Rapamune

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Sirolimus
Tilgængelig fra:
Pfizer Europe MA EEIG
ATC-kode:
L04AA10
INN (International Name):
sirolimus
Terapeutisk gruppe:
immunosuppressiva
Terapeutisk område:
Graft Afvisning, Nyre Transplantation
Terapeutiske indikationer:
Rapamune er indiceret til profylakse af organafstødning hos voksne patienter ved lav til moderat immunologisk risiko, der modtager en nyretransplantation. Det anbefales, at Rapamune anvendes i første omgang i kombination med ciclosporin microemulsion og kortikosteroider til 2 til 3 måneder. Rapamune kan fortsat anvendes som vedligeholdelsesbehandling med kortikosteroider kun, hvis ciclosporin microemulsion kan være gradvis ophørte. , Rapamune er indiceret til behandling af patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis med moderat lungesygdom eller faldende lungefunktion.
Produkt oversigt:
Revision: 39
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000273
Autorisation dato:
2001-03-13
EMEA kode:
EMEA/H/C/000273

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Rapamune 1 mg/ml oral opløsning

sirolimus

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Rapamune

Sådan skal De tage Rapamune

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1

Virkning og anvendelse

Rapamune indeholder det aktive stof sirolimus, som hører til en gruppe lægemidler, der kaldes

immunhæmmere. Lægemidlet hjælper med at kontrollere kroppens immunsystem efter en

nyretransplantation.

Rapamune anvendes til voksne patienter for at forhindre, at kroppen afstøder en transplanteret nyre, og

anvendes normalt sammen med andre immunhæmmende lægemidler, der kaldes kortikosteroider, og i

starten (de første 2-3 måneder) med ciclosporin.

Rapamune anvendes også til behandling af patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-

LAM) med moderat lungesygdom eller faldende lungefunktion. S-LAM er en sjælden

fremadskridende lungesygdom, der hovedsageligt rammer kvinder i den fødedygtige alder. Det mest

almindelige symptom i forbindelse med S-LAM er åndenød.

2

Det skal De vide, før De begynder at tage Rapamune

Tag ikke Rapamune:

hvis De er allergisk over for sirolimus eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis De er allergisk over for jordnødder eller soja

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteket, før De tager Rapamune

Hvis De har nogen form for leverproblemer eller har haft en sygdom, der kan have påvirket

leveren, skal De oplyse Deres læge herom, idet dette kan have indflydelse på den dosis af

Rapamune, som De skal have. Det kan også betyde, at De skal have taget ekstra blodprøver.

Rapamune kan, som al anden immunhæmmende medicin, nedsætte kroppens evne til at

bekæmpe infektioner og kan øge risikoen for kræft i lymfevæv og hud.

Hvis Deres body mass index (BMI) er højere end 30 kg/m

, kan De have øget risiko for unormal

sårheling.

Hvis det vurderes, at De har en stor risiko for afstødning, f.eks. hvis et tidligere nyretransplantat

er blevet afstødt.

Deres læge vil tage prøver for at måle niveauet af Rapamune i Deres blod. Deres læge vil også tage

prøver for at måle nyrefunktionen, indholdet af fedt (kolesterol og/eller triglycerider) i Deres blod og

muligvis leverfunktionen under behandlingen med Rapamune.

Udsættelse for sollys og UV-stråler bør begrænses ved at dække huden med tøj og bruge solcreme

med høj beskyttelsesfaktor på grund af den øgede risiko for hudkræft.

Børn og unge

Der er begrænset erfaring med brug af Rapamune til børn og unge under 18 år. Brug af Rapamune til

denne aldersgruppe frarådes.

Brug af anden medicin sammen med Rapamune

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Noget medicin kan gribe forstyrrende ind i den måde, som Rapamune virker på, og derfor kan det

være nødvendigt at justere dosis af Rapamune. De bedes især informere lægen eller apotekspersonalet,

hvis De tager noget af følgende:

al anden immunhæmmende medicin

antibiotika eller antisvampemedicin, der anvendes til behandling af infektioner, f.eks.

clarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin, rifabutin, clotrimazol, fluconazol,

itraconazol. Det frarådes at tage Rapamune samtidig med rifampicin, ketoconazol og

voriconazol.

al medicin mod forhøjet blodtryk eller medicin for hjerteproblemer herunder nicardipin,

verapamil og diltiazem

medicin mod epilepsi herunder carbamazepin, phenobarbital, phenytoin.

medicin til behandling af mavesår eller andre mave-tarmsygdomme som f.eks. cisaprid,

cimetidin, metoclopramid

bromocriptin (til behandling af Parkinsons sygdom og forskellige hormonale sygdomme),

danazol (til behandling af gynækologiske sygdomme) eller protease-hæmmere (f.eks. mod hiv

og hepatitis C, f.eks. ritonavir, indinavir, boceprevir og telaprevir).

perikon (Hypericum perforatum).

Brug af levende vacciner bør undgås under behandling med Rapamune. Fortæl Deres læge, at De får

Rapamune, før De bliver vaccineret.

Brugen af Rapamune kan medføre forhøjede niveauer af kolesterol og triglycerid (fedt) i blodet,

hvilket kan kræve behandling. Lægemidler kendt som ”statiner” og ”fibrater” til behandling af forhøjet

kolesterol og triglycerid er blevet forbundet med en øget risiko for muskelnedbrydning (rabdomyo-

lyse). Fortæl det til Deres læge, hvis De tager lægemidler, der bruges til at sænke fedtindholdet i Deres

blod.

Samtidig brug af Rapamune og ACE-hæmmere (medicin, som bruges til at sænke blodtrykket) kan

forårsage overfølsomhedsreaktioner. Fortæl Deres læge, hvis De tager denne type medicin.

Brug af Rapamune sammen med mad og drikke

Rapamune bør tages konsekvent enten med eller uden mad. Hvis De foretrækker at tage Rapamune

sammen med mad, skal De altid tage det med mad. Hvis De foretrækker at tage Rapamune uden mad,

skal De altid tage det uden mad. Mad kan påvirke mængden af medicin, der når ud i blodbanen, og ved

at tage Deres medicin på en konsekvent måde bliver niveauet af Rapamune i blodet mere stabilt.

De må ikke tage Rapamune sammen med grapefrugtjuice.

Graviditet, amning og frugtbarhed

De må ikke tage Rapamune under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. De skal anvende

effektiv prævention under behandlingen med Rapamune og i 12 uger efter, at behandlingen er stoppet.

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Man ved ikke, om Rapamune går over i mælken. Patienter, som tager Rapamune, skal stoppe med at

amme.

Nedsat antal sædceller er set i forbindelse med brugen af Rapamune, men sædvanligvis bliver det

normalt igen, efter behandlingen er stoppet.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Selv om behandling med Rapamune ikke forventes at påvirke evnen til at køre bil, skal De tale med

lægen, hvis De er bekymret for dette.

Rapamune indeholder ethanol (alkohol)

Rapamune indeholder op til 3,17 vol % ethanol (alkohol). En initial dosis på 6 mg indeholder op til

150 mg alkohol, hvilket svarer til 3,80 ml øl eller 1,58 ml vin. Denne mængde alkohol kan være

skadelig for alkoholikere, gravide og ammende kvinder, børn og højrisikogrupper som f.eks. patienter

med leversygdom eller epilepsi. Alkohol kan ændre eller øge virkningen af anden medicin.

Vedligeholdelsesdoser på 4 mg eller derunder indeholder små mængder ethanol (100 mg eller mindre),

som sandsynligvis er for lave til at være skadelige.

3.

Sådan skal De tage Rapamune

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Lægen beslutter, præcis hvilken dosis Rapamune De skal tage, og hvor ofte medicinen skal tages.

Lægens instrukser skal følges nøje, og De må aldrig selv ændre dosis.

Rapamune er udelukkende til indtagelse gennem munden. Fortæl det til lægen, hvis De har besvær

med at tage den orale opløsning.

Rapamune skal tages konsekvent, med eller uden mad.

Nyretransplantation

Deres læge vil normalt give en indledende dosis på 6 mg så hurtigt som muligt efter nyretransplanta-

tionen. Derefter skal De tage 2 mg Rapamune hver dag, indtil Deres læge angiver noget andet. Den

dosis, De skal have, afhænger af Rapamune-niveauet i Deres blod. Deres læge vil tage en blodprøve

for at måle koncentrationen af Rapamune.

Hvis De også tager ciclosporin, skal der gå ca. 4 timer mellem, at De tager de to lægemidler.

Det anbefales, at Rapamune i starten bruges i kombination med ciclosporin og kortikosteroider. Efter

3 måneder kan Deres læge stoppe behandlingen med enten Rapamune eller ciclosporin, da det ikke

kan anbefales at tage begge slags medicin ud over denne periode.

Sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-LAM)

Deres læge vil give Dem 2 mg Rapamune hver dag, indtil andet angives af lægen. Deres dosis vil blive

justeret afhængigt af niveauet af Rapamune i Deres blod. Deres læge vil tage blodprøver for at måle

koncentrationerne af Rapamune.

Vejledning i hvordan man fortynder Rapamune

Fjern sikkerhedskapslen fra flasken ved at trykke kapslens flapper ind og dreje. Sæt sprøjtea-

dapteren i flasken, indtil den er på linie med flaskens top. Forsøg ikke at fjerne sprøjteadapteren

fra flasken, efter at den er sat i.

Sæt en af doseringssprøjterne i adapterens åbning med stemplet trykket helt ned.

Træk nøjagtig den mængde oral Rapamune-opløsning op, som lægen har foreskrevet ved

forsigtigt at trække stemplet ud af doseringssprøjten, indtil niveauet af den orale opløsning er

ved det relevante mærke på doseringssprøjten. Flasken bør forblive oprejst, når opløsningen

trækkes op. Hvis der dannes bobler i den orale opløsning i doseringssprøjten under

optrækningen, tømmes Rapamune-opløsningen tilbage i flasken, og optrækningsproceduren

gentages. Det kan være nødvendigt at gentage trin 3 mere end 1 gang for at kunne give dosis.

De kan have fået besked på at tage den orale Rapamune-opløsning på et bestemt tidspunkt på

dagen. Hvis De er nødt til at tage Deres medicin med Dem, fyldes doseringssprøjten til det rette

sted, og hætten sættes forsvarligt på - hætten skal klikke på plads. Derefter placeres den lukkede

doseringssprøjte i det medfølgende transportæske. Når medicinen er i sprøjten, kan den

opbevares ved stuetemperatur (ikke over 25

C) eller i køleskab, og den skal anvendes inden for

24 timer.

Tøm doseringssprøjtens indhold ud i et glas eller plastikbeholder med mindst 60 ml vand eller

appelsinjuice. Rør omhyggeligt i ét minut og drik opløsningen med det samme. Fyld igen

glasset med mindst 120 ml vand eller appelsinjuice, rør godt og drik det med det samme. Der

må ikke anvendes andre væsker, heller ikke grapefrugtjuice, til fortynding. Doseringssprøjten og

hætten må kun anvendes én gang og skal derefter kasseres.

Ved nedkøling kan opløsningen i flasken blive lidt tåget at se på. Hvis dette sker, skal Rapamune oral

opløsning blot have stuetemperatur igen og rystes forsigtigt. Dette tågede udseende påvirker ikke

kvaliteten af Rapamune.

Hvis De har taget for meget Rapamune

Hvis De har taget mere medicin, end De har fået besked på, skal De kontakte en læge eller henvende

Dem på skadestuen på det nærmeste hospital. Tag altid den mærkede medicinflaske med, også selv om

den er tom.

Hvis De har glemt at tage Rapamune

Hvis De glemmer at tage Rapamune, skal De tage medicinen, så snart De kommer i tanke om det, men

ikke hvis De skal have Deres næste dosis ciclosporin inden for 4 timer. Herefter skal De fortsætte med

at tage medicinen som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Tag altid Rapamune og ciclosporin med ca. 4 timers mellemrum. Hvis De glemmer en dosis

Rapamune fuldstændigt, skal De fortælle det til Deres læge.

Hvis De holder op med at tage Rapamune

Hold ikke op med at tage medicinen, medmindre lægen giver Dem besked på det, da De risikerer, at

transplantatet afstødes.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Allergiske reaktioner

De skal omgående kontakte Deres læge, hvis De får symptomer som f.eks. hævelse af ansigt, tunge

og/eller bagerste del af munden (svælget) og/eller åndedrætsbesvær (angioødem), eller hvis huden

skaller af (eksfoliativ dermatitis). Det kan være symptomer på en alvorlig allergisk reaktion.

Nyreskade med lavt antal blodceller (trombocytopenisk purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom)

Hvis Rapamune tages sammen med medicin, som kaldes calcineurinhæmmere (ciclosporin eller

tacrolimus), kan det muligvis øge risikoen for nyreskade med et lavt antal blodplader og røde

blodlegemer, med eller uden udslæt (trombocytopenisk purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom). Hvis

De får symptomer som f.eks. blå mærker eller udslæt, ændringer i urinen, ændringer i opførsel eller

andet, som er alvorligt, usædvanligt eller langvarigt, skal De kontakte lægen.

Infektioner

Rapamune nedsætter kroppens egne forsvarsmekanismer. Som en følge deraf vil Deres krop ikke

kunne bekæmpe infektioner så godt som normalt. Hvis De tager Rapamune, kan De derfor få flere

infektioner end normalt, som f.eks infektioner i huden, munden, mave-tarmsystemet, lungerne og

urinvejene (se liste nedenfor). De skal kontakte Deres læge, hvis De får symptomer, som er alvorlige,

usædvanlige eller langvarige.

Hyppigheden af bivirkninger

Meget almindelige (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter):

væskeansamling omkring nyren

hævelser i kroppen, herunder hævede hænder og fødder

smerte

feber

hovedpine

forhøjet blodtryk

mavesmerter, diarré, forstoppelse, kvalme

lavt antal røde blodlegemer, lavt antal blodplader

øget fedt i blodet (kolesterol og/eller triglycerid), forhøjet blodsukker, lavt kaliumindhold i

blodet, lavt fosforindhold i blodet, forhøjet laktatdehydrogenase i blodet, forhøjet kreatinin i

blodet

ledsmerte

akne

urinvejsinfektion

lungebetændelse og andre bakterie-, virus- og svampeinfektioner

nedsat antal hvide blodlegemer (bekæmper infektion)

sukkersyge

unormale analyser for leverfunktionen, forhøjede ASAT- og/eller ALAT-leverenzymer

udslæt

forhøjet protein i urinen

menstruationsforstyrrelser (herunder udebleven, sjælden eller voldsom menstruation)

langsom heling (dette kan omfatte løsning af lagene i operationssåret eller stinglinjen)

hurtig puls (hjerterytme)

en generel tendens til væskeansamlinger i forskellige væv.

Almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter):

infektioner (herunder livstruende infektioner)

blodpropper i benene

blodpropper i lungen

sår i munden

væskeansamling i maven

nyreskade med lavt antal blodplader og lavt antal røde blodlegemer, med eller uden udslæt

(hæmolytisk uræmisk syndrom)

lave niveauer af en type hvide blodlegemer, som kaldes neutrofile celler

knoglesvækkelse

betændelse, som kan føre til beskadigelse af lungen eller væske omkring lungerne

næseblødning

hudkræft

nyreinfektion

cyster (væskefyldte blærer) på æggestokkene

væskeansamling i hjertesækken, som i visse tilfælde kan nedsætte hjertets evne til at pumpe blod

betændelse i bugspytkirtlen

allergiske reaktioner

helvedesild

cytomegalovirus-infektion.

Ikke almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter):

kræft i lymfevæv (lymfom/lymfoproliferativ sygdom efter transplantation), en kombination af

faldende antal røde og hvide blodlegemer og blodplader

blødning fra lungen

protein i urinen, lejlighedsvis alvorligt og forbundet med bivirkninger som f.eks. oppustning

ardannelse i nyren, hvilket kan forringe nyrefunktionen

ophobning af lymfevæske på grund af nedsat lymfedrænage

lavt antal blodplader, med eller uden udslæt (trombocytopenisk purpura)

alvorlige allergiske reaktioner, som kan få huden til at skalle af

tuberkulose

Epstein-Barr virusinfektion

diarré på grund af infektion med Clostridium difficile

alvorlig leverskade.

Sjældne (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 10.000 patienter):

proteinopbygning i luftsækkene i lungerne, som kan påvirke vejrtrækningen

alvorlige allergiske reaktioner, som kan påvirke blodkarrene (se ovenfor om allergiske

reaktioner).

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES), en alvorlig nervesygdom med følgende

symptomer: hovedpine, kvalme, opkastning, forvirring, krampeanfald og synstab. Hvis De får to

eller flere af disse symptomer samtidigt, skal De kontakte Deres læge.

S-LAM-patienter oplevede samme bivirkninger som nyretransplanterede patienter derudover vægttab,

hvilket forekommer hos mere end 1 ud af 10 personer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen efter “EXP”. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2°C-8°C)

Rapamune oral opløsning opbevares i originalflasken for at beskytte mod lys.

Efter at flasken er åbnet, skal indholdet opbevares i køleskab og anvendes inden for 30 dage. Hvis

nødvendigt kan De opbevare flasken ved stuetemperatur op til 25

C i en kort periode, men ikke mere

end 24 timer.

Når doseringssprøjten er blevet fyldt med Rapamune oral opløsning, skal den opbevares ved

stuetemperatur, men ikke over 25

C, og i højst 24 timer.

Når indholdet af doseringssprøjten er blevet fortyndet med vand eller appelsinjuice, skal opløsningen

drikkes straks.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Rapamune indeholder:

Aktivt stof: sirolimus. Hver ml Rapamune oral opløsning indeholder 1 mg sirolimus.

Øvrige indholdsstoffer:

Polysorbat 80 (E433) og phosal 50 PG (fosfatidylcholin, propylenglycol [E1520], mono- og

diglycerider, ethanol, sojafedtsyrer og ascorbylpalmitat).

Dette lægemiddel indeholder ca. 350 mg propylenglycol (E1520) for hver ml.

Udseende og pakningsstørrelser

Rapamune oral opløsning er en lysegul til gul opløsning, som leveres i en 60 ml flaske. Hver pakning

indeholder: 1 flaske (ravfarvet glas) indeholdende 60 ml Rapamune opløsning, 1 sprøjteadapter, 30

doseringssprøjter (ravfarvet plastik) og 1 transportæske til sprøjte.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

Fremstiller:

Wyeth Pharmaceuticals

New Lane Havant

Hants PO9 2NG

Storbritannien

Pfizer Service Company bvba

Hoge Wei 10, B-1930 Zaventem

Belgien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markdsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Teл: +359 2 970 4333

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel: +36 1 488 3700

Česká Republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.

Τηλ.: +30 210 6785 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel.: +48 22 335 61 00

España

Pfizer, S.L.

Télf: +34914909900

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

România

Pfizer Romania S.R.L

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za

svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,

Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: +1800 633 363 (toll free)

Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenská Republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: + 421 2 3355 5500

Ísland

Icepharma hf.

Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch)



: +357 22 817690

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel. +371 67035775

Denne indlægsseddel blev senest ændret i MM/ÅÅÅÅ

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

sirolimus

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Rapamune

Sådan skal De tage Rapamune

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Rapamune indeholder det aktive stof sirolimus, som hører til en gruppe lægemidler, der kaldes

immunhæmmere. Lægemidlet hjælper med at kontrollere kroppens immunsystem efter en

nyretransplantation.

Rapamune anvendes til voksne patienter for at forhindre, at kroppen afstøder en transplanteret nyre, og

anvendes normalt sammen med andre immunhæmmende lægemidler, der kaldes kortikosteroider, og i

starten (de første 2-3 måneder) med ciclosporin.

Rapamune anvendes også til behandling af patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-

LAM) med moderat lungesygdom eller faldende lungefunktion. S-LAM er en sjælden progressiv

lungesygdom, der hovedsageligt rammer kvinder i den fødedygtige alder. Det mest almindelige

symptom i forbindelse med S-LAM er åndenød.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Rapamune

Tag ikke Rapamune:

hvis De er allergisk over for sirolimus eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet

i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteket, før De tager Rapamune

Hvis De har nogen form for leverproblemer eller har haft en sygdom, der kan have påvirket

leveren, skal De oplyse Deres læge herom, idet dette kan have indflydelse på den dosis af

Rapamune, som De skal have. Det kan også betyde, at De skal have taget ekstra blodprøver.

Rapamune kan, som al anden immunhæmmende medicin, nedsætte kroppens evne til at

bekæmpe infektioner og kan øge risikoen for kræft i lymfevæv og hud.

Hvis Deres body mass index (BMI) er højere end 30 kg/m

, kan De have øget risiko for unormal

sårheling.

Hvis det vurderes, at De har en stor risiko for afstødning, f.eks. hvis et tidligere nyretransplantat

er blevet afstødt.

Deres læge vil tage prøver for at måle niveauet af Rapamune i Deres blod. Deres læge vil også tage

prøver for at måle nyrefunktionen, indholdet af fedt (kolesterol og/eller triglycerider) i Deres blod og

muligvis leverfunktionen under behandlingen med Rapamune.

Udsættelse for sollys og UV-stråler bør begrænses ved at dække huden med tøj og bruge solcreme

med høj beskyttelsesfaktor på grund af den øgede risiko for hudkræft.

Børn og unge

Der er begrænset erfaring med brug af Rapamune til børn og unge under 18 år. Brug af Rapamune til

denne aldersgruppe frarådes.

Brug af anden medicin sammen med Rapamune

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Noget medicin kan gribe forstyrrende ind i den måde, som Rapamune virker på, og derfor kan det

være nødvendigt at justere dosis af Rapamune. De bedes især informere lægen eller apotekspersonalet,

hvis De tager noget af følgende:

al anden immunhæmmende medicin

antibiotika eller antisvampemedicin, der anvendes til behandling af infektioner, f.eks.

clarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin, rifabutin, clotrimazol, fluconazol,

itraconazol. Det frarådes at tage Rapamune samtidig med rifampicin, ketoconazol og

voriconazol

al medicin mod forhøjet blodtryk eller medicin for hjerteproblemer herunder nicardipin,

verapamil og diltiazem

medicin mod epilepsi herunder carbamazepin, phenobarbital, phenytoin

medicin til behandling af mavesår eller andre mave-tarmsygdomme, som f.eks. cisaprid,

cimetidin, metoclopramid

bromocriptin (til behandling af Parkinsons sygdom og forskellige hormonale sygdomme),

danazol (til behandling af gynækologiske sygdomme) eller protease-hæmmere (f.eks. mod hiv

og hepatitis C, f.eks. ritonavir, indinavir, boceprevir og telaprevir).

perikon (Hypericum perforatum).

Brug af levende vacciner bør undgås under behandling med Rapamune. Fortæl Deres læge, at De får

Rapamune, før De bliver vaccineret.

Brugen af Rapamune kan medføre forhøjede niveauer af kolesterol og triglycerid (fedt) i blodet,

hvilket kan kræve behandling. Lægemidler kendt som ”statiner” og ”fibrater” til behandling af forhøjet

kolesterol og triglycerid er blevet forbundet med en øget risiko for muskelnedbrydning (rabdomyo-

lyse). Fortæl det til Deres læge, hvis De tager lægemidler, der bruges til at sænke fedtindholdet i Deres

blod.

Samtidig brug af Rapamune og ACE-hæmmere (medicin, som bruges til at sænke blodtrykket) kan

forårsage overfølsomhedsreaktioner. Fortæl Deres læge, hvis De tager denne type medicin.

Brug af Rapamune sammen med mad og drikke

Rapamune bør tages konsekvent enten med eller uden mad. Hvis De foretrækker at tage Rapamune

sammen med mad, skal De altid tage det med mad. Hvis De foretrækker at tage Rapamune uden mad,

skal De altid tage det uden mad. Mad kan påvirke mængden af medicin, der når ud i blodbanen, og ved

at tage Deres medicin på en konsekvent måde bliver niveauet af Rapamune i blodet mere stabilt.

De må ikke tage Rapamune sammen med grapefrugtjuice.

Graviditet, amning og frugtbarhed

De må ikke tage Rapamune under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. De skal anvende

effektiv prævention under behandlingen med Rapamune og i 12 uger efter, at behandlingen er stoppet.

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Man ved ikke, om Rapamune går over i mælken. Patienter, som tager Rapamune, skal stoppe med at

amme.

Nedsat antal sædceller er set i forbindelse med brugen af Rapamune, men sædvanligvis bliver det

normalt igen, efter behandlingen er stoppet.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Selv om behandling med Rapamune ikke forventes at påvirke evnen til at køre bil, skal De tale med

lægen, hvis De er bekymret for dette.

Rapamune indeholder lactose og saccharose

Rapamune indeholder 86,4 mg lactose og op til 215,8 mg saccharose. Kontakt lægen, før De tager

dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal De tage Rapamune

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Lægen beslutter, præcis hvilken dosis Rapamune De skal tage, og hvor ofte medicinen skal tages.

Lægens instrukser skal følges nøje, og De må aldrig selv ændre dosis.

Rapamune er udelukkende til indtagelse gennem munden. De må ikke knuse, tygge eller dele tabletter-

ne. Fortæl det til lægen, hvis De har besvær med at tage tabletten.

De må ikke tage flere 0,5 mg tabletter i stedet for 1 mg og 2 mg tabletterne, da de forskellige

tabletstyrker ikke direkte kan erstatte hinanden.

Rapamune skal tages konsekvent enten med eller uden mad.

Nyretransplantation

Deres læge vil normalt give en indledende dosis på 6 mg så hurtigt som muligt efter nyretransplanta-

tionen. Derefter skal De tage 2 mg Rapamune hver dag, indtil Deres læge angiver noget andet. Den

dosis, De skal have, afhænger af Rapamune-niveauet i Deres blod. Deres læge vil tage en blodprøve

for at måle koncentrationen af Rapamune.

Hvis De også tager ciclosporin, skal der gå ca. 4 timer mellem, at De tager de to lægemidler.

Det anbefales, at Rapamune i starten bruges i kombination med ciclosporin og kortikosteroider. Efter

3 måneder kan Deres læge stoppe behandlingen med enten Rapamune eller ciclosporin, da det ikke

kan anbefales at tage begge slags medicin udover denne periode.

Sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-LAM)

Deres læge vil give Dem 2 mg Rapamune hver dag, indtil andet angives af lægen. Deres dosis vil blive

justeret afhængigt af niveauet af Rapamune i Deres blod. Deres læge skal tage blodprøver for at måle

koncentrationerne af Rapamune.

Hvis De har taget for meget Rapamune

Hvis De har taget mere medicin, end De har fået besked på, skal De kontakte en læge eller henvende

Dem på skadestuen på det nærmeste hospital. Tag altid den mærkede blisterpakning med, også selv

om den er tom.

Hvis De har glemt at tage Rapamune

Hvis De glemmer at tage Rapamune, skal De tage medicinen, så snart De kommer i tanke om det, men

ikke hvis De skal have Deres næste dosis ciclosporin inden for 4 timer. Herefter skal De fortsætte med

at tage medicinen som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Tag altid Rapamune og ciclosporin med ca. 4 timers mellemrum. Hvis De glemmer en dosis

Rapamune fuldstændigt, skal De fortælle det til Deres læge.

Hvis De holder op med at tage Rapamune

Hold ikke op med at tage medicinen, medmindre lægen giver Dem besked på det, da De risikerer at

transplantatet afstødes.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Allergiske reaktioner

De skal omgående kontakte Deres læge, hvis De får symptomer som f.eks. hævelse af ansigt, tunge

og/eller bagerste del af munden (svælget) og/eller åndedrætsbesvær (angioødem), eller hvis huden

skaller af (eksfoliativ dermatitis). Det kan være symptomer på en alvorlig allergisk reaktion.

Nyreskade med lavt antal blodceller (trombocytopenisk purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom)

Hvis Rapamune tages sammen med medicin, som kaldes calcineurinhæmmere (ciclosporin eller

tacrolimus), kan det muligvis øge risikoen for nyreskade med et lavt antal blodplader og røde

blodlegemer, med eller uden udslæt (trombocytopenisk purpura/hæmolytisk uræmisk syndrom). Hvis

De får symptomer som f.eks. blå mærker eller udslæt, ændringer i urinen, ændringer i opførsel eller

andet, som er alvorligt, usædvanligt eller langvarigt, skal De kontakte lægen.

Infektioner

Rapamune nedsætter kroppens egne forsvarsmekanismer. Som en følge deraf vil Deres krop ikke

kunne bekæmpe infektioner så godt som normalt. Hvis De tager Rapamune, kan De derfor få flere

infektioner end normalt, som f.eks infektioner i huden, munden, mave-tarmsystemet, lungerne og

urinvejene (se liste nedenfor). De skal kontakte Deres læge, hvis De får symptomer, som er alvorlige,

usædvanlige eller langvarige.

Hyppigheden af bivirkninger

Meget almindelige (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter):

væskeansamling omkring nyren

hævelser i kroppen, herunder hævede hænder og fødder

smerte

feber

hovedpine

forhøjet blodtryk

mavesmerter, diarré, forstoppelse, kvalme

lavt antal røde blodlegemer, lavt antal blodplader

øget fedt i blodet (kolesterol og/eller triglycerid), forhøjet blodsukker, lavt kaliumindhold i

blodet, lavt fosforindhold i blodet, forhøjet laktatdehydrogenase i blodet, forhøjet kreatinin i

blodet

ledsmerte

akne

urinvejsinfektion

lungebetændelse og andre bakterie-, virus- og svampeinfektioner

nedsat antal hvide blodlegemer (bekæmper infektion)

sukkersyge

unormale analyser for leverfunktionen, forhøjede ASAT- og/eller ALAT-leverenzymer

udslæt

forhøjet protein i urinen

menstruationsforstyrrelser (herunder udebleven, sjælden eller voldsom menstruation)

langsom heling (dette kan omfatte løsning af lagene i operationssåret eller stinglinjen)

hurtig puls (hjerterytme)

en generel tendens til væskeansamlinger i forskellige væv.

Almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter):

infektioner (herunder livstruende infektioner)

blodpropper i benene

blodpropper i lungen

sår i munden

væskeansamling i maven

nyreskade med lavt antal blodplader og lavt antal røde blodlegemer, med eller uden udslæt

(hæmolytisk uræmisk syndrom)

lave niveauer af en type hvide blodlegemer, som kaldes neutrofile celler

knoglesvækkelse

betændelse, som kan føre til beskadigelse af lungen eller væske omkring lungerne

næseblødning

hudkræft

nyreinfektion

cyster (væskefyldte blærer) på æggestokkene

væskeansamling i hjertesækken, som i visse tilfælde kan nedsætte hjertets evne til at pumpe blod

betændelse i bugspytkirtlen

allergiske reaktioner

helvedesild

cytomegalo-virusinfektion.

Ikke almindelige (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter):

kræft i lymfevæv (lymfom/lymfoproliferativ sygdom efter transplantation), en kombination af

faldende antal røde og hvide blodlegemer og blodplader

blødning fra lungen

protein i urinen, lejlighedsvis alvorligt og forbundet med bivirkninger som f.eks. oppustning

ardannelse i nyren, hvilket kan forringe nyrefunktionen

ophobning af lymfevæske på grund af nedsat lymfedrænage

lavt antal blodplader, med eller uden udslæt (trombocytopenisk purpura)

alvorlige allergiske reaktioner, som kan få huden til at skalle af

tuberkulose

Epstein-Barr virusinfektion

diarré på grund af infektion med Clostridium difficile

alvorlig leverskade.

Sjældne (forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 10.000 patienter):

proteinopbygning i luftsækkene i lungerne, som kan påvirke vejrtrækningen

alvorlige allergiske reaktioner, som kan påvirke blodkarrene (se ovenfor om allergiske

reaktioner).

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES), en alvorlig nervesygdom med følgende

symptomer: hovedpine, kvalme, opkastning, forvirring, krampeanfald og synstab. Hvis De får to

eller flere af disse symptomer samtidigt, skal De kontakte Deres læge.

S-LAM patienter oplevede samme bivirkninger som nyretransplanterede patienter derudover vægttab,

hvilket forekommer hos mere end 1 ud af 10 personer.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på blisterkortet og pakningen efter “EXP”.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

Opbevar blisterkortet i den ydre karton for at beskytte mod lys

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Rapamune indeholder:

Aktivt stof: sirolimus.

Hver Rapamune 0,5 mg overtrukken tablet indeholder 0,5 mg sirolimus.

Hver Rapamune 1 mg overtrukken tablet indeholder 1 mg sirolimus.

Hver Rapamune 2 mg overtrukken tablet indeholder 2 mg sirolimus.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkernen: lactosemonohydrat, macrogol, magnesiumstearat, talcum.

Tabletovertræk: macrogol, glycerolmono-oleat, shellac, calciumsulfat; mikrokrystallinsk cellulose,

saccharose, titandioxid, poloxamer 188,

-tocopherol, povidon, carnaubavoks og prægeblæk (shellac,

rød jernoxid, propylenglycol [E1520], koncentreret ammoniakopløsning, simeticon). Tabletterne på

0,5 mg og 2 mg indeholder også gul jernoxid (E172) og brun jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Rapamune 0,5 mg leveres som beige, trekantede, overtrukne tabletter mærket ”RAPAMUNE 0.5 mg”

på den ene side.

Rapamune 1 mg leveres som hvide, trekantede, overtrukne tabletter mærket ”RAPAMUNE 1 mg” på

den ene side.

Rapamune 2 mg leveres som gul-beige, trekantede, overtrukne tabletter mærket ”RAPAMUNE 2 mg”

på den ene side.

Tabletterne leveres i blisterpakninger med 30 og 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er

nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

Fremstiller:

Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Little Connell

Newbridge

Co. Kildare

Irland

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstätte Freiburg

Mosswaldallee 1

79090 Freiburg

Tyskland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markdsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Teл: +359 2 970 4333

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel: +36 1 488 3700

Česká Republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +35621 344610

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.

Τηλ.: +30 210 6785 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.,

Tel.: +48 22 335 61 00

España

Pfizer, S.L.

Télf: +34914909900

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

România

Pfizer Romania S.R.L

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za

svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,

Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenská Republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: + 421 2 3355 5500

Ísland

Icepharma hf.

Tel: +354 540 8000

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch)



: +357 22 817690

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: 44 (0)1304 616161

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel. +371 67035775

Denne indlægsseddel blev senest ændret i MM/ÅÅÅÅ

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rapamune 1 mg/ml, oral opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 1 mg sirolimus.

Hver 60 ml flaske indeholder 60 mg sirolimus.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver ml indeholder op til 25 mg ethanol, ca. 350 mg propylenglycol (E1520) og 20 mg sojaolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Lysegul til gul opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rapamune anvendes til forebyggelse af organafstødning hos voksne nyretransplanterede patienter med

lav til moderat immunologisk risiko. Rapamune bør initialt anvendes sammen med ciclosporin mikro-

emulsion og kortikosteroider i 2-3 måneder. Vedligeholdelsesbehandling med Rapamune og kortiko-

steroider må kun fortsætte, hvis ciclosporin-mikroemulsion kan seponeres gradvist (se pkt. 4.2 og 5.1).

Rapamune er indiceret til behandling af patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis med

moderat lungesygdom eller faldende lungefunktion (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Forebyggelse af organafstødning

Behandling bør påbegyndes og fortsættes under ledelse af en passende kvalificeret specialist inden for

transplantation.

Initial behandling (2-3 måneder efter transplantationen)

Den sædvanlige dosering af Rapamune er en mætningsdosis på 6 mg så hurtigt som muligt efter trans-

plantation, efterfulgt af 2 mg dagligt, indtil resultaterne af den terapeutiske lægemiddelmonitorering af

lægemidlet er til rådighed (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Dosis af Rapa-

mune skal derefter individualiseres for at opnå dalkoncentration i fuldblod på 4-12 ng/ml (kromatogra-

fisk analyse). Rapamune-behandlingen bør optimeres med gradvist aftagende behandling med steroid-

er og ciclosporin mikroemulsion. Foreslåede ciclosporin-dalkoncentration de første 2-3 måneder efter

transplantation er 150-400 ng/ml (monoklonal analyse eller tilsvarende teknik) (se pkt. 4.5).

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages på samme tidspunkt i forhold til ciclosporin-

indtagelse, 4 timer efter ciclosporindosis og konsekvent med eller uden mad (se pkt. 5.2).

Vedligeholdelsesbehandling

Ciclosporin bør seponeres gradvist i løbet af 4-8 uger og dosis af Rapamune justeres for at opnå

dalkoncentration i fuldblod på 12-20 ng/ml (kromatografisk analyse; se Terapeutisk lægemiddel-

monitorering og dosisjustering). Rapamune bør gives sammen med kortikosteroider. Hos patienter,

hvor ophør med ciclosporin enten er mislykkedes eller ikke kan forsøges, bør kombinationen af

ciclosporin og Rapamune ikke fortsætte mere end 3 måneder efter transplantationen. Hvis det er

klinisk hensigtsmæssigt, bør Rapamune seponeres hos sådanne patienter, og en alternativ immun-

suppressiv behandling indledes.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering

Sirolimusniveau i fuldblod bør nøje monitoreres hos følgende patientgrupper:

(1) patienter med nedsat leverfunktion

(2) når CYP3A4-induktorer eller -hæmmere administreres samtidigt og efter seponering af disse (se

pkt. 4.5) og/eller

(3) hvis ciclosporindosis reduceres markant eller ciclosporin seponeres, da disse patientgrupper

sandsynligvis har specielle doseringsbehov.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering bør ikke være den eneste årsag til at justere sirolimus-behand-

lingen. Der bør være en nøje overvågning af kliniske tegn/symptomer, vævsbiopsier og laboratorie-

parametre.

De fleste patienter, som fik 2 mg Rapamune 4 timer efter ciclosporin, havde sirolimus-dalkoncentra-

tioner i fuldblod inden for intervallet 4-12 ng/ml (udtrykt som kromatografisk analyseværdi). Optimal

behandling kræver monitorering af terapeutisk lægemiddelkoncentration hos alle patienter.

Optimalt set bør regulering af Rapamune-dosis være baseret på mere end en enkelt måling af

dalniveau målt mere end 5 dage efter en tidligere dosisændring.

Patienterne kan skiftes fra Rapamune oral opløsning til tabletformuleringen på mg til mg basis. Det

anbefales, at dalkoncentrationen måles 1-2 uger efter, at der er skiftet formulering eller tabletstyrke for

at bekræfte, at dalkoncentrationen er inden for det anbefalede målområde.

Ved seponering af ciclosporin anbefales det at sigte efter en dalkoncentration i blodet på 12-20 ng/ml

(kromatografisk analyse). Ciclosporin hæmmer metaboliseringen af sirolimus, og derfor vil sirolimus-

niveauet falde ved seponering af ciclosporin, medmindre dosis af sirolimis øges. I gennemsnit vil det

være nødvendigt at firedoble sirolimusdosis for at udligne både manglen på farmakokinetisk inter-

aktion (dobbelt øgning) og det øgede immunsuppressive behov på grund af manglen på ciclosporin

(dobbelt øgning). Dosis af sirolimus bør øges i samme takt, som ciclosporindosis nedsættes.

Hvis yderligere dosisjustering(er) er nødvendig(e) under vedligeholdelsesbehandling (efter seponering

af ciclosporin), kan disse justeringer hos de fleste patienter baseres på simple forhold: ny Rapamune-

dosis = nuværende dosis x (mål for koncentration/nuværende koncentration). En indledende dosis bør

overvejes i tillæg til en ny vedligeholdelsesdosis, når det er nødvendigt at øge dalkoncentration af

sirolimus væsentligt: Rapamune støddosis = 3 x (ny vedligeholdelsesdosis - nuværende vedligehold-

elsesdosis). Den maksimale Rapamune-dosis, som gives på en hvilken som helst dag, bør ikke over-

stige 40 mg. Hvis en forventet daglig dosis overstiger 40 mg på grund af tilføjelse af en støddosis, så

bør støddosis gives over 2 dage. Dalkoncentrationer af sirolimus bør monitoreres i mindst 3-4 dage

efter støddosis/-doser.

De anbefalede 24-timers dalkoncentrationsintervaller af sirolimus er baseret på kromatografiske

metoder. Adskillige prøvemetoder har været anvendt til at måle koncentrationer af sirolimus i fuld-

blod. I nuværende kliniske praksis bliver koncentrationen af sirolimus i fuldblod målt ved både kro-

matografiske og immunologiske metoder. De koncentrationer, der opnås ved disse forskellige metod-

er, kan ikke erstatte hinanden. Alle sirolimuskoncentrationer, der er nævnt i dette produktresumé, er

enten målt ved at anvende kromatografiske metoder eller er omsat til kromatografiske metodeækviva-

lenter. Justeringer af målområdet bør foretages i henhold til den prøvemetode, der bliver brugt til

bestemmelse af sirolimuskoncentrationen. Eftersom resultaterne er analyse- og laboratorieafhængige,

og da resultaterne kan ændre sig over tid, skal tilpasningen til det tilstræbte terapeutiske niveau ske

med detaljeret viden om, hvilken specifik analyse der er anvendt. Lægerne skal derfor fortsætte med

løbende at blive informeret af repræsentanter for deres lokale laboratorium om udførelsen af de lokalt

anvendte metoder til bestemmelse af sirolimuskoncentrationen.

Patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-LAM)

Behandling bør påbegyndes og fortsættes under ledelse af en passende kvalificeret specialist.

For patienter med S-LAM er den indledende Rapamune-dosis 2 mg/dag. Dalkoncentrationer af

sirolimus i fuldblod skal måles efter 10 til 20 dage med dosisjusteringer for at bibeholde

koncentrationer mellem 5 til 15 ng/ml.

Hos størstedelen af patienterne kan dosisjusteringer baseres på en simpel beregning: ny Rapamune-

dosis = nuværende dosis x (mål for koncentration/nuværende koncentration). Hyppige dosisjusteringer

af Rapamune, som er baseret på sirolimus-koncentrationer som ikke er i steady-state, kan føre til

overdosering eller underdosering, fordi sirolimus har lang halveringstid. Når vedligeholdelsesdosis af

Rapamune er blevet justeret, skal patienter fortsætte med den nye vedligeholdelsesdosis i mindst 7 til

14 dage, inden der foretages yderligere dosisjustering med monitorering af koncentrationen. Når en

stabil dosis er opnået, bør en terapeutisk lægemiddelmonitorering udføres mindst hver 3. måned.

Data fra kontrollerede forsøg i forbindelse med behandling af S-LAM, der varer udover et år, er endnu

ikke tilgængelige. Derfor skal fordelene ved behandlingen genevalueres ved langtidsbrug.

Specielle populationer

Negroid population

Der er begrænsede oplysninger, som tyder på, at negroide nyretransplanterede patienter (hovedsageligt

afro-amerikanere) har brug for højere doser og højere dalkoncentrationer af sirolimus for at opnå

samme effekt som observeret hos ikke-negroide patienter. Effekt- og sikkerhedsdata er begrænset til at

give specifikke anbefalinger for brugen af sirolimus til negroide patienter.

Ældre

Kliniske forsøg med Rapamune oral opløsning inkluderede ikke et tilstrækkeligt antal patienter over

65 år til at kunne afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Sirolimusclearance kan være nedsat hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Hos patienter

med svært nedsat leverfunktion anbefales det, at vedligeholdelsesdosis af Rapamune reduceres til ca.

det halve.

Det anbefales, at dalkoncentrationen af sirolimus i fuldblod monitoreres omhyggeligt hos patienter

med nedsat leverfunktion (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Det er ikke

nødvendigt at ændre støddosis af Rapamune.

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion bør monitorering udføres hver 5.-7. dag, indtil 3 på

hinanden følgende dalkoncentrationer har vist stabile sirolimuskoncentrationer efter dosisjustering

eller efter støddosis, da opnåelse af steady state forsinkes på grund af den forlængede halveringstid.

Pædiatrisk population

Rapamunes sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

Nuværende tilgængelige data beskrives i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives en

dosisanbefaling.

Administration

Rapamune er udelukkende til oral indtagelse.

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages konsekvent enten med eller uden mad.

Grapefrugtjuice bør undgås (se pkt. 4.5).

Oplysninger om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Rapamune oral opløsning indeholder sojaolie. Patienter, som er allergiske over for jordnødder eller

soja må ikke tage dette lægemiddel.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Rapamune er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt hos nyretransplanterede patienter med høj

immunologisk risiko, og derfor anbefales det ikke til denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Hos nyretransplanterede patienter med forsinket funktion af transplantatet kan sirolimus forsinke

genoprettelsen af nyrefunktionen.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, angioødem, eksfoliativ

dermatitis og overfølsomhedsvaskulitis, er set i forbindelse med indgivelse af sirolimus (se pkt. 4.8).

Samtidig behandling

Immunsuppressiva (kun nyretransplanterede patienter)

Sirolimus har i kliniske forsøg været givet sammen med følgende stoffer: tacrolimus, ciclosporin,

azathioprin, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og cytotoksiske antistoffer. Sirolimus i kombina-

tion med andre immunsuppressiva er ikke blevet grundigt undersøgt.

Nyrefunktionen bør kontrolleres ved samtidig administration af Rapamune og ciclosporin. Passende

regulering af den immunsupprimerende behandling bør overvejes hos patienter med forhøjede serum-

kreatininniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig indgivelse af andre lægemidler, som er

kendt for at have en skadelig virkning på nyrefunktionen.

Patienter, der blev behandlet med ciclosporin og Rapamune ud over 3 måneder, havde højere serum-

kreatininniveauer og lavere beregnede glomerulære filtrationsrater end kontrolpatienter behandlet med

ciclosporin og placebo eller azathioprin. Patienter, som med held ophørte med ciclosporin, havde

lavere serum-kreatininniveauer og højere beregnede glomerulære filtrationsrater samt lavere hyppig-

hed af malignitet end patienter i vedligeholdelsesbehandling med ciclosporin. Fortsat samtidig admini-

stration af ciclosporin og Rapamune som vedligeholdelsesbehandling frarådes.

Baseret på oplysninger fra efterfølgende kliniske forsøg frarådes brug af Rapamune, mycophenolat-

mofetil og kortikosteroider i kombination med IL-2-receptorantistof (IL2R Ab) induktion ved de novo

nyretransplantationer (se pkt. 5.1).

Periodisk, kvantitativ kontrol af udskillelse af urinprotein anbefales. I et forsøg, hvor skift fra calcine-

urinhæmmere til Rapamune blev undersøgt hos nyretransplanterede patienter i vedligeholdelsesbe-

handling, blev øget udskillelse af urinprotein almindeligvis set 6-24 måneder efter skiftet til Rapamune

(se pkt. 5.1). Nyt frembrud af nyresygdom (nefrotisk syndrom) blev rapporteret hos 2% af patienterne

i forsøget (se pkt. 4.8). I et åbent, randomiseret forsøg blev skift fra calcineurinhæmmer-tacrolimus til

Rapamune som vedligeholdelse hos nyretransplanterede patienter forbundet med en ugunstig

sikkerhedsprofil uden effekt fordel og kan derfor ikke anbefales (se pkt. 5.1)

Samtidig brug af Rapamune og calcineurinhæmmere øger muligvis risikoen for calcineurinhæmmer-

induceret hæmolytisk uræmisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikro-

angiopati (HUS/TTP/TMA).

HMG-CoA-reduktasehæmmere

I kliniske forsøg er samtidig administration af Rapamune og HMG-CoA reduktasehæmmere og/eller

fibrater veltolereret. Under behandling med Rapamune med eller uden ciclosporin (CsA) bør patienter

kontrolleres for forhøjede nivauer af lipider, og patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmer

og/eller fibrat, bør kontrolleres for mulig udvikling af rabdomyolyse eller andre bivirkninger, som er

beskrevet i de respektive produktresuméer for disse stoffer.

CYP-isoenzymer

Samtidig administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, voriconazol,

itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin, rifabutin)

frarådes (se pkt. 4.5).

Angioødem

Samtidig administration af Rapamune og ACE-hæmmere har medført angioødemlignende reaktioner.

Forhøjet sirolimusniveau, fx på grund af interaktion med potente CYP3A4-hæmmere, (med/uden

samtidige ACE-hæmmer) kan også potensere angioødem (se pkt. 4.5). I nogle tilfælde er angioødemet

forsvundet igen efter seponering eller dosisnedsættelse af Rapamune.

Der har været observeret en højere hyppighed af biopsiverificeret akut afstødning (BCAR) hos

nyretransplanterede patienter ved samtidig brug af sirolimus og ACE-hæmmere (se pkt. 5.1). Patienter,

der får sirolimus, skal monitoreres nøje, hvis de samtidig behandles med ACE-hæmmere.

Vaccination

Immunsuppressiva kan påvirke responsen ved vaccination. Under behandling med immunsuppressiva,

herunder Rapamune, kan vaccinationen være mindre effektiv. Brugen af levende vacciner bør undgås

under behandling med Rapamune.

Malignitet

Øget modtagelighed for infektion og mulig udvikling af lymfom og andre maligniteter, specielt i

huden, kan være et resultat af immunsuppression (se pkt. 4.8). Som normalt for patienter med øget

risiko for hudkræft bør udsættelse for sollys og ultraviolet (UV-) lys begrænses ved at bære

beskyttende tøj og bruge solcreme med høj beskyttelsesfaktor.

Infektioner

Oversuppression af immunsystemet kan også øge modtageligheden for infektion, herunder oppor-

tunistiske infektioner (bakteriel, svamp, viral og protozoal), livstruende infektioner og sepsis.

BK-virusassocieret nephropati og JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er

blandt disse infektioner hos nyretransplanterede patienter. Disse infektioner er ofte relateret til en høj,

total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller livstruende tilstande, som læger bør

overveje ved en differentialdiagnose hos immunsuppressive patienter med forringet nyrefunktion eller

neurologiske symptomer.

Tilfælde af Pneumocystis jiroveci pneumoni er rapporteret hos nyretransplanterede patienter, der ikke

fik antimikrobiel profylakse. Antimikrobiel profylakse mod Pneumocystis jiroveci pneumoni bør

derfor gives i de første 12 måneder efter transplantationen.

Profylakse mod cytomegalovirus (CMV) anbefales i 3 måneder efter nyretransplantation, specielt til

patienter med forhøjet risiko for CMV-sygdom.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med nedsat leverfunktion anbefales det, at sirolimus-dalkoncentrationen i fuldblod

monitoreres omhyggeligt. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales reduktion af

vedligeholdelsesdosis til halv dosis på grund af den nedsatte clearance (se pkt. 4.2 og 5.2). Eftersom

halveringstiden er forlænget hos disse patienter, bør der efter en støddosis eller dosisændring udføres

terapeutisk lægemiddelmonitorering over en længere periode, indtil stabile koncentrationer er opnået

(se pkt. 4.2 og 5.2).

Lunge- og levertransplanterede populationer

Sikkerhed og effekt af Rapamune som immunsuppressiv behandling er ikke dokumenteret hos lever-

og lungetransplanterede patienter, og derfor frarådes denne brug.

I 2 kliniske forsøg med de novo levertransplanterede patienter blev brugen af sirolimus plus

ciclosporin eller tacrolimus forbundet med en stigning i hepatisk arterietrombose, oftest førende til

implantattab eller død.

Et klinisk forsøg med levertransplanterede patienter randomiseret til skift fra en calcineurinhæmmer

(CNI)-baseret behandling til en sirolimusbaseret behandling versus fortsat CNI-baseret behandling 6-

144 måneder efter levertransplantationen kunne ikke dokumentere en forbedring i baseline-justeret

GFR efter 12 måneder (henholdsvis -4,45 ml/min. og -3,07 ml/min.). Forsøget viste heller ikke non-

inferioritet af frekvensen af samlet implantattab, manglende overlevelsesdata eller død hos gruppen,

der skiftede til sirolimusbehandling, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling. Dødeligheden

var højere i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling, men

forskellen var ikke signifikant. Frekvensen af for tidlig forsøgsafbrydelse, samlede antal bivirkninger

(og specielt infektioner) og biopsidokumenteret akut afstødning af levertransplantatet efter 12 måneder

var alle signifikant større i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI-

behandling.

Tilfælde af bronkieanastomoseruptur, oftest dødelige, er rapporteret hos de novo lungetransplanterede

patienter, hvor sirolimus er brugt som del af den immunsuppressive behandling.

Systemiske virkninger

Der har været rapporter om forringet eller forsinket sårheling hos patienter i behandling med Rapa-

mune, herunder lymfocele hos nyretransplanterede patienter og sårruptur. Baseret på data fra den

medicinske litteratur kan patienter med et body mass index (BMI) på mere end 30 kg/m

have øget

risiko for unormal sårheling.

Der har også været rapporter om væskeansamlinger, herunder perifere ødemer, lymfødem, pleura-

effusion og perikardie-effusion (herunder hæmodynamisk signifikant effusion hos børn og voksne)

hos patienter i behandling med Rapamune.

Anvendelse af Rapamune var forbundet med forhøjet serum-kolesterol og -triglycerider, som kan

kræve behandling. Patienter, der får Rapamune, bør kontrolleres for hyperlipidæmi med

laboratorieundersøgelser, og hvis hyperlipidæmi opdages, bør efterfølgende interventioner som f.eks.

diæt, motion og lipid-sænkende lægemidler iværksættes. Fordele og ulemper ved behandling af

patienter med fastslået hyperlipidæmi bør overvejes, før immunsupprimerende behandling herunder

Rapamune påbegyndes. Ligeledes bør fordele og ulemper ved fortsat behandling med Rapamune

revurderes ved alvorlig refraktær hyperlipidæmi.

Ethanol

Rapamune oral opløsning indeholder op til 3,17 vol % ethanol (alkohol). En startdosis på 6 mg inde-

holder op til 150 mg alkohol, hvilket svarer til 3,80 ml øl eller 1,58 ml vin. Denne dosis kan potentielt

være skadelig for alkoholikere, og der skal tages højde for den hos gravide og ammende kvinder, børn

og højrisikogrupper som f.eks. patienter med leversygdom eller epilepsi.

Vedligeholdelsesdoser på 4 mg eller derunder indeholder små mængder ethanol (100 mg eller mindre),

som sandsynligvis er for lave til at være skadelige.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Sirolimus metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A4-isozym i tarmvæggen og leveren. Sirolimus er

også substrat for multistof-efflux-pumpen, P-glykoprotein (P-gp) i tyndtarmen. Derfor kan absorption

og efterfølgende elimination af sirolimus påvirkes af stoffer, som påvirker disse proteiner. CYP3A4-

hæmmere (som f.eks. ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) ned-

sætter metaboliseringen af sirolimus og øger sirolimusniveauet. CYP3A4-induktorer (som f.eks.

rifampin eller rifabutin) øger metaboliseringen af sirolimus og nedsætter sirolimusniveauet. Samtidig

administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere eller -induktorer frarådes (se pkt. 4.4.).

Rifampicin (CYP3A-induktor)

Administration af flere doser rifampicin nedsætter koncentrationen af sirolimus i fuldblod efter en

enkelt dosis på 10 mg Rapamune oral opløsning. Rifampicin øger sirolimus-clearance med ca. 5,5

gange og nedsætter AUC med ca. 82% og C

med ca.71%. Samtidig administration af sirolimus og

rifampicin frarådes (se pkt. 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-hæmmer)

Indgivelse af flere doser ketoconazol påvirker signifikant absorptionshastigheden og -graden samt

sirolimus-eksponeringen fra Rapamune oral opløsning, hvilket afspejledes i en stigning i sirolimus

på 4,4 gange, t

på 1,4 gange og AUC på 10,9 gange. Samtidig administration af sirolimus og

ketoconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig administration af sirolimus (2 mg enkeltdosis) og flerdosisadministration af oral voriconazol

(400 mg hver 12. time i 1 dag, og derefter 100 mg hver 12. time i 8 dage) til raske personer er rappor-

teret at øge sirolimus C

med gennemsnitligt 7 gange og AUC med gennemsnitligt 11 gange. Sam-

tidig administration af sirolimus og voriconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig oral indgivelse af 10 mg Rapamune oral opløsning og 120 mg diltiazem har en signifikant

virkning på biotilgængeligheden af sirolimus. Sirolimus C

og AUC steg henholdsvis 1,4 gange,

1,3 gange og 1,6 gange. Sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken for hverken diltiazem eller dennes

metabolitter desacetyldiltiazem og desmethyldiltiazem. Hvis der gives diltiazem, bør niveauet af

sirolimus i blodet kontrolleres, og det kan være nødvendigt at justere dosis.

Verapamil (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af verapamil og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden og

graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-C

, -t

og -AUC i fuldblod øges henholds-

vis 2,3 gange, 1,1 gang og 2,2 gange. Plasma-S-(-) verapamil C

og AUC stiger begge 1,5 gange, og

falder 24%. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende dosisreduktion af begge lægemidler

bør overvejes.

Erythromycin (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af erythromycin og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden

og graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-C

, -t

og -AUC i fuldblod øges hen-

holdsvis 4,4 gange, 1,4 gange og 4,2 gange. C

og AUC for plasma-erythomycinbasis stiger

henholdsvis 1,6 gange, 1,3 gange og 1,7 gange. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende

dosisreduktion af begge lægemidler bør overvejes.

Ciclosporin (CYP3A4-substrat)

Absorptionshastighed og –grad af sirolimus øges signifikant af ciclosporin (CsA). Sirolimus admini-

streret samtidigt (5 mg), og 2 timer (5 mg) og 4 timer (10 mg) efter CsA (300 mg) øger sirolimus-

AUC med henholdsvis ca. 183%, 141% og 80%. Effekten af CsA afspejles også i øget sirolimus-C

og -t

. Indgift 2 timer før administration af CsA påvirker ikke sirolimus-C

og -AUC. En enkelt

dosis sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken af ciclosporin (mikroemulsion) hos raske, frivillige

personer ved samtidig indgivelse eller indgift med 4 timers mellemrum. Det anbefales, at Rapamune

indgives 4 timer efter ciclosporin (mikroemulsion).

Orale kontraceptiva

Der ses ingen klinisk signifikant, farmakokinetisk interaktion mellem Rapamune oral opløsning og

0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinylestradiol. Skønt resultaterne af interaktionsforsøg med en enkelt

dosis af et oralt antikonceptiva ikke tyder på farmakokinetisk interaktion, kan resultaterne ikke ude-

lukke ændringer i farmakokinetikken, som kan påvirke effekten af orale antikonceptiva ved langtids-

behandling med Rapamune.

Andre mulige interaktioner

CYP3A4-hæmmere kan nedsætte metaboliseringen af sirolimus og øge sirolimusniveauet i blodet.

Sådanne hæmmere omfatter visse antimykotika (f.eks. clotrimazol, fluconazol, itraconazol,

voriconazol), visse antibiotika (f.eks. troleandomycin, telithromycin, clarithromycin), visse protease-

hæmmere (f.eks. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipin, bromocriptin, cimetidin og

danazol.

CYP3A4-induktorer kan øge metaboliseringen af sirolimus og nedsætte sirolimusniveauet i blodet

(f.eks. perikon (Hyperikum perforatum), antiepileptika: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin).

Skønt sirolimus hæmmer det humane levermikrosomale cytokrom P

, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6

og CYP3A4/5 in vitro, forventes det aktive indholdsstof ikke at hæmme aktiviteten af disse isozymer

in vivo, eftersom de sirolimuskoncentrationer, som er nødvendige for hæmningen er meget højere end

koncentrationerne set hos patienter, der får terapeutiske doser af Rapamune. P-gp-hæmmere kan ned-

sætte udstrømningen af sirolimus fra tarmcellerne og øge sirolimusniveauet.

Grapefrugtjuice påvirker CYP3A4-medieret metabolisering og bør derfor undgås.

Farmakokinetiske interaktioner kan muligvis ses ved gastrointestinale prokinetiske midler som f.eks.

cisaprid og metoclopramid.

Der ses ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion mellem sirolimus og følgende stoffer:

aciclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamid, methylprednisolon, nifedipin, prednisolon og

trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pædiatrisk population

Interaktionsforsøg er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Rapamune og i

12 uger efter afslutning af behandlingen med Rapamune (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data for anvendelse af sirolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har

vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Rapamune

bør kun anvendes på tvingende indikation til gravide. Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker

kontraception under behandlingen med Rapamune og indtil 12 uger efter afslutning af behandlingen

med Rapamune.

Amning

Efter indgivelse af radioaktivt mærket sirolimus udskilles radioaktivitet i mælk fra diegivende rotter.

Det vides ikke, om sirolimus udskilles i modermælken hos mennesker. På grund af risikoen for

uønskede virkninger af sirolimus hos det ammede barn bør amning ophøre under behandling med

Rapamune.

Fertilitet

Der har været observeret forringede spermparametre hos nogle patienter behandlet med Rapamune. I

de fleste tilfælde har denne virkning været reversibel efter ophør med Rapamune (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Rapamune har ingen kendt virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der er

ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger observeret ved forebyggelse af organafstødning ved nyretransplantation

De hyppigst rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10% af patienterne) er trombocytopeni,

anæmi, pyreksi, hypertension, hypokaliæmi, hypofosfatæmi, urinvejsinfektion, hyperkolesterolæmi,

hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi, abdominalsmerter, lymfocele, perifert ødem, artralgi, akne,

diarré, smerte, forstoppelse, kvalme, hovedpine, øget kreatinin i blodet og øget laktatdehydrogenase

(LDH).

Hyppigheden af alle bivirkninger kan øges, når dalniveauet af sirolimus stiger.

Nedenstående liste over bivirkninger er baseret på erfaringer fra kliniske forsøg og erfaringer efter

markedsføringen.

Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse og hyppighed (antal patienter, som forventes at

opleve en bivirkning) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

De fleste patienter var i immunsuppressiv behandling, der inkluderede Rapamune i kombination med

andre immunsuppressive lægemidler.

Systemorgan

klasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1000)

Hyppighed

ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra forhånd-

enværende

data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Pneumoni,

svampeinfek-

tion, viral

infektion,

bakteriel

infektion,

herpes sim-

plexinfektion,

urinvejsinfek-

tion

Sepsis, pyelo-

nephritis,

cytomegalo-

virus-infek-

tion, herpes

zoster-

forårsaget af

varicella

zoster-virus

Clostridium

difficile

colitis, myko-

bakteriel

infektion

(herunder

tuberkulose),

Epstein-Barr

virusinfektion

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Non-melanom

hudkræft*

Lymfom*,

malignt

melanom*,

lymfoprolife-

rative syg-

domme efter

transplanta-

tion

Neuroendokri

nt karcinom i

huden*

Blod og

lymfesystem

Trombocyto-

peni, anæmi,

leukopeni

Hæmolytisk

uræmisk

syndrom,

neutropeni

Pancytopeni,

trombotisk

trombocyto-

penisk purpu-

Immunsystem

Overfølsom-

hed (herunder

angioødem,

anafylaktisk

reaktion og

anafylaktoid

reaktion)

Metabolisme

og ernæring

Hypokaliæmi,

hypofosfatæ-

mi, hyperlipi-

dæmi (her-

under hyper-

kolesterol-

æmi), hyper-

glykæmi,

hypertriglyce-

ridæmi, dia-

betes mellitus

Nervesystem-

Hovedpine

Posteriort

reversibelt

encefalopati-

Systemorgan

klasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1000)

Hyppighed

ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra forhånd-

enværende

data)

syndrom

Hjerte

Takykardi

Perikardie-

effusion

Vaskulære

sygdomme

Hypertension,

lymfocele

Venetrombo-

se (herunder

dyb vene-

trombose)

Lymfødem

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Lungeemboli,

pneumonitis*,

pleuraeffu-

sion, epistaxis

Lungeblød-

ning

Alveolær

proteinose

Mave-tarm-

kanalen

Abdominal-

smerter,

diarré, obsti-

pation, kval-

Pankreatitis,

stomatitis,

ascites

Lever og

galdeveje

Unormale

leverfunk-

tionsprøver

(herunder

forhøjet

alanin-

aminotransfer

ase og

forhøjet

aspartat-

aminotransfer

ase)

Leversvigt*

Hud og

subkutane

væv

Udslæt, akne

Eksfoliativ

dermatitis

Overfølsom-

hedsvaskulitis

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Artralgi

Knogle-

nekrose

Nyrer og

urinveje

Proteinuri

Nefrotisk

syndrom (se

pkt. 4.4),

fokal segmen-

tal glomerulo-

sklerose*

reproduktive

system og

mammae

Menstrua-

tionsforstyr-

relser (inklu-

sive amenorré

og menoragi)

Ovariecyster

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Ødem, peri-

fert ødem,

pyreksi, smer-

te, nedsat

heling*

Systemorgan

klasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1000)

Hyppighed

ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra forhånd-

enværende

data)

Undersøgelser

Forhøjet

laktatde-

hydrogenase,

forhøjet

kreatinin i

blodet

* Se afsnit nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsuppression øger modtageligheden for udvikling af lymfom og andre maligniteter, især på

huden (se pkt. 4.4).

Hos patienter behandlet med immunsuppressiva, herunder Rapamune, er der rapporteret tilfælde af

både BK-virusassocieret nefropati og JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencefalopati

(PML).

Levertoksicitet er rapporteret. Risikoen kan øges, når dalkoncentration af sirolimus stiger. Sjældne

tilfælde af dødelig hepatisk nekrose er rapporteret, når dalkoncentrationen af sirolimus stiger.

Tilfælde af interstitiel lungesygdom (herunder pneumonit og sjældent bronchiolitis obliterans

organising pneumonia (BOOP) og lungefibrose), nogle dødelige, uden identificeret infektiøs ætiologi

er opstået hos patienter, som fik immunsupressiv behandling, herunder Rapamune. I nogle tilfælde er

den interstitielle lungesygdom svundet ved ophør med eller dosisreduktion af Rapamune. Risikoen kan

være forhøjet, når dalkoncentrationen af sirolimus stiger.

Der er rapporteret om nedsat heling efter transplantation, herunder omfattende sårruptur i ansigtet,

ventralhernie og anastomotisk sprængning (f.eks. sår, kar, luftveje, urinveje, galdeveje).

Der har været observeret forringede spermparametre hos nogle patienter behandlet med Rapamune. I

de fleste tilfælde har denne virkning været reversibel efter ophør med Rapamune (se pkt. 5.3).

Hos patienter med forsinket funktion af transplantatet, kan sirolimus forsinke genoprettelsen af nyre-

funktionen.

Samtidig brug af sirolimus og en calcineurinhæmmer kan øge risikoen for calcineurinhæmmer-

induceret HUS/TTP/TMA.

Der er set indberetninger af fokal segmentær glomerulosklerose.

Der har også været rapporter om væskeansamlinger, herunder perifert ødem, lymfødem, pleura-

effusion og perikardie-effusion (herunder hæmodynamisk signifikant effusion hos børn og voksne)

hos patienter i behandling med Rapamune.

I et forsøg til vurdering af sikkerhed og virkning af skift fra calcineurinhæmmer til sirolimus (mål-

niveau på 12-20 ng/ml) hos nyretransplanterede patienter i vedligeholdelsesbehandling blev inklu-

sionen stoppet i undergruppen af patienter (n=90) med glomerulær filtrationshastighed på mindre end

40 ml/min. ved baseline (se pkt. 5.1). Der var en højere frekvens af alvorlige bivirkninger herunder

pneumoni, akut afstødning, transplantattab og død i gruppen behandlet med sirolimus (n=60, median-

tid efter transplantation 36 måneder).

Ovariecyster og menstruationsforstyrrelser (inklusive amenorré og menoragi) er rapporteret. Patienter

med symptomatiske ovariecyster bør henvises til yderligere udredning. Incidensen af ovariecyster kan

være højere hos præmenopausale end hos postmenopausale kvinder. Ovariecyster og disse

menstruationsforstyrrelser er i nogle tilfælde ophørt efter seponering af Rapamune.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført kontrollerede kliniske forsøg med børn og unge (under 18 år) med en dosering, der

svarer til den, der på nuværende tidspunkt er godkendt for Rapamune til brug hos voksne.

Sikkerheden blev vurderet i et kontrolleret klinisk forsøg, hvor der var inkluderet nyretransplanterede

patienter på under 18 år, som ansås for at have en høj immunologisk risiko, defineret som havende én

eller flere akutte episoder med afstødning af homologt transplantat i anamnesen og/eller med tilstede-

værelsen af kronisk afstødning af nyretransplantat bekræftet ved nyrebiopsi (se afsnit 5.1). Brugen af

Rapamune i kombination med calcineurinhæmmere og kortikosteroider blev forbundet med en øget

risiko for svækkelse af nyrefunktionen, abnorme niveauer af serum-lipider (herunder, men ikke be-

grænset til, forhøjede niveauer af serum-triglycerider og serum-kolesterol) samt urinvejsinfektioner.

Det undersøgte behandlingsregime (kontinuerlig brug af Rapamune i kombination med en calcineurin-

hæmmer) er ikke indiceret til voksne eller børn (se afsnit 4.1).

I et andet forsøg, der inkluderede nyretransplanterede patienter i alderen 20 år og derunder, hvor hen-

sigten var at vurdere sikkerheden ved en gradvis seponering af kortikosteroider (begyndende 6 måned-

er efter transplantationen) fra et immunsuppressivt regime, som blev initieret ved transplantationen og

indeholdt fuld dosis immunosuppression med både Rapamune og en calcineurinhæmmer i kombi-

nation med basiliximab-induktion, blev det observeret, at 19 (6,9%) af de 274 inkluderede patienter

udviklede lymfoproliferativ sygdom efter transplantationen (PTLD). Af de 89 patienter, der var kon-

stateret Epstein-Barr virus (EBV-) seronegative inden transplantationen, udviklede 13 (15,6%) PTLD.

Alle patienter, som udviklede PTLD, var under 18 år.

Der er ikke tilstrækkelig erfaring til at anbefale brugen af Rapamune til børn og unge (se afsnit 4.2).

Bivirkninger observeret hos patienter med S-LAM

Sikkerheden blev vurderet i et kontrolleret forsøg, der involverede 89 patienter med LAM, hvoraf 81

patienter af disse havde S-LAM, og af hvilke 42 blev behandlet med Rapamune (se pkt. 5.1).

Bivirkningerne, som blev observeret hos patienterne med S-LAM, var sammenlignelige med den

kendte sikkerhedsprofil af produktet til indikationen forebyggelse af organafstødning ved

nyretransplantation med tilføjelse af vægttab, hvilket blev rapporteret i forsøget med en højere

incidens for Rapamune sammenlignet med incidensen, der blev observeret for placebo (almindelig; 9,5

% vs. almindelig; 2,6 %).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er på nuværende tidspunkt minimal erfaring med overdosering. En patient oplevede et tilfælde af

atrieflimren efter indtagelse af 150 mg Rapamune. Generelt er bivirkningerne ved overdosering de

samme som dem, der er beskrevet i pkt. 4.8. Der bør iværksættes generel understøttende behandling

ved alle tilfælde af overdosering. På grund af Rapamunes ringe vandopløselighed og høje erytrocyt-

og plasmaproteinbinding forventes Rapamune ikke at kunne fjernes ved dialyse i signifikant grad.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, selektive immunsuppressiva, ATC-

kode: L04AA10.

Sirolimus hæmmer T-celleaktivering fremkaldt af de fleste stimuli, idet calciumafhængige og calcium-

uafhængige intracellulære signaltransduktioner blokeres. Forsøg viser, at virkningen formidles af en

mekanisme, der adskiller sig fra ciclosporins, tarcrolimus og andre immunosupprimerende stoffers

mekanisme. Forsøgsresultater tyder på, at sirolimus bindes til det specifikke cytosoliske protein

FKPB-12, og at FKPB 12-sirolimuskompleks hæmmer aktiveringen af det mammale mål for

Rapamycin (mTOR), en kritisk kinase for cellecyklusprogression. Hæmning af mTOR resulterer i

blokering af flere specifikke signaltransduktionsbaner. Nettoresultatet er hæmning af lymfocyt-

aktiveringen, hvilket fører til immunhæmning.

Hos dyr har sirolimus en direkte virkning på T- og B-celleraktiveringen, idet der sker hæmning af

immunmedierende reaktioner som f.eks. afstødning af homologt transplantat.

LAM involverer infiltration af lungevæv med glatte, muskellignende celler, som indeholder

inaktiverende mutationer i genet for tuberøst sklerosekompleks (TSC) (LAM celler). Tab af TSC-

genfunktionen aktiverer mTOR-signalvejen, hvilket resulterer i celleproliferation og frigivelse af

lymfangiogene vækstfaktorer. Sirolimus hæmmer den aktiverede mTOR-signalvej og dermed

proliferationen af LAM-celler.

Kliniske forsøg

Forebyggelse af organafstødning

Patienter med lav til moderat immunologisk risiko blev undersøgt i et fase 3 ciclosporin-eliminations-

Rapamune-vedligeholdelsesforsøg, som inkluderede patienter, der fik en nyre transplanteret fra en

afdød eller levende donor. Yderligere blev gen-transplanterede patienter, hvis tidligere donororgan

havde overlevet mindst 6 måneder efter transplantation, inkluderet. Ciclosporin blev ikke seponeret

hos patienter, som oplevede Banff Grade 3 akutte afstødningsepisoder, som var dialyseafhængige, som

havde serum-kreatinin over 400

mol/l, eller som havde utilstrækkelig nyrefunktion til at støtte

seponering af ciclosporin. Patienter med stor immunologisk risiko for transplantattab blev ikke

undersøgt i tilstrækkeligt antal i ciclosporin-eliminations-Rapamune-vedligeholdelsesforsøgene, og

dette behandlingsregime frarådes.

I måned 12, 24 og 36 var transplantat- og patientoverlevelsen den samme for begge grupper. I måned

48 var der en statistisk signifikant forskel på implantatoverlevelsen til fordel for den gruppe, som fik

Rapamune efter ciclosporin-elimination, sammenlignet med den behandlingsgruppe, som fik Rapa-

mune med ciclosporin (med og uden de patienter, som var tabt for opfølgning). Der er en signifikant

højere hyppighed af biopsiverificerede førstegangs-afstødninger i gruppen med ciclosporin-elimina-

tion end i ciclosporin-vedligeholdelsesgruppen i perioden efter randomisering og op til 12 måneder

(henholdsvis 9,8% vs. 4,2%). Derefter er forskellen mellem de to grupper ikke signifikant.

Den gennemsnitlige beregnede glomerulære filtrationshastighed (GFR) i måned 12, 24, 36, 48 og 60

er signifikant højere hos de patienter, som fik Rapamune efter ciclosporin-elimination, end hos den

behandlingsgruppe, som fik Rapamune med ciclosporin. Det blev besluttet at seponere behandlingen

med Rapamune hos forsøgspersonerne i den gruppe, som også fik ciclosporin, på baggrund af ana-

lysen af data fra måned 36 og frem, som viste en større og større forskel mellem transplantatover-

levelse og nyrefunktion samt et signifikant lavere blodtryk hos gruppen med ciclosporin-elimination.

Efter 60 måneder er forekomsten af andre kræftformer end hudkræft signifikant højere i den patient-

gruppe, som fortsatte med at tage ciclosporin, end i den patientgruppe, hvor ciclosporin blev seponeret

(henholdsvis 8,4% vs. 3,8%). I forbindelse med hudkarcinom er den gennemsnitlige tid til første

forekomst signifikant forlænget.

Sikkerheden ved og effekten af skift fra calcineurinhæmmere til vedligeholdelsesbehandling med

Rapamune hos nyretransplanterede patienter (6-120 måneder efter transplantation) blev vurderet i et

randomiseret, kontrolleret multicenterforsøg, som blev stratificeret efter beregning af den glomerulære

filtrationshastighed ved baseline (20-40 ml/min. vs. over 40 ml/min.). Samtidige immunsuppressiva

omfattede mycophenolatmofetil, azathioprin og kortikosteroider. Inklusion af patienter i gruppen med

en beregnet baseline-GFR på under 40 ml/min blev stoppet på grund af ubalance i hændelser vedrør-

ende sikkerhed (se pkt. 4.8).

I patientgruppen med en beregnet baseline-GFR på over 40 ml/min. er der ikke tale om en generel

forbedring af nyrefunktionen. Hyppigheden af akut afstødning, transplantattab og død er den samme

efter 1 og 2 år. Bivirkninger opstået under behandling opstår hyppigere i de første 6 måneder efter

skift til Rapamune. I gruppen med en beregnet baseline-GFR på over 40 ml/min. er forholdet mellem

gennemsnitlig og median urinprotein og kreatinin efter 24 måneder signifikant højere i den gruppe, der

var skiftet til Rapamune, end i den gruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere fortsatte (se

pkt. 4.4). Der blev også indberettet et nyt tilfælde af nefrose (nefrotisk syndrom) (se pkt. 4.8).

Efter 2 år er hyppigheden af non-melanomhudcancer signifikant lavere i den gruppe, som er skiftet til

Rapamune, end i den gruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere fortsatte (1,8% og 6,9%). I

en undergruppe med de forsøgspatienter med en baseline-GFR på over 40 ml/min. og normal udskil-

lelse af urinprotein er den beregnede GFR højere efter 1 og 2 år hos de patienter, som er skiftet til

Rapamune, end hos den tilsvarende patientundergruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere

fortsatte. Hyppigheden af akut afstødning, transplantattab og død er den samme, men udskillelsen af

urinprotein er forøget i Rapamune-armen i denne patientundergruppe.

I et åbent, randomiseret, komparativt multicenterforsøg, hvor nyretransplanterede patienter enten blev

skiftet fra tacrolimus til sirolimus 3 til 5 måneder efter transplantation eller forblev på tacrolimus, var

der ingen signifikant forskel i nyrefunktion efter 2 år. Der var flere bivirkninger (99,2 % vs. 91,1 %,

p=0,002*) og flere behandlingsseponeringer på grund af bivirkninger (26,7 % vs. 4,1 %, p <0,001*)) i

den gruppe, som skiftede til sirolimus sammenlignet med tacrolimus-gruppen. Forekomsten af

biopsiverificeret akut afstødning var højere (p = 0,020*) for patienter i sirolimus-gruppen (11, 8,4 %)

sammenlignet med tacrolimus-gruppen (2, 1,6 %) i løbet af 2 år. De fleste afstødninger var af mild

grad (8 af 9 [89 %] T-celle BCAR, 2 af 4 [50 %] antistofmedieret BCAR) i sirolimus-gruppen.

Patienter, som havde både antistofmedieret afstødning og T-cellemedieret afstødning i den samme

biopsi, blev talt én gang for hver kategori. Flere patienter, som skiftede til sirolimus, udviklede

nyopstået diabetes mellitus, defineret som brug af enhver diabetesbehandling efter randomisering

kontinuerligt i 30 dage eller længere eller i mindst 25 dage non-stop (uden afbrydelse), fastende

glukose ≥ 126 mg/dl eller ikke-fastende glukose ≥ 200 mg/dl efter randomisering (18,3 % vs 5,6 %, p

= 0,025*). Der blev observeret en lavere forekomst af pladecellekarcinom i sirolimus-gruppen (0 %

vs. 4,9 %). * Note: p-værdierne blev ikke kontrolleret for multiple test.

I 2 kliniske multicenterforsøg havde de novo nyretransplanterede patienter, som blev behandlet med

sirolimus, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og en IL-2-receptorantagonist, en signifikant højere

akut afstødningsfrekvens og en numerisk højere dødsfrekvens end de patienter, som blev behandlet

med en calcineurinhæmmer, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og en IL-2-receptorantagonist (se

pkt. 4.4). Nyrefunktionen er ikke bedre i behandlingsarmene med de novo sirolimus uden en calcine-

urinhæmmer. Der blev anvendt en kortere doseringsplan for daclizumab i et af forsøgene.

I en randomiseret komparativ evaluering af ramipril vs. placebo til forebyggelse af proteinuri hos

nyretransplanterede patienter, som var skiftet fra calcineurinhæmmere til sirolimus, blev der

observeret en forskel i antallet af patienter med BCAR igennem 52 uger [henholdsvis 13 (9,5%) vs. 5

(3,2%); p = 0,073]. Patienter, som initialt fik ramipril 10 mg, havde en højere hyppighed af BCAR

(15%) sammenlignet med patienter, som initialt fik Ramipril 5 mg (5%). De fleste afstødninger

forekom inden for de første 6 måneder efter skiftet og var af let grad. Der blev ikke rapporteret

transplantattab under forsøget (se pkt. 4.4).

Patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-LAM)

Sikkerheden og effekten af Rapamune i behandlingen af S-LAM blev undersøgt i et randomiseret,

dobbeltblindet, kontrolleret multicenterforsøg. Dette forsøg sammenlignede Rapamune (dosis justeret

til 5-15 ng/ml) med placebo i en behandlingsperiode på 12 måneder, efterfulgt af en

observationsperiode på 12 måneder, hos patienter med TSC-LAM eller S-LAM. Niogfirs (89)

patienter blev inkluderet ved 13 forsøgscentre i USA, Canada og Japan hvoraf 81 patienter havde S-

LAM; 39 patienter blev randomiseret til at modtage placebo, og 42 patienter blev randomiseret til at

modtage Rapamune. Det centrale inklusionskriterie var forceret eksspiratorisk volumen (FEV1) efter

bronkiedilatation i 1 sekund på ≤70 % af det forventede ved baseline-besøget. Hos patienterne med S-

LAM havde de inkluderede patienter moderat fremskreden lungesygdom med FEV1 på 49,2 ± 13,6%

(gennemsnit ±SD) af den forventede værdi. Det primære endepunkt var forskellen i ændringsraten

(hældning) i FEV1 mellem grupperne. I løbet af behandlingsperioden, hos patienterne med S-LAM,

var den gennemsnitlige ±SE hældning af FEV1 -12 ±2 ml pr. måned i placebogruppen og 0,3 ±2 ml pr.

måned i Rapamune-gruppen (p < 0,001). Den absolutte forskel i den gennemsnitlige ændring af FEV1

mellem grupperne i behandlingsperioden var 152 ml eller ca. 11 % af den gennemsnitlige FEV1 på

inklusionstidspunktet.

Sirolimusgruppen udviste en forbedring efter 12 måneder i forhold til baseline i målingerne af forceret

vitalkapacitet (henholdsvis -12 ±3 vs. 7 ±3 ml pr. måned, p < 0,001), vaskulær endotelial vækstfaktor

D i serum (VEGF-D, henholdsvis -8,6 ±15,2 vs. -85,3 ±14,2 pg/ml pr. måned, p < 0,001) og

livskvalitet (visuel analog skala – Quality of Life [VAS-QOL]-score, henholdsvis -0,3 ±0,2 vs. 0,4

±0,2 pr. måned, p = 0,022) og funktionel præstation (henholdsvis -0,009 ±0,005 vs. 0,004 ±0,004 pr.

måned, p = 0,044) hos patienter med S-LAM. Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i

dette interval i ændringen i funktionel residualkapacitet, en 6-minutters gangtest, lungernes

diffusionskapacitet for karbonmonoxid eller scoren for generelt velbefindende hos patienterne med S-

LAM.

Pædiatrisk population

Rapamune blev vurderet i et kontrolleret klinisk forsøg af 36 måneders varighed, hvor der er inklude-

ret nyretransplanterede patienter i alderen under 18 år, som anses for at have en høj immunologisk

risiko, defineret som havende én eller flere akutte episoder med afstødning af homologt transplantat i

anamnesen og/eller med tilstedeværelse af kronisk afstødning af nyretransplantat bekræftet ved nyre-

biopsi. Forsøgspersonerne fik Rapamune (med målkoncentrationer af sirolimus på 5-15 ng/ml) i kom-

bination med en calcineurinhæmmer og kortikosteroider, eller de fik calcineurinhæmmerbaseret im-

munsuppression uden Rapamune. Det kunne ikke påvises, at behandlingen med Rapamune var bedre

end den behandling, som kontrolgruppen fik, når de blev vurderet ud fra den første forekomst af

biopsibekræftet akut afstødning, transplantattab eller død. Der skete ét dødsfald i hver gruppe. Brugen

af Rapamune i kombination med calcineurinhæmmere og kortikosteroider blev forbundet med en øget

risiko for svækkelse af nyrefunktionen, abnorme niveauer af serum-lipider (herunder, men ikke

begrænset til, forhøjede niveauer af serum-triglycerider og serum-kolesterol) samt urinvejsinfektioner

(se afsnit 4.8).

Der blev set en uacceptabel høj frekvens af PTLD i et pædiatrisk klinisk transplantationsforsøg, når

den fulde dosis Rapamune blev administreret til børn og unge som supplement til den fulde dosis af

calcineurinhæmmere samt basiliximab og kortikosteroider (se afsnit 4.8).

I en retrospektiv gennemgang af venookklusiv sygdom (VOD) i leveren hos patienter, som gennemgik

myeloablativ stamcelletransplantation med brug af cyclophosphamid og helkrops-strålebehandling,

blev der observeret en øget hyppighed af VOD i leveren hos patienter i behandling med Rapamune,

særligt ved samtidig brug af methotrexat.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Oral opløsning

Efter indgift af Rapamune oral opløsning absorberes sirolimus hurtigt med en maksimal koncentration

efter 1 time hos raske frivillige personer, der fik enkeltdoser, og 2 timer hos patienter med stabile nyre-

transplantater, der fik flere doser. Den systemiske tilgængelighed af sirolimus i kombination med

samtidig administration af ciclosporin (Sandimmun) er ca. 14%. Ved gentaget indgift øges den gen-

nemsnitlige koncentration af sirolimus i blodet ca. 3 gange. Eliminationshalveringstiden hos stabile

nyretransplanterede patienter efter indgift af flere orale doser er 62

16 timer. Den biologiske halve-

ringstid er dog kortere og gennemsnitlig steady-statekoncentration nås efter 5-7 dage. Blod-plasma-

ratio (B/P) på 36 tyder på, at sirolimus i meget høj grad opdeles i formede blodelementer.

Sirolimus er et substrat for både cytokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) og P-glykoprotein. Sirolimus

metaboliseres i vid udstrækning af O-demetylering og/eller hydroxylering. 7 hovedmetabolitter,

herunder hydroxyl, demethyl og hydroxydemethyl kan identificeres i fuldblod. Sirolimus er

hovedkomponenten i humant fuldblod og bidrager til mere end 90% af den immunsupprimerende

aktivitet. Efter en enkelt dosis [

C] sirolimus til raske frivillige personer blev størstedelen (91,1%) af

radioaktiviteten genfundet i fæces, og kun en mindre del (2,2%) blev udskilt i urinen.

Kliniske forsøg med Rapamune omfatter ikke et tilstrækkeligt antal patienter over 65 år til at kunne

afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter. Data på sirolimus-dalkoncentration fra 35

nyretransplanterede patienter over 65 år er de samme som fra en voksenpopulation (n = 822) i alderen

18-65 år.

Hos pædiatriske patienter i dialyse (fald på 30-50% i det glomerulære filtreringsforhold) inden for

aldersgruppen 5-11 år og 12-18 år er den gennemsnitlige vægtnormaliserede CL/F større hos yngre

pædiatriske patienter (580 ml/time/kg) end hos ældre pædiatriske patienter (450 ml/time/kg) sammen-

lignet med voksne (287 ml/time/kg). Der er stor individuel variation inden for aldersgrupperne.

Koncentrationerne af sirolimus blev målt i koncentrationskontrollerede forsøg hos pædiatriske nyre-

transplanterede patienter, der også fik ciclosporin og kortikosteroider. Målet for dalkoncentrationerne

var 10-20 ng/ml. Ved steady-state fik 8 børn i alderen 6-11 år gennemsnitlige

SD-doser på 1,75

0,71 mg/dag (0,064

0,018 mg/kg, 1,65

0,43 mg/m

), mens 14 unge i alderen 12-18 år fik gennem-

snitlige

SD-doser på 2,79

1,25 mg/dag (0,053

0,0150 mg/kg, 1,86

0,61 mg/m

). De yngre børn

havde en højere vægtnormaliseret CL/F (214 ml/time/kg) end de unge (136 ml/time/kg). Disse data

tyder på, at yngre børn muligvis kræver højere legemsvægtsjusterede doser end unge og voksne for at

opnå målkoncentrationer af tilsvarende størrelse. Sådanne særlige anbefalinger om dosering til børn

kræver imidlertid flere data for at blive udviklet og endeligt bekræftet.

Hos patienter med mild og moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klassifikation A eller B) steg

gennemsnitsværdierne for sirolimus AUC og t

med hhv. 61% og 43%, og CL/F faldt med 33%

sammenlignet med normale raske individer. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh

klassifikation C) var gennemsnitsværdierne for sirolimus AUC og t

øget med henholdsvis 210% og

170%, og CL/F var nedsat med 67% sammenlignet med normale raske frivillige personer. Den

længere halveringstid hos patienter med nedsat leverfunktion forsinker opnåelse af steady-state.

Farkakokinetiske/farmakodynamiske forhold

De farmakokinetiske egenskaber for sirolimus er de samme hos forskellige grupper med en nyre-

funktion, der strækker sig fra normal til manglende (dialysepatienter).

Lymphangioleiomyomatosis (LAM)

I et klinisk forsøg med patienter med LAM var medianen for dalkoncentrationen af sirolimus i

fuldblod 6,8 ng/ml efter 3 uger med indtagelse af sirolimustabletter i en dosis på 2 mg/dag

(interkvartilområde 4,6 til 9,0 ng/ml; n=37). Med koncentration-kontrol (målkoncentrationer 5 til

15 g/ml) var den mediane sirolimus-koncentration 6,8 ng/ml efter 12 måneders behandling

(interkvartilområde 5,9 til 8,9 ng/ml; n=37).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Følgende bivirkninger er set i dyreforsøg ved eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser:

øcellevakuolisering i pancreas, tubulær testikeldegeneration, gastrointestinal ulceration, knogle-

frakturer og -callus, hepatisk hæmatopoiese og pulmonal fosfolipidose. Disse bivirkninger er ikke set i

de kliniske forsøg, men de anses for at være relevante for den kliniske anvendelse.

Sirolimus er ikke mutagent i in vitro bakteriel omvendt mutationsbestemmelse, kromosomafvigelses-

bestemmelse i en kinesisk hamsters ovariecelle, fremadrettet mutationsbestemmelse i muselymfecelle

eller in vivo mikronuklear bestemmelse i mus.

Carcinogenicitetsforsøg udført på mus og rotter viser øget hyppighed af lymfomer (han- og hunmus),

hepatocellulært adenom og carcinom (hanmus) og granulocytisk leukæmi (hunmus). Det er kendt, at

maligne sygdomme (lymfom) sekundært til kronisk anvendelse af immunsuppressiva, kan forekomme

og er rapporteret hos patienter i sjældne tilfælde. Hos mus øges kroniske ulcerøse hudskader. Ænd-

ringerne kan hænge sammen med kronisk immunsuppression. Hos rotter er testikulær interstitiel

celleadenom sandsynligvis tegn på en artsafhængig respons over for luteiniseringshormon-niveauer og

betragtes normalt som værende af begrænset klinisk relevans.

I reproduktionstoksicitetsforsøg er der set nedsat fertilitet hos hanrotter. Delvist reversible reduktioner

i sædtal er rapporteret i et 13 uger langt rotteforsøg. Fald i testikelvægt og/eller histologiske skader

(f.eks. tubulær atrofi og tubulære gigantceller) er set hos rotter og i et forsøg med aber. Hos rotter for-

årsager sirolimus embryo-/føtotoksicitet, som manifesterer sig ved død og nedsat fødselsvægt (med

tilhørende forsinkelse af knogledannelsen) (se pkt. 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Polysorbat 80 (E433)

Phosal 50 PG (phosphatidylcholin, propylenglycol [E1520], mono- og diglycerider, ethanol,

sojafedtsyrer og ascorbylpalmitat).

6.2

Uforligeligheder

Rapamune må ikke fortyndes i grapefrugtjuice eller anden væske end vand eller appelsinjuice (se

pkt. 6.6).

Rapamune oral opløsning indeholder polysorbat-80, som er kendt for at øge hastigheden af di-(2-

ethylhexyl)phthalat-ekstraktionen fra polyvinylchlorid (PVC). Det er vigtigt at følge instruktionerne

og drikke Rapamune oral opløsning med det samme, hvis en plastikbeholder bruges til fortynding

og/eller indtagelse (se pkt. 6.6).

6.3

Opbevaringstid

2 år.

30 dage for en åbnet flaske.

24 timer i doseringssprøjten (ved stuetemperatur, må dog ikke overstige 25°C).

Efter fortynding (se pkt. 6.6) skal opløsningen anvendes straks.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Opbevares i originalflasken for at beskytte mod lys.

Hvis nødvendigt kan patienten opbevare flasken ved stuetemperatur på op til 25°C i en kort periode

(24 timer).

Se pkt. 6.3 vedrørende opbevaringsforhold for lægemidlet efter fortynding.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hver pakning indeholder: 1 flaske (ravfarvet glas) indeholdende 60 ml Rapamune opløsning, 1

sprøjteadapter, 30 doseringssprøjter (ravfarvet polypropylen) og 1 transportæske til sprøjte.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering:

Doseringssprøjten skal anvendes til udtagelse af den foreskrevne mængde Rapamune fra flasken. Den

korrekte mængde Rapamune tømmes fra sprøjten over i enten en glas- eller plastikbeholder med

mindst 60 ml vand eller appelsinjuice. Der må ikke anvendes andre væsker, herunder grapefrugtjuice,

til fortynding. Omrøres kraftigt og drikkes med det samme. Beholderen fyldes igen med yderligere

mindst 120 ml vand eller appelsinjuice, der omrøres kraftigt og drikkes med det samme.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/01/171/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 13. marts 2001

Dato for seneste fornyelse: 13. marts 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Hver overtrukken tablet indeholder 0,5 mg sirolimus.

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Hver overtrukken tablet indeholder 1 mg sirolimus.

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

Hver overtrukken tablet indeholder 2 mg sirolimus.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Hver tablet indeholder 86,4 mg lactosemonohydrat og 215,7 mg saccharose.

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Hver tablet indeholder 86,4 mg lactosemonohydrat og 215,8 mg saccharose.

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

Hver tablet indeholder 86,4 mg lactosemonohydrat og 214,4 mg saccharose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Overtrukne tabletter (tabletter).

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Beige, trekantede overtrukne tabletter mærket “RAPAMUNE 0.5 mg” på den ene side.

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Hvide, trekantede overtrukne tabletter mærket “RAPAMUNE 1 mg” på den ene side.

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

Gule til beige, trekantede overtrukne tabletter mærket “RAPAMUNE 2 mg” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rapamune anvendes til forebyggelse af organafstødning hos voksne nyretransplanterede patienter med

lav til moderat immunologisk risiko. Rapamune bør initialt anvendes sammen med ciclosporin mikro-

emulsion og kortikosteroider i 2-3 måneder. Vedligeholdelsesbehandling med Rapamune og kortiko-

steroider må kun fortsætte, hvis ciclosporin-mikroemulsion kan seponeres gradvist (se pkt. 4.2 og 5.1).

Rapamune er indiceret til behandling af patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis med

moderat lungesygdom eller faldende lungefunktion (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Forebyggelse af organafstødning

Behandling bør påbegyndes og fortsættes under ledelse af en passende kvalificeret specialist inden for

transplantation.

Initial behandling (2-3 måneder efter transplantationen)

Den sædvanlige dosering af Rapamune er en mætningsdosis på 6 mg så hurtigt som muligt efter trans-

plantation, efterfulgt af 2 mg dagligt, indtil resultaterne af den terapeutiske lægemiddelmonitorering af

lægemidlet er til rådighed (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Dosis af Rapa-

mune skal derefter individualiseres for at opnå dalkoncentration i fuldblod på 4-12 ng/ml (kromatogra-

fisk analyse). Rapamune-behandlingen bør optimeres med gradvist aftagende behandling med steroid-

er og ciclosporin mikroemulsion. Foreslåede ciclosporin-dalkoncentration de første 2-3 måneder efter

transplantation er 150-400 ng/ml (monoklonal analyse eller tilsvarende teknik) (se pkt. 4.5).

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages på samme tidspunkt i forhold til ciclosporinindtag-

else, 4 timer efter ciclosporindosis, og konsekvent med eller uden mad (se pkt. 5.2).

Vedligeholdelsesbehandling

Ciclosporin bør seponeres gradvist i løbet af 4-8 uger og dosis af Rapamune justeres for at opnå

dalkoncentrationer i fuldblod på 12-20 ng/ml (kromatografisk analyse; se Terapeutisk lægemiddel-

monitorering og dosisjustering). Rapamune bør gives sammen med kortikosteroider. Hos patienter,

hvor ophør med ciclosporin enten er mislykkedes eller ikke kan forsøges, bør kombinationen af

ciclosporin og Rapamune ikke fortsætte mere end 3 måneder efter transplantationen. Hvis det er

klinisk hensigtsmæssigt, bør Rapamune seponeres hos sådanne patienter, og en alternativ immun-

suppressiv behandling indledes.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering

Sirolimusniveau i fuldblod bør nøje monitoreres hos følgende patientgrupper:

(1) patienter med nedsat leverfunktion

(2) når CYP3A4-induktorer eller -hæmmere administreres samtidigt og efter seponering af disse (se

pkt. 4.5) og/eller

(3) hvis ciclosporindosis reduceres markant eller ciclosporin seponeres, da disse patientgrupper

sandsynligvis har specielle doseringsbehov.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering bør ikke være den eneste årsag til at justere sirolimus-behand-

lingen. Der bør være en nøje overvågning af kliniske tegn/symptomer, vævsbiopsier og laboratorie-

parametre.

De fleste patienter, som fik 2 mg Rapamune 4 timer efter ciclosporin, havde sirolimus-dalkoncen-

trationer i fuldblod inden for intervallet 4-12 ng/ml (udtrykt som kromatografisk analyseværdi).

Optimal behandling kræver monitorering af terapeutisk lægemiddelkoncentration hos alle patienter.

Optimalt set bør regulering af Rapamune-dosis være baseret på mere end en enkelt måling af dal-

niveau målt mere end 5 dage efter en tidligere dosisændring.

Patienterne kan skiftes fra Rapamune oral opløsning til tabletformuleringen på mg til mg basis. Det

anbefales, at dalkoncentrationen måles 1-2 uger efter at der er skiftet formulering eller tabletstyrke for

at bekræfte, at dalkoncentrationen er inden for det anbefalede målområde.

Ved seponering af ciclosporin anbefales det at sigte efter en dalkoncentration i blodet på 12-20 ng/ml

(kromatografisk analyse). Ciclosporin hæmmer metaboliseringen af sirolimus, og derfor vil sirolimus-

niveauet falde ved seponering af ciclosporin, medmindre dosis af sirolimis øges. I gennemsnit vil det

være nødvendigt at firedoble sirolimusdosis for at udligne både manglen på farmakokinetisk inter-

aktion (dobbelt øgning) og det øgede immunsuppressive behov på grund af manglen på ciclosporin

(dobbelt øgning). Dosis af sirolimus bør øges i samme takt, som ciclosporindosis nedsættes.

Hvis yderligere dosisjustering(er) er nødvendig(e) under vedligeholdelsesbehandling (efter seponering

af ciclosporin), kan disse justeringer hos de fleste patienter baseres på simple forhold: ny Rapamune-

dosis = nuværende dosis x (mål for koncentration/nuværende koncentration). En indledende dosis bør

overvejes i tillæg til en ny vedligeholdelsesdosis, når det er nødvendigt at øge dalkoncentration af

sirolimus væsentligt: Rapamune støddosis = 3 x (ny vedligeholdelsesdosis - nuværende vedligehold-

elsesdosis). Den maksimale Rapamune-dosis, som gives på en hvilken som helst dag, bør ikke over-

stige 40 mg. Hvis en forventet daglig dosis overstiger 40 mg på grund af tilføjelse af en støddosis, så

bør støddosis gives over 2 dage. Dalkoncentrationer af sirolimus bør monitoreres i mindst 3-4 dage

efter støddosis/-doser.

De anbefalede 24-timers dalkoncentrationsintervaller af sirolimus er baseret på kromatografiske

metoder. Adskillige prøvemetoder har været anvendt til at måle koncentrationer af sirolimus i fuld-

blod. I nuværende kliniske praksis bliver koncentrationen af sirolimus i fuldblod målt ved både kro-

matografiske og immunologiske metoder. De koncentrationer, der opnås ved disse forskellige metod-

er, kan ikke erstatte hinanden. Alle sirolimuskoncentrationer, der er nævnt i dette produktresumé, er

enten målt ved at anvende kromatografiske metoder eller er omsat til kromatografiske metodeækviva-

lenter. Justeringer af målområdet bør foretages i henhold til den prøvemetode, der bliver brugt til

bestemmelse af sirolimuskoncentrationen. Eftersom resultaterne er analyse- og laboratorieafhængige,

og da resultaterne kan ændre sig over tid, skal tilpasningen til det tilstræbte terapeutiske niveau ske

med detaljeret viden om, hvilken specifik analyse der er anvendt. Lægerne skal derfor fortsætte med

løbende at blive informeret af repræsentanter for deres lokale laboratorium om udførelsen af de lokalt

anvendte metoder til bestemmelse af sirolimuskoncentrationen.

Patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis (LAM)

Behandling bør påbegyndes og fortsættes under ledelse af en passende kvalificeret specialist.

For patienter med S-LAM er den indledende Rapamune-dosis 2 mg/dag. Dalkoncentrationer af

sirolimus i fuldblod skal måles efter 10 til 20 dage med dosisjusteringer for at bibeholde

koncentrationer mellem 5 til 15 ng/ml.

Hos størstedelen af patienterne kan dosisjusteringer baseres på en simple beregning: ny Rapamune-

dosis = nuværende dosis x (mål for koncentration/nuværende koncentration). Hyppige dosisjusteringer

af Rapamune, som er baseret på sirolimus-koncentrationer som ikke er i steady-state, kan føre til

overdosering eller underdosering, fordi sirolimus har lang halveringstid. Når vedligeholdelsesdosis af

Rapamune er blevet justeret, skal patienter fortsætte med den nye vedligeholdelsesdosis i mindst 7 til

14 dage, inden der foretages yderligere dosisjustering med monitorering af koncentrationen. Når en

stabil dosis er opnået, bør en terapeutisk lægemiddelmonitorering udføres mindst hver 3. måned.

Data fra kontrollerede forsøg i forbindelse med behandling af S-LAM, der varer udover et år, er endnu

ikke tilgængelige. Derfor skal fordelene ved behandlingen genevalueres ved langtidsbrug.

Specielle populationer

Negroid population

Der er begrænsede oplysninger, som tyder på, at negroide nyretransplanterede patienter (hovedsageligt

afro-amerikanere) har brug for højere doser og højere dalkoncentrationer af sirolimus for at opnå

samme effekt som observeret hos ikke-negroide patienter. Effekt- og sikkerhedsdata er begrænset til at

give specifikke anbefalinger for brugen af sirolimus til negroide patienter.

Ældre

Kliniske forsøg med Rapamune oral opløsning inkluderede ikke et tilstrækkeligt antal patienter over

65 år til at kunne afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Sirolimusclearance kan være nedsat hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Hos patienter

med svært nedsat leverfunktion anbefales det, at vedligeholdelsesdosis af Rapamune reduceres til ca.

det halve.

Det anbefales, at dalkoncentrationen af sirolimus i fuldblod monitoreres omhyggeligt hos patienter

med nedsat leverfunktion (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Det er ikke

nødvendigt at ændre støddosis af Rapamune.

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion bør monitorering udføres hver 5.-7. dag, indtil 3 på

hinanden følgende dalkoncentrationer har vist stabile sirolimuskoncentrationer efter dosisjustering

eller efter støddosis, da opnåelse af steady state forsinkes på grund af den forlængede halveringstid.

Pædiatrisk population

Rapamunes sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

Nuværende tilgængelige data beskrives i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives en

dosisanbefaling.

Administration

Rapamune er udelukkende til oral indtagelse.

Biotilgængeligheden er ikke fastlagt for tabletterne, hvis de knuses, tygges eller deles, og dette kan

derfor ikke anbefales.

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages konsekvent enten med eller uden mad.

Grapefrugtjuice bør undgås (se pkt. 4.5).

Der bør ikke tages flere 0,5 mg tabletter som erstatning for en 1 mg tablet eller andre styrker (se pkt.

5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Rapamune er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt hos nyretransplanterede patienter med høj

immunologisk risiko, og derfor anbefales det ikke til denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Hos nyretransplanterede patienter med forsinket funktion af transplantatet kan sirolimus forsinke

genoprettelsen af nyrefunktionen.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, angioødem, eksfoliativ

dermatitis og overfølsomhedsvaskulitis, er set i forbindelse med indgivelse af sirolimus (se pkt. 4.8).

Samtidig behandling

Immunsuppressiva (kun hos nyretransplanterede patienter)

Sirolimus har i kliniske forsøg været givet sammen med følgende stoffer: tacrolimus, ciclosporin,

azathioprin, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og cytotoksiske antistoffer. Sirolimus i kombina-

tion med andre immunsuppressiva er ikke blevet grundigt undersøgt.

Nyrefunktionen bør kontrolleres ved samtidig administration af Rapamune og ciclosporin. Passende

regulering af den immunsupprimerende behandling bør overvejes hos patienter med forhøjede serum-

kreatininniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig indgivelse af andre lægemidler, som er

kendt for at have en skadelig virkning på nyrefunktionen.

Patienter, der blev behandlet med ciclosporin og Rapamune ud over 3 måneder, havde højere serum-

kreatininniveauer og lavere beregnede glomerulære filtrationsrater end kontrolpatienter behandlet med

ciclosporin og placebo eller azathioprin. Patienter, som med held ophørte med ciclosporin, havde

lavere serum-kreatininniveauer og højere beregnede glomerulære filtrationsrater samt lavere hyppig-

hed af malignitet end patienter i vedligeholdelsesbehandling med ciclosporin. Fortsat samtidig admini-

stration af ciclosporin og Rapamune som vedligeholdelsesbehandling frarådes.

Baseret på oplysninger fra efterfølgende kliniske forsøg frarådes brug af Rapamune, mycophenolat-

mofetil og kortikosteroider i kombination med IL-2-receptorantistof (IL2R Ab) induktion ved de novo

nyretransplantationer (se pkt. 5.1).

Periodisk, kvantitativ kontrol af udskillelse af urinprotein anbefales. I et forsøg, hvor skift fra calcine-

urinhæmmere til Rapamune blev undersøgt hos nyretransplanterede patienter i vedligeholdelsesbe-

handling, blev øget udskillelse af urinprotein almindeligvis set 6-24 måneder efter skiftet til Rapamune

(se pkt. 5.1). Nyt frembrud af nyresygdom (nefrotisk syndrom) blev rapporteret hos 2% af patienterne

i forsøget (se pkt. 4.8). I et åbent, randomiseret forsøg blev tidligt skift fra calcineurinhæmmer-

tacrolimus til Rapamune hos nyretransplanterede patienter forbundet med en højere forekomst af

afstødning og seponeringer som følge af bivirkninger, en lavere forekomst af pladecellekarcinom og

sammenlignelig nyrefunktion (se pkt. 5.1).

Samtidig brug af Rapamune og calcineurinhæmmere øger muligvis risikoen for calcineurinhæmmer-

induceret hæmolytisk uræmisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikro-

angiopati (HUS/TTP/TMA).

HMG-CoA-reduktasehæmmere

I kliniske forsøg er samtidig administration af Rapamune og HMG-CoA reduktasehæmmere og/eller

fibrater veltolereret. Under behandling med Rapamune med eller uden ciclosporin (CsA) bør patienter

kontrolleres for forhøjede nivauer af lipider, og patienter, der får HMG-CoAreduktasehæmmer og/eller

fibrat, bør kontrolleres for mulig udvikling af rabdomyolyse eller andre bivirkninger, som er beskrevet

i de respektive produktresuméer for disse stoffer.

CYP-isoenzymer

Samtidig administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, voriconazol,

itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin, rifabutin)

frarådes (se pkt. 4.5).

Angioødem

Samtidig administration af Rapamune og ACE-hæmmere har medført angioødemlignende reaktioner.

Forhøjet sirolimusniveau, fx på grund af interaktion med potente CYP3A4-hæmmere (med/uden

samtidige ACE-hæmmer) kan også potensere angioødem (se pkt. 4.5). I nogle tilfælde er angioødemet

forsvundet igen efter seponering eller dosisnedsættelse af Rapamune.

Der har været observeret en højere hyppighed af biopsiverificeret akut afstødning (BCAR) hos

nyretransplanterede patienter ved samtidig brug af sirolimus og ACE-hæmmere (se pkt. 5.1). Patienter,

der får sirolimus, skal monitoreres nøje, hvis de samtidig behandles med ACE-hæmmere.

Vaccination

Immunsuppressiva kan påvirke responsen ved vaccination. Under behandling med immunsuppressiva,

herunder Rapamune, kan vaccinationen være mindre effektiv. Brugen af levende vacciner bør undgås

under behandling med Rapamune.

Malignitet

Øget modtagelighed for infektion og mulig udvikling af lymfom og andre maligniteter, specielt i

huden, kan være et resultat af immunsuppression (se pkt. 4.8). Som normalt for patienter med øget

risiko for hudkræft bør udsættelse for sollys og ultraviolet (UV-) lys begrænses ved at bære

beskyttende tøj og bruge solcreme med høj beskyttelsesfaktor.

Infektioner

Oversuppression af immunsystemet kan også øge modtageligheden for infektion, herunder oppor-

tunistiske infektioner (bakteriel, svamp, viral og protozoal), livstruende infektioner og sepsis.

BK-virusassocieret nephropati og JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er

blandt disse infektioner hos nyretransplanterede patienter. Disse infektioner er ofte relateret til en høj,

total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller livstruende tilstande, som læger bør

overveje ved en differentialdiagnose hos immunsuppressive patienter med forringet nyrefunktion eller

neurologiske symptomer.

Tilfælde af Pneumocystis jiroveci pneumoni er rapporteret hos nyretransplanterede patienter, der ikke

fik antimikrobiel profylakse. Antimikrobiel profylakse mod Pneumocystis jiroveci pneumoni bør

derfor gives i de første 12 måneder efter transplantationen.

Profylakse mod cytomegalovirus (CMV) anbefales i 3 måneder efter nyretransplantation, specielt til

patienter med forhøjet risiko for CMV-sygdom.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med nedsat leverfunktion anbefales det, at sirolimus-dalkoncentrationen i fuldblod

monitoreres omhyggeligt. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales reduktion af

vedligeholdelsesdosis til halv dosis på grund af den nedsatte clearance (se pkt. 4.2 og 5.2). Eftersom

halveringstiden er forlænget hos disse patienter, bør der efter en støddosis eller dosisændring udføres

terapeutisk lægemiddelmonitorering over en længere periode, indtil stabile koncentrationer er opnået

(se pkt. 4.2 og 5.2).

Lunge- og levertransplanterede populationer

Sikkerhed og effekt af Rapamune som immunsuppressiv behandling er ikke dokumenteret hos lever-

og lungetransplanterede patienter, og derfor frarådes denne brug.

I 2 kliniske forsøg med de novo levertransplanterede patienter blev brugen af sirolimus plus

ciclosporin eller tacrolimus forbundet med en stigning i hepatisk arterietrombose, oftest førende til

implantattab eller død.

Et klinisk forsøg med levertransplanterede patienter randomiseret til skift fra en calcineurinhæmmer

(CNI)-baseret behandling til en sirolimusbaseret behandling versus fortsat CNI-baseret behandling 6-

144 måneder efter levertransplantationen kunne ikke dokumentere en forbedring i baseline-justeret

GFR efter 12 måneder (henholdsvis -4,45 ml/min. og -3,07 ml/min.). Forsøget viste heller ikke non-

inferioritet af frekvensen af samlet implantattab, manglende overlevelsesdata eller død hos gruppen,

der skiftede til sirolimusbehandling, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling. Dødeligheden

var højere i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling, men

forskellen var ikke signifikant. Frekvensen af for tidlig forsøgsafbrydelse, samlede antal bivirkninger

(og specielt infektioner) og biopsidokumenteret akut afstødning af levertransplantatet efter 12 måneder

var alle signifikant større i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI-

behandling.

Tilfælde af bronkieanastomoseruptur, oftest dødelige, er rapporteret hos de novo lungetransplanterede

patienter, hvor sirolimus er brugt som del af den immunsuppressive behandling.

Systemiske virkninger

Der har været rapporter om forringet eller forsinket sårheling hos patienter i behandling med Rapa-

mune, herunder lymfocele hos nyretransplanterede patienter og sårruptur. Baseret på data fra den

medicinske litteratur kan patienter med et body mass index (BMI) på mere end 30 kg/m

have øget

risiko for unormal sårheling.

Der har også været rapporter om væskeansamlinger, herunder perifere ødemer, lymfødem, pleura-

effusion og perikardie-effusion (herunder hæmodynamisk signifikant effusion hos børn og voksne)

hos patienter i behandling med Rapamune.

Anvendelse af Rapamune var forbundet med forhøjet serum-kolesterol og -triglycerider, som kan

kræve behandling. Patienter, der får Rapamune, bør kontrolleres for hyperlipidæmi med

laboratorieundersøgelser, og hvis hyperlipidæmi opdages, bør efterfølgende interventioner som f.eks.

diæt, motion og lipid-sænkende lægemidler iværksættes. Fordele og ulemper ved behandling af

patienter med fastslået hyperlipidæmi bør overvejes, før immunsupprimerende behandling herunder

Rapamune påbegyndes. Ligeledes bør fordele og ulemper ved fortsat behandling med Rapamune

revurderes ved alvorlig refraktær hyperlipidæmi.

Saccharose og lactose

Saccharose

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig fructoseintolerans, glucose/galactosemalabsorption og

sucrase-isomaltasemangel.

Lactose

Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig

lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Sirolimus metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A4-isozym i tarmvæggen og leveren. Sirolimus er

også substrat for multistof-efflux-pumpen, P-glykoprotein (P-gp) i tyndtarmen. Derfor kan absorption

og efterfølgende elimination af sirolimus påvirkes af stoffer, som påvirker disse proteiner. CYP3A4-

hæmmere (som f.eks. ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) ned-

sætter metaboliseringen af sirolimus og øger sirolimusniveauet. CYP3A4-induktorer (som f.eks.

rifampin eller rifabutin) øger metaboliseringen af sirolimus og nedsætter sirolimusniveauet. Samtidig

administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere eller -induktorer frarådes (se pkt. 4.4.).

Rifampicin (CYP3A-induktor)

Administration af flere doser rifampicin nedsætter koncentrationen af sirolimus i fuldblod efter en

enkelt dosis på 10 mg Rapamune oral opløsning . Rifampicin øger sirolimus-clearance med ca. 5,5

gange, og nedsætter AUC med ca. 82% og C

med ca.71%. Samtidig administration af sirolimus og

rifampicin frarådes (se pkt. 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-hæmmer)

Indgivelse af flere doser ketoconazol påvirker signifikant absorptionshastigheden og -graden samt

sirolimus-eksponeringen fra Rapamune oral opløsning, hvilket afspejledes i en stigning i sirolimus

på 4,4 gange, t

på 1,4 gange og AUC på 10,9 gange. Samtidig administration af sirolimus og

ketoconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig administration af sirolimus (2 mg enkeltdosis) og flerdosisadministration af oral voriconazol

(400 mg hver 12. time i 1 dag, og derefter 100 mg hver 12. time i 8 dage) til raske personer er rappor-

teret at øge sirolimus C

med gennemsnitligt 7 gange og AUC med gennemsnitligt 11 gange. Sam-

tidig administration af sirolimus og voriconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig oral indgivelse af 10 mg Rapamune oral opløsning og 120 mg diltiazem har en signifikant

virkning på biotilgængeligheden af sirolimus. Sirolimus C

og AUC steg henholdsvis 1,4 gange,

1,3 gange og 1,6 gange. Sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken for hverken diltiazem eller dennes

metabolitter desacetyldiltiazem og desmethyldiltiazem. Hvis der gives diltiazem, bør niveauet af siro-

limus i blodet kontrolleres, og det kan være nødvendigt at justere dosis.

Verapamil (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af verapamil og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden og

graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-C

, -t

og -AUC i fuldblod øges henholds-

vis 2,3 gange, 1,1 gang og 2,2 gange. Plasma-S-(-) verapamil C

og AUC stiger begge 1,5 gange, og

falder 24%. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende dosisreduktion af begge lægemidler

bør overvejes.

Erythromycin (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af erythromycin og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden

og graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-C

, -t

og -AUC i fuldblod øges hen-

holdsvis 4,4 gange, 1,4 gange og 4,2 gange. C

og AUC for plasma-erythomycinbasis stiger

henholdsvis 1,6 gange, 1,3 gange og 1,7 gange. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende

dosisreduktion af begge lægemidler bør overvejes.

Ciclosporin (CYP3A4-substrat)

Absorptionshastighed og –grad af sirolimus øges signifikant af ciclosporin (CsA). Sirolimus admini-

streret samtidigt (5 mg), og 2 timer (5 mg) og 4 timer (10 mg) efter CsA (300 mg) øger sirolimus-

AUC med henholdsvis ca. 183%, 141% og 80%. Effekten af CsA afspejles også i øget sirolimus-C

og -t

. Indgift 2 timer før administration af CsA påvirker ikke sirolimus-C

og -AUC. En enkelt

dosis sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken af ciclosporin (mikroemulsion) hos raske, frivillige

personer ved samtidig indgivelse eller indgift med 4 timers mellemrum. Det anbefales, at Rapamune

indgives 4 timer efter ciclosporin (mikroemulsion).

Orale kontraceptiva

Der ses ingen klinisk signifikant, farmakokinetisk interaktion mellem Rapamune oral opløsning og

0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinylestradiol. Skønt resultaterne af interaktionsforsøg med en enkelt

dosis af et oralt antikonceptiva ikke tyder på farmakokinetisk interaktion, kan resultaterne ikke ude-

lukke ændringer i farmakokinetikken, som kan påvirke effekten af orale antikonceptiva ved langtids-

behandling med Rapamune.

Andre mulige interaktioner

CYP3A4-hæmmere kan nedsætte metaboliseringen af sirolimus og øge sirolimusniveauet i blodet.

Sådanne hæmmere omfatter visse antimykotika (f.eks. clotrimazol, fluconazol, itraconazol,

voriconazol), visse antibiotika (f.eks. troleandomycin, telithromycin, clarithromycin), visse protease-

hæmmere (f.eks. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipin, bromocriptin, cimetidin og

danazol.

CYP3A4-induktorer kan øge metaboliseringen af sirolimus og nedsætte sirolimusniveauet i blodet

(f.eks. perikon (Hyperikum perforatum), antiepileptika: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin).

Skønt sirolimus hæmmer det humane levermikrosomale cytokrom P

, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6

og CYP3A4/5 in vitro, forventes det aktive indholdsstof ikke at hæmme aktiviteten af disse isozymer

in vivo, eftersom de sirolimuskoncentrationer, som er nødvendige for hæmningen er meget højere end

koncentrationerne set hos patienter, der får terapeutiske doser af Rapamune. P-gp-hæmmere kan ned-

sætte udstrømningen af sirolimus fra tarmcellerne og øge sirolimusniveauet.

Grapefrugtjuice påvirker CYP3A4-medieret metabolisering og bør derfor undgås.

Farmakokinetiske interaktioner kan muligvis ses ved gastrointestinale prokinetiske midler som f.eks.

cisaprid og metoclopramid.

Der ses ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion mellem sirolimus og følgende stoffer:

aciclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamid, methylprednisolon, nifedipin, prednisolon og

trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pædiatrisk population

Interaktionsforsøg er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Rapamune og i

12 uger efter afslutning af behandlingen med Rapamune (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data for anvendelse af sirolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har

vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Rapamune

bør kun anvendes på tvingende indikation til gravide. Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker

kontraception under behandlingen med Rapamune og indtil 12 uger efter afslutning af behandlingen

med Rapamune.

Amning

Efter indgivelse af radioaktivt mærket sirolimus udskilles radioaktivitet i mælk fra diegivende rotter.

Det vides ikke, om sirolimus udskilles i modermælken hos mennesker. På grund af risikoen for

uønskede virkninger af sirolimus hos det ammede barn, bør amning ophøre under behandling med

Rapamune.

Fertilitet

Der har været observeret forringede spermparametre hos nogle patienter behandlet med Rapamune. I

de fleste tilfælde har denne virkning været reversibel efter ophør med Rapamune (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Rapamune har ingen kendt virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der er

ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger observeret ved forebyggelse af organafstødning ved nyretransplantation

De hyppigst rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10% af patienterne) er trombocytopeni,

anæmi, pyreksi, hypertension, hypokaliæmi, hypofosfatæmi, urinvejsinfektion, hyperkolesterolæmi,

hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi, abdominalsmerter, lymfocele, perifert ødem, artralgi, akne,

diarré, smerte, forstoppelse, kvalme, hovedpine, øget kreatinin i blodet og øget laktatdehydrogenase

(LDH).

Hyppigheden af alle bivirkninger kan øges, når dalniveauet af sirolimus stiger.

Nedenstående liste over bivirkninger er baseret på erfaringer fra kliniske forsøg og erfaringer efter

markedsføringen.

Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse og hyppighed (antal patienter, som forventes at

opleve en bivirkning) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

De fleste patienter var i immunsuppressiv behandling, der inkluderede Rapamune i kombination med

andre immunsuppressive lægemidler.

Systemorgan

klasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1000)

Hyppighed

ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra forhånd-

enværende

data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Pneumoni,

svampeinfek-

tion, viral

infektion,

bakteriel

infektion,

herpes sim-

plexinfektion,

urinvejsinfek-

tion

Sepsis, pyelo-

nephritis,

cytomegalo-

virus-infek-

tion, herpes

zosterforårsag

et af varicella

zoster-virus

Clostridium

difficile

colitis, myko-

bakteriel

infektion

(herunder

tuberkulose),

Epstein-Barr

virusinfektion

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

Non-melanom

hudkræft*

Lymfom*,

malignt

melanom*,

lymfoprolife-

rative syg-

domme efter

transplanta-

tion

Neuroendokri

nt karcinom i

huden*

Systemorgan

klasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1000)

Hyppighed

ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra forhånd-

enværende

data)

Blod og

lymfesystem

Trombocyto-

peni, anæmi,

leukopeni

Hæmolytisk

uræmisk

syndrom,

neutropeni

Pancytopeni,

trombotisk

trombocyto-

penisk purpu-

Immunsystem

Overfølsom-

hed (herunder

angioødem,

anafylaktisk

reaktion og

anafylaktoid

reaktion)

Metabolisme

og ernæring

Hypokaliæmi,

hypofosfatæ-

mi, hyperlipi-

dæmi (her-

under hyper-

kolesterol-

æmi), hyper-

glykæmi,

hypertriglyce-

ridæmi, dia-

betes mellitus

Nervesystem-

Hovedpine

Posteriort

reversibelt

encefalopati-

syndrom

Hjerte

Takykardi

Perikardie-

effusion

Vaskulære

sygdomme

Hypertension,

lymfocele

Venetrombo-

se (herunder

dyb vene-

trombose)

Lymfødem

Luftveje,

thorax og

mediastinum

Lungeemboli,

pneumonitis*,

pleuraeffu-

sion, epistaxis

Lungeblød-

ning

Alveolær

proteinose

Mave-tarm-

kanalen

Abdominal-

smerter,

diarré, obsti-

pation, kval-

Pankreatitis,

stomatitis,

ascites

Lever og

galdeveje

Unormale

leverfunk-

tionsprøver

(herunder

forhøjet

alanin-amino-

transferase og

forhøjet

Leversvigt*

Systemorgan

klasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til

<1/10)

Ikke

almindelig

(≥1/1000 til

<1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1000)

Hyppighed

ikke kendt

(kan ikke

estimeres ud

fra forhånd-

enværende

data)

aspartatami-

notransferase)

Hud og

subkutane

væv

Udslæt, akne

Eksfoliativ

dermatitis

Overfølsom-

hedsvaskulitis

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Artralgi

Knogle-

nekrose

Nyrer og

urinveje

Proteinuri

Nefrotisk

syndrom (se

pkt. 4.4),

fokal segmen-

tal glomerulo-

sklerose*

reproduktive

system og

mammae

Menstrua-

tionsforstyr-

relser (inklu-

sive amenorré

og menoragi)

Ovariecyster

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Ødem, peri-

fert ødem,

pyreksi, smer-

te, nedsat

heling*

Undersøgelser

Forhøjet

laktatde-

hydrogenase,

forhøjet

kreatinin i

blodet

* Se afsnit nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Immunsuppression øger modtageligheden for udvikling af lymfom og andre maligniteter, især på

huden (se pkt. 4.4).

Hos patienter behandlet med immunsuppressiva, herunder Rapamune, er der rapporteret tilfælde af

både BK-virusassocieret nefropati og JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencefalopati

(PML).

Levertoksicitet er rapporteret. Risikoen kan øges, når dalkoncentration af sirolimus stiger. Sjældne

tilfælde af dødelig hepatisk nekrose er rapporteret, når dalkoncentrationen af sirolimus stiger.

Tilfælde af interstitiel lungesygdom (herunder pneumonit og sjældent bronchiolitis obliterans

organising pneumonia (BOOP) og lungefibrose), nogle dødelige, uden identificeret infektiøs ætiologi

er opstået hos patienter, som fik immunsupressiv behandling, herunder Rapamune. I nogle tilfælde er

den interstitielle lungesygdom svundet ved ophør med eller dosisreduktion af Rapamune. Risikoen kan

være forhøjet, når dalkoncentrationen af sirolimus stiger.

Der er rapporteret om nedsat heling efter transplantation, herunder omfattende sårruptur i ansigtet,

ventralhernie og anastomotisk sprængning (f.eks. sår, kar, luftveje, urinveje, galdeveje).

Der har været observeret forringede spermparametre hos nogle patienter behandlet med Rapamune. I

de fleste tilfælde har denne virkning været reversibel efter ophør med Rapamune (se pkt. 5.3).

Hos patienter med forsinket funktion af transplantatet, kan sirolimus forsinke genoprettelsen af

nyrefunktionen.

Samtidig brug af sirolimus og en calcineurinhæmmer kan øge risikoen for calcineurinhæmmer-

induceret HUS/TTP/TMA.

Der er set indberetninger af fokal segmentær glomerulosklerose.

Der har også været rapporter om væskeansamlinger, herunder perifert ødem, lymfødem, pleura-

effusion og perikardie-effusion (herunder hæmodynamisk signifikant effusion hos børn og voksne)

hos patienter i behandling med Rapamune.

I et forsøg til vurdering af sikkerhed og virkning af skift fra calcineurinhæmmer til sirolimus (mål-

niveau på 12-20 ng/ml) hos nyretransplanterede patienter i vedligeholdelsesbehandling blev inklu-

sionen stoppet i undergruppen af patienter (n=90) med glomerulær filtrationshastighed på mindre end

40 ml/min. ved baseline (se pkt. 5.1). Der var en højere frekvens af alvorlige bivirkninger herunder

pneumoni, akut afstødning, transplantattab og død i gruppen behandlet med sirolimus (n=60, median-

tid efter transplantation 36 måneder).

Ovariecyster og menstruationsforstyrrelser (inklusive amenorré og menoragi) er rapporteret. Patienter

med symptomatiske ovariecyster bør henvises til yderligere udredning. Incidensen af ovariecyster kan

være højere hos præmenopausale end hos postmenopausale kvinder. Ovariecyster og disse

menstruationsforstyrrelser er i nogle tilfælde ophørt efter seponering af Rapamune.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført kontrollerede kliniske forsøg med børn og unge (under 18 år) med en dosering, der

svarer til den, der på nuværende tidspunkt er godkendt for Rapamune til brug hos voksne.

Sikkerheden blev vurderet i et kontrolleret klinisk forsøg, hvor der var inkluderet nyretransplanterede

patienter på under 18 år, som ansås for at have en høj immunologisk risiko, defineret som havende én

eller flere akutte episoder med afstødning af homologt transplantat i anamnesen og/eller med tilstede-

værelsen af kronisk afstødning af nyretransplantat bekræftet ved nyrebiopsi (se afsnit 5.1). Brugen af

Rapamune i kombination med calcineurinhæmmere og kortikosteroider blev forbundet med en øget

risiko for svækkelse af nyrefunktionen, abnorme niveauer af serum-lipider (herunder, men ikke be-

grænset til, forhøjede niveauer af serum-triglycerider og serum-kolesterol) samt urinvejsinfektioner.

Det undersøgte behandlingsregime (kontinuerlig brug af Rapamune i kombination med en calcineurin-

hæmmer) er ikke indiceret til voksne eller børn (se afsnit 4.1).

I et andet forsøg, der inkluderede nyretransplanterede patienter i alderen 20 år og derunder, hvor hen-

sigten var at vurdere sikkerheden ved en gradvis seponering af kortikosteroider (begyndende 6 måned-

er efter transplantationen) fra et immunsuppressivt regime, som blev initieret ved transplantationen og

indeholdt fuld dosis immunsuppression med både Rapamune og en calcineurinhæmmer i kombination

med basiliximab-induktion, blev det observeret, at 19 (6,9%) af de 274 inkluderede patienter

udviklede lymfoproliferativ sygdom efter transplantationen (PTLD). Af de 89 patienter, der var kon-

stateret Epstein-Barr virus (EBV-) seronegative inden transplantationen, udviklede 13 (15,6%) PTLD.

Alle patienter, som udviklede PTLD, var under 18 år.

Der er ikke tilstrækkelig erfaring til at anbefale brugen af Rapamune til børn og unge (se afsnit 4.2).

Bivirkninger observeret hos patienter med S-LAM

Sikkerheden blev vurderet i et kontrolleret forsøg, der involverede 89 patienter med LAM, hvoraf 81

patienter af disse havde S-LAM, og af hvilke 42 blev behandlet med Rapamune (se pkt. 5.1).

Bivirkningerne, som blev observeret hos patienterne med S-LAM, var sammenlignelige med den

kendte sikkerhedsprofil af produktet til indikationen forebyggelse af organafstødning ved

nyretransplantation med tilføjelse af vægttab, hvilket blev rapporteret i forsøget med en højere

incidens for Rapamune sammenlignet med incidensen, der blev observeret for placebo (almindelig; 9,5

% vs. almindelig; 2,6 %).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er på nuværende tidspunkt minimal erfaring med overdosering. En patient oplevede et tilfælde af

atrieflimren efter indtagelse af 150 mg Rapamune. Generelt er bivirkningerne ved overdosering de

samme som dem, der er beskrevet i pkt. 4.8. Der bør iværksættes generel understøttende behandling

ved alle tilfælde af overdosering. På grund af Rapamunes ringe vandopløselighed og høje erytrocyt-

og plasmaproteinbinding forventes Rapamune ikke at kunne fjernes ved dialyse i signifikant grad.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunsuppressiva, selektive immunsuppressiva, ATC-

kode:L04AA10.

Sirolimus hæmmer T-celleaktivering fremkaldt af de fleste stimuli, idet calciumafhængige og calcium-

uafhængige intracellulære signaltransduktioner blokeres. Forsøg viser, at virkningen formidles af en

mekanisme, der adskiller sig fra ciclosporins, tarcrolimus og andre immunosupprimerende stoffers

mekanisme. Forsøgsresultater tyder på, at sirolimus bindes til det specifikke cytosoliske protein

FKPB-12, og at FKPB 12-sirolimuskompleks hæmmer aktiveringen af det mammale mål for

Rapamycin (mTOR), en kritisk kinase for cellecyklusprogression. Hæmning af mTOR resulterer i

blokering af flere specifikke signaltransduktionsbaner. Nettoresultatet er hæmning af lymfocyt-

aktiveringen, hvilket fører til immunhæmning.

Hos dyr har sirolimus en direkte virkning på T- og B-celleraktiveringen, idet der sker hæmning af

immunmedierende reaktioner som f.eks. afstødning af homologt transplantat.

LAM involverer infiltration af lungevæv med glatte, muskellignende celler, som indeholder

inaktiverende mutationer i genet for tuberøst sklerosekompleks (TSC) (LAM celler). Tab af TSC-

genfunktionen aktiverer mTOR-signalvejen, hvilket resulterer i celleproliferation og frigivelse af

lymfangiogene vækstfaktorer. Sirolimus hæmmer den aktiverede mTOR-signaleringsvej og dermed

proliferationen af LAM-celler.

Kliniske forsøg

Forebyggelse af organafstødning

Patienter med lav til moderat immunologisk risiko blev undersøgt i et fase 3 ciclosporin eliminations-

Rapamune-vedligeholdelsesforsøg, som inkluderede patienter, der fik en nyre transplanteret fra en

afdød eller levende donor. Yderligere blev gen-transplanterede patienter, hvis tidligere donororgan

havde overlevet mindst 6 måneder efter transplantation, inkluderet. Ciclosporin blev ikke seponeret

hos patienter, som oplevede Banff Grade 3 akutte afstødningsepisoder, som var dialyseafhængige, som

havde serum-kreatinin over 400

mol/l, eller som havde utilstrækkelig nyrefunktion til at støtte

seponering af ciclosporin. Patienter med stor immunologisk risiko for transplantattab blev ikke

undersøgt i tilstrækkeligt antal i ciclosporin-eliminations-Rapamune-vedligeholdelsesforsøgene, og

dette behandlingsregime frarådes.

I måned 12, 24 og 36 var transplantat- og patientoverlevelsen den samme for begge grupper. I måned

48 var der en statistisk signifikant forskel på implantatoverlevelsen til fordel for den gruppe, som fik

Rapamune efter ciclosporin-elimination, sammenlignet med den behandlingsgruppe, som fik Rapa-

mune med ciclosporin (med og uden de patienter, som var tabt for opfølgning). Der er en signifikant

højere hyppighed af biopsiverificerede førstegangs-afstødninger i gruppen med ciclosporin-elimina-

tion end i ciclosporin-vedligeholdelsesgruppen i perioden efter randomisering og op til 12 måneder

(henholdsvis 9,8% vs. 4,2%). Derefter er forskellen mellem de to grupper ikke signifikant.

Den gennemsnitlige beregnede glomerulære filtrationshastighed (GFR) i måned 12, 24, 36, 48 og 60

er signifikant højere hos de patienter, som fik Rapamune efter ciclosporin-elimination end hos den

behandlingsgruppe, som fik Rapamune med ciclosporin. Det blev besluttet at seponere behandlingen

med Rapamune hos forsøgspersonerne i den gruppe, som også fik ciclosporin, på baggrund af ana-

lysen af data fra måned 36 og frem, som viste en større og større forskel mellem transplantatover-

levelse og nyrefunktion samt et signifikant lavere blodtryk hos gruppen med ciclosporin-elimination.

Efter 60 måneder er forekomsten af andre kræftformer end hudkræft signifikant højere i den patient-

gruppe, som fortsatte med at tage ciclosporin, end i den patientgruppe, hvor ciclosporin blev seponeret

(henholdsvis 8,4% vs. 3,8%). I forbindelse med hudkarcinom er den gennemsnitlige tid til første

forekomst signifikant forlænget.

Sikkerheden ved og effekten af skift fra calcineurinhæmmere til vedligeholdelsesbehandling med

Rapamune hos nyretransplanterede patienter (6-120 måneder efter transplantation) blev vurderet i et

randomiseret, kontrolleret multicenterforsøg, som blev stratificeret efter beregning af den glomerulære

filtrationshastighed ved baseline (20-40 ml/min. vs. over 40 ml/min.). Samtidige immunsuppressiva

omfattede mycophenolatmofetil, azathioprin og kortikosteroider. Inklusion af patienter i gruppen med

en beregnet baseline-GFR på under 40 ml/min. blev stoppet på grund af ubalance i hændelser

vedrørende sikkerhed (se pkt. 4.8).

I patientgruppen med en beregnet baseline-GFR på over 40 ml/min. er der ikke tale om en generel

forbedring af nyrefunktionen. Hyppigheden af akut afstødning, transplantattab og død er den samme

efter 1 og 2 år. Bivirkninger opstået under behandling opstår hyppigere i de første 6 måneder efter

skift til Rapamune. I gruppen med en beregnet baseline-GFR på over 40 ml/min. er forholdet mellem

gennemsnitlig og median urinprotein og kreatinin efter 24 måneder signifikant højere i den gruppe, der

var skiftet til Rapamune, end i den gruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere fortsatte (se

pkt. 4.4). Der blev også indberettet et nyt tilfælde af nefrose (nefrotisk syndrom) (se pkt. 4.8).

Efter 2 år er hyppigheden af non-melanomhudcancer signifikant lavere i den gruppe, som er skiftet til

Rapamune, end i den gruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere fortsatte (1,8% og 6,9%). I

en undergruppe med de forsøgspatienter med en baseline-GFR på over 40 ml/min. og normal udskil-

lelse af urinprotein er den beregnede GFR højere efter 1 og 2 år hos de patienter, som er skiftet til

Rapamune, end hos den tilsvarende patientundergruppe, hvor behandlingen med calcineurinhæmmere

fortsatte. Hyppigheden af akut afstødning, transplantattab og død er den samme, men udskillelsen af

urinprotein er forøget i Rapamune-armen i denne patientundergruppe.

I et åbent, randomiseret, komparativt multicenterforsøg, hvor nyretransplanterede patienter enten blev

skiftet fra tacrolimus til sirolimus 3 til 5 måneder efter transplantation eller forblev på tacrolimus, var

der ingen signifikant forskel i nyrefunktion efter 2 år. Der var signifikant flere bivirkninger (99,2 %

vs. 91,1 %) og flere behandlingsseponeringer på grund af bivirkninger (26,7 % vs. 4,1 %) i den

gruppe, som skiftede til sirolimus sammenlignet med tacrolimus-gruppen. Samlet set var der ingen

signifikant forskel i alvorlige bivirkninger. Forekomsten af biopsiverificeret akut afstødning var

signifikant højere (p = 0,020) for patienter i sirolimus-gruppen (11, 8,4 %) sammenlignet med

tacrolimus-gruppen (2, 1,6 %) i løbet af 2 år. De fleste afstødninger var af mild grad (8 af 9 [89 %] T-

celle BCAR, 2 af 4 [50 %] antistofmedieret BCAR) i sirolimus-gruppen. Patienter, som havde både

antistofmedieret afstødning og T-cellemedieret afstødning på den samme biopsi, blev talt én gang for

hver kategori. Flere patienter, som skiftede til sirolimus, udviklede nyopstået diabetes mellitus,

defineret som brug af enhver diabetesbehandling efter randomisering kontinuerligt i 30 dage eller

længere eller i mindst 25 dage non-stop (uden afbrydelse), fastende glukose ≥ 126 mg/dl eller ikke-

fastende glukose ≥ 200 mg/dl efter randomisering (18,3 % vs 5,6 %). Der blev observeret en lavere

forekomst af pladecellekarcinom i sirolimus-gruppen (0 % vs. 4,9 %).

I 2 kliniske multicenterforsøg havde de novo nyretransplanterede patienter, som blev behandlet med

sirolimus, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og en IL-2-receptorantagonist, en signifikant højere

akut afstødningsfrekvens og en numerisk højere dødsfrekvens end de patienter, som blev behandlet

med en calcineurinhæmmer, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og en IL-2-receptorantagonist (se

pkt. 4.4). Nyrefunktionen er ikke bedre i behandlingsarmene med de novo sirolimus uden en calcine-

urinhæmmer. Der blev anvendt en kortere doseringsplan for daclizumab i et af forsøgene.

I en randomiseret komparativ evaluering af ramipril vs. placebo til forebyggelse af proteinuri hos

nyretransplanterede patienter, som var skiftet fra calcineurinhæmmere til sirolimus, blev der

observeret en forskel i antallet af patienter med BCAR igennem 52 uger [henholdsvis 13 (9,5%) vs. 5

(3,2%); p = 0,073]. Patienter, som initialt fik ramipril 10 mg, havde en højere hyppighed af BCAR

(15%) sammenlignet med patienter, som initialt fik Ramipril 5 mg (5%). De fleste afstødninger

forekom inden for de første 6 måneder efter skiftet og var af let grad. Der blev ikke rapporteret

transplantattab under forsøget (se pkt. 4.4).

Patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-LAM)

Sikkerheden og effekten af Rapamune i behandlingen af S-LAM blev undersøgt i et randomiseret,

dobbeltblindet, kontrolleret multicenterforsøg. Dette forsøg sammenlignede Rapamune (dosis justeret

til 5-15 ng/ml) med placebo i en behandlingsperiode på 12 måneder, efterfulgt af en

observationsperiode på 12 måneder, hos patienter med TSC-LAM eller S-LAM. Niogfirs (89)

patienter blev inkluderet ved 13 forsøgscentre i USA, Canada og Japan hvoraf 81 patienter havde S-

LAM; 39 patienter blev randomiseret til at modtage placebo, og 42 patienter blev randomiseret til at

modtage Rapamune. Det centrale inklusionskriterie var forceret eksspiratorisk volumen (FEV1) efter

bronkiedilatation i 1 sekund på ≤70 % af det forventede ved baseline-besøget. Hos patienterne med S-

LAM havde de inkluderede patienter moderat fremskreden lungesygdom med FEV1 på 49,2 ± 13,6%

(gennemsnit ±SD) af den forventede værdi. Det primære endepunkt var forskellen i ændringsraten

(hældning) i FEV1 mellem grupperne. I løbet af behandlingsperioden, hos patienterne med S-LAM,

var den gennemsnitlige ±SE hældning af FEV1 -12 ±2 ml pr. måned i placebogruppen og 0,3 ±2 ml pr.

måned i Rapamune-gruppen (p < 0,001). Den absolutte forskel i den gennemsnitlige ændring af FEV1

mellem grupperne i behandlingsperioden var 152 ml eller ca. 11 % af den gennemsnitlige FEV1 på

inklusionstidspunktet.

Sirolimusgruppen udviste en forbedring efter 12 måneder i forhold til baseline i målingerne af forceret

vitalkapacitet (henholdsvis -12 ±3 vs. 7 ±3 ml pr. måned, p < 0,001), vaskulær endotelial vækstfaktor

D i serum (VEGF-D, henholdsvis -8,6 ±15,2 vs. -85,3 ±14,2 pg/ml pr. måned, p < 0,001) og

livskvalitet (visuel analog skala – Quality of Life [VAS-QOL]-score, henholdsvis -0,3 ±0,2 vs. 0,4

±0,2 pr. måned, p = 0,022) og funktionel præstation (henholdsvis -0,009 ±0.005 vs. 0,004 ±0,004 pr.

måned, p = 0,044) hos patienter med S-LAM. Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i

dette interval i ændringen i funktionel residualkapacitet, en 6-minutters gangtest, lungernes

diffusionskapacitet for karbonmonoxid eller scoren for generelt velbefindende hos patienterne med S-

LAM.

Pædiatrisk population

Rapamune blev vurderet i et kontrolleret klinisk forsøg af 36 måneders varighed, hvor der er inklude-

ret nyretransplanterede patienter i alderen under 18 år, som anses for at have en høj immunologisk

risiko, defineret som havende én eller flere akutte episoder med afstødning af homologt transplantat i

anamnesen og/eller med tilstedeværelse af kronisk afstødning af nyretransplantat bekræftet ved nyre-

biopsi. Forsøgspersonerne fik Rapamune (med målkoncentrationer af sirolimus på 5-15 ng/ml) i kom-

bination med en calcineurinhæmmer og kortikosteroider, eller de fik calcineurinhæmmerbaseret

immunsuppression uden Rapamune. Det kunne ikke påvises, at behandlingen med Rapamune var

bedre end den behandling, som kontrolgruppen fik, når de blev vurderet ud fra den første forekomst af

biopsibekræftet akut afstødning, transplantattab eller død. Der skete ét dødsfald i hver gruppe. Brugen

af Rapamune i kombination med calcineurinhæmmere og kortikosteroider blev forbundet med en øget

risiko for svækkelse af nyrefunktionen, abnorme niveauer af serum-lipider (herunder, men ikke

begrænset til, forhøjede niveauer af serum-triglycerider og serum-kolesterol) samt urinvejsinfektioner

(se afsnit 4.8).

Der blev set en uacceptabel høj frekvens af PTLD i et pædiatrisk klinisk transplantationsforsøg, når

den fulde dosis Rapamune blev administreret til børn og unge som supplement til den fulde dosis af

calcineurinhæmmere samt basiliximab og kortikosteroider (se afsnit 4.8).

I en retrospektiv gennemgang af venookklusiv sygdom (VOD) i leveren hos patienter, som gennemgik

myeloablativ stamcelletransplantation med brug af cyclophosphamid og helkrops-strålebehandling,

blev der observeret en øget hyppighed af VOD i leveren hos patienter i behandling med Rapamune,

særligt ved samtidig brug af methotrexat.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Mange af de generelle farmakokinetiske oplysninger blev fremskaffet ved brug af Rapamune oral

opløsning, hvilket resumeres først. Oplysninger, der er direkte relateret til tabletformuleringen,

resumeres specifikt i afsnittet om oral tabletter.

Oral opløsning

Efter indgift af Rapamune oral opløsning absorberes sirolimus hurtigt med en maksimal koncentration

efter 1 time hos raske frivillige personer, der fik enkeltdoser, og 2 timer hos patienter med stabile nyre-

transplantater, der fik flere doser. Den systemiske tilgængelighed af sirolimus i kombination med

samtidig administration af ciclosporin (Sandimmun) er ca. 14%. Ved gentaget indgift øges den gen-

nemsnitlige koncentration af sirolimus i blodet ca. 3 gange. Eliminationshalveringstiden hos stabile

nyretransplanterede patienter efter indgift af flere orale doser er 62

16 timer. Den biologiske

halveringstid er dog kortere og gennemsnitlig steady-state-koncentration nås efter 5-7 dage. Blod-

plasma-ratio (B/P) på 36 tyder på, at sirolimus i meget høj grad opdeles i formede blodelementer.

Sirolimus er et substrat for både cytokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) og P-glykoprotein. Sirolimus

metaboliseres i vid udstrækning af O-demetylering og/eller hydroxylering. 7 hovedmetabolitter,

herunder hydroxyl, demethyl og hydroxydemethyl kan identificeres i fuldblod. Sirolimus er hoved-

komponenten i humant fuldblod og bidrager til mere end 90% af den immunsupprimerende aktivitet.

Efter en enkelt dosis [

C] sirolimus til raske frivillige personer blev størstedelen (91,1%) af radio-

aktiviteten genfundet i fæces, og kun en mindre del (2,2%) blev udskilt i urinen.

Kliniske forsøg med Rapamune omfatter ikke et tilstrækkeligt antal patienter over 65 år til at kunne

afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter. Data på sirolimus-dalkoncentration fra 35

nyretransplanterede patienter over 65 år er de samme som fra en voksenpopulation (n = 822) i alderen

18-65 år.

Hos pædiatriske patienter i dialyse (fald på 30-50% i det glomerulære filtreringsforhold) inden for

aldersgruppen 5-11 år og 12-18 år er den gennemsnitlige vægtnormaliserede CL/F større hos yngre

pædiatriske patienter (580 ml/time/kg) end hos ældre pædiatriske patienter (450 ml/time/kg) sammen-

lignet med voksne (287 ml/time/kg). Der er stor individuel variation inden for aldersgrupperne.

Koncentrationerne af sirolimus blev målt i koncentrationskontrollerede forsøg hos pædiatriske nyre-

transplanterede patienter, der også fik ciclosporin og kortikosteroider. Målet for dalkoncentrationerne

var 10-20 ng/ml. Ved steady-state fik 8 børn i alderen 6-11 år gennemsnitlige

SD-doser på 1,75

0,71 mg/dag (0,064

0,018 mg/kg, 1,65

0,43 mg/m

), mens 14 unge i alderen 12-18 år fik gennem-

snitlige

SD-doser på 2,79

1,25 mg/dag (0,053

0,0150 mg/kg, 1,86

0,61 mg/m

). De yngre børn

havde en højere vægtnormaliseret CL/F (214 ml/time/kg) end de unge (136 ml/time/kg). Disse data

tyder på, at yngre børn muligvis kræver højere legemsvægtsjusterede doser end unge og voksne for at

opnå målkoncentrationer af tilsvarende størrelse. Sådanne særlige anbefalinger om dosering til børn

kræver imidlertid flere data for at blive udviklet og endeligt bekræftet.

Hos patienter med mild og moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klassifikation A eller B) steg

gennemsnitsværdierne for sirolimus AUC og t

med hhv. 61% og 43%, og CL/F faldt med 33%

sammenlignet med normale raske individer. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh

klassifikation C) var gennemsnitsværdierne for sirolimus AUC og t

øget med henholdsvis 210% og

170%, og CL/F var nedsat med 67% sammenlignet med normale raske frivillige personer. Den

længere halveringstid hos patienter med nedsat leverfunktion forsinker opnåelse af steady-state.

Farkakokinetiske/farmakodynamiske forhold

De farmakokinetiske egenskaber for sirolimus er de samme hos forskellige grupper med en nyre-

funktion, der strækker sig fra normal til manglende (dialysepatienter).

Oral tablet

0,5 mg tabletten er ikke fuldt bioækvivalent til 1 mg, 2 mg og 5 mg tabletterne ved sammenligning af

. Der bør derfor ikke tages flere 0,5 mg tabletter som erstatning for andre tabletstyrker.

Hos raske frivillige personer er biotilgængeligheden af sirolimus efter en enkelt dosis af tablet-

formuleringen ca. 27% højere end den orale opløsning. Gennemsnitlig C

faldt med 35% og

gennemsnitlig t

steg med 82%. Forskellen i biotilgængeligheden er mindre tydelig ved steady-state-

indgivelse til nyretransplanterede patienter, og terapeutisk ækvivalens er påvist i et randomiseret

forsøg af 477 patienter. Ved skift af patienter fra oral opløsning til tabletformulering anbefales det at

give samme dosis og verificere dalkoncentration af sirolimus 1-2 uger efter, for at sikre at koncentra-

tionen er inden for de anbefalede målområder. Ved skift mellem forskellige tabletstyrker anbefales

også kontrol af dalkoncentrationer.

Hos 24 raske frivillige personer, som fik Rapamune tabletter og et måltid med højt fedtindhold, viste

og AUC stigninger på henholdsvis 65%, 32% og 23%. For at mindske variationen bør

Rapamune tabletter tages konsekvent med eller uden mad. Grapefrugtjuice påvirker den CYP3A4-

formidlede metabolisme og skal derfor undgås.

Koncentrationerne af sirolimus efter indgivelse af Rapamune tabletter (5 mg) som enkeltdosis til raske

personer er dosisproportional mellem 5 og 40 mg.

Kliniske forsøg med Rapamune omfatter ikke et tilstrækkeligt antal patienter over 65 år til at kunne

afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter. Resultaterne for Rapamune tabletter

indgivet til 12 nyretransplanterede patienter over 65 år var de samme som hos voksne patienter

(n = 167) i alderen 18-65 år.

Initial behandling (2-3 måneder efter transplantation): Hos de fleste patienter, som får Rapamune

tabletter i en støddosis på 6 mg efterfulgt af en initial vedligeholdelsesdosis på 2 mg, når dalkoncen-

trationer af sirolimus i fuldblod hurtigt steady-state-koncentrationer inden for det anbefalede mål-

område (4-12 ng/ml, kromatografisk analyse). De farmakokinetiske parametre for sirolimus efter

daglige doser på 2 mg Rapamune tabletter indgivet i kombination med ciclosporin mikroemulsion

(4 timer før Rapamune tabletter) og kortikosteroider hos 13 nyretransplanterede patienter, baseret på

data indsamlet 1 og 3 måneder efter transplantation, er: C

, 7,39

2,18 ng/ml; C

max,ss

, 15,0

4,9 ng/ml; t

max,ss

, 3,46

2,40 timer; AUC

, 230

67 ng.time/ml; CL/F/WT, 139

63 ml/time/kg

(parametre beregnet ud fra LC-MS/MS testresultater). De tilsvarende resultater for den orale opløsning

i samme kliniske forsøg er C

, 5,40

2,50 ng/ml; C

max,ss

, 14,4

5,3 ng/ml; t

max,ss

, 2,12

0,84 timer;

, 194

78 ng.time/ml; CL/F/WT, 173

50 ml/time/kg. Dalkoncentrationer af sirolimus i

fuldblod målt ved LC-MS/MS er signifikant korreleret (r

= 0,85) til AUC

Baseret på monitorering af alle patienter, i perioden med samtidig behandling med ciclosporin, er

gennemsnit af dalkoncentrationer (10., 90. percentil) (udtrykt ved kromatografiske testværdier) og

daglige doser henholdsvis 8,6

3,0 ng/ml (5,0-13 ng/ml) og 2,1

0,70 mg (1,5-2,7 mg) (se pkt. 4.2).

Vedligeholdelsesbehandling: Fra måned 3 til måned 12, efter seponering af ciclosporin, er gennemsnit

af dalkoncentrationer (10., 90. percentil) (udtrykt ved kromatografiske testværdier) og daglige doser

henholdsvis 19

4,1 ng/ml (14-24 ng/ml) og 8,2

4,2 mg (3,6-13,6 mg) (se pkt. 4.2). Sirolimus-dosis

er derfor ca. 4 gange så høj for at tage højde for både den manglende farmakokinetiske interaktion

med ciclosporin (dobbelt stigning) og det forøgede immunsuppressive behov i mangel af ciclosporin

(dobbelt stigning).

Lymphangioleiomyomatosis (LAM)

I et klinisk forsøg med patienter med LAM var medianen for dalkoncentrationen af sirolimus i

fuldblod 6,8 ng/ml efter 3 uger med indtagelse af sirolimustabletter i en dosis på 2 mg/dag

(interkvartilområde 4,6 til 9,0 ng/ml; n=37). Med koncentration-kontrol (målkoncentrationer 5 til

15 ng/ml) var den mediane sirolimus-koncentration 6,8 ng/ml efter 12 måneders behandling

(interkvartilområde 5,9 til 8,9 ng/ml; n=37).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Følgende bivirkninger er set i dyreforsøg ved eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser:

øcellevakuolisering i pancreas, tubulær testikeldegeneration, gastrointestinal ulceration, knogle-

frakturer og -callus, hepatisk hæmatopoiese og pulmonal fosfolipidose. Disse bivirkninger er ikke set i

de kliniske forsøg, men de anses for at være relevante for den kliniske anvendelse.

Sirolimus er ikke mutagent i in vitro bakteriel omvendt mutationsbestemmelse, kromosomafvigelses-

bestemmelse i en kinesisk hamsters ovariecelle, fremadrettet mutationsbestemmelse i muselymfecelle

eller in vivo mikronuklear bestemmelse i mus.

Carcinogenicitetsforsøg udført på mus og rotter viser øget hyppighed af lymfomer (han- og hunmus),

hepatocellulært adenom og carcinom (hanmus) og granulocytisk leukæmi (hunmus). Det er kendt, at

maligne sygdomme (lymfom) sekundært til kronisk anvendelse af immunsuppressiva, kan forekomme

og er rapporteret hos patienter i sjældne tilfælde. Hos mus øges kroniske ulcerøse hudskader.

Ændringerne kan hænge sammen med kronisk immunsuppression. Hos rotter er testikulær interstitiel

celleadenom sandsynligvis tegn på en artsafhængig respons over for luteiniseringshormon-niveauer og

betragtes normalt som værende af begrænset klinisk relevans.

I reproduktionstoksicitsforsøg er der set nedsat fertilitet hos hanrotter. Delvist reversible reduktioner i

sædtal er rapporteret i et 13 uger langt rotteforsøg. Fald i testikelvægt og/eller histologiske skader

(f.eks. tubulær atrofi og tubulære gigantceller) er set hos rotter og i et forsøg med aber. Hos rotter

forårsager sirolimus embryo-/føtotoksicitet, som manifesterer sig ved død og nedsat fødselsvægt (med

tilhørende forsinkelse af knogledannelsen) (se pkt. 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Macrogol

Magnesiumstearat

Talcum

Tabletovertræk:

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

Macrogol

Glycerolmonooleat

Shellac

Calciumsulfat

Mikrokrystallinsk cellulose

Saccharose

Titandioxid

Gul jernoxid (E172)

Brun jernoxid (E172)

Poloxamer 188

-tocopherol

Povidon

Carnaubavoks

Prægeblæk (shellac, rød jernoxid, propylenglycol [E1520], koncentreret ammoniakopløsning ,

simeticon)

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

Macrogol

Glycerolmonooleat

Shellac

Calciumsulfat

Mikrokrystallinsk cellulose

Saccharose

Titandioxid

Poloxamer 188

-tocopherol

Povidon

Carnaubavoks

Prægeblæk (shellac, rød jernoxid, propylenglycol [E1520], koncentreret ammoniakopløsning,

simeticon)

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

Macrogol

Glycerolmonooleat

Shellac

Calciumsulfat

Mikrokrystallinsk cellulose

Saccharose

Titandioxid

Gul jernoxid (E172)

Brun jernoxid (E172)

Poloxamer 188

-tocopherol

Povidon

Carnaubavoks

Prægeblæk (shellac, rød jernoxid, propylenglycol [E1520], koncentreret ammoniakopløsning,

simeticon)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

2 år.

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

3 år.

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

Opbevar blisterkortet i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Klar polyvinylchlorid (PVC)/polyethylen (PE)/polychlorotrifluoethylen (Aclar) aluminium

blisterpakninger med 30 og 100 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

Rapamune 0,5 mg overtrukne tabletter

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg overtrukne tabletter

EU/1/01/171/007-8

Rapamune 2 mg overtrukne tabletter

EU/1/01/171/009-010

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 13. marts 2001

Dato for seneste fornyelse: 13. marts 2011

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/614987/2018

EMEA/H/C/000273

Rapamune (sirolimus)

En oversigt over Rapamune, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Rapamune, og hvad anvendes det til?

Rapamune er et lægemiddel, der anvendes til at forebygge, at kroppen afstøder en nytransplanteret

nyre. Det anvendes hos voksne, som har en lav til moderat risiko for organafstødning. Det anbefales,

at Rapamune anvendes sammen med ciclosporin og kortikosteroider (andre lægemidler til forebyggelse

af organafstødning) i to til tre måneder. Behandlingen med Rapamune kan derefter fortsættes sammen

med kortikosteroider, men kun hvis ciclosporinbehandlingen kan stoppes.

Rapamune anvendes også til behandling af patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-

LAM) med moderat lungesygdom eller forværring af lungefunktionen. S-LAM er en sjælden

lungesygdom, der medfører forværring af symptomer som f.eks. åndenød, og den opstår hovedsagelig

hos kvinder i den fødedygtige alder.

Rapamune indeholder det aktive stof sirolimus.

Hvordan anvendes Rapamune?

Behandlingen med Rapamune bør indledes og gennemføres under vejledning af en læge, som er

uddannet specialist i transplantationer. Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Rapamune fås som en oral opløsning (1 mg/ml) og tabletter (0,5 mg, 1 mg og 2 mg).

Ved forebyggelse af organafstødning er den første dosis typisk 6 mg, der gives straks efter

transplantationen, efterfulgt af 2 mg én gang dagligt. Lægen vil justere dosen for at opnå et

tilstrækkeligt niveau af sirolimus i patientens blod.

Ved behandling af S-LAM er dosen af Rapamune 2 mg dagligt, og efter 10-20 dage justerer lægen

dosen for at opnå et tilstrækkeligt niveau af sirolimus i patientens blod.

For mere information om brug af Rapamune, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller

apotekspersonalet.

Rapamune (sirolimus)

EMA/614987/2018

Side 2/3

Hvordan virker Rapamune?

Det aktive stof i Rapamune, sirolimus, er et immunundertrykkende stof (et lægemiddel, som

undertrykker immunforsvarets aktivitet). Sirolimus binder til et protein i kroppens celler og danner et

"kompleks". Komplekset blokerer et andet protein, der kaldes det mammale mål for rapamycin

(mTOR). mTOR medvirker til formeringen af aktiverede T-lymfocytter (hvide blodlegemer, der angriber

det transplanterede organ). Rapamune reducerer antallet af disse celler og mindsker dermed risikoen

for organafstødning.

Ved S-LAM er mTOR overaktiv, hvilket medfører kraftig formering af de celler, der forårsager

sygdommen. Ved at blokere mTOR reducerer Rapamune formeringen af disse celler.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Rapamune?

Forebyggelse af afstødning

Rapamune var mere effektivt end placebo (ikke-aktivt stof) eller azathioprin (et andet

immunundertrykkende lægemiddel) i to hovedstudier med i alt 1.295 patienter, der fik en

nyretransplantation. Alle patienter blev også behandlet med ciclosporin og kortikosteroider og havde

en lav til moderat risiko for afstødning. Det primære mål for virkningen var antallet af mislykkede

behandlinger (afstødning eller tab af den nye nyre eller dødsfald) efter 6 måneder. I det første studie

mislykkedes behandlingen hos 19 % (53 ud af 284) af de patienter, der fik tilføjet Rapamune efter

6 måneder, sammenholdt med 32 % (52 ud af 161) af de patienter, der fik tilføjet azathioprin. I det

andet studie mislykkedes behandlingen hos 30 % (68 ud af 277) af de patienter, der fik tilføjet

Rapamune, sammenholdt med 48 % (62 ud af 130) af de patienter, der fik tilføjet placebo.

To yderligere studier undersøgte Rapamune som fortsat behandling i op til 5 år hos 765 patienter, der

var i stand til at stoppe ciclosporin efter 2-3 måneder. Rapamune havde en positiv virkning på den nye

nyres overlevelse, og behandlingen forbedrede den nye nyres funktion og blodtrykket, når

ciclosporinbehandlingen blev stoppet.

Behandling af S-LAM

Rapamune var mere effektivt end placebo til at forbedre lungefunktionen i et studie med 81 patienter

med S-LAM. Det primære mål for virkningen var ændringen i forceret ekspirationsvolumen (FEV

, den

maksimale luftmængde, en person kan udånde på et sekund). FEV

blev forbedret med gennemsnitligt

1 ml pr. måned hos patienter, der blev behandlet med Rapamune, sammenholdt med en forværring på

12 ml pr. måned hos patienter, der fik placebo.

Hvilke risici er der forbundet med Rapamune?

De hyppigste bivirkninger ved Rapamune (som kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

infektioner, feber, langsom sårheling, lavt antal af forskellige blodlegemer, blodprøver, der viser

ændrede niveauer af forskellige bestanddele (herunder lavt niveau af kalium og fosfat, forhøjet niveau

af fedtstoffer, kolesterol, glukose og markører for nedbrydning af væv og for lever- og nyrefunktion),

diabetes, ophobning af lymfevæske (typisk i den nederste del af maven), smerter i forskellige dele af

kroppen, hurtig hjerterytme, forhøjet blodtryk, tarmproblemer, proteinuri (protein i urinen),

menstruationsforstyrrelser, ødem, udslæt og akne.

Patienter, der er allergiske over for jordnødder eller soja, må ikke tage Rapamune som oral opløsning,

da den indeholder sojaolie.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Rapamune fremgår af indlægssedlen.

Rapamune (sirolimus)

EMA/614987/2018

Side 3/3

Hvorfor blev Rapamune godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur fandt, at Rapamune er effektivt til forebyggelse af afstødning af

en transplanteret nyre hos patienter med lav til moderat risiko for afstødning. Agenturet bemærkede,

at der ikke findes noget godkendt lægemiddel til behandling af S-LAM, og Rapamunes virkning på

lungefunktionen anses for vigtig. Agenturet konkluderede, at fordelene ved Rapamune opvejer

risiciene, og at det kan godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Rapamune?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Rapamune.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brugen af Rapamune løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Rapamune vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Rapamune

Rapamune fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 14. marts 2001.

Yderligere information om Rapamune findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 07-2018.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information