Revatio

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
sildenafil
Tilgængelig fra:
Pfizer Europe MA EEIG
ATC-kode:
G04BE03
INN (International Name):
sildenafil
Terapeutisk gruppe:
Urologicals
Terapeutisk område:
Hypertension, lunge
Terapeutiske indikationer:
Behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension klassificeret som World Health Organization (WHO) funktionelle klasse II og III, for at forbedre træningskapaciteten. Effekt har vist sig ved primær lunghypertension og lunghypertension associeret med bindevævssygdom. Pædiatrisk populationTreatment af pædiatriske patienter i alderen fra et år til 17 år med pulmonal arteriel hypertension. Effektivitet med hensyn til forbedring af træningskapacitet eller pulmonal hæmodynamik har vist sig ved primær lunghypertension og lunghypertension forbundet med medfødt hjertesygdom. Revatio opløsning til injektion er til behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension, der i øjeblikket er ordineret mundtlig Revatio og der er midlertidigt ude af stand til at tage oral behandling, men ellers er klinisk stabil haemodynamically. Revatio (mundtlig) er indiceret til behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension, der er klassificeret som funktionelle klasse II og III, til at for
Produkt oversigt:
Revision: 39
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000638
Autorisation dato:
2005-10-28
EMEA kode:
EMEA/H/C/000638

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Revatio 20 mg filmovertrukne tabletter

sildenafil

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selv om de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Revatio

Sådan skal De tage Revatio

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Revatio indeholder sildenafil, der hører til en gruppe af lægemidler, som kaldes fosfodiesterase-type 5-

(PDE5)-hæmmere.

Revatio nedsætter blodtrykket i lungerne ved at udvide blodkarrene i lungerne.

Revatio anvendes til at behandle voksne, børn og unge fra 1-17 år med for højt blodtryk i blodkarrene

i lungerne (pulmonal arteriel hypertension).

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Revatio

Tag ikke Revatio

hvis De er allergisk over for sildenafil eller et af de øvrige indholdsstoffer i Revatio (angivet i

afsnit 6).

hvis De tager medicin, som indeholder nitrater eller nitrogenoxiddonorer som amylnitrit

(“poppers”). Denne type medicin gives ofte til lindring af smerter i brystet (eller “angina

pectoris”). Revatio kan øge disse præparaters virkning i uønsket, alvorlig grad. Fortæl Deres

læge, hvis De tager nogle af disse præparater. Er De usikker, så spørg lægen eller på apoteket.

hvis De tager riociguat. Dette lægemiddel bruges til at behandle pulmonal arteriel hypertension

(højt blodtryk i lungerne) og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (højt blodtryk i

lungerne som følge af blodpropper). PDE5-hæmmere, så som Revatio, har vist sig at øge den

blodtrykssænkende virkning af denne medicin. Tal med Deres læge hvis De tager riociguat eller

er usikker.

hvis De for nylig har haft et slagtilfælde, eller et hjerteanfald, eller hvis De har svær

leversygdom eller meget lavt blodtryk (<90/50 mmHg).

hvis De tager medicin til behandling af svampeinfektioner som f.eks. ketoconazol eller

itraconazol eller medicin som indeholder ritonavir (mod hiv).

hvis De på noget tidspunkt tidligere har haft tab af synet på grund af problemer med

blodtilførslen til nerven i øjet, tilstanden kaldes non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati

(NAION).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før De tager Revatio, hvis De

har sygdom forårsaget af blokeret eller forsnævret vene i lungerne og ikke en blokeret eller

forsnævret arterie.

har et alvorligt hjerteproblem.

har problemer med, at hjertekamrene ikke pumper normalt.

har for højt blodtryk i blodkarrene i lungerne.

har lavt blodtryk i hvile.

har mistet store mængder væske (dehydrering), dette kan ske, hvis De sveder meget, eller hvis

De ikke drikker nok væske. Det kan ske, hvis De er syg med feber, kaster op eller har diarré.

har en sjælden, arvelig øjensygdom (retinitis pigmentosa).

har unormale røde blodlegemer (seglcelleanæmi), blodkræft (leukæmi), knoglemarvskræft

(myelomatose/multipelt myelom)

har en hvilken som helst sygdom eller deformitet af penis.

for tiden har mavesår eller har blødningsforstyrrelse (som f.eks. hæmofili) eller hyppigt får

næseblod.

tager medicin for impotens (erektil dysfunktion).

Når PDE5-hæmmere, herunder sildenafil, anvendes til behandling af rejsningsproblemer hos mænd, er

der med ukendt hyppighed set bivirkninger, der påvirker synet: delvist, pludseligt, midlertidigt eller

permanent nedsat syn eller synstab på det ene eller begge øjne.

Hvis De oplever pludseligt nedsat syn eller synstab, skal De stoppe med at tage Revatio og straks

kontakte Deres læge (se også afsnit 4).

Vedvarende og nogle gange smertefulde erektioner er set hos mænd efter indtagelse af sildenafil. Hvis

De får erektion, som varer længere end 4 timer, skal De stoppe med at tage Revatio og straks

kontakte Deres læge (se også afsnit 4).

Særlige hensyn i forbindelse med patienter med nyre- eller leverproblemer

Fortæl lægen, hvis De har nyre- eller leverproblemer, da dosis måske skal justeres.

Børn

Revatio bør ikke gives til børn under 1 år.

Brug af anden medicin sammen med Revatio

Fortæl altid lægen eller apoteketspersonalet, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

medicin der indeholder nitrater eller såkaldte nitrogenoxiddonorer som f.eks. amylnitrit

(“poppers”). Denne type medicin bruges ofte til lindring af angina pectoris eller “brystsmerter”

(se afsnit 2 Før De tager Revatio).

medicin der indeholder riociguat.

behandling af pulmonal hypertension (f.eks. bosentan eller iloprost).

medicin, der indeholder perikon (naturmedicin), rifampicin (mod tuberkulose), carbamazepin,

phenytoin og phenobarbital (bruges bl.a. til behandling af epilepsi).

blodfortyndende medicin (f.eks. warfarin), selv om det ikke resulterede i bivirkninger.

medicin, der indeholder erythromycin, clarithromycin, telithromycin (antibiotika til at behandle

visse typer bakterieinfektioner), saquinavir (mod hiv) eller nefazodon (mod depression), da

dosis måske skal justeres.

alfa-blokker (f.eks. doxazosin) til behandling af for højt blodtryk eller vandladningsbesvær ved

forstørret blærehalskirtel (prostata), da kombination af disse to lægemidler kan give symptomer

på grund af blodtryksnedsættelse (f.eks. svimmelhed).

Brug af Revatio sammen med mad og drikke

De må ikke drikke grapefrugtjuice, mens De er i behandling med Revatio.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid, skal De spørge Deres læge til råds, før

De tager Revatio. Revatio må kun anvendes under graviditet, hvis det er strengt nødvendigt.

Revatio må ikke gives til kvinder i den fødedygtige alder, medmindre der anvendes sikker prævention.

Revatio udskilles i modermælken i meget små mængder og forventes ikke at skade barnet.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Revatio kan give svimmelhed og kan påvirke synet. Vær opmærksom på, hvordan De reagerer på

medicinen, inden bilkørsel eller betjening af maskiner.

Revatio indeholder lactose

Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal De tage Revatio

Tag altid Revatio nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Til voksne er den sædvanlige dosis 20 mg 3 gange dagligt (taget med 6-8 timers mellemrum).

Tabletten tages sammen med eller uden mad.

Brug til børn og unge

Den sædvanlige dosis til børn og unge i alderen 1-17 år er 10 mg 3 gange dagligt ved legemsvægt

20 kg eller derunder og 20 mg 3 gange dagligt ved legemsvægt over 20 kg. Revatio kan tages sammen

med eller uden mad. Der må ikke anvendes højere doser til børn. Denne medicin må kun anvendes i de

tilfælde, hvor dosis er 20 mg 3 gange dagligt. Andre lægemiddelformer kan være bedre egnet til

patienter ved legemsvægt 20 kg eller derunder og yngre patienter som ikke kan synke tabletter.

Hvis De har taget for meget Revatio

De må ikke tage mere medicin, end Deres læge har foreskrevet.

Kontakt straks lægen, hvis De tager mere medicin, end lægen har foreskrevet. Hvis De tager mere

Revatio, end De skal, kan det øge risikoen for bivirkninger.

Hvis De har glemt at tage Revatio

Hvis De glemmer at tage Revatio, så tag en dosis, så snart De kommer i tanke om det, og fortsæt så

med at tage Deres medicin til den sædvanlige tid. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for

den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Revatio

Hvis De pludseligt stopper med at tage Revatio, kan Deres symptomer blive forværret. Stop ikke med

at tage Revatio, medmindre det sker i samråd med lægen. Lægen vil bede Dem om, at nedsætte dosis

over nogle få dage, førend De standser behandlingen fuldstændigt.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis De oplever en af følgende bivirkninger, skal De stoppe med at tage Revatio og straks søge læge

(se også afsnit 2):

pludseligt nedsat syn eller synstab (hyppighed er ukendt)

erektion, som varer uafbrudt i mere end 4 timer. Vedvarende og til tider smertefulde erektion er

set hos mænd efter indtagelse af sildenafil (hyppighed er ukendt).

Voksne

Meget almindelige bivirkninger (det sker hos flere end 1 ud af 10 patienter) er hovedpine, rødmen i

ansigtet, mavebesvær, diarré og smerter i arme og ben.

Almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 patienter) er: Infektion under huden,

influenzalignende symptomer, bihulebetændelse, nedsat antal røde blodlegemer (blodmangel),

væskeansamling, søvnbesvær, angst, migræne, rysten, prikkende og stikkende fornemmelse,

brændende fornemmelse, nedsat følesans, blødning bag i øjet, påvirkning af synet, sløret syn og

lysfølsom, ændret farvesyn, øjenirritation, blodsprængte øjne/røde øjne, svimmelhed, bronkitis,

næseblod, løbende næse, hoste, tilstoppet næse, mavekatar, maveonde, hjertebanken, hæmorroider,

oppustet mave, mundtørhed, hårtab, rødmen af huden, svedtendens om natten, muskelsmerter,

rygsmerter, forhøjet legemstemperatur.

Ikke almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) omfatter: nedsat

skarpsyn, dobbeltsyn, unormal følelse i øjet, blødning fra penis, blod i sæden og/eller urinen samt

forstørrelse af brysterne hos mænd.

Hududslæt og pludselig hørenedsættelse eller døvhed og for lavt blodtryk er også set (hyppighed er

ukendt, kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data).

Børn og unge

Følgende alvorlige bivirkninger er almindelige (det sker hos mellem 1 og 10 patienter):

lungebetændelse, hjertesvigt, højresidigt hjertesvigt, shock pga. hjerteproblemer, høj blodtryk i

lungerne, smerter i brystet, besvimelse, infektion i luftvejene, bronkitis, virusinfektion i maven og

tarmen, urinvejsinfektion og huller i tænderne.

Følgende alvorlige bivirkninger betragtes som forbundet med behandlingen og er ikke almindelige

(det sker hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter): allergisk reaktion (såsom hududslæt, hævelser i

ansigt, læber og tunge, hvæsende vejrtrækning, åndedrætsbesvær og synkebesvær), kramper,

uregelmæssig puls, nedsat hørelse, åndenød, betændelseslignende reaktion i mave-tarmkanalen og

hvæsende vejrtrækning pga. blokering af luftvejene.

Meget almindelige bivirkninger (det sker hos flere end 1 ud af 10 patienter): hovedpine, opkastning,,

halsbetændelse, feber, diarré, influenza og næseblod.

Almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 patienter): kvalme, hyppigere, forlænget eller

kraftigere erektion, herunder spontan erektion, lungebetændelse og løbenæse.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen (efter EXP). Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

C. Opbevares i den originale blisterpakning for at

beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Revatio indeholder

Aktivt stof: sildenafil. Hver tablet indeholder 20 mg sildenafil (som citrat).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: Mikrokrystallinsk cellulose, calciumhydrogenfosfat (vandfrit),

croscarmellosenatrium, magnesiumstearat.

Filmovertræk: Hypromellose, titandioxid (E171), lactosemonohydrat, glyceroltriacetat.

Udseende og pakningsstørrelse

Revatio filmovertrukne tabletter er hvide og runde. Tabletterne er mærket “PFIZER” på den ene side

og “RVT 20” på den anden side. Tabletterne findes i blisterpakninger med 90 tabletter, 90 x 1 tablet

som perforeret enkeltdosisblister og i blisterpakninger med 300 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser

er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgien.

Fremstiller

Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrig.

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

België /Belgique / Belgien

Lietuva

Pfizer S.A./N.V.

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Tel. +3705 2514000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Pfizer S.A.

Тел.: +359 2 970 4333

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Magyarország

Pfizer s r.o.

Pfizer Kft.

Tel: +420-283-004-111

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tlf: +45 44 20 11 00

Tel: +356 21344610

Deutschland

Nederland

Pfizer OFG Germany GmbH

Pfizer bv

Tel: +49 (0)800 5500634

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Norge

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Pfizer AS

Tel: +372 666 7500

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Österreich

UPJOHN HELLAS ΕΠΕ

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Τηλ: +30 2100 100 002

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Polska

Pfizer GEP, S.L.

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel: +34 91 490 99 00

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Portugal

Pfizer PFE France

Laboratórios Pfizer, Lda.

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

România

Pfizer Croatia d.o.o.

Pfizer România S.R.L.

Tel: +385 1 3908 777

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Slovenija

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Slovenská republika

Icepharma hf.

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Sími: + 354 540 8000

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Suomi/Finland

Pfizer Established Medicine Italy S.r.l.

Pfizer Oy

Tel: +39 06 33 18 21

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

Sverige

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Pfizer AB

Τηλ: +357 22 817690

Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Latvija

United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Pfizer Limited

Tel: +371 670 35 775

Tel: +44 (0)1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere information om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Revatio 0,8 mg/ml injektionsvæske, opløsning

sildenafil

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De får medicinen, da den indeholder vigtige

oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De får Revatio

Sådan får De Revatio

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Revatio indeholder sildenafil, der hører til en gruppe af lægemidler, som kaldes fosfodiesterase-type 5-

(PDE5)-hæmmere.

Revatio nedsætter blodtrykket i lungerne ved at udvide blodkarrene i lungerne.

Revatio anvendes til at behandle voksne, børn og unge fra 1-17 år med for højt blodtryk i blodkarrene

i lungerne (pulmonal arteriel hypertension).

Revatio-injektionsvæske er et alternativ til patienter, der midlertidigt er ude af stand til at tage

Revatio-tabletter.

2.

Det skal De vide, før De får Revatio

De må ikke få Revatio

hvis De er allergisk over for sildenafil eller et af de øvrige indholdsstoffer i Revatio (angivet i

afsnit 6).

hvis De tager medicin, som indeholder nitrater eller nitrogenoxiddonorer som amylnitrit

(“poppers”). Denne type medicin gives ofte til lindring af smerter i brystet (eller “angina

pectoris”). Revatio kan øge disse præparaters virkning i uønsket, alvorlig grad. Fortæl Deres

læge, hvis De tager nogle af disse præparater. Er De usikker, så spørg lægen eller på apoteket.

hvis De tager riociguat. Dette lægemiddel bruges til at behandle pulmonal arteriel hypertension

(højt blodtryk i lungerne) og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (højt blodtryk i

lungerne som følge af blodpropper). PDE5-hæmmere, så som Revatio, har vist sig at øge den

blodtrykssænkende virkning af denne medicin. Tal med Deres læge hvis De tager riociguat eller

er usikker.

hvis De for nylig har haft et slagtilfælde, eller et hjerteanfald, eller hvis De har svær

leversygdom eller meget lavt blodtryk (<90/50 mmHg).

hvis De tager medicin til behandling af svampeinfektioner

som f.eks. ketoconazol eller

itraconazol eller medicin som indeholder ritonavir (mod hiv).

hvis De på noget tidspunkt tidligere har haft tab af synet på grund af problemer med

blodtilførslen til nerven i øjet, tilstanden kaldes non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati

(NAION).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før De får Revatio, hvis De

har sygdom forårsaget af blokeret eller forsnævret vene i lungerne og ikke en blokeret eller

forsnævret arterie.

har et alvorligt hjerteproblem.

har problemer med at hjertekamrene ikke pumper normalt.

har for højt blodtryk i blodkarrene i lungerne.

har lavt blodtryk i hvile.

har mistet store mængder væske (dehydrering), dette kan ske, hvis De sveder meget, eller hvis

De ikke drikker nok væske. Det kan ske, hvis De er syg med feber, kaster op eller har diarré.

har en sjælden, arvelig øjensygdom (Retinitis pigmentosa).

har unormale røde blodlegemer (seglcelleanæmi), blodkræft (leukæmi), knoglemarvskræft

(myelomatose/multipelt myelom)

har en hvilken som helst sygdom eller deformitet af penis.

for tiden har mavesår eller har en blødningsforstyrrelse (som f.eks. hæmofili) eller hyppigt får

næseblod.

tager medicin for impotens (erektil dysfunktion).

Når PDE5-hæmmere, herunder sildenafil, anvendes til behandling af rejsningsproblemer hos mænd, er

der med ukendt hyppighed set bivirkninger, der påvirker synet: delvist, pludseligt, midlertidigt eller

permanent nedsat syn eller synstab på det ene eller begge øjne.

Hvis De oplever pludseligt nedsat syn eller synstab, skal De stoppe med at tage Revatio og straks

kontakte Deres læge (se også afsnit 4).

Vedvarende og nogle gange smertefulde erektioner er set hos mænd efter indtagelse af sildenafil. Hvis

De får erektion, som varer længere end 4 timer, skal De stoppe med at tage Revatio og straks

kontakte Deres læge (se også afsnit 4).

Særlige hensyn i forbindelse med patienter med nyre- eller leverproblemer

Fortæl lægen, hvis De har nyre- eller leverproblemer, da dosis måske skal justeres.

Børn og unge

Revatio bør ikke gives til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Revatio

Fortæl altid lægen eller apoteketspersonalet, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

medicin der indeholder nitrater eller såkaldte nitrogenoxiddonorer som f.eks. amylnitrit

(“poppers”). Denne type medicin bruges ofte til lindring af angina pectoris eller “brystsmerter”

(se afsnit 2 Før De tager Revatio).

Medicin der indeholder riociguat.

behandling af pulmonal hypertension (f.eks. bosentan eller iloprost).

medicin, der indeholder perikon (naturmedicin), rifampicin (mod tuberkulose), carbamazepin,

phenytoin og phenobarbital (bruges bl.a. til behandling af epilepsi).

blodfortyndende medicin (f.eks. warfarin), selv om det ikke resulterede i bivirkninger.

medicin, der indeholder erythromycin, clarithromycin, telithromycin (antibiotika til at behandle

visse typer bakterieinfektioner), saquinavir (mod hiv) eller nefazodon (mod depression), da

dosis måske skal justeres.

alfa-blokker (f.eks. doxazosin) til behandling af for højt blodtryk eller vandladningsbesvær ved

forstørret blærehalskirtel (prostata), da kombination af disse to lægemidler kan give symptomer

på grund af blodtryksnedsættelse (f.eks. svimmelhed).

Brug af Revatio sammen med mad og drikke

De ikke drikke grapefrugtjuice, mens De er i behandling med Revatio.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid, skal De spørge Deres læge til råds, før

De tager Revatio. Revatio må kun anvendes under graviditet, hvis det er strengt nødvendigt.

Revatio må ikke gives til kvinder i den fødedygtige alder, medmindre der anvendes sikker prævention.

Revatio udskilles i modermælken i meget små mængder og forventes ikke at skade barnet.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Revatio kan give svimmelhed og kan påvirke synet. Vær opmærksom på, hvordan De reagerer på

medicinen, inden bilkørsel eller betjening af maskiner.

3.

Sådan får De Revatio

Revatio gives som en indsprøjtning i en blodåre (vene) og vil altid blive givet af en læge eller en

sygeplejerske. Deres læge vil afgøre, hvor længe De skal behandles, og hvor meget Revatio De skal

have indsprøjtet hver dag. Lægen vil også holde øje med, hvordan behandlingen påvirker Dem.

Almindeligvis gives en dosis på 10 mg (svarende til 12,5 ml) 3 gange dagligt.

De vil få en Revatio-indsprøjtning i stedet for Deres Revatio-tabletter.

Hvis De har fået for meget Revatio

Kontakt straks lægen eller sygeplejersken, hvis De tror, De har fået for meget Revatio. Hvis De får for

meget Revatio kan det øge risikoen for at få bivirkninger.

Hvis en dosis er glemt

Da Revatio gives under tæt overvågning, er det ikke sandsynligt, at en dosis vil blive glemt. Men

spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis De tror, at De ikke har fået Revatio. De må ikke få en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at få Revatio

Hvis De pludseligt ikke får Revatio længere, kan Deres symptomer blive forværret. Lægen kan

nedsætte dosis over nogle få dage, førend behandlingen standses fuldstændigt.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis De oplever en af følgende bivirkninger, skal De stoppe med at tage Revatio og straks søge læge

(se også afsnit 2):

pludseligt nedsat syn eller synstab (hyppighed er ukendt)

erektion, som varer uafbrudt i mere end 4 timer. Vedvarende og til tider smertefulde erektion er

set hos mænd efter indtagelse af sildenafil (hyppighed er ukendt).

Voksne

De bivirkninger, der blev set i kliniske forsøg med Revatio-injektionsvæske, svarer til dem, som blev

set i kliniske forsøg med Revatio-tabletter. I de kliniske forsøg var de almindelige bivirkninger (det

sker hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter): rødmen i ansigtet, hovedpine, lavt blodtryk og kvalme.

I de kliniske forsøg var de almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

hos patienter med pulmonal arteriel hypotension: rødmen i ansigtet og kvalme.

Meget almindelige bivirkninger (det sker hos flere end 1 ud af 10 patienter) set i kliniske studier med

Revatio-tabletter er hovedpine, rødmen i ansigtet, mavebesvær, diarré og smerter i arme og ben.

Almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10) ved Revatio-tabletter er: Infektion under

huden, influenzalignende symptomer, bihulebetændelse, nedsat antal røde blodlegemer (blodmangel),

væskeansamling, søvnbesvær, angst, migræne, rysten, prikkende og stikkende fornemmelse,

brændende fornemmelse, nedsat følesans, blødning bag i øjet, påvirkning af synet, sløret syn og

lysfølsom, ændret farvesyn, øjenirritation, blodsprængte øjne/røde øjne, svimmelhed, bronkitis,

næseblod, løbende næse, hoste, tilstoppet næse, mavekatar, maveonde, hjertebanken, hæmorroider,

oppustet mave, mundtørhed, hårtab, rødmen af huden, svedtendens om natten, muskelsmerter,

rygsmerter, forhøjet legemstemperatur.

Ikke almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) omfatter: nedsat

skarpsyns, dobbeltsyn, unormal følelse i øjet, blødning fra penis, blod i sæden og/eller urinen og

forstørrelse af brysterne hos mænd.

Hududslæt og pludselig hørenedsættelse eller døvhed og lavt blodtryk er også set (hyppighed er

ukendt, kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data).

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddelefter den udløbsdato, der står på etiketten på hætteglasset og på pakningen

(efter EXP). Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Revatio indeholder

Aktivt stof: sildenafil. 1 ml injektionsvæske indeholder 0,8 mg sildenafil (som citrat). Hvert

20 ml hætteglas indeholder 10 mg sildenafil (som citrat).

Øvrige indholdsstoffer:

glucose og vand til injektionsvæsker.

Revatios udseende og pakningsstørrelse

Hver pakning med Revatio injektionsvæske, opløsning indeholder 1 klart 20 ml hætteglas, som er

lukket med en chlorbutyl-gummiprop og aluminiumsforsegling.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgien.

Fremstiller

Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrig.

Hvis De ønsker flere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

België /Belgique / Belgien

Lietuva

Pfizer S.A./N.V.

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Tel. +3705 2514000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Pfizer S.A.

Тел.: +359 2 970 4333

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Magyarország

Pfizer s r.o.

Pfizer Kft.

Tel: +420-283-004-111

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tlf: +45 44 20 11 00

Tel: +356 21344610

Deutschland

Nederland

Pfizer OFG Germany GmbH

Pfizer bv

Tel: +49 (0)800 5500634

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Norge

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Pfizer AS

Tel: +372 666 7500

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Österreich

UPJOHN HELLAS ΕΠΕ

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Τηλ: +30 2100 100 002

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Polska

Pfizer GEP, S.L.

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel: +34 91 490 99 00

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Portugal

Pfizer PFE France

Laboratórios Pfizer, Lda.

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

România

Pfizer Croatia d.o.o.

Pfizer România S.R.L.

Tel: +385 1 3908 777

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Slovenija

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Slovenská republika

Icepharma hf.

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Sími: + 354 540 8000

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Suomi/Finland

Pfizer Established Medicine Italy S.r.l.

Pfizer Oy

Tel: +39 06 33 18 21

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

Sverige

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Pfizer AB

Τηλ: +357 22 817690

Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Latvija

United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Pfizer Limited

Tel: +371 670 35 775

Tel: +44 (0)1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

Indlægsseddel: Information til patienten

Revatio 10 mg/ml pulver til oral suspension

sildenafil

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selv om de har de samme symptomer, som De har.

Kontaktlægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Revatio

Sådan skal De tage Revatio

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Revatio indeholder sildenafil, der hører til en gruppe af lægemidler, som kaldes fosfodiesterase-type 5-

(PDE5)-hæmmere.

Revatio nedsætter blodtrykket i lungerne ved at udvide blodkarrene i lungerne.

Revatio anvendes til at behandle voksne, børn og unge fra 1-17 år med for højt blodtryk i blodkarrene

i lungerne (pulmonal arteriel hypertension).

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Revatio

Tag ikke Revatio

hvis De er allergisk over for sildenafil eller et af de øvrige indholdsstoffer i Revatio (angivet i

afsnit 6).

hvis De tager medicin, som indeholder nitrater eller nitrogenoxiddonorer som amylnitrit

(“poppers”). Denne type medicin gives ofte til lindring af smerter i brystet (eller “angina

pectoris”). Revatio kan øge disse præparaters virkning i uønsket, alvorlig grad. Fortæl Deres

læge, hvis De tager nogle af disse præparater. Er De usikker, så spørg lægen eller på apoteket.

hvis De tager riociguat. Dette lægemiddel bruges til at behandle pulmonal arteriel hypertension

(højt blodtryk i lungerne) og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (højt blodtryk i

lungerne som følge af blodpropper). PDE5-hæmmere, så som Revatio, har vist sig at øge den

blodtrykssænkende virkning af denne medicin. Tal med Deres læge hvis De tager riociguat eller

er usikker.

hvis De for nylig har haft et slagtilfælde, eller et hjerteanfald, eller hvis De har svær

leversygdom eller meget lavt blodtryk (<90/50 mmHg).

hvis De tager medicin til behandling af svampeinfektioner som f.eks. ketoconazol eller

itraconazol eller som indeholder ritonavir (mod hiv).

hvis De på noget tidspunkt tidligere har haft tab af synet på grund af problemer med

blodtilførslen til nerven i øjet, tilstanden kaldes non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati

(NAION).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før De tager Revatio, hvis De

har sygdom forårsaget af blokeret eller forsnævret vene i lungerne og ikke en blokeret eller

forsnævret arterie.

har et alvorligt hjerteproblem.

har problemer med at hjertekamrene ikke pumper normalt.

har for højt blodtryk i blodkarrene i lungerne.

har lavt blodtryk i hvile.

har mistet store mængder væske (dehydrering), dette kan ske, hvis De sveder meget, eller hvis

De ikke drikker nok væske. Det kan ske, hvis De er syg med feber, kaster op eller har diarré.

har en sjælden, arvelig øjensygdom (retinitis pigmentosa).

har unormale røde blodlegemer (seglcelleanæmi), blodkræft (leukæmi), knoglemarvskræft

(myelomatose/multipelt myelom)

har en hvilken som helst sygdom eller deformitet af penis.

for tiden har mavesår eller har en blødningsforstyrrelse (som f.eks. hæmofili) eller hyppigt får

næseblod.

tager medicin for impotens (erektil dysfunktion).

Når PDE5-hæmmere, herunder sildenafil, anvendes til behandling af rejsningsproblemer hos mænd, er

der med ukendt hyppighed set bivirkninger, der påvirker synet: delvist, pludseligt, midlertidigt eller

permanent nedsat syn eller synstab på det ene eller begge øjne.

Hvis De oplever pludseligt nedsat syn eller synstab, skal De stoppe med at tage Revatio og straks

kontakte Deres læge (se også afsnit 4).

Vedvarende og nogle gange smertefulde erektioner er set hos mænd efter indtagelse af sildenafil. Hvis

De får erektion, som varer længere end 4 timer, skal De stoppe med at tage Revatio og straks

kontakte Deres læge (se også afsnit 4).

Særlige hensyn i forbindelse med patienter med nyre- eller leverproblemer

Fortæl lægen, hvis De har nyre- eller leverproblemer, da dosis måske skal justeres.

Børn

Revatio bør ikke gives til børn under 1 år.

Brug af anden medicin sammen med Revatio

Fortæl altid lægen eller apoteketspersonalet, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

medicin der indeholder nitrater eller såkaldte nitrogenoxiddonorer som f.eks. amylnitrit

(“poppers”). Denne type medicin bruges ofte til lindring af angina pectoris eller “brystsmerter”

(se afsnit 2 Før De tager Revatio).

medicin der indeholder riociguat.

behandling af pulmonal hypertension (f.eks. bosentan eller iloprost).

medicin, der indeholder perikon (naturmedicin), rifampicin (mod tuberkulose), carbamazepin,

phenytoin og phenobarbital (bruges bl.a. til behandling af epilepsi)

blodfortyndende medicin (f.eks. warfarin), selv om det ikke resulterede i bivirkninger

medicin, der indeholder erythromycin, clarithromycin, telithromycin (antibiotika til at behandle

visse typer bakterieinfektioner), saquinavir (mod hiv) eller nefazodon (mod depression), da

dosis måske skal justeres

alfa-blokker (f.eks. doxazosin) til behandling af for højt blodtryk eller vandladningsbesvær ved

forstørret blærehalskirtel (prostata), da kombination af disse to lægemidler kan give symptomer

på grund af blodtryksnedsættelse (f.eks. svimmelhed).

Brug af Revatio sammen med mad og drikke

De må ikke drikke grapefrugtjuice, mens De er i behandling med Revatio.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid, skal De spørge Deres læge til råds, før

De tager Revatio. Revatio må kun anvendes under graviditet, hvis det er strengt nødvendigt.

Revatio må ikke gives til kvinder i den fødedygtige alder, medmindre der anvendes sikker prævention.

Revatio udskilles i modermælken i meget små mængder og forventes ikke at skade barnet.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Revatio kan give svimmelhed og kan påvirke synet. Vær opmærksom på, hvordan De reagerer på

medicinen, inden bilkørsel eller betjening af maskiner.

Revatio indeholder sorbitol

Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal De tage Revatio

Tag altid Revatio nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Til voksne er den sædvanlige dosis 20 mg 3 gange dagligt (taget med 6-8 timers mellemrum med eller

uden mad).

Brug til børn og unge

Den sædvanlige dosis til børn og unge i alderen 1-17 år er 10 mg (1 ml oral suspension) 3 gange

dagligt ved legemsvægt 20 kg eller derunder og 20 mg (2 ml oral suspension) 3 gange dagligt ved

legemsvægt over 20 kg. Revatio kan tages sammen med eller uden mad. Der må ikke anvendes højere

doser til børn.

Den orale suspension skal omrystes grundigt i mindst 10 sekunder før brug.

Instruktion vedrørende opblanding af den orale suspension

Det anbefales, at en farmaceut blander Revatio oral suspension, inden den udleveres til Dem.

Når den er blandet, er suspension på flydende form. Hvis den ikke er blandet, skal De blande den efter

anvisningerne nedenfor.

Bemærk: Der skal anvendes 90 ml (3 x 30 ml) vand til rekonstituering af indholdet i flasken, uanset

hvilken dosis De skal tage.

Bank let på flasken for at løsne pulveret.

Fjern låget.

Afmål 30 ml vand ved at hælde vand op til stregen på målebægeret (ligger i pakningen) og

overfør vandet til flasken. Afmål yderligere 30 ml vand i målebægeret og overfør det til flasken

(figur 1).

Figur 1

Sæt låget på flasken og omryst grundigt i mindst 30 sekunder (figur 2).

Figur 2

Tag låget af.

Brug målebægeret til at afmåle 30 ml vand og overfør det til flasken. Der skal altid tilføjes

90 ml (3 x 30 ml) vand i alt, uanset hvilken dosis der skal tages (figur 3).

Figur 3

Sæt låget på flasken og omryst grundigt i mindst 30 sekunder (figur 4).

Figur 4

Tag låget af.

Isæt flaskeadaptoren som vist på figur 5. Adaptoren gør, at der er muligt, at fylde

doseringssprøjten fra flasken. Sæt låget på flasken igen.

Figur 5

Skriv udløbsdato for den opblandede orale suspension på flaskens etiket (udløbsdato er 30 dage

efter opblanding). Eventuelle rester af oral suspension skal bortskaffes eller returneres til

apoteket efter den anførte dato.

Brugsanvisning:

Apotekspersonalet kan vise Dem, hvordan De skal bruge den vedlagte doseringssprøjte. Efter

opblanding må den orale suspension kun tages ved hjælp af den vedlagte doseringssprøjte. Læs

vejledningen nedenfor, før De tager suspensionen.

Flasken omrystes grundigt i mindst 10 sekunder inden brug. Tag derefter låget af (figur 6).

Figur 6

Stil flasken lodret på en plan overflade og indsæt spidsen af doseringssprøjten i adaptoren (figur

Figur 7

Vend flasken på hovedet medens sprøjten holdes på plads. Træk langsomt stemplet på sprøjten

tilbage til mærket for den dosis der skal anvendes (hvis der udtages 1 ml svarer dette til 10 mg,

udtages der 2 ml, svarer dette til 20 mg). For at afmåle dosis så præcist som muligt, skal det

øverste del af stemplet være lige ud for mærket på den dosis, der skal anvendes. (figur 8).

Figur 8

Hvis der ses store bobler, skub da langsomt stemplet tilbage i sprøjten. Dette vil presse

medicinen tilbage i flasken. Gentag punkt 3.

Vend flasken om igen stadig med sprøjten på plads og tag sprøjten ud af flasken.

Indfør spidsen af sprøjten i munden. Peg spidsen af sprøjten mod indersiden af kinden og tryk

LANGSOMT stemplet i bund. Medicinen må ikke sprøjtes ud hurtigt. Hvis medicinen er til et

barn, så sørg for at barnet sidder ned eller holdes opret, før medicinen gives (figur 9).

Figur 9

Sæt låget på flasken igen og lad adaptoren blive siddende i flasken. Rengør sprøjten som

angivet nedenfor.

Rengøring og opbevaring af sprøjten:

Sprøjten skal rengøres efter hver brug. Træk stemplet helt ud af sprøjten og vask begge dele i

vand.

Tør de to dele og indsæt stemplet i sprøjten. Opbevares på et rent og sikkert sted sammen med

medicinen.

Hvis De har taget for meget Revatio

De må ikke tage mere medicin, end Deres læge har foreskrevet.

Kontakt straks lægen, hvis De tager mere medicin, end lægen har foreskrevet. Hvis De tager mere

Revatio, end De skal, kan det øge risikoen for bivirkninger.

Hvis De har glemt at tage Revatio

Hvis De glemmer at tage Revatio, så tag en dosis, så snart De kommer i tanke om det, og fortsæt så

med at tage Deres medicin til den sædvanlige tid. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for

den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Revatio

Hvis De pludseligt stopper med at tage Revatio, kan Deres symptomer blive forværret. Stop ikke med

at tage Revatio, medmindre det sker i samråd med lægen. Lægen vil bede Dem om, at nedsætte dosis

over nogle få dage, førend De standser behandlingen fuldstændigt.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis De oplever nogen af følgende bivirkninger, skal De stoppe med at tage Revatio og straks

kontakte lægen (se også afsnit 2):

pludseligt nedsat syn eller synstab (hyppighed ukendt)

erektion, som varer uafbrudt i mere end 4 timer. Vedvarende og til tider smertefulde erektion er

set hos mænd, efter indtagelse af sildenafil (hyppighed er ukendt).

Voksne

Meget almindelige bivirkninger (det sker hos flere end 1 ud af 10 patienter) er hovedpine, rødmen i

ansigtet, mavebesvær, diarré og smerter i arme og ben.

Almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 patienter) er: Infektion under huden,

influenzalignende symptomer, bihulebetændelse, nedsat antal røde blodlegemer (blodmangel),

væskeansamling, søvnbesvær, angst, migræne, rysten, prikkende og stikkende fornemmelse,

brændende fornemmelse, nedsat følesans, blødning bag i øjet, påvirkning af synet, sløret syn og

lysfølsom, ændret farvesyn, øjenirritation, blodsprængte øjne/røde øjne, svimmelhed, bronkitis,

næseblod, løbende næse, hoste, tilstoppet næse, mavekatar, maveonde, hjertebanken, hæmorroider,

oppustet mave, mundtørhed, hårtab, rødmen af huden, svedtendens om natten, muskelsmerter,

rygsmerter, forhøjet legemstemperatur.

Ikke almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) omfatter: nedsat

skarpsyn, dobbeltsyn, unormal følelse i øjet, blødning fra penis, blod i sæden og/eller urinen og

forstørrelse af brysterne hos mænd.

Hududslæt og pludselig hørenedsættelse eller døvhed og for lavt blodtryk er også set

(frekvenshyppighed er ukendt, kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data).

Børn og unge

Følgende alvorlige bivirkninger er almindelige (det sker hos mellem 1 og 10 patienter):

lungebetændelse, hjertesvigt, højresidigt hjertesvigt, shock pga. hjerteproblemer, høj blodtryk i

lungerne, smerter i brystet, besvimelse, infektion i luftvejene, bronkitis, virusinfektion i maven og

tarmen, urinvejsinfektion og huller i tænderne.

Følgende alvorlige bivirkninger betragtes som forbundet med behandlingen og er ikke almindelige

(det sker hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter): allergisk reaktion (såsom hududslæt, hævelser i

ansigt, læber og tunge, hvæsende vejrtrækning, åndedrætsbesvær og synkebesvær), kramper,

uregelmæssig puls, nedsat hørelse, åndenød, betændelseslignende reaktion i mave-tarmkanalen og

hvæsende vejrtrækning pga. blokering af luftvejene.

Meget almindelige bivirkninger (det sker hos flere end 1 ud af 10 patienter): hovedpine, opkastning,

halsbetændelse, feber, diarré, influenza og næseblod.

Almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 patienter): kvalme, hyppigere, forlænget eller

kraftigere erektion, herunder spontan erektion, lungebetændelse og løbenæse.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen (efter EXP). Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Pulver

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

Oral suspension

Opbevares ved temperaturer under 30

C eller i køleskab (2

C). Må ikke nedfryses. Al resterende

suspension skal bortskaffes 30 dage efter opblanding.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Revatio indeholder

Aktivt stof: sildenafil. Efter opblanding indeholder 1 ml suspension indeholder 10 mg sildenafil

(som citrat). En flaske med 112 ml opblandet suspension indeholder 1,12 g sildenafil (som

citrat).

Øvrige indholdsstoffer: Pulver til oral suspension: Sorbitol, vandfri citronsyre, sucralose,

natriumcitrat, xanthangummi, titandioxid (E171), natriumbenzoat (E211), kolloid vandfri silica;

Druesmag: maltodextrin, druesaft koncentrat, akaciegummi, ananasjuice koncentrat, vandfri

citronsyre, naturlige smagsstoffer,

Udseende og pakningsstørrelse

Revatio pulver til oral suspension er hvidt til råhvidt pulver, der ved opblanding med vand giver en

hvid suspension med druesmag.

En 125 ml mørkfarvet glasflaske (med låg af polypropylen) indeholder 32,27 g pulver til oral

suspension.

Efter opblanding indeholder flasken 112 ml oral suspension, hvoraf de 90 ml er beregnet til brug.

Pakningsstørrelse: 1 flaske.

Hver pakning indeholder desuden et målebæger af polypropylen (med målestreg ved 30 ml), en

polypropylen doseringssprøjte på 3 ml med stempel af HDPE samt en flaskeadaptor af LDPE.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgien.

Fremstiller

Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Pocé-sur-Cisse, Frankrig.

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

België /Belgique / Belgien

Lietuva

Pfizer S.A./N.V.

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Tel. +3705 2514000

България

Luxembourg/Luxemburg

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Pfizer S.A.

Тел.: +359 2 970 4333

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Magyarország

Pfizer s r.o.

Pfizer Kft.

Tel: +420-283-004-111

Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tlf: +45 44 20 11 00

Tel: +356 21344610

Deutschland

Nederland

Pfizer OFG Germany GmbH

Pfizer bv

Tel: +49 (0)800 5500634

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Norge

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Pfizer AS

Tel: +372 666 7500

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Österreich

UPJOHN HELLAS ΕΠΕ

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Τηλ: +30 2100 100 002

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Polska

Pfizer GEP, S.L.

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel: +34 91 490 99 00

Tel.: +48 22 335 61 00

France

Portugal

Pfizer PFE France

Laboratórios Pfizer, Lda.

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

România

Pfizer Croatia d.o.o.

Pfizer România S.R.L.

Tel: +385 1 3908 777

Tel: +40 21 207 28 00

Ireland

Slovenija

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Slovenská republika

Icepharma hf.

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Sími: + 354 540 8000

Tel: +421-2-3355 5500

Italia

Suomi/Finland

Pfizer Established Medicine Italy S.r.l.

Pfizer Oy

Tel: +39 06 33 18 21

Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

Sverige

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)

Pfizer AB

Τηλ: +357 22 817690

Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Latvija

United Kingdom

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Pfizer Limited

Tel: +371 670 35 775

Tel: +44 (0)1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere information om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Revatio 20 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 20 mg sildenafil (som citrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder også 0,7 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Hvide, runde, bikonvekse filmovertrukne tabletter, mærket “PFIZER” på den ene side og "RVT 20” på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension klassificeret som WHO-

funktionsklasse II og III, til at forbedre det fysiske funktionsniveau. Virkningen er set ved primær

pulmonal hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med bindevævssygdom.

Pædiatrisk population

Behandling af pædiatriske patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel hypertension. Virkning i

form af forbedret fysisk funktionsniveau eller pulmonal hæmodynamik er set ved primær pulmonal

hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med kongenit hjertesygdom (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af pulmonal arteriel

hypertension (PAH). I tilfælde af klinisk forværring på trods af Revatio-behandling, bør alternative

behandlingsmuligheder overvejes.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis er 20 mg 3 gange dagligt. Lægen skal informere patienter, der glemmer at tage

Revatio, om at tage dosis hurtigst muligt og derefter fortsætte med at tage den normale dosis.

Patienterne må ikke tage dobbelt dosis for at kompensere for den glemte dosis.

Pædiatrisk population (1-17 år)

Hos pædiatriske patienter i alderen 1-17 år er den anbefalede dosis til patienter ≤20 kg 10 mg 3 gange

dagligt, og til patienter ≥20 kg er dosis 20 mg 3 gange dagligt. Der bør ikke anvendes højere doser end

de anbefalede til pædiatriske patienter med PAH (se også pkt. 4.4 og 5.1).

Tabletten med 20 mg bør ikke anvendes i de tilfælde, hvor der administeres 10 mg 3 gange dagligt hos

yngere patienter. Andre lægemiddelformer er tilgængelige til administration til patienter ≤20 kg og

andre yngre patienter som ikke kan synke tabletter.

Patienter, som får anden medicin

Generelt bør enhver dosisjustering kun foretages efter en omhyggelig vurdering af risk/benefit.

Dosisjustering af sildenafil til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes til patienter i behandling med

CYP3A4-hæmmere som erythromycin eller saquinavir. Dosisjustering til 20 mg 1 gang dagligt

anbefales ved samtidig behandling med mere potente CYP3A4-hæmmere som clarithromycin,

telithromycin og nefazodon. For samtidig behandling med sildenafil og de mest potente CYP3A4-

hæmmere, se pkt. 4.3. Dosisjustering af sildenafil kan være påkrævet ved samtidig anvendelse af

CYP3A4-induktorer (se pkt. 4.5).

Særlige patientpopulationer

Ældre (≥65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. Klinisk effekt målt på en 6 minutters gangdistance kan

være mindre hos ældre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, inklusiv svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes

efter omhyggelig risk/benefit-vurdering, og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Nedsat leverfunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A

og B). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes efter omhyggelig risk/benefit-vurdering,

og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Revatio er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se

pkt. 4.3).

Pædiatrisk population (børn under ét år og nyfødte)

Uden for de godkendte indikationer må sildenafil ikke anvendes til nyfødte med persisterende

pulmonal hypertension hos nyfødte, eftersom fordelene ikke opvejer risici (se pkt. 5.1). Revatios

sikkerhed og virkning ved andre tilstande hos børn under 1 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Afbrydelse af behandling

Data fra et begrænset antal antyder, at en pludselig afbrydelse af Revatio-behandlingen ikke er

forbundet med et forværret tilbagefald af pulmonal arteriel hypertension. For at undgå en potentiel

pludselig klinisk forværring under seponering af behandling bør gradvis dosisreduktion overvejes. Tæt

monitorering er anbefalet i seponeringsperioden.

Administration

Revatio er kun beregnet til oral anvendelse. Tabletterne skal tages med ca. 6-8 timers mellemrum med

eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med nitrogenoxiddonorer (som amylnitrit) eller enhver form for nitrater pga.

nitraters hypotensive virkning (se pkt. 5.1).

Samtidig administration af PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, med guanylatcyklase-stimulatorer,

som f.eks. riociguat, er kontraindikeret, da det kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

Kombination med de mest potente af CYP3A4-hæmmerne (f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir)

(se pkt. 4.5).

Patienter, som pga. non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION), har nedsættelse af

synet på det ene øje. Kontraindikationen gælder uanset om synsnedsættelsen opstod i forbindelse med

brug af PDE5-hæmmere eller ej (se pkt. 4.4).

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos følgende patientundergrupper, og dets anvendelse er

derfor kontraindiceret:

Svært nedsat leverfunktion,

Nyligt overstået slagtilfælde eller myokardieinfarkt.

Svær hypotension (blodtryk <90/50 mmHg) ved initiering.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Effekten af Revatio er ikke fastslået hos patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension

(funktionsklasse IV). Hvis det kliniske billede forværres, bør behandling, der er anbefalet i en mere

alvorlig fase af sygdommen, overvejes (f.eks. epoprosterol) (se pkt. 4.2). Risk/benefit-ratio for

sildenafil er ikke fastslået hos patienter med pulmonal arteriel hypertension funktionsklasse I efter

WHO-klassifikation.

Studier med sildenafil er udført med typer af pulmonal arteriel hypertension, der er relateret til primær

(idiopatisk) sygdom eller forbundet med bindevævssygdom eller kongenit hjertesygdom. Anvendelse

til andre former for pulmonal arteriel hypertension anbefales ikke.

I det langvarige pædiatriske studie, der blev forlænget, blev der observeret en øget forekomst af

dødsfald hos patienter, der fik højere doser end de anbefalede. Derfor bør pædiatriske patienter med

PAH ikke få doser, der overstiger de anbefalede (se også pkt. 4.2 og 5.1).

Retinitis pigmentosa

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med kendte arvelige degenerative sygdomme

i retina, som retinitis pigmentosa (et mindretal af disse patienter har arvelige sygdomme i retinas

fosfodiesteraser), og dets anvendelse kan derfor ikke anbefales.

Vasodilaterende effekt

Ved ordination af sildenafil skal lægen omhyggeligt overveje, om patienter med visse underliggende

tilstande vil kunne blive påvirket af sildenafils lette til moderate vasodilaterende effekt, f.eks.

hypotensive eller dehydrerede patienter eller patienter med svær venstre ventrikel udløbsobstruktion

eller autonom dysfunktion (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære risikofaktorer

Efter markedsføringen er der i forbindelse med brugen af sildenafil til mandlig erektil dysfunktion

rapporteret alvorlige kardiovaskulære hændelser, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris,

pludselig hjertedød, ventrikulær arytmi, cerebrovaskulær blødning, transitorisk iskæmisk attak,

hypertension og hypotension. De fleste, men ikke alle, af disse patienter havde allerede eksisterende

kardiovaskulære risikofaktorer. Mange hændelser er rapporteret som opstået under eller kort tid efter

samleje. Få hændelser er rapporteret som opstået kort tid efter brugen af sildenafil uden seksuel

aktivitet. Det har ikke været muligt at fastslå, om disse hændelser er direkte forbundet med disse eller

andre faktorer.

Priapisme

Sildenafil, bør anvendes med forsigtighed hos patienter med anatomisk deformitet af penis (som f.eks.

vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom), eller hos patienter med lidelser, som kan

prædisponere til priapisme (som f.eks. seglcelleanæmi, multipelt myelom eller leukæmi).

Efter markedsføringen er der rapporteret forlænget erektion og priapisme ved brug af sildenafil.

Patienten skal informeres om straks at søge læge, hvis en erektion varer længere end 4 timer. Hvis

priapisme ikke behandles med det samme, kan det resultere i beskadigelse af penisvæv og permanent

impotens (se pkt. 4.8).

Vaso-okklusiv krise hos patienter med seglcelleanæmi

Sildenafil må ikke anvendes til patienter med pulmonal hypertension sekundært til seglcelleanæmi. I et

klinisk studie blev tilfælde af vaso-okklusiv krise, der krævede indlæggelse, set hyppigere hos

patienter, der fik Revatio, end hos patienter, der fik placebo, hvilket førte til, at studiet blev afsluttet

før tid.

Synsrelaterede hændelser

Der er spontant rapporteret synsdefekter i forbindelse med indtagelse af sildenafil og andre PDE5-

hæmmere (se pkt. 4.8). Tilfælde af non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati, der er en sjælden

tilstand, er både rapporteret spontant og i et observationsstudie i forbindelse med indtagelse af

sildenafil og andre PDE5-hæmmere (se pkt. 4.8). Hvis der pludseligt opstår synsdefekt, skal

behandlingen straks seponeres, og alternativ behandling bør overvejes.(se pkt. 4.3).

Alfa-blokkere

Det anbefales at udvise forsigtighed, når sildenafil anvendes hos patienter, der samtidigt anvender en

alfa-blokker, idet dette hos følsomme patienter kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

For at mindske risikoen for udvikling af ortostatisk hypotension, bør patienterne være hæmodynamisk

stabile på alfa-blokker-behandling, førend sildenafilbehandling initieres. Lægen bør informere

patienten om, hvad han/hun skal gøre i tilfælde af ortostatiske hypotensive symptomer.

Blødningsforstyrrelser

Studier med humane blodplader tyder på, at sildenafil kan forstærke den antikoagulerende effekt af

natriumnitroprussid in vitro. Der er ingen sikkerhedsinformation vedrørende anvendelsen af sildenafil

til patienter med blødningslidelser eller aktive sår i mave-tarmkanalen. Sildenafil bør derfor kun

anvendes til disse patienter efter omhyggelig risk/benefit-vurdering.

Vitamin-K-antagonister

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan der være en potential øget risiko for blødning,

når sildenafil initieres hos patienter, der allerede anvender en vitamin-K-antagonist, især hos patienter

med pulmonal arteriel hypertension sekundært til bindevævssygdom.

Veneokklusiv sygdom

Der er ikke tilgængelige data vedrørende sildenafil til patienter med pulmonal hypertension i

forbindelse med pulmonal veneokklusiv sygdom. Tilfælde af livstruende lungeødem er imidlertid

rapporteret ved brug af vasodilatorer (hovedsagelig prostacyclin) hos disse patienter. Som en

konsekvens bør muligheden for en veneokklusiv sygdom overvejes, hvis der er tegn på lungeødem,

når sildenafil anvendes hos patienter med pulmonal hypertension.

Galactoseintolerans

Tablettens filmovertræk indeholder lactosemonohydrat. Lægemidlet bør derfor ikke anvendes til

patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

Anvendelse af sildenafil sammen med bosentan

Sildenafils virkningsevne hos patienter, der allerede er i behandling med bosentan, er ikke påvist

endegyldigt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Samtidig anvendelse med andre PDE5-hæmmere

Sildenafils sikkerhed og effekt ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere, herunder Viagra, er

ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension og samtidig anvendelse kan ikke

anbefales (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkninger af andre præparater på sildenafil

In vitro studier

Sildenafils metabolisme finder overvejende sted via CYP (cytokrom P450) isoformer 3A4 (primær

vej) og 2C9 (sekundær vej). Derfor kan hæmmere af disse isoenzymer nedsætte clearance af sildenafil,

og induktorer af disse isoenzymer kan øge clearance af sildenafil. Dosisrekommandation se pkt. 4.2 og

4.3.

In vivo studier

Samtidig anvendelse af sildenafil og intravenøs epoprostenol er undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.1).

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre lægemidler til pulmonal arteriel

hypertension (f.eks ambrisentan, iloprost) er ikke undersøgt i kontrollerede kliniske studier.

Forsigtighed tilrådes derfor ved samtidig anvendelse.

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere er ikke undersøgt

hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.4).

Populationsfarmakokinetiske analyser af kliniske undersøgelsesdata af pulmonal arteriel hypertension

tyder på en reduktion af sildenafils clearance og/eller en stigning i oral biotilgængelighed, ved

administration sammen med CYP3A4-substrater og kombinationen af CYP3A4-substrater og beta-

blokkere. Disse var de eneste faktorer med statistisk signifikant indvirkning på sildenafils

farmakokinetik hos patienter med pulmonal arteriel hypertension. Hos patienter på CYP3A4-substrater

og CYP3A4-substrater plus beta-blokker, var eksponeringen til sildenafil hhv. 43% og 66% højere

sammenlignet med patienter, der ikke fik disse lægemidler. Sildenafils eksponering var 5 gange højere

ved dosis på 80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med en eksponering med en dosis på 20 mg 3 gange

dagligt. Dette koncentrationsinterval dækker stigningen i sildenafils eksponering set i specielt

designede lægemiddelinteraktionsstudier med CYP3A4-hæmmere (undtagen med de mest potente af

CYP3A4-hæmmerne som f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

CYP3A4-induktorer ser ud til at have en betydelig indvirkning på farmakokinetikken af sildenafil hos

patienter med pulmonal arteriel hypertension, hvilket er bekræftet i et in-vivo interaktionsstudie med

CYP3A4-induktoren bosentan.

Samtidig anvendelse af bosentan (en moderat induktor af CYP3A4, CYP2C9 og muligvis af

CYP2C19) 125 mg 2 gange dagligt og sildenafil 80 mg 3 gange dagligt (ved steady-state) i 6 dage gav

et fald i sildenafils AUC på 63% hos raske frivillige forsøgspersoner. En populationsfarmakokinetisk

analyse af data fra kliniske studier med sildenafil hos voksne PAH-patienter, herunder et 12-ugers

studie, der vurderede effekten og sikkerheden af 20 mg sildenafil oralt 3 gange dagligt som tillæg til

en stabil dosis bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt), indikerede et fald i eksponeringen for

sildenafil ved samtidig administration af bosentan, som svarede til det, der sås hos raske frivillige

forsøgspersoner (se pkt. 4.4 og 5.1).

Effekten af sildenafil bør overvåges nøje hos patienter, der samtidigt anvender potente CYP3A4-

induktorer som carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, perikon og rifampicin.

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren, ritonavir, som er en meget potent P450 hæmmer, ved

steady-state (500 mg 2 gange dagligt) og enkeltdosis af sildenafil (100 mg) gav en stigning i

sildenafils C

på 300% (4 gange) og en stigning i sildenafils plasma AUC på 1.000% (11 gange).

Efter 24 timer er sildenafils plasmaniveauer stadig ca. 200 ng/ml sammenlignet med ca. 5 ng/ml, når

sildenafil bliver anvendt alene. Dette er i overensstemmelse med ritonavirs udtalte virkning på et bredt

udvalg af P450-substrater. På baggrund af resultaterne af disse farmakokinetiske studier er samtidig

indgift af sildenafil og ritonavir kontraindiceret hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se

pkt. 4.3).

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren saquinavir, en CYP3A4-hæmmer, ved steady-state

(1200 mg 3 gange dagligt) og enkeltdosis sildenafil (100 mg) gav en stigning i sildenafils C

140% og en stigning i sildenafils plasma AUC på 210%. Sildenafil har ingen virkning på saquinavirs

farmakokinetik. Dosisrekommandation, se pkt. 4.2.

Ved indgift af en enkeltdosis sildenafil 100 mg sammen med erythromycin, en moderat CYP3A4-

hæmmer, i steady-state (500 mg 2 gange daglig i 5 dage) ses en 182% stigning i optagelsen af

sildenafil (AUC). Dosisrekommandation, se pkt. 4.2. Hos raske mandlige frivillige forsøgspersoner

ses for azithromycin (500 mg daglig i 3 dage) ingen tegn på ændringer af AUC, C

max,

eliminationshastigheds-konstanten eller efterfølgende halveringstid for sildenafil eller dets

væsentligste cirkulerende metabolit. Dosisjustering er ikke nødvendig. Hos raske frivillige

forsøgspersoner gav cimetidin (800 mg), en CYP450-hæmmer og ikke specifik CYP3A4-hæmmer, en

56% stigning i plasmakoncentrationer af sildenafil ved indgift sammen med sildenafil (50 mg).

Dosisjustering er ikke nødvendig.

De mest potente af CYP3A4-hæmmerne såsom ketoconazol og itraconazol må forventes at have en

effekt tilsvarende ritonavir (se pkt 4.3). CYP3A4-hæmmere (som f.eks. clarithromycin, telithromycin

og nefazodon) forventes at have en effekt, der ligger imellem ritonavir og CYP3A4-hæmmere (som

f.eks. saquinavir eller erythromycin), formodet en 7-gange øgning i eksponering. Derfor anbefales

dosisjustering ved anvendelse af CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.2).

Populationsfarmakokinetiske analyser hos patienter med pulmonal arteriel hypertension tyder på, at

samtidig anvendelse af beta-blokkere i kombination med CYP3A4-substrater kan resultere i en øget

sildenafil-eksponering sammenlignet med anvendelse af CYP3A4-substrater alene.

Grapefrugtjuice er en svag CYP3A4-hæmmer af tarmvæggens metabolisme, og kan give en mindre

stigning i plasmakoncentrationen af sildenafil. Dosisjustering er ikke nødvendig, men samtidig

indtagelse af sildenafil og grapefrugtjuice anbefales ikke.

Enkeltdoser af antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påvirker ikke biotilgængeligheden

af sildenafil.

Samtidig administration af orale antikonceptiva (30

g ethinylestradiol og 150

g levonorgestrel)

påvirker ikke sildenafils farmakokinetik.

Nicorandil er en hybrid af kaliumkanalaktivator og nitrat. På grund af nitratkomponenten kan det

muligvis give alvorlig interaktion med sildenafil (se pkt. 4.3).

Virkninger af sildenafil på andre lægemidler

In vitro studier

Sildenafil er en svag hæmmer af CYP-isoformer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4

>150 µM).

Der er ingen data vedrørende interaktion af sildenafil og ikke-specifikke fosfodiesterasehæmmere,

såsom teophyllin eller dipyridamol.

In vivo studier

Der ses ingen signifikante interaktioner, når sildenafil (50 mg) anvendes sammen med tolbutamid

(250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres af CYP2C9.

Sildenafil har ingen signifikant effekt på atorvastatins eksponering (AUC steg 11%), hvilket tyder på

at sildenafil ikke har en relevant klinisk effekt på CYP3A4.

Der ses ingen interaktioner mellem sildenafil (100 mg enkeltdosis) og acenocoumarol.

Sildenafil (50 mg) øger ikke den af acetylsalicylsyre (150 mg) forlængede blødningstid.

Sildenafil (50 mg) forstærker ikke den hypotensive effekt af alkohol hos raske frivillige

forsøgspersoner med gennemsnitlige maksimale koncentrationer af alkohol i blodet på 80 mg/dl

(0,8 ‰).

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner gav sildenafil ved steady-state (80 mg 3 gange dagligt)

en stigning i bosentans AUC på 50% (125 mg 2 gange dagligt). En populationsfarmakokinetisk

analyse af data fra et studie med voksne PAH-patienter, som fik baggrundsbehandling med bosentan

(62,5 – 125 mg 2 gange dagligt), indikerede en stigning i AUC (20% (95% CI: 9,8-30,8) for bosentan

ved samtidig administration af steady-state sildenafil (20 mg 3 gange dagligt), som er mindre end den,

der ses hos raske frivillige forsøgspersoner ved samtidig administration af 80 mg sildenafil 3 gange

dagligt (se pkt. 4.4 og 5.1).

I et særligt interaktionsstudie, hvor sildenafil (100 mg) blev givet sammen med amlodipin til

hypertensive patienter, sås et yderligere fald i det systoliske blodtryk i liggende stilling på 8 mmHg.

Det tilsvarende fald i det diastoliske blodtryk i liggende stilling var 7 mmHg. Disse yderligere

blodtryksfald var af samme størrelsesorden, som når sildenafil blev givet alene til raske frivillige

forsøgspersoner.

I 3 specifikke lægemiddel-interaktionsstudier blev alfa-blokkeren doxazosin (4 mg og 8 mg) og

sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) anvendt samtidigt hos patienter med benign prostatahyperplasi

(BPH) stabiliseret på doxazosinbehandling. Hos disse studiepopulationer ses gennemsnitlig yderligere

fald i det systoliske og diastoliske blodtryk i liggende stilling på hhv. 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4

mmHg, og gennemsnitlig yderligere fald i blodtrykket i stående stilling på hhv. 6/6 mmHg, 11/4

mmHg og 4/5 mmHg. Når sildenafil og doxazosin gives samtidigt til patienter, der er stabiliseret på

doxazosinbehandling, ses af og til rapporter, hvor patienter oplever symptomatisk ortostatisk

hypotension. Disse rapporter omfatter svimmelhed og uklarhed, men ikke synkope. Samtidig

administration af sildenafil hos patienter, der er i alfa-blokker-behandling, kan hos følsomme patienter

føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.4).

Sildenafil (100 mg enkeltdosis) påvirker ikke steady-state farmakokinetikken af HIV-

proteasehæmmeren saquinavir, som er et CYP3A4-substrat/hæmmer.

I overensstemmelse med sildenafils kendte effekt på nitrogenoxid/cGMP-vejen (se pkt. 5.1) har

sildenafil vist sig at forstærke den hypotensive effekt af nitrater. Samtidig anvendelse af

nitrogenoxiddonorer eller nitrater i en hvilken som helst form er derfor kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Riociguat

Prækliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når PDE5-hæmmere blev

kombineret med riociguat. I kliniske studier har riociguat vist sig at forstærke den hypotensive

virkning af PDE5-hæmmere. Der var ingen evidens for en gunstig klinisk effekt af kombinationen i

den undersøgte population. Samtidig brug af riociguat med PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, er

kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Sildenafil har ingen klinisk betydende indvirkning på plasmaniveauerne af orale antikonceptiva (30

ethinylestradiol og 150

g levonorgestrel).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder og prævention hos mænd og kvinder

På grund af manglende data om virkningen af Revatio hos gravide kvinderbør Revatio ikke anvendes

til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af sildenafil til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte

eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår ved graviditet og embryonets/fosterets udvikling.

Dyreforsøg har påvist toksicitet med hensyn til den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Revatio bør pga. manglende data ikke anvendes til gravide, medmindre det er strengt nødvendigt.

Amning

Der findes ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier med ammende kvinder. Data fra en enkelt

ammende kvinde indikerer, at sildenafil og dets aktive metabolit N-desmethylsildenafil udskilles i

meget små mængder i human mælk. Der findes ingen tilgængelige kliniske data vedrørende

bivirkninger hos ammede spædbørn, men de indtagne mængder forventes ikke at forårsage

bivirkninger. Ordinerende læger bør nøje vurdere moderens kliniske behov for sildenafil samt

eventuelle potentielle bivirkninger hos det ammede barn.

Fertilitet

Præ-kliniske data tyder ikke på særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle fertilitetsstudier

(se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Revatio påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da der er rapporteret svimmelhed og ændret syn i kliniske studier med sildenafil, bør patienter være

opmærksomme på, hvordan de reagerer på Revatio, inden de kører bil eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofil

I det pivotale placebo-kontrollerede studie af Revatio ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt

207 patienter randomiseret til behandling med 20 mg, 40 mg eller 80 mg Revatio 3 gange dagligt, og

70 patienter blev randomiseret til placebo. Behandlingsvarigheden var 12 uger. Totalt seponerede hhv.

2,9%, 3,0% og 8,5% af patienterne behandlingen med 20 mg, 40 mg og 80 mg sildenafil 3 gange

dagligt sammenlignet med 2,9% i placebogruppen. Af de 277 forsøgspersoner, som deltog i pivotal-

studiet, indgik 259 i det langvarige forlængelsesstudie. Der blev givet doser på op til 80 mg 3 gange

dagligt (4 gange den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt) og efter 3 år blev 87% af 183

patienter behandlet med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I et placebo-kontrolleret studie af Revatio som tillæg til intravenøs epoprostenol ved pulmonal arteriel

hypertension blev i alt 134 patienter behandlet med Revatio (i en fast dosistitrering, der startede fra 20

mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3 gange dagligt alt efter, hvor godt det blev tolereret)

og epoprostenol; 131 patienter blev behandlet med placebo og epoprostenol. Behandlingsvarigheden

var 16 uger. For sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter var den samlede hyppighed for ophør

med behandling pga. bivirkninger 5,2% sammenlignet med 10,7% hos de placebo/epoprostenol-

behandlede patienter. De senest rapporterede bivirkninger, som forekommer hyppigere i

sildenafil/epoprostenolgruppen, er okulær hyperæmi, sløret syn, tilstopning af næsen, svedtendens om

natten, rygsmerter og mundtørhed. De kendte bivirkninger, som hovedpine, ansigtsrødme, smerter i

ekstremiteterne og ødemer, ses hyppigere hos sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter

sammenlignet med placebo/epoprostenol-behandlede patienter. Af de patienter, der gennemførte det

indledende studie, indgik 242 i et langvarigt forlængelsesstudie. Patienterne fik doser på op til 80 mg 3

gange dagligt og efter 3 år var 68% af 133 patienter i behandling med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I to placebo-kontrollerede studier er bivirkningerne generelt milde til moderate. De mest almindeligt

rapporterede bivirkninger (større eller lig med 10%) for Revatio sammenlignet med placebo er

hovedpine, ansigtsrødme, dyspepsi, diarré og smerter i ekstremiteterne.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, der forekommer hos >1% af Revatio-behandlede patienter, og som er hyppigere (>1%

forskel) for Revatio i pivotal-studiet eller i det Revatiokombinerede datasæt for begge placebo-

kontrollerede studier med pulmonal arteriel hypertension i doser på 20 mg, 40 mg eller 80 mg 3 gange

dagligt, er anført i skemaet nedenfor. Bivirkningerne er angivet efter klasse og frekvens (meget

almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1000 og <1/100), ikke kendt

(kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data)). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkninger rapporteret efter markedsføring er anført i kursiv.

MedDRA-system organklasse (V 14.0)

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

cellulitis, influenza, bronkitis, sinuitis, rinitis,

gastroenteritis

Blod og lymfesystem

Almindelig

anæmi

Metabolisme og ernæring

Almindelig

væskeophobning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

søvnløshed, angst

Nervesystemet

Meget almindelig

hovedpine

Almindelig

migræne, tremor, paræstesi, brændende følelse,

hypæstesi

Øjne

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

retinablødning, nedsat syn, sløret syn, fotofobi,

chromatopsia, cyanopsia, øjenirritation, okulær

hyperæmi

uskarpt syn, dobbeltsyn, usædvanlig følelse i

øjet

non-arteritis anterior iskæmisk

opticusneuropati (NAION)*, vaskulær

okklusion i retina*, synsfeltdefekt*

Øre og labyrint

Almindelig

Ikke kendt

vertigo

pludseligt høretab

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

ansigtsrødme

Ikke kendt

hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

epistaxis, hoste, tilstopning af næsen

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

diarré, dyspepsi

Almindelig

gastritis, gastroøsofageal reflukssygdom,

hæmorroider, oppustet abdomen, mundtørhed

Hud og subkutane væv

Almindelig

alopeci, erytem, svedtendens om natten

Ikke kendt

udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

ekstremitetssmerter

Almindelig

myalgi, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

blødning fra penis, hæmospermi, gynækomasti

Ikke kendt

priapisme, kraftigere erektion

MedDRA-system organklasse (V 14.0)

Bivirkning

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

pyreksi

*Disse bivirkninger/hændelser er rapporteret hos patienter, der tager sildenafil til behandling af erektil

dysfunktion (MED).

Pædiatrisk population

I et placebo-kontrolleret studie med Revatio til patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel

hypertension blev i alt 174 patienter behandlet med enten lavdosis (10 mg til patienter >20 kg, ingen

patienter ≤20 kg fik lavdosis), middeldosis (10 mg til patienter ≥8-20 kg, 20 mg til patienter ≥20-

45 kg, 40 mg til patienter >45 kg) eller højdosis (20 mg til patienter ≥8-20 kg, 40 mg til patienter ≥20-

45 kg, 80 mg til patienter >45 kg) Revatio og 60 blev behandlet med placebo.

Bivirkningsprofilen i det pædiatriske studie stemte stort set overens med den for voksne (se skemaet

ovenfor). De hyppigste bivirkninger (med en frekvens ≥1%) hos Revatio-patienter (kombinerede

doser) og med en frekvens på > 1% i forhold til placebo-patienter var pyreksi, øvre luftvejsinfektioner

(hver 11,5%), opkastning (10,9%), kraftigere erektion (herunder spontane erektioner hos drenge)

(9,0%), kvalme, bronkitis (hver 4,6%), pharyngitis (4,0%), næseflåd (3,4%) samt pneumoni og rhinitis

(hver 2,9%).

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i det kortvarige, placebokontrollerede studie, gik

220 forsøgspersoner videre til det langvarige forlængelsesstudie. Forsøgspersoner, der fik aktiv

behandling med sildenafil, fortsatte med det samme behandlingsregime, hvorimod forsøgspersonerne i

placebogruppen i det kortvarige studie blev randomiseret til behandling med sildenafil.

De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret gennem det kortvarige og langvarige studie, var

generelt de samme i det kortvarige studie. Bivirkninger, der blev rapporteret hos >10% af 229

forsøgspersoner, der blev behandlet med sildenafil (alle dosisgrupper, inklusive 9 patienter, som ikke

fortsatte i det langvarige studie), var infektion i øvre luftveje (31%), hovedpine (26%), opkastning

(22%), bronkitis (20%), pharyngitis (18%), pyreksi (17%), diarré (15%) samt influenza og epistaxis

(12% hver). De fleste af disse bivirkninger var af let til moderat sværhedsgrad.

Der blev rapporteret alvorlige bivirkninger hos 94 (41%) af de 229 forsøgspersoner, som fik sildenafil.

Ud af de 94 forsøgspersoner, som rapporterede en alvorlig bivirking, var 14/55 (25,5%)

forsøgspersoner i lavdosis-gruppen, 35/74 (47%) i middeldosis-gruppen og 45/100 (45%) i højdosis-

gruppen. De hyppigste alvorlige bivirkninger, som forekom med en frekvens ≥1% hos

sildenafilpatienter (alle doser), var pneumoni (7,4%), hjertesvigt og pulmonal hypertension (hver

5,2%), infektion i øvre luftveje, (3,1%), svigt af højre ventrikel og gastroenteritis (hver 2,6%),

synkope, bronkitis, bronkopneumoni og pulmonal arteriel hypertension (hver 2,2%), brystsmerter og

dental caries (hver 1,7%) samt kardiogent shock, viral gastroenteritis og urinvejsinfektion (hver 1,3%).

Følgende alvorlige bivirkninger blev betragtet som behandlingsrelaterede: enterocolitis, kramper,

overfølsomhed, stridor, hypoxi, neurosensorisk døvhed og ventrikulær arytmi.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I enkeltdosisstudier på frivillige forsøgspersoner med doser op til 800 mg er bivirkningerne de samme,

som ses efter lavere doser, men hyppighed og sværhedsgrad er øget. Ved enkeltdoser på 200 mg ses

øget incidens af bivirkninger (hovedpine, ansigtsrødme, svimmelhed, dyspepsi, tilstopning af næsen

og synsforstyrrelser).

I tilfælde af overdosering bør der gives symptomatisk behandling efter behov. Renal dialyse forventes

ikke at øge clearance, da sildenafil i høj grad er bundet til plasmaproteiner, og ikke udskilles i urinen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologika. Lægemidler til erektil dysfunktion, ATC-kode: G04B

E03.

Virkningsmekanisme

Sildenafil er en potent og selektiv hæmmer af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP)- specifik

fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet der er ansvarlig for nedbrydningen af cGMP. Bortset fra

tilstedeværelsen af dette enzym i corpus cavernosum i penis, er PDE5 også tilstede i muskulaturen i de

pulmonale kar. Sildenafil øger derfor cGMP i de pulmonale vaskulære glatte muskelceller, med deraf

følgende afslapning. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan dette føre til selektiv

vasodilation af det pulmonale kredsløb, og i en mindre grad vasodilation i den systemiske cirkulation.

Farmakodynamisk effekt

In vitro studier har vist, at sildenafil er selektiv for PDE5. Dets effekt er mere potent for PDE5 end for

andre kendte fosfodiesteraser. Selektiviteten er 10 gange i forhold til PDE6, som er involveret i

lysoverførelsen i retina. Selektiviteten er 80 gange i forhold til PDE1 og mere end 700-gange i forhold

til PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Især har sildenafil mere end 4.000 gange større selektivitet for PDE5

end for PDE3, den cAMP-specifikke fosfodiesteraseisoform, som er involveret i kontrollen af hjertets

kontraktilitet.

Sildenafil giver let og forbigående fald i det systemiske blodtryk, som i de fleste tilfælde ikke kan

opfattes som klinisk relevant. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med

systemisk hypertension ses et gennemsnitlig fald fra baseline i det systoliske og diastoliske blodtryk

på hhv. 9,4 mmHg og 9,1 mmHg. Efter kronisk dosering på 80 mg 3 gange dagligt til patienter med

pulmonal arteriel hypertension ses en mindre effekt i blodtryksreduktionen (en reduktion i både

systolisk og diastolisk tryk på 2 mmHg). Ved den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt ses ingen

reduktion i det systoliske eller diastoliske tryk.

Enkelte orale doser af sildenafil på op til 100 mg gav ingen klinisk relevant effekt på EKG hos raske

frivillige forsøgspersoner. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med pulmonal

arteriel hypertension ses ingen klinisk relevant effekt på EKG.

I et klinisk studie af de hæmodynamiske virkninger efter en enkelt oral dosis på 100 mg sildenafil hos

14 patienter med alvorlig koronararteriesygdom (CAD) (>70% stenoser i mindst 1 koronararterie)

faldt det gennemsnitlige systoliske og diastoliske blodtryk i hvile med hhv. 7% og 6% sammenlignet

med baseline. Gennemsnitlig pulmonalt systolisk blodtryk faldt med 9%. Sildenafil havde ingen effekt

på slagvolumen og nedsatte ikke blodcirkulationen i de forsnævrede koronararterier.

Milde og forbigående ændringer i farveskelnen (blå/grøn) ses hos visse patienter ved brug af

Farnsworth-Munsell 100 skærtest 1 time efter indtagelse af 100 mg, men der ses ingen effekt 2 timer

efter indtagelsen. Den formodede mekanisme bag denne ændring i farveskelnen er relateret til

hæmningen af PDE6, som er involveret i lystransduktionskaskaden af retina. Sildenafil har ingen

effekt på synsskarphed eller kontrastfølsomheden. I et lille placebo-kontrolleret studie på patienter

med dokumenteret tidlig aldersbetinget makulær degeneration (n=9), sildenafil (100 mg enkeltdosis)

ses der ingen signifikante ændringer i udførte synsundersøgelser (synsskarphed, farveskelnen ved

simuleret trafiklys, Humphrey perimeter og fotostress).

Klinisk effekt og sikkerhed

Effekt hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført på 278 patienter med primær

pulmonal hypertension, PAH forbundet med bindevævssygdom og PAH efterfulgt af kirurgisk

intervention af medfødte hjertelidelser. Patienterne blev randomiseret til 1 af 4 behandlingsgrupper:

Placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg 3 gange dagligt. Af de 278

randomiserede patienter fik 277 patienter mindst 1 dosis af studiemedicinen. Studiepopulationen

bestod af 68 (25%) mænd og 209 (75%) kvinder med en gennemsnitsalder på 49 år (alder 18-81 år) og

baseline 6 minutters gangtest med en distance på mellem 100 og 450 meter inklusive (gennemsnit:

344 meter). 175 patienter (63%) inkluderes med diagnosen primær pulmonal hypertension, 84 (30%)

med diagnosen PAH forbundet med bindevævssygdom og 18 (7%) af patienterne med diagnosen PAH

efterfulgt kirurgisk intervention af medført hjertelidelser. De fleste patienter var ved baseline

klassificeret i WHO-funktionsklasse II (107/277, 39%) eller III (160/277, 58%) med en gennemsnitlig

6 minutters gangdistance på hhv. 378 meter og 326 meter ved baseline; færre patienter var i klasse I

(1/277, 0,4%) eller IV (9/277, 3%) ved baseline. Patienter med venstre ventrikulær

uddrivningsfraktion <45% eller venstre ventrikulær forkortningsfraktion <0,2% blev ikke undersøgt.

Sildenafil (eller placebo) blev adderet patienternes standardbehandling, som kunne omfatte en

kombination af antikoagulantia, digoxin, calciumkanalblokkere, diuretika eller oxygen. Brugen af

prostacyclin, prostacyclin analoger og endothelinreceptorantagonister som tillægsbehandling samt

arginin–tilskud var ikke tilladt. Patienter, som havde tidligere behandlingssvigt med bosentan, blev

udelukket fra studiet.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 12 for en 6 minutters gangdistance

(6MWD). En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i alle 3 sildenafil-dosis-grupper

sammenlignet med placebo. Placebo-korrigeret stigning i 6MWD var 45 meter (p<0,0001), 46 meter

(p<0,0001) og 50 meter (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg. Der var ingen

signifikant forskel i effekten mellem sildenafildoserne. For patienter med 6MWD < 325 meter ved

baseline blev der set bedre effekt ved højere doser (placebo-korrigeret stigning på 58 meter, 65 meter

og 87 meter for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt).

En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i 20 mg dosisgruppe efter analyse i henhold til

WHO-funktionsklasse. Placebokorrigeret stigning i gangdistance var 49 meter (p=0,0007) for klasse II

og 45 meter (p=0,0031) for klasse III.

Forbedring i 6MWD var synlig efter 4 ugers behandling, og denne virkning blev opretholdt ved uge 8

og 12. Resultaterne var generelt konsistente i undergrupperne i henhold til ætiologi (primær og PAH

forbundet med bindevævssygdom), WHO-funktionsklasse, køn, race, undersøgelsessted, middel PAP

og PVRI.

Patienter på alle doser af sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt

arterielt tryk (mPAP) og pulmonal vaskulær modstand (PVR) sammenlignet med dem, der fik placebo.

Placebokorrigeret behandlingseffekt af mPAP var -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) og

-5,1 mmHg (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Placebokorrigeret

behandlingseffekt af PVR var -178 dyn.sek/cm

(p=0,0051), -195 dyn.sek/cm

(p=0,0017) og

-320 dyn.sek/cm

(p<0,0001) for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Den procentvise

reduktion i PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) efter 12 uger for sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange

dagligt var proportionelt større end reduktionen i systemisk vaskulær modstand (SVR) (7,2%, 5,9%,

14,4%). Effekten af sildenafil på mortalitet er ukendt.

En større procentdel af patienterne på alle 3 sildenafil-doser (28%, 36% og 42% af patienterne, der fik

hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt) viste forbedring på mindst en WHO-funktionsklasse

efter 12 uger sammenlignet med placebo (7%). De respektive odds-ratio var 2,92 (p=0,0087), 4,32

(p=0,0004) og 5,75 (p=0,0001).

Data for langtidsoverlevelse i naiv population

De patienter, der blev inkluderet i det pivotale studie, var egnede til at indgå i et langvarigt, åbent,

studie, der blev forlænget. Efter 3 år fik 87% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange dagligt. I

pivotalstudiet blev i alt 207 patienter behandlet med Revatio, og status for patienternes langtids-

overlevelse blev vurderet i mindst 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1, 2 og 3

års overlevelse hhv. 96 %, 91 % og 82 %. Ved baseline var overlevelse for patienter i WHO-

funktionsklasse II efter 1, 2 og 3 år hhv. 99 %, 91 % og 84 %, og for patienter i WHO-funktionsklasse

III hhv. 94 %, 90 % og 81 %.

Effekt hos voksne patienter med PAH (ved anvendelse sammen med epoprostenol)

Der blev udført et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie med 267 patienter med

PAH, som var stabiliseret på intravenøs epoprostenol. PAH-patienterne inkluderede dem med primær

pulmonal arteriel hypertension (212/267, 79%) og PAH associeret med bindevævssygdom (55/267,

21%). De fleste patienter var klassificeret i WHO-funktionsklasse II (68/267, 26%) eller III (175/267,

66%).

Få patienter var klasse I (3/267, 1%) eller IV (16/267, 6%) ved baseline. For nogle få patienter

(5/267,2%) var WHO-funktionsklassen ukendt. Patienterne blev randomiserede til placebo eller

sildenafil (i en fast dosistitrering, som starter fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3

gange dagligt alt efter hvor godt det blev tolereret) anvendt i kombination med intravenøs

epoprostenol.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 16 for en 6 minutters gangdistance.

Der var et statistisk signifikant benefit ved sildenafil sammenlignet med placebo ved en 6 minutters

gangdistance. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret øgning i gangdistancen på 26 meter til

fordel for sildenafil (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Hos patienter med en baseline gangdistance på

325 m var behandlingseffekten 38,4 m til sildenafils fordel. Hos patienter med en gangdistance på

<325 m var behandlingseffekten 2,3 m til placebos fordel. Hos patienter med primær PAH var

behandlingseffekten 31,1 m sammenlignet med 7,7 m hos patienter med PAH associeret med

bindevævssygdom . Forskellen mellem resultaterne i disse randomiseringsundergrupper kan være

opstået ved en tilfældighed, når den begrænsede forsøgsstørrelse tages i betragtning.

Patienter på sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt arterielt tryk

(mPAP) sammenlignet med dem, der fik placebo. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret

behandlingseffekt på -3,9 mmHg til fordel for sildenafil (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Et

sekundært endepunkt var tid indtil klinisk forværring og var defineret som tiden fra randomisering til

første forekomst af symptom på klinisk forværring (død, lungetransplantation, opstart af bosentan-

behandling eller klinisk forværring, der krævede ændring i epoprostenol-behandling). Behandling med

sildenafil forlængede tiden indtil klinisk forværring af PAH signifikant sammenlignet med placebo

(p=0,0074). 23 personer i placebogruppen (17,6%) fik symptomer på klinisk forværring sammenlignet

med 8 personer i sildenafilgruppen (6,0%).

Langtids-overlevelsesdata på baggrund af epoprostol-studiet

Patienter, der deltog i studiet, hvor sildenafil blev anvendt i tillæg til epoprostol, kunne inkluderes i et

åbent, langvarigt forlængelsesstudie. Efter 3 år fik 68% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange

dagligt. I alt 134 patienter blev behandlet med Revatio i det indledende studie, og deres langtids-

overlevelse blev vurderet i minimum 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1-, 2- og

3-års overlevelse hhv. 92%, 81% og 74%.

Effekt og sikkerhed hos voksne patienter med PAH (ved samtidig administration af bosentan)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført hos 103 klinisk stabile patienter

med PAH (WHO FC II og III), som havde fået behandling med bosentan i mindst 3 måneder. PAH-

patienterne omfattede patienter med primær PAH og PAH forbundet med bindevævssygdom.

Patienterne blev randomiseret til placebo eller sildenafil (20 mg 3 gange om dagen) i kombination med

bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt). Det primære virkningsendepunkt var ændring i 6MWD i

forhold til baseline i uge 12. Resultaterne indikerer, at der ingen signifikant forskel er i den

gennemsnitlige ændring fra baseline i 6MWD med sildenafil (20 mg 3 gange dagligt) sammenlignet

med placebo (hhv. 13,62 m (95% CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (95% CI: -1,78 til 29,95).

Der blev set forskelle i 6MWD hos patienter med primær PAH og patienter med PAH forbundet med

bindevævssygdom. Hos patienter med primær PAH (67 personer) var den gennemsnitlige ændring fra

baseline hhv. 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) i sildenafilgruppen og 11,84 m (95% CI: -8,83 til

32,52) i placebogruppen. Patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom (36 personer) havde

imidlertid en gennemsnitlig ændring fra baseline på -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) i

sildenafilgruppen og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41) i placebogruppen.

Samlet set var bivirkningerne generelt ens i de to behandlingsgrupper (sildenafil plus bosentan i

forhold til bosentan alene) og stemte overens med den kendte sikkerhedsprofil for sildenafil anvendt

som monoterapi (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

Pulmonal arteriel hypertension

I alt 234 forsøgspersoner i alderen 1-17 år blev behandlet i et randomiseret, dobbelt-blindt, multi-

center, placebokontrolleret klinisk studie med parallelle grupper. Forsøgspersonerne (38% drenge og

62% piger) havde en legemsvægt ≥8 kg, primær pulmonal hypertension (PPH) (33%) eller PAH

sekundært til kongenit hjertesygdom (systemisk-pulmonal shunt 37%, kirurgisk intervention 30%). I

dette studie var 63 af 234 (27%) af patienterne <7 år (sildenafil lavdosis=2, middeldosis=17,

højdosis=28, placebo=16), og 171 af 234 (73%) af patienterne var >7 år (sildenafil lavdosis=40,

middeldosis=37, højdosis=49, placebo=44 se nedenfor). De fleste forsøgspersoner var WHO-

funktionsklasse I (75/234, 32%) eller II (120/234, 51%) ved baseline. En mindre gruppe var

funktionsklasse III (35/234, 15%) eller IV (1/234, 0,4%). For enkelte patienter var WHO-

funktionsklassen ukendt (3/234, 1,3%).

Patienterne var behandlings-naive for specifik PAH-behandling, og brug af prostacyclin, prostacyclin-

analoger og endothelinreceptor-antagonister var ikke tilladt under studiet. Det var brugen af arginin-

tilskud, nitrater, alfa-blokkere og potente CYP3A4-hæmmere heller ikke.

Det primære formål var at vurdere virkningen af 16-ugers kronisk behandling med oral sildenafil hos

pædiatriske forsøgspersoner for at forbedre fysisk funktionsniveau bestemt ved Cardiopulmonary

Exercise Test (CPET) hos forsøgspersoner, der udviklingsmæssigt var i stand til at udføre testen

(n=115). Sekundære endepunkter inkluderede hæmodynamisk monitorering, symptomvurdering,

WHO-funktionsklasse, ændring i baggrundsbehandling og måling af livskvalitet.

Forsøgspersonerne blev allokeret til en af tre sildenafil-behandlingsgrupper: lav- (10 mg), middel- (10-

40 mg) eller højdosis (20-80 mg) regimer med Revatio administreret 3 gange dagligt eller placebo.

Dosis inden for hver gruppe afhang af legemsvægt (se pkt. 4.8). Andelen af forsøgspersoner, der fik

anden medicin ved baseline (antikoagulantia, digoxin, calciumblokkere, diuretika og/eller oxygen) var

sammenlignelig i den kombinerede sildenafil-gruppe (47,7%) og placebogruppen (41,7%).

Det primære endepunkt var procentvis ændring i maksimalt iltforbrug (VO

) fra baseline til uge 16

bestemt ved CPET-test af forsøgspersonerne i de kombinerede doseringsgrupper (se tabel 2). I alt 106

ud af 234 (45%) forsøgspersoner kunne evalueres ved CPET, hvilket omfattede børn ≥7 år, som ud-

viklingsmæssigt var i stand til at udføre testen. Børn <7 år (kombinerede sildenafildoser=47,

placebo=16) kunne kun evalueres til sekundære endepunkter. Det gennemsnitslige maksimale

iltforbrug (VO

) ved baseline var sammenligneligt i de 3 sildenafilgrupper (17,37-18,03 ml/kg/minut)

og lidt højere i placebogruppen (20,02 ml/kg/minut). Resultaterne af hovedanalysen

(sildenafilgrupperne vs. placebo) var ikke statistisk signifikante (p=0,056) (se tabel 2). Den estimerede

forskel mellem den gennemsnitslige sildenafildosis og placebo var 11,33% (95% CI: 1,72-20,94) (se

tabel 2).

Tabel 2: Procentvis ændring i maksimal VO

2

fra baseline i sildenafilgrupperne korrigeret for

placebo

Behandlingsgruppe

Estimeret forskel

95% Konfidensinterval

Lavdosis

(n=24)

3,81

-6,11; 13,73

Middeldosis

(n=26)

11,33

1,72; 20,94

Højdosis

(n=27)

7,98

-1,64; 17,60

Total

(n=77)

7,71

(p=0,056)

-0,19; 15,60

Placebogruppen: n=29.

Estimater er baseret på ANCOVA og korrigeret for covariat baseline maksimal VO

2

, ætiologi og

vægtgruppe.

Dosisrelaterede forbedringer blev observeret for pulmonary vascular resistance index (PVRI) og det

gennemsnitslige pulmonale arterietryk (mPAP). De grupper, der fik middel- eller højdosis sildenafil,

udviste reduktion i PVRI sammenlignet med placebo på hhv. 18% (95% CI: 2%-32%) og 27% (95%

CI: 14%-39%), mens der for lavdosis-gruppen ikke var signifikant forskel fra placebo (2%). Middel-

og højdosis-grupperne viste ændringer i mPAP fra baseline sammenlignet med placebo på hhv. -

3,5 mmHg (95% CI: -8,9; 1.9) og -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1), mens lavdosis-gruppen viste en

lille forskel fra placebo (1,6 mmHg). Forbedringer blev set i kardielt indeks i alle tre behandlings-

grupper sammenlignet med placebo, hhv. 10%, 4% og 15% for lav-, middel- og højdosis-grupperne.

Signifikant forbedring i funktionsklasse sås kun hos forsøgspersonerne i højdosis-gruppen

sammenlignet med placebo. Odds ratio for lav-, middel- og højdosis-grupperne sammenlignet med

placebo var hhv. 0,6 (95% CI: 0,18 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75 6,69), og 4,52 (95% CI: 1,56 13,10).

Data fra langvarige studier, der blev forlænget

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i det kortvarige, placebokontrollerede studie, gik

220 forsøgspersoner videre til det langvarige forlængelsesstudie. Forsøgspersoner, der havde været i

placebogruppen i det kortvarige studie, blev randomiseret til behandling med sildenafil.

Forsøgspersoner, der vejede ≤ 20 kg, blev inkluderet i middel- eller højdosisgruppen (1:1), mens

forsøgspersoner, der vejede > 20 kg, blev inkluderet i lav-, middel- eller højdosisgruppen (1:1:1). Af

de i alt 229 forsøgspersoner, der fik sildenafil, var henholdsvis 55, 74 og 100 af forsøgspersonerne i

lav-, middel- og højdosisgrupperne. På tværs af det kortvarige og langvarige studie var den samlede

behandlingsvarighed fra starten af den dobbeltblindede behandling af individuelle forsøgspersoner fra

3 til 3.129 dage. I sildenafil-gruppen var den gennemsnitlige varighed af sildenafil-behandlingen 1.696

dage (eksklusive de 5 forsøgspersoner, som fik placebo i en dobbeltblindet fase, og som ikke blev

behandlet i det langvarige forlængelsesstudie).

Kaplan-Meier-estimat af overlevelse efter 3 år for patienter >20 kg ved baseline var hhv. 94%, 93%

og 85% for lav-, middel- og højdosis-grupperne. For patienter ≤20 kg ved baseline var overlevelses-

estimaterne hhv. 94% og 93% for middel- og højdosis-grupperne (se pkt. 4.4 og 4.8).

Under studiet blev der rapporteret i alt 42 dødsfald, enten under behandlingen eller rapporteret i

forbindelse med opfølgningen vedrørende overlevelse. 37 dødsfald forekom før

datamonitoreringskomiteens beslutning om at titrere dosen hos forsøgspersoner til et lavere niveau,

baseret på en observeret ubalance i mortalitet ved stigende sildenafildoser. Af disse 37 dødsfald var

antallet (%) af dødsfald 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) og 22/100 (22%) i grupperne, som fik sildenafil i

henholdsvis lav, middel og høj dosis. Yderligere 5 dødsfald blev efterfølgende rapporteret.

Dødsårsagerne var relateret til PAH. Der bør ikke anvendes højere doser end den anbefalede til

pædiatriske patienter med PAH (se pkt. 4.2 og 4.4).

Maksimal VO

blev vurderet 1 år efter, det placebokontrollerede studie startede. Af de forsøgs-

personer, der havde fået sildenafil, og som udviklingsmæssigt var i stand til at udføre CPET-testen,

havde 59/114 (52%) forsøgspersoner ikke vist forværring i maksimal VO

fra initieringen af

sildenafil-behandlingen. Tilsvarende havde 191 af de 229 forsøgspersoner (83%), som havde fået

sildenafil, enten holdt eller forbedret deres WHO-funktionsklasse ved vurdering efter 1 år.

Persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte

Der blev udført et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret parallelgruppeforsøg med 2 arme

hos 59 nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos den nyfødte (PPHN) eller hypoksisk

respirationssvigt (HRF) og med risiko for PPHN med et oxygeneringsindeks (OI) >15 og <60. Det

primære formål var at vurdere virkningen og sikkerheden af intravenøs sildenafil, som tillæg til

inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) sammenlignet med iNO alene.

De sideordnede, primære endepunkter var forekomsten af behandlingssvigt, defineret som behov for

yderligere behandling mod PPHN, behov for ekstrakorporal membranoxygenering (ECMO) eller død

under forsøget, og tid på iNO-behandling efter initiering af den intravenøse forsøgsmedicin hos

patienter uden behandlingssvigt. Forskellen i forekomsten af behandlingssvigt var ikke statistisk

signifikant mellem de to behandlingsgrupper (henholdsvis 27,6 % og 20,0 % i gruppen, der fik iNO +

intravenøs sildenafil, og gruppen, der fik iNO + placebo). For patienter uden behandlingssvigt var

gennemsnitstiden på iNO-behandling efter initiering af den intravenøse forsøgsmedicin den samme,

cirka 4,1 dage, for de 2 behandlingsgrupper.

Der blev indberettet behandlingsrelaterede bivirkninger og alvorlige bivirkninger hos henholdsvis

22 (75,9%) og 7 (24,1%) forsøgspersoner i behandlingsgruppen med iNO + intravenøs sildenafil, og

henholdsvis 19 (63,3%) og 2 (6,7%) forsøgspersoner i gruppen, der fik iNO + placebo. De mest

almindeligt indberettede behandlingsrelaterede bivirkninger var hypotension (8 [27,6%]

forsøgspersoner), hypokaliæmi (7 [24,1%] forsøgspersoner), anæmi og nedtrapningssyndrom (4

[13,8%] forsøgspersoner på hver) og bradykardi (3 [10,3%] forsøgspersoner) i behandlingsgruppen

med iNO + intravenøs sildenafil, og pneumothorax (4 [13,3%] forsøgspersoner), anæmi, ødem,

hyperbilirubinæmi, forhøjet C-reaktivt protein og hypotension (3 [10,0%] forsøgspersoner på hver) i

behandlingsgruppen med iNO + placebo (se pkt. 4.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Sildenafil absorberes hurtigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås inden for 30-120 minutter

(gennemsnitligt 60 minutter) efter oral indgift i fastende tilstand. Den gennemsnitlige absolutte orale

biotilgængelighed er 41% (fra 25-63%). Efter oral indgift af 3 daglige doser af sildenafil øges AUC og

proportionalt med dosis over det anbefalede dosisområde (20-40 mg). Efter orale doser på 80 mg

3 gange dagligt ses en stigning i sildenafils plasmaniveauer, der er en anelse højere end proportionale

med dosis. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er den gennemsnitlige orale

biotilgængelighed for sildenafil efter 80 mg 3 gange dagligt 43% (90% CI: 27-60%) højere

sammenlignet med de lavere doser.

Når sildenafil tages sammen med føde reduceres absorptionshastigheden med en gennemsnitlig

forsinkelse i t

på 60 minutter og en gennemsnitlig sænkning af C

på 29%, men absorptionsgraden

er imidlertid ikke signifikant påvirket (AUC faldt med 11%).

Fordeling

Det gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen (V

) for sildenafil er 105 l, hvilket tyder på

fordeling i vævet. Efter orale doser på 20 mg 3 gange dagligt er den gennemsnitlige maksimale totale

plasmakoncentration af sildenafil ved steady-state ca. 113 ng/ml. Sildenafil og dets væsentligste

cirkulerende N-desmethylmetabolit er omtrent 96% bundet til plasmaproteiner. Proteinbindingen er

uafhængig af de totale lægemiddelkoncentrationer.

Biotransformation

Sildenafil metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 (primær vej) og CYP2C9 (sekundær vej)

mikrosomale leverisoenzymer. Den væsentligste cirkulerende metabolit er resultatet af en

N-demethylering af sildenafil. Denne metabolit har en fosfodiesteraseselektivitetsprofil svarende til

sildenafil og en in vitro styrke over for PDE5 på ca. 50% af moderstoffet. N-desmethylmetabolitten

metaboliseres yderligere med en halveringstid på ca. 4 timer. Hos patienter med pulmonal arteriel

hypertension er plasmakoncentrationerne af N-desmethylmetabolitten ca. 72% af sildenafils efter

20 mg 3 gange dagligt (overført til et 36% bidrag til sildenafils farmakologiske effekt). Den

efterfølgende effekt på virkningen er ukendt.

Elimination

Sildenafils totale clearance er 41 l/time med en deraf følgende halveringstid på 3-5 timer. Efter enten

oral eller intravenøs indgift udskilles sildenafil som metabolitter hovedsageligt i fæces (ca. 80% af

indgivet oral dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 13% af indgivet oral dosis).

Farmakokinetik hos særlige patientgrupper

Ældre

Hos raske ældre frivillige forsøgspersoner (65 år og derover) ses en reduceret clearance af sildenafil,

som medfører ca. 90% højere plasmakoncentration af sildenafil og den aktive N-desmethylmetabolit,

sammenlignet med yngre frivillige forsøgspersoner (18-45 år). Som følge af aldersforskelle i

plasmaproteinbindingen er den tilsvarende stigning i plasmakoncentration af fri sildenafil ca. 40%.

Nedsat nyrefunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-

clearance = 30-80 ml/min) ændres farmakokinetikken af sildenafil ikke efter en enkelt oral dosis på

50 mg. Hos frivillige forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min)

reduceres sildenafils clearance, hvilket fører til gennemsnitlige stigninger i AUC og C

på hhv.

100% og 88% sammenlignet med forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat nyrefunktion.

Herudover er AUC og C

- værdierne for N-desmethylmetabolitten signifikant forhøjede, med hhv.

200% og 79% hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner

med normal nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat levercirrhose (Child-Pugh klasse A og B) reduceres

sildenafils clearance, hvilket giver stigninger i AUC (85%) og C

(47%) sammenlignet med frivillige

forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat leverfunktion. AUC og C

-værdierne for

N-desmethylmetabolitten er yderligere signifikant forhøjet med hhv. 154% og 87% hos cirrotiske

forsøgspersoner sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Farmakokinetikken af

sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion.

Populationsfarmakokinetik

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er de gennemsnitlige steady-state koncentrationer

20-50% højere end de undersøgte doser på 20-80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med raske

frivillige forsøgspersoner. Der er en fordobling af C

sammenlignet med raske frivillige

forsøgspersoner. Begge fund antyder en lavere clearance og/eller en højere oral biotilgængelighed af

sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sammenlignet med raske frivillige

forsøgspersoner.

Pædiatrisk population

Analyse af den farmakokinetiske profil for sildenafil til patienter, der indgik i kliniske forsøg med

pædiatriske patienter, viser, at legemsvægt er en god parameter til at forudsige eksponeringen hos

børn. Plasmahalveringstiden for sildenafil blev estimeret til 4,2-4,4 timer i området 10-70 kg

legemsvægt og viste ikke forskelle af klinisk relevans. Efter enkeltdosis på 20 mg oral sildenafil blev

estimeret til hhv. 49, 104 og 165 ng/ml for patienter, der vejede 70, 20 og 10 kg. Efter enkeltdosis

på 10 mg oral sildenafil blev C

estimeret til hhv. 24, 53 og 85 ng/ml for patienter, der vejede 70, 20

og 10 kg. T

blev estimeret til ca. 1 time og var stort set uafhængig af legemsvægt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne dosis, genotoksicitet,

karcinogenicitet, reproduktionstoksicitet og udvikling.

Hos rotteunger, som blev behandlet præ- og postnatalt med 60 mg/kg sildenafil, ses en mindre

kuldstørrelse, en lavere fødselsvægt på dag 1 og et fald i overlevelse efter 4 dage ved eksponering,

som er cirka 50 gange den forventede humane dosis på 20 mg 3 gange dagligt. I de prækliniske forsøg

blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale eksponering.

Disse virkninger vurderes derfor af ringe relevans ved klinisk brug.

Efter eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser, blev der i dyreforsøg ikke set bivirkninger,

der anses for relevante for den kliniske anvendelse, som ikke også var set i kliniske forsøg.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Calciumhydrogenphosphat (vandfrit)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Lactosemonohydrat

Glyceroltriacetat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

C. Opbevares i den originale blisterpakning for at

beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/aluminium blister med 90 tabletter.

Pakningsstørrelse: 90 tabletter i en karton.

90 x 1 tablet i PVC/aluminium perforeret enkeltdosisblister

PVC/aluminium blister med 300 tabletter.

Pakningsstørrelse: 300 tabletter i en karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler for destruktion.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/05/318/001

EU/1/05/318/004

EU/1/05/318/005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 28. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 23. september 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Revatio 0,8 mg/ml injektionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml injektionsvæske indeholder 0,8 mg sildenafil (som citrat). Hvert 20 ml hætteglas indeholder

12,5 ml injektionsvæske (10 mg sildenafil som citrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning.

Revatio er en klar, farveløs injektionsvæskep.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Revatio injektionsvæske anvendes til behandling af voksne patienter (≥ 18 år) med pulmonal arteriel

hypertension klassificeret som WHO-funktionsklasse II og III, og som er i oral Revatio-behandling,

men som midlertidigt er ude af stand til at modtage oral behandling, men ellers er klinisk og

hæmodynamisk stabile.

Oralt administreret Revatio er til behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension

klassificeret som WHO-funktionsklasse II og III, til at forbedre det fysiske funktionsniveau.

Virkningen er set ved primær pulmonal hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med

bindevævssygdom.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af pulmonal arteriel

hypertension (PAH). I tilfælde af klinisk forværring på trods af Revatio-behandling, bør alternative

behandlingsmuligheder overvejes.

Revatio injektionsvæske bør kun gives til patienter, der allerede er i oral Revatio-behandling, som

erstatning for oral Revatio i tilfælde af, at de midlertidigt er ude af stand til at anvende oral Revatio-

behandling.

Sikkerhed og virkning af doser større end 12,5 ml 3 gange dagligt er ikke klarlagt.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis er 10 mg (svarende til 12,5 ml) 3 gange dagligt som intravenøs bolus-injektion

(se pkt. 6.6).

En dosis på 10 mg Revatio injektionsvæske giver samme eksponering for sildenafil samt N-

desmethylmetabolitten og udviser sammenlignelig farmakologisk effekt som en oral dosis på 20 mg.

Patienter, som får anden medicin

Generelt bør enhver dosisjustering kun foretages efter en omhyggelig vurdering af risk/benefit.

Dosisjustering af sildenafil til 10 mg 2 gange dagligt bør overvejes til patienter i behandling med

CYP3A4-hæmmere som erythromycin eller saquinavir. Dosisjustering til 10 mg 1 gang dagligt

anbefales ved samtidig behandling med mere potente CYP3A4-hæmmere som clarithromycin,

telithromycin og nefazodon. For samtidig behandling med sildenafil og de mest potente CYP3A4-

hæmmere, se pkt. 4.3. Dosisjustering af sildenafil kan være påkrævet ved samtidig anvendelse af

CYP3A4-induktorer (se pkt. 4.5).

Særlige patientpopulationer

Ældre (≥65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. Klinisk effekt målt på en 6 minutters gangdistance kan

være mindre hos ældre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, inklusiv svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Dosisjustering til 10 mg 2 gange dagligt bør overvejes

efter omhyggelig risk/benefit-vurdering, og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Nedsat leverfunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A

og B). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes efter omhyggelig risk/benefit-vurdering,

og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Revatio er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se pkt.

4.3).

Pædiatrisk population

Revatio injektionsvæske anbefales ikke til børn under 18 år pga. utilstrækkelig dokumentation for

sikkerhed og virkning. Uden for de godkendte indikationer må sildenafil ikke anvendes til nyfødte

med persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte, eftersom fordelene ikke opvejer risici (se

pkt. 5.1).

Afbrydelse af behandling

Data fra et begrænset antal antyder, at en pludselig afbrydelse af oral Revatio-behandling ikke er

forbundet med et forværret tilbagefald af pulmonal arteriel hypertension. For at undgå en potentiel

pludselig klinisk forværring under seponering af behandling bør gradvis dosisreduktion overvejes. Tæt

monitorering er anbefalet i seponeringsperioden.

Administration:

Revatio injektionsvæske skal gives som intravenøs bolus-injektion.

Se pkt. 6.6 for instruktion vedrørende anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med nitrogenoxiddonorer (som amylnitrit) eller enhver form for nitrater pga.

nitraters hypotensive virkning (se pkt. 5.1).

Samtidig administration af PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, med guanylatcyklase-stimulatorer,

som f.eks. riociguat, er kontraindikeret, da det kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

Kombination med de mest potente af CYP3A4-hæmmerne (f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir)

(se pkt. 4.5).

Patienter, som pga. non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION), har nedsættelse af

synet på det ene øje. Kontraindikationen gælder uanset om synsnedsættelsen opstod i forbindelse med

brug af PDE5-hæmmere eller ej (se pkt. 4.4).

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos følgende patientundergrupper, og dets anvendelse er

derfor kontraindiceret:

Svært nedsat leverfunktion,

Nyligt overstået slagtilfælde eller myokardieinfarkt,

Svær hypotension (blodtryk <90/50 mmHg) ved initiering.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Kliniske data for intravenøs sildenafil-behandling af patienter, der er klinisk eller hæmodynamisk

ustabile er ikke tilgængelige. Intravenøs behandling af disse patienter kan derfor ikke anbefales.

Effekten af Revatio er ikke fastslået hos patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension

(funktionsklasse IV). Hvis det kliniske billede forværres, bør behandling, der er anbefalet i en mere

alvorlig fase af sygdommen, overvejes (f.eks. epoprosterol) (se pkt. 4.2).

Risk/benefit-ratio for sildenafil er ikke fastslået hos patienter med pulmonal arteriel hypertension

WHO-funktionsklasse I.

Studier med sildenafil er udført med typer af pulmonal arteriel hypertension, der er relateret til primær

(idiopatisk) sygdom eller forbundet med bindevævssygdom eller kongenit hjertesygdom. Anvendelse

til andre former for pulmonal arteriel hypertension anbefales ikke.

Retinitis pigmentosa

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med kendte arvelige degenerative sygdomme

i retina, som retinitis pigmentosa (et mindretal af disse patienter har arvelige sygdomme i retinas

fosfodiesteraser), og dets anvendelse kan derfor ikke anbefales.

Vasodilaterende effekt

Ved ordination af sildenafil skal lægen omhyggeligt overveje, om patienter med visse underliggende

tilstande vil kunne blive påvirket af sildenafils lette til moderat vasodilaterende effekt, f.eks.

hypotensive eller dehydrerede patienter eller patienter med svær venstre ventrikel udløbsobstruktion

eller autonom dysfunktion (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære risikofaktorer

Efter markedsføringen er der i forbindelse med brugen af sildenafil til mandlig erektil dysfunktion

rapporteret alvorlige kardiovaskulære hændelser, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris,

pludselig hjertedød, ventrikulær arytmi, cerebrovaskulær blødning, transitorisk iskæmisk attak,

hypertension og hypotension. De fleste, men ikke alle, af disse patienter havde allerede eksisterende

kardiovaskulære risikofaktorer. Mange hændelser er rapporteret som opstået under eller kort tid efter

samleje. Få hændelser er rapporteret som opstået kort tid efter brugen af sildenafil uden seksuel

aktivitet. Det har ikke været muligt at fastslå, om disse hændelser er direkte forbundet med disse eller

andre faktorer.

Priapisme

Sildenafil, bør anvendes med forsigtighed hos patienter med anatomisk deformitet af penis (som f.eks.

vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom), eller hos patienter med lidelser, som kan

prædisponere til priapisme (som f.eks. seglcelleanæmi, multipelt myelom eller leukæmi).

Efter markedsføringen er der rapporteret forlænget erektion og priapisme ved brug af sildenafil.

Patienten skal informeres om straks at søge læge, hvis en erektion varer længere end 4 timer. Hvis

priapisme ikke behandles med det samme, kan det resultere i beskadigelse af penisvæv og permanent

impotens (se pkt. 4.8).

Vaso-okklusiv krise hos patienter med seglcelleanæmi

Sildenafil må ikke anvendes til patienter med pulmonal hypertension sekundært til seglcelleanæmi. I et

klinisk studie blev tilfælde af vaso-okklusiv krise, der krævede indlæggelse, set hyppigere hos

patienter, der fik Revatio, end hos patienter, der fik placebo, hvilket førte til, at studiet blev afsluttet

før tid.

Synsrelaterede hændelser

Der er spontant rapporteret synsdefekter i forbindelse med indtagelse af sildenafil og andre PDE5-

hæmmere (se pkt. 4.8). Tilfælde af non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati, der er en sjælden

tilstand, er både rapporteret spontant og i et observationsstudie i forbindelse med indtagelse af

sildenafil og andre PDE5-hæmmere (se pkt. 4.8). Hvis der pludseligt opstår synsdefekt, skal

behandlingen straks seponeres, og alternativ behandling bør overvejes (se pkt. 4.3).

Alfa-blokkere

Det anbefales at udvise forsigtighed, når sildenafil anvendes hos patienter, der samtidigt anvender en

alfa-blokker, idet dette hos følsomme patienter kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

For at mindske risikoen for udvikling af ortostatisk hypotension, bør patienterne være hæmodynamisk

stabile på alfa-blokker-behandling, førend sildenafilbehandling initieres. Lægen bør informere

patienten om, hvad han/hun skal gøre i tilfælde af ortostatiske hypotensive symptomer.

Blødningsforstyrrelser

Studier med humane blodplader tyder på, at sildenafil kan forstærke den antikoagulerende effekt af

natriumnitroprussid in vitro. Der er ingen sikkerhedsinformation vedrørende anvendelsen af sildenafil

til patienter med blødningslidelser eller aktive sår i mave-tarmkanalen. Sildenafil bør derfor kun

anvendes til disse patienter efter omhyggelig risk/benefit-vurdering.

Vitamin-K-antagonister

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan der være en potential øget risiko for blødning,

når sildenafil initieres hos patienter, der allerede anvender en vitamin-K-antagonist, især hos patienter

med pulmonal arteriel hypertension sekundært til bindevævssygdom.

Veneokklusiv sygdom

Der er ikke tilgængelige data vedrørende sildenafil til patienter med pulmonal hypertension i

forbindelse med pulmonal veneokklusiv sygdom. Tilfælde af livstruende lungeødem er imidlertid

rapporteret ved brug af vasodilatorer (hovedsagelig prostacyclin) hos disse patienter. Som en

konsekvens bør muligheden for en veneokklusiv sygdom overvejes, hvis der er tegn på lungeødem,

når sildenafil anvendes hos patienter med pulmonal hypertension.

Anvendelse af sildenafil sammen med bosentan

Sildenafils virkningevne hos patienter, der allerede er i behandling med bosentan, er ikke påvist

endegyldigt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Samtidig anvendelse med andre PDE5-hæmmere

Sildenafils sikkerhed og effekt ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere, herunder Viagra, er

ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension og samtidig anvendelse kan ikke

anbefales (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Med mindre andet er angivet er interaktionsstudier udført med oralt administreret sildenafil hos raske,

voksne, mandlige forsøgspersoner. Disse resultater kan anvendes for andre populationer og

indgivelsesformer.

Virkninger af andre præparater på intravenøst administreret sildenafil

Baseret på en farmakokinetisk model formodes det, at interaktioner med CYP3A4-hæmmere er

mindre end dem, der er set efter oral indgift. Omfanget af interaktionerne forventes mindre for

intravenøst administreret sildenafil, idet interaktionerne for oral sildenafil i det mindste for en dels

vedkommende skyldes first-pass metabolisme.

Virkninger af andre præparater på oralt administreret sildenafil

In vitro studier

Sildenafils metabolisme finder overvejende sted via CYP (cytokrom P450) isoformer 3A4 (primær

vej) og 2C9 (sekundær vej). Derfor kan hæmmere af disse isoenzymer nedsætte clearance af sildenafil,

og induktorer af disse isoenzymer kan øge clearance af sildenafil. Dosisrekommandation se pkt. 4.2 og

4.3.

In vivo studier

Samtidig anvendelse af sildenafil og intravenøs epoprostenol er undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.1).

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre lægemidler til pulmonal arteriel

hypertension (f.eks ambrisentan, iloprost) er ikke undersøgt i kontrollerede kliniske studier.

Forsigtighed tilrådes derfor ved samtidig anvendelse

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere er ikke undersøgt

hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.4).

Populationsfarmakokinetiske analyser af kliniske undersøgelsesdata af pulmonal arteriel hypertension

tyder på en reduktion af sildenafils clearance og/eller en stigning i oral biotilgængelighed, ved

administration sammen med CYP3A4-substrater og kombinationen af CYP3A4-substrater og beta-

blokkere. Disse var de eneste faktorer med statistisk signifikant indvirkning på oralt administreret

sildenafils farmakokinetik hos patienter med pulmonal arteriel hypertension. Hos patienter på

CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater plus beta-blokker, var eksponeringen til sildenafil hhv.

43% og 66% højere sammenlignet med patienter, der ikke fik disse lægemidler. Sildenafils

eksponering var 5 gange højere ved oralt administreret dosis på 80 mg 3 gange dagligt sammenlignet

med en eksponering med en oralt administreret dosis på 20 mg 3 gange dagligt. Dette

koncentrationsinterval dækker stigningen i sildenafils eksponering set i specielt designede

lægemiddelinteraktionsstudier med CYP3A4-hæmmere (undtagen de mest potente af CYP3A4-

hæmmerne som f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

CYP3A4-induktorer ser ud til at have en betydelig indvirkning på farmakokinetikken af oralt

administreret sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension, hvilket er bekræftet i et in-

vivo interaktionsstudie med CYP3A4-induktoren bosentan.

Samtidig anvendelse af bosentan (en moderat induktor af CYP3A4, CYP2C9 og muligvis af

CYP2C19) 125 mg 2 gange dagligt og oralt administreret sildenafil 80 mg 3 gange dagligt (ved

steady-state) i 6 dage gav et fald i sildenafils AUC på 63% hos raske frivillige forsøgspersoner. En

populationsfarmakokinetisk analyse af data fra kliniske studier med sildenafil hos voksne PAH-

patienter, herunder et 12-ugers studie, der vurderede effekten og sikkerheden af 20 mg sildenafil oralt

3 gange dagligt som tillæg til en stabil dosis bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt), indikerede et

fald i eksponeringen for sildenafil ved samtidig administration af bosentan, som svarede til det, der sås

hos raske frivillige forsøgspersoner (se pkt. 4.4 og 5.1).

Effekten af sildenafil bør overvåges nøje hos patienter, der samtidigt anvender potente CYP3A4-

induktorer som carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, perikon og rifampicin.

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren, ritonavir, som er en meget potent P450 hæmmer, ved

steady-state (500 mg 2 gange dagligt) og enkeltdosis af oralt administreret sildenafil (100 mg) gav en

stigning i sildenafils C

på 300% (4 gange) og en stigning i sildenafils plasma AUC på 1.000% (11

gange). Efter 24 timer er sildenafils plasmaniveauer stadig ca. 200 ng/ml sammenlignet med ca. 5

ng/ml, når sildenafil bliver anvendt alene. Dette er i overensstemmelse med ritonavirs udtalte virkning

på et bredt udvalg af P450-substrater. På baggrund af resultaterne af disse farmakokinetiske studier er

samtidig indgift af sildenafil og ritonavir kontraindiceret hos patienter med pulmonal arteriel

hypertension (se pkt. 4.3).

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren saquinavir, en CYP3A4-hæmmer, ved steady-state

(1.200 mg 3 gange dagligt) og oralt administreret enkeltdosis sildenafil (100 mg) gav en stigning i

sildenafils C

på 140% og en stigning i sildenafils plasma AUC på 210%. Sildenafil har ingen

virkning på saquinavirs farmakokinetik. Dosisrekommandation, se pkt. 4.2.

Ved oral indgift af en enkeltdosis sildenafil 100 mg sammen med erythromycin, en moderat CYP3A4-

hæmmer, i steady-state (500 mg 2 gange daglig i 5 dage) ses en 182% stigning i optagelsen af

sildenafil (AUC). Dosisrekommandation, se pkt. 4.2. Hos raske mandlige frivillige forsøgspersoner

ses for azithromycin (500 mg daglig i 3 dage) ingen tegn på ændringer af AUC, C

max,

eliminationshastigheds-konstanten eller efterfølgende halveringstid for oralt administreret sildenafil

eller dets væsentligste cirkulerende metabolit. Dosisjustering er ikke nødvendig. Hos raske frivillige

forsøgspersoner gav cimetidin (800 mg), en CYP450-hæmmer og ikke specifik CYP3A4-hæmmer, en

56% stigning i plasmakoncentrationer af sildenafil ved oralt administreret indgift sammen med

sildenafil (50 mg). Dosisjustering er ikke nødvendig.

De mest potente CYP3A4-hæmmere såsom ketoconazol og itraconazol må forventes at have en effekt

tilsvarende ritonavir (se pkt 4.3). CYP3A4-hæmmere (som f.eks. clarithromycin, telithromycin og

nefazodon) forventes at have en effekt, der ligger imellem ritonavir og CYP3A4-hæmmere (som

f.eks. saquinavir/erythromycin), formodet en 7-gange øgning i eksponering. Derfor anbefales

dosisjustering ved anvendelse af CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.2).

Populationsfarmakokinetiske analyser hos patienter med pulmonal arteriel hypertension, der fik oralt

administreret sildenafil, tyder på, at samtidig anvendelse af beta-blokkere i kombination med

CYP3A4-substrater kan resultere i en øget sildenafil-eksponering sammenlignet med anvendelse af

CYP3A4-substrater alene.

Grapefrugtjuice er en svag CYP3A4-hæmmer af tarmvæggens metabolisme, og kan give en mindre

stigning i plasmakoncentrationen af oralt administreret sildenafil. Dosisjustering er ikke nødvendig,

men samtidig indtagelse af sildenafil og grapefrugtjuice anbefales ikke.

Enkeltdoser af antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påvirker ikke den orale

biotilgængelighed af sildenafil.

Samtidig administration af orale antikonceptiva (30

g ethinylestradiol og 150

g levonorgestrel)

påvirker ikke sildenafils orale farmakokinetik.

Nicorandil er en hybrid af kaliumkanalaktivator og nitrat. På grund af nitratkomponenten kan det

muligvis give alvorlig interaktion med sildenafil (se pkt. 4.3).

Virkninger af oralt administreret sildenafil på andre lægemidler

In vitro studier

Sildenafil er en svag hæmmer af CYP-isoformer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4

>150 µM).

Der er ingen data vedrørende interaktion af sildenafil og ikke-specifikke fosfodiesterasehæmmere,

såsom teophyllin eller dipyridamol.

In vivo studier

Der ses ingen signifikante interaktioner, når oralt administreret sildenafil (50 mg) anvendes sammen

med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres af CYP2C9.

Oralt administreret sildenafil har ingen signifikant effekt på atorvastatins eksponering (AUC steg

11%), hvilket tyder på, at sildenafil ikke har en relevant klinisk effekt på CYP3A4.

Der ses ingen interaktioner mellem sildenafil (100 mg enkeltdosis administreret oralt) og

acenocoumarol.

Oralt administreret sildenafil (50 mg) øger ikke den af acetylsalicylsyre (150 mg) forlængede

blødningstid.

Oralt administreret sildenafil (50 mg) forstærker ikke den hypotensive effekt af alkohol hos raske

frivillige forsøgspersoner med gennemsnitlige maksimale koncentrationer af alkohol i blodet på

80 mg/dl (0,8 ‰).

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner gav oralt administreret sildenafil ved steady-state (80

mg 3 gange dagligt) en stigning i bosentans AUC på 50% (125 mg 2 gange dagligt). En

populationsfarmakokinetisk analyse af data fra et studie med voksne PAH-patienter, som fik

baggrundsbehandling med bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt), indikerede en stigning i AUC

(20% (95% CI: 9,8-30,8) for bosentan ved samtidig administration af steady-state sildenafil (20 mg 3

gange dagligt), som er mindre end den, der ses hos raske frivillige forsøgspersoner ved samtidig

administration af 80 mg sildenafil 3 gange dagligt (se pkt. 4.4 og 5.1).

I et særligt interaktionsstudie, hvor oralt administreret sildenafil (100 mg) blev givet sammen med

amlodipin til hypertensive patienter, sås et yderligere fald i det systoliske blodtryk i liggende stilling

på 8 mmHg. Det tilsvarende fald i det diastoliske blodtryk i liggende stilling var 7 mmHg. Disse

yderligere blodtryksfald var af samme størrelsesorden, som når sildenafil blev givet alene til raske

frivillige forsøgspersoner.

I 3 specifikke lægemiddel-lægemiddel interaktionsstudier blev alfa-blokkeren doxazosin (4 mg og 8

mg) og oralt administreret sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) anvendt samtidigt hos patienter med

benign prostatahyperplasi (BPH) stabiliseret på doxazosinbehandling. Hos disse studiepopulationer

ses gennemsnitlig yderligere fald i det systoliske og diastoliske blodtryk i liggende stilling på hhv. 7/7

mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg, og gennemsnitlig yderligere fald i blodtrykket i stående stilling på

hhv. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg. Når sildenafil og doxazosin gives samtidigt til patienter,

der er stabiliseret på doxazosinbehandling, ses af og til rapporter, hvor patienter oplever symptomatisk

ortostatisk hypotension. Disse rapporter omfatter svimmelhed og uklarhed, men ikke synkope.

Samtidig administration af sildenafil hos patienter, der er i alfa-blokker-behandling, kan hos følsomme

patienter føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.4).

Sildenafil (100 mg enkeltdosis administreret oralt) påvirker ikke steady-state farmakokinetikken af

HIV-proteasehæmmeren saquinavir, som er et CYP3A4-substrat/hæmmer.

I overensstemmelse med sildenafils kendte effekt på nitrogenoxid/cGMP-vejen (se pkt. 5.1) har

sildenafil vist sig at forstærke den hypotensive effekt af nitrater. Samtidig anvendelse af

nitrogenoxiddonorer eller nitrater i en hvilken som helst form er derfor kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Riociguat

Prækliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når PDE5-hæmmere blev

kombineret med riociguat. I kliniske studier har riociguat vist sig at forstærke den hypotensive

virkning af PDE5-hæmmere. Der var ingen evidens for en gunstig klinisk effekt af kombinationen i

den undersøgte population. Samtidig brug af riociguat med PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, er

kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Oralt administreret sildenafil har ingen klinisk betydende indvirkning på plasmaniveauerne af orale

antikonceptiva (30

g ethinylestradiol og 150

g levonorgestrel).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder og prævention hos mænd og kvinder

På grund af manglende data om virkningen af Revatio hos gravide kvinder, anbefales Revatio ikke til

kvinder i den fertile alder medmindre der anvendes passende prævention.

Graviditet

Der foreligger ikke data om brugen af sildenafil hos gravide kvinder. Dyreforsøg viser ikke direkte

eller indirekte skadelige virkninger ved graviditet, embryonets/fosterets udvikling. Dyreforsøg har

påvist toksicitet med hensyn til den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Revatio bør pga. manglende data ikke anvendes til gravide, medmindre det er strengt nødvendigt.

Amning

Der findes ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier med ammende kvinder. Data fra en enkelt

ammende kvinde indikerer, at sildenafil og dets aktive metabolit N-desmethylsildenafil udskilles i

meget små mængder i human mælk. Der findes ingen tilgængelige kliniske data vedrørende

bivirkninger hos ammede spædbørn, men de indtagne mængder forventes ikke at forårsage

bivirkninger. Ordinerende læger bør nøje vurdere moderens kliniske behov for sildenafil samt

eventuelle potentielle bivirkninger hos det ammede barn.

Fertilitet

Prækliniske data tyder ikke på særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle fertilitetsstudier

(se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Revatio påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da der er rapporteret svimmelhed og ændret syn i kliniske studier med sildenafil, bør patienter være

opmærksomme på, hvordan de reagerer på Revatio, inden de kører bil eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger ved intravenøst administreret Revatio svarer til dem for oralt administreret Revatio. Da

der er begrænsede data for intravenøs Revatio, og da den farmakokinetiske model forudsiger, at 20 mg

oralt administreret og 10 mg intravenøst administreret Revatio vil medføre samme plasmaeksponering,

understøttes sikkerhedsinformationen for intravenøs Revatio af sikkerhedsinformationen for oral

Revatio.

Intravenøs administration

10 mg Revatio injektionsvæske giver samme eksponering for sildenafil og dets N-desmethylmetabolit

og den kombinerede farmakologiske effekt er sammenlignelig med den for en oralt administreret dosis

på 20 mg.

Studie A1481262 var et enkeltcenter, enkeltdosis, open-label forsøg for at fastslå sikkerhed,

tolerabilitet og farmakokinetik af en enkelt intravenøst administreret dosis sildenafil (10 mg) givet

som en bolus-injektion til patienter med pulmonal arteriel hypertension, der allerede var i stabil

behandling med oralt administreret Revatio 20 mg 3 gange dagligt.

I alt 10 patienter blev rekrutteret og fuldførte studiet. Den gennemsnitlige posturale ændring i systolisk

og diastolisk blodtryk over tid var lille (< 10 mmHg) og vendte tilbage til baseline efter 2 timer. Der

blev ikke observeret symptomer på hypotension ved disse ændringer. De gennemsnitlige ændringer i

hjertefrekvens var ikke klinisk signifikante. To patienter fik alt 3 bivirkninger (ansigtsrødme, flatulens

og hedestigninger). Der blev set 1 alvorlig bivirkning hos en patient med svær iskæmisk

kardiomyopati, som fik ventrikelflimren og døde 6 dage efter indgift af studiemedicinen. Denne

hændelse kunne ikke sammenkædes med studiemedicinen.

Oral administration

I det pivotale placebo-kontrollerede studie af Revatio ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt 207

patienter randomiseret til behandling med 20 mg, 40 mg eller 80 mg Revatio 3 gange dagligt, og 70

patienter blev randomiseret til placebo. Behandlingsvarigheden var 12 uger. Totalt seponerede hhv.

2,9%, 3,0% og 8,5% af patienterne behandlingen med 20 mg, 40 mg og 80 mg sildenafil 3 gange

dagligt sammenlignet med 2,9% i placebogruppen. Af de 277 forsøgspersoner, som deltog i pivotal-

studiet, indgik 259 i det langvarige forlængelsesstudie. Der blev givet doser på op til 80 mg 3 gange

dagligt (4 gange den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt), og efter 3 år blev 87% af 183

patienter behandlet med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I et placebo-kontrolleret studie af Revatio som tillæg til intravenøs epoprostenol ved pulmonal arteriel

hypertension blev i alt 134 patienter behandlet med oralt administreret Revatio (i en fastsat

dosistitrering, der startede fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3 gange dagligt alt

efter hvor godt det blev tolereret) og epoprostenol; 131 patienter blev behandlet med placebo og

epoprostenol. Behandlingsvarigheden var 16 uger. For sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter

var den samlede hyppighed for ophør med behandling pga. bivirkninger 5,2% sammenlignet med

10,7% hos de placebo/epoprostenol-behandlede patienter. De senest rapporterede bivirkninger, som

forekommer hyppigere i sildenafil/epoprostenolgruppen, er okulær hyperæmi, sløret syn, tilstopning af

næsen, svedtendens om natten, rygsmerter og mundtørhed. De kendte bivirkninger, som hovedpine,

ansigtsrødme, smerter i ekstremiteterne og ødemer, ses hyppigere hos sildenafil/epoprostenol-

behandlede patienter sammenlignet med placebo/epoprostenol-behandlede patienter. Af de patienter,

der gennemførte det indledende studie, indgik 242 i et langvarigt forlængelsesstudie. Patienterne fik

doser på op til 80 mg 3 gange dagligt, og efter 3 år var 68% af 133 patienter i behandling med Revatio

80 mg 3 gange dagligt.

I to placebo-kontrollerede studier med oralt administreret Revatio er bivirkningerne generelt milde til

moderate. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger (større eller lig med 10%) for Revatio

sammenlignet med placebo er hovedpine, ansigtsrødme, dyspepsi, diarré og smerter i ekstremiteterne.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, der forekommer hos >1% af Revatio-behandlede patienter, og som er hyppigere (>1%

forskel) for Revatio i pivotal-studiet eller i det Revatiokombinerede datasæt for begge placebo-

kontrollerede studier med pulmonal arteriel hypertension i oralt administrerede doser på 20 mg, 40 mg

eller 80 mg 3 gange dagligt, er anført i skemaet nedenfor. Bivirkningerne er angivet efter klasse og

frekvens (meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1000 til

<1/100), ikke kendt (kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data)). Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er

anført først.

Bivirkninger rapporteret efter markedsføring er anført i kursiv.

MedDRA-system organklasse (V 14.0)

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

cellulitis, influenza, bronkitis, sinuitis, rhinitis,

gastroenteritis

Blod og lymfesystem

Almindelig

anæmi

Metabolisme og ernæring

Almindelig

væskeophobning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

søvnløshed, angst

Nervesystemet

Meget almindelig

hovedpine

Almindelig

migræne, tremor, paræstesi, brændende følelse,

hypæstesi

MedDRA-system organklasse (V 14.0)

Bivirkning

Øjne

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

retinablødning, nedsat syn, sløret syn, fotofobi,

chromatopsia, cyanopsia, øjenirritation, okulær

hyperæmi

uskarpt syn, dobbeltsyn, usædvanlig følelse i

øjet

non-arteritis anterior iskæmisk

opticusneuropati (NAION)*, vaskulær

okklusion i retina*, synsfeltdefekt*

Øre og labyrint

Almindelig

Ikke kendt

vertigo

pludseligthøre tab

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

ansigtsrødme

Ikke kendt

hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

epistaxis, hoste ,tilstopning af næsen

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

diarré, dyspepsi

Almindelig

gastritis, gastroøsofageal reflukssygdom,

hæmorroider. oppustet abdomen, mundtørhed

Hud og subkutane væv

Almindelig

alopeci, erytem, svedtendens om natten

Ikke kendt

udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

ekstremitetssmerter

Almindelig

myalgi, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

blødning fra penis, hæmatospermi,

gynækomasti

Ikke kendt

priapisme, kraftigere erektion

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

pyreksi

*Disse bivirkninger/hændelser er rapporteret hos patienter, der tager sildenafil til behandling af erektil

dysfunktion (MED).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I enkeltdosisstudier på frivillige forsøgspersoner med oralt administrerede doser op til 800 mg er

bivirkningerne de samme, som ses efter lavere doser, men hyppighed og sværhedsgrad er øget. Ved

oralt administrerede enkeltdoser på 200 mg ses øget incidens af bivirkninger (hovedpine,

ansigtsrødme, svimmelhed, dyspepsi, tilstopning af næsen og synsforstyrrelser).

I tilfælde af overdosering bør der gives symptomatisk behandling efter behov. Renal dialyse forventes

ikke at øge clearance, da sildenafil i høj grad er bundet til plasmaproteiner, og ikke udskilles i urinen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologika. Lægemidler til erektil dysfunktion, ATC-kode: G04B

E03.

Virkningsmekanisme

Sildenafil er en potent og selektiv hæmmer af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP)- specifik

fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet der er ansvarlig for nedbrydningen af cGMP. Bortset fra

tilstedeværelsen af dette enzym i corpus cavernosum i penis, er PDE5 også tilstede i muskulaturen i de

pulmonale kar. Sildenafil øger derfor cGMP i de pulmonale vaskulære glatte muskelceller, med deraf

følgende afslapning. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan dette føre til selektiv

vasodilation af det pulmonale kredsløb, og i en mindre grad vasodilation i den systemiske cirkulation.

Farmakodynamisk effekt

In vitro studier har vist, at sildenafil er selektiv for PDE5. Dets effekt er mere potent for PDE5 end for

andre kendte fosfodiesteraser. Selektiviteten er 10 gange i forhold til PDE6, som er involveret i

lysoverførelsen i retina. Selektiviteten er 80 gange i forhold til PDE1 og mere end 700-gange i forhold

til PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Især har sildenafil mere end 4.000 gange større selektivitet for PDE5

end for PDE3, den cAMP-specifikke fosfodiesteraseisoform, som er involveret i kontrollen af hjertets

kontraktilitet.

Sildenafil giver let og forbigående fald i det systemiske blodtryk, som i de fleste tilfælde ikke kan

opfattes som klinisk relevant. Efter kronisk oral dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med

systemisk hypertension ses et gennemsnitlig fald fra baseline i det systoliske og diastoliske blodtryk

på hhv. 9,4 mmHg og 9,1 mmHg. Efter kronisk oral dosering på 80 mg 3 gange dagligt til patienter

med pulmonal arteriel hypertension ses en mindre effekt i blodtryksreduktionen (en reduktion i både

systolisk og diastolisk tryk på 2 mmHg). Ved den anbefalede dosis på 20 mg oralt administreret 3

gange dagligt ses ingen reduktion i det systoliske eller diastoliske tryk.

Enkelte orale doser af sildenafil på op til 100 mg gav ingen klinisk relevant effekt på EKG hos raske

frivillige forsøgspersoner. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med pulmonal

arteriel hypertension ses ingen klinisk relevant effekt på EKG.

I et klinisk studie af de hæmodynamiske virkninger efter en enkelt oral dosis på 100 mg sildenafil hos

14 patienter med alvorlig koronararteriesygdom (CAD) (>70% stenoser i mindst 1 koronararterie)

faldt det gennemsnitlige systoliske og diastoliske blodtryk i hvile med hhv. 7% og 6% sammenlignet

med baseline. Gennemsnitlig pulmonalt systolisk blodtryk faldt med 9%. Sildenafil havde ingen effekt

på slagvolumen og nedsatte ikke blodcirkulationen i de forsnævrede koronararterier.

Milde og forbigående ændringer i farveskelnen (blå/grøn) ses hos visse patienter ved brug af

Farnsworth-Munsell 100 skærtest 1 time efter indtagelse af 100 mg, men der ses ingen effekt 2 timer

efter indtagelsen. Den formodede mekanisme bag denne ændring i farveskelnen er relateret til

hæmningen af PDE6, som er involveret i lystransduktionskaskaden af retina. Sildenafil har ingen

effekt på synsskarphed eller kontrastfølsomheden. I et lille placebo-kontrolleret studie på patienter

med dokumenteret tidlig aldersbetinget makulær degeneration (n=9), sildenafil (100 mg enkeltdosis)

ses der ingen signifikante ændringer i udførte synsundersøgelser (synsskarphed, farveskelnen ved

simuleret trafiklys, Humphrey perimeter og fotostress).

Klinisk effekt og sikkerhed

Effekt af intravenøst administreret sildenafil hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension:

10 mg Revatio injektionsvæske forventes at give samme eksponering for sildenafil og dets N-

desmethylmetabolit, og den kombinerede farmakologiske effekt forventes at være sammenlignelig

med den for en oralt administreret dosis på 20 mg. Dette er udelukkende baseret på farmakokinetiske

data (se pkt. 5.2). Konsekvenserne af den deraf følgende lavere eksponering for den aktive N-

desmethylmetabolit, som ses efter gentagen intravenøs indgift af Revatio, er ikke undersøgt. Der er

ikke udført kliniske studierg til at vise, at de to formuleringer har sammenlignelig effekt.

Studie A1481262 var et enkeltcenter, enkeltdosis, open-label studie for at fastslå sikkerhed,

tolerabilitet og farmakokinetik af en enkelt intravenøst administreret dosis af sildenafil (10 mg) givet

som en bolus-injektion til patienter med pulmonal arteriel hypertension, der allerede var i stabil

behandling med oralt administreret Revatio 20 mg 3 gange dagligt.

I alt 10 patienter blev rekrutteret og fuldførte studiet. 8 patienter fik bosentan, og 1 patient fik

treprostinil sammen med bosentan og Revatio. Efter indgift blev blodtrykket (i siddende og stående

stilling) og hjertefrekvens målt efter 30, 60, 120, 180 og 360 minutter. Den gennemsnitlige ændring

fra baseline i blodtryk (i siddende stilling) var størst efter 1 time, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) og

-3,0 mmHg (SD ± 4,9) for hhv. systolisk og diastolisk blodtryk. Den gennemsnitlige posturale ændring

i systolisk og diastolisk blodtryk over tid var lille (< 10 mmHg) og vendte tilbage til baseline efter

2 timer.

Effekt af oralt administreret sildenafil hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført på 278 patienter med primær

pulmonal hypertension, PAH forbundet med bindevævssygdom og PAH efterfulgt af kirurgisk

intervention af medfødte hjertelidelser. Patienterne blev randomiseret til 1 af 4 behandlingsgrupper:

Placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg 3 gange dagligt. Af de 278

randomiserede patienter fik 277 patienter mindst 1 dosis af studiemedicinen. Studiepopulationen

bestod af 68 (25%) mænd og 209 (75%) kvinder med en gennemsnitsalder på 49 år (alder 18-81 år) og

baseline 6 minutters gangtest med en distance på mellem 100 og 450 meter inklusive (gennemsnit:

344 meter). 175 patienter (63%) inkluderes med diagnosen primær pulmonal hypertension, 84 (30%)

med diagnosen PAH forbundet med bindevævssygdom og 18 (7%) af patienterne med diagnosen PAH

efterfulgt kirurgisk intervention af medført hjertelidelser. De fleste patienter var ved baseline

klassificeret i WHO-funktionsklasse II (107/277, 39%) eller III (160/277, 58%) med en gennemsnitlig

6 minutters gangdistance på hhv. 378 meter og 326 meter ved baseline; færre patienter var i klasse I

(1/277, 0,4%) eller IV (9/277, 3%) ved baseline. Patienter med venstre ventrikulær

uddrivningsfraktion <45% eller venstre ventrikulær forkortningsfraktion <0,2% blev ikke undersøgt.

Sildenafil (eller placebo) blev adderet patienternes standardbehandling, som kunne omfatte en

kombination af antikoagulantia, digoxin, calciumkanalblokkere, diuretika eller oxygen. Brugen af

prostacyclin, prostacyclin analoger og endothelinreceptorantagonister som tillægsbehandling samt

arginin–tilskud var ikke tilladt. Patienter, som havde tidligere behandlingssvigt med bosentan, blev

udelukket fra studiet.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 12 for en 6 minutters gangdistance

(6MWD). En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i alle 3 sildenafil-dosis-grupper

sammenlignet med placebo. Placebo-korrigeret stigning i 6MWD var 45 meter (p<0,0001), 46 meter

(p<0,0001) og 50 meter (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg. Der var ingen

signifikant forskel i effekten mellem sildenafildoserne. For patienter med 6MWD < 325 meter ved

baseline blev der set bedre effekt ved højere doser (placebo-korrigeret stigning på 58 meter, 65 meter

og 87 meter for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt).

En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i 20 mg dosisgruppe efter analyse i henhold til

WHO-funktionsklasse. Placebokorrigeret stigning i gangdistance var 49 meter (p=0,0007) for klasse II

og 45 meter (p=0,0031) for klasse III.

Forbedring i 6MWD var synlig efter 4 ugers behandling, og denne virkning blev opretholdt ved uge 8

og 12. Resultaterne var generelt konsistente i undergrupperne i henhold til ætiologi (primær og PAH

forbundet med bindevævssygdom), WHOfunktionsklasse, køn, race, undersøgelsessted, middel PAP

og PVRI.

Patienter på alle doser af sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt

arterielt tryk (mPAP) og pulmonal vaskulær modstand (PVR) sammenlignet med dem, der fik placebo.

Placebokorrigeret behandlingseffekt af mPAP var -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) og

-5,1 mmHg (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Placebokorrigeret

behandlingseffekt af PVR var -178 dyn.sek/cm

(p=0,0051), -195 dyn.sek/cm

(p=0,017) og

320 dyn.sek/cm

(p<0,0001) for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Den procentvise

reduktion i PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) efter 12 uger for sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange

dagligt var proportionelt større end reduktionen i systemisk vaskulær modstand (SVR) (7,2%, 5,9%,

14,4%). Effekten af sildenafil på mortalitet er ukendt.

En større procentdel af patienterne på alle 3 sildenafil-doser (28%, 36% og 42% af patienterne, der fik

hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt) viste forbedring på mindst en WHO-funktionsklasse

efter 12 uger sammenlignet med placebo (7%). De respektive odds-ratio var 2,92 (p=0,0087), 4,32

(p=0,0004) og 5,75 (p=0,0001).

Data for langtidsoverlevelse i naiv population

De patienter, der blev inkluderet i det pivotale studie (oralt administreret), var egnede til at indgå i et

langvarigt, åbent, studie, der blev forlænget. Efter 3 år fik 87% af patienterne en dosis på 80 mg 3

gange dagligt. I pivotalstudiet blev i alt 207 patienter behandlet med Revatio, og status for patienternes

langtidsoverlevelse blev vurderet i mindst 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1, 2

og 3 års overlevelse hhv. 96 %, 91 % og 82 %. Ved baseline var overlevelse for patienter i WHO-

funktionsklasse II efter 1, 2 og 3 år hhv. 99 %, 91 % og 84 %, og for patienter i WHO-funktionsklasse

III hhv. 94 %, 90 % og 81 %.

Effekt af oralt administreret sildenafil hos voksne patienter med PAH (ved anvendelse sammen med

epoprostenol)

Der blev udført et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie med 267 patienter med

PAH, som var stabiliseret på intravenøs epoprostenol. PAH-patienterne inkluderede dem med primær

pulmonal arteriel hypertension (212/267, 79%) og PAH associeret med bindevævssygdom (55/267,

21%). De fleste patienter var klassificeret i WHO-funktionsklasse II (68/267, 26%) eller III (175/267,

66%).

Få patienter var klasse I (3/267, 1%) eller IV (16/267, 6%) ved baseline. For nogle få patienter

(5/267,2%) var WHO-funktionsklassen ukendt. Patienterne blev randomiserede til placebo eller

sildenafil (i en fast dosistitrering, som starter fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3

gange dagligt alt efter hvor godt det blev tolereret) anvendt i kombination med intravenøs

epoprostenol.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 16 for en 6 minutters gangdistance.

Der var et statistisk signifikant benefit ved sildenafil sammenlignet med placebo ved en 6 minutters

gangdistance. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret øgning i gangdistancen på 26 meter til

fordel for sildenafil (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Hos patienter med en baseline gangdistance på

325 m var behandlingseffekten 38,4 m til sildenafils fordel. Hos patienter med en gangdistance på

<325 m var behandlingseffekten 2,3 m til placebos fordel. Hos patienter med primær PAH var

behandlingseffekten 31,1 m sammenlignet med 7,7 m hos patienter med PAH associeret med

bindevævssygdom . Forskellen mellem resultaterne i disse randomiseringsundergrupper kan være

opstået ved en tilfældighed, når den begrænsede forsøgsstørrelse tages i betragtning.

Patienter på sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt arterielt tryk

(mPAP) sammenlignet med dem, der fik placebo. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret

behandlingseffekt på -3,9 mmHg til fordel for sildenafil (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Et

sekundært endepunkt var tid indtil klinisk forværring og var defineret som tiden fra randomisering til

første forekomst af symptom på klinisk forværring (død, lungetransplantation, opstart af bosentan-

behandling eller klinisk forværring, der krævede ændring i epoprostenol-behandling). Behandling med

sildenafil forlængede tiden indtil klinisk forværring af PAH signifikant sammenlignet med placebo

(p=0,0074). 23 personer i placebogruppen (17,6%) fik symptomer på klinisk forværring sammenlignet

med 8 personer i sildenafilgruppen (6,0%).

Langtids-overlevelsesdata på baggrund af epoprostol-studiet

Patienter, der deltog i studiet, hvor sildenafil blev anvendt i tillæg til epoprostol, kunne inkluderes i et

åbent, langvarigt forlængelsesstudie. Efter 3 år fik 68% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange

dagligt. I alt 134 patienter blev behandlet med Revatio i det indledende studie, og deres langtids-

overlevelse blev vurderet i minimum 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1-, 2- og

3-års overlevelse hhv. 92%, 81% og 74%.

Effekt og sikkerhed hos voksne patienter med PAH (ved samtidig administration af bosentan)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført hos 103 klinisk stabile patienter

med PAH (WHO FC II og III), som havde fået behandling med bosentan i mindst 3 måneder. PAH-

patienterne omfattede patienter med primær PAH og PAH forbundet med bindevævssygdom.

Patienterne blev randomiseret til placebo eller sildenafil (20 mg 3 gange om dagen) i kombination med

bosentan (62,5 – 125 mg to gange dagligt). Det primære virkningsendepunkt var ændring i 6MWD i

forhold til baseline i uge 12. Resultaterne indikerer, at der ingen signifikant forskel er i den

gennemsnitlige ændring fra baseline i 6MWD med sildenafil (20 mg 3 gange dagligt) sammenlignet

med placebo (hhv. 13,62 m (95% CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (95% CI: -1,78 til 29,95).

Der blev set forskelle i 6MWD hos patienter med primær PAH og patienter med PAH forbundet med

bindevævssygdom. Hos patienter med primær PAH (67 personer) var den gennemsnitlige ændring fra

baseline hhv. 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) i sildenafilgruppen og 11,84 m (95% CI: -8,83 til

32,52) i placebogruppen. Patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom (36 personer) havde

imidlertid en gennemsnitlig ændring fra baseline på -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) i

sildenafilgruppen og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41) i placebogruppen.

Samlet set var bivirkningerne generelt ens i de to behandlingsgrupper (sildenafil plus bosentan i

forhold til bosentan alene) og stemte overens med den kendte sikkerhedsprofil for sildenafil anvendt

som monoterapi (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

Persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte

Der blev udført et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret parallelgruppeforsøg med 2 arme

hos 59 nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos den nyfødte (PPHN) eller hypoksisk

respirationssvigt (HRF) og med risiko for PPHN med et oxygeneringsindeks (OI) >15 og <60. Det

primære formål var at vurdere virkningen og sikkerheden af intravenøs sildenafil, som tillæg til

inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) sammenlignet med iNO alene.

De sideordnede, primære endepunkter var forekomsten af behandlingssvigt, defineret som behov for

yderligere behandling mod PPHN, behov for ekstrakorporal membranoxygenering (ECMO) eller død

under forsøget, og tid på iNO-behandling efter initiering af den intravenøse forsøgsmedicin hos

patienter uden behandlingssvigt. Forskellen i forekomsten af behandlingssvigt var ikke statistisk

signifikant mellem de to behandlingsgrupper (henholdsvis 27,6 % og 20,0 % i gruppen, der fik iNO +

intravenøs sildenafil, og gruppen, der fik iNO + placebo). For patienter uden behandlingssvigt var

gennemsnitstiden på iNO-behandling efter initiering af den intravenøse forsøgsmedicin den samme,

cirka 4,1 dage, for de 2 behandlingsgrupper.

Der blev indberettet behandlingsrelaterede bivirkninger og alvorlige bivirkninger hos henholdsvis

22 (75,9 %) og 7 (24,1 %) forsøgspersoner i behandlingsgruppen med iNO + intravenøs sildenafil, og

henholdsvis 19 (63,3 %) og 2 (6,7 %) forsøgspersoner i gruppen, der fik iNO + placebo. De mest

almindeligt indberettede behandlingsrelaterede bivirkninger var hypotension (8 [27,6 %]

forsøgspersoner), hypokaliæmi (7 [24,1 %] forsøgspersoner), anæmi og nedtrapningssyndrom (4 [13,8

%] forsøgspersoner på hver) og bradykardi (3 [10,3 %] forsøgspersoner) i behandlingsgruppen med

iNO + intravenøs sildenafil, og pneumothorax (4 [13,3 %] forsøgspersoner), anæmi, ødem,

hyperbilirubinæmi, forhøjet C-reaktivt protein og hypotension (3 [10,0%] forsøgspersoner på hver) i

behandlingsgruppen med iNO + placebo (se pkt. 4.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Den gennemsnitlige absolutte orale biotilgængelighed er 41% (25-63%). I studie A1481262 var den

maksimale plasmakoncentration (C

) = 248 ng/ml; clearance (CL) = 30,3 L/time og AUC (0-

8) = 330 ng·time/ml. For N-desmethylmetabolitten var C

= 30,8 ng/ml og AUC (0-

8) = 147 ng·time/ml.

Fordeling

Det gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen (V

) for sildenafil er 105 l, hvilket tyder på

fordeling i vævet. Efter orale doser på 20 mg 3 gange dagligt er den gennemsnitlige maksimale totale

plasmakoncentration af sildenafil ved steady-state ca. 113 ng/ml. Sildenafil og dets væsentligste

cirkulerende N-desmethylmetabolit er omtrent 96% bundet til plasmaproteiner. Proteinbindingen er

uafhængig af de totale lægemiddelkoncentrationer.

Biotransformation

Sildenafil metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 (primær vej) og CYP2C9 (sekundær vej)

mikrosomale leverisoenzymer. Den væsentligste cirkulerende metabolit er resultatet af en

N-demethylering af sildenafil. Denne metabolit har en fosfodiesteraseselektivitetsprofil svarende til

sildenafil og en in vitro styrke over for PDE5 på ca. 50% af moderstoffet. N-desmethylmetabolitten

metaboliseres yderligere med en halveringstid på ca. 4 timer. Hos patienter med pulmonal arteriel

hypertension er plasmakoncentrationerne af N-desmethylmetabolitten ca. 72% af sildenafils efter

20 mg administreret oralt 3 gange dagligt (overført til et 36% bidrag til sildenafils farmakologiske

effekt). Den efterfølgende effekt på virkningen er ukendt. Hos raske forsøgspersoner er

plasmakoncentrationen af N-desmethylmetabolitten efter intravenøs indgift signifikant lavere end efter

oral indgift. Ved steady-state er plasmakoncentrationen of N-desmethylmetabolitten ca. 16%

sammenlignet med 61% for intravenøst hhv. oralt administreret sildenafil.

Elimination

Sildenafils totale clearance er 41 l/time med en deraf følgende halveringstid på 3-5 timer. Efter enten

oral eller intravenøs indgift udskilles sildenafil som metabolitter hovedsageligt i fæces (ca. 80% af

indgivet oral dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 13% af indgivet oral dosis).

Farmakokinetik hos særlige patientgrupper

Ældre

Hos raske ældre frivillige forsøgspersoner (65 år og derover) ses en reduceret clearance af sildenafil,

som medfører ca. 90% højere plasmakoncentration af sildenafil og den aktive N-desmethylmetabolit,

sammenlignet med yngre frivillige forsøgspersoner (18-45 år). Som følge af aldersforskelle i

plasmaproteinbindingen er den tilsvarende stigning i plasmakoncentration af fri sildenafil ca. 40%.

Nedsat nyrefunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance =

30-80 ml/min) ændres farmakokinetikken af sildenafil ikke efter en enkelt oral dosis på 50 mg. Hos

frivillige forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) reduceres

sildenafils clearance, hvilket fører til gennemsnitlige stigninger i AUC og C

på hhv. 100% og 88%

sammenlignet med forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat nyrefunktion. Herudover er

AUC og C

- værdierne for N-desmethylmetabolitten signifikant forhøjede, med hhv. 200% og 79%

hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal

nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat levercirrhose (Child-Pugh klasse A og B) reduceres

sildenafils clearance, hvilket giver stigninger i AUC (85%) og C

(47%) sammenlignet med frivillige

forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat leverfunktion. AUC og C

-værdierne for

N-desmethylmetabolitten er yderligere signifikant forhøjet med hhv. 154% og 87% hos cirrotiske

forsøgspersoner sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Farmakokinetikken af

sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion.

Populationsfarmakokinetik

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er de gennemsnitlige steady-state koncentrationer

20-50% højere end de undersøgte doser på 20-80 mg administreret oralt 3 gange dagligt

sammenlignet med raske frivillige forsøgspersoner. Der er en fordobling af C

sammenlignet med

raske frivillige forsøgspersoner. Begge fund antyder en lavere clearance og/eller en højere oral

biotilgængelighed af sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sammenlignet med

raske frivillige forsøgspersoner.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De præ-kliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne dosis, genotoksicitet,

karcinogenicitet, reproduktionstoksicitet og udvikling.

Hos rotteunger, som blev behandlet præ- og postnatalt med 60 mg/kg sildenafil, ses en mindre

kuldstørrelse, en lavere fødselsvægt på dag 1 og et fald i overlevelse efter 4 dage ved eksponering,

som er cirka 50 gange den forventede humane intravenøst administrerede dosis på 10 mg 3 gange

dagligt. I de prækliniske forsøg blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger

den maksimale eksponering. Disse virkninger vurderes derfor af ringe relevans ved klinisk brug.

Efter eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser, blev der i dyreforsøg ikke set bivirkninger,

der anses for relevante for den kliniske anvendelse, som ikke også var set i kliniske forsøg.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Glucose

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler eller intravenøse opløsningsvæsker end

dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hver pakning indeholder et 20 ml hætteglas (klart type I) med en chlorbutyl-gummiprop og

aluminiumsforsegling.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Dette lægemiddel skal ikke fortyndes eller rekonstitueres inden brug.

Et 20 ml hætteglas indeholder 10 mg sildenafil (som citrat). Den anbefalede dosis på 10 mg svarer til

et volumen på 12,5 ml, der skal gives som en intravenøs bolus-injektion.

Kemisk og fysisk forligelighed er vist for følgende injektions-/infusionsvæsker:

5 % glucose-injektions-/infusionsvæske

Natriumchlorid-opløsning 9 mg/ml (0,9%)

Ringer-lactat-opløsning

5 % glucose/0,45 % natriumchlorid-injektions-/infusionsvæske

5 % glucose/Ringer-lactat infusionsvæske

5 % glucose/20 mmol kaliumchlorid-injektions-/infusionsvæske

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/05/318/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 28. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 23. september 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Revatio 10 mg/ml pulver til oral suspension

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml opløsning indeholder 10 mg sildenafil (som citrat) efter rekonstituering.

1 flaske med rekonstitueret oral suspension (112 ml) indeholder 1,12 g sildenafil (som citrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

1 ml oral suspension indeholder 250 mg sorbitol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til oral suspension.

Hvidt til råhvidt pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension klassificeret som WHO-

funktionsklasse II og III, til at forbedre det fysiske funktionsniveau. Virkningen er set ved primær

pulmonal hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med bindevævssygdom.

Pædiatrisk population

Behandling af pædiatriske patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel hypertension. Virkning i

form af forbedret fysisk funktionsniveau eller pulmonal hæmodynamik er set ved primær pulmonal

hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med kongenit hjertesygdom (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af pulmonal arteriel

hypertension (PAH). I tilfælde af klinisk forværring på trods af Revatio-behandling, bør alternative

behandlingsmuligheder overvejes.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis er 20 mg 3 gange dagligt. Lægen skal informere patienter, der glemmer at tage

Revatio, om at tage dosis hurtigst muligt og derefter fortsætte med at tage den normale dosis.

Patienterne må ikke tage dobbelt dosis for at kompensere for den glemte dosis.

Pædiatrisk population (1-17 år)

Hos pædiatriske patienter i alderen 1-17 år er den anbefalede dosis til patienter ≤20 kg 10 mg (1 ml

rekonstitueret suspension) 3 gange dagligt, og til patienter ≥20 kg er dosis 20 mg (2 ml rekonstitueret

suspension eller 1 tablet) 3 gange dagligt. Der bør ikke anvendes højere doser end de anbefalede til

pædiatriske patienter med PAH (se også pkt. 4.4 og 5.1).

Patienter, som får anden medicin

Generelt bør enhver dosisjustering kun foretages efter en omhyggelig vurdering af risk/benefit.

Dosisjustering af sildenafil til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes til patienter i behandling med

CYP3A4-hæmmere som erythromycin eller saquinavir. Dosisjustering til 20 mg 1 gang dagligt

anbefales ved samtidig behandling med mere potente CYP3A4-hæmmere som clarithromycin,

telithromycin og nefazodon. For samtidig behandling med sildenafil og de mest potente CYP3A4-

hæmmere, se pkt. 4.3.Dosisjustering af sildenafil kan være påkrævet ved samtidig anvendelse af

CYP3A4-induktorer (se pkt. 4.5).

Særlige patientpopulationer

Ældre (≥65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. Klinisk effekt målt på en 6 minutters gangdistance kan

være mindre hos ældre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, inklusiv svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes

efter omhyggelig risk/benefit-vurdering, og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Nedsat leverfunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A

og B). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes efter omhyggelig risk/benefit-vurdering,

og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Revatio er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se

pkt. 4.3).

Pædiatrisk population (børn under ét år og nyfødte)

Uden for de godkendte indikationer må sildenafil ikke anvendes til nyfødte med persisterende

pulmonal hypertension hos nyfødte, eftersom fordelene ikke opvejer risici (se pkt. 5.1). Revatios

sikkerhed og virkning ved andre tilstande hos børn under 1 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Afbrydelse af behandling

Data fra et begrænset antal antyder, at en pludselig afbrydelse af Revatio-behandlingen ikke er

forbundet med et forværret tilbagefald af pulmonal arteriel hypertension. For at undgå en potentiel

pludselig klinisk forværring under seponering af behandling bør gradvis dosisreduktion overvejes. Tæt

monitorering er anbefalet i seponeringsperioden.

Administration

Revatio er kun beregnet til oral anvendelse. Den rekonstituerede orale suspension (en hvid oral

suspension med druesmag) skal tages med 6-8 timers mellemrum med eller uden mad.

Flasken med oral suspension omrystes grundigt i mindst 10 sekunder, før den angivne dosis udtages.

Se pkt. 6.6 for instruktioner vedr. klargøring af medicinen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med nitrogenoxiddonorer (som amylnitrit) eller enhver form for nitrater pga.

nitraters hypotensive virkning (se pkt. 5.1).

Samtidig administration af PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, med guanylatcyklase-stimulatorer,

som f.eks. riociguat, er kontraindikeret, da det kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

Kombination med de mest potente af CYP3A4-hæmmerne (f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir)

(se pkt. 4.5).

Patienter, som pga. non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION), har nedsættelse af

synet på det ene øje. Kontraindikationen gælder uanset om synsnedsættelsen opstod i forbindelse med

brug af PDE5-hæmmere eller ej (se pkt. 4.4).

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos følgende patientundergrupper, og dets anvendelse er

derfor kontraindiceret:

Svært nedsat leverfunktion,

Nyligt overstået slagtilfælde eller myokardieinfarkt,

Svær hypotension (blodtryk <90/50 mmHg) ved initiering.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Effekten af Revatio er ikke fastslået hos patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension

(funktionsklasse IV). Hvis det kliniske billede forværres, bør behandling, der er anbefalet i en mere

alvorlig fase af sygdommen, overvejes (f.eks. epoprosterol) (se pkt. 4.2). Risk/benefit-ratio for

sildenafil er ikke fastslået hos patienter med pulmonal arteriel hypertension funktionsklasse I efter

WHO-klassifikation.

Studier med sildenafil er udført med typer af pulmonal arteriel hypertension, der er relateret til primær

(idiopatisk) sygdom eller forbundet med bindevævssygdom eller kongenit hjertesygdom. Anvendelse

til andre former for pulmonal arteriel hypertension anbefales ikke.

I det langvarige pædiatriske studie, der blev forlænget, blev der observeret en øget forekomst af

dødsfald hos patienter, der fik højere doser end de anbefalede. Derfor bør pædiatriske patienter med

PAH ikke få doser, der overstiger de anbefalede (se også pkt. 4.2 og 5.1).

Retinitis pigmentosa

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med kendte arvelige degenerative sygdomme

i retina, som retinitis pigmentosa (et mindretal af disse patienter har arvelige sygdomme i retinas

fosfodiesteraser), og dets anvendelse kan derfor ikke anbefales.

Vasodilaterende effekt

Ved ordination af sildenafil skal lægen omhyggeligt overveje, om patienter med visse underliggende

tilstande vil kunne blive påvirket af sildenafils milde til moderate vasodilaterende effekt, f.eks.

patienter med hypotension, patienter med dehydrering, svært venstre ventrikel udløbsobstruktion eller

autonom dysfunktion (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære risikofaktorer

Efter markedsføringen er der i forbindelse med brugen af sildenafil til mandlig erektil dysfunktion

rapporteret alvorlige kardiovaskulære hændelser, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris,

pludselig hjertedød, ventrikulær arytmi, cerebrovaskulær blødning, transitorisk iskæmisk attak,

hypertension og hypotension. De fleste, men ikke alle, af disse patienter havde allerede eksisterende

kardiovaskulære risikofaktorer. Mange hændelser er rapporteret som opstået under eller kort tid efter

samleje. Få hændelser er rapporteret som opstået kort tid efter brugen af sildenafil uden seksuel

aktivitet. Det har ikke været muligt at fastslå, om disse hændelser er direkte forbundet med disse eller

andre faktorer.

Priapisme

Sildenafil, bør anvendes med forsigtighed hos patienter med anatomisk deformitet af penis (som f.eks.

vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom), eller hos patienter med lidelser, som kan

prædisponere til priapisme (som f.eks. seglcelleanæmi, multipelt myelom eller leukæmi).

Efter markedsføringen er der rapporteret forlænget erektion og priapisme ved brug af sildenafil.

Patienten skal informeres om straks at søge læge, hvis en erektion varer længere end 4 timer. Hvis

priapisme ikke behandles med det samme, kan det resultere i beskadigelse af penisvæv og permanent

impotens (se pkt. 4.8).

Vaso-okklusiv krise hos patienter med seglcelleanæmi

Sildenafil må ikke anvendes til patienter med pulmonal hypertension sekundært til seglcelleanæmi. I et

klinisk studie blev tilfælde af vaso-okklusiv krise, der krævede indlæggelse, set hyppigere hos

patienter, der fik Revatio, end hos patienter, der fik placebo, hvilket førte til, at studiet blev afsluttet

før tid.

Synsrelaterede hændelser

Der er spontant rapporteret synsdefekter og i forbindelse med indtagelse af sildenafil og andre PDE5-

hæmmere (se pkt. 4.8). Tilfælde af non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati, der er en sjælden

tilstand, er både rapporteret spontant og i et observationsstudie i forbindelse med indtagelse af

sildenafil og andre PDE5-hæmmere (se pkt. 4.8). Hvis der pludseligt opstår synsdefekt, skal

behandlingen straks seponeres, og alternativ behandling bør overvejes (se pkt. 4.3).

Alfa-blokkere

Det anbefales at udvise forsigtighed, når sildenafil anvendes hos patienter, der samtidigt anvender en

alfa-blokker, idet dette hos følsomme patienter kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

For at mindske risikoen for udvikling af ortostatisk hypotension, bør patienterne være hæmodynamisk

stabile på alfa-blokker-behandling, førend sildenafilbehandling initieres. Lægen bør informere

patienten om, hvad han/hun skal gøre i tilfælde af ortostatiske hypotensive symptomer.

Blødningsforstyrrelser

Studier med humane blodplader tyder på, at sildenafil kan forstærke den antikoagulerende effekt af

natriumnitroprussid in vitro. Der er ingen sikkerhedsinformation vedrørende anvendelsen af sildenafil

til patienter med blødningslidelser eller aktive sår i mave-tarmkanalen. Sildenafil bør derfor kun

anvendes til disse patienter efter omhyggelig risk/benefit-vurdering.

Vitamin-K-antagonister

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan der være en potential øget risiko for blødning,

når sildenafil initieres hos patienter, der allerede anvender en vitamin-K-antagonist, især hos patienter

med pulmonal arteriel hypertension sekundært til bindevævssygdom.

Veneokklusiv sygdom

Der er ikke tilgængelige data vedrørende sildenafil til patienter med pulmonal hypertension i

forbindelse med pulmonal veneokklusiv sygdom. Tilfælde af livstruende lungeødem er imidlertid

rapporteret ved brug af vasodilatorer (hovedsagelig prostacyclin) hos disse patienter. Som en

konsekvens bør muligheden for en veneokklusiv sygdom overvejes, hvis der er tegn på lungeødem,

når sildenafil anvendes hos patienter med pulmonal hypertension.

Fructoseintolerans

Den orale suspension indeholder fructose. Lægemidlet bør derfor ikke anvendes til patienter med

hereditær fructoseintolerans.

Anvendelse af sildenafil sammen med bosentan

Sildenafils virkningsevne hos patienter, der allerede er i behandling med bosentan, er ikke påvist

endegyldigt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Samtidig anvendelse med andre PDE5-hæmmere

Sildenafils sikkerhed og effekt ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere, herunder Viagra, er

ikke undersøgt hos patienter med pulmonal arteriel hypertension og samtidig anvendelse kan ikke

anbefales (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkninger af andre præparater på sildenafil

In vitro studier

Sildenafils metabolisme finder overvejende sted via CYP (cytokrom P450) isoformer 3A4 (primær

vej) og 2C9 (sekundær vej). Derfor kan hæmmere af disse isoenzymer nedsætte clearance af sildenafil,

og induktorer af disse isoenzymer kan øge clearance af sildenafil. Dosisrekommandation se pkt. 4.2 og

4.3.

In vivo studier

Samtidig anvendelse af sildenafil og intravenøs epoprostenol er undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.1).

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre lægemidler til pulmonal arteriel

hypertension (f.eks ambrisentan, iloprost) er ikke undersøgt i kontrollerede kliniske studier.

Forsigtighed tilrådes derfor ved samtidig anvendelse.

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere er ikke undersøgt

hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.4).

Populationsfarmakokinetiske analyser af kliniske undersøgelsesdata af pulmonal arteriel hypertension

tyder på en reduktion af sildenafils clearance og/eller en stigning i oral biotilgængelighed, ved

administration sammen med CYP3A4-substrater og kombinationen af CYP3A4-substrater og beta-

blokkere. Disse var de eneste faktorer med statistisk signifikant indvirkning på sildenafils

farmakokinetik hos patienter med pulmonal arteriel hypertension. Hos patienter på CYP3A4-substrater

og CYP3A4-substrater plus beta-blokker, var eksponeringen til sildenafil hhv. 43% og 66% højere

sammenlignet med patienter, der ikke fik disse lægemidler. Sildenafils eksponering var 5 gange højere

ved dosis på 80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med en eksponering med en dosis på 20 mg 3 gange

dagligt. Dette koncentrationsinterval dækker stigningen i sildenafils eksponering set i specielt

designede lægemiddelinteraktionsstudier med CYP3A4-hæmmere (undtagen med de mest potente af

CYP3A4-hæmmerne som f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

CYP3A4-induktorer ser ud til at have en betydelig indvirkning på farmakokinetikken af sildenafil hos

patienter med pulmonal arteriel hypertension, hvilket er bekræftet i et in-vivo interaktionsstudie med

CYP3A4-induktoren bosentan.

Samtidig anvendelse af bosentan (en moderat induktor af CYP3A4, CYP2C9 og muligvis af

CYP2C19) 125 mg 2 gange dagligt og sildenafil 80 mg 3 gange dagligt (ved steady-state) i 6 dage gav

et fald i sildenafils AUC på 63% hos raske frivillige forsøgspersoner. En populationsfarmakokinetisk

analyse af data fra kliniske studier med sildenafil hos voksne PAH-patienter, herunder et 12-ugers

studie, der vurderede effekten og sikkerheden af 20 mg sildenafil oralt 3 gange dagligt som tillæg til

en stabil dosis bosentan (62,5– 125 mg 2 gange dagligt), indikerede et fald i eksponeringen for

sildenafil ved samtidig administration af bosentan, som svarede til det, der sås hos raske frivillige

forsøgspersoner (se pkt. 4.4 og 5.1).

Effekten af sildenafil bør overvåges nøje hos patienter, der samtidigt anvender potente CYP3A4-

induktorer som carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, perikon og rifampicin.

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren, ritonavir, som er en meget potent P450 hæmmer, ved

steady-state (500 mg 2 gange dagligt) og enkeltdosis af sildenafil (100 mg) gav en stigning i

sildenafils C

på 300% (4 gange) og en stigning i sildenafils plasma AUC på 1.000% (11 gange).

Efter 24 timer er sildenafils plasmaniveauer stadig ca. 200 ng/ml sammenlignet med ca. 5 ng/ml, når

sildenafil bliver anvendt alene. Dette er i overensstemmelse med ritonavirs udtalte virkning på et bredt

udvalg af P450-substrater. På baggrund af resultaterne af disse farmakokinetiske studier er samtidig

indgift af sildenafil og ritonavir kontraindiceret hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se

pkt. 4.3).

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren saquinavir, en CYP3A4-hæmmer, ved steady-state

(1200 mg 3 gange dagligt) og enkeltdosis sildenafil (100 mg) gav en stigning i sildenafils C

140% og en stigning i sildenafils plasma AUC på 210%. Sildenafil har ingen virkning på saquinavirs

farmakokinetik. Dosisrekommandation, se pkt. 4.2.

Ved indgift af en enkeltdosis sildenafil 100 mg sammen med erythromycin, en moderat CYP3A4-

hæmmer, i steady-state (500 mg 2 gange daglig i 5 dage) ses en 182% stigning i optagelsen af

sildenafil (AUC). Dosisrekommandation, se pkt. 4.2. Hos raske mandlige frivillige forsøgspersoner

ses for azithromycin (500 mg daglig i 3 dage) ingen tegn på ændringer af AUC, C

max,

eliminationshastigheds-konstanten eller efterfølgende halveringstid for sildenafil eller dets

væsentligste cirkulerende metabolit. Dosisjustering er ikke nødvendig. Hos raske frivillige

forsøgspersoner gav cimetidin (800 mg), en CYP450-hæmmer og ikke specifik CYP3A4-hæmmer, en

56% stigning i plasmakoncentrationer af sildenafil ved indgift sammen med sildenafil (50 mg).

Dosisjustering er ikke nødvendig.

De mest potente af CYP3A4-hæmmerne såsom ketoconazol og itraconazol må forventes at have en

effekt tilsvarende ritonavir (se pkt 4.3). CYP3A4-hæmmere (som f.eks. clarithromycin, telithromycin

og nefazodon) forventes at have en effekt, der ligger imellem ritonavir og CYP3A4-hæmmere (som

f.eks. saquinavir eller erythromycin), formodet en 7-gange øgning i eksponering. Derfor anbefales

dosisjustering ved anvendelse af CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.2).

Populationsfarmakokinetiske analyser hos patienter med pulmonal arteriel hypertension tyder på, at

samtidig anvendelse af beta-blokkere i kombination med CYP3A4-substrater kan resultere i en øget

sildenafil-eksponering sammenlignet med anvendelse af CYP3A4-substrater alene.

Grapefrugtjuice er en svag CYP3A4-hæmmer af tarmvæggens metabolisme, og kan give en mindre

stigning i plasmakoncentrationen af sildenafil. Dosisjustering er ikke nødvendig, men samtidig

indtagelse af sildenafil og grapefrugtjuice anbefales ikke.

Enkeltdoser af antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påvirker ikke biotilgængeligheden

af sildenafil.

Samtidig administration af orale antikonceptiva (30

g ethinylestradiol og 150

g levonorgestrel)

påvirker ikke sildenafils farmakokinetik.

Nicorandil er en hybrid af kaliumkanalaktivator og nitrat. På grund af nitratkomponenten kan det

muligvis give alvorlig interaktion med sildenafil (se pkt. 4.3).

Virkninger af sildenafil på andre lægemidler

In vitro studier

Sildenafil er en svag hæmmer af cytokrom P450 (CYP)-isoformer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4

>150 µM).

Der er ingen data vedrørende interaktion af sildenafil og ikke-specifikke fosfodiesterasehæmmere,

såsom teophyllin eller dipyridamol.

In vivo studier

Der ses ingen signifikante interaktioner, når sildenafil (50 mg) anvendes sammen med tolbutamid

(250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres af CYP2C9.

Sildenafil har ingen signifikant effekt på atorvastatins eksponering (AUC steg 11%), hvilket tyder på

at sildenafil ikke har en relevant klinisk effekt på CYP3A4.

Der ses ingen interaktioner mellem sildenafil (100 mg enkeltdosis) og acenocoumarol.

Sildenafil (50 mg) øger ikke den af acetylsalicylsyre (150 mg) forlængede blødningstid.

Sildenafil (50 mg) forstærker ikke den hypotensive effekt af alkohol hos raske frivillige

forsøgspersoner med gennemsnitlige maksimale koncentrationer af alkohol i blodet på 80 mg/dl

(0,8 ‰).

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner gav sildenafil ved steady-state (80 mg 3 gange dagligt)

en stigning i bosentans AUC på 50% (125 mg 2 gange dagligt). En populationsfarmakokinetisk

analyse af data fra et studie med voksne PAH-patienter, som fik baggrundsbehandling med bosentan

(62,5-125 mg 2 gange dagligt), indikerede en stigning i AUC (20% (95% CI: 9,8-30,8) for bosentan

ved samtidig administration af steady-state sildenafil (20 mg 3 gange dagligt), som er mindre end den,

der ses hos raske frivillige forsøgspersoner ved samtidig administration af 80 mg sildenafil 3 gange

dagligt (se pkt. 4.4 og 5.1).

I et særligt interaktionsstudie, hvor sildenafil (100 mg) blev givet sammen med amlodipin til

hypertensive patienter, sås et yderligere fald i det systoliske blodtryk i liggende stilling på 8 mmHg.

Det tilsvarende fald i det diastoliske blodtryk i liggende stilling var 7 mmHg. Disse yderligere

blodtryksfald var af samme størrelsesorden, som når sildenafil blev givet alene til raske frivillige

forsøgspersoner.

I 3 specifikke lægemiddel-interaktionsstudier blev alfa-blokkeren doxazosin (4 mg og 8 mg) og

sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) anvendt samtidigt hos patienter med benign prostatahyperplasi

(BPH) stabiliseret på doxazosinbehandling. Hos disse studiepopulationer ses gennemsnitlig yderligere

fald i det systoliske og diastoliske blodtryk i liggende stilling på hhv. 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4

mmHg, og gennemsnitlig yderligere fald i blodtrykket i stående stilling på hhv. 6/6 mmHg, 11/4

mmHg og 4/5 mmHg. Når sildenafil og doxazosin gives samtidigt til patienter, der er stabiliseret på

doxazosinbehandling, ses af og til rapporter, hvor patienter oplever symptomatisk ortostatisk

hypotension. Disse rapporter omfatter svimmelhed og uklarhed, men ikke synkope. Samtidig

administration af sildenafil hos patienter, der er i alfa-blokker-behandling, kan hos følsomme patienter

føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.4).

Sildenafil (100 mg enkeltdosis) påvirker ikke steady-state farmakokinetikken af HIV-

proteasehæmmeren saquinavir, som er et CYP3A4-substrat/hæmmer.

I overensstemmelse med sildenafils kendte effekt på nitrogenoxid/cGMP-vejen (se pkt. 5.1) har

sildenafil vist sig at forstærke den hypotensive effekt af nitrater. Samtidig anvendelse af

nitrogenoxiddonorer eller nitrater i en hvilken som helst form er derfor kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Riociguat

Prækliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når PDE5-hæmmere blev

kombineret med riociguat. I kliniske studier har riociguat vist sig at forstærke den hypotensive

virkning af PDE5-hæmmere. Der var ingen evidens for en gunstig klinisk effekt af kombinationen i

den undersøgte population. Samtidig brug af riociguat med PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, er

kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Sildenafil har ingen klinisk betydende indvirkning på plasmaniveauerne af orale antikonceptiva (30

ethinylestradiol og 150

g levonorgestrel).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder og prævention hos mænd og kvinder

På grund af manglende data om virkningen af Revatio hos gravide kvinderbør Revatio ikke anvendes

til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af sildenafil til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte

eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår ved graviditet og embryonets/fosterets udvikling.

Dyreforsøg har påvist toksicitet med hensyn til den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Revatio bør pga. manglende data ikke anvendes til gravide, medmindre det er strengt nødvendigt.

Amning

Der findes ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier med ammende kvinder. Data fra en enkelt

ammende kvinde indikerer, at sildenafil og dets aktive metabolit N-desmethylsildenafil udskilles i

meget små mængder i human mælk. Der findes ingen tilgængelige kliniske data vedrørende

bivirkninger hos ammede spædbørn, men de indtagne mængder forventes ikke at forårsage

bivirkninger. Ordinerende læger bør nøje vurdere moderens kliniske behov for sildenafil samt

eventuelle potentielle bivirkninger hos det ammede barn.

Fertilitet

Præ-kliniske data tyder ikke på særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle fertilitetsstudier

(se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Revatio påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da der er rapporteret svimmelhed og ændret syn i kliniske studier med sildenafil, bør patienter være

opmærksomme på, hvordan de reagerer på Revatio, inden de kører bil eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofil

I det pivotale placebo-kontrollerede studie af Revatio ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt

207 patienter randomiseret til behandling med 20 mg, 40 mg eller 80 mg Revatio 3 gange dagligt, og

70 patienter blev randomiseret til placebo. Behandlingsvarigheden var 12 uger. Totalt seponerede hhv.

2,9%, 3,0% og 8,5% af patienterne behandlingen med 20 mg, 40 mg og 80 mg sildenafil 3 gange

dagligt sammenlignet med 2,9% i placebogruppen. Af de 277 forsøgspersoner, som deltog i pivotal-

studiet, indgik 259 i det langvarige forlængelsesstudie. Der blev givet doser på op til 80 mg 3 gange

dagligt (4 gange den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt), og efter 3 år blev 87% af 183

patienter behandlet med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I et placebo-kontrolleret studie af Revatio i tillæg til intravenøs epoprostenol ved pulmonal arteriel

hypertension blev i alt 134 patienter behandlet med Revatio (i en fast dosistitrering, der startede fra 20

mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3 gange dagligt alt efter hvor godt det blev tolereret)

og epoprostenol; 131 patienter blev behandlet med placebo og epoprostenol. Behandlingsvarigheden

var 16 uger. For sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter var den samlede hyppighed for ophør

med behandling pga. bivirkninger 5,2% sammenlignet med 10,7% hos de placebo/epoprostenol-

behandlede patienter. De senest rapporterede bivirkninger, som forekommer hyppigere i

sildenafil/epoprostenolgruppen, er okulær hyperæmi, sløret syn, tilstopning af næsen, svedtendens om

natten, rygsmerter og mundtørhed. De kendte bivirkninger, som hovedpine, ansigtsrødme, smerter i

ekstremiteterne og ødemer, ses hyppigere hos sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter

sammenlignet med placebo/epoprostenol-behandlede patienter. Af de patienter, der gennemførte det

indledende studie, indgik 242 i et langvarigt forlængelsesstudie. Patienterne fik doser på op til 80 mg 3

gange dagligt, og efter 3 år var 68% af 133 patienter i behandling med Revatio 80 mg 3 gange dagligt.

I to placebo-kontrollerede studier er bivirkningerne generelt milde til moderate. De mest almindeligt

rapporterede bivirkninger (større eller lig med 10%) for Revatio sammenlignet med placebo er

hovedpine, ansigtsrødme, dyspepsi, diarré og smerter i ekstremiteterne.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, der forekommer hos >1% af Revatio-behandlede patienter, og som er hyppigere (>1%

forskel) for Revatio i pivotal-studiet eller i det Revatiokombinerede datasæt for begge placebo-

kontrollerede studier med pulmonal arteriel hypertension i doser på 20 mg, 40 mg eller 80 mg 3 gange

dagligt, er anført i skemaet nedenfor. Bivirkningerne er angivet efter klasse og frekvens (meget

almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1000 og <1/100), ikke kendt

(kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data)). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkninger rapporteret efter markedsføring er anført i kursiv.

MedDRA-system organklasse (V14.0)

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

cellulitis, influenza, bronkitis, sinuitis, rhinitis,

gastroenteritis

Blod og lymfesystem

Almindelig

anæmi

Metabolisme og ernæring

Almindelig

væskeophobning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

søvnløshed, angst

Nervesystemet

Meget almindelig

hovedpine

Almindelig

migræne, tremor, paræstesi, brændende følelse,

hypæstesi

Øjne

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

retinablødning, nedsat syn, sløret syn, fotofobi,

chromatopsia, cyanopsia, øjenirritation, okulær

hyperæmi

uskarpt syn, dobbeltsyn, usædvanlig følelse i

øjet

non-arteritis anterior iskæmisk

opticusneuropati (NAION)*, vaskulær

okklusion i retina*, synsfeltdefekt*

Øre og labyrint

Almindelig

Ikke kendt

vertigo

pludseligt høretab

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

ansigtsrødme

Ikke kendt

hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

epistaxis, hoste, tilstopning af næsen

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

diarré, dyspepsi

Almindelig

gastritis, gastroøsofageal reflukssygdom,

hæmorroider. oppustet abdomen, mundtørhed

Hud og subkutane væv

Almindelig

alopeci, erytem, svedtendens om natten

Ikke kendt

udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

ekstremitetssmerter

Almindelig

myalgi, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

blødning fra penis, hæmatospermi,

gynækomasti

MedDRA-system organklasse (V14.0)

Bivirkning

Ikke kendt

priapisme, kraftigere erektion

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

pyreksi

*Disse bivirkninger/hændelser er rapporteret hos patienter, der tager sildenafil til behandling af erektil

dysfunktion (MED.

Pædiatrisk population

I et placebo-kontrolleret studie med Revatio til patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel

hypertension blev i alt 174 patienter behandlet med enten lavdosis (10 mg til patienter >20 kg, ingen

patienter ≤20 kg fik lavdosis), middeldosis (10 mg til patienter ≥8-20 kg, 20 mg til patienter ≥20-

45 kg, 40 mg til patienter >45 kg) eller højdosis (20 mg til patienter ≥8-20 kg, 40 mg til patienter ≥20-

45 kg, 80 mg til patienter >45 kg) Revatio og 60 blev behandlet med placebo.

Bivirkningsprofilen i det pædiatriske studie stemte stort set overens med den for voksne (se skemaet

ovenfor). De hyppiste bivirkninger (med en frekvens ≥1%) hos Revatio-patienter (kombinerede doser)

og med en frekvens på > 1% i forhold til placebo-patienter var pyreksi, øvre luftvejsinfektioner (hver

11,5%), opkastning (10,9%), kraftigere erektion (herunder spontane erektioner hos drenge) (9,0%),

kvalme, bronkitis (hver 4,6%), pharyngitis (4,0%), næseflåd (3,4%) samt pneumoni og rhinitis (hver

2,9%).

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i det kortvarige, placebokontrollerede studie, gik

220 forsøgspersoner videre til det langvarige forlængelsesstudie. Forsøgspersoner, der fik aktiv

behandling med sildenafil, fortsatte med det samme behandlingsregime, hvorimod forsøgspersonerne i

placebogruppen i det kortvarige studie blev randomiseret til behandling med sildenafil.

De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret gennem det kortvarige og langvarige studie, var

generelt de samme som i det kortvarige studie. Bivirkninger, der blev rapporteret hos >10% af 229

forsøgspersoner, der blev behandlet med sildenafil (alledosisgrupper, inklusive 9 patienter, som ikke

fortsatte i det langvarige studie), var infektion i øvre luftveje (31%), hovedpine (26%), opkastning

(22%), bronkitis (20%), pharyngitis (18%), pyreksi (17%), diarré (15%) samt influenza og epistaxis

(12% hver). De fleste af disse bivirkninger var af let til moderat sværhedsgrad.

Der blev rapporteret alvorlige bivirkninger hos 94 (41%) af de 229 forsøgspersoner, som fik sildenafil.

Ud af de 94 forsøgspersoner, som rapporterede en alvorlig bivirking, var 14/55 (25,5%)

forsøgspersoner i lavdosis-gruppen, 35/74 (47%) i middeldosis-gruppen og 45/100 (45%) i højdosis-

gruppen. De hyppigste alvorlige bivirkninger, som forekom med en frekvens ≥1% hos

sildenafilpatienter (alle doser), var pneumoni (7,4%), hjertesvigt og pulmonal hypertension (hver

5,2%), infektion i øvre luftveje, (3,1%), svigt af højre ventrikel og gastroenteritis (hver 2,6%),

synkope, bronkitis, bronkopneumoni og pulmonal arteriel hypertension (hver 2,2%), brystsmerter og

dental caries (hver 1,7%) samt kardiogent shock, viral gastroenteritis og urinvejsinfektion (hver 1,3%).

Følgende alvorlige bivirkninger blev betragtet som behandlingsrelaterede: enterocolitis, kramper,

overfølsomhed, stridor, hypoxi, neurosensorisk døvhed og ventrikulær arytmi.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I enkeltdosisstudier på frivillige forsøgspersoner med doser op til 800 mg er bivirkningerne de samme,

som ses efter lavere doser, men hyppighed og sværhedsgrad er øget. Ved enkeltdoser på 200 mg ses

øget incidens af bivirkninger (hovedpine, ansigtsrødme, svimmelhed, dyspepsi, tilstopning af næsen

og synsforstyrrelser).

I tilfælde af overdosering bør der gives symptomatisk behandling efter behov. Renal dialyse forventes

ikke at øge clearance, da sildenafil i høj grad er bundet til plasmaproteiner, og ikke udskilles i urinen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologika. Lægemidler til erektil dysfunktion, ATC-kode: G04B

E03.

Virkningsmekanisme

Sildenafil er en potent og selektiv hæmmer af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP)- specifik

fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet der er ansvarlig for nedbrydningen af cGMP. Bortset fra

tilstedeværelsen af dette enzym i corpus cavernosum i penis, er PDE5 også tilstede i muskulaturen i de

pulmonale kar. Sildenafil øger derfor cGMP i de pulmonale vaskulære glatte muskelceller, med deraf

følgende afslapning. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan dette føre til selektiv

vasodilation af det pulmonale kredsløb, og i en mindre grad vasodilation i den systemiske cirkulation.

Farmakodynamisk effekt

In vitro studier har vist, at sildenafil er selektiv for PDE5. Dets effekt er mere potent for PDE5 end for

andre kendte fosfodiesteraser. Selektiviteten er 10 gange i forhold til PDE6, som er involveret i

lysoverførelsen i retina. Selektiviteten er 80 gange i forhold til PDE1 og mere end 700-gange i forhold

til PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Især har sildenafil mere end 4.000 gange større selektivitet for PDE5

end for PDE3, den cAMP-specifikke fosfodiesteraseisoform, som er involveret i kontrollen af hjertets

kontraktilitet.

Sildenafil giver let og forbigående fald i det systemiske blodtryk, som i de fleste tilfælde ikke kan

opfattes som klinisk relevant. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med

systemisk hypertension ses et gennemsnitlig fald fra baseline i det systoliske og diastoliske blodtryk

på hhv. 9,4 mmHg og 9,1 mmHg. Efter kronisk dosering på 80 mg 3 gange dagligt til patienter med

pulmonal arteriel hypertension ses en mindre effekt i blodtryksreduktionen (en reduktion i både

systolisk og diastolisk tryk på 2 mmHg). Ved den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt ses ingen

reduktion i det systoliske eller diastoliske tryk.

Enkelte orale doser af sildenafil på op til 100 mg gav ingen klinisk relevant effekt på EKG hos raske

frivillige forsøgspersoner. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med pulmonal

arteriel hypertension ses ingen klinisk relevant effekt på EKG.

I et klinisk studie af de hæmodynamiske virkninger efter en enkelt oral dosis på 100 mg sildenafil hos

14 patienter med alvorlig koronararteriesygdom (CAD) (>70% stenoser i mindst 1 koronararterie)

faldt det gennemsnitlige systoliske og diastoliske blodtryk i hvile med hhv. 7% og 6% sammenlignet

med baseline. Gennemsnitlig pulmonalt systolisk blodtryk faldt med 9%. Sildenafil havde ingen effekt

på slagvolumen og nedsatte ikke blodcirkulationen i de forsnævrede koronararterier.

Milde og forbigående ændringer i farveskelnen (blå/grøn) ses hos visse patienter ved brug af

Farnsworth-Munsell 100 skærtest 1 time efter indtagelse af 100 mg, men der ses ingen effekt 2 timer

efter indtagelsen. Den formodede mekanisme bag denne ændring i farveskelnen er relateret til

hæmningen af PDE6, som er involveret i lystransduktionskaskaden af retina. Sildenafil har ingen

effekt på synsskarphed eller kontrastfølsomheden. I et lille placebo-kontrolleret studie på patienter

med dokumenteret tidlig aldersbetinget makulær degeneration (n=9), sildenafil (100 mg enkeltdosis)

ses der ingen signifikante ændringer i udførte synsundersøgelser (synsskarphed, farveskelnen ved

simuleret trafiklys, Humphrey perimeter og fotostress).

Klinisk effekt og sikkerhed

Effekt hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført på 278 patienter med primær

pulmonal hypertension, PAH forbundet med bindevævssygdom og PAH efterfulgt af kirurgisk

intervention af medfødte hjertelidelser. Patienterne blev randomiseret til 1 af 4 behandlingsgrupper:

Placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg 3 gange dagligt. Af de 278

randomiserede patienter fik 277 patienter mindst 1 dosis af studiemedicinen. Studiepopulationen

bestod af 68 (25%) mænd og 209 (75%) kvinder med en gennemsnitsalder på 49 år (alder 18-81 år) og

baseline 6 minutters gangtest med en distance på mellem 100 og 450 meter inklusive (gennemsnit:

344 meter). 175 patienter (63%) inkluderes med diagnosen primær pulmonal hypertension, 84 (30%)

med diagnosen PAH forbundet med bindevævssygdom og 18 (7%) af patienterne med diagnosen PAH

efterfulgt kirurgisk intervention af medført hjertelidelser. De fleste patienter var ved baseline

klassificeret i WHO-funktionsklasse II (107/277, 39%) eller III (160/277, 58%) med en gennemsnitlig

6 minutters gangdistance på hhv. 378 meter og 326 meter ved baseline; færre patienter var i klasse I

(1/277, 0,4%) eller IV (9/277, 3%) ved baseline. Patienter med venstre ventrikulær

uddrivningsfraktion <45% eller venstre ventrikulær forkortningsfraktion <0,2% blev ikke undersøgt.

Sildenafil (eller placebo) blev adderet patienternes standardbehandling, som kunne omfatte en

kombination af antikoagulantia, digoxin, calciumkanalblokkere, diuretika eller oxygen. Brugen af

prostacyclin, prostacyclin analoger og endothelinreceptorantagonister som tillægsbehandling samt

arginin-tilskud var ikke tilladt. Patienter, som havde tidligere behandlingssvigt med bosentan, blev

udelukket fra studiet.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 12 for en 6 minutters gangdistance

(6MWD). En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i alle 3 sildenafil-dosis-grupper

sammenlignet med placebo. Placebo-korrigeret stigning i 6MWD var 45 meter (p<0,0001), 46 meter

(p<0,0001) og 50 meter (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg. Der var ingen

signifikant forskel i effekten mellem sildenafildoserne. For patienter med 6MWD < 325 meter ved

baseline blev der set en forbedret effekt med højere dosis (placebo-korrigeret stigning på 58 meter, 65

meter, 87 meter for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt).

En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i 20 mg dosisgruppe efter analyse i henhold til

WHO-funktionsklasse. Placebokorrigeret stigning i gangdistance var 49 meter (p=0,0007) for klasse II

og 45 meter (p=0,0031) for klasse III.

Forbedring i 6MWD var synlig efter 4 ugers behandling, og denne virkning blev opretholdt ved uge 8

og 12. Resultaterne var generelt konsistente i undergrupperne i henhold til ætiologi (primær og PAH

forbundet med bindevævssygdom), WHO-funktionsklasse, køn, race, undersøgelsessted, middel PAP

og PVRI.

Patienter på alle doser af sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt

arterielt tryk (mPAP) og pulmonal vaskulær modstand (PVR) sammenlignet med dem, der fik placebo.

Placebokorrigeret behandlingseffekt af mPAP var -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) og

-5,1 mmHg (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Placebokorrigeret

behandlingseffekt af PVR var -178 dyn.sek/cm

(p=0,0051), -195 dyn.sek/cm

(p=0,0017) og

-320 dyn.sek/cm

(p<0,0001) for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Den procentvise

reduktion i PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) efter 12 uger for sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange

dagligt var proportionelt større end reduktionen i systemisk vaskulær modstand (SVR) (7,2%, 5,9%,

14,4%). Effekten af sildenafil på mortalitet er ukendt.

En større procentdel af patienterne på alle 3 sildenafil-doser (28%, 36% og 42% af patienterne, der fik

hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt) viste forbedring i mindst en WHO-funktionsklasse efter

12 uger sammenlignet med placebo (7%). De respektive odds-ratio var 2,92 (p=0,0087), 4,32

(p=0,0004) og 5,75 (p=0,0001).

Data for langtidsoverlevelse i naiv population

De patienter, der blev inkluderet i det pivotale studie, var egnede til at indgå i et langvarigt, åbent,

studie, der blev forlænget. Efter 3 år fik 87% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange dagligt. I

pivotalstudiet blev i alt 207 patienter behandlet med Revatio, og status for patienternes langtids-

overlevelse blev vurderet i mindst 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1, 2 og 3

års overlevelse hhv. 96 %, 91 % og 82 %. Ved baseline var overlevelse for patienter i WHO-

funktionsklasse II efter 1, 2 og 3 år hhv. 99 %, 91 % og 84 %, og for patienter i WHO-funktionsklasse

III hhv. 94 %, 90 % og 81 %.

Effekt hos voksne patienter med PAH (ved anvendelse sammen med epoprostenol)

Der blev udført et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie med 267 patienter med

PAH, som var stabiliseret på intravenøs epoprostenol. PAH-patienterne inkluderede dem med primær

pulmonal arteriel hypertension (212/267, 79%) og PAH associeret med bindevævssygdom (55/267,

21%). De fleste patienter var klassificeret i WHO-funktionsklasse II (68/267, 26%) eller III (175/267,

66%).

Få patienter var klasse I (3/267, 1%) eller IV (16/267, 6%) ved baseline. For nogle få patienter

(5/267,2%) var WHO-funktionsklassen ukendt. Patienterne blev randomiserede til placebo eller

sildenafil (i en fast dosistitrering, som starter fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3

gange dagligt alt efter hvor godt det blev tolereret) anvendt i kombination med intravenøs

epoprostenol.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra baseline til uge 16 for en 6 minutters gangdistance.

Der var et statistisk signifikant benefit ved sildenafil sammenlignet med placebo ved en 6 minutters

gangdistance. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret øgning i gangdistancen på 26 meter til

fordel for sildenafil (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Hos patienter med en baseline gangdistance på

325 m var behandlingseffekten 38,4 m til sildenafils fordel. Hos patienter med en gangdistance på

<325 m var behandlingseffekten 2,3 m til placebos fordel. Hos patienter med primær PAH var

behandlingseffekten 31,1 m sammenlignet med 7,7 m hos patienter med PAH associeret med

bindevævssygdom. Forskellen mellem resultaterne i disse randomiseringsundergrupper kan være

opstået ved en tilfældighed, når den begrænsede forsøgsstørrelse tages i betragtning.

Patienter på sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt arterielt tryk

(mPAP) sammenlignet med dem, der fik placebo. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret

behandlingseffekt på -3,9 mmHg til fordel for sildenafil (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Et

sekundært endepunkt var tid indtil klinisk forværring og var defineret som tiden fra randomisering til

første forekomst af symptom på klinisk forværring (død, lungetransplantation, opstart af bosentan-

behandling eller klinisk forværring, der krævede ændring i epoprostenol-behandling). Behandling med

sildenafil forlængede tiden indtil klinisk forværring af PAH signifikant sammenlignet med placebo

(p=0,0074). 23 personer i placebogruppen (17,6%) fik symptomer på klinisk forværring sammenlignet

med 8 personer i sildenafilgruppen (6,0%).

Langtids-overlevelsesdata på baggrund af epoprostol-studiet

Patienter, der deltog i studiet, hvor sildenafil blev anvendt i tillæg til epoprostol, kunne inkluderes i et

åbent, langvarigt forlængelsesstudie. Efter 3 år fik 68% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange

dagligt. I alt 134 patienter blev behandlet med Revatio i det indledende studie, og deres langtids-

overlevelse blev vurderet i minimum 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1-, 2- og

3-års overlevelse hhv. 92%, 81% og 74%.

Effekt og sikkerhed hos voksne patienter med PAH (ved samtidig administration af bosentan)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført hos 103 klinisk stabile patienter

med PAH (WHO FC II og III), som havde fået behandling med bosentan i mindst 3 måneder. PAH-

patienterne omfattede patienter med primær PAH og PAH forbundet med bindevævssygdom.

Patienterne blev randomiseret til placebo eller sildenafil (20 mg 3 gange om dagen) i kombination med

bosentan (62,5 – 125 mg to gange dagligt). Det primære virkningsendepunkt var ændring i 6MWD i

forhold til baseline i uge 12. Resultaterne indikerer, at der ingen signifikant forskel er i den

gennemsnitlige ændring fra baseline i 6MWD med sildenafil (20 mg 3 gange dagligt) sammenlignet

med placebo (hhv. 13,62 m (95% CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (95% CI: -1,78 til 29,95).

Der blev set forskelle i 6MWD hos patienter med primær PAH og patienter med PAH forbundet med

bindevævssygdom. Hos patienter med primær PAH (67 personer) var den gennemsnitlige ændring fra

baseline hhv. 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) i sildenafilgruppen og 11,84 m (95% CI: -8,83 til

32,52) i placebogruppen. Patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom (36 personer) havde

imidlertid en gennemsnitlig ændring fra baseline på -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) i

sildenafilgruppen og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41) i placebogruppen.

Samlet set var bivirkningerne generelt ens i de to behandlingsgrupper (sildenafil plus bosentan i

forhold til bosentan alene) og stemte overens med den kendte sikkerhedsprofil for sildenafil anvendt

som monoterapi (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

Pulmonal arteriel hypertension

I alt 234 forsøgspersoner i alderen 1-17 år blev behandlet i et randomiseret, dobbelt-blindt, multi-

center, placebokontrolleret klinisk studie med parallelle grupper. Forsøgspersonerne (38% drenge og

62% piger) havde en legemsvægt ≥8 kg, primær pulmonal hypertension (PPH) (33%) eller PAH

sekundært til kongenit hjertesygdom (systemisk-pulmonal shunt 37%, kirurgisk intervention 30%). I

dette studie var 63 af 234 (27%) af patienterne <7 år (sildenafil lavdosis=2, middeldosis=17,

højdosis=28, placebo=16), og 171 af 234 (73%) af patienterne var >7 år (sildenafil lavdosis=40,

middeldosis=37, højdosis=49, placebo=44 se nedenfor). De fleste forsøgspersoner var WHO-

funktionsklasse I (75/234, 32%) eller II (120/234, 51%) ved baseline. En mindre gruppe var

funktionsklasse III (35/234, 15%) eller IV (1/234, 0,4%). For enkelte patienter var WHO-

funktionsklassen ukendt (3/234, 1,3%).

Patienterne var behandlings-naive for specifik PAH-behandling, og brug af prostacyclin, prostacyclin-

analoger og endothelinreceptor-antagonister var ikke tilladt under studiet. Det var brugen af arginin-

tilskud, nitrater, alfa-blokkere og potente CYP3A4-hæmmere heller ikke.

Det primære formål var at vurdere virkningen af 16-ugers kronisk behandling med oral sildenafil hos

pædiatriske forsøgspersoner for at forbedre fysisk funktionsniveau bestemt ved Cardiopulmonary

Exercise Test (CPET) hos forsøgspersoner, der udviklingsmæssigt var i stand til at udføre testen

(n=115). Sekundære endepunkter inkluderede hæmodynamisk monitorering, symptomvurdering,

WHO-funktionsklasse, ændring i baggrundsbehandling og måling af livskvalitet.

Forsøgspersonerne blev allokeret til en af tre sildenafil-behandlingsgrupper: lav- (10 mg), middel- (10-

40 mg) eller højdosis (20-80 mg) regimer med Revatio administreret 3 gange dagligt eller placebo.

Dosis inden for hver gruppe afhang af legemsvægt (se pkt. 4.8). Andelen af forsøgspersoner, der fik

anden medicin ved baseline (antikoagulantia, digoxin, calciumblokkere, diuretika og/eller oxygen) var

sammenlignelig i den kombinerede sildenafil-gruppe (47,7%) og placebogruppen (41,7%).

Det primære endepunkt var procentvis ændring i maksimalt iltforbrug (VO

) fra baseline til uge 16

bestemt ved CPET-test af forsøgspersonerne i de kombinerede doseringsgrupper (se tabel 2). I alt 106

ud af 234 (45%) forsøgspersoner kunne evalueres ved CPET, hvilket omfattede børn ≥7 år, som ud-

viklingsmæssigt var i stand til at udføre testen. Børn <7 år (kombinerede sildenafildoser=47,

placebo=16) kunne kun evalueres til sekundære endepunkter. Det gennemsnitslige maksimale

iltforbrug (VO

) ved baseline var sammenligneligt i de 3 sildenafilgrupper (17,37-18,03 ml/kg/minut)

og lidt højere i placebogruppen (20,02 ml/kg/minut). Resultaterne af hovedanalysen

(sildenafilgrupperne vs. placebo) var ikke statistisk signifikante (p=0,056) (se tabel 2). Den estimerede

forskel mellem den gennemsnitslige sildenafildosis og placebo var 11,33% (95% CI: 1,72-20,94) (se

tabel 2).

Tabel 2: Procentvis ændring i maksimal VO

2

fra baseline i sildenafilgrupperne korrigeret for

placebo

Behandlingsgruppe

Estimeret forskel

95% Konfidensinterval

Lavdosis

(n=24)

3,81

-6,11; 13,73

Middeldosis

(n=26)

11,33

1,72; 20,94

Højdosis

(n=27)

7,98

-1,64; 17,60

Total

(n=77)

7,71

(p=0,056)

-0,19; 15,60

Placebogruppen: n=29.

Estimater er baseret på ANCOVA og korrigeret for covariat baseline maksimal VO

2

, ætiologi og

vægtgruppe.

Dosisrelaterede forbedringer blev observeret for pulmonary vascular resistance index (PVRI) og det

gennemsnitslige pulmonale arterietryk (mPAP). De grupper, der fik middel- eller højdosis sildenafil,

udviste reduktion i PVRI sammenlignet med placebo på hhv. 18% (95% CI: 2%-32%) og 27% (95%

CI: 14%-39%), mens der for lavdosis-gruppen ikke var signifikant forskel fra placebo (2%). Middel-

og højdosis-grupperne viste ændringer i mPAP fra baseline sammenlignet med placebo på hhv. -

3,5 mmHg (95% CI: -8,9; 1.9) og -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1), mens lavdosis-gruppen viste en

lille forskel fra placebo (1,6 mmHg). Forbedringer blev set i kardielt indeks i alle tre behandlings-

grupper sammenlignet med placebo, hhv. 10%, 4% og 15% for lav-, middel- og højdosis-grupperne.

Signifikant forbedring i funktionsklasse sås kun hos forsøgspersonerne i højdosis-gruppen

sammenlignet med placebo. Odds ratio for lav-, middel- og højdosis-grupperne sammenlignet med

placebo var hhv. 0,6 (95% CI: 0,18 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75 6,69), og 4,52 (95% CI: 1,56 13,10).

Data fra langvarige studier, der blev forlænget

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i det kortvarige, placebokontrollerede studie gik

220 forsøgspersoner videre til det langvarige forlængelsesstudie. Forsøgspersoner, der havde været i

placebogruppen i det kortvarige studie, blev randomiseret til behandling med sildenafil.

Forsøgspersoner, der vejede ≤ 20 kg, blev inkluderet i middel- eller højdosisgruppen (1:1), mens

forsøgspersoner, der vejede > 20 kg, blev inkluderet i lav-, middel- eller højdosisgruppen (1:1:1). Af

de i alt 229 forsøgspersoner, der fik sildenafil, var henholdsvis 55, 74 og 100 af forsøgspersonerne i

lav-, middel- og højdosisgrupperne. På tværs af det kortvarige og langvarige studie var den samlede

behandlingsvarighed fra starten af den dobbeltblindede behandling af individuelle forsøgspersoner fra

3 til 3.129 dage. I sildenafil-gruppen var den gennemsnitlige varighed af sildenafil-behandlingen 1.696

dage (eksklusive de 5 forsøgspersoner, som fik placebo i en dobbeltblindet fase, og som ikke blev

behandlet i det langvarige forlængelsesstudie).

Kaplan-Meier-estimat af overlevelse efter 3 år for patienter >20 kg ved baseline var hhv. 94%, 93%

og 85% for lav-, middel- og højdosis-grupperne. For patienter ≤20 kg ved baseline var overlevelses-

estimaterne hhv. 94% og 93% for middel- og højdosis-grupperne (se pkt. 4.4 og 4.8).

Under studiet blev der rapporteret i alt 42 dødsfald, enten under behandlingen eller rapporteret i

forbindelse medopfølgningen vedrørende overlevelse. 37 dødsfald forekom før

datamonitoreringskomiteens beslutning om at titrere dosen hos forsøgspersoner til et lavere niveau,

baseret på en observeret ubalance i mortalitet ved stigende sildenafildoser. Af disse 37 dødsfald var

antallet (%) af dødsfald 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) og 22/100 (22%) i grupperne, som fik sildenafil i

henholdsvis lav, middel og høj dosis. Yderligere 5 dødsfald blev efterfølgende rapporteret.

Dødsårsagerne var relateret til PAH. Der bør ikke anvendes højere doser end den anbefalede til

pædiatriske patienter med PAH (se pkt. 4.2 og 4.4).

Maksimal VO

blev vurderet 1 år efter, det placebokontrollerede studie startede. Af de forsøgs-

personer, der havde fået sildenafil, og som udviklingsmæssigt var i stand til at udføre CPET-testen,

havde 59/114 (52%) ikke vist forværring i maksimal VO

fra initiering af behandling med sildenafil.

Tilsvarende havde 191 af de 229 forsøgspersoner (83%), som havde fået sildenafil, enten holdt eller

forbedret deres WHO-funktionsklasse ved vurdering efter 1 år.

Persisterende pulmonal hypertension hos nyfødte

Der blev udført et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret parallelgruppeforsøg med 2 arme

hos 59 nyfødte med persisterende pulmonal hypertension hos den nyfødte (PPHN) eller hypoksisk

respirationssvigt (HRF) og med risiko for PPHN med et oxygeneringsindeks (OI) >15 og <60. Det

primære formål var at vurdere virkningen og sikkerheden af intravenøs sildenafil, som tillæg til

inhaleret nitrogenmonoxid (iNO) sammenlignet med iNO alene.

De sideordnede, primære endepunkter var forekomsten af behandlingssvigt, defineret som behov for

yderligere behandling mod PPHN, behov for ekstrakorporal membranoxygenering (ECMO) eller død

under forsøget, og tid på iNO-behandling efter initiering af den intravenøse forsøgsmedicin hos

patienter uden behandlingssvigt. Forskellen i forekomsten af behandlingssvigt var ikke statistisk

signifikant mellem de to behandlingsgrupper (henholdsvis 27,6 % og 20,0 % i gruppen, der fik iNO +

intravenøs sildenafil, og gruppen, der fik iNO + placebo). For patienter uden behandlingssvigt var

gennemsnitstiden på iNO-behandling efter initiering af den intravenøse forsøgsmedicin den samme,

cirka 4,1 dage, for de 2 behandlingsgrupper.

Der blev indberettet behandlingsrelaterede bivirkninger og alvorlige bivirkninger hos henholdsvis

22 (75,9 %) og 7 (24,1 %) forsøgspersoner i behandlingsgruppen med iNO + intravenøs sildenafil, og

henholdsvis 19 (63,3 %) og 2 (6,7 %) forsøgspersoner i gruppen, der fik iNO + placebo. De mest

almindeligt indberettede behandlingsrelaterede bivirkninger var hypotension (8 [27,6 %]

forsøgspersoner), hypokaliæmi (7 [24,1 %] forsøgspersoner), anæmi og nedtrapningssyndrom (4 [13,8

%] forsøgspersoner på hver) og bradykardi (3 [10,3 %] forsøgspersoner) i behandlingsgruppen med

iNO + intravenøs sildenafil, og pneumothorax (4 [13,3 %] forsøgspersoner), anæmi, ødem,

hyperbilirubinæmi, forhøjet C-reaktivt protein og hypotension (3 [10,0%] forsøgspersoner på hver) i

behandlingsgruppen med iNO + placebo (se pkt. 4.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Sildenafil absorberes hurtigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås inden for 30-120 minutter

(gennemsnitligt 60 minutter) efter oral indgift i fastende tilstand. Den gennemsnitlige absolutte orale

biotilgængelighed er 41% (fra 25-63%). Efter oral indgift af 3 daglige doser af sildenafil øges AUC og

proportionalt med dosis over det anbefalede dosisområde (20-40 mg). Efter orale doser på 80 mg

3 gange dagligt ses en stigning i sildenafils plasmaniveauer, der er en anelse højere end proportionale

med dosis. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er den gennemsnitlige orale

biotilgængelighed for sildenafil efter 80 mg 3 gange dagligt 43% (90% CI: 27-60%) højere

sammenlignet med de lavere doser.

Når sildenafil tages sammen med føde reduceres absorptionshastigheden med en gennemsnitlig

forsinkelse i t

på 60 minutter og en gennemsnitlig sænkning af C

på 29%, men absorptionsgraden

er imidlertid ikke signifikant påvirket (AUC faldt med 11%).

Fordeling

Det gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen (V

) for sildenafil er 105 l, hvilket tyder på

fordeling i vævet. Efter orale doser på 20 mg 3 gange dagligt er den gennemsnitlige maksimale totale

plasmakoncentration af sildenafil ved steady-state ca. 113 ng/ml. Sildenafil og dets væsentligste

cirkulerende N-desmethylmetabolit er omtrent 96% bundet til plasmaproteiner. Proteinbindingen er

uafhængig af de totale lægemiddelkoncentrationer.

Biotransformation

Sildenafil metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 (primær vej) og CYP2C9 (sekundær vej)

mikrosomale leverisoenzymer. Den væsentligste cirkulerende metabolit er resultatet af en

N-demethylering af sildenafil. Denne metabolit har en fosfodiesteraseselektivitetsprofil svarende til

sildenafil og en in vitro styrke over for PDE5 på ca. 50% af moderstoffet. N-desmethylmetabolitten

metaboliseres yderligere med en halveringstid på ca. 4 timer. Hos patienter med pulmonal arteriel

hypertension er plasmakoncentrationerne af N-desmethylmetabolitten ca. 72% af sildenafils efter

20 mg 3 gange dagligt (overført til et 36% bidrag til sildenafils farmakologiske effekt). Den

efterfølgende effekt på virkningen er ukendt.

Elimination

Sildenafils totale clearance er 41 l/time med en deraf følgende halveringstid på 3-5 timer. Efter enten

oral eller intravenøs indgift udskilles sildenafil som metabolitter hovedsageligt i fæces (ca. 80% af

indgivet oral dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 13% af indgivet oral dosis).

Farmakokinetik hos særlige patientgrupper

Ældre

Hos raske ældre frivillige forsøgspersoner (65 år og derover) ses en reduceret clearance af sildenafil,

som medfører ca. 90% højere plasmakoncentration af sildenafil og den aktive N-desmethylmetabolit,

sammenlignet med yngre frivillige forsøgspersoner (18-45 år). Som følge af aldersforskelle i

plasmaproteinbindingen er den tilsvarende stigning i plasmakoncentration af fri sildenafil ca. 40%.

Nedsat nyrefunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance =

30-80 ml/min) ændres farmakokinetikken af sildenafil ikke efter en enkelt oral dosis på 50 mg. Hos

frivillige forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min) reduceres

sildenafils clearance, hvilket fører til gennemsnitlige stigninger i AUC og C

på hhv. 100% og 88%

sammenlignet med forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat nyrefunktion. Herudover er

AUC og C

- værdierne for N-desmethylmetabolitten signifikant forhøjede, med hhv. 200% og 79%

hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal

nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat levercirrhose (Child-Pugh klasse A og B) reduceres

sildenafils clearance, hvilket giver stigninger i AUC (85%) og C

(47%) sammenlignet med frivillige

forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat leverfunktion. AUC og C

-værdierne for

N-desmethylmetabolitten er yderligere signifikant forhøjet med hhv. 154% og 87% hos cirrotiske

forsøgspersoner sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Farmakokinetikken af

sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion.

Populationsfarmakokinetik

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er de gennemsnitlige steady-state koncentrationer

20-50% højere end de undersøgte doser på 20-80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med raske

frivillige forsøgspersoner. Der er en fordobling af C

sammenlignet med raske frivillige

forsøgspersoner. Begge fund antyder en lavere clearance og/eller en højere oral biotilgængelighed af

sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sammenlignet med raske frivillige

forsøgspersoner.

Pædiatrisk population

Analyse af den farmakokinetiske profil for sildenafil til patienter, der indgik i kliniske forsøg med

pædiatriske patienter, viser, at legemsvægt er en god parameter til at forudsige eksponeringen hos

børn. Plasmahalveringstiden for sildenafil blev estimeret til 4,2-4,4 timer i området 10-70 kg

legemsvægt og viste ikke forskelle af klinisk relevans. Efter enkeltdosis på 20 mg oral sildenafil blev

estimeret til hhv. 49, 104 og 165 ng/ml for patienter, der vejede 70, 20 og 10 kg. Efter enkeltdosis

på 10 mg oral sildenafil blev C

estimeret til hhv. 24, 53 og 85 ng/ml for patienter, der vejede 70, 20

og 10 kg. T

blev estimeret til ca. 1 time og var stort set uafhængig af legemsvægt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne dosis, genotoksicitet,

karcinogenicitet, reproduktionstoksicitet og udvikling.

Hos rotteunger, som blev behandlet præ- og postnatalt med 60 mg/kg sildenafil, ses en mindre

kuldstørrelse, en lavere fødselsvægt på dag 1 og et fald i overlevelse efter 4 dage ved eksponering,

som er cirka 50 gange den forventede humane dosis på 20 mg 3 gange dagligt. I de prækliniske forsøg

blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale eksponering.

Disse virkninger vurderes derfor af ringe relevans ved klinisk brug.

Efter eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser, blev der i dyreforsøg ikke set bivirkninger,

der anses for relevante for den kliniske anvendelse, som ikke også var set i kliniske forsøg.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Pulver til oral suspension:

Sorbitol

Citronsyre, vandfri

Sucralose

Natriumcitrat

Xanthangummi

Titandioxid (E171)

Natriumbenzoat (E211)

Silica, kolloid vandfri

Druesmag:

Maltodextrin

Druesaft koncentrat

Akaciegummi

Ananasjuice koncentrat

Citronsyre, vandfri

Naturlige smagsstoffer

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter rekonstituering er den orale suspension holdbar 30 dage.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Pulver til oral suspension:

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

Oral suspension:

Opbevares ved temperaturer under 30

C eller i køleskab (2

C). Må ikke nedfryses.

Opbevaring efter rekonstituering af lægemidlet se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

125 ml mørkfarvet glasflaske (med skruelåg af polypropylen) indeholder 32,27 g pulver til oral

suspension.

Efter rekonstituering indeholder flasken 112 ml oral suspension, hvoraf de 90 ml er beregnet til brug.

Pakningsstørrelse: 1 flaske

Hver pakning indeholder også et målebæger i polypropylen (med markering ved 30 ml), doserings-

sprøjte af polypropylen (3 ml) med stempel af HDPE og en flaskeadaptor af LDPE.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald herfra skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinier.

Det anbefales, at en farmaceut rekonstituerer Revatio oral suspension inden udlevering til patienten.

Vejledning

Bemærk: Der skal anvendes 90 ml (3 x 30 ml) vand til rekonstituering af indholdet i flasken, uanset

hvilken dosis der skal tages.

Bank let på flasken for at løsne pulveret.

Fjern låget.

Afmål 30 ml vand ved at anvende målebægeret (ligger i pakningen) og overfør vandet til

flasken. Afmål yderligere 30 ml vand i målebægeret og overfør det til flasken (figur 1).

Figur 1

Sæt låget på flasken og omryst grundigt i mindst 30 sekunder (figur 2).

Figur 2

Tag låget af.

Brug målebægeret til at afmåle 30 ml vand og overfør det til flasken. Der skal altid tilføjes

90 ml (3 x 30 ml) vand i alt, uanset hvilken dosis der skal tages (figur 3).

Figur 3

Sæt låget på flasken og omryst grundigt i mindst 30 sekunder (figur 4).

Figur 4

Tag låget af.

Isæt flaskeadaptoren som vist på figure 5. Adaptoren gør, at det er muligt, at fylde

doseringssprøjten fra flasken. Sæt låget på flasken igen.

Figur 5

Efter opblanding er der fremkommet en hvid oral suspension med druesmag. Anfør udløbsdato

for den rekonstituerede orale suspension på flaskens etiket (udløbsdato er 30 dage efter

rekonstitution). Eventuelle rester af oral suspension skal bortskaffes eller returneres til apoteket

efter den anførte dato.

Brugsanvisning:

Flasken omrystes grundigt i mindst 10 sekunder inden brug. Tag derefter låget af (Figur 6).

Figur 6

Stil flasken lodret på en plan overflade og indsæt spidsen af doseringssprøjten i adaptoren

(Figur 7).

Figur 7

Vend flasken på hovedet medens sprøjten holdes på plads. Træk langsomt stemplet på sprøjten

tilbage til mærket for den dosis, der skal anvendes (hvis der udtages 1 ml, svarer dette til 10 mg,

udtages der 2 ml, svarer dette til 20 mg). For at afmåle dosis så præcist som muligt, skal det

øverste del af stemplet være lige ud for mærket på den dosis der skal anvendes. (Figur 8).

Figur 8

Hvis der ses store bobler, skub da langsomt stemplet tilbage i sprøjten. Dette vil presse

medicinen tilbage i flasken. Gentag punkt 3.

Vend flasken om igen stadig med sprøjten på plads og tag sprøjten ud af flasken.

Indfør spidsen af sprøjten i munden. Placér spidsen af sprøjten mod indersiden af kinden og tryk

LANGSOMT stemplet i bund. Medicinen må ikke sprøjtes ud hurtigt. Hvis medicinen er til et

barn, så sørg for at barnet sidder ned eller holdes opret, før medicinen gives (Figur 9).

Figur 9

Sæt låget på flasken igen og lad adaptoren blive siddende i flasken. Rengør sprøjten som

angivet nedenfor.

Rengøring og opbevaring af sprøjten:

Sprøjten skal rengøres efter hver brug. Træk stemplet helt ud af sprøjten og vask begge dele i

vand.

Tør de to dele og indsæt stemplet i sprøjten. Opbevares på et rent og sikkert sted sammen med

medicinen.

Efter rekonstituering må den orale suspension kun administreres med den vedlagte sprøjte. Der

henvises til indlægssedlen for mere detaljeret brugsanvisning.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/05/318/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 28. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 23. september 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/667007/2016

EMEA/H/C/000638

EPAR – sammendrag for offentligheden

Revatio

sildenafil

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Revatio.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Revatio bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Revatio, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Revatio, og hvad anvendes det til?

Revatio anvendes til at behandle voksne og børn fra 1 år og opefter med pulmonal arteriel

hypertension (PAH), som er unormalt højt blodtryk i lungearterierne. Hos voksne anvendes Revatio til

behandling af patienter med PAH i klasse II (lettere begrænsning af fysisk aktivitet) og III (markant

begrænsning af fysisk aktivitet).

Revatio indeholder det aktive stof sildenafil.

Hvordan anvendes Revatio?

Revatio udleveres kun efter recept, og behandlingen bør kun iværksættes og overvåges af en læge

med erfaring i behandling af pulmonal arteriel hypertension.

Revatio fås som tabletter (20 mg), en injektionsvæske, opløsning (0,8 mg/ml), og et pulver til

fremstilling af en oral suspension (10 mg/ml). Injektionsvæsken, opløsning, anvendes til voksne, hvis

tilstand er stabil, men som i en kort periode ikke kan tage Revatio som tabletter eller som oral

suspension.

Til voksne gives Revatio som en 20 mg-dosis tre gange dagligt. Der kan være behov for lavere doser

af Revatio til patienter, som tager lægemidler, der kan påvirke den måde, hvorpå Revatio nedbrydes i

kroppen. Injektionsvæsken injiceres i en vene i en dosis a 10 mg (12,5 ml) tre gange dagligt af en

læge eller sygeplejerske hos voksne, som ikke kan tage tabletten eller den orale suspension.

Revatio

EMA/667007/2016

Page 2/3

Til børn i alderen 1 til 17 år er den anbefalede dosis Revatio 10 mg tre gange dagligt til børn, som

vejer under 20 kg, eller 20 mg tre gange dagligt til dem, som vejer over 20 kg. Der må ikke anvendes

højere doser.

Hvordan virker Revatio?

Pulmonal arteriel hypertension er en invaliderende sygdom, hvor der sker en alvorlig forsnævring af

blodkarrene i lungerne. Det medfører et forhøjet blodtryk i de kar, der fører blodet fra hjertet til

lungerne, og reducerer den mængde ilt, der kan komme ind i blodet i lungerne, hvilket vanskeliggør

fysisk aktivitet.

Det aktive stof i Revatio, sildenafil, tilhører en gruppe af lægemidler kaldet "phosphodiesterase type 5

(PDE5)-hæmmere", hvilket betyder, at det blokerer PDE5-enzymet. Dette enzym findes i blodkarrene i

lungerne. Når det blokeres, kan et stof kaldet "cyklisk guanin monophosphat" (cGMP) ikke nedbrydes.

Det forbliver derfor i karrene, hvor det får blodkarrene til at slappe af og udvide sig. Hos patienter med

PAH udvider sildenafil blodkarrene i lungerne, hvilket får blodtrykket til at falde og forbedrer

symptomerne.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Revatio?

Revatio var mere effektivt end placebo (en virkningsløs behandling) til at forbedre den fysiske

kapacitet i en hovedundersøgelse, hvori der indgik voksne, og i en anden hovedundersøgelse, hvori der

indgik børn.

Hovedundersøgelsen af voksne omfattede 277 patienter med PAH, hvoraf de fleste havde klasse II-

eller klasse III-sygdomme. Ændringen i den fysiske kapacitet blev hovedsagelig målt på forbedringen

af den distance, patienterne kunne gå på 6 minutter efter 12 ugers behandling. Inden behandlingen

kunne voksne med klasse II- sygdom i gennemsnit gå 378m på 6 minutter. Efter 12 uger var denne

distance forlænget med 49 m mere hos patienter, der fik 20 mg Revatio, end hos patienter, der fik

placebo. Voksne med klasse III-sygdomme kunne gennemsnitligt gå 326 m, da undersøgelsen

begyndte. Efter 12 uger var denne distance forlænget med 45 m mere hos de patienter, der fik 20 mg

Revatio,end hos dem, der fik placebo.

Hovedundersøgelse af børn omfattede 235 børn i alderen 1-17 år med PAH. Ændringen i den fysiske

kapacitet blev hovedsagelig målt på forbedringen af den maksimale mængde ilt, der blev brugt under

fysisk aktivitet efter 16 ugers behandling, hos børn, der var i stand til at udføre de fysiske test. Efter

16 uger blev den maksimale mængde ilt, der blev brugt under fysisk aktivitet, øget med 10, 2 % med

Revation sammenlignet med 0,5 % med placebo.

Virksomheden fremlagde endvidere resultaterne af undersøgelser, som viste, at tabletterne svarede til

den orale suspension (producerede de samme mængder sildenafil i blodet), og at en 10 mg-injektion

svarede til en 20 mg-tablet.

Hvilke risici er der forbundet med Revatio?

De hyppigste bivirkninger ved Revatio hos voksne (som kan optræde hos flere end 1 ud af 10

patienter) er hovedpine, rødme, dyspepsi (halsbrand), diarré og smerter i arme og ben. Der er

tilsvarende bivirkninger ved injektionsvæsken. Hos børn var de hyppigste bivirkninger (som kan

optræde hos flere end 1 ud af 10 patienter) hals- og næseindfektioner, hovedpine, opkastning, feber,

diarré, influenza og næseblødninger. Den fuldstændige liste over samtlige bivirkninger ved Revatio

fremgår af indlægssedlen.

Revatio

EMA/667007/2016

Page 3/3

Revatio må ikke indtages af patienter, som på noget tidspunkt har haft et problem med blodtilførslen

til nerven i øjet kaldet non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION). Revatio må ikke

indtages sammen med nitrater (lægemidler, der anvendes til behandling af angina) eller lægemidler,

som kan påvirke den måde, hvorpå Revatio nedbrydes i kroppen, såsom ketoconazol eller itraconazol

(lægemidler til behandling af svampeinfektioner) og ritonavir (lægemiddel til behandling af hiv-

infektion). Behandlingen med Revatio må ikke påbegyndes hos patienter med alvorlige

leversygdomme, alvorlig hypotension (meget lavt blodtryk) eller patienter, som for nylig har haft et

hjertetilfælde, da Revatio ikke er blevet undersøgt hos disse patienter. Den fuldstændige liste over

begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Revatio godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Revatio

opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. CHMP konkluderede, at Revatio

udgør et alternativ til behandling af PAH.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri anvendelse af

Revatio?

Virksomheden, der fremstiller Revatio, skal aftale med de enkelte EU-medlemsstater, hvordan

injektionsvæsken skal distribueres. Virksomheden sørger desuden for, at der udleveres en

informationspakke i hver medlemsstat til læger og farmaceuter, som ordinerer og udleverer

lægemidlet. Disse pakker skal indeholde oplysninger om, hvordan lægemidlet anvendes, og om

hvordan man indberetter bivirkninger som for eksempel lavt blodtryk.

I produktresuméet og indlægssedlen er der desuden indføjet anbefalinger og forholdsregler, som

sundhedspersonale og patienter skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Revatio.

Andre oplysninger om Revatio

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Revatio den 28.oktober 2005.

Den fuldstændige EPAR for Revatio findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Revatio, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 10-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information