Repaglinide Accord

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Repaglinide Accord 0,5

mg tabletter

Repaglinide Accord 1

mg tabletter

Repaglinide Accord 2

mg tabletter

Repaglinid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Repaglinide Accord

Sådan skal De tage Repaglinide Accord

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1. Virkning og anvendelse

Repaglinide Accord er en

tablet, som indeholder repaglinid, til behandling af sukkersyge til oral

anvendelse

, som får bugspytkirtlen til at producere mere insulin og derved sænker Deres blodsukker

(glukose)

Type 2-diabetes

er en sygdom, hvor bugspytkirtlen ikke producerer tilstrækkelig insulin til at

regulere Deres blodsukker, eller hvor Deres krop ikke reagerer normalt på insulinet, den producerer.

Repaglinide Accord bruges til behandling af type 2-diabetes hos voksne som et supplement til kost og

motion: Behandling påbegyndes normalt, hvis diæt, motion og vægttab alene ikke har været

tilstrækkeligt til at regulere (eller reducere) blodsukkeret. Repaglinide Accord kan også ordineres

sammen med metformin, et andet lægemiddel mod sukkersyge.

Repaglinide Accord er i stand til at sænke blodsukkeret, hvilket kan hjælpe med til at forhindre

konplikationer forårsaget af sukkersyge.

2. Det skal De vide, før De begynder at tage Repaglinide Accord

Tag ikke Repaglinide Accord

hvis De er overfølsom over for repaglinid eller et af de øvrige indholdsstoffer i medicinen (disse

er nævnt under pkt. 6).

hvis De har

type 1-diabetes

hvis syreniveauet i Deres blod er forhøjet

(diabetisk ketoacidose).

hvis De har en

alvorlig leversygdom.

hvis De tager

gemfibrozil

(et lægemiddel der anvendes til at sænke kolesterolniveauet i blodet).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før De bruger Repaglinide Accord.

hvis De har

problemer med Deres lever

. Repaglinide Accord anbefales ikke til patienter med

moderat leversygdom. Repaglinide Accord bør ikke tages, hvis De har en alvorlig leversygdom

Tag ikke Repaglinide Accord

hvis De har

problemer med Deres nyrer

. Repaglinide Accord bør tages med forsigtigthed.

hvis De står over for en

stor operation

eller lige har overstået en

alvorlig sygdom

eller

infektion

. I sådanne tilfælde kan diabetesregulering muligvis gå tabt.

hvis De er

under 18

eller

over 75 år

gammel, anbefales det ikke at tage Repaglinide Accord. Der

er ikke lavet studier med disse aldersgrupper.

Fortæl Deres læge

, hvis De er omfattet af ovennævnte. Repaglinide Accord er måske ikke den rigtige

løsning for Dem. Lægen vil rådgive Dem.

Børn og teenagere

Tag ikke dette lægemiddel hvis De er under 18 år.

Hvis De får hypoglykæmi (lavt blodsukker)

De kan få hypoglykæmi, hvis Deres blodsukker bliver for lavt. Dette kan ske:

Hvis De tager for mange Repaglinide Accord

Hvis De motionerer mere end normalt

Hvis De tager anden medicin eller lider af lever- eller nyreproblemer (se andre afsnit under pkt. 2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Repaglinide Accord

Advarselstegn på hypoglykæmi

kan opstå pludseligt og kan medføre: koldsved; kold bleg hud;

hovedpine; hjertebanken; kvalme; stærk fornemmelse af sult; midlertidige synsændringer;

døsighed; usædvanlig træthed og svaghed; nervøsitet eller rysten; følelse af uro; forvirring;

koncentrationsbesvær.

Hvis Deres blodsukker er lavt, og De mærker, at en hypoglykæmi er på vej:

spis glucosetabletter

tag en snack eller drik noget med et højt sukkerindhold. Hvil derefter.

Når symptomerne på hypoglykæmi er forsvundet og når blodsukkerniveauet er stabiliseret

fortsæt da behandlingen med Repaglinide Accord.

Fortæl at De har sukkersyge og at hvis De falder om

(besvimer) på grund af hypoglykæmi, skal de

vendes om på siden og straks tilkalde lægehjælp. De må ikke få mad eller drikke, da dette kan kvæle

Dem.

Hvis alvorlig hypoglykæmi

ikke behandles, kan det forårsage hjerneskade (midlertidig eller

permanent) og endog død

Hvis De har hypoglykæmi

som får Dem til at falde om, så tal med Deres læge. Mængden af

Repaglinide Accord, m

ad eller motion skal muligvis justeres.

Hvis Deres blodsukker bliver for højt

Deres blodsukker kan være for højt (hyperglykæmi). Dette kan ske:

Når De har taget for få Repaglinide Accord

Hvis De har en infektion eller feber

Hvis De spiser mere end normslt

Hvis De motionerer mindre end normalt

Advarselstegnene

på for højt blodsukker

optræder gradvist. De inkluderer: øget vandladningstrang;

tørstfornemmelse; tør hud og tør mund. Tal med Deres læge, da mængden af Repaglinide Accord,

mad eller motion muligvis skal justeres.

Brug af anden medicin sammen med Repaglinide Accord

Fortæl det altid til lægen

eller apoteket, hvis De bruger anden medicin, har gjort det for nylig, eller

har planer om at tage det.

De kan tage Repaglinide Accord sammen med metformin, et andet lægemiddel mod sukkersyge, hvis

Deres læge ordinerer det.

Hvis De tager gemifibrozil (anvendt til at sænke kolesterolniveauet i blodet), bør De ikke tage

Repaglinide Accord.

Deres krops reaktion på Repaglinide Accord kan ændres, hvis De tager anden medicin, især følgende:

Monoaminooxidasehæmmere eller (MAOI) (mod depression)

Betablokkere (mod forhøjet blodtryk eller hjertelidelser)

ACE-hæmmere (mod hjertelidelser)

Salicylater (f.eks. aspirin)

Oktreotid (mod kræft)

Nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (en gruppe af smertestillende midler)

Steroider (anaboliske steroider og kortikosteroider – mod blodmangel eller mod inflammation)

Orale kontraceptiva (p-piller)

Thiazider (vanddrivende tabletter)

Danazol (mod brystcyster og endometriose)

Thyreoideapræparater (mod lavt niveau af skjoldbruskkirtlens hormoner)

Sympatomimetika (mod astma)

Clarithromycin, trimethoprim, rifampicin (antibiotiske lægemidler)

Itraconazol, ketokonazol (svampehæmmende lægemidler)

Gemfibrozil (mod kolesterol i blodet)

Ciclosporin (anvendes til at undertrykke immunsystemet)

Deferasirox (anvedes til at mindske kronisk jernoverskud)

Clopidogrel (forebygger blodpropper)

Phenytoin, carbamazepin, phenobarbital (mod epilepsi)

Perikum (naturlægemiddel).

Brug af Repaglinide Accord sammen med alkohol

Alkohol kan ændre den virkning, som Repaglinide Accord har til at sænke blodsukkeret. Vær

opmærksom på hypoglykæmiske tegn.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apoteket til råds, før De tager dette lægem

iddel.

De skal ikke tage Repaglinide Accord, hvis De er gravid eller planlægger at blive det.

De skal ikke tage Repaglinide Accord, hvis De ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Deres evne til at køre bil, motorcykel eller cykle samt arbejde med maskiner, kan muligvis være

påvirket, hvis Deres blodsukker er for lavt eller for højt. Husk, at De kan bringe Dem selv og andre i

fare. Spørg venligst Deres læge om De kan køre bil, hvis De:

Ofte har hypoglykæmi

Har få eller ingen advarselstegn på hypoglykæmi

3. Sådan skal De tage Repaglinide Accord

Tag altid Repaglinide Accord nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl så spørg lægen eller på

apoteket.

Deres læge vil bestemme Deres dosis.

Den sædvanlige startdosis

er 0,5 mg umiddelbart før hvert hovedmåltid. Tabletterne sluges

sammen med et glas vand umiddelbart før eller op til 30 minutter før hvert hovedmåltid.

Dosis kan derefter justeres af lægen med op til 4 mg, som skal tages umiddelbart før eller op til 30

minutter før hvert hovedmåltid. Den maksimale anbefalede døgndosis er 16 mg.

Tag aldrig en større mængde Repaglinide Accord, end lægen har anbefalet.

Hvis De har taget for mange Repaglinide Accord

Hvis De tager for mange tabletter, kan det sænke blodsukkerniveauet for meget og medføre

hypoglykæmi. Se venligst

Hvis De får hypoglykæmi

med hensyn til hvad hypoglykæmi er og hvordan

det behandles.

Hvis De har glemt at bruge Repaglinide Accord

Hvis De glemmer at tage en dosis, skal De tage den næste dosis som sædvanligt – De må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om eller føler Dem usikker på.

Hvis De stopper med at tage Repaglinide Accord

Vær opmærksom på, at den ønskede virkning ikke opnås, hvis De stopper med at tage

Repaglinide Accord. Deres diabetes kan muligvis forværres. Hvis ændring i Deres behandling er

nødvendig, skal De først kontakte Deres læge.

Hvis De har yderligere spørgsmål vedrørende brugen af dette lægemiddel, spørg da Deres læge eller

på apoteket.

4. Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi er den mest almindelige bivirkning og forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100

behandlede (se

Hvis De får hypoglykæmi

, under pkt. 2). Hypoglykæmiske reaktioner er sædvanligvis

milde til moderate, men kan i nogle tilfælde udvikle sig til hypoglykæmisk bevidstløshed eller koma.

Hvis dette sker, har De brug for øjeblikkelig lægehjælp.

Allergi

Allergi er meget sjældent (kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede). Symptomer

såsom hævelse, vejrtrækningsbesvær, hjertebanken, svimmelhed, svedeture, kan være tegn på en

anafylaktisk reaktion. Kontakt straks en læge.

Andre bivirkninger

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 behandlede)

Mavesmerter

Diarré.

Sjældne bivirkninger

(forekommer hos færre end 1 ud af 1.000 behandlede)

Akut koronarsyndrom (men det behøver ikke være forårsaget af lægemidlet).

Meget sjældne bivirkninger

(forekommer hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede)

Opkastning

Forstoppelse

Synsforstyrrelser

Alvorlige leverproblemer, unormal leverfunktion såsom stigning af leverenzymer i blodet.

Bivirkninger med ukendt frekvens

Hypersensitivitet (såsom udslæt, kløe, rødmen, hævelse af huden)

Kvalme

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger

, herunder bivirkninger, som ikke

fremgår af denne indlægsseddel.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5. Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten på kartonen med flasken samt

på blisterpakningen efter ”EXP”. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Repaglinide Accord indeholder:

Aktivt stof: repaglinid.

Repaglinide Accord 0,5 mg:

Hver tablet indeholder 0,5 mg repaglinid

Repaglinide Accord 1 mg:

Hver tablet indeholder 1 mg repaglinid

Repaglinide Accord 2 mg:

Hver tablet indeholder 2 mg repaglinid

Øvrige indholdsstoffer: Mikrokrystallinsk cellulose (E460), vandfrit calciumhydrogenphosphat,

majsstivelse, meglumin, poloxamer 188, povidon, glycerin, magnesiumstearat, gul jernoxid (E172)

kun i 1 mg tabletterne og rød jernoxid (E172) kun i 2 mg tabletterne.

Lægemidlets udseende og pakningsstørrelse

Repaglinide Accord 0,5 mg er hvide til offwhite, runde, bikonvekse tabletter med facetslebne kanter,

uden overtræk, med inskriptionen ”R” på den ene side, jævne på den anden side.

Repaglinide Accord 1 mg er lysegule til gule, runde, bikonvekse tabletter med facetslebne kanter,

uden overtræk, med inskriptionen ”R” på den ene side, jævne på den anden side, kan se spættede ud.

Repaglinide Accord 2 mg er ferskenfarvede, runde, bikonvekse tabletter med facetslebne kanter, uden

overtræk, med inskriptionen ”R” på den ene side, jævne på den anden, kan se spættede ud.

Repaglinide Accord fås i følgende pakningsstørrelser:

30, 90, 120, 180 eller 270 tabletter i blisterpakninger.

100 tabletter i en HDPE-flaske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

Producent

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Storbritannien

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Repaglinide Accord 0,5 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 0,5 mg repaglinid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Hvide til offwhite, runde, bikonvekse tabletter med facetslebne kanter, uden overtræk, med

inskriptionen ”R” på den ene side, jævne på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Repaglinid

er indiceret til behandling af voksne med type 2-diabetes mellitus, hvis hyperglykæmi ikke

længere kan kontrolleres tilfredsstillende med diæt, vægttab og motion. Repaglinid kan også bruges i

kombination med metformin til voksne med type 2-diabetes mellius, som ikke er tilfredsstillende

kontrolleret med metformin alene.

Behandlingen bør påbegyndes som et tillæg til diæt og motion for at sænke blodglucose i forbindelse

med måltiderne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Repaglinid tages præprandialt og titreres individuelt for at optimere den glykæmiske kontrol. Ud over

patientens sædvanlige hjemmekontrol af glucose i blod og/eller urin skal patientens blodglucose også

kontrolleres regelmæssigt af lægen for at fastsætte mindste effektive dosis for patienten.

Koncentrationen af glykosyleret hæmoglobin kan også være værdifuld til kontrol af patientens

behandlingsrespons. Regelmæssig kontrol er nødvendig for at opdage utilstrækkelig reduktion af

blodglucoseniveauet ved den maksimalt anbefalede dosis (dvs. primært behandlingssvigt) samt

manglende blodglucosereduktion efter en indledende effektiv periode (dvs. sekundært

behandlingssvigt).

Korttidsbehandling med repaglinid kan være tilstrækkelig i kortvarige perioder med dårlig kontrol hos

patienter med type 2-diabetes, der normalt reguleres tilfredsstillende med diæt.

Initialdosis

Dosis fastlægges af lægen i henhold til patientens behov.

Den anbefalede startdosis er på 0,5 mg. Der bør gå en eller to uger mellem hver titrering af dosis (alt

efter blodglucoserespons).

Hvis patientens behandling ændres ved skift fra et andet oralt hypoglykæmisk lægemiddel, er den

anbefalede startdosis 1 mg.

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede maksimale enkeltdosis er 4 mg taget i forbindelse med hovedmåltiderne.

Den maksimale døgndosis må ikke overskride 16 mg.

Særlige patientgrupper

Ældre

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter >75 år.

Nedsat nyrefunktion

Repaglinid påvirkes ikke af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Otte procent af en indgiven dosis af repaglinid udskilles gennem nyrerne. Produktets totale

plasmaclearance er reduceret i patienter med nedsat nyrefunktion, og da følsomheden for insulin er

øget i diabetiske patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales forsigtighed ved titrering af disse

patienters dosis.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført kliniske studier i patienter med leverinsufficiens.

Svækkede eller fejlernærede patienter

Hos svækkede eller fejlernærede patienter bør initial- og vedligeholdelsesdosis være konservativ, og

dosistitrering er nødvendig for at undgå hypoglykæmiske reaktioner.

Patienter, der indtager andre orale hypoglykæmiske lægemidler

Patienterne kan skifte direkte fra andre orale hypoglykæmiske lægemidler til repaglinid. Der

eksisterer dog intet nøjagtigt doseringsforhold mellem repaglinid og de øvrige orale hypoglykæmiske

lægemidler. Den anbefalede maksimale initialdosis for patienter, der overføres til behandling med

repaglinid, er 1 mg, som tages før hovedmåltiderne.

Repaglinid kan gives i kombination med metformin, når der med metformin alene ikke er opnået

tilfredsstillende blodglucosekontrol. I dette tilfælde skal metformindosis bibeholdes samtidig med

administration af repaglinid. Initialdosis for repaglinid er 0,5 mg før hvert hovedmåltid. Titrering

udføres i forhold til blodglucoserespons som for monoterapi.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af repaglinid hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Repaglinid bør indtages før hovedmåltiderne (dvs. præprandielt).

Doser tages normalt inden for 15 minutter i forbindelse med måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart efter måltidet og så langt som til 30 minutter før måltidet (dvs. preprandielt to, tre eller

fire gange per dag). Patienter, som springer et måltid over (eller tilføjer et ekstra måltid), bør

instrueres i at springe en dosis over (eller tilføje en dosis) i stedet for dette måltid.

I tilfælde af samtidig brug af andre aktive stoffer refereres til pkt. 4.4 og 4.5 for at bestemme dosis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for repaglinid eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

C-peptid negativ type 1-diabetes mellitus.

Diabetisk ketoacidose, med eller uden koma.

Alvorlig leverdysfunktion.

Samtidig brug af gemfibrozil (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Repaglinid bør kun ordineres, hvis der efter behandling med diæt, motion og vægttab stadig er ringe

blodglucosekontrol og symptomer på diabetes mellitus.

Når en patient, som er stabiliseret på et oralt hypoglykæmisk lægemiddel, udsættes for stress såsom

feber, traume, infektion eller kirurgisk indgreb, kan nedsat glykæmisk kontrol forekomme. I dette

tilfælde kan det blive nødvendigt at afbryde repaglinidbehandlingen og midlertidigt behandle med

insulin.

Hypoglykæmi

Repaglinid kan, som andre β-celle stimulerende orale antidiabetika, forårsage hypoglykæmi.

Kombination med β-celle stimulerende orale antidiabetika

Orale hypoglykæmiske lægemidlers blodglucosenedsættende virkning mindskes hos mange patienter

med tiden. Dette kan skyldes en progressiv diabetesforværring eller mindsket respons over for

produktet. Fænomenet benævnes sekundært behandlingssvigt i modsætning til primært

behandlingssvigt, hvor lægemidlet allerede fra starten ingen effekt har hos den pågældende patient.

Justering af dosis og overholdelse af diæt og motionsplan bør vurderes, før en patient klassificeres

med sekundært behandlingssvigt.

Repaglinid virker via et specifikt bindingsted med en kort virkning på β-celler. Brugen af repaglinid

til patienter med sekundært behandlingssvigt overfor andre β-celle stimulerende orale antidiabetika er

ikke undersøgt i kliniske studier. Kombinationsbehandling med andre β-celle stimulerende orale

antidiabetika er ikke undersøgt klinisk.

Kombination med Neutral Protamin Hagedorn (NPH) insulin eller thiazolidinedionerer

Kombinationsbehandling med NPH-insulin eller thiazolidinedioner er undersøgt klinisk. Dog mangler

der at blive udarbejdet en profil, som beskriver fordele og ulemper i sammenligning med andre

kombinationsbehandlinger.

Kombination med metformin

Kombinationsbehandling med metformin er forbundet med en øget risiko for hypoglykæmi.

Akut koronarsyndrom

Anvendelse af repaglinid kan være forbundet med en forhøjet incidens af akut koronarsyndrom (f.eks.

myokardieinfarkt), se pkt. 4.8 og 5.1.

Samtidig anvendelse

Repaglinid bør anvendes med forsigtighed eller undgås hos patienter, der får medicin, som påvirker

repaglinidmetabolismen (se pkt. 4.5). Hvis det er nødvendigt at give trimetoprim og repaglin

samtidig, skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række lægemidler har indflydelse på repaglinidmetabolismen. Derfor bør lægen overveje mulige

interaktioner:

In vitro

-data indikerer, at repaglinid bliver metaboliseret fortrinsvis af CYP2C8 men også af

CYP3A4. Kliniske data fra raske frivillige understøtter, at CYP2C8 er det vigtigste enzym, som er

involveret i repaglinid metabolismen med CYP3A4 i en underordnet rolle, men den relative virkning

af CYP3A4 kan øges, hvis CYP2C8 hæmmes. Som en konsekvens kan metabolismen, og hermed

udskillelsen af repaglinid, blive ændret af stoffer, som påvirker cytochrom P-450 enzymer ved

hæmning eller induktion. Der skal udvises speciel opmærksomhed, når hæmmere af både CYP2C8 og

3A4 anvendes samtidig med repaglinid.

På grundlag af

in vitro

-data ser repaglinid ud til at være et substrat for aktivt hepatisk optag (organisk

anion-transportprotein OATP1B1). Præparater som inhiberer OATP1B1, kan ligeledes have

potentialet til at øge plasmakoncentrationer af repaglinid, som det er blevet påvist for ciclosporin (se

nedenfor).

Følgende stoffer kan forstærke og/eller forlænge den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, trimetroprim, ciclosporin, deferasirox,

clopidogrel, andre antidiabetiske lægemidler, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere),

non-selektive betablokkerende lægemidler, angiotensin konverterende enzym (ACE)-hæmmere,

NSAIDS, salicylater, octreotide, alkohol og anaboliske steroider.

Samtidig indtagelse af gemfibrozil (600 mg 2 gange dagligt), en CYP2C8-hæmmer, og repaglinid (en

enkelt dosis på 0,25 mg) øgede repaglinidoptagelsen (AUC) med 8,1 gange og C

med 2,4 gange

hos frivillige raske personer. Halveringstiden blev forlænget fra 1,3 til 3,7 timer, som resulterede i en

mulig øgning og forlængelse af repaglinids blodglucosesænkende effekt, og plasmarepaglinid-

koncentrationen efter 7 timer øgedes 28,6 gange af gemfibrozil. Samtidig brug af gemfibrozil og

repaglinid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse af trimetoprim (160 mg 2 gange dagligt), en moderat CYP2C8-hæmmer, og

repaglinid (en enkelt dosis på 0,25 mg) øger repaglinid AUC, C

og t

(henholdsvis 1,6, 1,4 og

1,2 gange) uden statistisk signifikans på blodglucoseniveauerne. Denne manglende

farmakodynamiske effekt blev observeret med subterapeutiske doser af repaglinid. Eftersom

sikkerhedsprofilen af denne kombination ikke er blevet fastlagt for doser over 0,25 mg repaglinid og

320 mg trimetoprim, bør samtidig brug af trimetoprim og repaglinid undgås. Hvis det er nødvendigt at

bruge dem samtidig, skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation

(se pkt. 4.4).

Rifampicin, en potent inducer af CYP3A4, men også CYP2C8, virker både som inducer og hæmmer

på metabolismen af repaglinid. Syv dages forbehandling med rifampicin (600 mg), efterfulgt af

samtidig administration af repaglinid (en enkelt dosis på 4 mg) på dag 7 resulterede i en 50 % lavere

AUC (effekt af en kombination af induktion og hæmning). Når repaglinid blev givet 24 timer efter

sidste rifampicin dosis, sås en 80 % reduktion af repaglinid AUC (effekten af induktion). Samtidig

brug af rifampicin og repaglinid kan derfor medføre, at repaglinid doseringen skal justeres. Denne

justering bør baseres på omhyggelige målinger af blodglucosekoncentrationerne ved initiering af

rifampicin behandlingen (akut hæmning), efterfølgende dosering (blandet hæmning og induktion)

ophør (alene induktion) og op til ca. 2 uger efter ophør med rifampicin, hvor den induktive effekt af

rifampicin ikke længere er til stede. Det kan ikke udelukkes af andre induktorer, f.eks phenytoin,

kabamazepin, barbiturat, perikon, kan have en lignende effekt.

Effekten af ketoconazole, en prototype på en stærk og konkurrencedygtig CYP3A4-hæmmer på

repaglinid-farmakokinetikken, er blevet undersøgt hos raske forsøgspersoner. Samtidig indtagelse af

200 mg ketoconazole øger repaglinidoptagelsen (AUC og C

) med 1,2 gange med ændring på

mindre end 8 % af blodglucoseprofilerne (en enkelt dosis på 4 mg repaglinid). Samtidig indtagelse af

100 mg itraconazol, en CYP3A4-hæmmer, er også undersøgt hos frivillige raske personer, og øgede

repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange. Der blev ikke observeret nogen signifikant effekt på

glucoseniveauet hos frivillige raske personer. I et interaktionsstudie med raske frivillige vistes, at

samtidig indtagelse af 250 mg clarithromycin, en potent mekanismebaseret CYP3A4-hæmmer, øgede

repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange og C

1,7 gange samt øgede den gennemsnitlige tilvækst i

repaglinidoptagelsen AUC af serum insulin 1,5 gange og maksimumkoncentrationen 1,6 gange. Den

nøjagtige mekanisme af denne interaktion er ikke klar.

I et studie udført på frivillige raske personer, øgede samtidig administration af repaglinid (en enkelt

dosis på 0,25 mg) og ciclosporin (gentagen dosis på 100 mg) AUC og C

for repaglinid omkring

2,5 gange og 1,8 gange respektivt. Da interaktionen ikke er påvist ved doser af repaglinid, som er

højere end 0,25 mg, skal samtidig brug af ciclosporin med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

skønnes nødvendig, skal omhyggelig klinisk monitorering samt monitorering af blodglucose foretages

(se pkt. 4.4).

Et interaktionsstudie med frivillige raske personer, samtidig administration af deferasirox

(30/mg/kg/dag, 4 dage), en moderat inhibitor af CYP2C8 og CYP3A4, og repaglinid (enkelt dosis,

0,5 mg) resulterede i en 2,3 gange øgning (90% CI [2,03-2,63]) af systemisk eksponeret (AUC)

repaglinid i forhold til kontrol, en 1,6 gange (90% CI [1,42-1,84]) øgning af C

, og et mindre,

signifikant fald af blodglucoseværdier. Da interaktionen ikke er blevet etableret med størrer doser end

0,5 mg for repaglinid, skal samtidig brug af deferasirox med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

synes nødvendig, skal der foretages omhyggelig klinisk overvågning og monitorering af blodglucosen

(se pkt. 4.4).

I et interaktionsstudie med frivillige raske personer, øgede samtidig administration af

clopidogrel

(300 mg opstartsdosis), en CYP2C8 inhibitor, eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 5,1 gange, og ved

kontinuerlig administration (75 mg daglig dosis) eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 3,9 gange. Der

blev observeret et mindre, men signifikant fald i blodglucoseværdier. Da sikkerhedsprofilen af den

samtidige behandling ikke er etableret hos disse patienter, bør samtidig brug af clodidogrel og

repaglinid undgås. Hvis samtidig brug er nødvendig, skal der foretages omhyggelig monitorering af

blodglucosen og tæt klinisk monitorering (se pkt. 4.4).

Betablokkerende lægemidler kan maskere symptomerne på hypoglykæmi.

Samtidig indtagelse af CYP3A4-substraterne: cimetidin, nifedipin, østrogen eller simvastatin med

repaglinid, ændrede ikke væsentligt på repaglinids farmakokinetiske parametre.

Repaglinid havde ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskaber af digoxin,

teofyllin eller warfarin ved regelmæssig administration til frivillige raske personer. Dosisjustering af

disse stoffer er derfor ikke nødvendig ved samtidig indtagelse af repaglinid.

Følgende stoffer kan svække den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Orale kontraceptiva, rifampicin, barbiturater, karbamazepin, thiazider, kortikosteroider, danazol,

thyreoideahormoner og sympatomimetika.

Når patienter, der indtager repaglinid, starter eller ophører med at tage disse stoffer, skal de overvåges

grundigt for ændring i blodglucoseregulering.

Når repaglinid bruges sammen med andre lægemidler, som hovedsageligt udskilles med galden som

repaglinid, bør man overveje eventuel interaktion.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført interaktionsstudier hos børn og unge.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Repaglinid er ikke klinisk undersøgt hos gravide kvinder. Repaglinid bør undgås under graviditet.

Amning

Der er ikke udført studier hos ammende kvinder. Repaglinid bør ikke bruges til behandling af

ammende kvinder.

Fertilitet

Data fra dyrestudier, der har undersøgt effekten på embryoføtal udvikling og udviklingen hos afkom

såvel som udskillelse i mælk, er beskrevet i pkt. 5.3.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Repaglinide Accord har ingen direkte indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner, men kan medføre hypoglykæmi.

Patienter skal rådgives om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi når de kører. Dette er især

væsentligt for patienter der har nedsat eller ingen advarselstegn på hypoglykæmier eller som oplever

hyppige hypoglykæmier. Tilrådeligheden af at køre bør i sådanne tilfælde overvejes.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De oftest rapporterede bivirkninger er ændringer i blodglucoseniveauer, f.eks. hypoglykæmi.

Forekomsten af sådanne bivirkninger afhænger af individuelle faktorer, såsom kostvaner, dosering,

motion og stress.

Tabel over bivirkninger

På baggrund af erfaringerne med repaglinid og andre hypoglykæmiske lægemidler er følgende

bivirkninger set. Frekvenser er angivet som følger: almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelige

(≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til ≤ 1/1.000); meget sjælden (≤ 1/10.000) og ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra tilgængeligt data).

Immunsystemet

Allergiske reaktioner*

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Hypoglykæmisk koma og

hypoglykæmisk

bevidstløshed

Ikke kendt

Øjne

Synsforstyrrelser*

Meget sjælden

Hjerte

Kardiovaskulær sygdom

Sjælden

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter og diarré

Almindelig

Opkastning og forstoppelse

Meget sjælden

Kvalme

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Abnormal leverfunktion,

leverenzymstigning*

Meget sjælden

Hud og subkutane væv

Hypersensitivitet*

Ikke kendt

*se afsnittet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger nedenfor

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Allergiske reaktioner

Generaliserede hypersensitive reaktioner (f.eks. anafylaktisk reaktion) eller immunologiske reaktioner

såsom vaskulit.

Synsforstyrrelser

Ændringer i blodglucoseniveauer har i nogle tilfælde medført forbigående synsforstyrrelser, især

initialt i behandlingen. Synsforstyrrelser er kun rapporteret i meget få tilfælde efter påbegyndelse af

behandling med repaglinid. Ingen af disse tilfælde har givet anledning til at standse behandlingen med

repaglinid i kliniske forsøg.

Abnormal leverfunktion, leverenzymstigning

Der er rapporteret isolerede tilfælde af leverenzymstigning under behandling med repaglinid. De

fleste tilfælde var milde og forbigående, og meget få patienter ophørte med behandlingen på grund af

leverenzymstigning. I meget sjældne tilfælde har der været rapporteret om alvorlig hepatisk

dysfunktion.

Hypersensitivitet

Hypersensibilitetsreaktioner på huden i form af erythem, kløe, udslæt og urticaria kan forekomme.

Der er ingen grund til at forvente krydsallergi med sulfonylurinstoffer på grund af forskellen i den

kemiske struktur.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

Repaglinid er blevet givet med ugentlig optrapning af dosis fra 4 mg til 20 mg fire gange dagligt i en

periode på 6 uger. Dette gav ikke anledning til bekymring for patientens sikkerhed. Da hypoglykæmi i

denne undersøgelse blev undgået ved hjælp af forøget kalorieindtagelse, kan en relativ overdosering

have kraftig glucosenedsættende virkning og deraf følgende hypoglykæmisymptomer (svimmelhed,

øget svedproduktion, rysten, hovedpine o.s.v.). Skulle disse symptomer opstå, bør de nødvendige

forholdsregler træffes med henblik på at korrigere det lave blodglucoseniveau (orale kulhydrater).

Alvorligere hypoglykæmi med krampeanfald, bevidstløshed eller koma behandles med intravenøs

glucose.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmako-terapeutisk gruppe: Lægemidler anvendt mod diabetes, andre blodglucose sænkende

lægemidler, ekskl. insuliner. ATC-kode: A10B X02

Virkningsmekanisme

Repaglinid er et oralt β-celle stimulerende korttidsvirkende antidiabeticum. Repaglinid, sænker

øjeblikkeligt blodglucoseniveauerne ved at stimulere sekretionen af insulin fra pankreas. Denne effekt

er afhængig af fungerende β-celler i de Langerhanske øer.

Repaglinid lukker de ATP-afhængige kaliumkanaler i β-cellens membran ved at binde sig til

bindingssteder, der er forskellige fra andre β-celle stimulerende antidiabetikas bindingssteder. Dermed

depolariseres β-cellen, hvilket medfører en åbning af calciumkanalerne. Den medfølgende stigning af

calciumindløb stimulerer insulin sekretionen fra β-cellen.

Farmakodynamisk virkning

Hos patienter med type 2-diabetes indtraf det insulinotrope respons på et måltid inden for 30 minutter

efter oral dosering af repaglinid. Dette havde en blodglucosenedsættende virkning under hele

måltidets varighed. De forhøjede insulinniveauer fandtes ikke efter selve måltidstesten. Plasma

repaglinid koncentrationen faldt hurtigt og 4 timer efter administration var der kun lave

koncentrationer i plasma hos type 2-diabetes patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et dosisafhængigt blodglucosefald blev påvist hos patienter med type 2-diabetes, der indtog doser på

0,5 til 4 mg repaglinid.

Resultater af kliniske undersøgelser har vist, at repaglinid doseres optimalt i forbindelse med

hovedmåltiderne (præprandial dosering).

Dosis tages almindeligvis indenfor 15 minutter før måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart før måltidet til så længe som 30 minutter før måltidet.

Et epidemiologisk studie indikerede, at de repaglinidbehandlede patienter havde en lettere forhøjet

risiko for akut koronarsyndrom sammenlignet med de sulfonylureabehandlede patienter (se pkt. 4.4

og 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Repaglinid absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, hvilket medfører hurtig stigning i

plasmakoncentrationen af det aktive stof. Maksimalt plasmaniveau indtræder en time efter

indtagelsen. Efter at maksimum er nået, falder plasmakoncentrationen hurtigt.

Farmakokinetikken for repaglinid er karakteriseret ved en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på

63 % (CV 11 %).

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i de farmakokinetiske parametre, når repaglinid

blev givet 0, 15, 30 minutter før et måltid eller i forbindelse med fastende tilstand.

Der er set en høj inter-individuel variation (60 %) af repaglinid-plasma koncentration i de kliniske

undersøgelser. Den intra-individuelle variation er lav til moderat (35 %) og da repaglinid doseres

under optrapning til den ønskede effekt, er effekten ikke påvirket af den inter-individuelle variation.

Distribution

Rapaglinids farmakokinetik er karakteriseret af et lavt fordelingsvolumen på 30 liter (svarende til

fordeling i intracellulær-væsken) og er stærkt bundet til plasma proteiner i mennesker (mere end

98%).

Elimination

Repaglinid elimineres hurtigt fra blodet indenfor 4-6 timer. Plasma halveringstid er cirka en time.

Repaglinid metaboliseres næsten fuldstændigt, og ingen af de testede metabolitter har indtil videre

vist nogen klinisk relevant hypoglykæmisk effekt.

Metabolitter af repaglinid udskilles primært via galden. En lille del (under 8%) af den indtagne dosis

er til stede i urinen, fortrinsvis som metabolitter. Under 1% af det repaglinid udskilles med afføringen.

Særlige patientgrupper

Repaglinid eksponering er øget i patienter med lever insufficiens og i de ældre type 2 diabetiske

patienter. AUC (SD) efter en enkeltdosis på 2 mg (4 mg i patienter med lever insufficiens) var

31,4 ng/ml x time (28,3) i raske frivillige, 304,9 ng/ml x time (228,0) i patienter med lever

insufficiens, og 117,9 ng/ml x time (83,8) i ældre type 2 diabetiske patienter.

Efter en 5 dages behandling med repaglinid (2 mg x 3/dag) i patienter med svær nyredysfunktion

(kreatinin clearance: 20-39 ml/min.), viste resultaterne en signifikant stigning til det dobbelte i

eksponering (AUC) og halveringstid (t1/2) i sammenligning med patienter med normal nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ikke nogen risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og potentiel

karcinogenicitet.

Repaglinid viste sig ikke at være teratogent i dyrestudier. Embryotoksicitet i form af abnorm

udvikling af ekstremiteter blev observeret hos rottefostre og nyfødte unger, der var udsat for høje

doser i sidste stadie af graviditeten og i diegivningsperioden. Repaglinid blev fundet i mælken hos

dyr.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit

Majsstivelse

Povidon

Glycerin

Magnesiumstearat

Meglumin

Poloxamer 188

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium-blister i pakninger indeholdende 30, 90, 120, 180 eller 270 tabletter.

Pakninger med én HDPE-flaske indeholdende 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/743/001-004, EU/1/11/743/005, EU/1/11/743/016

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22 december, 2011

Dato for seneste fornyelse: 19 september, 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Repaglinide Accord findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Repaglinide Accord 1 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 1 mg repaglinid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Lysegule til gule, runde, bikonvekse tabletter med facetslebne kanter, uden overtræk, med

inskriptionen ”R” på den ene side, jævne på den anden side, kan se spættede ud.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Repaglinid

er indiceret til behandling af voksne med type 2-diabetes mellitus, hvis hyperglykæmi ikke

længere kan kontrolleres tilfredsstillende med diæt, vægttab og motion. Repaglinid kan også bruges i

kombination med metformin til voksne med type 2-diabetes mellitus, som ikke er tilfredsstillende

kontrolleret med metformin alene.

Behandlingen bør påbegyndes som et tillæg til diæt og motion for at sænke blodglucose i forbindelse

med måltiderne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Repaglinid tages præprandialt og titreres individuelt for at optimere den glykæmiske kontrol. Ud over

patientens sædvanlige hjemmekontrol af glucose i blod og/eller urin skal patientens blodglucose også

kontrolleres regelmæssigt af lægen for at fastsætte mindste effektive dosis for patienten.

Koncentrationen af glykosyleret hæmoglobin kan også være værdifuld til kontrol af patientens

behandlingsrespons. Regelmæssig kontrol er nødvendig for at opdage utilstrækkelig reduktion af

blodglucoseniveauet ved den maksimalt anbefalede dosis (dvs. primært behandlingssvigt) samt

manglende blodglucosereduktion efter en indledende effektiv periode (dvs. sekundært

behandlingssvigt).

Korttidsbehandling med repaglinid kan være tilstrækkelig i kortvarige perioder med dårlig kontrol hos

patienter med type 2-diabetes, der normalt reguleres tilfredsstillende med diæt.

Initialdosis

Dosis fastlægges af lægen i henhold til patientens behov.

Den anbefalede startdosis er på 0,5 mg. Der bør gå en eller to uger mellem hver titrering af dosis (alt

efter blodglucoserespons).

Hvis patientens behandling ændres ved skift fra et andet oralt hypoglykæmisk lægemiddel, er den

anbefalede startdosis 1 mg.

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede maksimale enkeltdosis er 4 mg taget i forbindelse med hovedmåltiderne.

Den maksimale døgndosis må ikke overskride 16 mg.

Særlige patientgrupper

Ældre

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter >75 år.

Nedsat nyrefunktion

Repaglinid påvirkes ikke af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Otte procent af en indgiven dosis af repaglinid udskilles gennem nyrerne. Produktets totale

plasmaclearance er reduceret i patienter med nedsat nyrefunktion, og da følsomheden for insulin er

øget i diabetiske patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales forsigtighed ved titrering af disse

patienters dosis.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført kliniske studier i patienter med leverinsufficiens.

Svækkede eller fejlernærede patienter

Hos svækkede eller fejlernærede patienter bør initial- og vedligeholdelsesdosis være konservativ, og

omhyggelig dosistitrering er nødvendig for at undgå hypoglykæmiske reaktioner.

Patienter, der indtager andre orale hypoglykæmiske lægemidler

Patienterne kan skifte direkte fra andre orale hypoglykæmiske lægemidler til repaglinid. Der

eksisterer dog intet nøjagtigt doseringsforhold mellem repaglinid og de øvrige orale hypoglykæmiske

lægemidler. Den anbefalede maksimale initialdosis for patienter, der overføres til behandling med

repaglinid, er 1 mg, som tages før hovedmåltiderne.

Repaglinid kan gives i kombination med metformin, når der med metformin alene ikke er opnået

tilfredsstillende blodglucosekontrol. I dette tilfælde skal metformindosis bibeholdes samtidig med

administration af repaglinid. Initialdosis for repaglinid er 0,5 mg før hvert hovedmåltid. Titrering

udføres i forhold til blodglucoserespons som for monoterapi.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af repaglinid hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Repaglinid bør indtages før hovedmåltiderne (dvs. præprandielt).

Doser tages normalt inden for 15 minutter i forbindelse med måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart efter måltidet og så langt som til 30 minutter før måltidet (dvs. preprandielt to, tre eller

fire gange per dag). Patienter, som springer et måltid over (eller tilføjer et ekstra måltid), bør

instrueres i at springe en dosis over (eller tilføje en dosis) i stedet for det pågældende måltid.

I tilfælde af samtidig brug af andre aktive stoffer refereres til pkt. 4.4 og 4.5 for at bestemme dosis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for repaglinid eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

C-peptid negativ type 1-diabetes mellitus.

Diabetisk ketoacidose, med eller uden koma.

Alvorlig leverdysfunktion.

Samtidig brug af gemfibrozil (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Repaglinid bør kun ordineres, hvis der efter behandling med diæt, motion og vægttab stadig er ringe

blodglucosekontrol og symptomer på diabetes mellitus.

Når en patient, som er stabiliseret på et oralt hypoglykæmisk lægemiddel, udsættes for stress såsom

feber, traume, infektion eller kirurgisk indgreb, kan nedsat glykæmisk kontrol forekomme. I dette

tilfælde kan det blive nødvendigt at afbryde repaglinidbehandlingen og midlertidigt behandle med

insulin.

Hypoglykæmi

Repaglinid kan, som andre β-celle stimulerende orale antidiabetika, forårsage hypoglykæmi.

Kombination med β-celle stimulerende orale antidiabetika

Orale hypoglykæmiske lægemidlers blodglucosenedsættende virkning mindskes hos mange patienter

med tiden. Dette kan skyldes en progressiv diabetesforværring eller mindsket respons over for

produktet. Fænomenet benævnes sekundært behandlingssvigt i modsætning til primært

behandlingssvigt, hvor lægemidlet allerede fra starten ingen effekt har hos den pågældende patient.

Justering af dosis og overholdelse af diæt og motionsplan bør vurderes, før en patient klassificeres

med sekundært behandlingssvigt.

Repaglinid virker via et specifikt bindingsted med en kort virkning på β -celler. Brugen af repaglinid

til patienter med sekundært behandlingssvigt overfor andre β -celle stimulerende orale antidiabetika er

ikke undersøgt i kliniske studier. Kombinationsbehandling med andre β-celle stimulerende orale

antidiabetika er ikke undersøgt klinisk.

Kombination med Neutral Protamin Hagedorn (NPH) insulin eller thiazolidinedionerer

Kombinationsbehandling med NPH-insulin eller thiazolidinedioner er ikke undersøgt klinisk. Dog

mangler der at blive udarbejdet en profil, som beskriver fordele og ulemper i sammenligning med

andre kombinationsbehandlinger.

Kombination med metformin

Kombinationsbehandling med metformin er forbundet med en øget risiko for hypoglykæmi.

Akut koronarsyndrom

Anvendelse af repaglinid kan være forbundet med en forhøjet incidens af akut koronarsyndrom (f.eks.

myokardieinfarkt), se pkt. 4.8 og 5.1.

Samtidig anvendelse

Repaglinid bør anvendes med forsigtighed eller undgås hos patienter, der får medicin, som påvirker

repaglinidmetabolismen (se pkt. 4.5). Hvis det er nødvendigt at give trimetoprim og repaglin

samtidig, skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række lægemidler har indflydelse på repaglinidmetabolismen. Derfor bør lægen overveje mulige

interaktioner:

In vitro

data indikerer, at repaglinid bliver metaboliseret fortrinsvis af CYP2C8 men også af CYP3A4.

Kliniske data fra raske frivillige understøtter, at CYP2C8 er det vigtigste enzym, som er involveret i

repaglinid metabolismen med CYP3A4 i en underordnet rolle, men den relative virkning af CYP3A4

kan øges, hvis CYP2C8 hæmmes. Som en konsekvens kan metabolismen, og hermed udskillelsen af

repaglinid, blive ændret af stoffer, som påvirker cytochrom P-450 enzymer ved hæmning eller

induktion. Der skal udvises speciel opmærksomhed, når hæmmere af både CYP2C8 og 3A4 anvendes

samtidig med repaglinid.

På grundlag af

in vitro-

data ser repaglinid ud til at være et substrat for aktivt hepatisk optag (organisk

anion-transportprotein OATP1B1). Præparater som inhiberer OATP1B1, kan ligeledes have

potentialet til at øge plasmakoncentrationer af repaglinid, som det er blevet påvist for ciclosporin (se

nedenfor).

Følgende stoffer kan forstærke og/eller forlænge den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, trimetroprim, ciclosporin, deferasirox,

clopidogrel, andre antidiabetiske lægemidler, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere),

non-selektive betablokkerende lægemidler, angiotensin konverterende enzym (ACE)-hæmmere,

NSAIDS, salicylater, octreotide, alkohol og anaboliske steroider.

Samtidig indtagelse af gemfibrozil (600 mg 2 gange dagligt), en CYP2C8-hæmmer, og repaglinid (en

enkelt dosis på 0,25 mg) øgede repaglinidoptagelsen (AUC) med 8,1 gange og C

med 2,4 gange

hos frivillige raske personer. Halveringstiden blev forlænget fra 1,3 til 3,7 timer, som resulterede i en

mulig øgning og forlængelse af repaglinids blodglucosesænkende effekt og

plasmarepaglinidkoncentrationen efter 7 timer øgedes 28,6 gange af gemfibrozil. Samtidig brug af

gemfibrozil og repaglinid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse af trimetoprim (160 mg 2 gange dagligt), en moderat CYP2C8-hæmmer, og

repaglinid (en enkelt dosis på 0,25 mg) øger repaglinid AUC, C

og t

(henholdsvis 1,6, 1,4 og

1,2 gange) uden statistisk signifikans på blodglucoseniveauerne. Denne manglende

farmakodynamiske effekt blev observeret med subterapeutiske doser af repaglinid. Eftersom

sikkerhedsprofilen af denne kombination ikke er blevet fastlagt for doser over 0,25 mg repaglinid og

320 mg trimetoprim, bør samtidig brug af trimetoprim og repaglinid undgås. Hvis det er nødvendigt at

bruge dem samtidig, skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation

(se pkt. 4.4).

Rifampicin, en potent inducer af CYP3A4, men også CYP2C8, virker både som inducer og hæmmer

på metabolismen af repaglinid. Syv dages forbehandling med rifampicin (600 mg), efterfulgt af

samtidig administration af repaglinid (en enkelt dosis på 4 mg) på dag 7 resulterede i en 50 % lavere

AUC (effekt af en kombination af induktion og hæmning). Når repaglinid blev givet 24 timer efter

sidste rifampicin dosis, sås en 80 % reduktion af repaglinid AUC (effekten af induktion). Samtidig

brug af rifampicin og repaglinid kan derfor medføre, at repaglinid doseringen skal justeres. Denne

justering bør baseres på omhyggelige målinger af blodglucosekoncentrationerne ved initiering af

rifampicin behandlingen (akut hæmning), efterfølgende dosering (blandet hæmning og induktion)

ophør (alene induktion) og op til ca. 2 uger efter ophør med rifampicin, hvor den induktive effekt af

rifampicin ikke længere er til stede. Det kan ikke udelukkes af andre induktorer, f.eks phenytoin,

kabamazepin, barbiturat, perikon, kan have en lignende effekt.

Effekten af ketoconazole, en prototype på en stærk og konkurrencedygtig CYP3A4-hæmmer på

repaglinid-farmakokinetikken, er blevet undersøgt hos raske forsøgspersoner. Samtidig indtagelse af

200 mg ketoconazole øger repaglinidoptagelsen (AUC og C

) med 1,2 gange med ændring på

mindre end 8 % af blodglucoseprofilerne (en enkelt dosis på 4 mg repaglinid). Samtidig indtagelse af

100 mg itraconazol, en CYP3A4-hæmmer, er også undersøgt hos frivillige raske personer og øgede

repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange. Der blev ikke observeret nogen signifikant effekt på

glucoseniveauet hos frivillige raske personer. I et interaktionsstudie med raske frivillige vistes, at

samtidig indtagelse af 250 mg clarithromycin, en potent mekanismebaseret CYP3A4-hæmmer, øgede

repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange og C

1,7 gange samt øgede den gennemsnitlige tilvækst i

repaglinidoptagelsen AUC af serum insulin 1,5 gange og maksimumkoncentrationen 1,6 gange. Den

nøjagtige mekanisme af denne interaktion er ikke klar.

I et studie udført på frivillige raske personer, øgede samtidig administration af repaglinid (en enkelt

dosis på 0,25 mg) og ciclosporin (gentagen dosis på 100 mg) AUC og C

for repaglinid omkring

2,5 gange og 1,8 gange respektivt. Da interaktionen ikke er påvist ved doser af repaglinid, som er

højere end 0,25 mg, skal samtidig brug af ciclosporin med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

skønnes nødvendig, skal omhyggelig klinisk monitorering samt monitorering af blodglucose foretages

(se pkt. 4.4).

Et interaktionsstudie med frivillige raske personer, samtidig administration af deferasirox

(30/mg/kg/dag, 4 dage), en moderat inhibitor af CYP2C8 og CYP3A4, og repaglinid (enkelt dosis,

0,5 mg) resulterede i en 2,3 gange øgning (90% CI [2,03-2,63]) af systemisk eksponeret (AUC)

repaglinid i forhold til kontrol, en 1,6 gange (90% CI [1,42-1,84]) øgning af C

, og et mindre,

signifikant fald af blodglucoseværdier. Da interaktionen ikke er blevet etableret med størrer doser end

0,5 mg for repaglinid, skal samtidig brug af deferasirox med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

synes nødvendig, skal der foretages omhyggelig klinisk overvågning og monitorering af blodglucosen

(se pkt. 4.4).

I et interaktionsstudie med frivillige raske personer, øgede samtidig administration af

clopidogrel

(300 mg opstartsdosis), en CYP2C8 inhibitor, eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 5,1 gange, og ved

kontinuerlig administration (75 mg daglig dosis) eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 3,9 gange. Der

blev observeret et mindre, men signifikant fald i blodglucoseværdier. Da sikkerhedsprofilen af den

samtidige behandling ikke er etableret hos disse patienter, bør samtidig brug af clodidogrel og

repaglinid undgås. Hvis samtidig brug er nødvendig, skal der foretages omhyggelig monitorering af

blodglucosen og tæt klinisk monitorering (se pkt. 4.4).

Betablokkerende lægemidler kan maskere symptomerne på hypoglykæmi.

Samtidig indtagelse af CYP3A4-substraterne: cimetidin, nifedipin, østrogen eller simvastatin med

repaglinid, ændrede ikke væsentligt på repaglinids farmakokinetiske parametre.

Repaglinid havde ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskaber af digoxin,

teofyllin eller warfarin ved regelmæssig administration til frivillige raske personer. Dosisjustering af

disse stoffer er derfor ikke nødvendig ved samtidig indtagelse af repaglinid.

Følgende stoffer kan svække den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Orale kontraceptiva, rifampicin, barbiturater, karbamazepin, thiazider, kortikosteroider, danazol,

thyreoideahormoner og sympatomimetika.

Når patienter, der indtager repaglinid, starter eller ophører med at tage disse stoffer, skal de overvåges

grundigt for ændring i blodglucoseregulering.

Når repaglinid bruges sammen med andre lægemidler, som hovedsageligt udskilles med galden som

repaglinid, bør man overveje eventuel interaktion.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført interaktionsstudier hos børn og unge.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Repaglinid er ikke klinisk undersøgt hos gravide kvinder. Repaglinid bør undgås under graviditet.

Amning

Der er ikke udført studier hos ammende kvinder. Repaglinid bør ikke bruges til behandling af

ammende kvinder.

Fertilitet

Data fra dyrestudier, som undersøger effekten på embryoføtal udvikling og udviklingen hos afkom,

såvel som udskillelse i mælk, er beskrevet i pkt. 5.3.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Repaglinide Accord har ingen direkte indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner, men kan medføre hypoglykæmi.

Patienter skal rådgives om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi når de kører. Dette er især

væsentligt for patienter der har nedsat eller ingen advarselstegn på hypoglykæmier eller som oplever

hyppige hypoglykæmier. Tilrådeligheden af at køre bør i sådanne tilfælde overvejes.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De oftest rapporterede bivirkninger er ændringer i blodglucoseniveauer, f.eks. hypoglykæmi.

Forekomsten af sådanne bivirkninger afhænger af individuelle faktorer, såsom kostvaner, dosering,

motion og stress.

Tabel over bivirkninger

På baggrund af erfaringerne med repaglinid og andre hypoglykæmiske lægemidler er følgende

bivirkninger set. Frekvenser er angivet som følger: almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelige

(≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til ≤ 1/1.000) og meget sjælden (≤ 1/10.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelig data).

Immunsystemet

Allergiske reaktioner*

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Hypoglykæmisk koma og

hypoglykæmisk

bevidstløshed

Ikke kendt

Øjne

Synsforstyrrelser*

Meget sjælden

Hjerte

Kardiovaskulær sygdom

Sjælden

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter og diarré

Almindelig

Opkastning og forstoppelse

Meget sjælden

Kvalme

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Abnormal leverfunktion.

leverenzymstigning*

Meget sjælden

Hud og subkutane væv

Hypersensitivitet*

Ikke kendt

*se afsnittet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger nedenfor

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Allergiske reaktioner

Generaliserede hypersensitive reaktioner (f.eks. anafylaktisk reaktion) eller immunologiske reaktioner

såsom vaskulit.

Synsforstyrrelser

Ændringer i blodglucoseniveauer har i nogle tilfælde medført forbigående synsforstyrrelser, især

initialt i behandlingen. Synsforstyrrelser er kun rapporteret i meget få tilfælde efter påbegyndelse af

behandling med repaglinid. Ingen af disse tilfælde har givet anledning til at standse behandlingen med

repaglinid i kliniske forsøg.

Abnormal leverfunktion, leverenzymstigning,

Der er rapporteret isolerede tilfælde af leverenzymstigning under behandling med repaglinid. De

fleste tilfælde var milde og forbigående, og meget få patienter ophørte med behandlingen på grund af

leverenzymstigning. I meget sjældne tilfælde har der været rapporteret om alvorlig hepatisk

dysfunktion.

Hypersensitivitet

Hypersensibilitetsreaktioner på huden i form af erythem, kløe, udslæt og urticaria kan forekomme.

Der er ingen grund til at forvente krydsallergi med sulfonylurinstoffer på grund af forskellen i den

kemiske struktur.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

Repaglinid er blevet givet med ugentlig optrapning af dosis fra 4 mg til 20 mg fire gange dagligt i en

periode på 6 uger. Dette gav ikke anledning til bekymring for patientens sikkerhed. Da hypoglykæmi i

denne undersøgelse blev undgået ved hjælp af forøget kalorieindtagelse, kan en relativ overdosering

have kraftig glucosenedsættende virkning og deraf følgende hypoglykæmisymptomer (svimmelhed,

øget svedproduktion, rysten, hovedpine o.s.v.). Skulle disse symptomer opstå, bør de nødvendige

forholdsregler træffes med henblik på at korrigere det lave blodglucoseniveau (orale kulhydrater).

Alvorligere hypoglykæmi med krampeanfald, bevidstløshed eller koma behandles med intravenøs

glucose.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmako-terapeutisk gruppe: Lægemidler anvendt mod diabetes, andre blodglucose sænkende

lægemidler, ekskl. insuliner. ATC-kode: A10B X02

Virkningsmekanisme

Repaglinid er et oralt β-celle stimulerende korttidsvirkende antidiabeticum. Repaglinid, sænker

øjeblikkeligt blodglucoseniveauerne ved at stimulere sekretionen af insulin fra pankreas. Denne effekt

er afhængig af fungerende β-celler i de Langerhanske øer.

Repaglinid lukker de ATP-afhængige kaliumkanaler i β-cellens membran ved at binde sig til

bindingssteder, der er forskellige fra andre β-celle stimulerende antidiabetikas bindingssteder. Dermed

depolariseres β-cellen, hvilket medfører en åbning af calciumkanalerne. Den medfølgende stigning af

calciumindløb stimulerer insulin sekretionen fra β-cellen.

Farmakodynamisk virkning

Hos patienter med type 2-diabetes indtraf det insulinotrope respons på et måltid inden for 30 minutter

efter oral dosering af repaglinid. Dette havde en blodglucosenedsættende virkning under hele

måltidets varighed. De forhøjede insulinniveauer fandtes ikke efter selve måltidstesten. Plasma

repaglinid koncentrationen faldt hurtigt og 4 timer efter administration var der kun lave

koncentrationer i plasma hos type 2-diabetes patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et dosisafhængigt blodglucosefald blev påvist hos patienter med type 2-diabetes, der indtog doser på

0,5 til 4 mg repaglinid.

Resultater af kliniske undersøgelser har vist, at repaglinid doseres optimalt i forbindelse med

hovedmåltiderne (præprandial dosering).

Dosis tages almindeligvis indenfor 15 minutter før måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart før måltidet til så længe som 30 minutter før måltidet.

Et epidemiologisk studie indikerede, at de repaglinidbehandlede patienter havde en lettere forhøjet

risiko for akut koronarsyndrom sammenlignet med de sulfonylureabehandlede patienter (se pkt. 4.4

og 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Repaglinid absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, hvilket medfører hurtig stigning i

plasmakoncentrationen af det aktive stof. Maksimalt plasmaniveau indtræder en time efter

indtagelsen. Efter at maksimum er nået, falder plasmakoncentrationen hurtigt.

Farmakokinetikken for repaglinid er karakteriseret ved en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på

63 % (CV 11 %).

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i de farmakokinetiske parametre, når repaglinid

blev givet 0, 15, 30 minutter før et måltid eller i forbindelse med fastende tilstand.

Der er set en høj inter-individuel variation (60 %) af repaglinid-plasma koncentration i de kliniske

undersøgelser. Den intra-individuelle variation er lav til moderat (35 %) og da repaglinid doseres

under optrapning til den ønskede effekt, er effekten ikke påvirket af den inter-individuelle variation.

Distribution

Rapaglinids farmakokinetik er karakteriseret af et lavt fordelingsvolumen på 30 liter (svarende til

fordeling i intracellulær-væsken) og er stærkt bundet til plasma proteiner i mennesker (mere end

98%).

Elimination

Repaglinid elimineres hurtigt fra blodet indenfor 4-6 timer. Plasma halveringstid er cirka en time.

Repaglinid metaboliseres næsten fuldstændigt, og ingen af de testede metabolitter har indtil videre

vist nogen klinisk relevant hypoglykæmisk effekt.

Metabolitter af repaglinid udskilles primært via galden. En lille del (under 8%) af den indtagne dosis

er til stede i urinen, fortrinsvis som metabolitter. Under 1% af repaglinid udskilles med afføringen.

Særlige patientgrupper

Repaglinid-eksponering er øget i patienter med lever insufficiens og i de ældre type 2 diabetiske

patienter. AUC (SD) efter en enkeltdosis på 2 mg (4 mg i patienter med lever insufficiens) var

31,4 ng/ml x time (28,3) i raske frivillige, 304,9 ng/ml x time (228,0) i patienter med lever

insufficiens, og 117,9 ng/ml x time (83,8) i ældre type 2 diabetiske patienter.

Efter en 5 dages behandling med repaglinid (2 mg x 3/dag) i patienter med svær nyredysfunktion

(kreatinin clearance: 20-39 ml/min.), viste resultaterne en signifikant stigning til det dobbelte i

eksponering (AUC) og halveringstid (t1/2) i sammenligning med patienter med normal nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ikke nogen risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og potentiel

karcinogenicitet.

Repaglinid viste sig ikke at være teratogent i dyrestudier. Embryotoksicitet i form af abnorm

udvikling af ekstremiteter blev observeret hos rottefostre og nyfødte unger, der var udsat for høje

doser i sidste stadie af graviditeten og i diegivningsperioden. Repaglinid blev fundet i mælken hos

dyr.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit

Majsstivelse

Povidon

Glycerin

Magnesiumstearat

Meglumin

Poloxamer 188

Jernoxid, gul (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium-blister i pakninger indeholdende 30, 90, 120, 180 eller 270 tabletter.

Pakninger med én HDPE-flaske indeholdende 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/743/006-009, EU/1/11/743/010, EU/1/11/743/017

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22 december, 2011

Dato for seneste fornyelse: 19 september, 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Repaglinide Accord findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Repaglinide Accord 2 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 2 mg repaglinid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Ferskenfarvede, runde, bikonvekse tabletter med facetslebne kanter, uden overtræk, med inskriptionen

”R” på den ene side, jævne på den anden, kan se spættede ud.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Repaglinid

er indiceret til behandling af voksne med type 2-diabetes mellitus, hvis hyperglykæmi ikke

længere kan kontrolleres tilfredsstillende med diæt, vægttab og motion. Repaglinid kan også bruges i

kombination med metformin til voksne med type 2-diabetes mellius, som ikke er tilfredsstillende

kontrolleret med metformin alene.

Behandlingen bør påbegyndes som et tillæg til diæt og motion for at sænke blodglucose i forbindelse

med måltiderne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Repaglinid tages præprandialt og titreres individuelt for at optimere den glykæmiske kontrol. Ud over

patientens sædvanlige hjemmekontrol af glucose i blod og/eller urin skal patientens blodglucose også

kontrolleres regelmæssigt af lægen for at fastsætte mindste effektive dosis for patienten.

Koncentrationen af glykosyleret hæmoglobin kan også være værdifuld til kontrol af patientens

behandlingsrespons. Regelmæssig kontrol er nødvendig for at opdage utilstrækkelig reduktion af

blodglucoseniveauet ved den maksimalt anbefalede dosis (dvs. primært behandlingssvigt) samt

manglende blodglucosereduktion efter en indledende effektiv periode (dvs. sekundært

behandlingssvigt).

Korttidsbehandling med repaglinid kan være tilstrækkelig i kortvarige perioder med dårlig kontrol hos

patienter med type 2-diabetes, der normalt reguleres tilfredsstillende med diæt.

Initialdosis

Dosis fastlægges af lægen i henhold til patientens behov.

Den anbefalede startdosis er på 0,5 mg. Der bør gå en eller to uger mellem hver titrering af dosis (alt

efter blodglucoserespons).

Hvis patientens behandling ændres ved skift fra et andet oralt hypoglykæmisk lægemiddel, er den

anbefalede startdosis 1 mg.

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede maksimale enkeltdosis er 4 mg taget i forbindelse med hovedmåltiderne.

Den maksimale døgndosis må ikke overskride 16 mg.

Særlige patientgrupper

Ældre

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter >75 år.

Nedsat nyrefunktion

Repaglinid påvirkes ikke af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Otte procent af en indgiven dosis af repaglinid udskilles gennem nyrerne. Produktets totale

plasmaclearance er reduceret i patienter med nedsat nyrefunktion, og da følsomheden for insulin er

øget i diabetiske patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales forsigtighed ved titrering af disse

patienters dosis.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført kliniske studier i patienter med leverinsufficiens.

Svækkede eller fejlernærede patienter

Hos svækkede eller fejlernærede patienter bør initial- og vedligeholdelsesdosis være konservativ, og

omhyggelig dosistitrering er nødvendig for at undgå hypoglykæmiske reaktioner.

Patienter, der indtager andre orale hypoglykæmiske lægemidler

Patienterne kan skifte direkte fra andre orale hypoglykæmiske lægemidler til repaglinid. Der

eksisterer dog intet nøjagtigt doseringsforhold mellem repaglinid og de øvrige orale hypoglykæmiske

lægemidler. Den anbefalede maksimale initialdosis for patienter, der overføres til behandling med

repaglinid, er 1 mg, som tages før hovedmåltiderne.

Repaglinid kan gives i kombination med metformin, når der med metformin alene ikke er opnået

tilfredsstillende blodglucosekontrol. I dette tilfælde skal metformindosis bibeholdes samtidig med

administration af repaglinid. Initialdosis for repaglinid er 0,5 mg før hvert hovedmåltid. Titrering

udføres i forhold til blodglucoserespons som for monoterapi.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af repaglinid hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Repaglinid bør indtages før hovedmåltiderne (dvs. præprandielt).

Doser tages normalt inden for 15 minutter i forbindelse med måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart efter måltidet og så langt som til 30 minutter før måltidet (dvs. preprandielt to, tre eller

fire gange per dag). Patienter, som springer et måltid over (eller tilføjer et ekstra måltid), bør

instrueres i at springe en dosis over (eller tilføje en dosis) i stedet for dette måltid.

I tilfælde af samtidig brug af andre aktive stoffer refereres til pkt. 4.4 og 4.5 for at bestemme dosis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for repaglinid eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

C-peptid negativ type 1-diabetes mellitus.

Diabetisk ketoacidose, med eller uden koma.

Alvorlig leverdysfunktion.

Samtidig brug af gemfibrozil (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Repaglinid bør kun ordineres, hvis der efter behandling med diæt, motion og vægttab stadig er ringe

blodglucosekontrol og symptomer på diabetes mellitus.

Når en patient, som er stabiliseret på et oralt hypoglykæmisk lægemiddel, udsættes for stress såsom

feber, traume, infektion eller kirurgisk indgreb, kan nedsat glykæmisk kontrol forekomme. I dette

tilfælde, kan det blive nødvendigt at afbryde repaglinidbehandlingen og midlertidigt behandle med

insulin.

Hypoglykæmi

Repaglinid kan, som andre β-celle stimulerende orale antidiabetika, forårsage hypoglykæmi.

Kombination med β-celle stimulerende orale antidiabetika

Orale hypoglykæmiske lægemidlers blodglucosenedsættende virkning mindskes hos mange patienter

med tiden. Dette kan skyldes en progressiv diabetesforværring eller mindsket respons over for

produktet. Fænomenet benævnes sekundært behandlingssvigt i modsætning til primært

behandlingssvigt, hvor lægemidlet allerede fra starten ingen effekt har hos den pågældende patient.

Justering af dosis og overholdelse af diæt og motionsplan bør vurderes, før en patient klassificeres

med sekundært behandlingssvigt.

Repaglinid virker via et specifikt bindingsted med en kort virkning på β-celler. Brugen af repaglinid

til patienter med sekundært behandlingssvigt overfor andre β-celle stimulerende orale antidiabetika er

ikke undersøgt i kliniske studier.

Kombinationsbehandling med andre β-celle stimulerende orale antidiabetika er ikke undersøgt

klinisk.

Kombination med Neutral Protamin Hagedorn (NPH) insulin eller thiazolidinedionerer

Kombinationsbehandling med NPH-insulin eller thiazolidinedioner er undersøgt klinisk. Dog mangler

der at blive udarbejdet en profil, der beskriver fordele og ulemper i sammenligning med andre

kombinationsbehandlinger.

Kombination med metformin

Kombinationsbehandling med metformin er forbundet med en øget risiko for hypoglykæmi.

Akut koronarsyndrom

Anvendelse af repaglinid kan være forbundet med en forhøjet incidens af akut koronarsyndrom (f.eks.

myokardieinfarkt), se pkt. 4.8 og 5.1.

Samtidig anvendelse

Repaglinid bør anvendes med forsigtighed eller undgås hos patienter, der får medicin, som påvirker

repaglinidmetabolismen (se pkt. 4.5). Hvis det er nødvendigt at give trimetoprim og repaglin

samtidig, skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række lægemidler har indflydelse på repaglinidmetabolismen. Derfor bør lægen overveje mulige

interaktioner:

In vitro

data indikerer, at repaglinid bliver metaboliseret fortrinsvis af CYP2C8 men også af CYP3A4.

Kliniske data fra raske frivillige understøtter, at CYP2C8 er det vigtigste enzym, som er involveret i

repaglinid metabolismen med CYP3A4 i en underordnet rolle, men den relative virkning af CYP3A4

kan øges, hvis CYP2C8 hæmmes. Som en konsekvens kan metabolismen, og hermed udskillelsen af

repaglinid, blive ændret af stoffer, som påvirker cytochrom P-450 enzymer ved hæmning eller

induktion. Der skal udvises speciel opmærksomhed, når hæmmere af både CYP2C8 og 3A4 anvendes

samtidig med repaglinid.

På grundlag af

in vitro

-data ser repaglinid ud til at være et substrat for aktivt hepatisk optag (organisk

anion-transportprotein OATP1B1). Præparater som inhiberer OATP1B1, kan ligeledes have

potentialet til at øge plasmakoncentrationer af repaglinid, som det er blevet påvist for ciclosporin (se

nedenfor).

Følgende stoffer kan forstærke og/eller forlænge den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, trimetroprim, ciclosporin, deferasirox,

clopidogrel, andre antidiabetiske lægemidler, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere),

non-selektive betablokkerende lægemidler, angiotensin konverterende enzym (ACE)-hæmmere,

NSAIDS, salicylater, octreotide, alkohol og anaboliske steroider.

Samtidig indtagelse af gemfibrozil (600 mg 2 gange dagligt), en CYP2C8-hæmmer, og repaglinid (en

enkelt dosis på 0,25 mg) øgede repaglinidoptagelsen (AUC) med 8,1 gange og C

med 2,4 gange

hos frivillige raske personer. Halveringstiden blev forlænget fra 1,3 til 3,7 timer, som resulterede i en

mulig øgning og forlængelse af repaglinids blodglucosesænkende effekt og

plasmarepaglinidkoncentrationen efter 7 timer øgedes 28,6 gange af gemfibrozil. Samtidig brug af

gemfibrozil og repaglinid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse af trimetoprim (160 mg 2 gange dagligt), en moderat CYP2C8-hæmmer, og

repaglinid (en enkelt dosis på 0,25 mg) øger repaglinid AUC, C

og t

(henholdsvis 1,6, 1,4 og

1,2 gange) uden statistisk signifikans på blodglucoseniveauerne. Denne manglende

farmakodynamiske effekt blev observeret med subterapeutiske doser af repaglinid. Eftersom

sikkerhedsprofilen af denne kombination ikke er blevet fastlagt for doser over 0,25 mg repaglinid og

320 mg trimetoprim, bør samtidig brug af trimetoprim og repaglinid undgås. Hvis det er nødvendigt at

bruge dem samtidig, skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation

(se pkt. 4.4).

Rifampicin, en potent inducer af CYP3A4, men også CYP2C8, virker både som inducer og hæmmer

på metabolismen af repaglinid. Syv dages forbehandling med rifampicin (600 mg), efterfulgt af

samtidig administration af repaglinid (en enkelt dosis på 4 mg) på dag 7 resulterede i en 50 % lavere

AUC (effekt af en kombination af induktion og hæmning). Når repaglinid blev givet 24 timer efter

sidste rifampicin dosis, sås en 80 % reduktion af repaglinid AUC (effekten af induktion). Samtidig

brug af rifampicin og repaglinid kan derfor medføre, at repaglinid doseringen skal justeres. Denne

justering bør baseres på omhyggelige målinger af blodglucosekoncentrationerne ved initiering af

rifampicin behandlingen (akut hæmning), efterfølgende dosering (blandet hæmning og induktion)

ophør (alene induktion) og op til ca. 2 uger efter ophør med rifampicin, hvor den induktive effekt af

rifampicin ikke længere er til stede. Det kan ikke udelukkes af andre induktorer, f.eks phenytoin,

kabamazepin, barbiturat, perikon, kan have en lignende effekt.

Effekten af ketoconazole, en prototype på en stærk og konkurrencedygtig CYP3A4-hæmmer på

repaglinid-farmakokinetikken, er blevet undersøgt hos raske forsøgspersoner. Samtidig indtagelse af

200 mg ketoconazole øger repaglinidoptagelsen (AUC og C

) med 1,2 gange med ændring på

mindre end 8 % af blodglucoseprofilerne (en enkelt dosis på 4 mg repaglinid). Samtidig indtagelse af

100 mg itraconazol, en CYP3A4-hæmmer, er også undersøgt hos frivillige raske personer og øgede

repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange. Der blev ikke observeret nogen signifikant effekt på

glucoseniveauet hos frivillige raske personer. I et interaktionsstudie med raske frivillige vistes, at

samtidig indtagelse af 250 mg clarithromycin, en potent mekanismebaseret CYP3A4-hæmmer, øgede

repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange og C

1,7 gange samt øgede den gennemsnitlige tilvækst i

repaglinidoptagelsen AUC af serum insulin 1,5 gange og maksimumkoncentrationen 1,6 gange. Den

nøjagtige mekanisme af denne interaktion er ikke klar.

I et studie udført på frivillige raske personer, øgede samtidig administration af repaglinid (en enkelt

dosis på 0,25 mg) og ciclosporin (gentagen dosis på 100 mg) AUC og C

for repaglinid omkring

2,5 gange og 1,8 gange respektivt. Da interaktionen ikke er påvist ved doser af repaglinid, som er

højere end 0,25 mg, skal samtidig brug af ciclosporin med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

skønnes nødvendig, skal omhyggelig klinisk monitorering samt monitorering af blodglucose foretages

(se pkt. 4.4).

Et interaktionsstudie med frivillige raske personer, samtidig administration af deferasirox

(30/mg/kg/dag, 4 dage), en moderat inhibitor af CYP2C8 og CYP3A4, og repaglinid (enkelt dosis,

0,5 mg) resulterede i en 2,3 gange øgning (90% CI [2,03-2,63]) af systemisk eksponeret (AUC)

repaglinid i forhold til kontrol, en 1,6 gange (90% CI [1,42-1,84]) øgning af C

, og et mindre,

signifikant fald af blodglucoseværdier. Da interaktionen ikke er blevet etableret med størrer doser end

0,5 mg for repaglinid, skal samtidig brug af deferasirox med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

synes nødvendig, skal der foretages omhyggelig klinisk overvågning og monitorering af blodglucosen

(se pkt. 4.4).

I et interaktionsstudie med frivillige raske personer, øgede samtidig administration af

clopidogrel

(300 mg opstartsdosis), en CYP2C8 inhibitor, eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 5,1 gange, og ved

kontinuerlig administration (75 mg daglig dosis) eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 3,9 gange. Der

blev observeret et mindre, men signifikant fald i blodglucoseværdier. Da sikkerhedsprofilen af den

samtidige behandling ikke er etableret hos disse patienter, bør samtidig brug af clodidogrel og

repaglinid undgås. Hvis samtidig brug er nødvendig, skal der foretages omhyggelig monitorering af

blodglucosen og tæt klinisk monitorering (se pkt. 4.4).

Betablokkerende lægemidler kan maskere symptomerne på hypoglykæmi.

Samtidig indtagelse af CYP3A4-substraterne: cimetidin, nifedipin, østrogen eller simvastatin med

repaglinid, ændrede ikke væsentligt på repaglinids farmakokinetiske parametre.

Repaglinid havde ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskaber af digoxin,

teofyllin eller warfarin ved regelmæssig administration til frivillige raske personer. Dosisjustering af

disse stoffer er derfor ikke nødvendig ved samtidig indtagelse af repaglinid.

Følgende stoffer kan svække den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Orale kontraceptiva, rifampicin, barbiturater, karbamazepin, thiazider, kortikosteroider, danazol,

thyreoideahormoner og sympatomimetika.

Når patienter, der indtager repaglinid, starter eller ophører med at tage disse stoffer, skal de overvåges

grundigt for ændring i blodglucoseregulering.

Når repaglinid bruges sammen med andre lægemidler, som hovedsageligt udskilles med galden som

repaglinid, bør man overveje eventuel interaktion.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført interaktionsstudier hos børn og unge.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Repaglinid er ikke klinisk undersøgt hos gravide kvinder. Repaglinid bør undgås under graviditet.

Amning

Der er ikke udført studier hos ammende kvinder. Repaglinid bør ikke bruges til behandling af

ammende kvinder.

Fertilitet

Data fra dyrestudier, som undersøger effekten på embryoføtal udvikling og udviklingen hos afkom,

såvel som udskillelse i mælk er beskrevet i pkt. 5.3.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Repaglinide Accord har ingen direkte indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner, men kan medføre hypoglykæmi.

Patienter skal rådgives om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi når de kører. Dette er især

væsentligt for patienter der har nedsat eller ingen advarselstegn på hypoglykæmier eller som oplever

hyppige hypoglykæmier. Tilrådeligheden af at køre bør i sådanne tilfælde overvejes.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De oftest rapporterede bivirkninger er ændringer i blodglucoseniveauer, f.eks. hypoglykæmi.

Forekomsten af sådanne bivirkninger afhænger af individuelle faktorer, såsom kostvaner, dosering,

motion og stress.

Tabel over bivirkninger

På baggrund af erfaringerne med repaglinid og andre hypoglykæmiske lægemidler er følgende

bivirkninger set. Frekvenser er angivet som følger: almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelige

(≥ 1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til ≤ 1/1.000) og meget sjælden (≤ 1/10.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængeligt data).

Immunsystemet

Allergiske reaktioner*

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Hypoglykæmisk koma og

hypoglykæmisk

bevidstløshed

Ikke kendt

Øjne

Synsforstyrrelser*

Meget sjælden

Hjerte

Kardiovaskulær sygdom

Sjælden

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter og diarré

Almindelig

Opkastning og forstoppelse

Meget sjælden

Kvalme

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Abnormal leverfunktion,

leverenzymstigning*

Meget sjælden

Hud og subkutane væv

Hypersensitivitet*

Ikke kendt

*se afsnittet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger nedenfor

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Allergiske reaktioner

Generaliserede hypersensitive reaktioner (f.eks. anafylaktisk reaktion) eller immunologiske reaktioner

såsom vaskulit.

Synsforstyrrelser

Ændringer i blodglucoseniveauer har i nogle tilfælde medført forbigående synsforstyrrelser, især

initialt i behandlingen. Synsforstyrrelser er kun rapporteret i meget få tilfælde efter påbegyndelse af

behandling med repaglinid. Ingen af disse tilfælde har givet anledning til at standse behandlingen med

repaglinid i kliniske forsøg.

Abnormal leverfunktion, leverenzymstigning

Der er rapporteret isolerede tilfælde af leverenzymstigning under behandling med repaglinid. De

fleste tilfælde var milde og forbigående, og meget få patienter ophørte med behandlingen på grund af

leverenzymstigning. I meget sjældne tilfælde har der været rapporteret om alvorlig hepatisk

dysfunktion.

Hypersensitivitet

Hypersensibilitetsreaktioner på huden i form af erythema, kløe, udslæt og urticaria kan forekomme.

Der er ingen grund til at forvente krydsallergi med sulfonylurinstoffer på grund af forskellen i den

kemiske struktur.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

Repaglinid er blevet givet med ugentlig optrapning af dosis fra 4 mg til 20 mg fire gange dagligt i en

periode på 6 uger. Dette gav ikke anledning til bekymring for patientens sikkerhed. Da hypoglykæmi i

denne undersøgelse blev undgået ved hjælp af forøget kalorieindtagelse, kan en relativ overdosering

have kraftig glucosenedsættende virkning og deraf følgende hypoglykæmisymptomer (svimmelhed,

øget svedproduktion, rysten, hovedpine o.s.v.). Skulle disse symptomer opstå, bør de nødvendige

forholdsregler træffes med henblik på at korrigere det lave blodglucoseniveau (orale kulhydrater).

Alvorligere hypoglykæmi med krampeanfald, bevidstløshed eller koma behandles med intravenøs

glucose.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmako-terapeutisk gruppe: Lægemidler anvendt mod diabetes, andre blodglucose sænkende

lægemidler, ekskl. insuliner. ATC-kode: A10B X02

Virkningsmekanisme

Repaglinid er et oralt β-celle stimulerende korttidsvirkende antidiabeticum. Repaglinid, sænker

øjeblikkeligt blodglucoseniveauerne ved at stimulere sekretionen af insulin fra pankreas. Denne effekt

er afhængig af fungerende β-celler i de Langerhanske øer.

Repaglinid lukker de ATP-afhængige kaliumkanaler i β-cellens membran ved at binde sig til

bindingssteder, der er forskellige fra andre β-celle stimulerende antidiabetikas bindingssteder. Dermed

depolariseres β-cellen, hvilket medfører en åbning af calciumkanalerne. Den medfølgende stigning af

calciumindløb stimulerer insulin sekretionen fra β-cellen.

Farmakodynamisk virkning

Hos patienter med type 2-diabetes indtraf det insulinotrope respons på et måltid inden for 30 minutter

efter oral dosering af repaglinid. Dette havde en blodglucosenedsættende virkning under hele

måltidets varighed. De forhøjede insulinniveauer fandtes ikke efter selve måltidstesten. Plasma

repaglinid koncentrationen faldt hurtigt og 4 timer efter administration var der kun lave

koncentrationer i plasma hos type 2-diabetes patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et dosisafhængigt blodglucosefald blev påvist hos patienter med type 2-diabetes, der indtog doser på

0,5 til 4 mg repaglinid.

Resultater af kliniske undersøgelser har vist, at repaglinid doseres optimalt i forbindelse med

hovedmåltiderne (præprandial dosering).

Dosis tages almindeligvis indenfor 15 minutter før måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart før måltidet til så længe som 30 minutter før måltidet.

Et epidemiologisk studie indikerede, at de repaglinidbehandlede patienter havde en lettere forhøjet

risiko for akut koronarsyndrom sammenlignet med de sulfonylureabehandlede patienter (se pkt. 4.4

og 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Repaglinid absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, hvilket medfører hurtig stigning i

plasmakoncentrationen af det aktive stof. Maksimalt plasmaniveau indtræder en time efter

indtagelsen. Efter at maksimum er nået, falder plasmakoncentrationen hurtigt.

Farmakokinetikken for repaglinid er karakteriseret ved en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på

63 % (CV 11 %).

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i de farmakokinetiske parametre, når repaglinid

blev givet 0, 15, 30 minutter før et måltid eller i forbindelse med fastende tilstand.

Der er set en høj inter-individuel variation (60%) af repaglinid-plasma koncentration i de kliniske

undersøgelser. Den intra-individuelle variation er lav til moderat (35%) og da repaglinid doseres

under optrapning til den ønskede effekt, er effekten ikke påvirket af den inter-individuelle variation.

Distribution

Rapaglinids farmakokinetik er karakteriseret af et lavt fordelingsvolumen på 30 liter (svarende til

fordeling i intracellulær-væsken) og er stærkt bundet til plasma proteiner i mennesker (mere end

98%).

Elimination

Repaglinid elimineres hurtigt fra blodet indenfor 4-6 timer. Plasma halveringstid er cirka en time.

Repaglinid metaboliseres næsten fuldstændigt, og ingen af de testede metabolitter har indtil videre

vist nogen klinisk relevant hypoglykæmisk effekt.

Metabolitter af repaglinid udskilles primært via galden. En lille del (under 8%) af den indtagne dosis

er til stede i urinen, fortrinsvis som metabolitter. Under 1% af repaglinid udskilles med afføringen.

Særlige patientgrupper

Repaglinid-eksponering er øget i patienter med lever insufficiens og i de ældre type 2 diabetiske

patienter. AUC (SD) efter en enkeltdosis på 2 mg (4 mg i patienter med lever insufficiens) var

31,4 ng/ml x time (28,3) i raske frivillige, 304,9 ng/ml x time (228,0) i patienter med lever

insufficiens, og 117,9 ng/ml x time (83,8) i ældre type 2 diabetiske patienter.

Efter en 5 dages behandling med repaglinid (2 mg x 3/dag) i patienter med svær nyredysfunktion

(kreatinin clearance: 20-39 ml/min.), viste resultaterne en signifikant stigning til det dobbelte i

eksponering (AUC) og halveringstid (t1/2) i sammenligning med patienter med normal nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ikke nogen risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og potentiel

karcinogenicitet.

Repaglinid viste sig ikke at være teratogent i studier med dyr. Embryotoksicitet i form af abnorm

udvikling af ekstremiteter blev observeret hos rottefostre og nyfødte unger, der var udsat for høje

doser i sidste stadie af graviditeten og i diegivningsperioden. Repaglinid blev fundet i mælken hos

dyr.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit

Majsstivelse

Povidon

Glycerin

Magnesiumstearat

Meglumin

Poloxamer 188

Jernoxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium-blister i pakninger indeholdende 30, 90, 120, 180 eller 270 tabletter.

Pakninger med én HDPE-flaske indeholdende 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/743/011-014, EU/1/11/743/015, EU/1/11/743/018

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22 december, 2011

Dato for seneste fornyelse: 19 september, 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Repaglinide Accord findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/002318

EPAR sammendrag for offentligheden

Repaglinid Accord

repaglinid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Repaglinid Accord. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Repaglinid Accord.

Hvad er Repaglinid Accord?

Repaglinid Accord er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof repaglinid. Det fås som runde

tabletter (0,5 mg, 1 mg og 2 mg).

Repaglinid Accord er et ‘generisk lægemiddel’. Det betyder, at Repaglinid Accord er identisk med et

‘referencelægemiddel’, der allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder

NovoNorm. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar her

Hvad anvendes Repaglinid Accord til?

Repaglinid Accord anvendes til patienter, som lider af type 2-diabetes (ikke-insulinkrævende diabetes).

Det anvendes sammen med diæt og motion til at sænke blodglukoseniveauet (sukker) hos patienter,

hvis hyperglykæmi (højt blodglukoseniveau) ikke kan kontrolleres med diæt, vægttab og motion.

Repaglinid Accord kan også anvendes i kombination med metformin (et andet lægemiddel mod

diabetes) til patienter med type 2-diabetes, hvis glukoseniveau ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med

metformin alene.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Repaglinid Accord?

Repaglinid Accord indtages før måltiderne, normalt op til 15 minutter før hvert hovedmåltid. Dosis

justeres, så der opnås den bedste kontrol. Patientens blodglukose skal regelmæssigt kontrolleres af en

Repaglinid Accord

Side 2/2

læge for at fastsætte den effektive minimumsdosis. Repaglinid Accord kan også anvendes til patienter

med type 2-diabetes, hvis blodglukoseniveau normalt kontrolleres tilfredsstillende med diæt, men hvor

blodglukosen midlertidigt ikke er under kontrol.

Den anbefalede startdosis er 0,5 mg. Det kan være nødvendigt at forhøje dosis efter en eller to uger.

Hvis patienten er skiftet fra et andet lægemiddel mod diabetes, er den anbefalede startdosis 1 mg.

Repaglinid Accord anbefales ikke til patienter under 18 år på grund af manglende data om sikkerhed

og virkning i denne aldersgruppe.

Hvordan virker Repaglinid Accord?

Type 2-diabetes er en sygdom, hvor bugspytkirtlen ikke producerer tilstrækkeligt insulin til at regulere

blodets koncentration af glukose, eller hvor kroppen ikke kan udnytte insulin tilstrækkeligt effektivt.

Repaglinid Accord får bugspytkirtlen til at producere mere insulin i forbindelse med måltider og

anvendes til at holde type 2- diabetes under kontrol.

Hvordan blev Repaglinid Accord undersøgt?

Da Repaglinid Accord er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til tests

for at påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet. To lægemidler er bioækvivalente, når

de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Repaglinid Accord?

Da Repaglinid Accord er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet,

anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Repaglinid Accord godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav er blevet påvist, at Repaglinid Accord er

af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med referencelægemidlet. CHMP var derfor af den

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for NovoNorm. Udvalget anbefalede

udstedelse af markedsføringstilladelse for Repaglinid Accord.

Andre oplysninger om Repaglinid Accord

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Repaglinid Accord den 22. december 2011.

Den fuldstændige EPAR for Repaglinid Accord findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

. Hvis du ønsker

yderligere oplysninger om behandling med Repaglinid Accord, kan du læse indlægssedlen (også en del

af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 11-2011.