 %)

Ingen virologiske data i 48-

ugers vinduet

30 (8,3 %)

CD4+ celletal gennemsnitlig

ændring fra baseline

+173,8

I henhold til Snapshot-algoritmen.

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter, der afbrød

behandlingen i utide, medregnes med en ændring, der tillægges størrelsen 0.

Beskrivelse af kliniske studier med darunavir/ritonavir hos voksne

Virkning af darunavir 800 mg en gang dagligt co-administreret med 100 mg ritonavir en gang dagligt

hos ART-naive patienter

Dokumentationen for virkning af darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang dagligt er baseret på

192 ugers-analysen af data hos ART-naive hiv-1-patienter i det randomiserede, kontrollerede, åbne

fase III-studie ARTEMIS. Studiet sammenligner behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang dagligt med lopinavir/ritonavir 800/200 mg dagligt (givet som enten to daglige doser eller en

gang dagligt). Begge behandlingsarme brugte et fast baggrundsregime bestående af

tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg en gang dagligt og emtricitabin 200 mg en gang dagligt.

Tabellen nedenfor viser effektdata fra 48 ugers og 96 ugers analyserne af ARTEMIS-studiet:

ARTEMIS

Uge 48

a

Uge 96

b

Resultater

darunavir/

ritonavir

800/100 mg

en gang

dagligt

N=343

lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

dagligt

N=346

Behand-

lingsforskel

(95 % CI)

darunavir

/ ritonavir

800/100 m

g en gang

dagligt

N=343

lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

dagligt

N=346

Behandlings-

forskel

(95 % CI)

Hiv-1 RNA

< 50 kopier/ml

Alle patienter

83,7 %

(287)

78,3 %

(271)

5,3 %

(-0,5; 11,2)

79,0 %

(271)

70,8 %

(245)

8,2 %

(1,7; 14,7)

Med hiv RNA

< 100.000 ved

baseline

85,8 %

(194/226)

84,5 %

(191/226)

1,3 %

(-5,2; 7,9)

80,5 %

(182/226)

75,2 %

(170/226)

5,3 %

(-2,3; 13,0)

Med hiv RNA

≥ 100.000 ved

baseline

79,5 %

(93/117)

66,7 %

(80/120)

12,8 %

(1,6; 24,1)

76,1 %

(89/117)

62,5 %

(75/120)

13,6 %

(1,9; 25,3)

Med CD4+-

celletal < 200

ved baseline

79,4 %

(112/141)

70,3 %

(104/148)

9,2 %

(-0,8; 19,2)

78,7 %

(111/141)

64,9 %

(96/148)

13,9 %

(3,5; 24,2)

Med CD4+-

celletal ≥ 200

ved baseline

86,6 %

(175/202)

84,3 %

(167/198)

2,3 %

(-4,6; 9,2)

79,2 %

(160/202)

75,3 %

(149/198)

4,0 %

(-4,3; 12,2)

Median ændring i

CD4+-celletal fra

baseline (x 10

+137

+141

+171

+188

Data baseret på analyser ved uge 48

Data baseret på analyser ved uge 96

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

Baseret på en normal approksimation til forskellen i % respons

Patienter, der ikke fuldførte behandlingen, betragtes som havende behandlingssvigt, dvs. patienter, der afbrød

behandlingen i utide, medregnes med en ændring, der tillægges værdien 0

Ved 48-ugers-analysen blev non-inferioritet i virologisk respons over for darunavir/ritonavir-

behandlingen, defineret som procentdelen af patienter med plasma-hiv-1 RNA < 50 kopier/ml, påvist

(ved den forud definerede 12 % non-inferioritetsgrænse) hos begge populationer (”Intent-To-Treat” og

On Protocol”). Disse resultater blev bekræftet af analysedata efter 96 ugers behandling i ARTEMIS-

studiet og blev opretholdt i op til 192 ugers behandling i ARTEMIS-studiet.

Virkning af darunavir 800 mg en gang dagligt co-administreret med 100 mg ritonavir en gang dagligt

hos ART-erfarne patienter

ODIN er et randomiseret, åbent fase III-studie, der sammenligner darunavir/ritonavir 800/100 mg en

gang dagligt med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange dagligt hos ART-erfarne hiv-1-inficerede

patienter, hvor screening for genotype-resistens ikke har vist darunavir-RAM (dvs. V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), og screening for hiv-1 RNA viste

> 1.000 kopier/ml. Effektanalysen er baseret på 48 ugers behandling (se tabellen nedenfor). I begge

behandlingsarme anvendes et optimeret baggrundsregime (OBR) med ≥ 2 NRTI’er.

ODIN

Uge 48

Resultater

darunavir/ritonavir

800/100 mg en gang

dagligt + OBR

N=294

darunavir/ritonavir

600/100 mg to

gange dagligt +

OBR

N=296

Behandlingsforskel

(95 % CI for forskel)

Hiv-1 RNA < 50 kopier/ml

72,1 % (212)

70,9 % (210)

1,2 % (-6,1; 8,5)

Med hiv-1 RNA

(kopier/ml) ved baseline

< 100.000

≥ 100.000

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

Med CD4+-celletal

(x 10

/l) ved baseline

≥ 100

< 100

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

Med hiv-1-subtype

Type B

Type AE

Type C

Anden

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

6,1 % (-3.4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Gennemsnitlig ændring fra

baseline i CD4+-celletal

(x 10

+108

+112

(-25; 16)

I henhold til TLOVR-algoritmen (time to loss of viral response)

Baseret på en normal approksimation til forskellen i % respons

Subtype A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF og CRF06_CPX

Forskelle i gennemsnit

I henhold til LOCF (last observation carried forward)

Det virologiske respons, defineret som procentdelen af patienter med plasma-hiv-1 RNA

< 50 kopier/ml, ved behandling med darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang dagligt, viste sig efter 48

uger at være non-inferiørt (ved den forud definerede 12 % grænse for non-inferioritet) sammenlignet

med darunavir/ritonavir 600/100 mg to gange dagligt hos både ITT- og OP-populationer.

REZOLSTA bør ikke anvendes til patienter med en eller flere mutationer associeret med

darunavirresistens (DRV-RAM), hiv-1 RNA ≥ 100.000 kopier/ml eller CD4+-celletal < 100 x 10

celler/l (se pkt. 4.2 og 4.4). Der foreligger begrænsede data for patienter med andre hiv-1-subtyper end

subtype B.

Pædiatrisk population

Brugen af REZOLSTA til unge patienter i alderen fra 12 år til under 18 år, som vejer mindst 40 kg,

understøttes af forsøg med voksne og af forsøget GS-US-216-0128 med hiv-1-inficerede unge, som

evaluerede komponenterne i REZOLSTA. For yderligere understøttende oplysninger henvises til

produktresuméerne for darunavir og cobicistat.

I det åbne fase II/III-forsøg GS-US-216-0128 blev virkning, sikkerhed og farmakokinetik af darunavir

800 mg og cobicistat 150 mg (administreret som separate tabletter) og mindst 2 NRTI’er evalueret hos

7 hiv-1-inficerede, behandlingserfarne, virologisk supprimerede unge (se pkt. 5.2). Patienterne var i

stabil antiretroviral behandling (i mindst 3 måneder), som bestod af darunavir administreret med

ritonavir, kombineret med 2 NRTI’er. De blev skiftet fra ritonavir til cobicistat 150 mg en gang dagligt

og fortsatte med darunavir (N = 7) og 2 NRTI’er.

Virologisk resultat hos ART-erfarne, virologisk supprimerede unge ved uge 48

GS-US-216-0128

Resultater ved uge 48

Darunavir/cobicistat + mindst 2 NRTI’er

(N = 7)

Hiv-1-RNA < 50 kopier/ml iht. FDA

Snapshotalgoritme

85,7 % (6)

CD4+-procentdel, median ændring i forhold til

baseline

-6,1 %

CD4+-celletal, median ændring i forhold til baseline

-342 celler/mm³

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med REZOLSTA i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af hiv-1

infektion.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Et biotilgængelighedsstudie viste, at eksponeringen for darunavir er sammenlignelig mellem

REZOLSTA og darunavir/ritonavir 800/100 mg en gang dagligt ved steady state hos ikke-fastende

raske forsøgspersoner.

Der blev vist bioækvivalens mellem REZOLSTA og darunavir/cobicistat 800/150 mg co-administreret

som enkelte lægemidler hos ikke-fastende og fastende raske forsøgspersoner.

Absorption

Darunavir

Den absolutte, orale biotilgængelighed af en enkelt dosis darunavir på 600 mg var ca. 37 %.

Darunavir blev absorberet hurtigt efter oral administration af REZOLSTA hos raske frivillige. Den

maksimale plasmakoncentration af darunavir ved tilstedeværelse af cobicistat opnås generelt inden for

3-4,5 timer. Hos raske frivillige blev den maksimale plasmakoncentration af cobicistat observeret 2-5

timer efter oral administration af REZOLSTA.

Den relative eksponering for darunavir er 1,7 gang højere ved administration i forbindelse med et

måltid i forhold til indtagelse uden mad. REZOLSTA bør derfor indtages med mad. Typen af mad

påvirker ikke eksponeringen for REZOLSTA.

Fordeling

Darunavir

Ca. 95 % af darunavir bindes til plasmaprotein. Darunavir binder især til surt α

-glykoprotein i plasma.

Efter intravenøs administration var distributionsvolumen for darunavir administreret alene

88,1 ± 59,0 l (gennemsnit ± SD) og steg til 131 ± 49,9 l (gennemsnit ± SD) ved kombination med

100 mg ritonavir to gange dagligt.

Cobicistat

Cobicistat er 97-98 % bundet til humane plasmaproteiner, og forholdet mellem gennemsnitlig

lægemiddelkoncentration i plasma og blod var 2.

Biotransformation

Darunavir

In vitro-studier med humane levermikrosomer (HLM’er) tyder på, at darunavir primært gennemgår

oxidativ metabolisme. Darunavir metaboliseres i udstrakt grad via det hepatiske CYP-system og

næsten udelukkende af isozymet CYP3A4. Et

C-darunavir-studie med raske, frivillige

forsøgspersoner viste, at størstedelen af radioaktiviteten i plasma efter en enkelt dosis darunavir med

ritonavir på 400/100 mg skyldtes det aktive moderstof. Der er identificeret mindst 3 oxidative

metabolitter af darunavir hos mennesker, som alle viste en aktivitet over for vildtype hiv, der var

mindst 10 gange mindre end darunavirs aktivitet.

Cobicistat

Cobicistat metaboliseres via CYP3A- (primært) og CYP2D6- (i mindre grad) medieret oxidation og

gennemgår ikke glukuronidering. Efter oral administration af

C cobicistat stammede 99 % af den

cirkulerende radioaktivitet i plasma fra uomdannet cobicistat. Lave niveauer af metabolitter blev

genfundet i urin og fæces og bidrager ikke til cobicistats CYP3A-hæmmende aktivitet.

Elimination

Darunavir

Efter administration af

C-darunavir med ritonavir i en dosis på 400/100 mg kunne ca. 79,5 % og

13,9 % af det administrerede

C-darunavir genfindes i henholdsvis fæces og urin. Uomdannet

darunavir udgjorde ca. 41,2 % og 7,7 % af den administrerede dosis i henholdsvis fæces og urin.

Darunavirs terminale halveringstid var ca. 15 timer, når det blev givet med ritonavir.

Den intravenøse clearance af darunavir alene (150 mg) og ved tilstedeværelse af lavdosis ritonavir var

henholdsvis 32,8 l/t og 5,9 l/t.

Cobicistat

Efter oral administration af

C-cobicistat blev 86 % og 8,2 % af dosis genfundet i henholdsvis fæces

og urin. Cobicistats mediane terminale plasmahalveringstid efter administration af REZOLSTA er ca.

3-4 timer.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Tilgængelige farmakokinetiske data for de forskellige komponenter i REZOLSTA tyder på, at der ikke

er nogen klinisk relevant forskel i eksponering mellem unge og voksne. Derudover er

farmakokinetikken af darunavir 800 mg co-administreret med 150 mg cobicistat hos pædiatriske

patienter undersøgt hos 7 unge i alderen 12 til under 18 år, som vejede mindst 40 kg, og som fik

darunavir 800 mg co-administreret med cobicistat 150 mg i studiet GS-US-216-0128. Den

geometriske middeleksponering (AUC

) hos unge svarede til den for darunavir og var øget med 19 %

for cobicistat sammenlignet med eksponeringer opnået hos voksne, som fik darunavir 800 mg co-

administreret med cobicistat 150 mg i studiet GS-US-216-0130. Den observerede forskel for cobicistat

blev ikke anset for at være klinisk relevant.

Farmakokinetisk

parameter for

DRV

Voksne i studiet

GS-US-216-0130, uge 24

(reference)

middel (% CV)

GLSM

Unge i studiet

GS-US-216-0128, dag 10

(test)

a

middel (% CV)

GLSM

% GLSM-ratio

(90 % CI)

(test/reference)

(h.ng/ml)

81.646 (32,2)

77.534

80.877 (29,5)

77.217

1,00 (0,79-1,26)

(ng/ml)

7.663 (25,1)

7.422

7.506 (21,7)

7.319

0,99 (0,83-1,17)

(ng/ml)

1.311 (74,0)

1.087 (91,6)

0,71 (0,34-1,48)

Farmakokinetisk

parameter for

COBI

(h.ng/ml)

7.596 (48,1)

7.022

8.741 (34,9)

8.330

1,19 (0,95-1,48)

(ng/ml)

991 (33,4)

1.116 (20,0)

1.095

1,16 (1,00-1,35)

(ng/ml)

32,8 (289,4)

17,2

28,3 (157,2)

22,0

1,28 (0,51-3,22)

De farmakokinetiske parametre for testgruppen var fra intensiv farmakokinetisk vurdering på dag 10, hvor DRV blev

forstærket med COBI.

N = 59 for AUC

og C

Koncentrationen før dosis (0 timer) blev brugt som surrogat for koncentrationen efter 24 timer med henblik på at estimere

og C

Ældre

Darunavir

Der foreligger kun begrænsede oplysninger fra denne population. En populationsfarmakokinetisk

analyse af hiv-inficerede patienter viste, at darunavirs farmakokinetik ikke er meget forskellig i

aldersintervallet 18-75 år vurderet hos hiv-inficerede patienter (n=12, alder

65 år) (se pkt. 4.4). Der

foreligger dog kun begrænsede data for patienter over 65 år.

Cobicistat

Cobicistats farmakokinetik er ikke fuldt evalueret hos ældre patienter (over 65 år).

Køn

Darunavir

En populationsfarmakokinetisk analyse viste en lidt højere eksponering for darunavir (16,8 %) hos

hiv-inficerede kvinder i forhold til mænd. Forskellen er ikke klinisk relevant.

Cobicistat

Der er ikke blevet identificeret klinisk relevante farmakokinetiske forskelle for cobicistat på grund af

køn.

Nedsat nyrefunktion

REZOLSTA er ikke undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Darunavir

Resultater af et massebalancestudie med

C–darunavir med ritonavir viste, at ca. 7,7 % af den

administrerede darunavirdosis udskilles uomdannet i urinen.

Selvom darunavir ikke er blevet undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion, viste en

populationsfarmakokinetisk analyse, at darunavirs farmakokinetik ikke var signifikant påvirket hos

hiv-inficerede patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl mellem 30 og 60 ml/min, n=20) (se

pkt. 4.2 og 4.4).

Cobicistat

Et farmakokinetisk studie af cobicistat blev udført hos ikke-hiv 1-inficerede patienter med svært

nedsat nyrefunktion (estimeret kreatininclearance under 30 ml/min). Der blev ikke observeret nogen

klinisk relevante forskelle i cobicistats farmakokinetik hos personer med svært nedsat nyrefunktion

sammenlignet med raske personer, hvilket er i overensstemmelse med cobicistats lave renale

clearance.

Nedsat leverfunktion

REZOLSTA er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion.

Darunavir

Darunavir metaboliseres og elimineres primært i leveren. I et flerdosisstudie med darunavir/ritonavir

(600/100 mg) to gange dagligt blev det vist, at de totale plasmakoncentrationer af darunavir hos

forsøgspersoner med let (Child-Pugh klasse A, n=8) og moderat (Child-Pugh klasse B, n=8) nedsat

leverfunktion var sammenlignelige med dem, der sås hos raske forsøgspersoner. Dog var

koncentrationen af ubundet darunavir henholdsvis ca. 55 % (Child-Pugh klasse A) og 100 % (Child-

Pugh klasse B) højere. Den kliniske relevans af denne stigning kendes ikke, og darunavir/ritonavir bør

derfor anvendes med forsigtighed. Effekten af svært nedsat leverfunktion på darunavirs

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Cobicistat

Cobicistat metaboliseres og elimineres primært i leveren. Et farmakokinetisk studie af cobicistat blev

udført hos ikke-hiv 1-inficerede personer med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse B).

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i cobicistats farmakokinetik mellem personer med

moderat nedsat funktion og raske personer. Justering af REZOLSTA-dosis er ikke nødvendig hos

patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Virkningen af svært nedsat leverfunktion (Child-

Pugh klasse C) på cobicistats farmakokinetik er ikke undersøgt.

Samtidig infektion med hepatitis B og/eller hepatitis C

Der var utilstrækkelige farmakokinetiske data i de kliniske studier til at bestemme virkningen af

hepatitis B- og/eller C-virusinfektion på darunavirs og cobicistats farmakokinetik (se pkt. 4.4 og 4.8).

Graviditet og post partum

Behandling med REZOLSTA under graviditet fører til lav eksponering for darunavir. Hos kvinder, der

fik REZOLSTA i andet trimester af graviditeten, var de gennemsnitlige intraindividuelle værdier for

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 49 %, 56 % og 92 % lavere i forhold til post partum. I

tredje trimester af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

for total-darunavir hhv. 37 %,

50 % og 89 % lavere i forhold til post partum. Den ubundne fraktion var også væsentligt reduceret,

herunder reduktioner i værdierne for C

på ca. 90 %. Hovedårsagen til disse lave eksponeringer er en

markant reduktion i eksponering for cobicistat som følge af graviditetsassocieret enzyminduktion (se

nedenfor).

Farmakokinetiske resultater for total-darunavir efter administration af 800/150 mg

darunavir/cobicistat en gang dagligt som del af et antiretroviralt regime i andet trimester af

graviditeten, tredje trimester af graviditeten og post partum

Farmakokinetik for

total-darunavir

(Gennemsnit ± SD)

Andet trimester af

graviditeten

(n = 7)

Tredje trimester af

graviditeten

(n = 6)

Post partum (6-12

uger)

(n = 6)

, ng/ml

4.340 ± 1.616

4.910 ± 970

7.918 ± 2.199

, ng.t/ml

47.293 ± 19.058

47.991 ± 9.879

99.613 ± 34.862

, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1.538 ± 1.344

Eksponeringen for cobicistat var lavere under graviditeten, hvilket muligvis kan føre til suboptimal

boostning af darunavir. I andet trimester af graviditeten var værdierne for C

, AUC

og C

cobicistat hhv. 50 %, 63 % og 83 % lavere i forhold til post partum. I tredje trimester af graviditeten

var værdierne for C

, AUC

og C

for cobicistat hhv. 27 %, 49 % og 83 % lavere i forhold til post

partum.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Darunavir

Der er blevet udført toksikologiske dyrestudier ved eksponeringer op til kliniske eksponeringsniveauer

med darunavir administreret alene hos mus, rotter og hunde og i kombination med ritonavir hos rotter

og hunde.

I toksikologistudier med gentagne doser hos mus, rotter og hunde var der kun begrænsede virkninger

af darunavirbehandling. Hos gnavere var de identificerede målorganer det hæmatopoietiske system,

blodkoagulationssystemet, leveren og skjoldbruskkirtlen. Der blev observeret et variabelt, men

begrænset fald i parametre for røde blodlegemer samt stigninger i aktiveret, partiel tromboplastintid.

Der blev observeret ændringer i leveren (hepatocellulær hypertrofi, vakuolisering, forhøjede

leverenzymer) og skjoldbruskkirtlen (follikulær hypertrofi). Hos rotter medførte kombinationen af

darunavir og ritonavir en let øget virkning på parametre for røde blodlegemer, lever og

skjoldbruskkirtel og øget incidens af fibrose i de langerhanske øer i pancreas (kun hos hanrotter)

sammenlignet med behandling med darunavir alene. Hos hunde blev der ikke identificeret nogen

vigtige toksicitetsfund eller målorganer ved eksponeringer op til klinisk eksponering ved den

anbefalede dosis.

I et studie med rotter faldt antallet af corpora lutea og implantationssteder ved maternel toksicitet.

Ellers var der ingen virkninger på parring eller fertilitet ved darunavirbehandling med op til

1.000 mg/kg/dag og eksponeringsniveauer under det humane niveau ved den klinisk anbefalede dosis

(½ AUC). Op til det samme dosisniveau udviste darunavir ingen teratogenicitet administreret alene

hos rotter og kaniner eller i kombination med ritonavir hos mus. Eksponeringsniveauerne var lavere

end ved den anbefalede kliniske dosis til mennesker.

I en vurdering af præ- og postnatal udvikling hos rotter medførte darunavir med og uden ritonavir en

forbigående langsommere vægtstigning hos afkommet inden fravænning, og åbning af øjne og ører

skete lidt senere end normalt. Darunavir i kombination med ritonavir medførte et fald i antallet af

unger, der udviste forskrækkelsesrespons på dag 15 af diegivningen og en reduceret overlevelse for

ungerne i diegivningsperioden. Disse virkninger kan være sekundære til ungernes eksponering for det

aktive stof via mælken og/eller maternel toksicitet. Ingen funktioner efter fravænning blev påvirket af

darunavir alene eller i kombination med ritonavir.

Hos unge rotter, der fik darunavir indtil dag 23-26, blev der observeret øget mortalitet med

krampeanfald hos nogle dyr. Eksponeringen i plasma, lever og hjerne var betydeligt højere end hos

voksne rotter efter sammenlignelige doser i mg/kg ved en alder på mellem 5 og 11 dage. I en alder på

over 23 dage var eksponeringen sammenlignelig med eksponeringen hos voksne rotter. Det er

sandsynligt, at den øgede eksponering i hvert fald til dels skyldtes, at de lægemiddelmetaboliserende

enzymer ikke er fuldt udviklede hos unge rotter. Der blev ikke konstateret behandlingsrelateret

mortalitet hos unge rotter, der fik en dosis på 1.000 mg/kg darunavir (enkeltdosis) i en alder på

26 dage eller doser på 500 mg/kg (gentagne doser) i alderen fra 23 til 50 dage, og eksponeringen og

toksicitetsprofilen var sammenlignelige med dem, der blev observeret hos voksne rotter.

På grund af usikkerheden omkring udviklingshastigheden af blod-hjerne-barrieren og leverenzymer

hos mennesket bør REZOLSTA ikke bruges til pædiatriske patienter under 3 år.

Darunavir er blevet vurderet for karcinogent potentiale ved oral tvangsfodring af mus og rotter i op

til 104 uger. Daglige doser på 150, 450 og 1.000 mg/kg blev administreret til mus, og doser på 50,

150 og 500 mg/kg blev administreret til rotter. Dosisrelaterede stigninger i incidensen af

hepatocellulære adenomer og karcinomer blev observeret hos både hanner og hunner af begge arter.

Follikelcelleadenomer i skjoldbruskkirtlen blev observeret hos hanrotter. Administration af darunavir

forårsagede ikke en statistisk signifikant stigning i incidensen af andre benigne eller maligne

neoplasmer hos mus eller rotter. De observerede hepatocellulære og tyroide tumorer hos gnavere anses

for at være af begrænset relevans for mennesker. Gentagen administration af darunavir til rotter

forårsagede induktion af mikrosomale enzymer i leveren og øgede eliminationen af tyroide hormoner,

som prædisponerer rotter, men ikke mennesker, for tyroide neoplasmer. Ved de højeste af de testede

doser var den systemiske eksponering (baseret på AUC) for darunavir ved co-administration med

ritonavir mellem 0,4 og 0,7 gange (mus) og 0,7 og 1 gang (rotter) sammenlignet med den, der blev

observeret hos mennesker ved de anbefalede terapeutiske doser.

Efter 2 års administration af darunavir ved en eksponering på niveau med eller under den humane

eksponering blev der observeret renale ændringer hos mus (nefrose) og rotter (kronisk progressiv

nefropati).

Darunavir var ikke mutagent eller genotoksisk i en række in vitro- og in vivo-analyser, herunder

bakteriel revers mutation (Ames), kromosomafvigelse i humane lymfocytter og in vivo

mikronukleustest hos mus.

Cobicistat

Ikke-kliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet. Studier af

udviklingstoksicitet hos rotter og kaniner viste ingen teratogene virkninger. Hos rotter opstod der

ossifikationsændringer i rygsøjle og sternum hos fostre ved en dosis, der medførte signifikant maternel

toksicitet.

Ex vivo-studier hos kaniner og in vivo-studier hos hunde tyder på, at cobicistat har et lavt potentiale for

QT-forlængelse, kan forlænge PR-intervallet let og reducere venstre ventrikelfunktion ved

gennemsnitskoncentrationer, der er mindst 10 gange højere end den humane eksponering ved den

anbefalede daglige dosis på 150 mg.

Et langvarigt karcinogenicitetstudie med cobicistat til rotter viste tumorigent potentiale specifikt for

denne art, hvilket ikke betragtes som relevant for mennesker. Et langvarigt karcinogenicitetstudie hos

mus viste ikke karcinogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Hypromellose

Kolloid silica

Silicificeret mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol – delvist hydrolyseret

Macrogol 3350

Titandioxid

Talcum

Jernoxid, rød

Jernoxid, sort

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6 uger efter åbning af beholderen.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hvid beholder af polyethylen med høj densitet (HDPE), der indeholder 30 tabletter og er forsynet med

børnesikret låg af polypropylen (PP) med induktionsforsegling.

Pakningsstørrelser med én beholder.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/967/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. november 2014

Dato for seneste fornyelse: 31. juli 2019

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2020. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/83065/2020

EMEA/H/C/002819

Rezolsta (darunavir/cobicistat)

En oversigt over Rezolsta, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Rezolsta, og hvad anvendes det til?

Rezolsta er et lægemiddel til behandling af patienter med humant immundefektvirus type 1 (hiv-1), et

virus, der forårsager erhvervet immundefektsyndrom (aids). Det gives i kombination med andre hiv-

lægemidler til behandling af voksne og af unge fra 12 år (og med en vægt på mindst 40 kg).

Rezolsta indeholder de aktive stoffer darunavir og cobicistat. Lægemidlet er kun beregnet til patienter,

der ikke tidligere har modtaget hiv-behandling, eller tidligere behandlede patienter, hvis sygdom ikke

forventes at være resistent over for darunavir, og som er sunde nok og har hiv-virusniveauer under en

vis tærskel.

Hvordan anvendes Rezolsta?

Rezolsta fås kun på recept, og behandlingen bør indledes af en læge med erfaring i behandling af hiv-

infektioner. Rezolsta findes som tabletter indeholdende 800 mg darunavir og 150 mg cobicistat. Den

anbefalede dosis er én tablet om dagen, indtaget sammen med et måltid. Hvis du ønsker mere

information om anvendelsen af Rezolsta, kan du læse indlægssedlen eller kontakte lægen eller

apotekspersonalet.

Hvordan virker Rezolsta?

Rezolsta indeholder to aktive stoffer. Darunavir er en proteasehæmmer. Det blokerer et enzym kaldet

protease, som er nødvendigt for at virusset kan fremstille nye kopier af sig selv. Når enzymet blokeres,

reproduceres virusset ikke normalt, og dets formering og spredning hæmmes. Cobicistat fungerer som

"booster" for darunavir ved at forlænge dets aktivitet i kroppen.

Når Rezolsta tages i kombination med andre lægemidler mod hiv, nedsættes mængden af hiv i blodet

og holdes på et lavt niveau. Rezolsta helbreder ikke hivinfektion, men kan sinke eller vende den skade

på immunsystemet og den udvikling af infektioner og sygdomme, der er forbundet med aids.

Darunavir er i øjeblikket godkendt som Prezista og cobicistat som Tybost.

Rezolsta (darunavir/cobicistat)

EMA/83065/2020

Side 2/3

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Rezolsta?

Eftersom darunavir og cobicistat begge tidligere har vist sig at være effektive og er godkendt til

behandling af hiv-infektion, har formålet med studierne primært været at påvise, at den mængde

darunavir i blodet, som Rezolsta producerer, svarer til de to aktive stoffer indgivet separat og til

darunavir indgivet med en anden booster, ritonavir (en anerkendt kombination).

Desuden blev der i ét hovedstudie set på sikkerheden og effektiviteten af darunavir og cobicistat givet i

kombination med andre hiv-lægemidler hos 313 voksne med hiv, som ikke tidligere var blevet

behandlet, eller som var blevet behandlet, og hvis infektion ikke forventedes at være resistent over for

darunavir. Virkningen blev målt ved en reduktion af virusbelastningen (mængden af hiv-1-virus i

blodet) til under 50 kopier/ml. Efter 24 ugers behandling opnåede i alt 258 patienter (82 %) denne

respons, og efter 48 uger var det 253 patienter (81 %), hvilket næsten svarede til resultaterne med

darunavir plus ritonavir.

Af yderligere data fremgik det, at darunavir og cobicistat også førte til en acceptabel reduktion af

virusbelastningen hos unge mellem 12 og 17 år.

Hvilke risici er der forbundet med Rezolsta?

De hyppigste bivirkninger ved Rezolsta (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) er

diarré, kvalme, hovedpine og udslæt. De alvorligste bivirkninger var udslæt, sukkersyge,

overfølsomhedsreaktioner (allergiske reaktioner), opkastning, Stevens-Johnson-syndrom (en

livstruende reaktion med influenzalignende symptomer og smertefuldt udslæt ved hud, mund, øjne og

kønsdele) og immunrekonstitutionssyndrom. Ved immunrekonstitutionssyndrom bliver patientens

immunsystem aktivt igen og begynder at bekæmpe eksisterende infektioner (hvilket medfører

betændelse) eller angriber sundt væv, såsom leveren og skjoldbruskkirtlen. Den fuldstændige liste

over bivirkninger ved Rezolsta fremgår af indlægssedlen.

Rezolsta må ikke tages af patienter med svært nedsat leverfunktion. Det må heller ikke anvendes

sammen med visse andre lægemidler, da de kan mindske behandlingens effektivitet eller forstærke

bivirkningerne. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Rezolsta godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Rezolsta opvejer risiciene, og

anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Begge aktive stoffer har allerede vist sig at være

effektive, og det blev anset for at være mere hensigtsmæssigt at kombinere dem i en enkelt tablet end

at tage dem separat, fordi risikoen for at begå fejl er lavere. Der var ikke nogen uventede bivirkninger.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Rezolsta?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Rezolsta.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brugen af Rezolsta løbende overvåget. De indberettede

bivirkninger ved Rezolsta vurderes omhyggeligt, og der træffes de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Rezolsta (darunavir/cobicistat)

EMA/83065/2020

Side 3/3

Andre oplysninger om Rezolsta

Rezolsta fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU 19.11.2014.

Yderligere information om Rezolsta findes på agenturets websted under:

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rezolsta. Denne oversigt blev sidst ajourført i

02-2020.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information