Raxone

MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE OG PÅ DEN INDRE

EMBALLAGE

KARTON/ETIKET PÅ HDPE-FLASKE

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Raxone 150 mg filmovertrukne tabletter

idebenon

2.

ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg idebenon.

3.

LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

Indeholder lactose og sunset yellow FCF (E110). Yderligere oplysninger herom fremgår af

indlægssedlen.

4.

LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE)

180 filmovertrukne tabletter

5.

ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E)

Læs indlægssedlen før brug.

Til oral anvendelse.

6.

SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES

UTILGÆNGELIGT FOR BØRN

Opbevares utilgængeligt for børn.

7.

EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER

8.

UDLØBSDATO

9.

SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

10.

EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE

ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF

11.

NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH

Marie-Curie Strasse 8

D-79539 Lörrach

Tyskland

12.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1020/001

13.

BATCHNUMMER

14.

GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING

15.

INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

16.

INFORMATION I BRAILLESKRIFT

Raxone 150 mg

17.

ENTYDIG IDENTIFIKATOR – 2D-STREGKODE

<Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator, også på den ydre pakning.>

18.

ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA

<PC {nummer} [produktkode]

SN {nummer} [serienummer]

NN {nummer} hvis relevant nationalt>

<Ikke relevant for aktuelle pakning.>

B.

INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Raxone, filmovertrukne tabletter, 150 mg

idebenon

Dette lægemiddel er under supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt i denne indlægsseddel. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Raxone

Sådan skal du tage Raxone

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Raxone indeholder det aktive stof idebenon.

Idebenon anvendes til behandling af synsnedsættelse hos voksne og unge med øjensygdommen Lebers

hereditære opticus-neuropati (LHON).

Denne øjensygdom er arvelig.

Den skyldes et problem med generne (en genmutation), der nedsætter øjencellernes evne til at

producere den energi, de behøver for at virke normalt. Dette gør dem inaktive.

LHON kan medføre synstab på grund af inaktiviteten af de celler, der er ansvarlige for synet.

Behandling med Raxone kan genoprette cellernes evne til at producere energi, så de inaktive

øjenceller kan komme til at fungere igen. Dette kan i nogen grad genoprette den tabte synsstyrke.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Raxone

Tag ikke Raxone

hvis du er allergisk over for idebenon eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i afsnit 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Raxone:

hvis du har blod-, lever- eller nyreproblemer.

Ændring af urinens farve

Raxone kan bevirke, at din urin bliver rødbrun. Denne farveændring er harmløs – den betyder ikke, at

din behandling behøver ændres. Farveændringerne kan dog skyldes problemer med nyrerne eller

blæren.

Tal med lægen, hvis din urin ændrer farve.

Lægen vil muligvis tage en urinprøve for at sikre, at den ændrede farve ikke skyldes andre

problemer.

Prøver

Lægen vil kontrollere dit syn, før du begynder at tage dette lægemiddel, og efterfølgende ved de

regelmæssige besøg, mens du får lægemidlet.

Børn og unge

Dette lægemiddel bør ikke anvendes hos børn. Dette skyldes, at det ikke vides, om Raxone er sikkert

eller virker hos patienter under 12 år.

Brug af anden medicin sammen med Raxone

Nogle lægemidler kan vekselvirke med Raxone. Fortæl det altid til lægen, hvis du bruger anden

medicin, for nylig har taget anden medicin eller planlægger at tage anden medicin, særligt hvis det

drejer sig om noget af følgende:

antihistaminer til behandling af allergi (astemizol, terfenadin)

lægemidler til behandling af halsbrand (cisaprid)

lægemidler til behandling af muskulære og vokale tics ved Tourettes syndrom (pimozid)

lægemidler til behandling af hjerterytmeforstyrrelser (kinidin)

lægemidler til behandling af migræne (dihydroergotamin, ergotamin)

lægemidler, som får dig til at sove, kaldet ”anæstetiske” lægemidler (alfentanil)

lægemidler til behandling af betændelse i forbindelse med reumatoid artritis og psoriasis

(cyclosporin)

lægemidler som forebygger afstødningen af et transplanteret organ (sirolimus, tacrolimus)

lægemidler til behandling af stærke smerter, kaldet ”opioider” (fentanyl)

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Lægen vil kun ordinere Raxone til dig, hvis fordelene ved behandlingen opvejer risiciene for det

ufødte barn.

Raxone kan gå over i modermælken. Hvis du ammer, vil lægen drøfte med dig, om du skal

holde op med at amme eller holde op med at tage lægemidlet. Dette vil ske under hensyn til

fordelene ved amning for barnet og fordelene ved lægemidlet for dig.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Raxone forventes ikke at påvirke din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Raxone indeholder lactose og sunset yellow (E110).

Raxone indeholder sukkerarten lactose. Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis

lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Raxone indeholder farvestoffet sunset yellow (E110). Det kan forårsage allergiske reaktioner.

3.

Sådan skal du tage Raxone

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Hvor meget skal du tage?

Den anbefalede dosis er 2 tabletter tre gange dagligt – i alt 6 tabletter dagligt.

Brug af lægemidlet

Tag tabletterne sammen med et måltid – det medvirker til, at en større del af lægemidlet optages

i blodet fra maven.

Synk tabletterne hele med et glas vand.

Du må ikke knuse eller tygge tabletterne.

Tag tabletterne på samme klokkeslæt hver dag, f.eks. sammen med morgenmaden, frokosten og

aftensmaden.

Hvis du har taget for meget Raxone

Hvis du har taget mere Raxone end du skal, skal du straks tale med lægen.

Hvis du har glemt at tage Raxone

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du springe den glemte dosis over. Tag næste dosis til sædvanlig

tid.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis.

Hvis du holder op med at tage Raxone

Kontakt lægen, før du holder op med at bruge dette lægemiddel.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide om brugen af lægemidlet.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan forekomme med dette lægemiddel:

Meget almindelig

(kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 behandlede)

forkølelse (nasofaryngitis)

hoste

Almindelig

(kan forekomme hos indtil 1 ud af 10 behandlede):

diarré (let eller moderat, der sædvanligvis ikke kræver, at behandlingen standses)

rygsmerter

Ikke kendt

(kan ikke beregnes ud fra de foreliggende oplysninger)

bronkitis

ændrede resultater af blodprøver: lavt antal hvide blodlegemer, lavt antal røde blodlegemer eller

lavt antal blodplader

forhøjet kolesterol eller fedtstof i blodet – påvises gennem prøver

krampeanfald, forvirring, opfattelse af at se eller høre ting, der ikke er virkelige

(hallucinationer), opstemthed, manglende evne til at kontrollere bevægelserne, tendens til at

strejfe omkring, svimmelhed, hovedpine, rastløshed, omtåget og ude af stand til at handle eller

tænke normalt

kvalme, opkastning, nedsat appetit, fordøjelsesbesvær

for højt indhold af visse leverenzymer, hvilket betyder, at du har leverproblemer (påvises ved

prøver), højt indhold af bilirubin (dette kan gøre huden og det hvide af øjnene gullige),

leverbetændelse

udslæt, kløe

smerter i arme og ben

højt kvælstofindhold i blodet (påvises ved prøver), ændret farve af urinen

generel utilpashed

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger, som

ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten og på kartonen efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Spørg apotek spersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. Derved skåner du miljøet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Raxone indeholder:

Aktivt stof: idebenon. Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg idebenon.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: Lactosemonohydrat, cellulose, mikrokrystallin, croscarmellosenatrium, povidon

K25, magnesiumstearat, silica, vandfri kolloid.

Tabletovertræk: macrogol, polyvinylalkohol, talcum, titandioxid, sunset yellow (E110).

Udseende og pakningsstørrelser

Raxone filmovertrukne tabletter er orange, runde tabletter, diameter 10 mm, med Santheras logo

præget på den ene side og "150" på den anden side.

Raxone leveres i hvide plastflasker. Hver flaske indeholder 180 tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH

Marie-Curie Strasse 8

79539 Lörrach

Tyskland

Tlf.: +49 (0)7621 1690 200

Fax: +49 (0)7621 1690 201

Email: office@santhera.com

Denne indlægsseddel blev senest revideret

Dette lægemiddel er godkendt under “særlige vilkår”.

Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for lægemidlet, fordi det

anvendes til en sjælden sygdom.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og denne

indlægsseddel vil om nødvendigt blive ajourført.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

Bilag IV

Begrundelser for en yderligere fornyelse

Begrundelser for en yderligere fornyelse

Baseret på de data, der er blevet tilgængelige siden opnåelsen af den oprindelige markedsføringstilladelse,

er CHMP af den opfattelse, at risk/benefit-forholdet for Raxone forbliver positivt, men anbefaler, at der

kræves en yderligere fornyelse efter fem år, fordi to centrale SOB'er skal være udarbejdet for denne

markedsføringstilladelse under ekstraordinære omstændigheder:

To SOB'er skal udarbejdes:

Nummer

Beskrivelse

Afleveringsda

to

SOB 015

(tidligere SOB-

Ikke-blindet forsøg til vurdering af effekten og sikkerheden af Raxone

hos patienter med Lebers hereditære synsnerveatrofi (LHON) (LEROS)

(SNT-IV-005)

Primært:

- At vurdere effekten af Raxone sammenlignet med ingen behandling

til forbedring af synsevnen eller til at forebygge dens forværring hos

patienter, der er blevet behandlet med Raxone i mindre end 1 år efter

at symptomerne er opstået.

Sekundære:

- At vurdere effekten af Raxone sammenlignet med ingen behandling

til forbedring af synsevnen eller til at forebygge dens forværring hos

patienter, der er blevet behandlet med Raxone i mere end 1 år efter at

symptomerne er opstået.

- At vurdere effekten af Raxone til forbedring af synsevnen eller til at

forebygge dens forværring hos patienter, der er blevet behandlet med

Raxone i mindre end 1 år og mere end 1 år efter at symptomerne er

opstået.

- At vurdere mutationens indflydelse på forbedringen af synsevnen

eller på at forebygge dens forværring hos patienter med LHON, som

behandles med Raxone.

- At vurdere om effekten af Raxone ændrer sig afhængigt af

varigheden mellem forekomsten af symptomer og starten på

behandlingen med Raxone.

- At vurdere indflydelsen af behandlingsvarigheden med Raxone på

ændringer i synsskarphed hos patienter med LHON.

- At vurdere sikkerheden i forbindelse med langtidsbehandling med

Raxone hos patienter med LHON

Interimrapport

er skal

tilvejebringes

ved årlige

revurderinger

Endelig

forsøgsrapport:

31. august

2021

(til indsendelse

med den årlige

revurdering)

SOB 003

Et ikke-interventionelt forsøg vedrørende klinisk erfaring hos patienter,

der har fået ordineret Raxone til behandling af LHON

Primært:

- At foretage en yderligere vurdering af sikkerhedsprofilen for Raxone

på længere sigt ved behandling af LHON i klinisk standardpraksis.

Sekundære:

- At foretage en yderligere vurdering af langtidseffekten af Raxone ved

behandling af LHON i klinisk standardpraksis.

- At kvantificere afbrydelse af behandlingen på grund af bivirkninger

eller på grund af mangel på behandlingsrespons eller tab af respons.

- At opnå yderligere kendskab til risikoen for unormale

leverfunktionstests og hepatitis (PASS-registret, SNT-IV-003) (PAROS)

Interimrapport

er og endelige

forsøgsrapport

er skal

indsendes

sammen med

de årlige

vurderinger

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i

pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Raxone 150 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg idebenon.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukken tablet indeholder 46 mg lactose (som monohydrat) og 0,23 mg sunset yellow

FCF (E110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Orange, runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, diameter 10 mm, med Santheras logo præget på

den ene side og "150" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Raxone er indiceret til behandling af synsnedsættelse hos unge og voksne patienter med Lebers

hereditære opticus-neuropati (LHON) (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i LHON.

Dosering

Den anbefalede dosis er 900 mg idebenon dagligt (300 mg 3 gange dagligt).

Der foreligger ingen data fra kontrollerede kliniske undersøgelser om kontinuerlig behandling med

idebenon i længere tid end 6 måneder.

Særlige populationer

Ældre

Der behøves ingen specifik dosisjustering hos ældre ved behandling af LHON.

Nedsat lever- eller nyrefunktion

Der er ingen undersøgelser hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Ved nedsat lever- eller

nyrefunktion tilrådes forsigtighed (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Raxones sikkerhed og virkning ved LHON hos patienter under 12 år er endnu ikke klarlagt. De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger for

doseringen.

Administration

Raxone filmovertrukne tabletter skal synkes hele med vand. Tabletterne må ikke knuses eller tygges.

Raxone skal administreres sammen med et måltid, da fødeindtagelse øger biotilgængeligheden af

idebenon.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overvågning

Patienterne bør overvåges regelmæssigt i henhold til lokal klinisk praksis.

Nedsat lever- eller nyrefunktion

Der foreligger ingen data hos disse patientgrupper. Forsigtighed bør derfor udvises ved ordination af

Raxone til patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion.

Kromaturi

Metabolitterne af idebenon er farvede og kan medføre kromaturi i form af rødbrun misfarvning af

urinen. Denne virkning er harmløs, er ikke forbundet med hæmaturi og kræver ingen dosistilpasning

eller seponering. Der bør udvises forsigtighed med henblik på, at kromaturi ikke maskerer

farveændringer af anden årsag (f.eks. nyre- eller blodsygdom).

Lactose

Raxone indeholder lactose. Raxone bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans,

total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

Sunset yellow

Raxone indeholder sunset yellow (E110), som kan forårsage allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Data fra

in vitro

-undersøgelser har vist, at idebenon og dets metabolit QS10 ikke systemisk hæmmer

cytokrom P450-isoformerne CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4 ved klinisk relevante

koncentrationer af idebenon eller QS10. Der er derudover ikke iagttaget induktion af CYP1A2,

CYP2B6 eller CYP3A4.

In vivo

er idebenon en mild hæmmer af CYP3A4. Data fra et lægemiddel-lægemiddel-

interaktionsstudie med 32 raske frivillige indikerer, at metabolismen af midazolam, et CYP3A4-

substrat, ikke blev modificeret på den første dag med oral administration af 300 mg idebenon 3 gange

dagligt, når begge medicinske produkter blev administreret samtidigt. Efter gentagen administration

forøgedes C

og AUC (arealet under kurven) for midazolam med henholdsvis 28 % og 34 %, når

midazolam blev administreret samtidig med 300 mg idebenon 3 gange dagligt. Derfor skal CYP3A4-

substrater, som vides at have et snævert terapeutisk indeks, som f.eks. alfentanil, astemizol, terfenadin,

cisaprid, cyclosporin, fentanyl, pimozid, quinidin, sirolimus, tacrolimus eller ergotalkaloider

(ergotamin, dihydroergotamin), administreres med forsigtighed hos patienter, der får idebenon.

Idebenon kan hæmme P-glykoprotein (P-gp) med deraf følgende mulig øget eksponering for f.eks.

dabigatranetexilat, digoxin eller aliskiren. Disse lægemidler bør administreres med forsigtighed hos

patienter, der modtager idebenon. Idebenon er ikke substrat for P-gp

in vitro.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Sikkerheden af anvendelsen af Raxone under graviditet er ikke fastlagt. Dyreforsøg viser hverken

direkte eller indirekte skadevirkninger vedrørende reproduktionstoksicitet. Til kvinder, der er gravide

eller har mulighed for at blive gravide, bør idebenon kun administreres, hvis den terapeutiske fordel

skønnes at opveje en potentiel risiko.

Amning

De tilgængelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyreforsøg viser, at idebenon udskilles i

mælk (se pkt. 5.3 for detaljer). En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det skal besluttes,

om amning eller behandling med Raxone skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning

for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af eksponering for idebenon på fertiliteten hos mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Raxone påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

De oftest beskrevne bivirkninger med idebenon er let til moderat diarré (kræver sædvanligvis ikke

seponering), nasofaryngitis, hoste og rygsmerter.

Tabel over bivirkninger

Følgende tabel omfatter bivirkninger, der fremgår af de kliniske undersøgelser hos patienter med

LHON eller er indberettet efter markedsføring ved andre indikationer. Meget almindelig (≥1/10),

almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra de foreliggende oplysninger).

Systemorganklasse

Foretrukken betegnelse

Hyppighed

Infektiøse og parasitære

sygdomme

Nasofaryngitis

Meget almindelig

Bronchitis

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Agranulocytose, anæmi, leukocytopeni,

trombocytopeni, neutropeni

Ikke kendt

Metabolisme og ernæring

Forhøjet kolesterolindhold i blodet, forhøjet

triglyceridindhold i blodet

Ikke kendt

Nervesystemet

Krampeanfald, delirium, hallucinationer, uro,

dyskinesi, hyperkinesi, poriomani,

svimmelhed, hovedpine, rastløshed, stupor

Ikke kendt

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Meget almindelig

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Almindelig

Kvalme, opkastning, anoreksi, dyspepsi

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet

aspartataminotransferase, forhøjet alkalisk

fosfatase i blodet, forhøjet

laktatdehydrogenase i blodet, forhøjet

gammaglutamyltransferase, forhøjet bilirubin

i blodet, hepatitis

Ikke kendt

Hud og subkutane væv

Udslæt, pruritus

Ikke kendt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Rygsmerter

Almindelig

Ekstremitetssmerter

Ikke kendt

Nyrer og urinveje

Azotæmi, kromaturi

Ikke kendt

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Utilpashed

Ikke kendt

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering i RHODOS-undersøgelsen. I de kliniske undersøgelser

er anvendt doser på op til 2.250 mg dagligt med en sikkerhedsprofil svarende til den, der angives i

punkt 4.8.

Der er ingen specifik modgift mod idebenon. Ved behov gives støttende symptomatisk behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoanaleptika, Psykostimulantia og nootropika;

ATC-kode: N06BX13

Virkningsmekanisme

Idebenon er et kortkædet benzoquinon med antioxidativ virkning og antages at kunne overføre

elektroner direkte til kompleks III i den mitokondrielle elektrontransportkæde og derved omgå

kompleks I, idet det genetablerer produktionen af cellulær energi (ATP) ved eksperimentelt fremkaldt

mangel på kompleks I. Ved LHON kan idebenon tilsvarende overføre elektroner direkte til kompleks

III i elektrontransportkæden og derved omgå kompleks I, som berøres af alle de tre primære mtDNA-

mutationer, der er årsag til LHON, og genetablere ATP-produktionen i cellerne.

I henhold til denne biokemiske virkningsmekanisme kan idebenon tænkes at reaktivere levedygtige,

men inaktive retinale ganglieceller (RGC) hos patienter med LHON. Afhængigt af den forløbne tid

siden symptomernes indsætten og andelen af allerede berørte RGC kan idebenon bevirke genvinding

af synet hos patienter med synstab

Klinisk virkning og sikkerhed

Den kliniske sikkerhed og virkningen af idebenon ved LHON er blevet vurderet i én dobbeltblindet,

randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse (RHODOS).

I RHODOS indgik i alt 85 patienter med LHON i alderen 14-66 år med en vilkårlig af de tre primære

mtDNA-mutationer (G11778A, G3460A eller T14484C) og en sygdomsvarighed på højst 5 år.

Patienterne fik enten Raxone, 900 mg dagligt, eller placebo i en periode på 24 uger (6 måneder).

Raxone blev givet som 3 doser dagligt på hver 300 mg sammen med måltiderne.

Det primære endepunkt "bedste genvinding af synsstyrke" blev defineret som resultatet for det øje,

hvor forbedringen i synsstyrke fra baseline til uge 24 var bedst, bestemt med ETDRS-tavle. Det

vigtigste sekundære endepunkt "ændring i bedste synsstyrke" blev målt som forskellen mellem bedste

synsstyrke i enten venstre eller højre øje ved 24 uger og baseline (tabel 1) .

Tabel 1:

RHODOS: Bedste genvinding af synsstyrke og ændring i bedste synsstyrke fra baseline

til uge 24

Endepunkt (ITT)

Raxone (N=53)

Placebo (n= 29)

Primære endepunkt:

Bedste genvinding af synsstyrke

(gennemsnit ± standardfejl, 95 % CI)

logMAR* -0,135 ± 0,041

logMAR -0,071 ± 0,053

logMAR -0,064, 3 bogstaver [-0,184; 0,055]

p=0,291

Vigtigste sekundære endepunkt:

Ændring i bedste synsstyrke

(gennemsnit ± standardfejl, 95 % CI)

logMAR -0,035 ± 0,046

logMAR 0,085 ± 0,060

logMAR -0,120, 6 bogstaver [-0,255; 0,014]

p=0,078

Analyseret med blandet model for gentagne målinger

Hos én patient i placebogruppen var synet i spontan bedring ved baseline. Eksklusion af denne patient gav samme resultater

som i ITT-populationen; forskellen mellem idebenon- og placeboarmen var som forventet lidt større.

*logMAR –

Log

aritme for

minimum opløsningsvinkel

En præspecificeret analyse i RHODOS fastlagde den andel af patienterne, hos hvem det ene øje havde

en baseline-synsstyrke på ≤0,5 logMAR, der aftog til ≥1,0 logMAR. I denne lille undergruppe af

patienter (n=8) var der hos 0 ud af 6 patienter i gruppen på idebenon forringelse til ≥1,0 logMAR,

mens 2 ud af 2 patienter i placebogruppen udviste en sådan forringelse.

At Raxones virkning kan tænkes at blive fastholdt, blev påvist i en opfølgende

observationsundersøgelse til RHODOS, hvor der blev aflagt et enkelt besøg med

synsstyrkebestemmelse hos 58 patienter gennemsnitligt 131 uger efter behandlingsophør.

I RHODOS udførtes en

post hoc

-responderanalyse til bestemmelse af den andel af patienterne, der fik

klinisk relevant genvinding af synsstyrken fra baseline i mindst ét øje, defineret som enten: (i) en

synsstyrkeforbedring fra ikke at kunne læse ét bogstav til at kunne læse mindst fem bogstaver på

ETDRS-tavlen, eller (ii) en synsstyrkeforbedring på mindst 10 bogstaver på ETDRS-tavlen.

Resultaterne er vist i tabel 2, der desuden omfatter støttende data fra 62 patienter med LHON, der fik

Raxone i et program for udvidet adgang (EAP), og fra 94 ubehandlede patienter i en

journalundersøgelse (CRS).

Tabel 2: Andel af patienter med klinisk relevant forbedring af synsstyrken efter 6 måneder i

forhold til baseline

RHODOS (ITT)

RHODOS Raxone (N=53)

RHODOS Placebo (N=29)

Respondere (N, %)

16 (30,2 %)

3 (10,3 %)

Program for udvidet

adgang (EAP) og

journalundersøgelse

(CRS)

EAP-Raxone (N=62)

CRS-ubehandlede (N=94)

Respondere (N, %)

19 (30,6 %)

18 (19,1 %)

EAP steg andelen af responderende patienter med behandlingsvarigheden fra 19 ud af 62 patienter

(30,6 %) ved 6 måneder til 17 ud af 47 patienter (36,2 %) ved 12 måneder.

Pædiatrisk population

I kliniske undersøgelser ved Friedreichs ataksi fik 32 patienter i alderen 8-11 år og 91 patienter i

alderen 12-17 år idebenon i en dosis ≥ 900 mg dagligt i op til 42 måneder.

I RHODOS og programmet til udvidet adgang (EAP) ved LHON fik i alt 3 patienter i alderen 9-11 år

og 27 patienter i alderen 12-17 år idebenon i en dosis på 900 mg dagligt i op til 33 måneder.

Dette lægemiddel er godkendt under “særlige vilkår”.

Det betyder, at det grundet sygdommens sjældenhed ikke har været muligt at indhente fuldstændige

oplysninger om lægemidlet.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og

produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Ved fødeindtagelse øges biotilgængeligheden af idebenon med en faktor 5-7, hvorfor Raxone altid

skal gives sammen med et måltid. Tabletterne må ikke knuses eller tygges.

Efter oral administration af Raxone absorberes idebenon hurtigt. Ved gentagen dosering nås maksimal

plasmakoncentration af idebenon i gennemsnit inden for en time (medianværdi 0,67 timer med

variationsbredden: 0,33-2,00 timer).

Fordeling

Forsøgsdata har vist, at idebenon krydser blod-hjernebarrieren og fordeles med betydelig

koncentration i hjernevævet. Efter oral administration kan der påvises farmakologisk relevante

koncentrationer af idebenon i øjets kammervæske.

Biotransformation

Metabolismen sker ved oxidativ afkortning af sidekæden, reduktion af quinonringen og konjugering til

glukuronider og sulfater. Idebenon undergår høj first pass-metabolisme, der resulterer i konjugater af

idebenon (glukuronider og sulfater (IDE-C)) og i fase I-metabolitterne QS10, QS6 og QS4 samt de

tilsvarende fase II-metabolitter (glukuronider og sulfater (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-

C)). Hovedmetabolitterne i plasma er IDE-C og QS4+QS4-C.

Elimination

På grund af den store first pass-effekt var plasmakoncentrationerne af idebenon sædvanligvis kun

målelige op til seks timer efter oral administration af 750 mg Raxone, enten som en enkelt oral dosis

eller gentagen dosering tre gange dagligt i 14 dage. Den vigtigste eliminationsvej er metabolisme, idet

størstedelen af dosis udskilles via nyrerne som metabolitter. Efter en enkelt eller gentagne orale doser

af 750 mg Raxone var QS4+QS4-C de dominerende idebenon-deriverede metabolitter i urinen og

udgjorde gennemsnitligt mellem 49,3 % og 68,3 % af den samlede administrerede dosis. QS6+QS6

repræsenterede 6,45 % til 9,46 %, mens QS10+QS10-C og IDE+IDE-C var nær 1 % eller derunder.

Linearitet/non-linearitet

I fase I-undersøgelser af farmakokinetik iagttoges proportionalt stigende plasmakoncentrationer af

idebenon ved doser fra 150 mg til 1.050 mg. Hverken idebenon eller dets metabolitter udviste

tidsafhængig farmakokinetik.

Nedsat lever- eller nyrefunktion

Der foreligger ingen data hos disse patientgrupper.

Pædiatrisk population

De kliniske undersøgelser hos pædiatriske patienter med LHON er begrænset til patienter over 14 år.

Data fra populationsfarmakokinetiske undersøgelser hos pædiatriske patienter med Friedreichs ataksi i

alderen over 8 år viste imidlertid ingen væsentlige forskelle i farmakokinetikken af idebenon

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Non-kliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogent potentiale samt

reproduktions- og udviklingstoksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallin

Croscarmellosenatrium

Povidon (K25)

Magnesiumstearat

Silica, vandfri kolloid

Filmovertræk

Macrogol (3350)

Polyvinylalkohol

Talcum

Titaniumdioxid

Sunset yellow FCF (E110)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige krav til opbevaringsforhold.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hvid flaske af HD-polyethylen med hvidt børnesikret, forseglet skruelåg af polypropylen,

indeholdende 180 filmovertrukne tabletter.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH

Marie-Curie Strasse 8

79539 Lörrach

Tyskland

Tlf.: +49 (0)7621 1690 200

Fax: +49 (0)7621 1690 201

E-mail: office@santhera.com

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1020/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. september 2015

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Detaljeret information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu