Qarziba (previously Dinutuximab beta EUSA and Dinutuximab beta Apeiron)

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
dinutuximab beta
Tilgængelig fra:
EUSA Pharma (Netherlands) BV
ATC-kode:
L01XC
INN (International Name):
dinutuximab beta
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
neuroblastom
Terapeutiske indikationer:
Qarziba er indiceret til behandling af høj-risiko neuroblastoma hos patienter i alderen fra 12 måneder og derover, der tidligere har modtaget induktion kemoterapi og opnået mindst et delvist svar, fulgt af myeloablative terapi og stem cell transplantation, samt patienter med en historie af recidiverende eller refraktær neuroblastoma, med eller uden residual sygdom. Før behandling af tilbagefaldet neuroblastom bør enhver aktiv fremskreden sygdom stabiliseres ved hjælp af andre egnede foranstaltninger. I patienter med en historie af recidiverende/refraktær sygdom og patienter, der ikke har opnået en komplet respons efter første linje behandling, Qarziba bør kombineres med interleukin 2 (IL-2).
Produkt oversigt:
Revision: 8
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003918
Autorisation dato:
2017-05-08
EMEA kode:
EMEA/H/C/003918

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Qarziba 4,5 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

dinutuximab beta

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i afsnit 4,

hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du får dette lægemiddel, da den indeholder vigtige

oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se

punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du får Qarziba

Sådan får du Qarziba

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Qarziba indeholder dinutuximab beta, der tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes monoklonale

antistoffer. Det er proteiner, der specifikt er i stand til at genkende og binde sig til andre unikke

proteiner i kroppen. Dinutuximab beta binder til et molekyle, der kaldes disialogangliosid 2 (GD2),

der findes på kræftceller, og dette aktiverer kroppens immunsystem til at angribe kræftceller.

Qarziba anvendes til at behandle neuroblastom, der har en høj risiko for at vende tilbage, efter en

række behandlinger, der omfatter en stamcelletransplantation til genopbygning af immunsystemet. Det

anvendes også til at behandle neuroblastom, der er vendt tilbage (relaps), eller som ikke kunne

behandles fuldstændigt med de foregående behandlinger.

Før behandling af relaps af neuroblastom vil din læge stabilisere alle andre aktive progressive

sygdomme med andre egnede midler.

Din læge vil endvidere beslutte, om du samtidig skal have et andet lægemiddel, interleukin-2, til at

behandle din cancer.

Neuroblastom er en type cancer, der vokser fra abnorme nerveceller i kroppen, og specielt i kirtler

over nyrerne. Det er en af de mest almindelige kræftsygdomme hos børn.

Stoffet kan anvendes til patienter fra 12 måneder og opefter.

2.

Det skal du vide, før du får Qarziba

Du må ikke få Qarziba, hvis du

er allergisk over for dinutuximab beta eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6)

har akut graft versus host-sygdom af grad 3 eller 4 eller massiv langvarig graft versus host-

sygdom

Graft versus host-sygdom er en reaktion, hvor cellerne i det transplanterede væv angriber

kroppens celler.

Advarsler og forsigtighedsregler

Før du får Qarziba, vil du få taget blodprøver for at kontrollere, hvordan din lever, dine lunger og

nyrer samt din knoglemarv fungerer.

Du vil måske bemærke følgende, når du får Qarziba og under behandlingen:

Smerter

Smerter er en af de hyppigste bivirkninger ved Qarziba. De starter normalt ved begyndelsen af

infusionen. Derfor vil din læge give dig passende smertebehandling fra 3 dage før og under

behandlingen med Qarziba.

Allergiske reaktioner og andre reaktioner på infusionen

Fortæl din læge eller sundhedspersonalet, hvis du får en eller anden form for reaktion under

eller efter infusionen, som f.eks.:

feber, kulderystelser og/eller lavt blodtryk (bliver svimmel)

besvær med at trække vejret

hududslæt, nældefeber.

Du vil få passende behandling for at forebygge disse reaktioner og blive nøje overvåget for

sådanne symptomer under infusionen af Qarziba.

Sivning fra små blodkar (kapillærlækage-syndrom)

Sivning af blodceller fra små blodkar kan forårsage hurtig opsvulmning i arme, ben og andre

steder i kroppen. Hurtigt fald i blodtrykket, svimmelhed og åndedrætsbesvær er yderligere tegn.

Øjenproblemer

Du vil muligvis mærke ændringer i dit syn.

Nerveproblemer

Du kan bemærke følelsesløshed, prikkende eller brændende fornemmelse i hænder, fødder,

arme eller ben, og nedsat følsomhed eller svaghed i forbindelse med bevægelse.

Kontakt lægen med det samme, hvis du bemærker en eller flere af disse bivirkninger.

Din læge vil tage blodprøver og muligvis teste dine øjne, mens du tager denne medicin.

Børn

Denne medicin må ikke gives til børn under 12 måneder, da der er for få erfaringer hos denne

aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Qarziba

Fortæl det altid til lægen, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Undgå at anvende medicin, der svækker immunsystemet, fra 2 uger før den første dosis af Qarziba

og indtil 1 uge efter, den sidste behandlingsserie er afsluttet, medmindre din læge har ordineret det.

Eksempler på medicin, der svækker immunsystemet, er kortikosteroider, der anvendes til at behandle

inflammation (betændelseslignende reaktioner) og forebygge afstødning af et transplantat.

Undgå at blive vaccineret under behandlingen med Qarziba og i 10 uger efter, behandlinger er

afsluttet.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du får dette lægemiddel.

Tal med din læge, før du skal have Qarziba, hvis du er en kvinde i den fødedygtige alder. Det

anbefales at anvende kontraception 6 måneder efter, at behandlingen med Qarziba er afsluttet. Du må

kun få Qarziba, hvis din læge vurderer, at dine fordele ved behandlingen opvejer risiciene for fosteret.

Sig det til lægen, hvis du ammer. Undgå at amme under behandling med Qarziba og i 6 måneder efter

den sidste dosis. Det vides ikke, om medicinen kan udskilles i mælken.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Qarziba har adskillige bivirkninger, der kan påvirke dine evner til at køre bil og betjene maskiner. Du

må ikke udføre disse aktiviteter, hvis du føler, at din evne til at koncentrere dig og din reaktionsevne er

påvirket.

3.

Sådan får du Qarziba

En læge med erfaring i brug af lægemidler til behandling af kræft vil overvåge din behandling. Du vil

få medicinen af en læge eller sygeplejerske, mens du befinder dig på hospitalet. Det vil blive sprøjtet

direkte ind i din blodåre (intravenøs infusion), normalt ved anvendelse af specielle slanger (katetre) og

en pumpe. Du vil løbende blive kontrolleret for infusionsrelaterede bivirkninger under og efter

infusionen.

Du vil få Qarziba i 5 behandlingsserier på hver 35 dage, og infusionen vil blive givet i 5 eller 10 dage i

begyndelsen af hver behandlingsserie. Den anbefalede dosis er 100 mg dinutuximab beta pr.

kvadratmeter legemsoverfladeareal i hver behandlingsserie. Lægen vil beregne dit

legemsoverfladeareal ud fra din højde og vægt.

Hvis din læge finder, at samtidig behandling med interleukin-2 er gavnlig, vil det blive givet som

subkutan injektion 2 gange i hver serie, hver gang i 5 på hinanden følgende dage (før og under

behandlingen med Qarziba).

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Tal omgående med din læge eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker noget af følgende:

Meget almindelig (forekommer hos mere end 1 ud af 10 behandlede):

hurtig opsvulmning af arme, ben og andre kropsdele, hurtigt blodtryksfald, svimmelhed og

åndedrætsbesvær (kapillærlækage-syndrom)

smerter i mave, hals, bryst, ansigt, hænder, fødder, ben, arme, ryg, nakke, led eller muskler

allergiske reaktioner og cytokinfrigivelsessyndrom med symptomer såsom opsvulmning af

ansigt eller hals, åndedrætsbesvær, svimmelhed, nældefeber, hurtige hjerteslag (puls) eller

hjertebanken, lavt blodtryk, udslæt, feber eller kvalme.

Andre bivirkninger og deres hyppighed er:

Meget almindelig (forekommer hos flere end 1 ud af 10 behandlede):

feber, kuldegysninger

opkastning, diarré, forstoppelse

betændelse i mundhulen og på læber (stomatitis)

hoste

kløe, hududslæt

lavt blodtryk (svimmelhed), hurtigere hjerteslag (puls)

iltmangel

hævelse (i ansigt, læber, rundt om øjnene, i benene)

vægtstigning

infektion, specielt infektion ved kateteret, der bruges i forbindelse med indgivelse af lægemidlet

hovedpine

større pupiller eller unormale pupilreaktioner

unormale blod- eller urinprøver (blodceller og andre bestanddele i blodet, leverfunktion,

nyrefunktion)

Almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 10 behandlede):

livstruende infektion (blodforgiftning - sepsis)

epileptiske anfald

ophidselse, nervøsitet

nerveforstyrrelser i arme og/eller ben (med unormale fornemmelser eller svaghed), svimmelhed,

rysten, muskelkramper

lammelse af øjenmuskler, sløret syn, lysfølsomhed, opsvulmning af nethinden

højt blodtryk

hjertesvigt, væske rundt om hjertet

svigt af åndedrættet, væske i lungerne

pludselig blokering af luftvejene (bronkospasme, larynxspasme), hurtig vejrtrækning

nedsat appetit, kvalme, udspiling af maven, ophobning af væske i bughulen

reaktioner på injektionsstedet, hudproblemer såsom rødme, tør hud, eksem, overdreven

svedproduktion, unormal reaktion på lys

manglende evne til at lade vandet eller lader en mindre mængde urin

vægttab, væsketab (dehydrering)

Ikke almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 100 behandlede):

Shock pga. nedsat væskemængde i kroppen

dannelse af blodpropper i de små blodkar (dissemineret intravaskulær koagulation)

en type allergi (serumsygdom) med feber, udslæt, betændelse i led

en forstyrrelse i hjernen karakteriseret ved hovedpine, forvirring, kramper og synstab (posteriort

reversibelt encefalopati-syndrom)

betændelse i tarmen, leverskade

nyresvigt

en tilstand, hvor nogle af de små blodårer i leveren er stoppede (veno-okklusiv sygdom)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller sygeplejerske. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks

V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på etiketten og på kartonen efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C til 8 °C). Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte det mod

lys.

Efter åbning bør Qarziba anvendes med det samme.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Qarziba indeholder:

Aktivt stof: dinutuximab beta.

1 ml koncentrat indeholder 4,5 mg dinutuximab beta. Et hætteglas indeholder 20 mg

dinutuximab beta i 4,5 ml.

Øvrige indholdsstoffer: histidin, saccharose, polysorbat 20, vand til injektionsvæsker, saltsyre

(til pH-regulering).

Udseende og pakningsstørrelser

Qarziba er en klar, farveløs væske, der leveres i et klart hætteglas med gummiprop og

aluminiumsforsegling.

Hver æske indeholder 1 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

EUSA Pharma

(Netherlands) B.V.

Johannes Vermeerplein 11

1071 DV

Amsterdam

Holland

Fremstiller

Millmount Healthcare Ltd

Block 7, City North Business Campus

Stamullen, Co. Meath

K32 YD60

Irland

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM.RRRR}.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Qarziba er begrænset til brug på hospitaler og må kun administreres under supervision af en læge med

erfaring inden for onkologisk behandling. Det skal administreres af sundhedspersonale med erfaring i

håndtering af alvorlige allergiske reaktioner, heriblandt anafylaksi, i omgivelser, hvor fuldt

genoplivningsudstyr er umiddelbart tilgængeligt.

Dosering

Behandling med Qarziba består af 5 på hinanden følgende behandlingsserier, hvor hver serie varer

35 dage. Den individuelle dosis bestemmes ud fra legemsoverfladeareal og skal samlet være på 100

mg/m

pr. serie.

Der findes to doseringsmetoder:

Kontinuerlig infusion over de første 10 dage i hver behandlingsserie (samlet 240 timer) med en

daglig dosis på 10 mg/m

eller fem daglige infusioner med 20 mg/m

administreret over 8 timer, på de første 5 dage af

hver behandlingsserie.

Hvis IL-2 kombineres med dinutuximab beta, skal IL-2 administreres som subkutan injektion 5 på

hinanden følgende dage to gange i hver behandlingsserie. Den første 5-dages-periode skal starte

7 dage før den første dinutuximab beta-infusion. Den anden 5-dages-periode med IL-2 skal starte

samtidig med dinutuximab beta-infusionen (dag 1 til 5 i hver serie). IL-2 administreres som

6×10

IE/m

/dag, resulterende i en samlet dosis på 60×10

IE/m

/serie.

Fremstilling af infusionsvæske

Infusionsvæsken skal fremstilles under aseptiske forhold. Infusionsvæsken må ikke udsættes for

direkte sollys eller varme.

Den patientspecifikke daglige dosis af Qarziba beregnes på grundlag af legemsoverfladearealet (se

pkt. 4.2).

Qarziba skal fortyndes aseptisk til den patientspecifikke koncentration/dosis med 9 mg/ml (0,9 %)

natriumchloridinfusionsvæske indeholdende 1 % humant albumin (f.eks. 5 ml humant albumin 20 %

til 100 ml natriumchloridinfusionsvæske).

Ved kontinuerlig infusion kan infusionsvæsken fremstilles hver dag eller i en mængde, der er

tilstrækkelig til op til 5 dages kontinuerlig infusion. Den daglig dosis er 10 mg/m

. Det daglige

infusionsvolumen (i en behandlingsserie på 10 på hinanden følgende dage) er 48 ml eller 240 ml

til dosering i 5 dage. Det anbefales at fremstille 50 ml infusionsvæske i en 50 ml sprøjte eller

250 ml i en infusionspose, der er egnet til den anvendte infusionspumpe, dvs. med en overfyldning

på 2 ml (sprøjte) eller 10 ml (infusionspose) for at modregne dødvolumenet i infusionssystemet.

Ved gentagne daglige 8-timers infusioner er den daglige dosis 20 mg/m

, og den beregnede

dosis skal fortyndes med 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinfusionsvæske indeholdende 1

% humant albumin

Administration af infusionen

Infusionsvæsken skal administreres via et perifert eller centralt venekateter. Andre samtidigt

administrerede intravenøse lægemidler skal indgives gennem en separat infusionsslange. Inden

administration skal beholderen inspiceres visuelt for partikler. Det anbefales, at et in-line 0,22

mikrometer filter anvendes under infusionen.

Ved kontinuerlig infusion kan infusionsapparatur egnet til infusion ved en hastighed på 2 ml pr. time

benyttes, f.eks. infusionspumpe/infusionsapparatur til sprøjte og elektronisk ambulant infusionspumpe.

Bemærk at elastomer-pumper ikke er egnede til brug sammen med in-line-filtre.

Opbevaring af fortyndet koncentrat (infusionsvæske)

Der er vist kemisk og fysisk i-brug-stabilitet i op til 48 timer ved 25 °C (50 ml sprøjte) og i op til 7

dage ved 37 ºC (250 ml infusionspose) efter kumulativ opbevaring i køleskab (2 °C – 8 °C) i 72 timer

(se pkt. 6.6).

Ud fra en mikrobiologisk synsvinkel skal præparatet anvendes straks. Hvis præparatet ikke anvendes

straks, er opbevaringstider under brug og forhold før brug brugerens ansvar og må normalt ikke være

længere end 24 timer ved temperaturer fra 2 til 8 ºC, medmindre fortynding har fundet sted under

kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

Bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Qarziba 4,5 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat indeholder 4,5 mg dinutuximab beta.

Et hætteglas indeholder 20 mg dinutuximab beta i 4,5 ml.

Dinutuximab beta er et humaniseret murint-humant monoklonalt IgG1-antistof fremstillet ved

rekombinant DNA-teknologi i en pattedyrscellelinje (CHO).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Klar, farveløs væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Qarziba er indiceret til behandling af højrisiko-neuroblastom hos patienter ≥ 12 måneder, der tidligere

har fået induktionskemoterapi og opnået i det mindste et delvist respons, efterfulgt af myeloablativ

behandling og stamcelletransplantation, samt patienter med relaps eller refraktært neuroblastom med

eller uden følgesygdomme i anamnesen. Før behandling af recidiverende neuroblastom skal alle aktivt

progressive sygdomme stabiliseres ved andre egnede foranstaltninger.

Hos patienter med relaps/refraktær sygdom i anamnesen og hos patienter, som ikke har opnået

fuldstændigt respons på førstelinjebehandling, skal Qarziba kombineres med interleukin-2 (IL-2).

4.2

Dosering og administration

Qarziba er begrænset til brug på hospitaler og må kun administreres under supervision af en læge med

erfaring inden for onkologisk behandling. Det skal administreres af sundhedspersonale med erfaring i

håndtering af alvorlige allergiske reaktioner, heriblandt anafylaksi, i omgivelser, hvor fuldt

genoplivningsudstyr er umiddelbart tilgængeligt.

Dosering

Behandling med Qarziba består af 5 på hinanden følgende behandlingsserier, hvor hver serie varer

35 dage. Den individuelle dosis bestemmes ud fra legemsoverfladeareal og skal samlet være på 100

mg/m

pr. serie.

Der findes to doseringsmetoder:

Kontinuerlig infusion over de første 10 dage i hver behandlingsserie (samlet 240 timer) med en

daglig dosis på 10 mg/m

eller fem daglige infusioner med 20 mg/m

administreret over 8 timer, på de første 5 dage af

hver behandlingsserie.

Når IL-2 kombineres med Qarziba, skal IL-2 administreres som subkutan injektion på

6×10

IE/m

/dag i 2 perioder af 5 på hinanden følgende dage, hvilket resulterer i en samlet dosis på

60×10

IE/m

pr. behandlingsserie. Den første 5-dages-serie skal starte 7 dage inden den første

infusion af dinutuximab beta, og den anden 5-dages-serie skal starte samtidig med dinutuximab beta-

infusionen (dag 1 til 5 i hver dinutuximab beta-serie).

Før start af hver behandlingsserie skal følgende kliniske parametre evalueres, og behandlingen skal

udsættes, indtil de nævnte værdier er opnået:

pulsoximetri > 94 % på luft i rummet

tilstrækkelig knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal ≥ 500/µl, trombocyttal ≥ 20.000/µl,

hæmoglobin > 8,0 g/dl

tilstrækkelig leverfunktion: alanin-aminotransferase (ALAT)/aspartat-aminotranferase (ASAT)

< 5 gange den øvre normalgrænse (ULN)

tilstrækkelig nyrefunktion: kreatininclearance eller glomerulær filtrationshastighed (GFR)

> 60 ml/min/1,73 m

Dosisjustering af dinutuximab beta

Baseret på lægens vurdering af sværhedsgraden af de uønskede reaktioner på dinutuximab beta kan

dosis nedsættes med 50 % eller infusionen afbrydes midlertidigt. Som følge heraf kan

infusionsperioden enten blive forlænget, eller, hvis patienten tolererer det, kan infusionshastigheden

øges til 3 ml/time (kontinuerlig infusion) for at kunne administrere den samlede dosis.

Anbefalede dosisændringer for dinutuximab beta

Bivirkning

Sværhedsgrad

Ændring af behandling

Alle

Grad 1-2

Nedsæt infusionshastigheden til 50

Efter ophør genoptages infusionen

med den oprindelige hastighed

Overfølsomhedsreaktion, f.eks. hypotension

Afbryd infusionen og administrer

understøttende behandling

Efter ophør genoptages infusionen

med den oprindelige hastighed

Udvidede pupiller med svag lysreaktion +/- fotofobi

Afbryd infusionen

Efter ophør genoptages infusionen

med en hastighed på 50 %

Alle

Grad ≥ 3

Afbryd infusionen og administrer

understøttende behandling

Genoptag infusionen med en

hastighed på 50 %, når bivirkningen

er ophørt eller bedret til grad 1-2

Efter ophør øges til den oprindelige

hastighed

Tilbagevendende

Afbryd infusionen

Genoptag infusionen næste dag, hvis

bivirkningen er ophørt

Overfølsomhedsreaktion, f.eks. bronkospasme, angioødem

Afbryd straks infusionen og behandl

efter behov (se pkt. 4.4)

Genoptag behandlingen i de

efterfølgende serie

Kapillærlækage-syndrom

Afbryd infusionen og administrer

understøttende behandling

Genoptag infusionen med en

hastighed på 50 %, hvis bivirkningen

er ophørt eller bedret til grad 1-2

Dinutuximab beta skal seponeres permanent, hvis følgende bivirkninger forekommer:

grad 3 eller 4 anafylaksi

længerevarende grad 2 perifer motorisk neuropati

grad 3 perifer neuropati

grad 3 okulær toksicitet

grad 4 hyponatriæmi (<120 mEq/l) på trods af tilstrækkelig væskeindgivelse

tilbagevendende eller grad 4 kapillærlækage-syndrom (kræver understøttelse af ventilationen)

Nedsat nyre- og leverfunktion

Der findes ingen data for patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Qarziba hos børn under 12 måneder er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Qarziba er beregnet til intravenøs infusion. Den fortyndede infusionsvæske skal administreres via et

perifert eller centralt venekateter. Andre samtidigt administrerede intravenøse lægemidler skal

indgives gennem en separat infusionsslange (se pkt. 6.6).

Ved kontinuerlig infusion skal injektionsvæsken administreres med en hastighed på 2 ml pr. time (48

ml pr. dag) med en infusionspumpe.

Ved daglig infusion over 8 timer skal infusionsvæsken administreres med en hastighed på ca. 13 ml pr.

time.

Præmedicinering skal altid overvejes før start af hver enkelt infusion (se pkt. 4.4).

For instruktioner om fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Akut grad 3 eller 4 eller massiv kronisk graft versus host-sygdom (GvHD).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Smerter

Neuropatiske smerter forekommer normalt i begyndelsen af behandlingen, og præmedicinering med

analgetika, inklusive intravenøs opioid, er nødvendig før hver infusion af dinutuximab beta.

Trestofbehandling, inkluderende ikke-opioide smertestillende midler (i henhold til WHO's

retningslinjer), gabapentin og opioid, anbefales til smertebehandling. Den individuelle dosis kan

variere betydeligt.

Ikke-opioide analgetika

Ikke-opioide analgetika, f.eks. paracetamol eller ibuprofen, skal anvendes permanent under

behandlingen.

Gabapentin

Patienten skal præmedicineres med 10 mg/kg/dag med start 3 dage før infusion af dinutuximab beta.

Dosis af gabapentin øges til 2×10 mg/kg/dag oralt den næste dag og til 3×10 mg/kg/dag oralt dagen

før påbegyndelse af infusion af dinutuximab beta og derefter. Den maksimale enkeltdosis af

gabapentin er 300 mg. Denne doseringsplan skal opretholdes, så længe det er nødvendigt for patienten.

Oral gabapentin skal nedtrappes efter afvænning fra intravenøs infusion af morfin, og senest efter

infusionsbehandlingen med dinutuximab beta er stoppet.

Opioider

Behandling med opioid er standard ved behandling med dinutuximab beta. Den første infusionsdag og

den første behandlingsserie kræver normalt en højere dosis end de efterfølgende dage og serier.

Før kontinuerlig intravenøs infusion af morfin skal en bolusinfusion på 0,02-0,05 mg

morfin/kg/time påbegyndes 2 timer før infusionen af dinutuximab beta.

Efterfølgende anbefales en infusionshastighed på 0,03 mg morfin/kg/time samtidig med infusion

af dinutuximab beta.

Ved daglig infusion af dinutuximab beta skal morfininfusionen fortsættes med nedsat hastighed

(f.eks. 0,01 mg/kg/time) i 4 timer efter afslutning af dinutuximab beta-infusionen.

Ved kontinuerlig infusion vil det, afhængigt af patientens smerteperception, eventuelt være muligt

at afvænne patienten fra morfin over 5 dage ved en progressiv nedsættelse af dosis (f.eks. til

0,02 mg/kg/time, 0,01 mg/kg/time, 0,005 mg/kg/time).

Hvis kontinuerlig morfininfusion er nødvendig i mere end 5 dage, skal behandlingen gradvist

reduceres med 20 % dagligt efter den sidste dag med infusion af dinutuximab beta.

Efter afvænning fra intravenøs morfin og i tilfælde af alvorlige neuropatiske smerter kan morfinsulfat

(0,2-0,4 mg/kg hver 4.-6. timer) administreres oralt efter behov. Ved moderate neuropatiske smerter

kan oralt tramadol administreres.

Overfølsomhedsreaktioner

Alvorlige infusionsrelaterede reaktioner, inklusive cytokinfrigivelsessyndrom (CRS), anafylaktiske

reaktioner og overfølsomhedsreaktioner, kan forekomme på trods af præmedicinering. Forekomst af

en alvorlig infusionsrelateret reaktion (inklusive CRS) kræver øjeblikkelig afbrydelse af dinutuximab

beta-behandlingen og kan nødvendiggøre akut behandling.

Cytokinfrigivelsessyndrom viser sig ofte inden for minutter til timer efter start af den første infusion

og er karakteriseret ved systemiske symptomer såsom feber, hypotension og urticaria.

Anafylaktiske reaktioner kan forekomme så tidligt som inden for få minutter efter start af den første

dinutuximab beta-infusion og er typisk associeret med bronkospasme og urticaria.

Præmedicinering

Præmedicinering med antihistamin (f.eks. diphenhydramin) skal administreres ved intravenøs

injektion ca. 20 minutter før start på hver infusion med dinutuximab beta. Det anbefales, at

antihistamin administreres hver 4.-6. time efter behov under dinutuximab-infusionen.

Patienten skal overvåges nøje for anafylaktiske og allergiske reaktioner, specielt i den første og anden

behandlingsserie.

Behandling af overfølsomhedsreaktioner

Antihistamin, adrenalin og prednisolon til intravenøs administration skal være tilgængeligt ved

patientsengen under administration af dinutuximab beta til øjeblikkelig behandling af livstruende

allergiske reaktioner. Det anbefales, at behandling af sådanne reaktioner inkluderer prednisolon

administreret ved intravenøs bolus, og adrenalin administreret ved intravenøs bolus hver 3.-5. minut

efter behov i henhold til det kliniske respons. I tilfælde af bronkial og/eller pulmonal

overfølsomhedsreaktion anbefales inhalation af adrenalin, som skal gentages hver 2. time afhængigt af

klinisk respons.

Kapillærlækage-syndrom (CLS)

CLS er karakteriseret ved tab af vaskulær tonus og ekstravasation af plasmaproteiner og væske til det

ekstravaskulære rum. CLS udvikler sig typisk inden for nogle timer efter behandlingsstart, mens de

kliniske symptomer (f.eks. hypotension, takykardi) rapporteres at indtræffe efter 2-12 timer. Nøje

overvågning af cirkulation og respiration er nødvendig.

Neurologiske øjensygdomme

Øjensygdomme kan forekomme, eftersom dinutuximab beta binder til optiske nerveceller.

Dosisjustering er ikke nødvendig i tilfælde af nedsat akkomodationsevne, der kan korrigeres med

briller, så længe dette skønnes tåleligt.

Behandlingen skal afbrydes hos patienter, der oplever grad 3 okulær toksicitet (dvs. næsten totalt

synstab ift. toksicitetsskala). I tilfælde af øjenproblemer skal patienten øjeblikkeligt henvises til en

øjenlæge.

Perifær neuropati

Lejlighedsvis forekomst af perifær neuropati er blevet rapporteret i forbindelse med Qarziba. Tilfælde

af motorisk og sensorisk neuropati, der varer mere end 4 dage, skal evalueres og ikke-inflammatoriske

årsager, såsom sygdomsprogression, infektioner, metaboliske syndromer og andre samtidige

lægemidler, skal udelukkes.

Behandlingen skal seponeres permanent hos patienter, der oplever længerevarende objektiv svaghed,

der kan tilskrives administration af dinutuximab beta. For patienter med moderat (grad 2) neuropati

(motorisk med eller uden sensorisk neuropati) skal behandlingen afbrydes og først genoptages, når de

neurologiske symptomer er forsvundet.

Systemiske infektioner

Det er sandsynligt, at patienterne har svækket immunforsvar som følge af tidligere behandlinger.

Eftersom de typisk har et centralt venekateter, har de risiko for at udvikle en systemisk infektion.

Patienten skal være uden tegn på en systemisk infektion, og enhver identificeret infektion skal være

under kontrol, før behandling startes.

Hæmatologisk toksicitet

Hæmatologisk toksicitet er blevet rapporteret med Qarziba, såsom erytrocytopeni, trombocytopeni og

neutropeni. Dosisjustering er ikke nødvendig ved grad 4 hæmatologisk toksicitet, der er bedret til

mindst grad 2 eller baseline-niveau ved start af næste behandlingsserie .

Abnorme laboratorieværdier

Regelmæssig monitorering af leverfunktion og elektrolytter anbefales.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier. En risiko for indirekte reduktion af CYP-aktivitet på grund af

højere TNF-α- og IL-6-niveauer kan ikke udelukkes, hvorfor interaktioner med andre samtidigt

anvendte lægemidler heller ikke kan udelukkes.

Kortikosteroider

På grund af deres immunsupprimerende aktivitet frarådes samtidig behandling med kortikosteroider 2

uger før den første behandlingsserie og 1 uge efter den sidste behandlingsserie med dinutuximab beta

med undtagelse af tilfælde, hvor der er tale om livstruende forhold.

Vaccinationer

Vaccinationer bør undgås under behandling med dinutuximab beta og indtil 10 uger efter den sidste

behandlingsserie pga. immunstimulering via dinutuximab beta og mulig risiko for sjælden neurologisk

toksicitet.

Intravenøst immunglobulin

Samtidig anvendelse af intravenøst immunglobulin anbefales ikke, da det kan interferere med

dinutuximab beta-afhængig cellulær cytotoksicitet.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse til gravide kvinder. Der er ingen tilgængelige data fra dyrestudier

hvad angår teratogenicitet og embryotoksicitet. Target for dinutuximab beta (GD2) udtrykkes på

neuronale væv, specielt under den embryoføtale udvikling, og kan passere placenta; derfor kan

Qarziba forårsage fosterskader, hvis det administreres til gravide kvinder.

Qarziba må ikke anvendes under graviditet.

Amning

Der foreligger ingen data for ammende kvinder. Det vides ikke, om dinutuximab beta udskilles i

human mælk. Amning skal ophøre under behandling med Qarziba og i 6 måneder efter den sidste

dosis.

Fertilitet

Indvirkningen af dinutuximab beta på fertiliteten hos mennesker er ukendt. Hvad angår dyrestudier er

der ikke blevet udført specifikke fertilitetsstudier, men der blev ikke observeret nogen uønskede

virkninger på reproduktionsorganerne i toksicitetsstudier med marsvin og cynomolgusaber.

Qarziba bør ikke anvendes til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender kontraception. Det

anbefales, at kvinder i den fertile alder anvender kontraception i 6 måneder efter, behandlingen med

dinutuximab beta er ophørt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøjer og betjene maskiner

Dinutuximab beta påvirker i væsentlig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienten må ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner under behandlingen med dinutuximab beta.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af dinutuximab beta er blevet evalueret hos 514 patienter med højrisiko- og

relaps/refraktær neuroblastom, der fik det som en kontinuerlig infusion (98) eller som gentagne

daglige infusioner (416). Det blev kombineret med isotretinoin (13-cis retinoinsyre, 13-cis RA) hos de

fleste patienter og med IL-2 hos 307 patienter.

De hyppigste bivirkninger var pyreksi (85 %) og smerter (71 %), der forekom på trods af analgetisk

behandling. Andre hyppige bivirkninger var overfølsomhed (63 %), opkastning (57 %), diarré (51 %),

kapillærlækage-syndrom (40 %) og hypotension (39 %).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er angivet i nedenstående tabel. Disse bivirkninger er angivet i henhold til MedDRA-

systemorganklasse og hyppighed. Hyppighedskategorierne er defineret som: meget almindelig

(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100). I hver hyppighedsgruppe

er bivirkningerne opstillet efter aftagende sværhedsgrad.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Infektioner og

parasitære sygdomme

infektion (inklusive

pneumoni, hudinfektion,

herpes virus infektion,

myelitis,

encefalomyelitis),

device-relateret

infektion

sepsis

Blod og lymfesystem

anæmi, leukopeni,

neutropeni,

trombocytopeni

lymfopeni

dissemineret

intravaskulær

koagulation,

eosinofili

Immunsystemsygdom

overfølsomhed,

cytokinfrigivelsessyndro

anafylaktisk reaktion

serumsygdom

Metabolisme og

ernæring

væskeretention

appetitløshed,

hypoalbuminæmi,

hyponatriæmi,

hypokaliæmi,

hypofosfatæmi,

hypomagnesiæmi,

hypokalcæmi, dehydrering

Psykiske forstyrrelser

ophidselse, nervøsitet

forstyrrelser af

nervesystemet

hovedpine

perifer neuropati, epileptisk

anfald, paræstesi,

svimmelhed, tremor

øget intrakranielt

tryk, posteriort

reversibelt

encefalopatisyndro

Øjensygdomme

mydriasis, pupillotoni,

øjenødem (øjenlåg,

periorbitalt)

oftalmoplegi, papilødem,

akkommodationsforstyrrels

er, sløret syn, fotofobi

Hjerteforstyrrelser

takykardi

hjertesvigt, venstre

ventrikeldysfunktion,

perikardie-effusion

Vaskulære sygdomme

hypotension,

kapillærlækage-

syndrom

hypertension

hypovolæmisk

shock, veno-

okklusiv sygdom

Luftveje, thorax og

mediastinum

hypoxi, hoste

bronkospasme, dyspnø,

respirationsinsufficiens,

lungeinfiltration,

lungeødem, pleura-

effusion, takypnø,

larynxspasme

Mave-tarm-kanalen

opkastning, diarré,

obstipation, stomatitis

kvalme, læbeødem, ascites,

abdominal distension, ileus,

tørre læber

enterokolit

Hepatobiliære

forstyrrelser

hepatocellulær

skade

Sygdomme i hud og de

subkutane væv

kløe, hududslæt,

urticaria

dermatit (inklusive

exfoliativ dermatit),

erytem, tør hud,

hyperhidrose, petekkier,

lysfølsomhedsreaktion

Muskler, knogler og

bindevæv

muskelspasmer

Nyre- og

oliguri, urinretention,

nyresvigt

urinvejssygdomme

hyperfosfaturi, hæmaturi,

proteinuri

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

feber, kuldegysninger,

smerter*, perifert ødem,

ansigtsødem

reaktion på injektionsstedet

Undersøgelser

vægtstigning, forhøjede

aminotransferaser,

forhøjet gamma

glutamyltransferase,

forhøjet blod-bilirubin

vægttab, nedsat glomerulær

filtrationshastighed,

hypertriglyceridæmi,

forlænget aktiveret partiel

tromboplastintid, forlænget

protrombintid, forlænget

trombintid

*inkluderer abdominalsmerter, ekstremitetssmerter, muskuloskeletale smerter, brystsmerter, artralgi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Overfølsomhed

De hyppigste overfølsomhedsreaktioner inkluderede hypotension (39 %), urticaria (18 %) og

bronkospasme (4 %). Cytokinfrigivelsessyndrom blev rapporteret hos 28 % af patienterne. Alvorlige

anafylaktiske reaktioner forekom hos 3,5 % af patienterne.

Smerter

Smerter opstår typisk i løbet af den første infusion af dinutuximab beta og aftager over

behandlingsserierne. I de fleste tilfælde rapporterede patienterne om abdominalsmerter,

ekstremitetssmerter, rygsmerter, brystsmerter og artralgi.

Kapillærlækage-syndrom (CLS)

Samlet set var 10 % af CLS-tilfældene alvorlige (grad 3-4) og blev mindre hyppige i løbet af

behandlingsserierne.

Øjenproblemer

Disse inkluderede nedsat akkomodationsevne, der kan korrigeres med briller, samt mydriasis (13 %),

sløret syn (3 %) eller fotofobi (3 %), som normalt var reversible efter behandlingsophør. Alvorlige

øjenforstyrrelser blev også rapporteret inklusive oftalmoplegi (2 %) og optikusatrofi.

Perifer neuropati

Både motorisk og sensorisk neuropati er blevet rapporteret, samlet set hos 9 % af patienterne. De fleste

tilfælde var grad 1-2 og fortog sig.

Sikkerhedsprofil med og uden IL-2

Kombination af Qarziba og IL-2 øger risikoen for bivirkninger sammenlignet med Qarziba uden IL-2,

specielt med hensyn til pyreksi (92 % mod 79 %), CLS (50 % mod 25 %), smerter relateret til

dinutuximab beta (75 % med 63 %), hypotension (43 % med 26 %), og perifer neuropati (14 % mod 7

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering af dinutuximab beta.

I tilfælde af overdosering skal patienterne overvåges nøje for symptomer på bivirkninger og have

understøttende behandling efter behov.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, monoklonale antistoffer, ATC-kode:

L01XC

Virkningsmekanisme

Dinutuximab beta er et humaniseret monoklonalt IgG1-antistof, der er specielt rettet mod

kulhydratdelen af disialogangliosid 2 (GD2), som er overudtrykt på neuroblastom-celler.

Farmakodynamiske virkninger

Det er vist, at dinutuximab beta in vitro binder til neuroblastom-cellelinjer, der vides at eksprimere

GD2, og inducerer både komplementafhængig cytotoksicitet (CDC) og antistofafhængig cellemedieret

cytotoksicitet (ADCC). Ved tilstedeværelse af humane effektorceller, inklusive nukleære celler fra

perifert blod og granulocytter fra raske humane donorer, blev dinutuximab beta fundet at fremkalde

lyse i cellelinjer med humant neuroblastom og melanom på en dosisafhængig måde. I tillæg hertil er

det vist i in vivo-studier, at dinutuximab beta kan undertrykke levermetastaser i en model med syngene

levermetastaser fra mus.

Neurotoksicitet associeret med dinutuximab beta skyldes sandsynligvis induktion af mekanisk

allodyni, der kan fremkaldes af en reaktion mellem dinutuximab beta og GD2-antigenet på overfladen

af perifere nervefibre og myelin.

Klinisk virkning

Effektiviteten af dinutuximab beta er blevet evalueret i et randomiseret kontrolleret forsøg, der

sammenlignede administration af dinutuximab beta med eller uden IL-2 i førstelinjebehandlingen af

patienter med højrisiko-neuroblastom, og i to enkeltarms-studier med relaps/refraktært neuroblastom.

Patienter med relaps og refraktære patienter

I et compassionate use program (på udleveringstilladelse) (studie 1) fik 54 patienter dinutuximab beta

10 mg/m

/dag som kontinuerlig intravenøs infusion over 10 dage i en 5-ugers-behandlingsserie,

samtidig med subkutan IL-2 (6x10

IE/m²/dag på dag 1-5 og 8-12 i hver serie) og efterfulgt af

isotretinoin (13-cis-RA) (160 mg/m

/dag i 14 dage i hver serie). Det samme behandlingsregime blev

anvendt i et fase II-studie (studie 2), der inkluderede 44 patienter.

Af disse 98 patienter havde 40 primær refraktær neuroblastom, 49 havde recidiv af neuroblastom, og 9

patienter blev optaget efter førstelinje-behandlingen. Der var 61 drenge og 37 piger i en alder fra 1 til

26 år (medianalder 5 år). De fleste af disse havde en startdiagnose med INSS (International

Neuroblastoma Staging System) trin 4 sygdom uden MYCN-amplifikation (16 % af patienterne havde

MYCN-amplifikation, og denne information manglede for 14 %). De fleste patienter med relaps blev

inkluderet efter deres første relaps, og mediantiden fra diagnosticering til første relaps var ca. 14

måneder. Behandling før immunterapi inkluderede intensiv kemoterapi efterfulgt af autolog

stamcelletransplantation (ASCT), stråleterapi og kirurgi. Ved baseline havde 72 patienter målbare

sygdomstegn, og 26 havde ikke-detekterbar sygdom.

Overlevelsesraten (hændelsesfri overlevelse, samlet overlevelse) for hver sygdomstype vises i tabel 1.

Den samlede responsrate (fuldstændigt respons plus delvist respons) hos patienter med evidens for

sygdom ved baseline var 36 % (95 % konfidensinterval [25; 48]) og var mere favorabel hos patienter

med refraktær sygdom (41 % [23; 57]) end hos patienter med relaps (29 % [15; 46]).

Tabel 1: Rater for hændelsesfri overlevelse (EFS) og samlet overlevelse (OS) hos patienter med relaps

og refraktær sygdom

Studie 1

(n=29)

Studie 2

(n=19)

Studie 1

(n=15)

Studie 2

(n=25)

Patienter med relaps

Refraktære patienter

1 år

45 %

42 %

58 %

60 %

2 år

31 %

37 %

29 %

56 %

1 år

90 %

74 %

93 %

100 %

2 år

69 %

42 %

70 %

78 %

Førstelinje-patienter, der har gennemgået autolog stamcelletransplantation

I studie 3 blev patienter med højrisiko-neurobastom inkluderet, efter at de havde fået

induktionskemoterapi og opnået mindst et delvist respons og derefter gennemgået myeloablativ terapi

og stamcelletransplantation. Patienter med progressiv sygdom blev ekskluderet. Dinutuximab beta

blev administreret i en dosis på 20 mg/m

/dag ved intravenøs infusion over 8 timer og givet 5 på

hinanden følgende dage i en 5-ugers-behandlingsserie. Det blev givet sammen med isotretinoin

(13-cis-RA) og med eller uden tillæg af subkutan IL-2 i de samme doser som i de foregående studier.

I alt 370 patienter blev randomiseret og fik behandling. Disse omfattede 64 % mandlige og 36 %

kvindelige patienter med en medianalder på 3 år (0,6 til 20); 89 % havde neuroblastom INSS-trin 4, og

MYCN-amplifikation blev rapporteret hos 44 %. Det primære effektendepunkt var 3-års-EFS, og det

sekundære endepunkt var OS. EFS- og OS-rater vises i tabellerne 2 og 3 i henhold til sygdomsevidens

ved baseline.

For patienter uden tegn på sygdom ved baseline forbedrede tillæg af IL-2 ikke EFS og OS.

Tabel 2: Rater for hændelsesfri overlevelse (EFS) og samlet overlevelse (OS) [95 %

konfidensinterval] hos patienter uden tegn på sygdom ved baseline (fuldstændigt respons på

startbehandlingen)

Virkning

uden IL-2

N=104

med IL-2

N=107

1 år

2 år

3 år

1 år

2 år

3 år

77 %

[67; 84]

67 %

[57; 75]

62 %

[51; 71]

73 %

[63; 80]

70 %

[60; 77]

66 %

[56; 75]

89 %

[81; 94]

78 %

[68; 85]

71 %

[60; 80]

89 %

[81; 93]

78 %

[68; 85]

72 %

[61; 80]

Tabel 3: Rater for hændelsesfri overlevelse (EFS) og samlet overlevelse (OS) [95 %

konfidensinterval] hos patienter med tegn på sygdom ved baseline (ikke fuldstændigt respons på

startbehandlingen)

Virkning

uden IL-2

N=73

med IL-2

N=76

1 år

2 år

3 år

1 år

2 år

3 år

67 %

[55; 76]

58 %

[45; 69]

46 %

[33; 58]

72 %

[60; 81]

62 %

[49; 72]

54 %

[41; 65]

83 %

[72; 90]

73 %

[61; 82]

54 %

[40; 66]

86 %

[75; 92]

71 %

[58; 80]

63 %

[50; 74]

Immunogenicitet

Udvikling af anti-drug-antistoffer er en klasseeffekt ved humaniserede monoklonale antistoffer.

Samlet set blev målbar ADA-titer detekteret hos 65 (62 %) af de 105 undersøgte patienter.

På grund af begrænsningen i de bioanalytiske metoder er data i øjeblikket utilstrækkelige til korrekt

evaluering af, i hvilken grad dannelse af anti-drug-antistoffer påvirker farmakokinetiske og

farmakodynamiske parametre og effektiviteten og sikkerheden af dinutuximab beta.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Qarziba i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved neuroblastom (se pkt. 4.2

for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Dette lægemiddel er godkendt under "særlige vilkår".

Det betyder, at det af etiske grunde ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for

lægemidlet, fordi det anvendes til en sjælden sygdom. Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år

vurdere nye oplysninger om lægemidlet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fordeling

Beregninger af farmakokinetiske parametre for dinutuximab beta er baseret på målinger, der anvender

ikke-validerede bioanalytiske metoder. Dette skal tages i betragtning ved tolkning af de

farmakokinetiske parametre (C

, eksponering, halveringstid) nedenfor.

Farmakokinetikken af dinutuximab beta, baseret på 10 dages kontinuerlig intravenøs infusion af

10 mg/m

/dag (svarende til en samlet dosis på 100 mg/m

/serie) blev evalueret i studie 1 og 2.

Gennemsnitlig plasma-C

(omkring 12 mikrogram/ml) blev nået den sidste infusionsdag.

Gennemsnitlig plasma-C

, observeret under 8-timers-infusioner (20 mg/m

/dag 5 på hinanden

følgende dage), blev bestemt i et andet studie (n=15). De observerede C

-niveauer var lidt højere

(16,5 mikrogram/ml) og blev nået under den femte infusion.

Biotransformation

Dinutuximab beta er et protein, og den forventede metaboliseringsvej er nedbrydning til små peptider

og aminosyrer af proteolytiske enzymer, der findes overalt. Der er ikke udført klassiske

biotransformationsstudier.

Elimination

Halveringstiden observeret i studie 1 og 2 lå omkring 190 timer, dvs. 8 dage.

Særlige populationer

En populationsfarmakokinetisk model blev anvendt til at undersøge indflydelsen af kovariater. Den

anvendte populationsfarmakokinetiske model inkluderede allometrisk skalering (referencevægt på

18,1 kg) af clearance og fordelingsvolumen med eksponenter på hhv. 0,75 og 1.

Eksponeringen (C

og AUC

24 timer

på dag 1 og dag 10 under en 10

dages-infusion) forventes at være

nogenlunde ens hos patienter ≤ 12 år og at falde let hos ældre og tungere patienter. Køn og alder

påvirkede ikke farmakokinetikken af dinutuximab beta, men data for børn under 2 år er meget

begrænsede og utilstrækkelige til at understøtte en dosering.

Det blev fundet, at dannelse af ADA’er påvirker fordelingsvolumenet (stigning på 37 %). Derfor

forventes det, at dannelse af ADA’er har en lille indvirkning på eksponeringen (fald på mindre end 10

%) inden for 24 timer efter administration, før steady state er nået. Når steady state er nået, forventes

der ingen forskel i eksponeringen, hverken med eller uden dannelse af ADA’er.

Markører for nyrefunktionen (eGFR) og leverfunktionen (bilirubin) viste ikke nogen relation til

eksponeringen (C

og AUC

24 timer

på dag 1 og dag 10 under en 10-dages-infusion).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Generel toksikologi

Dinutuximab beta er blevet administreret til unge marsvin af begge køn samt unge cynomolgusaber af

begge køn i et regime med gentagne doser, der oversteg den anbefalede kliniske dosis. Relevante fund

omfattede ændringer i thymusvægt (nedsættelse) og knoglemarv (atrofi, der påvirker myeloide og

erytroide precursor-cellelinjer). Ændringerne i knoglemarven var små til alvorlige og forsvandt, da

dosering ophørte. Der blev ikke observeret virkninger på kardiovaskulære funktioner (EKG, blodtryk)

hos aber.

Andet

Der er ikke blevet udført ikke-kliniske studier til evaluering af dinutuximab betas potentiale til at

forårsage karcinogenicitet, genotoksicitet eller udviklings- og reproduktionstoksicitet. I

toksicitetsstudier med gentagne doser hos marsvin og cynomolgusaber blev der ikke observeret

uønskede virkninger af dinutuximab beta på reproduktionsorganer ved eksponeringsniveauer over de

kliniske niveauer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Histidin

Saccharose

Polysorbat 20

Vand til injektionsvæsker

Saltsyre (til justering af pH)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnede hætteglas

3 år

Fortyndet koncentrat (infusionsvæske)

Der er vist kemisk og fysisk i-brug-stabilitet i op til 48 timer ved 25 °C (50 ml sprøjte) og i op til 7

dage ved 37 ºC (250 ml infusionspose) efter kumulativ opbevaring i køleskab (2 °C – 8 °C) i 72 timer

(se pkt. 6.6).

Ud fra en mikrobiologisk synsvinkel skal præparatet anvendes straks. Hvis præparatet ikke anvendes

straks, er opbevaringstider under brug og forhold før brug brugerens ansvar og må normalt ikke være

længere end 24 timer ved temperaturer fra 2 til 8 ºC, medmindre fortynding har fundet sted under

kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C til 8 °C).

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet: Se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Klart type I-hætteglas (6 ml) med halobutyl-gummiprop og aluminiums flip-off hætte, indeholdende et

ekstraherbart volumen på mindst 4,5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Hver æske indeholder 1 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Infusionsvæsken skal fremstilles under aseptiske forhold. Infusionsvæsken må ikke udsættes for

direkte sollys eller varme.

Den patientspecifikke daglige dosis af Qarziba beregnes på grundlag af legemsoverfladearealet (se

pkt. 4.2).

Qarziba skal fortyndes aseptisk til den patientspecifikke koncentration/dosis med 9 mg/ml (0,9 %)

natriumchloridinfusionsvæske indeholdende 1 % humant albumin (f.eks. 5 ml humant albumin 20 %

til 100 ml natriumchloridinfusionsvæske).

Ved kontinuerlig infusion kan infusionsvæsken fremstilles hver dag eller i en mængde, der er

tilstrækkelig til op til 5 dages kontinuerlig infusion. Den daglig dosis er 10 mg/m

. Det daglige

infusionsvolumen (i en behandlingsserie på 10 på hinanden følgende dage) er 48 ml eller 240 ml til

dosering i 5 dage. Det anbefales at fremstille 50 ml infusionsvæske i en 50 ml sprøjte eller 250 ml i en

infusionspose, der er egnet til den anvendte infusionspumpe, dvs. med en overfyldning på 2 ml

(sprøjte) eller 10 ml (infusionspose) for at modregne dødvolumenet i infusionssystemet.

Ved gentagne daglige 8-timers infusioner er den daglige dosis 20 mg/m

, og den beregnede dosis skal

fortyndes med 100 ml 9 mg/ml (0,9 %) natriumchloridinfusionsvæske indeholdende 1 % humant

albumin.

Infusionsvæsken skal administreres via et perifert eller centralt venekateter. Andre samtidigt

administrerede intravenøse lægemidler skal indgives gennem en separat infusionsslange. Inden

administration skal beholderen inspiceres visuelt for partikler. Det anbefales, at et in-line 0,22

mikrometer filter anvendes under infusionen.

Ved kontinuerlig infusion kan infusionsapparatur egnet til infusion ved en hastighed på 2 ml pr. time

benyttes, f.eks. infusionspumpe/infusionsapparatur til sprøjte og elektronisk ambulant infusionspumpe.

Bemærk at elastomer-pumper ikke er egnede til brug sammen med in-line-filtre.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

EUSA Pharma

(Netherlands) B.V.

Johannes Vermeerplein 11

1071 DV

Amsterdam

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/17/1191/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. maj 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/816327/2017

EMEA/H/C/003918

EPAR - sammendrag for offentligheden

Qarziba

dinutuximab beta

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Qarziba.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Qarziba bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Qarziba, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Qarziba, og hvad anvendes det til?

Qarziba er et lægemiddel til behandling af en type kræft, der hedder neuroblastom, og som rammer

nerveceller hos patienter over 1 år.

Det anvendes hos to grupper af patienter, der har højrisiko-neuroblastom (dvs. de har en høj risiko

for, at kræften vender tilbage):

patienter, som har oplevet en vis bedring med tidligere behandlinger, der omfattede

transplantation af blodstamceller (transplantation af bloddannende celler)

patienter, der ikke har fået det bedre med andre kræftbehandlinger, eller hvis neuroblastom er

vendt tilbage.

Hvis neuroblastomet er vendt tilbage efter tidligere behandling, bør det stabiliseres (forhindres i at

blive værre), før behandling med Qarziba påbegyndes. Qarziba anvendes sammen med et andet

lægemiddel, der hedder interleukin-2, (aldesleukin) i tilfælde, hvor tidligere behandling ikke har virket

godt nok.

Tidligere kendt som Dinutuximab beta Apeiron og Dinutuximab beta EUSA.

Qarziba0F

EMA/816327/2017

Side 2/4

Da antallet af patienter med neuroblastom er lavt, betragtes sygdommen som "sjælden", og Qarziba blev

udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 8. november 2012.

Lægemidlet indeholder det aktive stof dinutuximab beta.

Hvordan anvendes Qarziba?

Qarziba gives som infusionsvæske (drop) i en vene. Behandling med lægemidlet gives i forløb a 5-

10 dage hver 35. dag. Der gives i alt 5 behandlingsforløb. Den anbefalede dosis afhænger af

patientens vægt og højde.

Lægen kan være nødt til at reducere eller udsætte doserne, hvis der opstår visse bivirkninger, eller

helt standse behandlingen, hvis bivirkningerne er alvorlige.

Behandling med Qarziba bør ikke påbegyndes, hvis visse blodprøver af patientens lever-, lunge-, nyre-

og knoglemarvsfunktion ikke er tilfredsstillende.

Behandlingen med Qarziba skal overvåges af en læge med erfaring i at behandle kræft. Behandlingen

skal gives på et hospital af en læge eller sygeplejerske, der kan behandle alvorlige allergiske

reaktioner, og som har adgang til livreddende hjælp, hvis det skulle blive nødvendigt. Lægemidlet

udleveres kun efter recept.

De nærmere oplysninger fremgår af produktresuméet (også en del af denne EPAR).

Hvordan virker Qarziba?

Qarziba er et monoklonalt antistof (en type protein), der er designet til at genkende og binde til en

struktur, der hedder GD2, som findes i store mængder på overfladen af neuroblastomceller, men ikke

normale celler.

Når Qarziba binder sig til neuroblastomcellerne, gør det dem til et mål for kroppens immunsystem

(kroppens naturlige forsvar), som så slår kræftcellerne ihjel.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Qarziba?

Undersøgelser har vist, at Qarziba øger overlevelsen hos patienter med neuroblastom.

To undersøgelser analyserede data fra 88 børn og voksne med neuroblastom, som ikke havde fået det

bedre med andre kræftbehandlinger, eller hvis neuroblastom var vendt tilbage. Patienterne blev

behandlet med Qarziba og interleukin-2 samt et tredje lægemiddel, isotreinoin. I disse undersøgelser var

70 % og 78 % af de patienter, hvis neuroblastom ikke var blevet bedre med andre behandlinger, stadig i

live 2 år efter behandlingen. Blandt de patienter, hvis neuroblastom var vendt tilbage, var 42 % og 69 %

stadig i live 2 år efter behandling.

I en tredje undersøgelse fik 370 børn med højrisiko-neuroblastom, der havde oplevet bedring efter andre

behandlinger, Qarziba og isotretinoin med eller uden interleukin-2. I starten af behandlingen havde nogle

af disse patienter ingen tegn på neuroblastom, mens andre stadig havde tegn på sygdommen. Blandt de

patienter, der ikke havde nogen tegn på neuroblastom, var 71 % stadig i live 3 år efter behandling, og

resultaterne var ens, uanset om behandlingen omfattede interleukin-2 eller ej. Blandt de patienter, der

havde tegn på neuroblastom, var 63 % af dem, som fik interleukin-2, stadig i live 3 år efter behandling

sammenholdt med 54 % af dem, der ikke fik interleukin-2.

I disse undersøgelser var resultaterne af behandling med Qarziba bedre end resultaterne blandt

patienter behandlet for neuroblastom uden Qarziba.

Qarziba0F

EMA/816327/2017

Side 3/4

Hvilken risiko er der forbundet med Qarziba?

De hyppigste bivirkninger ved Qarziba (som kan forekomme hos mere end 7 ud af 10 personer) er feber

og smerter. Andre bivirkninger (der kan forekomme hos mere end 3 ud af 10 personer) er allergi,

opkastning, diarré, vaskulær lækage-syndrom (udsivning af væske fra blodkar, der kan forårsage

hævelse og et fald i blodtrykket) og lavt blodtryk.

Qarziba må ikke anvendes hos patienter med alvorlig eller udbredt Graft-versus-Host-sygdom (en

tilstand, hvor transplanterede celler angriber kroppen).

Den fuldstændige liste over alle bivirkninger og begrænsninger ved Qarziba fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Qarziba godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konstaterede, at der manglede

behandlingsmuligheder til at forhindre højrisiko-neuroblastom i at vende tilbage.

Samlet set viser data for resultaterne af undersøgelserne af Qarziba, at lægemidlet virker. Der er dog

behov for flere data for fuldt ud at forstå lægemidlets virkning.

Selvom behandling med Qarziba kan medføre alvorlige bivirkninger, vurderes sikkerheden ved

lægemidlet at være acceptabel.

CHMP konkluderede derfor, at fordelene ved Qarziba overstiger risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse til anvendelse i EU.

Qarziba er godkendt under "særlige omstændigheder". Det skyldes, at det af etiske hensyn ikke har

været muligt at indhente fyldestgørende oplysninger om Qarziba. Da dinutuximab er en anbefalet

behandling for højrisiko-neuroblastom, vil det ikke være etisk forsvarligt at gennemføre et forsøg, hvor

nogle patienter får placebo (et uvirksomt stof). Hvert år gennemgår Det Europæiske Lægemiddelagentur

alle nye oplysninger, der måtte foreligge, og ajourfører om nødvendigt dette sammendrag.

Hvilke oplysninger afventes der stadig for Qarziba?

Da Qarziba er godkendt under særlige omstændigheder, skal den virksomhed, der markedsfører

Qarziba, overvåge sikkerheden ved Qarziba gennem et patientregister og fremlægge årlige

opdateringer. Virksomheden vil også gennemføre undersøgelser for at fremskaffe flere oplysninger om,

hvordan kroppen behandler lægemidlet, og hvordan immunsystemet reagerer på lægemidlet.

Virksomheden vil fremlægge resultaterne af en undersøgelse af virkningen af at give Qarziba sammen

med interleukin-2. Derudover vil virksomheden indberette 5 års-overlevelsesrater for de patienter, der

har deltaget i undersøgelserne.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Qarziba?

I produktresuméet og indlægssedlen er der indføjet anbefalinger og forholdsregler, som

sundhedspersonale og patienter skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Qarziba.

Andre oplysninger om Qarziba

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Dinutuximab beta Apeiron den 8. maj 2017. Lægemidlets navn blev ændret til Dinutuximab

beta EUSA den 4. august 2017 og til Qarziba den 27. november 2017.

Qarziba0F

EMA/816327/2017

Side 4/4

Den fuldstændige EPAR for Qarziba findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Qarziba, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Qarziba findes på

agenturets websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 12-2017.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information