Rapamune

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel Indlægsseddel (PIL)

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

07-01-2021

Aktiv bestanddel:
Sirolimus
Tilgængelig fra:
Pfizer Europe MA EEIG
ATC-kode:
L04AA10
INN (International Name):
sirolimus
Terapeutisk gruppe:
immunosuppressiva
Terapeutisk område:
Graft Afvisning, Nyre Transplantation
Terapeutiske indikationer:
Rapamune er indiceret til profylakse af organafstødning hos voksne patienter ved lav til moderat immunologisk risiko, der modtager en nyretransplantation. Det anbefales, at Rapamune anvendes i første omgang i kombination med ciclosporin microemulsion og kortikosteroider til 2 til 3 måneder. Rapamune kan fortsat anvendes som vedligeholdelsesbehandling med kortikosteroider kun, hvis ciclosporin microemulsion kan være gradvis ophørte. Rapamune er indiceret til behandling af patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis med moderat lungesygdom eller faldende lungefunktion.
Produkt oversigt:
Revision: 41
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000273
Autorisation dato:
2001-03-13
EMEA kode:
EMEA/H/C/000273

Dokumenter på andre sprog

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - bulgarsk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - bulgarsk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - spansk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - spansk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tjekkisk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tjekkisk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - tysk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tysk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tysk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - estisk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - estisk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - græsk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - græsk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - engelsk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - engelsk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - fransk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - fransk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - italiensk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - italiensk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - lettisk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - lettisk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - litauisk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - litauisk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - ungarsk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - ungarsk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - maltesisk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - maltesisk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - hollandsk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - hollandsk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - polsk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - polsk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - portugisisk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - portugisisk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - rumænsk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - rumænsk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovakisk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovakisk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovensk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovensk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - finsk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - finsk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - svensk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - svensk

13-09-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - norsk

07-01-2021

Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - islandsk

07-01-2021

Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk

07-01-2021

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - kroatisk

07-01-2021

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - kroatisk

13-09-2018

Læs hele dokumentet

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rapamune 1 mg/ml, oral opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 1 mg sirolimus.

Hver 60 ml flaske indeholder 60 mg sirolimus.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver ml indeholder op til 25 mg ethanol, ca. 350 mg propylenglycol (E1520) og 20 mg sojaolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Lysegul til gul opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rapamune anvendes til forebyggelse af organafstødning hos voksne nyretransplanterede patienter med

lav til moderat immunologisk risiko. Rapamune bør initialt anvendes sammen med ciclosporin mikro-

emulsion og kortikosteroider i 2-3 måneder. Vedligeholdelsesbehandling med Rapamune og kortiko-

steroider må kun fortsætte, hvis ciclosporin-mikroemulsion kan seponeres gradvist (se pkt. 4.2 og 5.1).

Rapamune er indiceret til behandling af patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis med

moderat lungesygdom eller faldende lungefunktion (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Forebyggelse af organafstødning

Behandling bør påbegyndes og fortsættes under ledelse af en passende kvalificeret specialist inden for

transplantation.

Initial behandling (2-3 måneder efter transplantationen)

Den sædvanlige dosering af Rapamune er en mætningsdosis på 6 mg så hurtigt som muligt efter trans-

plantation, efterfulgt af 2 mg dagligt, indtil resultaterne af den terapeutiske lægemiddelmonitorering af

lægemidlet er til rådighed (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Dosis af Rapa-

mune skal derefter individualiseres for at opnå dalkoncentration i fuldblod på 4-12 ng/ml (kromatogra-

fisk analyse). Rapamune-behandlingen bør optimeres med gradvist aftagende behandling med steroid-

er og ciclosporin mikroemulsion. Foreslåede ciclosporin-dalkoncentration de første 2-3 måneder efter

transplantation er 150-400 ng/ml (monoklonal analyse eller tilsvarende teknik) (se pkt. 4.5).

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages på samme tidspunkt i forhold til ciclosporin-

indtagelse, 4 timer efter ciclosporindosis og konsekvent med eller uden mad (se pkt. 5.2).

Vedligeholdelsesbehandling

Ciclosporin bør seponeres gradvist i løbet af 4-8 uger og dosis af Rapamune justeres for at opnå

dalkoncentration i fuldblod på 12-20 ng/ml (kromatografisk analyse; se Terapeutisk lægemiddel-

monitorering og dosisjustering). Rapamune bør gives sammen med kortikosteroider. Hos patienter,

hvor ophør med ciclosporin enten er mislykkedes eller ikke kan forsøges, bør kombinationen af

ciclosporin og Rapamune ikke fortsætte mere end 3 måneder efter transplantationen. Hvis det er

klinisk hensigtsmæssigt, bør Rapamune seponeres hos sådanne patienter, og en alternativ immun-

suppressiv behandling indledes.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering

Sirolimusniveau i fuldblod bør nøje monitoreres hos følgende patientgrupper:

(1) patienter med nedsat leverfunktion

(2) når CYP3A4-induktorer eller -hæmmere administreres samtidigt og efter seponering af disse (se

pkt. 4.5) og/eller

(3) hvis ciclosporindosis reduceres markant eller ciclosporin seponeres, da disse patientgrupper

sandsynligvis har specielle doseringsbehov.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering bør ikke være den eneste årsag til at justere sirolimus-behand-

lingen. Der bør være en nøje overvågning af kliniske tegn/symptomer, vævsbiopsier og laboratorie-

parametre.

De fleste patienter, som fik 2 mg Rapamune 4 timer efter ciclosporin, havde sirolimus-dalkoncentra-

tioner i fuldblod inden for intervallet 4-12 ng/ml (udtrykt som kromatografisk analyseværdi). Optimal

behandling kræver monitorering af terapeutisk lægemiddelkoncentration hos alle patienter.

Optimalt set bør regulering af Rapamune-dosis være baseret på mere end en enkelt måling af

dalniveau målt mere end 5 dage efter en tidligere dosisændring.

Patienterne kan skiftes fra Rapamune oral opløsning til tabletformuleringen på mg til mg basis. Det

anbefales, at dalkoncentrationen måles 1-2 uger efter, at der er skiftet formulering eller tabletstyrke for

at bekræfte, at dalkoncentrationen er inden for det anbefalede målområde.

Ved seponering af ciclosporin anbefales det at sigte efter en dalkoncentration i blodet på 12-20 ng/ml

(kromatografisk analyse). Ciclosporin hæmmer metaboliseringen af sirolimus, og derfor vil sirolimus-

niveauet falde ved seponering af ciclosporin, medmindre dosis af sirolimis øges. I gennemsnit vil det

være nødvendigt at firedoble sirolimusdosis for at udligne både manglen på farmakokinetisk inter-

aktion (dobbelt øgning) og det øgede immunsuppressive behov på grund af manglen på ciclosporin

(dobbelt øgning). Dosis af sirolimus bør øges i samme takt, som ciclosporindosis nedsættes.

Hvis yderligere dosisjustering(er) er nødvendig(e) under vedligeholdelsesbehandling (efter seponering

af ciclosporin), kan disse justeringer hos de fleste patienter baseres på simple forhold: ny Rapamune-

dosis = nuværende dosis x (mål for koncentration/nuværende koncentration). En indledende dosis bør

overvejes i tillæg til en ny vedligeholdelsesdosis, når det er nødvendigt at øge dalkoncentration af

sirolimus væsentligt: Rapamune støddosis = 3 x (ny vedligeholdelsesdosis - nuværende vedligehold-

elsesdosis). Den maksimale Rapamune-dosis, som gives på en hvilken som helst dag, bør ikke over-

stige 40 mg. Hvis en forventet daglig dosis overstiger 40 mg på grund af tilføjelse af en støddosis, så

bør støddosis gives over 2 dage. Dalkoncentrationer af sirolimus bør monitoreres i mindst 3-4 dage

efter støddosis/-doser.

De anbefalede 24-timers dalkoncentrationsintervaller af sirolimus er baseret på kromatografiske

metoder. Adskillige prøvemetoder har været anvendt til at måle koncentrationer af sirolimus i fuld-

blod. I nuværende kliniske praksis bliver koncentrationen af sirolimus i fuldblod målt ved både kro-

matografiske og immunologiske metoder. De koncentrationer, der opnås ved disse forskellige metod-

er, kan ikke erstatte hinanden. Alle sirolimuskoncentrationer, der er nævnt i dette produktresumé, er

enten målt ved at anvende kromatografiske metoder eller er omsat til kromatografiske metodeækviva-

lenter. Justeringer af målområdet bør foretages i henhold til den prøvemetode, der bliver brugt til

bestemmelse af sirolimuskoncentrationen. Eftersom resultaterne er analyse- og laboratorieafhængige,

og da resultaterne kan ændre sig over tid, skal tilpasningen til det tilstræbte terapeutiske niveau ske

med detaljeret viden om, hvilken specifik analyse der er anvendt. Lægerne skal derfor fortsætte med

løbende at blive informeret af repræsentanter for deres lokale laboratorium om udførelsen af de lokalt

anvendte metoder til bestemmelse af sirolimuskoncentrationen.

Patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-LAM)

Behandling bør påbegyndes og fortsættes under ledelse af en passende kvalificeret specialist.

For patienter med S-LAM er den indledende Rapamune-dosis 2 mg/dag. Dalkoncentrationer af

sirolimus i fuldblod skal måles efter 10 til 20 dage med dosisjusteringer for at bibeholde

koncentrationer mellem 5 til 15 ng/ml.

Hos størstedelen af patienterne kan dosisjusteringer baseres på en simpel beregning: ny Rapamune-

dosis = nuværende dosis x (mål for koncentration/nuværende koncentration). Hyppige dosisjusteringer

af Rapamune, som er baseret på sirolimus-koncentrationer som ikke er i steady-state, kan føre til

overdosering eller underdosering, fordi sirolimus har lang halveringstid. Når vedligeholdelsesdosis af

Rapamune er blevet justeret, skal patienter fortsætte med den nye vedligeholdelsesdosis i mindst 7 til

14 dage, inden der foretages yderligere dosisjustering med monitorering af koncentrationen. Når en

stabil dosis er opnået, bør en terapeutisk lægemiddelmonitorering udføres mindst hver 3. måned.

Data fra kontrollerede forsøg i forbindelse med behandling af S-LAM, der varer udover et år, er endnu

ikke tilgængelige. Derfor skal fordelene ved behandlingen genevalueres ved langtidsbrug.

Specielle populationer

Negroid population

Der er begrænsede oplysninger, som tyder på, at negroide nyretransplanterede patienter (hovedsageligt

afro-amerikanere) har brug for højere doser og højere dalkoncentrationer af sirolimus for at opnå

samme effekt som observeret hos ikke-negroide patienter. Effekt- og sikkerhedsdata er begrænset til at

give specifikke anbefalinger for brugen af sirolimus til negroide patienter.

Ældre

Kliniske forsøg med Rapamune oral opløsning inkluderede ikke et tilstrækkeligt antal patienter over

65 år til at kunne afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Sirolimusclearance kan være nedsat hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Hos patienter

med svært nedsat leverfunktion anbefales det, at vedligeholdelsesdosis af Rapamune reduceres til ca.

det halve.

Det anbefales, at dalkoncentrationen af sirolimus i fuldblod monitoreres omhyggeligt hos patienter

med nedsat leverfunktion (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Det er ikke

nødvendigt at ændre støddosis af Rapamune.

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion bør monitorering udføres hver 5.-7. dag, indtil 3 på

hinanden følgende dalkoncentrationer har vist stabile sirolimuskoncentrationer efter dosisjustering

eller efter støddosis, da opnåelse af steady state forsinkes på grund af den forlængede halveringstid.

Pædiatrisk population

Rapamunes sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

Nuværende tilgængelige data beskrives i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives en

dosisanbefaling.

Administration

Rapamune er udelukkende til oral indtagelse.

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages konsekvent enten med eller uden mad.

Grapefrugtjuice bør undgås (se pkt. 4.5).

Oplysninger om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Rapamune oral opløsning indeholder sojaolie. Patienter, som er allergiske over for jordnødder eller

soja må ikke tage dette lægemiddel.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Rapamune er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt hos nyretransplanterede patienter med høj

immunologisk risiko, og derfor anbefales det ikke til denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Hos nyretransplanterede patienter med forsinket funktion af transplantatet kan sirolimus forsinke

genoprettelsen af nyrefunktionen.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, angioødem, eksfoliativ

dermatitis og overfølsomhedsvaskulitis, er set i forbindelse med indgivelse af sirolimus (se pkt. 4.8).

Samtidig behandling

Immunsuppressiva (kun nyretransplanterede patienter)

Sirolimus har i kliniske forsøg været givet sammen med følgende stoffer: tacrolimus, ciclosporin,

azathioprin, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og cytotoksiske antistoffer. Sirolimus i kombina-

tion med andre immunsuppressiva er ikke blevet grundigt undersøgt.

Nyrefunktionen bør kontrolleres ved samtidig administration af Rapamune og ciclosporin. Passende

regulering af den immunsupprimerende behandling bør overvejes hos patienter med forhøjede serum-

kreatininniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig indgivelse af andre lægemidler, som er

kendt for at have en skadelig virkning på nyrefunktionen.

Patienter, der blev behandlet med ciclosporin og Rapamune ud over 3 måneder, havde højere serum-

kreatininniveauer og lavere beregnede glomerulære filtrationsrater end kontrolpatienter behandlet med

ciclosporin og placebo eller azathioprin. Patienter, som med held ophørte med ciclosporin, havde

lavere serum-kreatininniveauer og højere beregnede glomerulære filtrationsrater samt lavere hyppig-

hed af malignitet end patienter i vedligeholdelsesbehandling med ciclosporin. Fortsat samtidig admini-

stration af ciclosporin og Rapamune som vedligeholdelsesbehandling frarådes.

Baseret på oplysninger fra efterfølgende kliniske forsøg frarådes brug af Rapamune, mycophenolat-

mofetil og kortikosteroider i kombination med IL-2-receptorantistof (IL2R Ab) induktion ved de novo

nyretransplantationer (se pkt. 5.1).

Periodisk, kvantitativ kontrol af udskillelse af urinprotein anbefales. I et forsøg, hvor skift fra calcine-

urinhæmmere til Rapamune blev undersøgt hos nyretransplanterede patienter i vedligeholdelsesbe-

handling, blev øget udskillelse af urinprotein almindeligvis set 6-24 måneder efter skiftet til Rapamune

(se pkt. 5.1). Nyt frembrud af nyresygdom (nefrotisk syndrom) blev rapporteret hos 2% af patienterne

i forsøget (se pkt. 4.8). I et åbent, randomiseret forsøg blev skift fra calcineurinhæmmer-tacrolimus til

Rapamune som vedligeholdelse hos nyretransplanterede patienter forbundet med en ugunstig

sikkerhedsprofil uden effekt fordel og kan derfor ikke anbefales (se pkt. 5.1)

Samtidig brug af Rapamune og calcineurinhæmmere øger muligvis risikoen for calcineurinhæmmer-

induceret hæmolytisk uræmisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikro-

angiopati (HUS/TTP/TMA).

HMG-CoA-reduktasehæmmere

I kliniske forsøg er samtidig administration af Rapamune og HMG-CoA reduktasehæmmere og/eller

fibrater veltolereret. Under behandling med Rapamune med eller uden ciclosporin (CsA) bør patienter

kontrolleres for forhøjede nivauer af lipider, og patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmer

og/eller fibrat, bør kontrolleres for mulig udvikling af rabdomyolyse eller andre bivirkninger, som er

beskrevet i de respektive produktresuméer for disse stoffer.

CYP-isoenzymer

Samtidig administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, voriconazol,

itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin, rifabutin)

frarådes (se pkt. 4.5).

Angioødem

Samtidig administration af Rapamune og ACE-hæmmere har medført angioødemlignende reaktioner.

Forhøjet sirolimusniveau, fx på grund af interaktion med potente CYP3A4-hæmmere, (med/uden

samtidige ACE-hæmmer) kan også potensere angioødem (se pkt. 4.5). I nogle tilfælde er angioødemet

forsvundet igen efter seponering eller dosisnedsættelse af Rapamune.

Der har været observeret en højere hyppighed af biopsiverificeret akut afstødning (BCAR) hos

nyretransplanterede patienter ved samtidig brug af sirolimus og ACE-hæmmere (se pkt. 5.1). Patienter,

der får sirolimus, skal monitoreres nøje, hvis de samtidig behandles med ACE-hæmmere.

Vaccination

Immunsuppressiva kan påvirke responsen ved vaccination. Under behandling med immunsuppressiva,

herunder Rapamune, kan vaccinationen være mindre effektiv. Brugen af levende vacciner bør undgås

under behandling med Rapamune.

Malignitet

Øget modtagelighed for infektion og mulig udvikling af lymfom og andre maligniteter, specielt i

huden, kan være et resultat af immunsuppression (se pkt. 4.8). Som normalt for patienter med øget

risiko for hudkræft bør udsættelse for sollys og ultraviolet (UV-) lys begrænses ved at bære

beskyttende tøj og bruge solcreme med høj beskyttelsesfaktor.

Infektioner

Oversuppression af immunsystemet kan også øge modtageligheden for infektion, herunder oppor-

tunistiske infektioner (bakteriel, svamp, viral og protozoal), livstruende infektioner og sepsis.

BK-virusassocieret nephropati og JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er

blandt disse infektioner hos nyretransplanterede patienter. Disse infektioner er ofte relateret til en høj,

total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller livstruende tilstande, som læger bør

overveje ved en differentialdiagnose hos immunsuppressive patienter med forringet nyrefunktion eller

neurologiske symptomer.

Tilfælde af Pneumocystis jiroveci pneumoni er rapporteret hos nyretransplanterede patienter, der ikke

fik antimikrobiel profylakse. Antimikrobiel profylakse mod Pneumocystis jiroveci pneumoni bør

derfor gives i de første 12 måneder efter transplantationen.

Profylakse mod cytomegalovirus (CMV) anbefales i 3 måneder efter nyretransplantation, specielt til

patienter med forhøjet risiko for CMV-sygdom.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med nedsat leverfunktion anbefales det, at sirolimus-dalkoncentrationen i fuldblod

monitoreres omhyggeligt. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales reduktion af

vedligeholdelsesdosis til halv dosis på grund af den nedsatte clearance (se pkt. 4.2 og 5.2). Eftersom

halveringstiden er forlænget hos disse patienter, bør der efter en støddosis eller dosisændring udføres

terapeutisk lægemiddelmonitorering over en længere periode, indtil stabile koncentrationer er opnået

(se pkt. 4.2 og 5.2).

Lunge- og levertransplanterede populationer

Sikkerhed og effekt af Rapamune som immunsuppressiv behandling er ikke dokumenteret hos lever-

og lungetransplanterede patienter, og derfor frarådes denne brug.

I 2 kliniske forsøg med de novo levertransplanterede patienter blev brugen af sirolimus plus

ciclosporin eller tacrolimus forbundet med en stigning i hepatisk arterietrombose, oftest førende til

implantattab eller død.

Et klinisk forsøg med levertransplanterede patienter randomiseret til skift fra en calcineurinhæmmer

(CNI)-baseret behandling til en sirolimusbaseret behandling versus fortsat CNI-baseret behandling 6-

144 måneder efter levertransplantationen kunne ikke dokumentere en forbedring i baseline-justeret

GFR efter 12 måneder (henholdsvis -4,45 ml/min. og -3,07 ml/min.). Forsøget viste heller ikke non-

inferioritet af frekvensen af samlet implantattab, manglende overlevelsesdata eller død hos gruppen,

der skiftede til sirolimusbehandling, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling. Dødeligheden

var højere i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling, men

forskellen var ikke signifikant. Frekvensen af for tidlig forsøgsafbrydelse, samlede antal bivirkninger

(og specielt infektioner) og biopsidokumenteret akut afstødning af levertransplantatet efter 12 måneder

var alle signifikant større i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI-

behandling.

Tilfælde af bronkieanastomoseruptur, oftest dødelige, er rapporteret hos de novo lungetransplanterede

patienter, hvor sirolimus er brugt som del af den immunsuppressive behandling.

Systemiske virkninger

Der har været rapporter om forringet eller forsinket sårheling hos patienter i behandling med Rapa-

mune, herunder lymfocele hos nyretransplanterede patienter og sårruptur. Baseret på data fra den

medicinske litteratur kan patienter med et body mass index (BMI) på mere end 30 kg/m

have øget

risiko for unormal sårheling.

Der har også været rapporter om væskeansamlinger, herunder perifere ødemer, lymfødem, pleura-

effusion og perikardie-effusion (herunder hæmodynamisk signifikant effusion hos børn og voksne)

hos patienter i behandling med Rapamune.

Anvendelse af Rapamune var forbundet med forhøjet serum-kolesterol og -triglycerider, som kan

kræve behandling. Patienter, der får Rapamune, bør kontrolleres for hyperlipidæmi med

laboratorieundersøgelser, og hvis hyperlipidæmi opdages, bør efterfølgende interventioner som f.eks.

diæt, motion og lipid-sænkende lægemidler iværksættes. Fordele og ulemper ved behandling af

patienter med fastslået hyperlipidæmi bør overvejes, før immunsupprimerende behandling herunder

Rapamune påbegyndes. Ligeledes bør fordele og ulemper ved fortsat behandling med Rapamune

revurderes ved alvorlig refraktær hyperlipidæmi.

Ethanol

Rapamune oral opløsning indeholder op til 3,17 vol % ethanol (alkohol). En startdosis på 6 mg inde-

holder op til 150 mg alkohol, hvilket svarer til 3,80 ml øl eller 1,58 ml vin. Denne dosis kan potentielt

være skadelig for alkoholikere, og der skal tages højde for den hos gravide og ammende kvinder, børn

og højrisikogrupper som f.eks. patienter med leversygdom eller epilepsi.

Vedligeholdelsesdoser på 4 mg eller derunder indeholder små mængder ethanol (100 mg eller mindre),

som sandsynligvis er for lave til at være skadelige.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Sirolimus metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A4-isozym i tarmvæggen og leveren. Sirolimus er

også substrat for multistof-efflux-pumpen, P-glykoprotein (P-gp) i tyndtarmen. Derfor kan absorption

og efterfølgende elimination af sirolimus påvirkes af stoffer, som påvirker disse proteiner. CYP3A4-

hæmmere (som f.eks. ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) ned-

sætter metaboliseringen af sirolimus og øger sirolimusniveauet. CYP3A4-induktorer (som f.eks.

rifampin eller rifabutin) øger metaboliseringen af sirolimus og nedsætter sirolimusniveauet. Samtidig

administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere eller -induktorer frarådes (se pkt. 4.4.).

Rifampicin (CYP3A-induktor)

Administration af flere doser rifampicin nedsætter koncentrationen af sirolimus i fuldblod efter en

enkelt dosis på 10 mg Rapamune oral opløsning. Rifampicin øger sirolimus-clearance med ca. 5,5

gange og nedsætter AUC med ca. 82% og C

med ca.71%. Samtidig administration af sirolimus og

rifampicin frarådes (se pkt. 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-hæmmer)

Indgivelse af flere doser ketoconazol påvirker signifikant absorptionshastigheden og -graden samt

sirolimus-eksponeringen fra Rapamune oral opløsning, hvilket afspejledes i en stigning i sirolimus

på 4,4 gange, t

på 1,4 gange og AUC på 10,9 gange. Samtidig administration af sirolimus og

ketoconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig administration af sirolimus (2 mg enkeltdosis) og flerdosisadministration af oral voriconazol

(400 mg hver 12. time i 1 dag, og derefter 100 mg hver 12. time i 8 dage) til raske personer er rappor-

teret at øge sirolimus C

med gennemsnitligt 7 gange og AUC med gennemsnitligt 11 gange. Sam-

tidig administration af sirolimus og voriconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig oral indgivelse af 10 mg Rapamune oral opløsning og 120 mg diltiazem har en signifikant

virkning på biotilgængeligheden af sirolimus. Sirolimus C

og AUC steg henholdsvis 1,4 gange,

1,3 gange og 1,6 gange. Sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken for hverken diltiazem eller dennes

metabolitter desacetyldiltiazem og desmethyldiltiazem. Hvis der gives diltiazem, bør niveauet af

sirolimus i blodet kontrolleres, og det kan være nødvendigt at justere dosis.

Verapamil (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af verapamil og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden og

graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-C

, -t

og -AUC i fuldblod øges henholds-

vis 2,3 gange, 1,1 gang og 2,2 gange. Plasma-S-(-) verapamil C

og AUC stiger begge 1,5 gange, og

falder 24%. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende dosisreduktion af begge lægemidler

bør overvejes.

Erythromycin (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af erythromycin og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden

og graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-C

, -t

og -AUC i fuldblod øges hen-

holdsvis 4,4 gange, 1,4 gange og 4,2 gange. C

og AUC for plasma-erythomycinbasis stiger

henholdsvis 1,6 gange, 1,3 gange og 1,7 gange. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende

dosisreduktion af begge lægemidler bør overvejes.

Ciclosporin (CYP3A4-substrat)

Absorptionshastighed og –grad af sirolimus øges signifikant af ciclosporin (CsA). Sirolimus admini-

streret samtidigt (5 mg), og 2 timer (5 mg) og 4 timer (10 mg) efter CsA (300 mg) øger sirolimus-

AUC med henholdsvis ca. 183%, 141% og 80%. Effekten af CsA afspejles også i øget sirolimus-C

og -t

. Indgift 2 timer før administration af CsA påvirker ikke sirolimus-C

og -AUC. En enkelt

dosis sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken af ciclosporin (mikroemulsion) hos raske, frivillige

personer ved samtidig indgivelse eller indgift med 4 timers mellemrum. Det anbefales, at Rapamune

indgives 4 timer efter ciclosporin (mikroemulsion).

Orale kontraceptiva

Der ses ingen klinisk signifikant, farmakokinetisk interaktion mellem Rapamune oral opløsning og

0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinylestradiol. Skønt resultaterne af interaktionsforsøg med en enkelt

dosis af et oralt antikonceptiva ikke tyder på farmakokinetisk interaktion, kan resultaterne ikke ude-

lukke ændringer i farmakokinetikken, som kan påvirke effekten af orale antikonceptiva ved langtids-

behandling med Rapamune.

Andre mulige interaktioner

CYP3A4-hæmmere kan nedsætte metaboliseringen af sirolimus og øge sirolimusniveauet i blodet.

Sådanne hæmmere omfatter visse antimykotika (f.eks. clotrimazol, fluconazol, itraconazol,

voriconazol), visse antibiotika (f.eks. troleandomycin, telithromycin, clarithromycin), visse protease-

hæmmere (f.eks. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipin, bromocriptin, cimetidin og

danazol.

CYP3A4-induktorer kan øge metaboliseringen af sirolimus og nedsætte sirolimusniveauet i blodet

(f.eks. perikon (Hyperikum perforatum), antiepileptika: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin).

Skønt sirolimus hæmmer det humane levermikrosomale cytokrom P

, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6

og CYP3A4/5 in vitro, forventes det aktive indholdsstof ikke at hæmme aktiviteten af disse isozymer

in vivo, eftersom de sirolimuskoncentrationer, som er nødvendige for hæmningen er meget højere end

koncentrationerne set hos patienter, der får terapeutiske doser af Rapamune. P-gp-hæmmere kan ned-

sætte udstrømningen af sirolimus fra tarmcellerne og øge sirolimusniveauet.

Grapefrugtjuice påvirker CYP3A4-medieret metabolisering og bør derfor undgås.

Farmakokinetiske interaktioner kan muligvis ses ved gastrointestinale prokinetiske midler som f.eks.

cisaprid og metoclopramid.

Der ses ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion mellem sirolimus og følgende stoffer:

aciclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamid, methylprednisolon, nifedipin, prednisolon og

trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pædiatrisk population

Interaktionsforsøg er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Rapamune og i

12 uger efter afslutning af behandlingen med Rapamune (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data for anvendelse af sirolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har

vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Rapamune

bør kun anvendes på tvingende indikation til gravide. Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker

kontraception under behandlingen med Rapamune og indtil 12 uger efter afslutning af behandlingen

med Rapamune.

Amning

Efter indgivelse af radioaktivt mærket sirolimus udskilles radioaktivitet i mælk fra diegivende rotter.

Det vides ikke, om sirolimus udskilles i modermælken hos mennesker. På grund af risikoen for

uønskede virkninger af sirolimus hos det ammede barn bør amning ophøre under behandling med

Rapamune.

Fertilitet

Der har været observeret forringede spermparametre hos nogle patienter behandlet med Rapamune. I

de fleste tilfælde har denne virkning været reversibel efter ophør med Rapamune (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Rapamune har ingen kendt virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der er

ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger observeret ved forebyggelse af organafstødning ved nyretransplantation

De hyppigst rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10% af patienterne) er trombocytopeni,

anæmi, pyreksi, hypertension, hypokaliæmi, hypofosfatæmi, urinvejsinfektion, hyperkolesterolæmi,

hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi, abdominalsmerter, lymfocele, perifert ødem, artralgi, akne,

diarré, smerte, forstoppelse, kvalme, hovedpine, øget kreatinin i blodet og øget laktatdehydrogenase

(LDH).

Hyppigheden af alle bivirkninger kan øges, når dalniveauet af sirolimus stiger.

Nedenstående liste over bivirkninger er baseret på erfaringer fra kliniske forsøg og erfaringer efter

markedsføringen.

Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse og hyppighed (antal patienter, som forventes at

opleve en bivirkning) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Læs hele dokumentet

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rapamune 1 mg/ml, oral opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 1 mg sirolimus.

Hver 60 ml flaske indeholder 60 mg sirolimus.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver ml indeholder op til 25 mg ethanol, ca. 350 mg propylenglycol (E1520) og 20 mg sojaolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Lysegul til gul opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rapamune anvendes til forebyggelse af organafstødning hos voksne nyretransplanterede patienter med

lav til moderat immunologisk risiko. Rapamune bør initialt anvendes sammen med ciclosporin mikro-

emulsion og kortikosteroider i 2-3 måneder. Vedligeholdelsesbehandling med Rapamune og kortiko-

steroider må kun fortsætte, hvis ciclosporin-mikroemulsion kan seponeres gradvist (se pkt. 4.2 og 5.1).

Rapamune er indiceret til behandling af patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis med

moderat lungesygdom eller faldende lungefunktion (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Forebyggelse af organafstødning

Behandling bør påbegyndes og fortsættes under ledelse af en passende kvalificeret specialist inden for

transplantation.

Initial behandling (2-3 måneder efter transplantationen)

Den sædvanlige dosering af Rapamune er en mætningsdosis på 6 mg så hurtigt som muligt efter trans-

plantation, efterfulgt af 2 mg dagligt, indtil resultaterne af den terapeutiske lægemiddelmonitorering af

lægemidlet er til rådighed (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Dosis af Rapa-

mune skal derefter individualiseres for at opnå dalkoncentration i fuldblod på 4-12 ng/ml (kromatogra-

fisk analyse). Rapamune-behandlingen bør optimeres med gradvist aftagende behandling med steroid-

er og ciclosporin mikroemulsion. Foreslåede ciclosporin-dalkoncentration de første 2-3 måneder efter

transplantation er 150-400 ng/ml (monoklonal analyse eller tilsvarende teknik) (se pkt. 4.5).

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages på samme tidspunkt i forhold til ciclosporin-

indtagelse, 4 timer efter ciclosporindosis og konsekvent med eller uden mad (se pkt. 5.2).

Vedligeholdelsesbehandling

Ciclosporin bør seponeres gradvist i løbet af 4-8 uger og dosis af Rapamune justeres for at opnå

dalkoncentration i fuldblod på 12-20 ng/ml (kromatografisk analyse; se Terapeutisk lægemiddel-

monitorering og dosisjustering). Rapamune bør gives sammen med kortikosteroider. Hos patienter,

hvor ophør med ciclosporin enten er mislykkedes eller ikke kan forsøges, bør kombinationen af

ciclosporin og Rapamune ikke fortsætte mere end 3 måneder efter transplantationen. Hvis det er

klinisk hensigtsmæssigt, bør Rapamune seponeres hos sådanne patienter, og en alternativ immun-

suppressiv behandling indledes.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering

Sirolimusniveau i fuldblod bør nøje monitoreres hos følgende patientgrupper:

(1) patienter med nedsat leverfunktion

(2) når CYP3A4-induktorer eller -hæmmere administreres samtidigt og efter seponering af disse (se

pkt. 4.5) og/eller

(3) hvis ciclosporindosis reduceres markant eller ciclosporin seponeres, da disse patientgrupper

sandsynligvis har specielle doseringsbehov.

Terapeutisk lægemiddelmonitorering bør ikke være den eneste årsag til at justere sirolimus-behand-

lingen. Der bør være en nøje overvågning af kliniske tegn/symptomer, vævsbiopsier og laboratorie-

parametre.

De fleste patienter, som fik 2 mg Rapamune 4 timer efter ciclosporin, havde sirolimus-dalkoncentra-

tioner i fuldblod inden for intervallet 4-12 ng/ml (udtrykt som kromatografisk analyseværdi). Optimal

behandling kræver monitorering af terapeutisk lægemiddelkoncentration hos alle patienter.

Optimalt set bør regulering af Rapamune-dosis være baseret på mere end en enkelt måling af

dalniveau målt mere end 5 dage efter en tidligere dosisændring.

Patienterne kan skiftes fra Rapamune oral opløsning til tabletformuleringen på mg til mg basis. Det

anbefales, at dalkoncentrationen måles 1-2 uger efter, at der er skiftet formulering eller tabletstyrke for

at bekræfte, at dalkoncentrationen er inden for det anbefalede målområde.

Ved seponering af ciclosporin anbefales det at sigte efter en dalkoncentration i blodet på 12-20 ng/ml

(kromatografisk analyse). Ciclosporin hæmmer metaboliseringen af sirolimus, og derfor vil sirolimus-

niveauet falde ved seponering af ciclosporin, medmindre dosis af sirolimis øges. I gennemsnit vil det

være nødvendigt at firedoble sirolimusdosis for at udligne både manglen på farmakokinetisk inter-

aktion (dobbelt øgning) og det øgede immunsuppressive behov på grund af manglen på ciclosporin

(dobbelt øgning). Dosis af sirolimus bør øges i samme takt, som ciclosporindosis nedsættes.

Hvis yderligere dosisjustering(er) er nødvendig(e) under vedligeholdelsesbehandling (efter seponering

af ciclosporin), kan disse justeringer hos de fleste patienter baseres på simple forhold: ny Rapamune-

dosis = nuværende dosis x (mål for koncentration/nuværende koncentration). En indledende dosis bør

overvejes i tillæg til en ny vedligeholdelsesdosis, når det er nødvendigt at øge dalkoncentration af

sirolimus væsentligt: Rapamune støddosis = 3 x (ny vedligeholdelsesdosis - nuværende vedligehold-

elsesdosis). Den maksimale Rapamune-dosis, som gives på en hvilken som helst dag, bør ikke over-

stige 40 mg. Hvis en forventet daglig dosis overstiger 40 mg på grund af tilføjelse af en støddosis, så

bør støddosis gives over 2 dage. Dalkoncentrationer af sirolimus bør monitoreres i mindst 3-4 dage

efter støddosis/-doser.

De anbefalede 24-timers dalkoncentrationsintervaller af sirolimus er baseret på kromatografiske

metoder. Adskillige prøvemetoder har været anvendt til at måle koncentrationer af sirolimus i fuld-

blod. I nuværende kliniske praksis bliver koncentrationen af sirolimus i fuldblod målt ved både kro-

matografiske og immunologiske metoder. De koncentrationer, der opnås ved disse forskellige metod-

er, kan ikke erstatte hinanden. Alle sirolimuskoncentrationer, der er nævnt i dette produktresumé, er

enten målt ved at anvende kromatografiske metoder eller er omsat til kromatografiske metodeækviva-

lenter. Justeringer af målområdet bør foretages i henhold til den prøvemetode, der bliver brugt til

bestemmelse af sirolimuskoncentrationen. Eftersom resultaterne er analyse- og laboratorieafhængige,

og da resultaterne kan ændre sig over tid, skal tilpasningen til det tilstræbte terapeutiske niveau ske

med detaljeret viden om, hvilken specifik analyse der er anvendt. Lægerne skal derfor fortsætte med

løbende at blive informeret af repræsentanter for deres lokale laboratorium om udførelsen af de lokalt

anvendte metoder til bestemmelse af sirolimuskoncentrationen.

Patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-LAM)

Behandling bør påbegyndes og fortsættes under ledelse af en passende kvalificeret specialist.

For patienter med S-LAM er den indledende Rapamune-dosis 2 mg/dag. Dalkoncentrationer af

sirolimus i fuldblod skal måles efter 10 til 20 dage med dosisjusteringer for at bibeholde

koncentrationer mellem 5 til 15 ng/ml.

Hos størstedelen af patienterne kan dosisjusteringer baseres på en simpel beregning: ny Rapamune-

dosis = nuværende dosis x (mål for koncentration/nuværende koncentration). Hyppige dosisjusteringer

af Rapamune, som er baseret på sirolimus-koncentrationer som ikke er i steady-state, kan føre til

overdosering eller underdosering, fordi sirolimus har lang halveringstid. Når vedligeholdelsesdosis af

Rapamune er blevet justeret, skal patienter fortsætte med den nye vedligeholdelsesdosis i mindst 7 til

14 dage, inden der foretages yderligere dosisjustering med monitorering af koncentrationen. Når en

stabil dosis er opnået, bør en terapeutisk lægemiddelmonitorering udføres mindst hver 3. måned.

Data fra kontrollerede forsøg i forbindelse med behandling af S-LAM, der varer udover et år, er endnu

ikke tilgængelige. Derfor skal fordelene ved behandlingen genevalueres ved langtidsbrug.

Specielle populationer

Negroid population

Der er begrænsede oplysninger, som tyder på, at negroide nyretransplanterede patienter (hovedsageligt

afro-amerikanere) har brug for højere doser og højere dalkoncentrationer af sirolimus for at opnå

samme effekt som observeret hos ikke-negroide patienter. Effekt- og sikkerhedsdata er begrænset til at

give specifikke anbefalinger for brugen af sirolimus til negroide patienter.

Ældre

Kliniske forsøg med Rapamune oral opløsning inkluderede ikke et tilstrækkeligt antal patienter over

65 år til at kunne afgøre, om de vil respondere anderledes end yngre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Sirolimusclearance kan være nedsat hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Hos patienter

med svært nedsat leverfunktion anbefales det, at vedligeholdelsesdosis af Rapamune reduceres til ca.

det halve.

Det anbefales, at dalkoncentrationen af sirolimus i fuldblod monitoreres omhyggeligt hos patienter

med nedsat leverfunktion (se Terapeutisk lægemiddelmonitorering og dosisjustering). Det er ikke

nødvendigt at ændre støddosis af Rapamune.

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion bør monitorering udføres hver 5.-7. dag, indtil 3 på

hinanden følgende dalkoncentrationer har vist stabile sirolimuskoncentrationer efter dosisjustering

eller efter støddosis, da opnåelse af steady state forsinkes på grund af den forlængede halveringstid.

Pædiatrisk population

Rapamunes sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt.

Nuværende tilgængelige data beskrives i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives en

dosisanbefaling.

Administration

Rapamune er udelukkende til oral indtagelse.

For at mindske variabiliteten bør Rapamune tages konsekvent enten med eller uden mad.

Grapefrugtjuice bør undgås (se pkt. 4.5).

Oplysninger om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Rapamune oral opløsning indeholder sojaolie. Patienter, som er allergiske over for jordnødder eller

soja må ikke tage dette lægemiddel.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Rapamune er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt hos nyretransplanterede patienter med høj

immunologisk risiko, og derfor anbefales det ikke til denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Hos nyretransplanterede patienter med forsinket funktion af transplantatet kan sirolimus forsinke

genoprettelsen af nyrefunktionen.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, angioødem, eksfoliativ

dermatitis og overfølsomhedsvaskulitis, er set i forbindelse med indgivelse af sirolimus (se pkt. 4.8).

Samtidig behandling

Immunsuppressiva (kun nyretransplanterede patienter)

Sirolimus har i kliniske forsøg været givet sammen med følgende stoffer: tacrolimus, ciclosporin,

azathioprin, mycophenolatmofetil, kortikosteroider og cytotoksiske antistoffer. Sirolimus i kombina-

tion med andre immunsuppressiva er ikke blevet grundigt undersøgt.

Nyrefunktionen bør kontrolleres ved samtidig administration af Rapamune og ciclosporin. Passende

regulering af den immunsupprimerende behandling bør overvejes hos patienter med forhøjede serum-

kreatininniveauer. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig indgivelse af andre lægemidler, som er

kendt for at have en skadelig virkning på nyrefunktionen.

Patienter, der blev behandlet med ciclosporin og Rapamune ud over 3 måneder, havde højere serum-

kreatininniveauer og lavere beregnede glomerulære filtrationsrater end kontrolpatienter behandlet med

ciclosporin og placebo eller azathioprin. Patienter, som med held ophørte med ciclosporin, havde

lavere serum-kreatininniveauer og højere beregnede glomerulære filtrationsrater samt lavere hyppig-

hed af malignitet end patienter i vedligeholdelsesbehandling med ciclosporin. Fortsat samtidig admini-

stration af ciclosporin og Rapamune som vedligeholdelsesbehandling frarådes.

Baseret på oplysninger fra efterfølgende kliniske forsøg frarådes brug af Rapamune, mycophenolat-

mofetil og kortikosteroider i kombination med IL-2-receptorantistof (IL2R Ab) induktion ved de novo

nyretransplantationer (se pkt. 5.1).

Periodisk, kvantitativ kontrol af udskillelse af urinprotein anbefales. I et forsøg, hvor skift fra calcine-

urinhæmmere til Rapamune blev undersøgt hos nyretransplanterede patienter i vedligeholdelsesbe-

handling, blev øget udskillelse af urinprotein almindeligvis set 6-24 måneder efter skiftet til Rapamune

(se pkt. 5.1). Nyt frembrud af nyresygdom (nefrotisk syndrom) blev rapporteret hos 2% af patienterne

i forsøget (se pkt. 4.8). I et åbent, randomiseret forsøg blev skift fra calcineurinhæmmer-tacrolimus til

Rapamune som vedligeholdelse hos nyretransplanterede patienter forbundet med en ugunstig

sikkerhedsprofil uden effekt fordel og kan derfor ikke anbefales (se pkt. 5.1)

Samtidig brug af Rapamune og calcineurinhæmmere øger muligvis risikoen for calcineurinhæmmer-

induceret hæmolytisk uræmisk syndrom/trombotisk trombocytopenisk purpura/trombotisk mikro-

angiopati (HUS/TTP/TMA).

HMG-CoA-reduktasehæmmere

I kliniske forsøg er samtidig administration af Rapamune og HMG-CoA reduktasehæmmere og/eller

fibrater veltolereret. Under behandling med Rapamune med eller uden ciclosporin (CsA) bør patienter

kontrolleres for forhøjede nivauer af lipider, og patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmer

og/eller fibrat, bør kontrolleres for mulig udvikling af rabdomyolyse eller andre bivirkninger, som er

beskrevet i de respektive produktresuméer for disse stoffer.

CYP-isoenzymer

Samtidig administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, voriconazol,

itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampin, rifabutin)

frarådes (se pkt. 4.5).

Angioødem

Samtidig administration af Rapamune og ACE-hæmmere har medført angioødemlignende reaktioner.

Forhøjet sirolimusniveau, fx på grund af interaktion med potente CYP3A4-hæmmere, (med/uden

samtidige ACE-hæmmer) kan også potensere angioødem (se pkt. 4.5). I nogle tilfælde er angioødemet

forsvundet igen efter seponering eller dosisnedsættelse af Rapamune.

Der har været observeret en højere hyppighed af biopsiverificeret akut afstødning (BCAR) hos

nyretransplanterede patienter ved samtidig brug af sirolimus og ACE-hæmmere (se pkt. 5.1). Patienter,

der får sirolimus, skal monitoreres nøje, hvis de samtidig behandles med ACE-hæmmere.

Vaccination

Immunsuppressiva kan påvirke responsen ved vaccination. Under behandling med immunsuppressiva,

herunder Rapamune, kan vaccinationen være mindre effektiv. Brugen af levende vacciner bør undgås

under behandling med Rapamune.

Malignitet

Øget modtagelighed for infektion og mulig udvikling af lymfom og andre maligniteter, specielt i

huden, kan være et resultat af immunsuppression (se pkt. 4.8). Som normalt for patienter med øget

risiko for hudkræft bør udsættelse for sollys og ultraviolet (UV-) lys begrænses ved at bære

beskyttende tøj og bruge solcreme med høj beskyttelsesfaktor.

Infektioner

Oversuppression af immunsystemet kan også øge modtageligheden for infektion, herunder oppor-

tunistiske infektioner (bakteriel, svamp, viral og protozoal), livstruende infektioner og sepsis.

BK-virusassocieret nephropati og JC-virusassocieret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er

blandt disse infektioner hos nyretransplanterede patienter. Disse infektioner er ofte relateret til en høj,

total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller livstruende tilstande, som læger bør

overveje ved en differentialdiagnose hos immunsuppressive patienter med forringet nyrefunktion eller

neurologiske symptomer.

Tilfælde af Pneumocystis jiroveci pneumoni er rapporteret hos nyretransplanterede patienter, der ikke

fik antimikrobiel profylakse. Antimikrobiel profylakse mod Pneumocystis jiroveci pneumoni bør

derfor gives i de første 12 måneder efter transplantationen.

Profylakse mod cytomegalovirus (CMV) anbefales i 3 måneder efter nyretransplantation, specielt til

patienter med forhøjet risiko for CMV-sygdom.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med nedsat leverfunktion anbefales det, at sirolimus-dalkoncentrationen i fuldblod

monitoreres omhyggeligt. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion anbefales reduktion af

vedligeholdelsesdosis til halv dosis på grund af den nedsatte clearance (se pkt. 4.2 og 5.2). Eftersom

halveringstiden er forlænget hos disse patienter, bør der efter en støddosis eller dosisændring udføres

terapeutisk lægemiddelmonitorering over en længere periode, indtil stabile koncentrationer er opnået

(se pkt. 4.2 og 5.2).

Lunge- og levertransplanterede populationer

Sikkerhed og effekt af Rapamune som immunsuppressiv behandling er ikke dokumenteret hos lever-

og lungetransplanterede patienter, og derfor frarådes denne brug.

I 2 kliniske forsøg med de novo levertransplanterede patienter blev brugen af sirolimus plus

ciclosporin eller tacrolimus forbundet med en stigning i hepatisk arterietrombose, oftest førende til

implantattab eller død.

Et klinisk forsøg med levertransplanterede patienter randomiseret til skift fra en calcineurinhæmmer

(CNI)-baseret behandling til en sirolimusbaseret behandling versus fortsat CNI-baseret behandling 6-

144 måneder efter levertransplantationen kunne ikke dokumentere en forbedring i baseline-justeret

GFR efter 12 måneder (henholdsvis -4,45 ml/min. og -3,07 ml/min.). Forsøget viste heller ikke non-

inferioritet af frekvensen af samlet implantattab, manglende overlevelsesdata eller død hos gruppen,

der skiftede til sirolimusbehandling, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling. Dødeligheden

var højere i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI-behandling, men

forskellen var ikke signifikant. Frekvensen af for tidlig forsøgsafbrydelse, samlede antal bivirkninger

(og specielt infektioner) og biopsidokumenteret akut afstødning af levertransplantatet efter 12 måneder

var alle signifikant større i gruppen, der skiftede til sirolimus, end i gruppen, der fortsatte med CNI-

behandling.

Tilfælde af bronkieanastomoseruptur, oftest dødelige, er rapporteret hos de novo lungetransplanterede

patienter, hvor sirolimus er brugt som del af den immunsuppressive behandling.

Systemiske virkninger

Der har været rapporter om forringet eller forsinket sårheling hos patienter i behandling med Rapa-

mune, herunder lymfocele hos nyretransplanterede patienter og sårruptur. Baseret på data fra den

medicinske litteratur kan patienter med et body mass index (BMI) på mere end 30 kg/m

have øget

risiko for unormal sårheling.

Der har også været rapporter om væskeansamlinger, herunder perifere ødemer, lymfødem, pleura-

effusion og perikardie-effusion (herunder hæmodynamisk signifikant effusion hos børn og voksne)

hos patienter i behandling med Rapamune.

Anvendelse af Rapamune var forbundet med forhøjet serum-kolesterol og -triglycerider, som kan

kræve behandling. Patienter, der får Rapamune, bør kontrolleres for hyperlipidæmi med

laboratorieundersøgelser, og hvis hyperlipidæmi opdages, bør efterfølgende interventioner som f.eks.

diæt, motion og lipid-sænkende lægemidler iværksættes. Fordele og ulemper ved behandling af

patienter med fastslået hyperlipidæmi bør overvejes, før immunsupprimerende behandling herunder

Rapamune påbegyndes. Ligeledes bør fordele og ulemper ved fortsat behandling med Rapamune

revurderes ved alvorlig refraktær hyperlipidæmi.

Ethanol

Rapamune oral opløsning indeholder op til 3,17 vol % ethanol (alkohol). En startdosis på 6 mg inde-

holder op til 150 mg alkohol, hvilket svarer til 3,80 ml øl eller 1,58 ml vin. Denne dosis kan potentielt

være skadelig for alkoholikere, og der skal tages højde for den hos gravide og ammende kvinder, børn

og højrisikogrupper som f.eks. patienter med leversygdom eller epilepsi.

Vedligeholdelsesdoser på 4 mg eller derunder indeholder små mængder ethanol (100 mg eller mindre),

som sandsynligvis er for lave til at være skadelige.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Sirolimus metaboliseres i vid udstrækning af CYP3A4-isozym i tarmvæggen og leveren. Sirolimus er

også substrat for multistof-efflux-pumpen, P-glykoprotein (P-gp) i tyndtarmen. Derfor kan absorption

og efterfølgende elimination af sirolimus påvirkes af stoffer, som påvirker disse proteiner. CYP3A4-

hæmmere (som f.eks. ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller clarithromycin) ned-

sætter metaboliseringen af sirolimus og øger sirolimusniveauet. CYP3A4-induktorer (som f.eks.

rifampin eller rifabutin) øger metaboliseringen af sirolimus og nedsætter sirolimusniveauet. Samtidig

administration af sirolimus og stærke CYP3A4-hæmmere eller -induktorer frarådes (se pkt. 4.4.).

Rifampicin (CYP3A-induktor)

Administration af flere doser rifampicin nedsætter koncentrationen af sirolimus i fuldblod efter en

enkelt dosis på 10 mg Rapamune oral opløsning. Rifampicin øger sirolimus-clearance med ca. 5,5

gange og nedsætter AUC med ca. 82% og C

med ca.71%. Samtidig administration af sirolimus og

rifampicin frarådes (se pkt. 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-hæmmer)

Indgivelse af flere doser ketoconazol påvirker signifikant absorptionshastigheden og -graden samt

sirolimus-eksponeringen fra Rapamune oral opløsning, hvilket afspejledes i en stigning i sirolimus

på 4,4 gange, t

på 1,4 gange og AUC på 10,9 gange. Samtidig administration af sirolimus og

ketoconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig administration af sirolimus (2 mg enkeltdosis) og flerdosisadministration af oral voriconazol

(400 mg hver 12. time i 1 dag, og derefter 100 mg hver 12. time i 8 dage) til raske personer er rappor-

teret at øge sirolimus C

med gennemsnitligt 7 gange og AUC med gennemsnitligt 11 gange. Sam-

tidig administration af sirolimus og voriconazol frarådes (se pkt. 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-hæmmer)

Samtidig oral indgivelse af 10 mg Rapamune oral opløsning og 120 mg diltiazem har en signifikant

virkning på biotilgængeligheden af sirolimus. Sirolimus C

og AUC steg henholdsvis 1,4 gange,

1,3 gange og 1,6 gange. Sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken for hverken diltiazem eller dennes

metabolitter desacetyldiltiazem og desmethyldiltiazem. Hvis der gives diltiazem, bør niveauet af

sirolimus i blodet kontrolleres, og det kan være nødvendigt at justere dosis.

Verapamil (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af verapamil og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden og

graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-C

, -t

og -AUC i fuldblod øges henholds-

vis 2,3 gange, 1,1 gang og 2,2 gange. Plasma-S-(-) verapamil C

og AUC stiger begge 1,5 gange, og

falder 24%. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende dosisreduktion af begge lægemidler

bør overvejes.

Erythromycin (CYP3A4-hæmmer)

Flerdosisadministration af erythromycin og sirolimus oral opløsning påvirker signifikant hastigheden

og graden af absorptionen af begge lægemidler. Sirolimus-C

, -t

og -AUC i fuldblod øges hen-

holdsvis 4,4 gange, 1,4 gange og 4,2 gange. C

og AUC for plasma-erythomycinbasis stiger

henholdsvis 1,6 gange, 1,3 gange og 1,7 gange. Sirolimusniveauet skal monitoreres, og passende

dosisreduktion af begge lægemidler bør overvejes.

Ciclosporin (CYP3A4-substrat)

Absorptionshastighed og –grad af sirolimus øges signifikant af ciclosporin (CsA). Sirolimus admini-

streret samtidigt (5 mg), og 2 timer (5 mg) og 4 timer (10 mg) efter CsA (300 mg) øger sirolimus-

AUC med henholdsvis ca. 183%, 141% og 80%. Effekten af CsA afspejles også i øget sirolimus-C

og -t

. Indgift 2 timer før administration af CsA påvirker ikke sirolimus-C

og -AUC. En enkelt

dosis sirolimus påvirker ikke farmakokinetikken af ciclosporin (mikroemulsion) hos raske, frivillige

personer ved samtidig indgivelse eller indgift med 4 timers mellemrum. Det anbefales, at Rapamune

indgives 4 timer efter ciclosporin (mikroemulsion).

Orale kontraceptiva

Der ses ingen klinisk signifikant, farmakokinetisk interaktion mellem Rapamune oral opløsning og

0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinylestradiol. Skønt resultaterne af interaktionsforsøg med en enkelt

dosis af et oralt antikonceptiva ikke tyder på farmakokinetisk interaktion, kan resultaterne ikke ude-

lukke ændringer i farmakokinetikken, som kan påvirke effekten af orale antikonceptiva ved langtids-

behandling med Rapamune.

Andre mulige interaktioner

CYP3A4-hæmmere kan nedsætte metaboliseringen af sirolimus og øge sirolimusniveauet i blodet.

Sådanne hæmmere omfatter visse antimykotika (f.eks. clotrimazol, fluconazol, itraconazol,

voriconazol), visse antibiotika (f.eks. troleandomycin, telithromycin, clarithromycin), visse protease-

hæmmere (f.eks. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipin, bromocriptin, cimetidin og

danazol.

CYP3A4-induktorer kan øge metaboliseringen af sirolimus og nedsætte sirolimusniveauet i blodet

(f.eks. perikon (Hyperikum perforatum), antiepileptika: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin).

Skønt sirolimus hæmmer det humane levermikrosomale cytokrom P

, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6

og CYP3A4/5 in vitro, forventes det aktive indholdsstof ikke at hæmme aktiviteten af disse isozymer

in vivo, eftersom de sirolimuskoncentrationer, som er nødvendige for hæmningen er meget højere end

koncentrationerne set hos patienter, der får terapeutiske doser af Rapamune. P-gp-hæmmere kan ned-

sætte udstrømningen af sirolimus fra tarmcellerne og øge sirolimusniveauet.

Grapefrugtjuice påvirker CYP3A4-medieret metabolisering og bør derfor undgås.

Farmakokinetiske interaktioner kan muligvis ses ved gastrointestinale prokinetiske midler som f.eks.

cisaprid og metoclopramid.

Der ses ingen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion mellem sirolimus og følgende stoffer:

aciclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamid, methylprednisolon, nifedipin, prednisolon og

trimethoprim/sulfamethoxazol.

Pædiatrisk population

Interaktionsforsøg er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Rapamune og i

12 uger efter afslutning af behandlingen med Rapamune (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data for anvendelse af sirolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har

vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Rapamune

bør kun anvendes på tvingende indikation til gravide. Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker

kontraception under behandlingen med Rapamune og indtil 12 uger efter afslutning af behandlingen

med Rapamune.

Amning

Efter indgivelse af radioaktivt mærket sirolimus udskilles radioaktivitet i mælk fra diegivende rotter.

Det vides ikke, om sirolimus udskilles i modermælken hos mennesker. På grund af risikoen for

uønskede virkninger af sirolimus hos det ammede barn bør amning ophøre under behandling med

Rapamune.

Fertilitet

Der har været observeret forringede spermparametre hos nogle patienter behandlet med Rapamune. I

de fleste tilfælde har denne virkning været reversibel efter ophør med Rapamune (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Rapamune har ingen kendt virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Der er

ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger observeret ved forebyggelse af organafstødning ved nyretransplantation

De hyppigst rapporterede bivirkninger (forekommer hos > 10% af patienterne) er trombocytopeni,

anæmi, pyreksi, hypertension, hypokaliæmi, hypofosfatæmi, urinvejsinfektion, hyperkolesterolæmi,

hyperglykæmi, hypertriglyceridæmi, abdominalsmerter, lymfocele, perifert ødem, artralgi, akne,

diarré, smerte, forstoppelse, kvalme, hovedpine, øget kreatinin i blodet og øget laktatdehydrogenase

(LDH).

Hyppigheden af alle bivirkninger kan øges, når dalniveauet af sirolimus stiger.

Nedenstående liste over bivirkninger er baseret på erfaringer fra kliniske forsøg og erfaringer efter

markedsføringen.

Bivirkningerne er opført efter systemorganklasse og hyppighed (antal patienter, som forventes at

opleve en bivirkning) ved brug af følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Læs hele dokumentet

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/614987/2018

EMEA/H/C/000273

Rapamune (sirolimus)

En oversigt over Rapamune, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Rapamune, og hvad anvendes det til?

Rapamune er et lægemiddel, der anvendes til at forebygge, at kroppen afstøder en nytransplanteret

nyre. Det anvendes hos voksne, som har en lav til moderat risiko for organafstødning. Det anbefales,

at Rapamune anvendes sammen med ciclosporin og kortikosteroider (andre lægemidler til forebyggelse

af organafstødning) i to til tre måneder. Behandlingen med Rapamune kan derefter fortsættes sammen

med kortikosteroider, men kun hvis ciclosporinbehandlingen kan stoppes.

Rapamune anvendes også til behandling af patienter med sporadisk lymphangioleiomyomatosis (S-

LAM) med moderat lungesygdom eller forværring af lungefunktionen. S-LAM er en sjælden

lungesygdom, der medfører forværring af symptomer som f.eks. åndenød, og den opstår hovedsagelig

hos kvinder i den fødedygtige alder.

Rapamune indeholder det aktive stof sirolimus.

Hvordan anvendes Rapamune?

Behandlingen med Rapamune bør indledes og gennemføres under vejledning af en læge, som er

uddannet specialist i transplantationer. Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Rapamune fås som en oral opløsning (1 mg/ml) og tabletter (0,5 mg, 1 mg og 2 mg).

Ved forebyggelse af organafstødning er den første dosis typisk 6 mg, der gives straks efter

transplantationen, efterfulgt af 2 mg én gang dagligt. Lægen vil justere dosen for at opnå et

tilstrækkeligt niveau af sirolimus i patientens blod.

Ved behandling af S-LAM er dosen af Rapamune 2 mg dagligt, og efter 10-20 dage justerer lægen

dosen for at opnå et tilstrækkeligt niveau af sirolimus i patientens blod.

For mere information om brug af Rapamune, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller

apotekspersonalet.

Rapamune (sirolimus)

EMA/614987/2018

Side 2/3

Hvordan virker Rapamune?

Det aktive stof i Rapamune, sirolimus, er et immunundertrykkende stof (et lægemiddel, som

undertrykker immunforsvarets aktivitet). Sirolimus binder til et protein i kroppens celler og danner et

"kompleks". Komplekset blokerer et andet protein, der kaldes det mammale mål for rapamycin

(mTOR). mTOR medvirker til formeringen af aktiverede T-lymfocytter (hvide blodlegemer, der angriber

det transplanterede organ). Rapamune reducerer antallet af disse celler og mindsker dermed risikoen

for organafstødning.

Ved S-LAM er mTOR overaktiv, hvilket medfører kraftig formering af de celler, der forårsager

sygdommen. Ved at blokere mTOR reducerer Rapamune formeringen af disse celler.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Rapamune?

Forebyggelse af afstødning

Rapamune var mere effektivt end placebo (ikke-aktivt stof) eller azathioprin (et andet

immunundertrykkende lægemiddel) i to hovedstudier med i alt 1.295 patienter, der fik en

nyretransplantation. Alle patienter blev også behandlet med ciclosporin og kortikosteroider og havde

en lav til moderat risiko for afstødning. Det primære mål for virkningen var antallet af mislykkede

behandlinger (afstødning eller tab af den nye nyre eller dødsfald) efter 6 måneder. I det første studie

mislykkedes behandlingen hos 19 % (53 ud af 284) af de patienter, der fik tilføjet Rapamune efter

6 måneder, sammenholdt med 32 % (52 ud af 161) af de patienter, der fik tilføjet azathioprin. I det

andet studie mislykkedes behandlingen hos 30 % (68 ud af 277) af de patienter, der fik tilføjet

Rapamune, sammenholdt med 48 % (62 ud af 130) af de patienter, der fik tilføjet placebo.

To yderligere studier undersøgte Rapamune som fortsat behandling i op til 5 år hos 765 patienter, der

var i stand til at stoppe ciclosporin efter 2-3 måneder. Rapamune havde en positiv virkning på den nye

nyres overlevelse, og behandlingen forbedrede den nye nyres funktion og blodtrykket, når

ciclosporinbehandlingen blev stoppet.

Behandling af S-LAM

Rapamune var mere effektivt end placebo til at forbedre lungefunktionen i et studie med 81 patienter

med S-LAM. Det primære mål for virkningen var ændringen i forceret ekspirationsvolumen (FEV

, den

maksimale luftmængde, en person kan udånde på et sekund). FEV

blev forbedret med gennemsnitligt

1 ml pr. måned hos patienter, der blev behandlet med Rapamune, sammenholdt med en forværring på

12 ml pr. måned hos patienter, der fik placebo.

Hvilke risici er der forbundet med Rapamune?

De hyppigste bivirkninger ved Rapamune (som kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

infektioner, feber, langsom sårheling, lavt antal af forskellige blodlegemer, blodprøver, der viser

ændrede niveauer af forskellige bestanddele (herunder lavt niveau af kalium og fosfat, forhøjet niveau

af fedtstoffer, kolesterol, glukose og markører for nedbrydning af væv og for lever- og nyrefunktion),

diabetes, ophobning af lymfevæske (typisk i den nederste del af maven), smerter i forskellige dele af

kroppen, hurtig hjerterytme, forhøjet blodtryk, tarmproblemer, proteinuri (protein i urinen),

menstruationsforstyrrelser, ødem, udslæt og akne.

Patienter, der er allergiske over for jordnødder eller soja, må ikke tage Rapamune som oral opløsning,

da den indeholder sojaolie.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Rapamune fremgår af indlægssedlen.

Rapamune (sirolimus)

EMA/614987/2018

Side 3/3

Hvorfor blev Rapamune godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur fandt, at Rapamune er effektivt til forebyggelse af afstødning af

en transplanteret nyre hos patienter med lav til moderat risiko for afstødning. Agenturet bemærkede,

at der ikke findes noget godkendt lægemiddel til behandling af S-LAM, og Rapamunes virkning på

lungefunktionen anses for vigtig. Agenturet konkluderede, at fordelene ved Rapamune opvejer

risiciene, og at det kan godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Rapamune?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Rapamune.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brugen af Rapamune løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Rapamune vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Rapamune

Rapamune fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 14. marts 2001.

Yderligere information om Rapamune findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 07-2018.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information