Rasilez

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
aliskiren
Tilgængelig fra:
Noden Pharma DAC
ATC-kode:
C09XA02
INN (International Name):
aliskiren
Terapeutisk gruppe:
Agenter, der virker på renin-angiotensinsystemet
Terapeutisk område:
Forhøjet blodtryk
Terapeutiske indikationer:
Behandling af essentiel hypertension.
Produkt oversigt:
Revision: 24
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000780
Autorisation dato:
2007-08-22
EMEA kode:
EMEA/H/C/000780

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apoteketspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apoteketspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Rasilez HCT

Sådan skal du tage Rasilez HCT

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Rasilez HCTs virkning

Dette lægemiddel indeholder to aktive stoffer, som kaldes aliskiren og hydrochlorthiazid. Begge disse

aktive stoffer hjælper med at kontrollere for højt blodtryk (hypertension).

Aliskiren er en reninhæmmer. Det nedsætter den mængde angiotensin-II, kroppen kan producere.

Angiotensin-II får blodårerne til at trække sig sammen, hvilket øger blodtrykket. Når mængden af

angiotensin-II mindskes, kan blodårerne slappe af, og det sænker blodtrykket.

Hydrochlorthiazid tilhører en klasse af medicin, som kaldes thiaziddiuretika. Hydrochlorthiazid øger

mængden af urin, hvilket også hjælper med at sænke blodtrykket.

Dette hjælper med at sænke blodtrykket hos voksne patienter. Forhøjet blodtryk øger belastningen på

hjerte og blodårer. Hvis det fortsætter i lang tid, kan det beskadige blodårerne i hjernen, hjertet og

nyrerne, som kan føre til slagtilfælde, hjertesvigt, hjerteanfald eller nyresvigt. Når blodtrykket sænkes

til normalt niveau, mindskes risikoen for at få disse sygdomme.

Rasilez HCTs anvendelse

Dette lægemiddel anvendes til behandling af for højt blodtryk hos voksne. Det anvendes til patienter,

hvor blodtrykket ikke er tilstrækkelig kontrolleret med aliskiren eller hydrochlorthiazid alene. Det kan

også anvendes til patienter, hvor blodtrykket er tilstrækkelig kontrolleret med aliskiren og

hydrochlorthiazid, taget som separate tabletter, for at erstatte den samme dosis af de to aktive stoffer.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Rasilez HCT

Tag ikke Rasilez HCT

hvis du er allergisk over for aliskiren eller hydrochlorthiazid, sulfonamidafledt medicin

(medicin, der anvendes til at behandle bryst- eller urinvejsinfektioner) eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Rasilez HCT (angivet i afsnit 6).

hvis du har oplevet følgende former for angioødem (svært ved at trække vejret eller synke eller

har haft hævet ansigt, hænder og fødder, øjenomgivelser, læber og/eller tunge):

angioødem når du har taget aliskiren.

arveligt angioødem.

angioødem uden kendt årsag.

hvis du er mere end 3 måneder henne i graviditeten. Brug af lægemidlet tidligt i graviditeten bør

også undgås – se punktet ‘Graviditet’;

hvis du har alvorlige lever- eller nyreproblemer;

hvis du ikke producerer urin (anuri);

hvis mængden af kalium i dit blod er lavere end normalt, selvom du bliver behandlet for det;

hvis niveauet af natrium i dit blod er for lavt;

hvis niveauet af calcium i dit blod er for højt;

hvis du har urinsyregigt (urinsyrekrystaller i leddene);

hvis du tager ciclosporin (medicin, der bruges til organtransplantation for at undgå afstødning

af organet. Bruges også til andre tilstande fx gigt eller hudeksem), itraconazol (medicin, der

bruges til behandling af svampeinfektioner) eller quinidin (medicin, som bruges til at korrigere

hjerterytmen);

hvis du har sukkersyge eller nedsat nyrefunktion, og du bliver behandlet med nogen af følgende

typer lægemidler, som bruges til at behandle for højt blodtryk:

en angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer, som fx enalapril, lisinopril,

ramipril.

eller

en angiotensin II-receptorblokker, som fx valsartan, telmisartan, irbesartan.

hvis patienten er under 2 år.

Hvis noget af dette gælder for dig, skal du ikke tage Rasilez HCT og fortælle det til lægen.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Rasilez HCT

hvis du har nedsat nyrefunktion, vil din læge nøje overveje, om lægemidlet er egnet til dig, og

kan vælge at følge dig nøje;

hvis du har fået en nyretransplantation;

hvis du har leverproblemer;

hvis du har hjerteproblemer;

hvis du tidligere har haft angioødem (svært ved at trække vejret eller ved at synke eller hævet

ansigt, hænder og fødder, øjenomgivelser, læber og/eller tunge). Hvis det sker, skal du stoppe

med at tage lægemidlet og kontakte din læge;

hvis du har sukkersyge (diabetes, højt blodsukker);

hvis du har et højt niveau af kolesterol eller triglycerider i blodet;

hvis du lider af en sygdom kaldet lupus erythematosus (også kaldet ”lupus” eller ”SLE”);

hvis du har allergi eller astma;

hvis du tager nogen af følgende typer lægemidler, som bruges til at behandle for højt blodtryk:

en angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer, som fx enalapril, lisinopril,

ramipril.

eller

en angiotensin-II receptorblokker, som fx valsartan, telmisartan, irbesartan;

hvis du er på en diæt med lavt saltindhold;

hvis der er tegn og symptomer såsom unormal tørst, tør mund, generel svaghed, sløvhed,

muskelsmerte eller kramper, kvalme, opkastning eller unormalt hurtige hjerteslag, som kan tyde

på en overdreven virkning af hydrochlorthiazid;

hvis du oplever hudreaktioner, som fx udslæt efter at have været i solen;

hvis du oplever nedsat syn eller øjensmerter. Dette kan være symptomer på øget tryk i øjet og

kan opstå inden for timer eller uger efter indtagelse af lægemidlet. Det kan medføre permanent

synstab, hvis det ikke bliver behandlet;

hvis du har nyrearteriestenose (forsnævring af blodkarrene til en eller begge nyrer).

hvis du har alvorligt hjertesvigt (en hjertesygdom, hvor dit hjerte ikke kan pumpe tilstrækkeligt

blod rundt i kroppen).

Din læge vil eventuelt måle din nyrefunktion, dit blodtryk og elektrolytter (fx kalium) i dit blod med

jævne mellemrum.

Se ogsåpunktet ”Tag ikke Rasilez HCT”.

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror, du er gravid (eller planlægger at blive gravid). Rasilez

HCT frarådes i den tidlige periode af graviditeten og må ikke tages, hvis du er mere end 3 måneder

henne i graviditeten, da det kan forårsage alvorlig skade på dit barn, hvis det tages på dette tidspunkt

(se punktet om Graviditet).

Børn og unge

Dette lægemiddel må ikke bruges til behandling af spædbørn fra fødslen og op til 2 år. Det bør ikke

bruges til børn fra 2 år og op til 6 år og anbefales ikke til børn og unge fra 6 år og op til 18 år. Dette

skyldes, at sikkerheden og fordelene ved dette lægemiddel ikke kendes for denne population.

Ældre

Den sædvanlige anbefalede startdosis af aliskiren hos ældre patienter på 65 år eller mere er 150 mg.

Hos de fleste patienter på 65 år og derover giver en dosis på 300 mg aliskiren ikke yderligere

blodtryksnedsættelse sammenlignet med en dosis på 150 mg.

Brug af anden medicin sammen med Rasilez HCT

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er især vigtigt at fortælle det til lægen, hvis du tager følgende medicin:

lithium (medicin til behandling af visse typer depression);

medicin eller andre stoffer, der øger indholdet af kalium i dit blod. Dette omfatter kaliumtilskud

eller salterstatninger, der indeholder kalium, kaliumbesparende medicin og heparin;

medicin, som kan nedsætte mængden af kalium i dit blod, som fx diuretika (vanddrivende

tabletter), kortikosteroider, afføringsmidler, carbenoxolon, amphotericin eller benzylpenicillin;

medicin, som kan medføre

”torsades de pointes”

(uregelmæssig hjerterytme), som fx

antiarytmika (medicin, som bruges til behandling af hjerteproblemer) og visse antipsykotika;

medicin, som kan nedsætte mængden af natrium i dit blod, såsom antidepressiva, antipsykotika,

antiepileptika (carbamazepin);

smertestillende medicin/gigtmedicin såsom non-steroid anti-inflammatorisk medicin (NSAID),

inkl. selektive cyclooxygenase-2-hæmmere (Cox-2-hæmmere);

medicin, som kan nedsætte blodtrykket, inkl. methyldopa, en angiotensin-II receptorblokker

eller en angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer (se punkterne ”Tag ikke Rasilez

HCT” og ”Advarsler og forsigtighedsregler”;

medicin, som bruges til at øge blodtrykket, som fx noradrenalin eller adrenalin;

digoxin og andre digitalisglykosider (medicin, som bruges til behandling af hjerteproblemer);

D-vitamin og calciumsalte;

medicin til behandling af sukkersyge (diabetes mellitus) (oral medicin, såsom metformin, eller

insulin);

medicin, som kan øge blodsukkeret, som fx betablokkere og diazoxid;

medicin til behandling af urinsyre-gigt, som fx allupurionol;

antikolinerge stoffer (medicin, som bruges til at behandle forskellige sygdomme som fx

gastrointestinale kramper, urinblærekramper, astma, transportsyge, muskelkramper, Parkinsons

sygdom samt i forbindelse med narkose);

amantadin (medicin til behandling af Parkinsons sygdom, bruges også til behandling af eller for

at forebygge visse virus-infektioner);

colestyramin og colestipol eller andre ionbytterresiner (medicin, der primært bruges til

behandling af forhøjet fedtniveau i blodet);

cytotoksisk medicin (anvendes til behandling af kræft), som fx methotrexat eller

cyclophosphamid;

muskelrelaksantia (medicin, som bruges under operationer til at afslappe musklerne);

alkohol, sovemedicin og narkosemedicin (medicin, der bruges ved operationer og andre

procedurer);

iodkontrastmidler (stoffer, som bruges til billeddiagnostik);

gigtmedicin.

Det kan være nødvendigt for din læge at ændre din dosis og/eller tage andre forholdsregler, hvis

du tager et af følgende lægemidler:

furosemid eller torasemid, er medicin, der tilhører gruppen diuretika, også kaldet vanddrivende

tabletter og bruges til at øge urinproduktionen.

nogle typer medicin, der anvendes til at behandle infektioner, såsom ketoconazol.

verapamil, medicin, der bruges til at sænke forhøjet blodtryk, til at korrigere hjerterytmen eller

til at behandle hjertekrampe (angina pectoris).

Brug af Rasilez HCT sammen med mad og drikke

Du skal tage dette lægemiddel enten sammen med et let måltid mad eller uden mad, én gang daglig,

fortrinsvis på samme tidpunkt hver dag. Du skal undgå at tage dette lægemiddel sammen med

frugtjuice og/eller drikkevarer, der indeholder planteekstrakter (inkl. urteteer), da det kan reducere

lægemidlets effekt.

Graviditet

Du må ikke tage dette lægemiddel, hvis du er gravid (se afsnittet ”Tag ikke Rasilez HCT”). Hvis du

bliver gravid, mens du tager dette lægemiddel, skal du straks stoppe med at tage det og kontakte din

læge. Hvis du har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din

læge eller apoteket til råds, før du tager dette lægemiddel. Normalt vil din læge råde dig til at stoppe

med at tage dette lægemiddel, inden du bliver gravid, og råde dig til at tage anden medicin i stedet for

dette lægemiddel. Det frarådes under graviditeten og må ikke tages, når du er mere end 3 måneder

henne i graviditeten, fordi det kan forårsage alvorlig skade på dit barn, hvis det tages efter tredje

graviditetsmåned.

Amning

Fortæl din læge, hvis du ammer, eller hvis du skal starte med at amme. Behandling med dette

lægemiddel frarådes til mødre, som ammer. Hvis du ønsker at amme, kan din læge vælge en anden

behandling til dig.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Denne medicin kan få dig til at føle dig svimmel. Hvis du oplever dette, må du ikke køre bil eller

arbejde med værktøj eller maskiner.

Rasilez HCT indeholder lactose og hvedestivelse (indeholder gluten)

Dette lægemiddel indeholder lactose (mælkesukker). Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis

lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Dette lægemiddel indeholder hvedestivelse. Hvedestivelsen i dette lægemiddel indeholder kun meget

lidt gluten (under 100 ppm), og det er meget usandsynligt, at det vil skabe problemer, hvis du har

kronisk fedtdiarré (cøliaki)En dosisenhed indeholder højst 100 mikrogram gluten. Hvis du har

hvedeallergi (bortset fra cøliaki), bør du ikke tage dette lægemiddel. Du skal tale med din læge, inden

du tager dette lægemiddel.

Patienter med hvedeallergi (bortset fra cøliaki) bør ikke tage denne medicin.

3.

Sådan skal du tage Rasilez HCT

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Rasilez HCT kan være blevet ordineret til dig, fordi din tidligere behandling med et lægemiddel, der

indeholder et af de aktive stoffer i Rasilez HCT ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt. Hvis dette er

tilfældet, vil din læge fortælle dig, hvordan du kan skifte fra den behandling til Rasilez HCT.

Den sædvanlige dosis af Rasilez HCT er én tablet daglig. Den blodtrykssænkende virkning ses inden

for en uge efter behandlingsstart.

Ældre

Den sædvanlige anbefalede startdosis af aliskiren hos ældre patienter er 150 mg. Hos størstedelen af

patienter på 65 år eller mere ses der ingen yderligere blodtryksreduktion ved en dosis aliskiren på 300

mg sammenlignet med en dosis på 150 mg.

Indtagelse

Slug tabletten hel med vand. Du skal tage dette lægemiddel én gang daglig, altid med eller altid uden

mad, og helst på samme tidspunkt hver dag. Du bør indføre en praktisk daglig rutine, så du tager

lægemidlet på samme måde hver dag i et regelmæssigt mønster i forhold til dine måltider. Du skal

undgå at tage dette lægemiddel sammen med frugtjuice og/eller drikkevarer, der indeholder

planteekstrakt (inkl. urteteer). I løbet af behandlingen kan lægen justere dosis afhængigt af dit

blodtryk.

Hvis du har taget for meget Rasilez HCT

Hvis du er kommet til at tage for mange tabletter af dette lægemiddel, skal du straks kontakte en læge.

Det kan være nødvendigt med lægebehandling.

Hvis du har glemt at tage Rasilez HCT

Hvis du glemmer at tage en dosis af denne medicin, skal du tage den så snart, du kommer i tanker om

det, og derefter tage den næste dosis til sædvanlig tid. Hvis du først husker den glemte dosis næste

dag, skal du bare tage den næste tablet til sædvanlig tid. Du

må ikke

tage en dobbeltdosis (to tabletter

på én gang) som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Rasilez HCT

Du må ikke stoppe med denne medicin

, selv om du har det godt, medmindre du har aftalt det med

din læge.

Mennesker med forhøjet blodtryk bemærker ofte ingen tegn på dette problem. Mange føler sig helt

raske. Det er meget vigtigt, at du tager medicinen nøjagtigt efter lægens anvisninger, hvis du vil opnå

det bedste resultat og mindske risikoen for bivirkninger. Overhold dine aftaler med lægen, også

selvom du føler dig rask.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige:

Nogle få patienter har oplevet disse alvorlige bivirkninger

Kontakt din læge med det samme, hvis

du oplever noget af følgende:

Alvorlige allergiske reaktioner (anafylaktisk reaktion), overfølsomhedsreaktioner (allergiske

reaktioner) og angioødem (symptomerne kan være besvær med at trække vejret eller med at

synke, udslæt, kløe, nældefeber, hævet ansigt, hænder og fødder, øjenomgivelser, læber og/eller

tunge eller svimmelhed)

(sjældne: forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Kvalme, manglende appetit, mørk-farvet urin eller gulfarvning af hud og øjne (tegn på

leversygdom)

(hyppighed ikke kendt: hyppighed kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data)

Andre bivirkninger kan omfatte:

Bivirkninger forbundet med de enkelte komponenter kan ikke udelukkes. Bivirkninger tidligere

rapporteret med et af de to aktive indholdsstoffer (aliskiren og hydrochlorthiazid) i Rasilez HCT, som

er angivet nedenfor, kan forekomme med Rasilez HCT.

Meget almindelig (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter):

Lavt indhold af kalium i blodet

Forhøjet indhold af lipider (fedt) i blodet

Almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter):

Diarré

Ledsmerter

Højt indhold af kalium i blodet

Svimmelhed

Højt indhold af urinsyre i blodet

Lavt indhold af magnesium i blodet

Lavt indhold af natrium i blodet

Svimmelhed eller besvimelse, når man rejser sig

Nedsat appetit

Kvalme og opkastning

Kløende udslæt og andre former for udslæt

Manglende evne til at få eller vedligeholde erektion

Ikke almindelige (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter):

Lavt blodtryk

Hududslæt (dette kan også være symptomer på en overfølsomhedsreaktion eller angioødem – se

”Sjældne” bivirkninger herunder)

Nyreproblemer inklusive akut nyresvigt (svært nedsat urinproduktion)

Hævede hænder, ankler eller fødder (væskeansamlinger)

Alvorlige hudreaktioner (toksisk epidermal nekrolyse og/eller bivirkninger fra slimhinden i

munden - rød hud, blæredannelse omkring læber, øjne eller mund, hudafskalning, feber)

Hjertebanken

Hoste

Kløe

Kløende udslæt (nældefeber)

Forhøjede leverenzymer

Sjældne (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

Forhøjet indhold af kreatinin i blodet

Hudrødme (erytem)

Lavt antal blodplader (sommetider med blødning eller blå mærker under huden)

Højt indhold af calcium i blodet

Højt blodsukker

Forværring af den metaboliske tilstand ved diabetes

Nedtrykthed (depression)

Søvnforstyrrelser

Hovedpine

Prikken i huden eller følelsesløshed

Synsforstyrrelser

Uregelmæssig hjerterytme (puls)

Ubehag i maven

Forstoppelse

Leversygdomme, der kan optræde sammen med gulfarvning af hud og øjne

Øget hudfølsomhed over for sol

Sukker i urinen

Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

Feber, ondt i halsen eller sår i munden, øget hyppighed af infektioner (manglende eller lavt

antal hvide blodlegemer)

Bleg hud, træthed, åndenød, mørkfarvet urin (hæmolytisk anæmi)

Udslæt, kløe, nældefeber, besvær med vejrtrækningen eller med at synke, svimmelhed

(overfølsomhedsreaktioner)

Forvirring, træthed, muskelsammentrækninger og -kramper, hurtigt åndedræt (hypokloræmisk

alkalose)

Åndedrætsbesvær med feber, hoste, hvæsen, åndenød (respiratorisk lidelse, der indbefatter

lungebetændelse og lungeødem)

Svære smerter øverst i maven (betændelse i bugspytkirtlen)

Udslæt i ansigtet, ledsmerter, muskelsygdomme, feber (lupus erythematosus)

Betændelse i blodårer med symptomer som fx udslæt, purpurrøde pletter, feber (vaskulitis)

Svær hudsygdom med udslæt, hudrødme, blæredannelser på læber, øjne eller mund, afskalning

af hud, feber (toksisk epidermal nekrolyse)

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

Svaghedsfølelse

Blå mærker og hyppige infektioner (aplastisk anæmi)

Nedsat syn eller øjensmerter på grund af højt tryk i øjet (kan være tegn på akut lukketvinklet

glaukom)

Alvorlig hudsygdom med udslæt, hudrødme, blæredannelse på læber, i øjne eller mund,

afskalning af hud, feber (erythema multiforme)

Muskelkramper

Stærkt nedsat urinmængde (kan være tegn på nyresygdom eller nyresvigt), svaghed (asteni)

Feber

Svimmelhed med følelse af at dreje rundt

Kortåndethed

Fortæl det til din læge, hvis nogle af disse bivirkninger påvirker dig alvorligt. Det kan være

nødvendigt at stoppe behandlingen med Rasilez HCT.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterpakken efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, eller toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Rasilez HCT indeholder:

Aktive stoffer: aliskiren og hydrochlorthiazid.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon type A, lactosemonohydrat og

hvedestivelse (se pkt. 2 under ‘Rasilez HCT indeholder lactose og hvedestivelse’), povidon K-

30, magnesiumstearat, kolloid vandfri silica, talcum, hypromellose substitutionstype 2910 (3

mPa s), macrogol 4000, titandioxid (E171).

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 25 mg hydrochlorthiazid, Øvrige

indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon type A, lactosemonohydrat (se pkt.2),

hvedestivelse (se pkt.2), povidon K-30, magnesiumstearat, kolloid vandfri silica, talcum,

hypromellose substitutionstype 2910 (3 mPa s), macrogol 4000, titandioxid (E171), rød

jernoxid (E172), gul jernoxid (E172).

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 300 mg aliskiren (som hemifumarat) og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon type A, lactosemonohydrat (se

pkt.2), hvedestivelse (se pkt.2),, povidon K-30, magnesiumstearat, kolloid vandfri silica,

talcum, hypromellose substitutionstype 2910 (3 mPa s), macrogol 400, titandioxid (E171), rød

jernoxid (E172), sort jernoxid (E172).

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Hver indeholder 300 mg aliskiren (som hemifumarat) og 25 mg hydrochlorthiazid. Øvrige

indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon type A, lactosemonohydrat (se pkt.2),

hvedestivelse (se pkt.2), povidon K-30, magnesiumstearat, kolloid vandfri silica, talcum,

hypromellose substitutionstype 2910 (3 mPa s), macrogol 4000, titandioxid (E171), rød

jernoxid (E172), gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter er hvide, ovale, filmovertrukne tabletter,

præget med ”LCI” på den ene side og ”NVR” på den anden.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter er svagt gule, ovale, filmovertrukne tabletter,

præget med ”CLL” på den ene side og ”NVR” på den anden.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter er violet-hvide, ovale, filmovertrukne tabletter,

præget med ”CVI” på den ene side og ”NVR” på den anden.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter er lysegule, ovale, filmovertrukne tabletter,

præget med ”CVV” på den ene side og ”NVR” på den anden.

Rasilez HCT fås i pakninger med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Pakninger med 90 (3x30), 98 (2x49) eller 280 (20x14) tabletter er multipakninger.

Alu-blisterpakninger af PA/Alu/PVC:

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.

Multipakninger med 90 (3 pakninger med 30), 98 (2 pakninger med 49) eller 280 (20 pakninger med

14) tabletter.

Alu-blisterpakninger af PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE):

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Enkeltpakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 56 x 1 tabletter.

Multipakninger med 280 (20 pakninger med 14) tabletter.

Multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 98 (2 pakninger med 49 x 1) tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser og tabletstyrker er nødvendigvis markedsført i dit land.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Noden Pharma DAC

D'Olier Chambers

16A D'Olier Street

Dublin 2

Irland

Fremstiller

Noden Pharma DAC

D'Olier Chambers

16A D'Olier Street

Dublin 2

Irland

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131

I-80058 Torre Annunziata/NA

Italien

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/ema/

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 12,5 mg

hydrochlorthiazid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 25 mg lactose (som monohydrat) og 24,5 mg hvedestivelse.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 25 mg

hydrochlorthiazid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 50 mg lactose (som monohydrat) og 49 mg hvedestivelse.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg aliskiren (som hemifumarat) og 12,5 mg

hydrochlorthiazid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 25 mg lactose (som monohydrat) og 24,5 mg hvedestivelse.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg aliskiren (som hemifumarat) og 25 mg

hydrochlorthiazid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 50 mg lactose (som monohydrat) og 49 mg hvedestivelse.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Hvid, udadbuet, oval, filmovertrukken tablet, præget med ”LCI” på den ene side og ”NVR” på den

anden.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Svagt gul, udadbuet, oval, filmovertrukken tablet, præget med ”CLL” på den ene side og ”NVR” på

den anden.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Violet-hvid, udadbuet, oval, filmovertrukken tablet, præget med ”CVI” på den ene side og ”NVR” på

den anden.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Lysegul, udadbuet, oval, filmovertrukken tablet, præget med ”CVV” på den ene side og ”NVR” på

den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Rasilez HCT er indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet med aliskiren eller

hydrochlorthiazid anvendt alene.

Rasilez HCT er indiceret som erstatningsterapi hos patienter, hvis blodtryk er tilstrækkeligt behandlet

med aliskiren og hydrochlorthiazid, givet samtidigt, på samme dosisniveau som i kombinationen.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis af Rasilez HCT er en tablet pr. dag.

Den antihypertensive effekt er normalt til stede inden for 1 uge og den maksimale effekt ses generelt

inden for 4 uger.

Dosering til patienter, der ikke er tilstrækkeligt behandlet med aliskiren eller hydrochlorthiazid

monoterapi

Det anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes til

den faste kombination. Når det er klinisk relevant, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste

kombination overvejes.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet

med aliskiren 150 mg eller hydrochlorthiazid 12,5 mg anvendt alene.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet med

aliskiren 150 mg eller hydrochlorthiazid 25 mg anvendt alene eller med Rasilez HCT

150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet

med aliskiren 300 mg eller hydrochlorthiazid 12,5 mg anvendt alene eller med Rasilez HCT

150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt behandlet med

aliskiren 300 mg eller hydrochlorthiazid 25 mg anvendt alene eller med Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg

eller Rasilez HCT 150 mg/25 mg.

Hvis blodtrykket ikke er under kontrol efter 2-4 ugers behandling kan dosis titreres op til en maksimal

daglig dosis på 300 mg/25 mg Rasilez HCT. Dosis børe være individuel og tilpasses patientens

kliniske respons.

Dosering ved erstatningsterapi

Patienter, som får aliskiren og hydrochlorthiazid fra hver sin tablet, kan for nemhedens skyld skifte til

Rasilez HCT med den samme dosis af hver komponent.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Rasilez HCT kontraindiceret til patienter med anuri og

til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR)

< 30 ml/min/1,73 m

). Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Rasilez HCT er kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat leverfunktion og der skal udvises

forsigtighed hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion eller med progressiv leversygdom.

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre (over 65 år)

Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre

patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

Pædiatrisk population

Rasilez HCT er kontraindiceret til børn fra fødslen og op til 2 år. Rasilez HCT bør ikke anvendes til

børn i alderen fra 2 år og op til 6 år på grund af sikkerhedsproblemer, der skyldes potentiel

overeksponering for aliskiren (se pkt. 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3). Rasilez HCTs sikkerhed og virkning hos

børn i alderen fra 6-17 år er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og

5.2. Brug af Rasilez anbefales ikke til denne population.

Administration

Oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med lidt vand. Rasilez HCT bør tages én gang daglig,

altid med eller altid uden mad, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Patienter bør indføre en

passende daglig rutine for lægemiddelindtagelsen og fastholde en rutine i forhold til madindtagelse.

Indtagelse af frugtjuice og/eller drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer)sammen

med Rasilez HCT bør undgås (se pkt. 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller over for andre sulfonamidderivater.

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

Anuri.

Stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Hyponatriæmi, hyperkalcæmi, symptomatisk hyperurikæmi og refraktær hypokaliæmi.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Brug af aliskiren sammen med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (fx quinidin), er kontraindiceeret (se pkt.

4.5).

Samtidig brug af Rasilez HCT sammen med en angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere

(ACE) eller en angiotension-II receptorblokkere (ARB) er kontraindiceret hos patienter med

diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

Børn fra fødslen og op til 2 år (se pkt. 4.2 og 5.3).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Ved alvorlig og vedvarende diarré bør Rasilez HCT seponeres (se pkt. 4.8).

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er rapporteret hypotension, synkope, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (herunder

akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der påvirker dette

system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af aliskiren med en ACE-hæmmer

eller en ARB frarådes derfor. Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør

dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens

nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

Hjertesvigt

Aliskiren bør anvendes med forsigtighed til patienter med svært hjertesvigt (New York Heart

Association (NYHA) klasse III-IV) (se pkt. 5.1). Rasilez HCT skal anvendes med forsigtighed til

patienter med hjertesvigt pga. begrænsede kliniske effekt- og sikkerhedsdata.

Der skal udvises forsigtighed, når aliskiren anvendes til patienter med hjertesvigt, der behandles med

furosemid eller torasemid (se pkt. 4.5).

Risiko for symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension kan forekomme hos patienter i behandling med Rasilez HCT i følgende

tilfælde:

Patienter med markant væskemangel eller patienter med natriummangel (fx patienter, der får

høje doser diuretika) eller

Anvendelse af aliskiren sammen med andre stoffer, der virker på RAAS.

Væske- og natriummangel bør korrigeres før administration af Rasilez HCT, eller behandlingen skal

indledes under nøje klinisk overvågning.

Elektrolytforstyrrelser

Behandling med Rasilez HCT bør kun påbegyndes efter korrektion af hypokaliæmi og eventuel

samtidig forekommende hypomagnesiæmi. Tiaziddiuretika kan forårsage hypokaliæmi og forværre

allerede eksisterende hypokaliæmi. Thiaziddiuretika bør administreres med forsigtighed til patienter

med tilstande, som indebærer øget kaliumtab, fx med salttabende nefropati eller præ-renal (kardiogen)

nedsættelse af nyrefunktionen. Hvis der opstår hypokaliæmi under behandling med hydrochlorthiazid,

bør Rasilez HCT seponeres, indtil stabil kaliumbalance er genoprettet. Selvom hypokaliæmi kan

udvikle sig ved brug af thiaziddiuretika, kan samtidig behandling med aliskiren muligvis reducere

diuretikainduceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

hos patienter, der oplever kraftig diurese, hos patienter, der har mangelfuld oral indtagelse af

elektrolytter, og hos patienter, der samtidig modtager behandling med kortikosteroider eller

adrenocorticotropt hormon (ACTH) (se pkt. 4.5 og 4.8).

Omvendt er der efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan

blive mere udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af

non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig,

tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med

standardpraksis (se pkt. 4.5 og 4.8).

Thiaziddiuretika kan forårsage hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose og forværre allerede

eksisterende hyponatriæmi. Der er set tilfælde af hyponatriæmi, som var ledsaget af neurologiske

symptomer (kvalme, progressiv desorientering, apati). Behandling med hydrochlorthiazid bør først

initieres efter korrektion af allerede eksisterende hyponatriæmi. Hvis svær eller pludselig

hyponatriæmi opstår under behandling med Rasilez HCT, bør behandlingen seponeres, indtil

natriumbalancen er normaliseret.

Der er ingen dokumentation for, at Rasilez HCT vil reducere eller forhindre diuretikainduceret

hyponatriæmi. Kloridmangel er generelt mildt og kræver sædvanligvis ingen behandling.

Elektrolytbalancen, især kalium, natrium og magnesium, bør monitorers regelmæssigt hos alle

patienter, der får thiaziddiuretika.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en intermitterende og let stigning i

serumcalcium uden tilstedeværelse af kendt forstyrrelse i calciummetabolismen. Rasilez HCT er

kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ-

eksisterende hyperkalcæmi. Rasilez HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under

behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant

hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af

test for parathyroidea-funktion.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation

Thiaziddiuretika kan forårsage azotæmi hos patienter med kronisk nyresygdom. Når Rasilez HCT

anvendes hos patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales regelmæssig monitorering af serum-

elektrolytter herunder kalium-, samt serum-kreatinin og serum-urinsyre. Rasilez HCT er

kontraindiceret til patienter med svært nedsat nyrefunktion eller anuri (se pkt. 4.2 og 4.3).

Der er ingen erfaring med brug af Rasilez HCT til patienter, der for nylig har fået foretaget en

nyretransplantation. Rasilez HCT skal anvendes med forsigtighed til patienter, som for nylig har fået

foretaget en nyretransplantation, pga. begrænsede kliniske effekt- og sikkerhedsdata.

Der skal udvises forsigtighed, når aliskiren gives til patienter, der er prædisponerede for renal

dysfunktion som hypovolæmi (fx pga. blodtab, alvorlig og vedvarende diarré, vedvarende

opkastning), hjertelidelse, leverlidelse, diabetes mellitus eller nyrelidelse. Akut nyresvigt, som er

reversibel ved behandlingsophør, er efter markedsføring rapporteret hos risikopatienter, som fik

aliskiren. I tilfælde af at der opstår tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det

samme.

Nedsat leverfunktion

Der er ingen data fra brug af Rasilez HCT hos patienter med nedsat leverfunktion. Rasilez HCT

kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat leverfunktion og skal anvendes med forsigtighed til

patienter med let til moderat nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom. Justering af den første

dosis er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Der skal udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta- eller mitralklapstenose eller

hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Nyrearteriestenose og renovaskulær hypertension

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Rasilez HCT til patienter med

unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Rasilez HCT hos patienter med en nyre. Der

er dog en øget risiko for nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med

nyrearteriestenose behandles med aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter.

Hvis der opstår nyresvigt, skal behandlingen afbrydes.

Anafylaktisk reaktioner og angioødem

Der er set anafylaktiske reaktioner under behandling med aliskiren efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge), er

blevet rapporteret hos patienter, som behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på

angioødem, som i nogle tilfælde havde optrådt efter brug af et andet lægemiddel, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

Efter markedsføring er der set angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev

administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er (se pkt. 4.8).

I et observationsstudie udført efter markedsføring er der set øget risiko for angioødem ved

administration af aliskiren sammen med ACE-hæmmere eller ARB'er. Virkningsmekanismen er ikke

klarlagt. Generelt frarådes dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af aliskiren med en ACE-

hæmmer eller en ARB (se punktet ”Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

(RAAS)” herover samt pkt. 4.5 og 4.8).

Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter disponeret for allergi.

Patienter med angioødem i anamnesen kan have en øget risiko for angioødem under behandling med

aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren ordineres til patienter

med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i

begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis anafylaktiske reaktioner eller angioødem opstår, skal Rasilez HCT seponeres med det samme, og

der skal iværksættes relevant behandling og monitorering, indtil komplet og vedvarende ophævelse af

tegn og symptomer er indtrådt. Patienter skal informeres om at kontakte læge, hvis de udvikler tegn på

allergiske reaktioner, specielt vejrtrækningsproblemer eller synkebesvær, hævelse i ansigt,

ekstremiteter, øjne, læber eller tunge. Hvis tunge, glottis eller svælg er involveret, skal der gives

adrenalin. Yderligere skal der tages de nødvendige forholdsregler for at opretholde frie luftveje.

Systemisk lupus erythematosus

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forværre eller aktivere

systemisk lupus erythematosus. I tilfælde af klinisk mistanke om systemisk lupus erythematosus

(SLE) skal Rasilez HCT seponeres omgående, og der skal iværksættes relevant behandling og

monitorering, indtil komplet og vedvarende ophævelse af tegn og symptomer er indtrådt.

Metaboliske og endokrine virkninger

Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan ændre glucosetolerancen og forhøje

serumkoncentrationen af kolesterol, triglycerider og af urinsyre. Hos diabetespatienter kan

dosisjustering af insulin og orale antidiabetika være påkrævet.

På grund af indholdet af hydrochlorthiazid er Rasilez HCT kontraindiceret ved symptomatisk

hyperurikæmi (se pkt. 4.3). Hydrochlorthiazid kan muligvis øge serumurinsyre på grund af nedsat

urinsyreclearance og udløse eller forværre hyperurikæmi, ligesom det kan forårsage arthritis urica hos

følsomme patienter.

Thiazider nedsætter calciumudskillelsen i urinen og kan forårsage en tilbagevendende og let stigning i

serumcalcium uden tilstedeværelse af kendt forstyrrelse calciummetabolismen. Rasilez HCT er

kontraindiceret til patienter med hyperkalcæmi og bør kun anvendes efter korrektion af præ-

eksisterende hyperkalcæmi. Rasilez HCT skal seponeres, hvis der udvikles hyperkalcæmi under

behandlingen. Serumcalcium bør monitoreres regelmæssigt under behandling med thiazider. Markant

hyperkalcæmi kan være tegn på skjult hyperparatyroidisme. Thiazider bør seponeres før udførelse af

test for parathyroidea-funktion.

Lysfølsomhed

Der er rapporteret lysfølsomhedsreaktioner ved behandling med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis

der opstår lysfølsomhedsreaktioner under behandlingen med Rasilez HCT, anbefales det at seponere

behandlingen. Hvis genoptagelse af behandling med diuretika skønnes nødvendig, anbefales det at

beskytte eksponerede områder mod sol og kunstig UVA.

Akut lukketvinklet glaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, er blevet relateret til en idiosynkratisk reaktion, som kan

resultere i akut forbigående myopi og akut lukketvinklet glaukom. Symptomerne omfatter akut nedsat

syn og øjensmerter og opstår typisk inden for timer til uger efter behandlingsstart. Ubehandlet

lukketvinklet glaukom kan føre til permanent synstab. Den primære behandling er seponering af

hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Det kan være nødvendigt at overveje promte medicinsk eller

kirurgisk behandling, hvis det intraokulære tryk ikke kommer under kontrol. Risikofaktorer for at

udvikle akut lukketvinklet glaukom kan inkludere sulfonamid- eller penicillinallergi i anamnesen.

Generelt

En for stor reduktion af blodtrykket kan hos patienter med iskæmisk kardiomyopati eller iskæmisk

kardiovaskulær sygdom føre til myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid kan forekomme, men ses hyppigst hos patienter

med allergi eller astma.

Hjælpestoffer

Rasilez HCT indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, total

laktoseintolerans eller glucose/galactosemalabsorption.

Rasilez HCT indeholder hvedestivelse. Hvedestivelsen i dette lægemiddel indeholder kun meget lidt

gluten (under 100 ppm), og det er meget usandsynligt, at det vil skabe problemer, hvis du har kronisk

fedtdiarré (cøliaki). Én dosisenhed indeholder højst 100 mikrogram gluten. Hvis du har hvedeallergi

(bortset fra cøliaki), bør du ikke tage denne medicin. Du skal tale med din læge, inden du tager

lægemidlet.

Pædiatrisk population

Aliskiren er et

P-glykoprotein

(P-gp)-subtrat, og der kan muligvis forekomme overeksponering for

aliskiren hos børn med umodent P-gp-lægemiddeltransportsystem. Alderen, hvor transportsystemet er

modent, kan ikke fastsættes (se pkt. 5.2 og 5.3). Derfor er Rasilez HCT kontraindiceret hos børn fra

fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år (se pkt. 4.2 og 4.3).

Aliskirens sikkerhed og virkning hos børn i alderen 6-17 år er endnu ikke klarlagt. De foreliggende

data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Information om interaktioner med Rasilez HCT

Lægemidler, som påvirker serumkalium

Hydrochlorthiazids kaliumudtømmende virkning dæmpes ved aliskirens kaliumbesparende virkning.

Denne virkning af hydrochlorthiazid på serumkalium ville imidlertid forventes at blive gjort mere

virkningsfuld af andre lægemidler forbundet med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre kaliuretiske

diuretika, kortikosteroider, afføringsmidler, adrenokortikotropt hormon (ACTH), amphotericin,

carbenoxolon, benzylpenicillin, salicylsyrederivater). Omvendt kan samtidig brug af andre stoffer,

som påvirker RAAS, af NSAID’er eller af stoffer, som øger serumkalium (fx kaliumbesparende

diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin), medføre stigning i serumkalium.

Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof, som påvirker serumkalium,

skønnes nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.1).

Lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser

Regelmæssig overvågning af serumkalium anbefales, når Rasilez HCT administreres sammen med

lægemidler, der påvirkes af serumkaliumforstyrrelser (fx digitalis glykosider, antiarytmika).

Non-steroide-anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), inklusive selektive cyclooxygenase-2-

hæmmere (COX-2-hæmmere), acetylsalicylsyre og ikke-selektive NSAID

NSAID kan reducere aliskirens antihypertensive effekt. NSAID kan også svække hydrochlorthiazids

diuretiske og antihypertensive effekt.

Hos visse patienter med svækket nyrefunktion (dehydrerede patienter eller ældre patienter) kan

administration af aliskiren og hydrochlorthiazid sammen med NSAID medføre en yderligere

forværring af nyrefunktion, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er reversibel.

Anvendelse af Rasilez HCT sammen med et NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre

patienter.

Andre antihypertensive lægemidler

Rasilez HCT's antihypertensive virkning kan øges ved samtidig brug af andre antihypertensiva. Der

bør derfor udvises forsigtighed ved samtidig administration med andre hypertensiva.

Yderligere information om interaktioner med aliskiren

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Potente P-gp-hæmmere

Et interaktionsstudie med raske personer, hvor dosis blev administreret en gang, viste, at ciclosporin

(200 og 600 mg) øger C

af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC cirka 5 gange. Forøgelsen kan

være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger itraconazol (100 mg) AUC og C

aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor er samtidig administration af aliskiren

og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Anbefales ikke (se pkt. 4.2)

Frugtjuice og drikkevarer indeholdende planteekstrakter

Indtagelse af frugtjuice sammen med aliskiren resulterede i en reduktion i AUC og C

for aliskiren.

Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med 150 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for

aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med 300 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for

aliskiren på 38 %. Indtagelse af appelsin- eller æblejuice sammen med aliskiren 150 mg resulterede i

en reduktion i AUC for aliskiren på hhv. 62 % eller 63 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion

skyldes hæmning af organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren i mave-tarm-

kanalen, forårsaget af frugtjuice. På grund af risiko for terapisvigt bør frugtjuice ikke tages sammen

med Rasilez HCT. Virkningen af drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) på

absorptionen af aliskiren er ikke undersøgt. Imidlertid er stoffer, der potentielt kan hæmme organisk

anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, i vid udstrækning til stede i frugt,

grøntsager og mange andre planteprodukter. Derfor bør drikkevarer indeholdende planteekstrakter,

inklusive urteteer, ikke indtages sammen med Rasilez HCT.

Dobbelt RAAS-blokade med aliskiren, ARB’er eller ACE-hæmmere

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af RAAS ved kombinationsbehandling med

ACE-hæmmere, ARB’er eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som

hypotension, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet

med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Forsigtighed påkrævet ved samtidig brug

Interaktioner med P-glykoprotein

I prækliniske studier er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og biliære udskillelse (se pkt 5.2). Rifampicin, som er en P-gp-

induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i kliniske studier. Andre P-gp-

induktorer (perikon) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke er blevet

undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer optagelsen af et stort udvalg af

substrater i væv, og P-gp kan øge væv:plasma-koncentrationsforholdet. Derfor kan P-gp-induktorer

muligvis øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for

lægemiddelinteraktioner ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af, i hvor stor udstrækning

denne transportør hæmmes.

Moderate P-gp-hæmmere

Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen med aliskiren (300 mg)

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af aliskirens

plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for det

område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg eller

det dobbelte af den højeste anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i

kontrollerede kliniske studier. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og

ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal

derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre

moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lægemidler, som påvirker serumkalium

Samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID eller af stoffer, som øger serumkalium

(fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin), kan medføre

stigning i serumkalium. Der tilrådes rutinemæssig monitorering, hvis samtidig administration af et

stof, som påvirker serumkalium, skønnes nødvendig.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

NSAID kan reducere aliskirens antihypertensive effekt. Hos visse patienter med påvirket nyrefunktion

(dehydrerede patienter eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og NSAID

medføre en yderligere forværring af nyrefunktionen, inklusive risiko for akut nyresvigt, som

sædvanligvis er reversibel. Kombination af aliskiren og NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos

ældre patienter.

Furosemid og torasemid

Samtidig oral administration af aliskiren og furosemid havde ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik, men reducerede eksponeringen af furosemid med 20-30 % (effekten af aliskiren på

furosemid, administreret intramuskulært eller intravenøst, er ikke blevet undersøgt). Efter gentagne

furosemiddoser (60 mg/dag), administreret samtidig med aliskiren (300 mg/dag) til patienter med

hjertesvigt, var udskillelsen af natrium i urinen og urinvoluminet reduceret med henholdsvis 31 % og

24 % i de første 4 timer, sammenlignet med furosemid alene. Gennemsnitsvægten af patienter i

samtidig behandling med furosemid og 300 mg aliskiren (84,6 kg) var højere end vægten af patienter

behandlet med furosemid alene (83,4 kg). Der blev observeret mindre ændringer i furosemids

farmakokinetik og effekt ved aliskiren 150 mg/dag.

De kliniske data indikerede ikke, at der blev anvendt højere doser af torasemid ved samtidig

behandling med aliskiren. Den renale udskillelse af torasemid vides at være medieret af organisk

anion-transportere (OAT). Aliskiren udskilles minimalt gennem nyrerne, og kun 0,6 % af aliskiren-

dosis genfindes i urinen efter oral administration (se pkt. 5.2). Aliskiren kan dog potentielt reducere

plasmakoncentrationen af torasemid ved at interferere med absorptionsprocessen, da aliskiren er vist

at være substrat for det organisk anion-transporterende polypeptid 1A2 (OATP1A2) (se punktet

‘Interaktion med hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP’ nedenfor )).

Hos patienter, der behandles med både aliskiren og oral furosemid eller torasemid, anbefales det

derfor at monitorere virkningen af furosemid eller torasemid ved initiering og justering af furosemid-,

torasemid- eller aliskirenbehandling for at undgå ændringer i det ekstracellulære væskevolumen og

potentielle situationer med volumen-overload (se pkt. 4.4).

Warfarin

Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Fødeindtagelse

Selvom måltider (med højt eller lavt fedtindhold) har vist sig at reducere absorptionen af aliskiren

betragteligt, har effekten af aliskiren vist sig at være den samme uanset om det tages med et let måltid

eller uden et måltid (se pkt.4.2). Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en additiv effekt af

forskellige typer af mad og/eller drikkevarer. Imidlertid er potentialet for nedsat biotilgængelighed af

aliskiren pga. en additiv effekt ikke undersøgt og kan derfor ikke udelukkes. Indtagelse af aliskiren

sammen med frugtjuice eller drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, bør

undgås.

Farmakokinetiske interaktioner med andre lægemidler

Stoffer, som er undersøgt i kliniske farmakokinetiske studier, inkluderer acenocoumarol,

atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og hydrochlortiazid. Der er

ikke identificeret nogen interaktioner.

Administration af aliskiren sammen med enten metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

cimetidin (↑19 %) resulterede i ændring af C

eller AUC for aliskiren på mellem 20 % og

30 %. Ved administration sammen med atorvastatin steg AUC og C

for aliskiren ved

steady

state

med 50 %. Samtidig administration af aliskiren havde ingen signifikant indvirkning på

atorvastatins, metformins eller amlodipins farmakokinetik. Dosisjustering af aliskiren eller

disse samtidigt administrerede lægemidler er derfor ikke nødvendig.

Aliskiren kan nedsætte biotilgængeligheden af digoxin og verapamil i let grad.

Interaktioner med CYP

Aliskiren hæmmer ikke CYP-isoenzymer (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren

inducerer ikke CYP3A4. Det forventes derfor ikke, at aliskiren påvirker den systemiske eksponering

af stoffer, som hæmmer, inducerer eller metaboliseres af disse enzymer. Aliskiren metaboliseres

minimalt af CYP-enzymer. Derfor forventes ingen interaktioner på grund af hæmning eller induktion

af CYP-isoenzymer. CYP3A4-hæmmere påvirker dog ofte også P-gp. Øget aliskiren-eksponering ved

samtidig administration af CYP3A4-hæmmere, som også hæmmer P-gp, kan derfor forventes (se også

andre afsnit om P-gp-interaktioner i pkt. 4.5).

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere

Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin.

Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og atorvastatin (80 mg) blev AUC og C

aliskiren øget med 50 % ved

steady state

. I forsøgsdyr er det blevet vist, at P-gp har stor indflydelse

på aliskirens biotilgængelighed. Inducere af P-gp (perikon, rifampicin) kan derfor nedsætte

biotilgængeligheden af aliskiren.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)

Prækliniske studier tyder på, at aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende

polypetider. Der er derfor risiko for interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de

administreres samtidigt (se punktet ”Frugtjuice og drikkevarer indeholdende planteekstrakter”

ovenfor).

Yderligere information om interaktioner med hydrochlorthiazid

Ved samtidig administration kan følgende lægemidler interagere med thiaziddiuretika:

Lithium

Lithiums nyreclearance nedsættes af thiazider; derfor kan risikoen for lithiumtoksicitet øges med

hydrochlorthiazid. Kombinationen af lithium og hydrochlorthiazid anbefales ikke. Hvis denne

kombination viser sig at være væsentlig, anbefales nøje monitorering af serumlithiumniveaet under

samtidig brug.

Lægemidler som kan forårsage torsades de pointes

På grund af risiko for hypokaliæmi bør hydrochlorthiazid gives med forsigtighed sammen med

lægemidler, der kan forårsage

torsades de pointes

især Klasse Ia og Klasse III antiarytmika og visse

antipsykotika.

Lægemidler der påvirker serumnatrium

Den hyponatriæmiske virkning af diuretika kan forstærkes ved samtidig administration af lægemidler

som antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika osv. Forsigtighed skal iagttages ved

langtidsbehandling med disse lægemidler.

Karkontraherende aminer (fx noradrenalin, adrenalin)

Hydrochlorthiazid kan hæmme virkningen af karkontraherende aminer såsom noradrenalin. Den

kliniske betydning heraf er usikker og ikke tilstrækkelig til at udelukke brugen.

Digoxin og andre digitalisglykosider

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan forekomme som uønskede virkninger, der

kan fremprovokere digitalisinducerede hjertearytmier.

D-vitamin og calciumsalte

Administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, sammen med D-vitamin eller

calciumsalte kan forstærke stigningen i serumcalcium. Samtidig brug af thiaziddiuretika kan medføre

hyperkalcæmi hos patienter, som er prædisponerede for hyperkalcæmi (fx hyperparathyroidisme,

maligne sygdomme eller D-vitamin-medierede forhold) ved at øge den tubulære reabsorption af

calcium.

Antidiabetika (fx insulin og orale midler)

Thiazider kan ændre glucosetolerancen. Det kan være nødvendigt at justere dosis af antidiabetika (se

pkt. 4.4). Metformin skal anvendes med forsigtighed pga. risikoen for laktatacidose fremkaldt af

muligt funktionelt nyresvigt forårsaget af hydrochlorthiazid.

Betablokkere og diazoxid

Samtidig brug af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, og betablokkere kan øge risikoen for

hyperglykæmi. Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forstærke diazoxids

hyperglykæmiske effekt.

Lægemidler, der anvendes til behandling af arthritis urica

Dosisjustering af urikosuriske lægemidler kan være nødvendig, da hydrochlorthiazid kan øge

serumurinsyre. En øget dosis af probenecid eller sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig

administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for

overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Antikolinerge midler og andre lægemidler, som påvirker den gastrointestinale motilitet:

Antikolinerge midler (fx atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen,

tilsyneladende ved at reducere den gastrointestinale motilitet og mavetømningshastigheden. Omvendt

forventes det, at prokinetiske stoffer som cisaprid kan nedsætte biotilgængeligheden af

thiaziddiuretika.

Amantadin

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantadin.

Ionbytterresiner

Absorptionen af thiaziddiuretika inklusive hydrochlorthiazid nedsættes af colestyramin og colestipol.

Dette kan resultere i en sub-terapeutisk effekt af thiaziddiuretika. Forskydning af dosen af

hydrochlorthiazid og anionbytter således, at hydrochlorthiazid gives mindst 4 timer før eller 4-6 timer

efter indgift af anionbytter kan dog muligvis minimere interaktionen.

Cytotoksiske midler

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan nedsætte den renale ekskretion af cytotoksiske midler (fx

cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive virkning.

Ikke-depolariserende muskelrelaksantia

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, forstærker virkningen af perifert virkende muskelrelaksantia

såsom curarederivater.

Alkohol, barbiturater og narkosemidler

Administration af thiaziddiuretika samtidig med midler, som også har en blodtrykssænkende virkning

(fx ved at reducere aktiviteten i det sympatiske centralnervesystem eller ved direkte vasodilatation)

kan forstærke ortostatisk hypotension.

Methyldopa

Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi, som er opstået ved samtidig brug af

hydrochlorthiazid og methyldopa.

Kontraststoffer med iod

I tilfælde af diuretikuminduceret dehydrering er der en øget risiko for akut nyresvigt, særlig

ved høje doser af iodpræparat. Patienterne skal rehydreres før administrationen.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke

teratogent i rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres

imidlertid med alvorlige fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte, når det anvendes i andet og

tredje trimester. Erfaringerne med hydrochlorthiazid under graviditet, særligt i første trimester, er

begrænsede. Data fra dyrestudier er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske

virkningsmekanisme kan brug i andet og tredje trimester kompromittere den føto-placentale perfusion

og forårsage føtale og neonatale effekter såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og

trombocytopeni.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes ved graviditetsødem, gestational hypertension eller præeklampsi

på grund af risiko for nedsat plasmavolumen og placental hypoperfusion uden gavnlig effekt på

tilstanden.

Hydrochlorthiazid bør ikke anvendes til essentiel hypertension hos gravide kvinder, undtagen i

sjældne situationer hvor anden behandling ikke kan anvendes.

Der er ikke udført nogen specifikke kliniske undersøgelser med denne kombination, og derfor bør

Rasilez HCT ikke anvendes i 1. trimester af graviditeten eller af kvinder, som planlægger at blive

gravide. Rasilez HCT er kontraindiceret i 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3). Der skal

skiftes til en egnet, alternativ behandling før en planlagt graviditet. Hvis der opstår graviditet under

behandlingen, skal Rasilez HCT seponeres så hurtigt som muligt.

Amning

Det er ukendt, om aliskiren udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken hos diegivende

rotter.

Hydrochlorthiazid udskilles i human mælk i små mængder. Thiazider i høje doser, der forårsager

intens diurese, kan hæmme mælkeproduktionen.

Brug af Rasilez HCT frarådes under amning. Hvis Rasilez HCT anvendes under amning, bør dosis

holdes så lav som muligt.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data vedrørende påvirkning af fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Rasilez HCT påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Når man fører

motorkøretøj eller bruger maskiner, skal man være opmærksom på, at der lejlighedsvis kan

forekomme svimmelhed eller træthed under behandlingen med Rasilez HCT.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Rasilez HCT's sikkerhed er blevet evalueret hos mere end 3.900 patienter, herunder over 700

behandlet i over 6 måneder og 190 i over 1 år. Incidensen af bivirkninger var ikke forbundet med køn,

alder, BMI, race eller etnicitet. Hyppigheden af bivirkninger ved behandling med Rasilez HCT i doser

op til 300 mg/25 mg svarede overordnet til placebos. Den mest almindelige bivirkning set for Rasilez

HCT er diarré. Bivirkningerne, der tidligere er indberettet for en af de individuelle komponenter i

Rasilez HCT (aliskiren og hydrochlorthiazid), og inkluderet i listen over bivirkninger i tabelform kan

forekomme med Rasilez HCT.

Liste over bivirkninger i tabelform

Hyppigheden af de herunder angivne bivirkninger er defineret ved brug af følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter,

hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Bivirkninger, der er observeret ved

Rasilez HCT eller ved monoterapi af en eller begge komponenter, er inkluderet i tabellen herunder.

For bivirkninger, der er observeret med mere end en komponent af en fast-dosis kombination, er den

højeste frekvens anført i tabellen nedenfor.

Blod og lymfesystem

Sjælden

Trombocytopeni, sommetider med purpura

Meget sjælden

Agranulocytose

, knoglemarvsdepression

, hæmolytisk

anæmi

, leukopeni

Ikke kendt

Aplastisk anæmi

Immunsystemet

Sjælden

Anafylaktiske reaktioner

, overfølsomhedsreaktioner

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Hypokaliæmi

Almindelig

Hyperurikæmi

, hypomagnesiæmi

Sjælden

Hyperkalcæmi

, hyperglykæmi

, forværring af den

metaboliske tilstand ved diabetes

Meget sjælden

Hypokloræmisk alkalose

Psykiske forstyrrelser

Sjælden

Depression

, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Sjælden

Hovedpine

, paræstesi

Øjne

Sjælden

Nedsat syn

Ikke kendt

Akut lukketvinklet glaukom

Øre og labyrinth

Ikke kendt

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Svimmelhed

Ikke almindelig

Palpitationer

, perifert ødem

Sjælden

Hjertearytmier

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ortostatisk hypotension

Ikke almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Hoste

Meget sjælden

Respirationsbesvær (herunder pneumonitis og lungeødem)

Ikke kendt

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Diarré

c,a,h

, nedsat appetit

, kvalme og opkastning

Sjælden

Abdominalt ubehag

, obstipation

Meget sjælden

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Sjælden

Intrahepatisk kolestase

, gulsot

Ikke kendt

Leverforstyrrelser

*, hepatitis

, leversvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Urticaria og andre former for udslæt

Ikke almindelig

Svære kutane bivirkninger inklusive Stevens-Johnsons

syndrom

, toksisk epidermal nekrolyse (TEN)

, bivirkninger i

mundslimhinden

, kløe

Sjælden

Angioødem

, erytem

, lysfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden

Kutan lupus erythematosus-lignende reaktioner

, reaktivering

af kutan lupus erythematosus

, nekrotiserende vaskulitis og

toksisk epidermal nekrolyse

Ikke kendt

Erytem multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Artralgi

Ikke kendt

Muskelspasmer

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Akut nyresvigt

, nedsat nyrefunktion

Ikke kendt

Renal dysfunktion

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Impotens

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke kendt

Asteni

, pyreksi

Undersøgelser

Meget almindelig

Stigning i kolesterol og triglycerider

Almindelig

Hyperkaliæmi

, hyponatriæmi

c,a,h

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

Sjælden

Fald i hæmoglobin

, fald i hæmatokrit

, forhøjet

blodkreatinin

, glukosuri

Bivirkning observeret ved Rasilez HCT

Bivirkning observeret ved monoterapi med aliskiren

Bivirkning observeret ved monoterapi med hydrochlorthiazide

*Isolerede tilfælde af leverforstyrrelser med kliniske symptomer og laboratorie-dokumentation for

mere markant leverdysfunktion.

**Inklusive et tilfælde af ’fulminant leversvigt’, der er rapporteret post-marketing, og hvor en kausal

sammenhæng med aliskiren ikke kan udelukkes.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Diarré

Diarré er en dosisrelateret bivirkning af aliskiren. I kontrollerede, kliniske studier var incidensen af

diarré hos Rasilez HCT-behandlede patienter 1,3 %, sammenlignet med 1,4 % for aliskiren- eller

1,9 % for hydrochlorthiazidbehandlede patienter.

Serumkalium

I et stort, placebo-kontrolleret, klinisk studie opvejede de modsatte virkninger af aliskiren (150 mg

eller 300 mg) og hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) mht. serumkalium omtrent hinanden hos

mange patienter. Hos andre patienter kan den ene eller den anden virkning være dominerende. Der bør

udføres regelmæssige bestemmelser af serumkalium med passende intervaller for at opfange mulig

elektrolytubalance hos patienter, der er i risikozonen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Yderligere oplysninger om individuelle komponenter

Bivirkninger, der tidligere er blevet indberettet for en af de individuelle komponenter, kan forekomme

med Rasilez HCT, selvom de ikke er blevet observeret i kliniske studier.

Aliskiren

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem er forekommet under

behandling med aliskiren.

I kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under

behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller

tunge) er også rapporteret efter markedsføring. Et antal af disse patienter havde en anamnese med

angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af et

andet lægemiddel, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE-hæmmere

eller ARB’er).

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når

aliskiren blev administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er.

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner efter

markedsføring (se pkt. 4.4).

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed) skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en

overfølsomhedsreaktion.

Efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut nyresvigt hos

risikopatienter (se pkt. 4.4).

Hæmoglobin og hæmatokritværdi

Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi (gennemsnitligt fald på henholdsvis

ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik seponeret behandlingen på grund af

anæmi. Denne virkning ses også med andre stoffer, som virker på renin-angiotensin-systemet, fx

ACE-hæmmere og ARB’er.

Serumkalium

Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved samtidig brug af

andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes nødvendig,

tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med

standardpraksis.

Pædiatrisk population

Aliskirens sikkerhed er blevet evalueret hos 267 hypertensive og overvejende overvægtige eller svært

overvægtige patienter i alderen 6-17 år i et randomiseret dobbeltblindt 8-ugers studie, efterfulgt af et

forlængelsesstudie, der inkluderede 208 patienter, der blev behandlet i 52 uger. Et yderligere 52 til

104 ugers ikke-interventionelt forlængelsesobservationsstudie hos 106 patienter (ingen

forsøgsbehandling administreret) blev udført med det formål at evaluere den langsigtede sikkerhed

med hensyn til vækst og udvikling hos børn i alderen 6-17 år med hypertension (primær eller

sekundær) ved baseline i hovedforsøget, som tidligere blev behandlet med aliskiren.

Frekvens, type og alvorlighed af bivirkninger hos børn var generelt sammenligneligt med det, der ses

hos hypertensive voksne. Ud fra en neurokognitiv og udviklingsmæssig vurdering blev der ikke

observeret en overordnet klinisk relevant negativ indvirkning på pædiatriske patienter i alderen 6 til

17 år efter behandling med aliskiren i op til et år. Ud fra en vurdering af fysisk udvikling hos patienter

med primær eller sekundær hypertension og en vurdering af neurokognitiv udvikling udelukkende hos

patienter med primær eller sekundær hypertension (19 patienter: 9 tidligere behandlet med aliskiren

og 10 tidligere behandlet med enalapril). Se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2 for information om brug til

pædiatriske patienter.

Hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er blevet ordineret i stor udstrækning i mange år, ofte i højere dosis end indholdet i

Rasilez HCT. Bivirkningerne, der er anført i listen ovenfor, som er markeret med referencen ”h”, er

blevet rapporteret hos patienter behandlet med thiazid-diuretika alene, inklusive hydrochlorthiazid.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

De mest sandsynlige manifestationer af overdosering vil være hypotension relateret til aliskirens

antihypertensive virkning.

Overdosering med hydrochlorthiazid er forbundet med elektrolytmangel (hypokaliæmi, hypokloriæmi,

hyponatriæmi) og dehydrering, der er forårsaget af overdreven diurese. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan resultere i muskelspasmer

og/eller forstærke hjertearytmier forbundet med samtidig brug af digitalis glykosider eller visse anti-

arytmiske lægemidler.

Behandling

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension, bør der iværksættes støttende behandling.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (

end stage renal disease

ESRD) var clearence

dialyse

af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet,

reninhæmmer

ATC-kode: C09XA52

Rasilez HCT kombinerer to antihypertensive aktive indholdsstoffer til kontrol af blodtryk hos

patienter med essentiel hypertension: Aliskiren tilhører klassen af direkte reninhæmmere og

hydrochlorthiazid tilhører klassen af thiaziddiuretika. Kombinationen af disse stoffer, som har en

supplerende virkningsmekanisme, giver en yderligere antihypertensiv virkning og reducerer

blodtrykket i større grad end begge komponenter alene.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent,selektiv og direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmer aliskiren RAAS ved aktiveringspunktet og blokerer

konverteringen af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og

angiotensin II. Mens andre stoffer, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotension-II

receptorblokkere (ARB)), forårsager en kompensatorisk stigning i plasmareninaktiviteten (PRA),

mindsker behandling med aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende

reduktioner blev fundet, når aliskiren blev kombineret med andre antihypertensive stoffer. Den

kliniske betydning af effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og

300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev

opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300 mg-

dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den

blodtrykssænkende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling (12 måneder) og var uafhængig af

alder, køn, BMI og etnicitet.

Studier med kombinationsbehandling er tilgængelige, hvor aliskiren blev kombineret med

diuretikummet hydrochlorthiazid, calciumantagonisten amlodipin og betablokkeren atenolol. Disse

kombinationer var effektive og veltolererede.

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret

behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel

systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag

blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved

uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

end med aliskiren-regimet (14,2 %

vs.

4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 %

vs.

5,0 %).

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner

(både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere

blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser

var veltolereret hos både ældre og gamle patienter. I en samlet analyse af data for effekt og sikkerhed

fra kliniske forsøg af op til 12 måneders varighed var der ikke statistisk signifikant forskel mellem

aliskiren 300 mg og aliskiren 150 mg i blodtryksreduktionen hos ældre patienter (≥ 65 år).

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som

er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Ved ophør af behandlingen vendte

blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt

for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist

forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel,

med aliskiren sammenlignet med placebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende

hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og

placebogruppen. Hos patienter, der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen.

Aliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk

nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min/1,73m

) med eller uden hjerte-karsygdom.

Blodtrykket var velkontrolleret ved

baseline

hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en

kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til

standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en

angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne

havde gavn af aliskiren. De endelige resultater fra studiet indikerede en

hazard ratio

for det primære

endepunkt på 1,097 til fordel for placebo (95,4 % konfidensinterval: 0,987-1,218; 2-sidet p=0,0787).

Desuden blev der observeret en øget forekomst af bivirkninger ved aliskiren sammenlignet med

placebo (38,2 %

vs.

30,3 %). Der var især en øget forekomst af nedsat nyrefunktion (14,5 %

vs.

12,4 %), hyperkaliæmi (39,1 %

vs.

29,0 %), hypotension-relaterede tilfælde (19,9 %

vs.

16,3 %) og

bekræftede apopleksi-endepunkter (3,4 %

vs

. 2,7 %). Forekomsten af apopleksi var højere blandt

patienter med nyreinsufficiens.

Aliskiren 150 mg (øget til 300 mg, hvis tolereret) i tillæg til konventionel behandling blev evalueret i

et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie hos 1.639 patienter med reduceret

ejektionsfraktion, som var indlagt i forbindelse med akut hjertesvigt (NYHA-klasse III-IV), og som

var hæmodynamisk stabile ved

baseline

. Det primære endepunkt var kardiovaskulær død eller

genindlæggelse med hjertesvigt inden for 6 måneder. De sekundære endepunkter blev vurderet inden

for 12 måneder.

Studiet viste ingen fordel ved aliskiren, når det blev lagt oveni standardbehandling af akut hjertesvigt,

og en øget risiko for kardiovaskulære tilfælde hos patienter med diabetes mellitus. Resultater fra

studiet indikerede en ikke-signifikant effekt af aliskiren med en

hazard ratio

på 0,92 (95 %

konfidensinterval: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren

versus

placebo). Der blev rapporteret om forskellige

behandlingseffekter af aliskiren på den samlede mortalitet inden for 12 måneder, afhængigt af

diabetes-status. I undergruppen af patienter med diabetes mellitus var

hazard ratio

1,64 til fordel for

placebo (95 % konfidensinterval: 1,15-2,33), hvorimod

hazard ratio

i undergruppen af patienter uden

diabetes var 0,69 til fordel for aliskiren (95 % konfidensinterval: 0,50-0,94); p-værdi for

interaktion=0,0003. Der blev observeret en øget forekomst af hyperkaliæmi (20,9 %

versus

17,5 %),

nedsat nyrefunktion/nyresvigt (16,6 %

versus

12,1 %) og hypotension (17,1 %

versus

12,6 %) i

aliskiren-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen; hyppigheden var højere hos patienter med

diabetes.

Aliskiren blev evalueret med hensyn til fordel vedrørende kardiovaskulær mortalitet og morbiditet i et

dobbeltblindet, aktivt, kontrolleret, randomiseret studie hos 7.064 patienter med kronisk hjertesvigt og

nedsat venstre ventrikulær uddrivningsfraktion, hvoraf 62 % tidligere havde haft hypertension. Det

primære endepunkt var en sammensætning af kardiovaskulær død og første hospitalsindlæggelse med

hjertesvigt.

I dette studie blev aliskiren, med en måldosis på 300 mg, sammenlignet med enalapril, med en

måldosis på 20 mg, når det aktive stof blev tilføjet til en standardbehandling, som inkluderede en beta-

blokker (og en mineralkortikoidreceptor-antagonist hos 37 % af patienterne) samt et diuretikum efter

behov. Studiet undersøgte desuden kombinationen af aliskiren og enalapril. Den gennemsnitlige

opfølgningsvarighed var 3,5 år. De endelige resultater af studiet viste ikke statistisk, at aliskiren ikke

var ringere end enalapril på det primære endepunkt, men der var i det væsentlige ingen forskel i den

observerede incidensrate mellem aliskiren og enalapril (Hazard Ratio på 0,99 med 95 %

konfidensinterval: 0,90-1,10). Der var ingen signifikant fordel ved at tilføje aliskiren til enalapril

(primært endepunkt: Hazard Ratio på 0,93 med 95 % konfidensinterval: 0,85-1,03; p = 0,1724,

kombinationen

versus

enalapril). Behandlingseffekter var ens hos patienter med diabetes og patienter

med nyreinsufficiens. Forekomsten af fastslået slagtilfælde var ikke signifikant anderledes i

patientgruppen, der fik aliskiren sammenlignet med patientgruppen, der fik enalapril (4,4 %

versus

4,0 %, HR 1,12; 95 % konfidensinterval: 0,848; 1,485), eller i patientgruppen, der fik kombinationen

sammenlignet med patientgruppen, der fik enalapril (3,7 %

versus

4,0 %; HR 0,93; 95 %

konfidensinterval: 0,697; 1,251). Forekomsten af bivirkninger havde tendens til at være højere hos

patienter med diabetes, patienter med GFR <60 ml/min/1,73 m² eller patienter i alderen ≥65 år. Der

var dog ingen forskel mellem patienter behandlet med aliskiren og de, der blev behandlet med

enalapril.

Forekomsten af visse bivirkninger var ens hos patienter, der fik aliskiren sammenlignet med patienter,

der fik enalapril, mens der var en øget forekomst af bivirkninger hos patienter der fik kombinationen

af aliskiren og enalapril: Hyperkaliæmi (21,4 %, 13,2 % og 15,9 % for henholdsvis kombinationen,

aliskiren og enalapril); nedsat nyrefunktion/nyresvigt (23,2 %, 17,4 % og 18,7 %) og

hypotensionsrelaterede hændelser (27,0 %, 22,3 % og 22,4 %).

Der var en statistisk signifikant øget forekomst af synkope hos patienter, der fik kombinationen af

aliskiren og enalapril sammenlignet med patienter, der fik enalapril i den samlede population (4,2 %

versus

2,8 %, RR 1,51; 95 % konfidensinterval: 1,11-2,05) og i undergrupperne NYHA I/II samlet set

(4,8 %

versus

3,0 %; RR 1,62; 95 % konfidensinterval: 1,14-2,29).

Incidensen af atrieflimren var henholdsvis 11,1 %, 13,3 % og 11,0 % hos patienterne der fik

henholdsvis kombinationen, aliskiren og enalapril.

En statistisk signifikant højere forekomst af hjertesvigt og iskæmisk slagtilfælde blev også set hos

patienter med NYHA I/II med hypertension, der fik aliskiren sammenlignet med de, der fik enalapril,

og ligeledes blev en højere forekomst af kronisk hjertesvigt og ventrikulære ekstrasystoler set hos

patienter med NYHA III/IV med hypertension. For kombinationen af aliskiren og enalapril var der

statistisk signifikante forskelle i forekomsten af ustabil angina sammenlignet med enalapril alene.

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante forskelle i resultater for effekt eller sikkerhed hos

undergruppen af ældre patienter, der tidligere havde haft hypertension og kronisk hjertesvigt

klasse I-II sammenlignet med den samlede studiepopulation.

Hydrochlorthiazid

Thiaziddiuretikas virkningspunkt er primært i nyrens tubulus contortus distalis. Det er blevet påvist, at

der er en højaffinitetsreceptor i renal cortex som det primære bindingssted for den thiaziddiuretiske

virkning og hæmning af NaC1-transport i tubulus contortus distalis. Thiaziders virkningsmåde er

gennem hæmning af Na+Cl- symporteren ved at konkurrere om Cl-bindingsstedet, hvorved

elektrolytreabsorptionsmekanismerne påvirkes: ved direkte at øge natrium- og kloridudskillelse i

omtrent lige omfang og indirekte ved, at denne diuretiske virkning reducerer plasmavolumen med

efterfølgende stigninger i plasmareninaktivitet, aldosteronudskillelse og urinkaliumtab samt en

reduktion i serumkalium.

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Mere end 3.900 hypertensive patienter har fået Rasilez HCT en gang dagligt i kliniske studier.

Hos hypertensive patienter gav administration af Rasilez HCT én gang dagligt dosis-afhængige

reduktioner i både systolisk og diastolisk blodtryk, som blev vedligeholdt i hele 24-timers

dosisintervallet. Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og den maksimale virkning

ses generelt efter 4 uger. Den blodtrykssænkende virkning blev opretholdt ved langtidsbehandling og

var uafhængig af alder, køn, BMI og etnicitet. Den antihypertensive virkning af en enkelt dosis af

kombinationen varede ved i 24 timer. Ved ophør af aliskirenbehandlingen (aliskiren med eller uden

tillæg af hydrochlorthiazid) vendte blodtrykket gradvist tilbage til udgangspunktet (over 3-4 uger)

uden tegn på reboundeffekt.

Rasilez HCT blev undersøgt i et placebokontrolleret studie, som inkluderede 2.762 hypertensive

patienter med diastolisk blodtryk ≥ 95 mmHg og < 110 mmHg (middel baselineblodtryk på

153,6/99,2 mmHg). I dette studie viste Rasilez HCT i doser fra 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg

dosisafhængige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) fra henholdsvis 17,6/11,9 mmHg til

21,2/14,3 mmHg, sammenlignet med 7,5/6,9 mmHg for placebo. De større blodtryksreduktioner med

disse kombinationsdoser var også signifikant større end de respektive doser af aliskiren og

hydrochlorthiazid, når disse blev anvendt alene. Kombinationen af aliskiren og hydrochlorthiazid

neutraliserede den reaktive øgning af PRA forårsaget af hydrochlorthiazid.

Ved administration til hypertensive patienter med markant forhøjet blodtryk (systolisk blodtryk

≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg), viste Rasilez HCT i doser fra

150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg, der blev givet uden optitrering fra monoterapi, signifikant større og

hurtigere systolisk/diastolisk blodtrykskontrol (< 140/90 mmHg) sammenlignet med de respektive

monoterapier. I denne population gav Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg en

dosisafhængig systolisk/diastolisk blodtryksreduktion fra 20,6/12,4 mmHg til 24,8/14,5 mmHg, som

var signifikant overlegen i forhold til de respektive monoterapier. Sikkerheden af

kombinationsbehandlingen svarede til de respektive monoterapier uanset alvorligheden af

hypertension eller af tilstedeværelsen eller fraværet af yderligere kardiovaskulær risiko. Hypotension

og relaterede bivirkninger var ualmindelige med kombinationsbehandlingen og uden øget incidens hos

ældre patienter.

I et studie med 880 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/hydrochlorthiazid 300 mg/25 mg

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 15,8/11,0 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. I et studie med 722 randomiserede patienter, der ikke responderede

tilstrækkeligt på behandling med hydrochlorthiazid 25 mg, viste kombinationen af

aliskiren/hydrochlorthiazid 300 mg/25 mg systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på

16,78/10,7 mmHg, hvilket var signifikant større end for hydrochlorthiazid 25 mg monoterapi.

I et andet klinisk studie blev Rasilez HCT's virkning og sikkerhed ligeledes vurderet i

489 overvægtige, hypertensive patienter, der ikke responderede på hydrochlorthiazid 25 mg (baseline

systolisk/diastolisk blodtryk 149,4/96,8 mmHg). I denne population, der er svær at behandle, gav

Rasilez HCT en blodtryksreduktion (systolisk/diastolisk) på 15,8/11,9 mmHg sammenlignet med

15,4/11,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorthiazid, 13,6/10,3 mmHg for amlodipin/hydrochlorthiazid

og 8,6/7,9 mmHg for hydrochlorthiazid monoterapi med samme sikkerhedsprofil som for

hydrochlorthiazid monoterapi.

I et studie med 183 randomiserede patienter med svær hypertension (middel diastolisk blodtryk i

siddende stilling ≥ 105 og < 120 mmHg) blev det vist, at et aliskiren-baseret behandlingsregime med

valgfrit tillæg af 25 mg hydrochlorthiazid er sikkert og effektivt til reduktion af blodtrykket.

Pædiatrisk population

I et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, 8-ugers studie med aliskiren monoterapi (3

dosisgrupper efter vægtkategori [≥ 20 kg til < 50 kg; ≥ 50 kg til < 80 kg; ≥ 80 kg til ≤ 150 kg]: lav

6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; middel 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg]; og høj dosis

150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], med en stor dosisvariation mellem lav, middel og høj

dosisgrupperne [1:6:24]) hos 267 pædiatriske hypertensive patienter i alderen 6-17 år, som

overvejende var overvægtige eller svært overvægtige, reducerede aliskiren ambulant blodtryk og

blodtryk målt på klinikken på dosisafhængig vis i den indledningsvise 4-ugers dosisbestemmende fase

af studiet (fase 1). I den efterfølgende 4-ugers nedtrapningsfase af studiet (fase 2) overlappede

effekten af aliskiren imidlertid med effekterne set hos patienter, der skiftede til placebo, i alle

dosisgrupper (lav, p=0,8894; middel, p=0,9511; høj, p=0,0563). De gennemsnitlige forskelle mellem

aliskiren og placebo for lav- og middeldosisgrupperne var < 0,2 mmHg. Behandling med aliskiren var

veltolereret i dette studie.

Studiet blev forlænget med et 52-ugers dobbeltblindet, randomiseret studie for at evaluere

sikkerheden, tolerabiliteten og effekten af aliskiren sammenlignet med enalapril hos 208 pædiatriske

hypertensive patienter i alderen 6-17 år (ved baseline i det tidligere studie). Startdosen i hver gruppe

blev tildelt afhængigt af vægt med tre grupper: ≥ 20 til < 50 kg, ≥ 50 til < 80 kg, og ≥ 80 til ≤ 150 kg.

Startdoserne af aliskiren var hhv. 37,5/75/150 mg i grupperne lav, middel og høj vægt.

Startdoserne af enalapril var hhv. 2,5/5/10 mg i grupperne lav, middel og høj vægt, Valgfri titrering af

de respektive doser af forsøgslægemiddel til det næsthøjeste vægtbaserede dosisniveau var muligt ved

fordobling af dosen med hver af de to tilladte dosistitreringer, op til 600 mg (højeste undersøgte dosis

hos voksne) for aliskiren og 40 mg for enalapril i vægtgruppen ≥ 80 til ≤ 150 kg, hvis det var

medicinsk nødvendigt for regulering af middel systoliske blodtryk i siddende stilling (dvs. msSBP

skal være under 90-percentilen for alder, køn og højde). Samlet var gennemsnitsalderen af patienter

11,8 år med 48,6 % af patienter i aldersgruppen 6-11 år og 51,4 % i aldersgruppen 12-17 år.

Gennemsnitsvægten af patienter var 68,0 kg og 57,7 % af patienter havde et kropsmasseindeks højere

end eller svarende til 95-percentilen for alder og køn. Ved afslutningen af forlængelsesstudiet var

ændringer i msSBP i forhold til baseline tilsvarende for aliskiren når sammenlignet med enalapril (-

7,63 mmHg vs. -7,94 mmHg) i det samlede analysesæt. Signifikansen af non-inferioritetstestning

vedblev dog ikke ved analyse af et per-protokol-sæt, hvor den gennemsnitlige ændring i mindste

kvadrat for msSBP i forhold til baseline var -7,84 mmHg med aliskiren og -9,04 mmHg med enalapril.

Endvidere kan der på grund af muligheden for optitrering, når det er medicinsk nødvendigt for at

regulere msSBP, ikke drages nogen konklusion med hensyn til passende dosering af aliskiren hos

patienter i alderen 6-17 år.

Efter det første 52-ugers forlængelsesstudie blev egnede pædiatriske patienter (drenge og piger) i

alderen fra 6 til 17 år med primær eller sekundær hypertension tilmeldt et 52 til 104 uger langt ikke-

interventionelt forlængelsesobservationsstudie uden behandling, som havde til formål at evaluere

langsigtet

vækst

udvikling

måling

højde

vægt

yderligere

neurokognitive

evalueringer og vurderinger af nyrefunktion som opfølgende tiltag, der kun foretages hos patienter

sekundær

hypertension

patienter:

tidligere

behandlet

aliskiren

tidligere

behandlet med enalapril).

Der var ingen statistisk signifikante forskelle i de gennemsnitlige ændringer i vægt, højde eller BMI

mellem behandlingsgrupperne fra baseline til langsigtet opfølgningsbesøg 18 (uge 104) (primær

analyse).

Efter 104 uger (ved langsigtet opfølgningsbesøg 19 [uge 156] blev der hos patienter observeret

reduktioner i mindste kvadrants gennemsnit i vægt og BMI i forhold til baseline hos begge

behandlingsgrupper med en lidt større reduktion i aliskiren-behandlingsgruppen sammenlignet med

enalapril-behandlingsgruppen.

Der var en større stigning i mindste kvadrants gennemsnit for højde efter 104 uger i forhold til

baseline (ved langsigtet opfølgningsbesøg 19 [uge 156], patienter med sekundær hypertension)

sammenlignet med stigningen observeret efter 52 uger (ved langsigtet opfølgningsbesøg 18 [uge 104],

patienter med primær hypertension), hvilket forventes hos disse voksende pædiatriske patienter.

Resultater af de neurokognitive vurderinger viste forbedringer i de fleste testscorer, uden nogen

meningsfuld forskel mellem behandlingsgrupperne.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Rasilez HCT i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se

pkt. 4.2 for oplyninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens

absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer C

med 85 % og

AUC med 70 %. Ved

steady state

reducerer måltider med lavt fedtindhold C

med 76 % og AUC

0-tau

med 67 % hos hypertensive patienter. Dog var effekten af aliskiren den samme, uanset om det blev

taget med et let måltid eller fastende.

Steady state

-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage

efter administration en gang dagligt, og

steady state

-niveauerne er ca. 2 gange større end ved

initialdosen.

Transportere

Prækliniske studier viste, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og udskillelse via galden.

Fordeling

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket

indikerer, at aliskiren distribueres langt ind i det ekstravaskulære rum. Aliskirens

plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer).

Aliskiren udskilles

hovedsageligt som et uændret stof i fæces (oral radioaktiv dosisgenfinding = 91 %). Cirka 1,4 % af

den totale orale dosis bliver metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring

0,6 % af dosis genfindes i urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den

gennemsnitlige plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen for aliskiren øgedes lidt mere end proportionalt sammenlignet med stigningen i dosis.

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 gange stigning i respektivt AUC og C

. Den mekanisme, der er årsag til afvigelsen fra

dosisproportionalitet, er ikke blevet identificeret. En mulig mekanisme er mætning af transportørerne

på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære udskillelsesvej.

Pædiatrisk population

I et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år,

som fik en daglig dosis aliskiren på 2 mg/kg eller 6 mg/kg, administreret som granulat

(3,125 mg/tablet), svarede de farmakokinetiske parametre til dem, der er set hos voksne. Studiets

resultater tyder ikke på, at alder, kropsvægt eller køn har nogen signifikant effekt på den systemiske

eksponering af aliskiren (se pkt. 4.2).

I et 8-ugers randomiseret, dobbeltblindt studie med aliskiren-monoterapi hos 267 pædiatriske

hypertensive patienter i alderen 6 til 17 år, hvoraf de fleste var overvægtige eller svært overvægtige,

var dalkoncentrationen (fastende) på dag 28 sammenlignelig med den, som er observeret hos både

voksne og børn ved tilsvarende aliskirendoser i andre studier.

Resultater fra et

in vitro

MDR1-studie med humant væv antydede et alders- og vævsafhængigt

mønster for MDR1 (P-gp)-transportermodning. Der blev observeret en høj inter-individuel variation i

niveauet af mRNA-ekspression (op til 600 gange). Hepatisk MDR1-mRNA-ekspression var statistisk

signifikant lavere i prøver fra fostre, nyfødte og børn op til 23 måneder.

Alderen, hvor transportersystemet er modent, kan ikke fastslås. Der kan muligvis ske en

overeksponering for aliskiren hos børn med umodent MDR1 (P-gp)-system (Se punktet

”Transportere” ovenfor og pkt. 4.2, 4.4 og 5.3)

Hydrochlorthiazid

Absorption

Efter en oral dosis absorberes hydrochlorthiazid hurtigt (T

omkring 2 timer). Stigning i middel-

AUC er lineær og proportional med dosis i det terapeutiske område.

Fødeindtagelse har kun minimal, hvis overhovedet nogen klinisk betydning for absorptionen af

hydrochlorthiazid. Hydrochlorthiazids absolutte biotilgængelighed er 70 % efter oral administration.

Fordeling

Det tilsyneladende distributionsvolumen er 4-8 l/kg. Cirkulerende hydrochlorthiazid er bundet til

serumproteiner (40-70 %), hovedsagelig serumalbumin. Hydrochlorthiazid akkumuleres også i

erythrocytter ca. 3 gange mere end niveauet i plasma.

Biotransformation og elimination

Hydrochlorthiazid udskilles hovedsageligt uomdannet. Hydrochlorthiazid elimineres fra plasma med

en gennemsnitlig halveringstid på 6 til 15 timer i den terminale eliminationsfase. Der er ingen ændring

i hydrochlorthiazids kinetik efter gentagen dosering, og akkumulation er minimal ved dosering en

gang daglig. Mere end 95 % af den absorberede dosis udskilles uændret i urinen. Renal clearance

består af passiv filtration og aktiv sekretion i de renale tubuli.

Aliskiren/hydrochlorthiazid

Efter oral indgivelse af Rasilez HCT-tabletter er tiden for middel peak-plasmakoncentrationen under

1 time for aliskiren og 2,5 timer for hydrochlorthiazid.

Hastigheden og omfanget af absorptionen af Rasilez HCT svarer til biotilgængeligheden for aliskiren

og hydrochlorthiazid, når det indgives som individuelle monoterapier. Den påvirkning fra mad, der

blev observeret for Rasilez HCT, svarede til den virkning, som ses for de individuelle monoterapier.

Karakteristika hos patienter

Rasilez HCT har vist sig effektiv som antihypertensiv behandling en gang daglig til voksne patienter

uanset køn, alder, BMI og etnicitet.

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til moderat

leversygdom. Justering af initialdosen af Rasilez HCT er derfor ikke nødvendig hos patienter med let

til moderat nedsat leverfunktion. Der ingen tilgængelige data om patienter med stærkt nedsat

leverfunktion og behandling med Rasilez HCT. Rasilez HCT er kontraindiceret til patienter med

stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Der kræves ingen justering af initialdosen for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.2 og 4.4). Ved nedsat nyrefunktion er den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration og AUC-

værdi for hydrochlorthiazid øget, og udskillelsen i urinen er nedsat. Hos patienter med let til moderat

nedsat nyrefunktion er en 3 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret. Hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion er en 8 gange større AUC-værdi for hydrochlorthiazid observeret.

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie

(ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste minimale ændringer i

aliskirens farmakokinetik (ændring i C

på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange)

sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant

aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis

administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af

aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Der kræves ingen justering af initialdosen hos ældre patienter. Begrænsede data tyder på, at

hydrochlorthiazids systemiske clearance er nedsat hos både raske og hypertensive ældre patienter

sammenlignet med unge, raske frivillige.

Der er ingen tilgængelige farmakokinetiske data for Rasilez HCT hos den pædiatriske population.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Studier af sikkerhedsfarmakologi med aliskiren afslørede ingen negative virkninger på

centralnervesystem, respiration eller kardiovaskulær funktion. Fund i toksicitetsstudier med gentagne

doser hos dyr var i overensstemmelse med det kendte potentiale for lokalirritation

(gastrointestinalkanalen) eller de forventede farmakologiske virkninger af aliskiren.

Der blev ikke observeret karcinogent potentiale i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie hos

transgene mus. Der er registreret et tilfælde af adenom i colon og et tilfælde af adenokarcinom i

coecum hos rotter ved dosen 1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var statistisk signifikant.

Selvom aliskiren har et kendt irritationspotentiale (gastrointestinalkanalen) blev de opnåede

sikkerhedsmargener i et studie på raske frivillige forsøgspersoner hos mennesker ved en dosis på

300 mg anset for at være passende ved 9-11 gange baseret på fækale koncentrationer eller 6 gange

baseret på koncentrationerne i mucosa, sammenlignet med 250 mg/kg/dag i karcinogenitetsstudiet hos

rotter.

Aliskiren havde ikke noget mutagent potentiale i

in vitro-

in vivo-

mutagenicitetsstudierne.

Studier af aliskirens reproduktive toksicitet viste ingen tegn på embryoføtal toksicitet eller

teratogenicitet ved doser på op til 600 mg/kg/dag hos rotter eller 100 mg/kg/dag hos kaniner.

Fertiliteten og den præ- og postnatale udvikling blev ikke påvirket hos rotter ved doser på op til

250 mg/kg/dag. Doserne hos rotter og kaniner gav en systemisk eksponering, der var henholdsvis 1-4

og 5 gange højere end den maksimale anbefalede humane dosis (300 mg).

Prækliniske evalueringer, der støtter administrationen af hydrochlorthiazid til mennesker, omfattede

in vitro-

genotoksicitetsanalyser og reproduktionstoksicitets- og carcinogenicitetsstudier af gnavere.

Omfattende kliniske data er tilgængelige for hydrochlorthiazid, og disse er afspejlet i de relevante

afsnit.

De observerede resultater i 2-ugers og 13-ugers toksicitetsstudier er i overensstemmelse med de

resultater, som tidligere er observeret for aliskiren og hydrochlorthiazid monoterapi. Der var ingen

nye eller uventede resultater, der har relevans for human brug. Der er observeret øget cellulær

vakuoledannelse i binyrens zona glomerulosa i 13-ugers toksicitetsstudiet hos rotter. Resultaterne blev

observeret hos dyr behandlet med hydrochlorthiazid, men ikke hos dyr, som fik aliskiren alene eller

vehikel. Der er intet bevis for, at disse resultater var forøget i aliskiren/hydrochlorthiazid-

kombinationen, da de kun var synlige i minimal sværhedsgrad hos alle dyr.

Studier hos unge dyr

I et toksicitetsstudie hos 8 dage gamle rotter var administration af aliskiren i doser på 100 mg/kg/dag

og 300 mg/kg/dag (2,3 og 6,8 gange den maksimalt rekommenderede humane dosis) associeret med

høj

mortalitetet

svær

morbiditet.

andet

toksicitetsstudie

14 dage

gamle

rotter

administration af aliskiren i doser på 300 mg/kg/dag (8,5 gange den maksimalt rekommenderede

humane dosis) associeret med forsinket mortalitet. Den systemiske eksponering for aliskiren hos

8 dage gamle rotter var >400 gange højere end hos voksne rotter. Resultater af et mekanistisk studie

viste, at ekspressionen af MDR1- (P-gp) genet hos juvenile rotter var signifikant lavere sammenlignet

med voksne rotter. Den forøgede aliskiren-eksponering hos juvenile rotter synes hovedsageligt at

kunne tilskrives manglende modning af P-gp i gastrointestinalkanalen. Der er derfor potentiale for

aliskiren-overeksponering hos pædiatriske patienter med umodent MDR1-effluxsystem (se pkt. 4.2,

4.3 og 5.2).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose,

Crospovidon, type A

Lactosemonohydrat

Hvedestivelse

Povidon, K-30

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silica

Talcum

Filmovertræk:

Talcum

Hypromellose substitutionstype 2910

(3 mPa·s)

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose,

Crospovidon, type A

Lactosemonohydrat

Hvedestivelse

Povidon, K-30

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Talcum

Filmovertræk:

Talcum

Hypromellose substitutionstype 2910

(3 mPa·s)

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon, type A

Lactosemonohydrat

Hvedestivelse

Povidon, K-30

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Talcum

Filmovertræk:

Talcum

Hypromellose substitutionstype 2910 (3 mPa·s)

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose,

Crospovidon, type A

Lactosemonohydrat

Hvedestivelse

Povidon, K-30

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Talcum

Filmovertræk:

Talcum

Hypromellose substitutionstype

2910 (3 mPa·s)

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Alu-blisterpakninger af PA/Alu/PVC:

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50 eller 56 tabletter.

Multipakninger med 90 (3 pakninger á 30), 98 (2 pakninger á 49) eller 280 (20 pakninger á

14) tabletter.

Alu-blisterpakninger af PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE):

Enkeltpakninger med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 98 tabletter.

Enkeltpakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 56 x 1 tabletter.

Multipakninger med 280 (20 pakninger á 14) tabletter.

Multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) med 98 (2 pakninger á 49 x 1) tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser eller styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Noden Pharma DAC

D'Olier Chambers

16A D'Olier Street

Dublin 2

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/08/491/001-020

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/08/491/021-040

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/08/491/041-060

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/08/491/061-080

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. januar 2009

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere

oplysninger

dette

lægemiddel

findes

Europæiske

Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/402904/2016

EMEA/H/C/000780

EPAR – Sammendrag for offentligheden

Rasilez

aliskiren

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Rasilez.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Rasilez skal anvendes.

Hvad er Rasilez?

Rasilez er et lægemiddel, som indeholder det aktive stof aliskiren. Det leveres som tabletter (150 og

300 mg).

Hvad anvendes Rasilez til?

Rasilez anvendes til behandling af essentiel hypertension (for højt blodtryk) hos voksne. "Essentiel"

betyder, at hypertensionen ikke har nogen indlysende årsag.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Rasilez?

Den anbefalede dosis af Rasilez er 150 mg en gang dagligt. Rasilez kan anvendes alene eller sammen

med andre lægemidler mod hypertension bortset fra “angiotensinkonvertasehæmmere” (ACE-

hæmmere) eller “angiotensinreceptorantagonister” (ARB) hos patienter med sukkersyge eller moderat

til svært nedsat nyrefunktion. Rasilez må ikke tages sammen med frugtsaft eller drikkevarer, som

indeholder planteekstrakter, såsom urtete. Dosis af Rasilez kan øges til 300 mg én gang dagligt hos

patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt reguleret.

Hvordan virker Rasilez?

Det aktive stof i Rasilez, aliskiren, er en reninhæmmer. Det blokerer aktiviteten hos det humane

enzym, renin, som er med til at producere et stof i kroppen, der kaldes angiotensin I. Angiotensin I

Rasilez

EMA/402904/2016

Side 2/3

omdannes til hormonet angiotensin II, som er en kraftig vasokonstriktor (et stof, der forsnævrer

blodkarrene). Når produktionen af angiotensin I blokeres, mindskes niveauerne af både angiotensin I

og angiotensin II. Dette fremkalder vasodilatation (udvidelse af blodkarrene), så blodtrykket falder.

Dette kan nedsætte de risici, der er forbundet med forhøjet blodtryk, såsom slagtilfælde.

Hvordan blev Rasilez undersøgt?

Rasilez er blevet undersøgt i 14 hovedundersøgelser, der involverede over 10 000 patienter med

essentiel hypertension. Tretten af undersøgelserne omfattede patienter med let til moderat

hypertension, og én undersøgelse omfattede patienter med svær hypertension. I fem af

undersøgelserne blev virkningerne af Rasilez anvendt alene sammenlignet med virkningerne af placebo

(en virkningsløs behandling). Rasilez blev dels taget alene, dels i kombination med andre lægemidler

og blev sammenlignet med andre lægemidler mod for højt blodtryk. I kombinationsundersøgelserne

blev Rasilez anvendt sammen med en angiotensinkonvertaseenzymhæmmer (ramipril), en

angiotensinreceptorantagonist (valsartan), en betablokker (atenolol), en calciumkanalblokker

(amlodipin) og et vanddrivende middel (hydrochlorthiazid). Undersøgelserne varede mellem seks og 52

uger, og virkningen blev hovedsagelig målt på ændringen i blodtrykket, som enten var det diastoliske

blodtryk (blodtrykket i hvilefasen mellem to hjerteslag) eller det systoliske blodtryk (blodtrykket i

hjertekamrenes sammentrækningsfase). Blodtrykket blev målt i ”millimeter kviksølv” (mmHg).

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Rasilez?

Når Rasilez blev anvendt alene, var det mere effektivt end placebo og lige så effektivt som

sammenligningslægemidlerne til at nedsætte blodtrykket. I de fem undersøgelser, hvor Rasilez blev

anvendt alene og sammenlignet med placebo, fik patienter under 65 år i gennemsnit mindsket det

diastoliske blodtryk med 9,0 mmHg efter otte ugers behandling med Rasilez 150 mg.

Gennemsnitsværdien ved undersøgelsens start var 99,4 mmHg. Til sammenligning fik patienterne på

placebo et fald på 5,8 mmHg fra en startværdi på 99,3 mmHg.

Hos patienter over 65 år og patienter, der fik Rasilez i større doser, blev blodtrykket sænket

yderligere. Rasilez nedsatte også blodtrykket hos patienter med sukkersyge og hos overvægtige

patienter. Lægemidlets virkning holdt sig i indtil et år i to af undersøgelserne.

Undersøgelserne viste, at når Rasilez blev anvendt sammen med andre lægemidler, mindskedes

blodtrykket mere, end når disse lægemidler anvendtes alene.

Hvilken risiko er der forbundet med Rasilez?

De hyppigste bivirkninger ved Rasilez (som optræder hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100) er

svimmelhed, diarré, artralgi (ledsmerter) og hyperkaliæmi (for højt kaliumindhold i blodet). Den

fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Rasilez fremgår af indlægssedlen.

Rasilez må ikke anvendes hos patienter, der har haft angioødem (hævelse under huden) ved

anvendelse af aliskiren, arveligt angioødem eller angioødem af ukendt årsag, eller hos kvinder, som er

mere end tre måneder henne i graviditeten. Det anbefales ikke at anvende det i de første tre måneder

af graviditeten og heller ikke til kvinder, der planlægger at blive gravide. Rasilez må heller ikke tages

sammen med ciclosporin, itraconazol eller andre lægemidler af typen "potente P-

glykoproteinhæmmere" (såsom kinidin). Rasilez kombineret med en ACE-hæmmer eller en ARB må

ikke anvendes hos patienter med sukkersyge eller moderat til svær nyresygdom. Rasilez må ikke

anvendes hos børn under 2 år, og det anbefales ikke til ældre børn. Den fuldstændige liste over

begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Rasilez

EMA/402904/2016

Side 3/3

Hvorfor blev Rasilez godkendt?

CHMP konstaterede, at Rasilez er effektivt til at nedsætte blodtrykket, hvad enten det anvendes alene

eller i kombination. CHMP besluttede derfor, at fordelene ved Rasilez opvejer risiciene, og anbefalede

udstedelse af en markedsføringstilladelse for Rasilez. Efter gennemgang af undersøgelsen ALTITUDE

anbefalede CHMP imidlertid i februar 2012, at Rasilez ikke bør anvendes sammen med en ACE-

hæmmer eller en ARB hos patienter med sukkersyge eller moderat til svær nyrefunktionsnedsættelse

på grund af øget risiko for kardiovaskulære problemer eller nyresygdomme.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Rasilez?

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Rasilez.

Andre oplysninger om Rasilez

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Rasilez den 22. august 2007.

Den fuldstændige EPAR for Rasilez findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Rasilez, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information