Protopic

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
tacrolimus
Tilgængelig fra:
LEO Pharma A/S
ATC-kode:
D11AH01
INN (International Name):
tacrolimus
Terapeutisk gruppe:
Andre dermatologiske præparater
Terapeutisk område:
Dermatitis, atopisk
Terapeutiske indikationer:
Flare behandling af Voksne og unge (16 år og derover) Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis hos voksne, der ikke er tilstrækkeligt lydhøre over for eller er intolerante over for konventionelle behandlinger såsom topikale kortikosteroider. Børn (to år og derover) Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis hos børn (to år og derover), der har undladt at reagere hensigtsmæssigt på de konventionelle behandlinger såsom topikale kortikosteroider. Vedligeholdelse af behandling Vedligeholdelse behandling af moderat til svær atopisk dermatitis for forebyggelse af nødblus og forlængelse af flare-gratis intervaller i patienter, der oplever en høj frekvens af sygdom eksacerbationer (jeg. der forekommer fire eller flere gange om året), der har haft en indledende reaktion på højst seks uger behandling af to gange dagligt tacrolimus salve (læsioner ryddet, næsten ryddet eller let påvirket).
Produkt oversigt:
Revision: 23
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000374
Autorisation dato:
2002-02-27
EMEA kode:
EMEA/H/C/000374

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Protopic 0,03% salve

tacrolimusmonohydrat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Protopic til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Protopic

Sådan skal du bruge Protopic

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Protopic, tacrolimusmonohydrat, er et immunomodulerende lægemiddel.

Protopic 0,03% salve benyttes til at behandle moderat til svær atopisk dermatitis (eksem) hos voksne,

der ikke responderer tilfredsstillende på eller ikke tåler konventionelle behandlinger såsom topikale

kortikosteroider og til børn (2 år og ældre), der ikke har responderet tilfredsstillende på konventionel

behandling såsom topikale kortikosteroider.

Når moderat til alvorlig atopisk dermatitis er helet eller næsten helet efter op til 6 ugers behandling af

et eksemudbrud, og hvis du oplever jævnlige eksemudbrud (dvs. 4 eller flere gange om året), kan det

være muligt at forebygge tilbagevenden af eksemudbrud eller at forlænge den tid, du er fri for

eksemudbrud, ved at bruge Protopic 0,03% salve to gange ugentlig.

Ved atopisk dermatitis ses inflammation af huden (kløe, rødme og tørhed) på grund af en overreaktion

af hudens immunsystem. Protopic dæmper den unormale hudreaktion og lindrer hudinflammation og

kløe.

2.

Det skal du vide, før

du begynder at bruge Protopic

Brug ikke Protopic

-

Hvis du er allergisk over for tacrolimus eller et af de øvrige indholdsstoffer i Protopic (angivet i

punkt 6) eller over for makrolidantibiotika (f.eks. azithromycin, clarithromycin, erythromycin).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen inden du begynder at bruge Protopic:

hvis du har

leversvigt.

hvis du har

ondartede hudsygdomme

(tumorer), eller hvis du har et

svækket immunsystem

(er immunkompromitteret) uanset årsagen.

hvis du har en

arvelig hudbarrieresygdom

såsom Nethertons syndrom, lamelløs iktyose

(kraftig afskalning af huden på grund af fortykkelse af det øverste hudlag), eller hvis du lider af

generaliseret erytrodermi

(rødme på grund af vævsirritation og afskalning af huden overalt på

kroppen).

hvis du har hudreaktioner, som skyldes, at transplanteret knoglemarv reagerer mod kroppens

egne celler (kutan transplantat mod vært reaktion

en immunreaktion fra huden, som er en

hyppig komplikation hos patienter, der er blevet knoglemarvstransplanteret).

hvis du har

hævede lymfekirtler

ved behandlingens start. Hvis du får hævede lymfekirtler

under behandlingen med Protopic, skal du tale med lægen.

hvis du har

betændt, beskadiget hud

. Du må ikke smøre salve på betændt, beskadiget hud.

hvis du bemærker nogen

ændring i din huds udseende.

Fortæl lægen det.

Sikkerheden ved langtidsbrug af Protopic er ukendt. Ganske få personer, som har anvendt

Protopic salve, har fået ondartede hudsygdomme (f.eks. hudtumorer eller lymfomer). Der er

imidlertid ikke vist en sammenhæng med behandling med Protopic salve.

Undgå at udsætte huden for langvarig sollys eller kunstigt sollys som f.eks. solarielys. Hvis du

opholder dig udendørs efter at have påsmurt Protopic, brug da et solbeskyttelsesmiddel og tag

løst tøj på, der beskytter huden mod solen. Spørg desuden lægen til råds om andre passende

solbeskyttelsesmetoder. Hvis du får ordineret lysbehandling, skal du fortælle lægen, at du

bruger Protopic, da samtidig brug af Protopic og lysbehandling frarådes.

Hvis din læge siger, at du skal bruge Protopic to gange ugentligt for at undgå eksemudbrud, bør

lægen vurdere din tilstand mindst hver 12. måned, selv om sygdommen forbliver under kontrol.

Hos børn bør vedligeholdelsesbehandling stoppes efter 12 måneder for at afklare, om

behandlingen stadig behøves.

Børn

Protopic salve er

ikke godkendt til børn under 2 år

. Derfor bør den ikke anvendes til denne

aldersgruppe. Tal med lægen.

Virkningen af behandling med Protopic salve på udviklingen af immunsystemet hos børn,

specielt mindre børn, kendes ikke.

Brug af anden medicin og af kosmetik sammen med Protopic

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Du kan bruge fugtighedscreme og lotion under behandlingen med Protopic, men det må ikke bruges

2 timer før og efter påsmøring af Protopic salve.

Brugen af Protopic på samme tid som andre hudmidler, eller mens du tager kortikosteroider (f.eks.

kortison) som kapsler eller tabletter, eller lægemidler, der påvirker immunsystemet, er ikke undersøgt.

Brug af Protopic sammen med alkohol

Når man er i behandling med Protopic, kan indtagelse af alkohol medføre pludselig rødmen (flush) og

varme i huden.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Protopic indeholder butylhydroxytoluen (E321)

Protopic indeholder butylhydroxytoluen (E321), som kan medføre lokale hudreaktioner (f.eks.

kontaktdermatitis) eller irritation af øjne og slimhinder.

3.

Sådan skal du bruge Protopic

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Påsmør Protopic i et tyndt lag på de angrebne hudområder.

Protopic kan anvendes på de fleste steder af kroppen, også i ansigtet og på halsen, og på

bøjefurene af albuer og knæ.

Undgå at smøre salven i næsen, munden eller i øjnene. Hvis der kommer salve på disse steder,

skal den omhyggeligt tørres af og/eller skylles af med vand.

Dæk ikke behandlede områder med forbindinger.

Vask hænder efter påsmøring af Protopic, medmindre hænderne også skal behandles.

Før påsmøring af Protopic salve efter et bad skal du være sikker på, at huden er fuldstændig tør.

Børn (2 år og ældre)

Påsmør Protopic 0,03% salve 2 gange om dagen i op til 3 uger, en gang om morgenen og en gang om

aftenen. Derefter skal salven benyttes 1 gang om dagen på de angrebne hudområder indtil eksemen er

forsvundet.

Voksne (16 år og ældre)

Der findes to styrker Protopic salve (Protopic 0,03% og Protopic 0,1% salve) til brug for voksne

patienter (16 år og derover). Lægen vil afgøre hvilken styrke, der er bedst for dig. Sædvanligvis starter

man behandlingen med Protopic 0,1% salve 2 gange om dagen, en gang om morgenen og en gang om

aftenen, indtil eksemen er forsvundet. Afhængig af, hvordan dit eksem reagerer, vil lægen afgøre om

hyppigheden af påsmøringer kan reduceres eller den svagere salve, Protopic 0,03% salve, kan benyttes.

Alle angrebne hudområder skal behandles indtil eksemen er forsvunden. Man ser sædvanligvis

bedring indenfor den første uge. Hvis du ikke ser bedring efter 2 uger skal du tale med lægen om andre

mulige behandlinger.

Din læge kan fortælle dig, at du skal bruge Protopic salve to gange ugentlig, når dit eksem er helet

eller næsten helet (Protopic 0,03% til børn og Protopic 0,1% til voksne). Du skal påsmøre Protopic

salve en gang daglig to gange om ugen (f.eks. mandag og torsdag) på de områder af kroppen, som

sædvanligvis er angrebet af eksem. Der bør være 2 – 3 dage mellem påsmøringerne af Protopic. Hvis

symptomerne vender tilbage, bør du benytte Protopic to gange daglig som anvist ovenfor og aftale tid

hos din læge til vurdering af din behandling.

Hvis du ved et uheld kommer til at indtage noget salve

Hvis du ved en fejltagelse er kommet til at indtage salven, skal du hurtigst muligt kontakte din læge

eller apoteket. Du skal ikke forsøge at fremkalde en opkastning.

Hvis du har glemt at bruge Protopic

Hvis du glemmer at påsmøre salven på det fastsatte tidspunkt, påsmør salve straks du kommer i tanke

om det, og fortsæt behandlingen som tidligere.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Meget almindelig (kan påvirke flere end 1 ud af 10 behandlede):

brændende fornemmelse og kløe

Disse symptomer er sædvanligvis lette til moderate og forsvinder almindeligvis efter en uges brug af

Protopic.

Almindelig (kan påvirke mellem 1 og 10 ud af 100 behandlede):

rødme

varmefølelse

smerte

øget hudfølsomhed (særlig over for varme og kulde)

prikken i huden

udslæt

lokal hudinfektion uanset specifik årsag, herunder men ikke begrænset til: vævsirritation eller

betændelse i hårsække, herpesvirus-infektioner (f.eks. forkølelsessår, udbredte herpes simplex-

infektioner)

ansigtsrødme eller hudirritation efter indtagelse af alkohol

Ikke almindelig (kan påvirke mellem 1 og 10 ud af 1.000 behandlede):

akne

I forbindelse med behandling to gange ugentligt er infektioner på påsmøringsstedet indberettet for

børn og voksne. Børnesår, en overfladisk bakterieinfektion, der sædvanligvis danner blærer eller sår på

huden, er indberettet for børn.

Rosacea (rødme af huden i ansigtet), rosacea-lignende eksem, lentigo (brune pletter på huden), ødem

(hævelse) ved applikationsstedet og herpes øjeninfektioner er blevet indberettet, efter præparatet er

kommet på markedet.

Efter markedsføring har et meget lille antal personer, som har brugt Protopic salve, fået en ondartet

sygdom (f.eks. lymfom inklusive lymfom i huden og andre hudtumorer). Indtil videre er en

sammenhæng med behandlingen med Protopic salve imidlertid hverken blevet bekræftet eller

modbevist.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Protopic indeholder:

Aktive stof: Tacrolimusmonohydrat.

Et gram af Protopic 0,03% salve indeholder 0,3 mg tacrolimus (som tacrolimusmonohydrat).

Øvrige indholdsstoffer: Hvid vaselin, paraffinolie, propylencarbonat, hvidt voks, paraffin,

butylhydroxytoluen (E321) og all-

rac

-α-tocopherol.

Udseende og pakningsstørrelser

Protopic er en hvid, lidt gullig salve. Den findes i tuber med enten 10, 30 eller 60 gram salve. Ikke alle

pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Protopic findes i to styrker (Protopic 0,03% og

Protopic 0,1% salve).

Indehaver af markedsføringstilladelsen

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Danmark

Fremstiller

Astellas Ireland Co. Ltd.

Killorglin

County Kerry

Irland

LEO Laboratories Ltd.

285 Cashel Road

Crumlin, Dublin 12

Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

LEO Pharma N.V./S.A

Tél/Tel: +32 3 740 7868

Lietuva

Biocodex UAB

Tel: +370 37 408 681

България

Borola Ltd

Teл.: +359 2 9156 136

Luxembourg/Luxemburg

LEO Pharma N.V./S.A

Tél/Tel: +32 3 740 7868

Česká republika

LEO Pharma s.r.o.

Tel: +420 225 992 272

Magyarország

LEO Pharma

Tel: +36 1 888 0525

Danmark

LEO Pharma AB

Tlf: +45 70 22 49 11

Malta

E.J. Busuttil Ltd

Tel: +356 2144 7184

Deutschland

LEO Pharma GmbH

Tel: +49 6102 2010

Nederland

LEO Pharma B.V.

Tel: +31 205104141

Eesti

Biocodex OÜ

Tel: +372 6 056 014

Norge

LEO Pharma AS

Tlf: +47 22514900

Ελλάδα

LEO Pharmaceutical Hellas S.A.

Τηλ: +30 210 68 34322

Österreich

LEO Pharma GmbH

Tel: +43 1 503 6979

España

Laboratorios LEO Pharma, S.A.

Tel: +34 93 221 3366

Polska

LEO Pharma Sp. z o.o.

Tel: +48 22 244 18 40

France

Laboratoires LEO SA

Tél: +33 1 3014 40 00

Portugal

LEO Farmacêuticos Lda.

Tel: +351 21 711 0760

Hrvatska

Remedia d.o.o.

Tel:+385 1 3778 770

România

LEO Pharma A/S România

Tel: +40 213121963

Ireland

LEO Laboratories Ltd

Tel: +353 1 490 8924

Slovenija

PHARMAGAN d.o.o.

Tel: +386 4 2366 700

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

LEO Pharma s.r.o.

Tel: +421 2 5939 6236

Italia

LEO Pharma S.p.A.

Tel: +39 06 52625500

Suomi/Finland

LEO Pharma Oy

Puh./Tel: +358 20 721 8440

Κύπρος

The Star Medicines Importers Co. Ltd.

Τηλ: +357 2537 1056

Sverige

LEO Pharma AB

Tel: +46 40 3522 00

Latvija

Biocodex SIA

Tel: +371 6761 9365

United Kingdom

LEO Laboratories Ltd

Tel: +44 1844 347333

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere information om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Protopic 0,1% salve

tacrolimusmonohydrat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Protopic til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Protopic

Sådan skal du bruge Protopic

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Protopic, tacrolimusmonohydrat, er et immunomodulerende lægemiddel.

Protopic 0,1% salve benyttes til at behandle moderat til svær atopisk dermatitis (eksem) hos voksne,

der ikke responderer tilfredsstillende på eller ikke tåler konventionelle behandlinger såsom topikale

kortikosteroider.

Når moderat til alvorlig atopisk dermatitis er helet eller næsten helet efter op til 6 ugers behandling af

et eksemudbrud, og hvis du oplever jævnlige eksemudbrud (dvs. 4 eller flere gange om året), kan det

være muligt at forebygge tilbagevenden af eksemudbrud eller at forlænge den tid du er fri for

eksemudbrud ved at bruge Protopic 0,1% salve to gange ugentlig.

Ved atopisk dermatitis ses inflammation af huden (kløe, rødme og tørhed) på grund af en overreaktion

af hudens immunsystem. Protopic dæmper den unormale hudreaktion og lindrer hudinflammation og

kløe.

2.

Det skal du vide, før

du begynder at bruge Protopic

Brug ikke Protopic

-

Hvis du er allergisk over for tacrolimus eller et af de øvrige indholdsstoffer i Protopic (angivet i

punkt 6) eller over for makrolidantibiotika (f.eks. azithromycin, clarithromycin, erythromycin).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen inden du begynder at bruge Protopic:

hvis du har

leversvigt.

hvis du har

ondartede hudsygdomme

(tumorer), eller hvis du har et

svækket immunsystem

(er immunkompromitteret) uanset årsagen.

hvis du har en

arvelig hudbarrieresygdom

såsom Nethertons syndrom, lamelløs iktyose

(kraftig afskalning af huden på grund af fortykkelse af det øverste hudlag), eller hvis du lider af

generaliseret erytrodermi

(rødme på grund af vævsirritation og afskalning af huden overalt på

kroppen).

hvis du har hudreaktioner, som skyldes, at transplanteret knoglemarv reagerer mod kroppens

egne celler (kutan transplantat mod vært reaktion

en immunreaktion fra huden, som er en

hyppig komplikation hos patienter, der er blevet knoglemarvstransplanteret).

hvis du har

hævede lymfekirtler

ved behandlingens start. Hvis du får hævede lymfekirtler

under behandlingen med Protopic, skal du tale med lægen.

hvis du har

betændt, beskadiget hud.

Du må ikke smøre salve på betændt, beskadiget hud.

bemærker nogen

ændring i din huds udseende.

Fortæl lægen det.

Sikkerheden ved langtidsbrug af Protopic er ukendt. Ganske få personer, som har anvendt

Protopic salve, har fået ondartede hudsygdomme (f.eks. hudtumorer eller lymfomer). Der er

imidlertid ikke vist en sammenhæng med behandling med Protopic salve.

Undgå at udsætte huden for langvarig sollys eller kunstigt sollys som f.eks. solarielys. Hvis du

opholder dig udendørs efter at have påsmurt Protopic, brug da et solbeskyttelsesmiddel og tag

løst tøj på, der beskytter huden mod solen. Spørg desuden lægen til råds om andre passende

solbeskyttelsesmetoder. Hvis du får ordineret lysbehandling, skal du fortælle lægen, at du

bruger Protopic, da samtidig brug af Protopic og lysbehandling frarådes.

Hvis din læge siger, at du skal bruge Protopic to gange ugentligt for at undgå eksemudbrud, bør

lægen vurdere din tilstand mindst hver 12. måned, selv om sygdommen forbliver under kontrol.

Hos børn bør vedligeholdelsesbehandling stoppes efter 12 måneder for at afklare, om

behandlingen stadig behøves.

Børn

Protopic 0,1% salve er

ikke godkendt til børn under 16 år

. Derfor bør den ikke anvendes til

denne aldersgruppe. Tal med lægen.

Virkningen af behandling med Protopic salve på udviklingen af immunsystemet hos børn,

specielt mindre børn, kendes ikke.

Brug af anden medicin og af kosmetik sammen med Protopic

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Du kan bruge fugtighedscreme og lotion under behandlingen med Protopic, men det må ikke bruges

2 timer før og efter påsmøring af Protopic salve.

Brugen af Protopic på samme tid som andre hudmidler, eller mens du tager kortikosteroider (f.eks.

kortison) som kapsler eller tabletter, eller lægemidler, der påvirker immunsystemet, er ikke undersøgt.

Brug af Protopic sammen med alkohol

Når man er i behandling med Protopic, kan indtagelse af alkohol medføre pludselig rødmen (flush) og

varme i huden.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Protopic indeholder butylhydroxytoluen (E321)

Protopic indeholder butylhydroxytoluen (E321), som kan medføre lokale hudreaktioner (f.eks.

kontaktdermatitis) eller irritation af øjne og slimhinder.

3.

Sådan skal du bruge Protopic

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Påsmør Protopic i et tyndt lag på de angrebne hudområder.

Protopic kan anvendes på de fleste steder af kroppen, også i ansigtet og på halsen, og på

bøjefurene af albuer og knæ.

Undgå at smøre salven i næsen, munden eller i øjnene. Hvis der kommer salve på disse steder,

skal den omhyggeligt tørres af og/eller skylles af med vand.

Dæk ikke behandlede områder med forbindinger.

Vask hænder efter påsmøring af Protopic, medmindre hænderne også skal behandles.

Før påsmøring af Protopic salve efter et bad skal du være sikker på, at huden er fuldstændig tør.

Voksne (16 år og ældre)

Der findes to styrker Protopic salve (Protopic 0,03% og Protopic 0,1% salve) til brug for voksne

patienter (16 år og derover). Lægen vil afgøre hvilken styrke, der er bedst for dig. Sædvanligvis starter

man behandlingen med Protopic 0,1% salve 2 gange om dagen, en gang om morgenen og en gang om

aftenen, indtil eksemen er forsvundet.

Afhængig af, hvordan dit eksem reagerer, vil lægen afgøre om hyppigheden af påsmøringer kan

reduceres eller den svagere salve, Protopic 0,03% salve, kan benyttes.

Alle angrebne hudområder skal behandles indtil eksemen er forsvunden. Man ser sædvanligvis

bedring indenfor den første uge. Hvis du ikke ser bedring efter 2 uger skal du tale med lægen om andre

mulige behandlinger.

Din læge kan fortælle dig, at du skal bruge Protopic 0,1% salve to gange ugentlig, når dit eksem er

helet eller næsten helet. Du skal påsmøre Protopic 0,1% salve en gang dagligt to gange om ugen (f.eks.

mandag og torsdag) på de områder af kroppen, som sædvanligvis er angrebet af eksem. Der bør være 2

– 3 dage mellem påsmøringerne af Protopic. Hvis symptomerne vender tilbage, bør du benytte

Protopic to gange daglig som anvist ovenfor og aftale tid hos din læge til vurdering af din behandling.

Hvis du ved et uheld kommer til at indtage noget salve

Hvis du ved en fejltagelse er kommet til at indtage salven, skal du hurtigst muligt kontakte din læge

eller apoteket. Du skal ikke forsøge at fremkalde en opkastning.

Hvis du har glemt at bruge Protopic

Hvis du glemmer at påsmøre salven på det fastsatte tidspunkt, påsmør salve straks du kommer i tanke

om det, og fortsæt behandlingen som tidligere.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Meget almindelig (kan påvirke flere end 1 ud af 10 behandlede):

brændende fornemmelse og kløe

Disse symptomer er sædvanligvis lette til moderate og forsvinder almindeligvis efter en uges brug af

Protopic.

Almindelig (kan påvirke mellem 1 og 10 ud af 100 behandlede):

rødme

varmefølelse

smerte

øget hudfølsomhed (særlig over for varme og kulde)

prikken i huden

udslæt

lokal hudinfektion uanset specifik årsag, herunder men ikke begrænset til: vævsirritation eller

betændelse i hårsække, herpesvirus-infektioner (f.eks. forkølelsessår, udbredte herpes simplex-

infektioner)

ansigtsrødme eller hudirritation efter indtagelse af alkohol

Ikke almindelig (kan påvirke mellem 1 og 10 ud af 1.000 behandlede):

akne

I forbindelse med behandling to gange ugentligt er der indberettet infektioner på påsmøringsstedet hos

voksne.

Rosacea (rødme af huden i ansigtet), rosacea-lignende eksem, lentigo (brune pletter på huden), ødem

(hævelse) ved applikationsstedet og herpes øjeninfektioner er blevet indberettet, efter præparatet er

kommet på markedet.

Efter markedsføring har et meget lille antal personer, som har brugt Protopic salve, fået en ondartet

sygdom (f.eks. lymfom inklusive lymfom i huden og andre hudtumorer). Indtil videre er en

sammenhæng med behandlingen med Protopic salve imidlertid hverken blevet bekræftet eller

modbevist.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Protopic indeholder:

Aktive stof: Tacrolimusmonohydrat.

Et gram af Protopic 0,1% salve indeholder 1,0 mg tacrolimus (som tacrolimusmonohydrat).

Øvrige indholdsstoffer: Hvid vaselin, paraffinolie, propylencarbonat, hvidt voks, paraffin,

butylhydroxytoluen (E321) og all-

rac

-α-tocopherol.

Udseende og pakningsstørrelser

Protopic er en hvid, lidt gullig salve. Den findes i tuber med enten 10, 30 eller 60 gram salve. Ikke alle

pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Protopic findes i to styrker (Protopic 0,03% og

Protopic 0,1% salve).

Indehaver af markedsføringstilladelsen

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Danmark

Fremstiller

Astellas Ireland Co. Ltd.

Killorglin

County Kerry

Irland

LEO Laboratories Ltd.

285 Cashel Road

Crumlin, Dublin 12

Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

LEO Pharma N.V./S.A

Tél/Tel: +32 3 740 7868

Lietuva

Biocodex UAB

Tel: +370 37 408 681

България

Borola Ltd

Teл.: +359 2 9156 136

Luxembourg/Luxemburg

LEO Pharma N.V./S.A

Tél/Tel: +32 3 740 7868

Česká republika

LEO Pharma s.r.o.

Tel: +420 225 992 272

Magyarország

LEO Pharma

Tel: +36 1 888 0525

Danmark

LEO Pharma AB

Tlf: +45 70 22 49 11

Malta

E.J. Busuttil Ltd

Tel: +356 2144 7184

Deutschland

LEO Pharma GmbH

Tel: +49 6102 2010

Nederland

LEO Pharma B.V.

Tel: +31 205104141

Eesti

Biocodex OÜ

Tel: +372 6 056 014

Norge

LEO Pharma AS

Tlf: +47 22514900

Ελλάδα

LEO Pharmaceutical Hellas S.A.

Τηλ: +30 210 68 34322

Österreich

LEO Pharma GmbH

Tel: +43 1 503 6979

España

Laboratorios LEO Pharma, S.A.

Tel: +34 93 221 3366

Polska

LEO Pharma Sp. z o.o.

Tel: +48 22 244 18 40

France

Laboratoires LEO SA

Tél: +33 1 3014 40 00

Portugal

LEO Farmacêuticos Lda.

Tel: +351 21 711 0760

Hrvatska

Remedia d.o.o.

Tel:+385 1 3778 770

România

LEO Pharma A/S România

Tel: +40 213121963

Ireland

LEO Laboratories Ltd

Tel: +353 1 490 8924

Slovenija

PHARMAGAN d.o.o.

Tel: +386 4 2366 700

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

LEO Pharma s.r.o.

Tel: +421 2 5939 6236

Italia

LEO Pharma S.p.A.

Tel: +39 06 52625500

Suomi/Finland

LEO Pharma Oy

Puh./Tel: +358 20 721 8440

Κύπρος

The Star Medicines Importers Co. Ltd.

Τηλ: +357 2537 1056

Sverige

LEO Pharma AB

Tel: +46 40 3522 00

Latvija

Biocodex SIA

Tel: +371 6761 9365

United Kingdom

LEO Laboratories Ltd

Tel: +44 1844 347333

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere information om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Protopic 0,03% salve

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 g Protopic 0,03% salve indeholder 0,3 mg tacrolimus som tacrolimusmonohydrat (0,03%).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Butylhydroxytoluen (E321) 15 mikrogram/g salve.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Salve

Hvid til svagt gullig salve.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Protopic 0,03% salve er indiceret til voksne, unge og børn fra 2 år.

Behandling af eksemudbrud

Voksne og unge (16 år og derover)

Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis hos voksne, der ikke responderer tilfredsstillende på

eller ikke tåler konventionelle behandlinger såsom topikale kortikosteroider.

Børn (2 år og derover)

Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis hos børn, der ikke har responderet tilfredsstillende

på konventionelle behandlinger såsom topikale kortikosteroider.

Vedligeholdelsesbehandling

Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis til forebyggelse af eksemudbrud og forlængelse af

sygdomsfrie intervaller hos patienter, som oplever hyppige eksacerbationer af sygdommen (dvs.

forekommer 4 gange eller mere om året), og som har haft et initialt respons på maksimalt 6 ugers

behandling med tacrolimussalve to gange daglig (læsioner helet, næsten helet eller kun mildt afficeret).

4.2

Dosering og administration

Behandling med Protopic skal initieres af læger med erfaring i diagnosticering og behandling af

atopisk dermatitis.

Protopic findes i to styrker, Protopic 0,03% salve og Protopic 0,1% salve.

Dosering

Behandling af eksemudbrud

Protopic kan anvendes til korttidsbehandling og intermitterende langtidsbehandling. Behandlingen bør

ikke være kontinuerlig i en længerevarende periode.

Behandlingen med Protopic bør påbegyndes, når de første tegn og symptomer viser sig. Hvert afficeret

hudområde bør behandles med Protopic, indtil læsionerne er helet, næsten helet eller kun mildt

afficeret. Herefter betragtes patienterne som egnet til vedligeholdelsesbehandling (se nedenfor). Ved

de første tegn på tilbagevenden af sygdomssymptomerne (eksemudbrud) bør behandlingen genoptages.

Voksne og unge (16 år og derover)

Behandlingen bør begyndes med Protopic 0,1% to gange om dagen, indtil læsionen er helet. Hvis

symptomerne vender tilbage, skal behandlingen med Protopic 0,1% to gange om dagen genoptages.

Hvis den kliniske tilstand tillader det, bør man forsøge at reducere applikationsfrekvensen eller benytte

den svagere Protopic 0,03% salve.

Generelt ses forbedring inden for en uge efter behandlingsstart. Hvis der ikke ses tegn på forbedring

efter to ugers behandling, bør yderligere behandlingsmuligheder overvejes.

Ældre

Der er ikke foretaget specifikke studier med ældre personer. De kliniske erfaringer, som er

tilgængelige for denne patientpopulation, tyder imidlertid ikke på, at dosisjustering er nødvendig.

Pædiatrisk population

Børn (2 år og derover) bør anvende den svagere Prototopic 0,03% salve. Behandlingen bør

påbegyndes med applikation to gange om dagen i op til 3 uger. Derefter bør applikationsfrekvensen

reduceres til en gang om dagen, indtil læsionen er helet (se pkt. 4.4).

Protopic salve bør ikke anvendes til børn under 2 år, før yderligere data er tilgængelige.

Vedligeholdelsesbehandling

Patienter, som responderer på op til 6 ugers behandling med tacrolimussalve to gange daglig (helet,

næsten helet eller kun mildt afficeret), er egnet til vedligeholdelsesbehandling.

Voksne og unge (16 år og derover)

Voksne patienter bør anvende Protopic 0,1% salve.

For at forhindre eksemudbrud bør Protopic salve påsmøres en gang dagligt to gange om ugen (f.eks.

mandag og torsdag) på de områder, som sædvanligvis er afficeret af atopisk dermatitis. Mellem

påsmøringerne bør der være 2-3 dage uden Protopicbehandling.

Efter 12 måneders behandling bør patientens kliniske tilstand vurderes af lægen, og der skal tages

stilling til, om vedligeholdelsesbehandlingen skal fortsættes, selv om der ikke findes sikkerhedsdata

for vedligeholdelsesbehandling ud over 12 måneder.

Hvis der opstår tegn på et eksemudbrud, bør behandling to gange dagligt genoptages (se ”Behandling

af eksemudbrud” ovenfor).

Ældre

Der er ikke foretaget specifikke studier med ældre personer (se ”Behandling af eksemudbrud”

ovenfor).

Pædiatrisk population

Børn (2 år og derover) bør anvende den lavere styrke Protopic 0,03% salve.

For at forhindre eksemudbrud bør Protopic salve påsmøres en gang dagligt to gange om ugen (f.eks.

mandag og torsdag) på de områder, som sædvanligvis er afficeret af atopisk dermatitis. Mellem

påsmøringerne bør der være 2-3 dage uden Protopicbehandling.

Efter 12 måneders behandling bør barnets kliniske tilstand vurderes af lægen. Behandlingen bør

seponeres for at evaluere sygdomsforløbet og for at vurdere behovet for fortsat behandling.

Protopic salve bør ikke anvendes til børn under 2 år, før der foreligger yderligere data.

Administration

Protopic salve skal påsmøres i et tyndt lag på det afficerede eller sædvanligvis afficerede hudområde.

Protopic salve kan benyttes overalt på kroppen, inklusive ansigt, hals og ekstremiteternes

fleksurarealer men ikke på slimhinder. Protopic salve må ikke benyttes under okklusion, da denne

administrationsmåde ikke er undersøgt hos patienter (se pkt. 4.4).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for makrolider generelt eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under behandling med Protopic salve skal hudens eksponering for sollys minimeres og ultraviolet

(UV) lys fra et solarium samt behandling med UVB eller UVA i kombination med psoralener (PUVA)

undgås (se pkt. 5.3). Lægen bør informere patienterne om egnede solbeskyttelsesmetoder som f.eks.

minimering af den tid, der tilbringes i solen, brug af solbeskyttende cremer samt tildækning af huden

med passende beklædning. Protopic salve må ikke anvendes på læsioner, som bedømmes til at være

potentielt maligne eller præmaligne.

Enhver forandring i huden på behandlingsområdet, som er forskellig fra tidligere eksem, skal

undersøges af en læge.

Det kan ikke anbefales at anvende tacrolimussalve til patienter med defekt hudbarriere såsom

Nethertons syndrom, lamelløs iktyose, generaliseret erytroderma eller kutan

graft versus host-

sygdom.

Disse hudsygdomme kan øge den systemiske absorption af tacrolimus. Oral indtagelse af tacrolimus

anbefales heller ikke til behandling af disse hudsygdomme. Efter markedsføringen er der blevet

rapporteret tilfælde med øget tacrolimus-serumkoncentration hos patienter med disse hudsygdomme.

Der skal udvises forsigtighed, hvis Protopic anvendes til patienter, som skal have et stort hudareal

behandlet over en længere tidsperiode, især hvis det drejer sig om børn (se pkt. 4.2). Patienterne,

specielt børn, bør løbende evalueres under behandlingen med Protopic med hensyn til

behandlingsrespons og behovet for fortsat behandling. Efter 12 måneders behandling bør denne

evaluering indbefatte seponering af Protopic-behandlingen hos børn (se pkt. 4.2).

Risikoen for lokal immunsuppression (der muligvis kan medføre infektioner eller maligne hudlidelser)

ved langtidsbehandling (dvs. flere år) er ukendt (se pkt. 5.1).

Protopic indeholder den aktive substans tacrolimus, som er en calcinurinhæmmer. Hos

transplantationspatienter er langvarig systemisk og intens immunsuppression efter systemisk

administration af calcinurinhæmmere associeret med en øget risiko for udvikling af lymfomer og

hudmaligniteter. Der er rapporteret tilfælde af maligniteter, inkl. kutane (f.eks. kutan T-celle lymfom)

og andre typer lymfomer hos patienter, som bruger tacrolimussalve (se pkt 4.8). Protopic bør ikke

anvendes til patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt eller til patienter i behandling med

lægemidler, som forårsager immunsuppression.

Patienter med atopisk dermatit behandlet med Protopic er ikke set at have signifikante systemiske

tacrolimusniveauer.

Lymphadenopati er i sjældne tilfælde (0,8%) set i kliniske afprøvninger. Flertallet af disse har været

relateret til infektioner (hud, luftveje, tænder) og svandt ved behandling med antibiotika.

Transplanterede patienter, der får immunsuppressiv behandling (f.eks. systemisk tacrolimus) har en

øget risiko for at udvikle lymfomer, hvorfor patienter, der behandles med Protopic og udvikler

lymphadenopati bør følges nøje for at sikre, at lymphadenopatien helbredes. Lymphadenopati som er

kendt ved initiering af behandlingen, skal undersøges og holdes under observation. I tilfælde af

persisterende lymphadenopati bør man forsøge at klarlægge lymfadenopatiens ætiologi. Hvis man ikke

kan finde en klar årsag til lymphadenopatien, eller i tilfælde af akut infektiøs mononucleose bør

behandlingen med Protopic seponeres.

Det er ikke klarlagt, hvilken virkning behandling med Protopic salve har på udviklingen af

immunsystemet hos børn under 2 år (se pkt. 4.1).

Protopic salve er ikke blevet afprøvet for virkning og sikkerhed ved behandling af klinisk inficeret

atopisk dermatitis. Før man starter behandling med Protopic salve, skal alle områder med klinisk

inficeret atopisk dermatitis være helede. Patienter med atopisk dermatitis er prædisponerede for

superficielle hudinfektioner. Behandling med Protopic kan øge risikoen for follikulitis og infektion

med herpes virus (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [forkølelsessår],

Kaposis varicelliforme eruption) (se pkt. 4.8). Man bør tage disse infektioner i betragtning, når man

vurderer risici og fordele ved Protopic.

Blødgørende cremer bør ikke benyttes på et behandlet hudområde fra 2 timer før til 2 timer efter

påsmøring af Protopic salve. Samtidig behandling med andre hudmidler er ikke blevet undersøgt. Der

er ingen erfaring med samtidig behandling med systemiske steroider eller immunsuppressive

lægemidler.

Man skal undgå kontakt med øjne eller slimhinder. Hvis salven ved et uheld appliceres på disse

områder, skal salven tørres grundigt af og/eller skylles af med vand.

Brug af Protopic salve under okklusion er ikke undersøgt på patienter. Okklusionsforbinding anbefales

ikke.

Som ved alle andre topiske lægemidler skal patienten vaske hænder efter påsmøring, med mindre man

også ønsker at behandle hænderne.

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, og selv om blodkoncentrationen er lav i forbindelse

med lokalbehandling, skal der udvises forsigtighed ved brug af salven til patienter med

leverinsufficiens (se pkt. 5.2).

Advarsler om hjælpestoffer

Protopic salve indeholder hjælpestoffet butylhydroxytoluen (E321), som kan medføre lokale

hudreaktioner (f.eks. kontaktdermatitis) eller irritation af øjne og slimhinder.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle lokale interaktionsstudier med tacrolimus salve.

Da tacrolimus ikke metaboliseres i huden, er der intet potentiale for perkutane interaktioner, der ville

kunne påvirke metabolismen af tacrolimus.

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via hepatisk Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Den

systemiske eksponering fra lokal anvendelse af tacrolimus er lav (< 1,0 ng/ml) og påvirkes næppe ved

samtidig brug af kendte inhibitorer of CYP3A4. Da muligheden for interaktioner imidlertid ikke helt

kan udelukkes, bør samtidig administrering af kendte CYP3A4 inhibitorer (f.eks. erythromycin,

itraconazol, ketoconazol og diltiazem) til patienter med udbredte og/eller erythrodermiske lidelser ske

med forsigtighed.

Pædiatrisk population

Et interaktionsstudie med en proteinkonjugeret vaccine mod

Neisseria meningitidis

serogruppe C er

blevet udført hos børn i alderen 2-11 år. Der er ikke observeret nogen virkning på umiddelbart

vaccinerespons, generering af immunhukommelse eller humoral og cellemedieret immunitet (se pkt.

5.1).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af tacrolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet ved systemisk administration (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for

mennesker er ukendt.

Protopic salve bør kun anvendes til gravide på tvingende indikation.

Amning

Data viser, at tacrolimus udskilles i human mælk efter systemisk administration. Selvom kliniske data

har vist, at den systemiske eksponering er lav ved brug af tacrolimussalve, anbefales det ikke at amme

under behandling med Protopic salve.

Fertilitet

Der foreligger ingen fertilitetsdata.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Protopic salve påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre bil og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I kliniske studier oplever omkring 50% af patienter en eller anden form for hudirritation på

applikationsstedet. Brændende følelse og kløe forekommer meget almindelig, sædvanligvis af let til

moderat intensitet. Dette svinder sædvanligvis i løbet af en uge efter behandlingens start. Erytem er en

almindeligt rapporteret bivirkning. Varmefølelse, smerte, paræstesie og udslæt på applikationsstedet er

ligeledes almindeligt forekommende. Alkohol intolerance (flushing eller hudirritation efter indtagelse

af en alkoholisk drik) er også almindelig.

Patienterne har muligvis en forhøjet risiko for folliculitis, akne og virusinfektioner.

Bivirkninger, der formodes at være relaterede til behandlingen, er angivet nedenfor efter

systemorganklasser. Hyppigheden er defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

1/10

Almindelig

1/100,

<1/10

Ikke

almindelig

1/1.000,

<1/100

Ikke kendt

(kan ikke

vurderes ud

fra

forhåndenvæ-

rende data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Lokale hudinfektioner

uanset specifik ætiologi

herunder, men ikke

begrænset til:

Eczema herpeticum,

Follikulitis,

Herpes simplex,

Herpes virus infektion,

Kaposis varicelliforme

eruption*

Oftalmisk

herpes-

infektion*

Metabolisme og

ernæring

Alkoholintolerance

(flushing eller hudirritation

efter indtagelse af alkohol)

Nervesystemet

Paræstesi og dysæstesi

(hyperæstesi, brændende

følelse)

Hud og

subkutane væv

Pruritus

Acne*

Rosacea*

Lentigo*

Almindelige

symptomer og

reaktioner på

applikationsstedet

Brænden på

applikations-

stedet,

Kløe på

applikations-

stedet

Varme på

applikationsstedet,

Erytem på

applikationsstedet,

Smerte på

applikationsstedet,

Irritation på

applikationsstedet,

Paræstesi på

applikationsstedet,

Udslæt på

applikationsstedet

Ødem på

applikations-

stedet*

Undersøgelser

Øget

medicinkon-

centration *

(se pkt. 4.4)

*Bivirkningen er blevet rapporteret i forbindelse med erfaringer efter markedsføringen

Postmarketing

Der er rapporteret maligniteter inkl. kutane (f.eks. kutan T-celle lymfom) og andre typer lymfomer og

hudcancere hos patienter behandlet med tacrolimussalve (se pkt. 4.4).

Vedligeholdelsesbehandling

I et studie med vedligeholdelsesbehandling (behandling to gange ugentlig) hos voksne og børn med

moderat til svær atopisk dermatitis forekom følgende bivirkninger oftere end i kontrolgruppen:

impetigo på applikationsstedet (7,7% hos børn) og infektioner på applikationsstedet (6,4% hos børn og

6,3% hos voksne).

Pædiatrisk population

Bivirkningernes hyppighed, type og sværhedsgrad hos børn ligner dem, der er indberettet for voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Overdosering som følge af lokal applikation er usandsynlig.

Hvis salven indtages peroralt kan almindelige støtteforanstaltninger komme på tale. Disse kan omfatte

måling af puls og blodtryk samt observation af klinisk status. På grund af salvegrundlagets

sammensætning kan provokation af opkastning eller maveskylning ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Dermatologiske midler, andre, ATC-kode: D11AH01

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Tacrolimus virkningsmekanisme i atopisk dermatitis er ikke fuldt klarlagt. Følgende er observeret,

men den kliniske betydning af disse observationer i atopisk dermatitis er ikke kendt.

Via binding til et specifikt cytoplasmisk immunophilin (FKBP12) hæmmer tacrolimus

calciumafhængig signal transduktion i T-celler og hindrer på denne måde transkription og syntese af

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 og andre cytokiner som GM-CSF, TNF-α og IFN-γ.

In vitro

reducerer tacrolimus den stimulerende effekt på T-celler i Langerhans celler isoleret fra

normal human hud. Tacrolimus er også vist at hæmme frigørelse af inflammations mediatorer fra

hudmastceller og fra basofile og eosinofile leukocyter.

I dyr

undertrykker tacrolimussalve inflammatoriske reaktioner i eksperimentelle og spontane

dermatitismodeller, der ligner den humane atopiske dermatitis. Tacrolimussalve reducerede ikke

hudtykkelsen og gav ikke hudatrofi i dyremodeller.

Hos patienter med atopisk dermatitis var bedringen af hudlæsioner under salvebehandling med

tacrolimus ledsaget af reduceret Fc receptor expression på Langerhanske celler og en reduktion af

deres hyperstimulerende effekt på T-celler. Tacrolimussalve har ingen effekt på kollagensyntesen hos

mennesker.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkning og sikkerhed er blevet undersøgt i mere end 18.500 patienter behandlet med tacrolimussalve

i fase I til fase III kliniske afprøvninger. Data fra seks større afprøvninger bliver vist her.

I en seks-måneders multicenter, dobbelt-blind, randomiseret afprøvning blev 0,1% tacrolimussalve

administreret 2 gange om dagen til voksne med moderat til svær atopisk dermatitis, og blev

sammenlignet med lokal kortikosteroid behandling (0,1% hydrocortisonbutyrat på kroppen og

ekstremiteter og 1% hydrocortisonacetat på ansigt og hals). Den primære parameter var responsraten

ved måned 3, defineret som delen af patientgruppen med mindst 60% forbedring i mEASI (modified

Eczema Area and Severity Index) fra baseline til måned 3. Responsraten i 0,1% tacrolimusgruppen

(71,6%) var signifikant højere end den i gruppen med lokal kortikosteroid behandling (50,8%,

p< 0,001; tabel 1). Responsraten ved måned 6 svarede til resultaterne ved måned 3.

Tabel 1: Virkning ved måned 3

Lokal

kortikosteroidbehandling §

(N=485)

Tacrolimus 0,1%

(N=487)

Responsrate på ≥ 60% bedring

i mEASI (Primær parameter)§§

50,8%

71,6%

Forbedring ≥ 90% i lægens

samlede vurdering

28,5%

47,7%

§ Lokal kortikosteroidbehandling = 0,1% hydrocortisonbutyrat på krop og ekstremiteter, 1%

hydrocortisonacetat på ansigt og hals.

§§ højere værdi = større bedring

Incidens og natur af de fleste bivirkninger var ens i de to grupper. Brændende fornemmelse i huden,

herpes simplex, alkoholintolerance (facial flushing eller øget hudfølsomhed efter alkoholindtagelse),

prikken i huden, hyperæstesi, acne og fungal dermatitis forekom dog hyppigere i tacrolimusgruppen.

Der var ingen klinisk relevante ændringer i laboratorieværdier eller i puls og blodtryk i nogen af

grupperne i studiets forløb.

I den anden kliniske afprøvning blev børn i alderen 2 år til 15 år med moderat til svær atopisk

dermatitis behandlet 2 gange om dagen i 3 uger med 0,03% tacrolimussalve, 0,1% tacrolimussalve

eller 1% hydrocortisonacetat-salve. Den primære parameter var area-under-the curve (AUC) af

mEASI som procent af baseline mean værdien i behandlingsperioden. Resultaterne af denne

multicenter, dobbelt-blinde, randomiserede afprøvning viste at tacrolimussalve, 0,03% og 0,1% har

signifikant bedre effekt (p<0,001 for begge) end 1% hydrocortisonacetat-salve (tabel 2).

Tabel 2: Virkning ved uge 3

Hydrocortison

acetat 1%

(N=185)

Tacrolimus 0,03%

(N=189)

Tacrolimus 0,1%

(N=186)

Median mEASI som procent af

baseline mean AUC (Primær

parameter)§

64,0%

44,8%

39,8%

Bedring

90% i lægens samlede

15,7%

38,5%

48,4%

vurdering

§ mindre værdier = større positiv effekt

Incidensen af brændende følelse i huden var højere i gruppen der blev behandlet med tacrolimus end i

hydrocortisongruppen. Kløe formindskedes over tid i tacrolimusgruppen, men ikke i hydrocortison-

gruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i laboratorieværdier eller i puls og blodtryk i nogen

af behandlingsgrupperne.

Formålet med det tredje multicenter, dobbelt-blind, randomiserede studie var at undersøge virkning og

sikkerhed af 0,03% tacrolimussalve, når denne blev appliceret 1-2 gange om dagen sammenlignet med

administrering af 1% hydrocortisonacetat 2 gange om dagen til børn med moderat til svær atopisk

dermatitis. Behandlingens varighed var i indtil 3 uger.

Tabel 3: Virkning ved uge 3

Hydrocortisonacetat 1%

2 gange om dagen

(N = 207)

Tacrolimus 0,03%

En gang om dagen

(N=207)

Tacrolimus 0,03%

To gange om dagen

(N=210)

Procent fald i

median mEASI

(Primær parameter)§

47,2%

70,0%

78,7%

Bedring

90% i lægens

samlede vurdering

13,6%

27,8%

36,7%

§ højere værdi = større bedring

Den primære parameter var defineret som den procentvise formindskelse af mEASI fra baseline og

indtil afslutning af behandlingen. En statistisk signifikant øget bedring blev vist for administration en

gang om dagen og for administrering af 0,03% tacrolimussalve to gange om dagen i sammenligning

med administrering af 1% hydrocortisonacetat-salve (p< 0,001 for begge). 0,03% tacrolimussalve

appliceret 2 gange om dagen var mere effektivt end applikation en gang om dagen (tabel 3).

Incidensen af brændende følelse i huden var højere i tacrolimus behandlingsgruppen end i

hydrocortisongruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i laboratorieværdier eller i puls og

blodtryk i nogen af grupperne i løbet af studiet.

I det fjerde studie blev omkring 800 patienter (≥ 2 år gamle) behandlet intermitterende eller

kontinuerligt i op til 4 år med 0,1% tacrolimussalve i et åbent langtidsstudie af sikkerhed med 300

patienter der blev behandlet i mindst 3 år og 79 patienter der blev behandlet i mindst 42 måneder. På

basis af ændringerne fra baseline i EASI og arealet af afficeret område havde patienterne, uanset alder,

bedring af den atopiske dermatitis ved alle de følgende målinger. Der var desuden ingen tegn på tab af

virkning i studiets forløb. Den samlede incidens af bivirkninger mindskedes i studiets forløb for alle

patienter uanset alder. De tre mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret, var

influenzalignende symptomer (snue, forkølelse, influenza, infektioner i de øvre luftveje o.s.v.) kløe og

en brændende fornemmelse i huden. Man så i dette langtidsstudie ingen bivirkninger, der ikke var

rapporteret ved kortere behandlingstid og/eller tidligere studier.

Virkning og sikkerhed af tacrolimussalve ved vedligeholdelsesbehandling af mild til svær atopisk

dermatitis blev vurderet hos 524 patienter i to fase III multicenter kliniske studier af identisk design, et

med voksne patienter (≥ 16 år) og et med pædiatriske patienter (2-15 år). I begge studier indgik

patienter med aktiv sygdom i en åben behandlingsperiode på maksimalt 6 uger, hvor de behandlede

afficerede læsioner med tacrolimussalve to gange daglig, indtil forbedringen havde nået en

prædefineret score (Investigator’s Global Assessment [IGA] ≤ 2, dvs. helet, næsten helet eller kun

mild sygdom). Derefter indgik patienterne i en dobbelt-blindet sygdomskontrolperiode (DCP) i op til

12 måneder. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten tacrolimussalve ( 0,1% til voksne,

0,03% til børn) eller vehikel, én gang daglig to gange om ugen om mandagen og torsdagen. Hvis der

opstod et eksemudbrud, blev patienterne behandlet åbent med tacrolimussalve to gange daglig i

maksimalt 6 uger, indtil IGA-score igen var ≤ 2.

Det primære endepunkt for begge studier var antallet af eksemudbrud, der krævede en ’betydelig

terapeutisk intervention’ i DCP, defineret som en forværring med IGA på 3-5 (dvs. moderat, alvorlig

eller meget alvorlig sygdom) på den første dag med eksemudbrud, og som krævede mere end 7 dages

behandling. Begge studier viste en signifikant effekt af behandling med tacrolimussalve to gange

daglig med hensyn til primære og væsenlige sekundære endepunkter over en periode på 12 måneder i

en samlet patientpopulation med mild til alvorlig atopisk dermatitis. I en subanalyse af en samlet

patientpopulation med moderat til alvorlig atopisk dermatitis, forblev disse forskelle statistisk

signifikante (tabel 4). Der blev ikke observeret bivirkninger i dette studie, som ikke tidligere har været

rapporteret.

Tabel 4: Virkning (moderat til alvorlig subpopulation)

Voksne, ≥ 16 år

Børn, 2 -15 år

Tacrolimus 0,1%

To gange

ugentlig (N=80)

Vehikel

To gange

ugentlig

(N=73)

Tacrolimus

0,03%

To gange

ugentlig (N=78)

Vehikel

To gange

ugentlig

(N=75)

Median af antallet af

eksemudbrud som

kræver betydelig

intervention justeret

for ’time at risk’ (% af

patienter uden

eksemudbrud

krævende betydelig

intervention)

1,0 (48,8%)

5,3 (17,8%)

1,0 (46,2%)

2,9 (21,3%)

Median af tiden til

første eksemudbrud

krævende betydelig

intervention

142 dage

15 dage

217 dage

36 dage

Median af antallet af

eksemudbrud justeret

for ’time at risk’ (%

patienter uden nogen

eksemudbrudsperioder)

1,0 (42,5%)

6,8 (12,3%)

1,5 (41,0%)

3,5 (14,7%)

Median af tiden til

første eksemudbrud

123 dage

14 dage

146 dage

17 dage

Middelværdiprocenten

(SD) af antal dage med

behandling af

eksemudbrud

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

P<0.001 til fordel for tacrolimussalve 0,1% (voksne) og 0,03% (børn) for primære og væsentlige

sekundære endepunkter

Et syv måneder langt dobbeltblindet, randomiseret, parallelgruppe-studie hos pædiatriske patienter (2-

11 år) med moderat til svær atopisk dermatitis er blevet udført. I den ene arm fik patienterne Protopic

0,03% salve (n=121) to gange dagligt i 3 uger og derefter en gang dagligt indtil opheling. I

komparatorarmen fik patienterne 1% hydrocortisonacetat-salve (HA) til hoved og hals og 0,1%

hydrocortisonbutyrat-salve til overkrop og ekstremiteter (n=111) to gange dagligt i 2 uger og derefter

HA to gange dagligt på alle afficerede områder. I denne periode fik alle patienter og kontrolgruppen

(n=44) en primær immunisering og en revaccination med en proteinkonjugeret-vaccine mod

Neisseria

meningitidis

serogruppe C.

Studiets primære endepunkt var responsraten på vaccination, defineret som procentdelen af patienter

med en serum baktericid antistof (SBA)-titer ≥ 8 ved besøget i den 5. uge. Analyse af responsraten i

uge 5 viste ækvivalens mellem behandlingsgrupperne (hydrocortison 98,3%, tacrolimussalve 95,4%;

7-11 år: 100% i begge arme). Kontrolgruppen viste lignende resultater.

Det primære respons på vaccination påvirkedes ikke.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Kliniske data har vist, at koncentrationen af tacrolimus i den systemiske cirkulation er lav efter

applikation på huden, og i de tilfælde koncentrationen har været målelig, kun målelig i kortere

perioder.

Absorption

Data fra sunde forsøgspersoner indicerer, at der kun er ringe eller ingen systemisk eksponering af

tacrolimus efter en enkelt eller gentagen applikation af tacrolimussalve.

Flertallet af de patienter med atopisk dermatitis (voksne og børn), der er blevet behandlet med en

enkelt eller med gentagen applikation af tacrolimussalve (0,03 - 0,1%), og spædbørn fra 5 måneders

alderen behandlet med tacrolimussalve (0,03%), havde blodkoncentrationer < 1,0 ng/ml. I de tilfælde

man fandt blodkoncentrationer > 1 ng/ml var disse kun af kort varighed. Den systemiske eksponering

stiger med øgede behandlingsområder. Men både størrelsen og hastigheden af den lokale absorption

falder i takt med, at huden heler. Hos både voksne og børn, der får behandlet 50% af kroppens

overflade, er den systemiske eskponering (dvs AUC) af tacrolimus fra Protopic cirka 30-gange mindre

end hvad man finder ved orale immunosuppressive doser i nyre- og levertransplanterede patienter. Det

vides ikke hvor lave tacrolimus blodkoncentrationer, der vil kunne give systemisk effekt.

Der har ikke været tegn på systemisk akkumulation af tacrolimus i patienter (voksne og børn), der er

blevet behandlet med tacrolimussalve i længere perioder (op til 1 år).

Fordeling

Da den systemiske eksponering er lav ved behandling med tacrolimussalve, er den kraftige

plasmabinding af tacrolimus (> 98,8%) næppe klinisk relevant.

Efter lokal applikation af tacrolimussalve, bliver tacrolimus selektivt optaget i huden med minimal

diffusion til den systemiske cirkulation.

Biotransformation

Der er ikke tegn på, at tacrolimus metaboliseres af human hud. Systemisk tilgængeligt tacrolimus er

extensivt metaboliseret i leveren via CYP3A4.

Elimination

Efter intravenøs administrering er tacrolimus vist at være et stof med lav clearance. Den

gennemsnitlige totale clearance fra kroppen er omkring 2,25 l/time. Den hepatiske clearance af

systemisk tilgængeligt tacrolimus kan være nedsat hos patienter med svær nedsættelse af

leverfunktionen, eller ved samtidig behandling med lægemidler, der er potente inhibitorer af CYP3A4.

Efter gentagen lokal applikation af salven, beregnede man halveringstiden til 75 timer for voksne og

65 timer for børn.

Pædiatrisk population

Tacrolimus' farmakokinetik efter lokal applikation ligner den, der er indberettet for voksne med

minimal systemisk eksponering og ingen tegn på akkumulering (se ovenfor).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kronisk toksicitet og lokal tolerabilitet

Gentagen lokal administrering af enten tacrolimussalve eller af salvegrundlag til rotter, kaniner og

minigrise medførte lettere dermale ændringer så som erytem, ødem og papler.

Langtids lokalbehandling af rotter med tacrolimussalve medførte systemisk toksicitet med

forandringer i nyrer, bugspytkirtel, øjne og centralnervesystem. Forandringerne skyldtes kraftig

systemisk eksponering i gnavere på grund af udtalt transdermal absorption af tacrolimus. En noget

mindre øgning af kropsvægten i hundyr var eneste tegn på systemisk eksponering i minigrise ved brug

af salve med højt indhold af tacrolimus (3%).

Kaniner er specielt følsomme for tacrolimus administreret intravenøst, idet man ser reversibel

kardiotoksicitet.

Mutagenicitet

Med relevante

in vitro

in vitro

tests har man ikke kunnet påvise tegn på mutagent potentiale af

tacrolimus.

Karcinogenicitet

Systemiske karcinogenicitets undersøgelser i mus (18 måneder) og rotter (24 måneder) viste ingen

tegn på tumorogent potentiale.

Man fandt ingen hudtumorer i en 24 måneders undersøgelse af dermal karcinogenicitet på mus hvor

man benyttede 0,1% salve. I denne undersøgelse fandt man en øget forekomst af lymfomer på grund af

den høje systemiske eksponering.

I et fotokarcinogenicitets studie fik hårløse albinomus kronisk behandling med tacrolimussalve og UV

bestråling. Dyr, der fik behandling med tacrolimussalven viste en signifikant reduceret tid indtil

udvikling af hudtumorer (planocellulære karcinomer) samt et øget antal tumorer. Det er uklart om

effekten skyldes en systemisk immunsuppression eller en lokal effekt. Risikoen for mennesker kan

ikke fuldstændig udelukkes da potentialet for lokal immunsuppression ved langtidsbrug af

tacrolimussalve er ukendt.

Teratogenicitet

I rotter og kaniner ses embryo/føtal toksisk effekt, men kun i doser der har signifikant toksisk effekt på

moderdyret. Man fandt reduceret spermfunktion i hanrotter ved høje subkutane doser af tacrolimus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Hvid vaselin

Paraffinolie

Propylencarbonat

Hvidt voks

Paraffin

Butylhydroxytoluen (E321)

All-

rac

-α-tocopherol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Laminat tube med en inderbeklædning af low-density-polyætylen lukket med et hvidt polypropylen

skruelåg.

Pakningsstørrelser: 10 g, 30 g og 60 g. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/02/201/001

EU/1/02/201/002

EU/1/02/201/005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. februar 2002

Dato for seneste fornyelse: 20. november 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Protopic 0,1% salve

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 g Protopic 0,1% salve indeholder 1,0 mg tacrolimus som tacrolimusmonohydrat (0,1%).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Butylhydroxytoluen (E321) 15 mikrogram/g salve.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Salve

Hvid til svagt gullig salve.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Protopic 0,1% salve er indiceret til voksne og unge (16 år og derover).

Behandling af eksemudbrud

Voksne og unge (16 år og derover)

Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis hos voksne, der ikke responderer tilfredsstillende på

eller ikke tåler konventionelle behandlinger såsom topikale kortikosteroider.

Vedligeholdelsesbehandling

Behandling af moderat til svær atopisk dermatitis til forebyggelse af eksemudbrud og forlængelse af

sygdomsfrie intervaller hos patienter, som oplever hyppige eksacerbationer af sygdommen (dvs.

forekommer 4 gange eller mere om året), og som har haft et initialt respons på maksimalt 6 ugers

behandling med tacrolimussalve to gange daglig (læsioner helet, næsten helet eller kun mildt afficeret).

4.2

Dosering og administration

Behandling med Protopic skal initieres af læger med erfaring i diagnosticering og behandling af

atopisk dermatitis.

Protopic findes i to styrker, Protopic 0,03% salve og Protopic 0,1% salve.

Dosering

Behandling af eksemudbrud

Protopic kan anvendes til korttidsbehandling og intermitterende langtidsbehandling. Behandlingen bør

ikke være kontinuerlig i en længerevarende periode.

Behandlingen med Protopic bør påbegyndes, når de første tegn og symptomer viser sig. Hvert afficeret

hudområde bør behandles med Protopic, indtil læsionerne er helet, næsten helet eller kun mildt

afficeret. Herefter betragtes patienterne som egnet til vedligeholdelsesbehandling (se nedenfor). Ved

de første tegn på tilbagevenden af sygdomssymptomerne (eksemudbrud) bør behandlingen genoptages.

Voksne og unge (16 år og derover)

Behandlingen bør begyndes med Protopic 0,1% to gange om dagen, indtil læsionen er helet. Hvis

symptomerne vender tilbage, skal behandlingen med Protopic 0,1% to gange om dagen genoptages.

Hvis den kliniske tilstand tillader det, bør man forsøge at reducere applikationsfrekvensen eller benytte

den svagere Protopic 0,03% salve.

Generelt ses forbedring inden for en uge efter behandlingsstart. Hvis der ikke ses tegn på forbedring

efter to ugers behandling, bør yderligere behandlingsmuligheder overvejes.

Ældre

Der er ikke foretaget specifikke studier med ældre personer. De kliniske erfaringer, som er

tilgængelige for denne patientpopulation, tyder imidlertid ikke på, at dosisjustering er nødvendig.

Pædiatrisk population

Børn fra 2 til 16 år bør kun anvende Prototopic 0,03% salve.

Protopic salve bør ikke anvendes til børn under 2 år, før yderligere data er tilgængelige.

Vedligeholdelsesbehandling

Patienter, som responderer på op til 6 ugers behandling med tacrolimussalve to gange daglig (helet,

næsten helet eller kun mildt afficeret), er egnet til vedligeholdelsesbehandling.

Voksne og unge (16 år og derover)

Voksne patienter (16 år gamle og ældre) bør anvende Protopic 0,1% salve.

For at forhindre eksemudbrud bør Protopic salve påsmøres en gang dagligt to gange om ugen (f.eks.

mandag og torsdag) på de områder, som sædvanligvis er afficeret af atopisk dermatitis. Mellem

påsmøringerne bør der være 2-3 dage uden Protopicbehandling.

Efter 12 måneders behandling bør patientens kliniske tilstand vurderes af lægen, og der skal tages

stilling til, om vedligeholdelsesbehandlingen skal fortsættes, selv om der ikke findes sikkerhedsdata

for vedligeholdelsesbehandling ud over 12 måneder.

Hvis der opstår tegn på et eksemudbrud, bør behandling to gange dagligt genoptages (se ”Behandling

af eksemudbrud” ovenfor).

Ældre

Der er ikke foretaget specifikke studier med ældre personer (se ”Behandling af eksemudbrud”

ovenfor).

Pædiatrisk population

Børn fra 2 til 16 år bør kun anvende Protopic 0,03% salve.

Protopic salve bør ikke anvendes til børn under 2 år, før der foreligger yderligere data.

Administration

Protopic salve skal påsmøres i et tyndt lag på det afficerede eller sædvanligvis afficerede hudområde.

Protopic salve kan benyttes overalt på kroppen, inklusive ansigt, hals og ekstremiteternes

fleksurarealer men ikke på slimhinder. Protopic salve må ikke benyttes under okklusion, da denne

administrationsmåde ikke er undersøgt hos patienter (se pkt. 4.4).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for makrolider generelt eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under behandling med Protopic salve skal hudens eksponering for sollys minimeres og ultraviolet

(UV) lys fra et solarium samt behandling med UVB eller UVA i kombination med psoralener (PUVA)

undgås (se pkt. 5.3). Lægen bør informere patienterne om egnede solbeskyttelsesmetoder, som f.eks.

minimering af den tid, der tilbringes i solen, brug af solbeskyttende cremer samt tildækning af huden

med passende beklædning. Protopic salve må ikke anvendes på læsioner, som bedømmes til at være

potentielt maligne eller præmaligne.

Enhver forandring i huden på behandlingsområdet, som er forskellig fra tidligere eksem skal

undersøges af en læge.

Det kan ikke anbefales at anvende tacrolimussalve til patienter med defekt hudbarriere såsom

Nethertons syndrom, lamelløs iktyose, generaliseret erytroderma eller kutan

graft versus host-sygdom

Disse hudsygdomme kan øge den systemiske absorption af tacrolimus. Oral indtagelse af tacrolimus

anbefales heller ikke til behandling af disse hudsygdomme. Efter markedsføringen er der blevet

rapporteret tilfælde med øget tacrolimus-serumkoncentration hos patienter med disse hudsygdomme.

Der skal udvises forsigtighed, hvis Protopic anvendes til patienter som skal have et stort hudareal

behandlet over en længere tidsperiode, især hvis det drejer sig om børn (se pkt. 4.2).

Patienterne, specielt børn, bør løbende evalueres under behandlingen med Protopic med hensyn til

behandlingsrespons og behovet for fortsat behandling. Efter 12 måneders behandling bør denne

evaluering indbefatte seponering af Protopic-behandlingen hos børn (se pkt. 4.2).

Risikoen for lokal immunsuppression (der muligvis kan medføre infektioner eller maligne hudlidelser)

ved langtidsbehandling (dvs. flere år) er ukendt (se pkt. 5.1).

Protopic indeholder den aktive substans tacrolimus, som er en calcinurinhæmmer. Hos

transplantationspatienter er langvarig systemisk og intens immunsuppression efter systemisk

administration af calcinurinhæmmere associeret med en øget risiko for udvikling af lymfomer og

hudmaligniteter. Der er rapporteret tilfælde af maligniteter, inkl. kutane (f.eks. kutan T-celle lymfom)

og andre typer lymfomer hos patienter, som bruger tacrolimussalve (se pkt 4.8). Protopic bør ikke

anvendes til patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt eller til patienter i behandling med

lægemidler, som forårsager immunsuppression.

Patienter med atopisk dermatit behandlet med Protopic er ikke set at have signifikante systemiske

tacrolimusniveauer.

Lymphadenopati er i sjældne tilfælde (0,8%) set i kliniske afprøvninger. Flertallet af disse har været

relateret til infektioner (hud, luftveje, tænder) og svandt ved behandling med antibiotika.

Transplanterede patienter, der får immunsuppressiv behandling (f.eks. systemisk tacrolimus) har en

øget risiko for at udvikle lymfomer, hvorfor patienter, der behandles med Protopic og udvikler

lymphadenopati bør følges nøje for at sikre, at lymphadenopatien helbredes. Lymphadenopati som er

kendt ved initiering af behandlingen, skal undersøges og holdes under observation. I tilfælde af

persisterende lymphadenopati bør man forsøge at klarlægge lymfadenopatiens ætiologi. Hvis man ikke

kan finde en klar årsag til lymphadenopatien, eller i tilfælde af akut infektiøs mononucleose bør

behandlingen med Protopic seponeres.

Protopic salve er ikke blevet afprøvet for virkning og sikkerhed ved behandling af klinisk inficeret

atopisk dermatitis. Før man starter behandling med Protopic salve, skal alle områder med klinisk

inficeret atopisk dermatitis være helede. Patienter med atopisk dermatitis er prædisponerede for

superficielle hudinfektioner. Behandling med Protopic kan øge risikoen for follikulitis og infektion

med herpes virus (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [forkølelsessår],

Kaposis varicelliforme eruption) (se pkt. 4.8). Man bør tage disse infektioner i betragtning når man

vurderer risici og fordele ved Protopic.

Blødgørende cremer bør ikke benyttes på et behandlet hudområde fra 2 timer før til 2 timer efter

påsmøring af Protopic salve. Samtidig behandling med andre hudmidler er ikke blevet undersøgt. Der

er ingen erfaring med samtidig behandling med systemiske steroider eller immunsuppressive

lægemidler.

Man skal undgå kontakt med øjne eller slimhinder. Hvis salven ved et uheld appliceres på disse

områder, skal salven tørres grundigt af og/eller skylles af med vand.

Brug af Protopic salve under okklusion er ikke undersøgt på patienter. Okklusionsforbinding anbefales

ikke.

Som ved alle andre topiske lægemidler skal patienten vaske hænder efter påsmøring, med mindre man

også ønsker at behandle hænderne.

Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad i leveren, og selv om blodkoncentrationen er lav i forbindelse

med lokalbehandling, skal der udvises forsigtighed ved brug af salven til patienter med

leverinsufficiens (se pkt. 5.2).

Advarsler om hjælpestoffer

Protopic salve indeholder hjælpestoffet butylhydroxytoluen (E321), som kan medføre lokale

hudreaktioner (f.eks. kontaktdermatitis) eller irritation af øjne og slimhinder.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført formelle lokale interaktionsstudier med tacrolimus salve.

Da tacrolimus ikke metaboliseres i huden, er der intet potentiale for perkutane interaktioner, der ville

kunne påvirke metabolismen af tacrolimus.

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via hepatisk Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Den

systemiske eksponering fra lokal anvendelse af tacrolimus er lav (< 1,0 ng/ml) og påvirkes næppe ved

samtidig brug af kendte inhibitorer of CYP3A4. Da muligheden for interaktioner imidlertid ikke helt

kan udelukkes, bør samtidig administrering af kendte CYP3A4 inhibitorer (f.eks. erythromycin,

itraconazol, ketoconazol og diltiazem) til patienter med udbredte og/eller erythrodermiske lidelser ske

med forsigtighed.

Pædiatrisk population

Et interaktionsstudie med en proteinkonjugeret vaccine mod

Neisseria meningitidi

s serogruppe C er

blevet udført hos børn i alderen 2-11 år. Der er ikke observeret nogen virkning på umiddelbart

vaccinerespons, generering af immunhukommelse eller humoral og cellemedieret immunitet (se pkt.

5.1).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af tacrolimus til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet ved systemisk administration (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for

mennesker er ukendt.

Protopic salve bør kun anvendes til gravide på tvingende indikation.

Amning

Data viser, at tacrolimus udskilles i human mælk efter systemisk administration. Selvom kliniske data

har vist, at den systemiske eksponering er lav ved brug af tacrolimussalve, anbefales det ikke at amme

under behandling med Protopic salve.

Fertilitet

Der foreligger ingen fertilitetsdata.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Protopic salve påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre bil og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

I kliniske studier oplever omkring 50% af patienter en eller anden form for hudirritation på

applikationsstedet. Brændende følelse og kløe forekommer meget almindelig, sædvanligvis af let til

moderat intensitet. Dette svinder sædvanligvis i løbet af en uge efter behandlingens start. Erytem er en

almindeligt rapporteret bivirkning. Varmefølelse, smerte, paræstesie og udslæt på applikationsstedet er

ligeledes almindeligt forekommende. Alkohol intolerance (flushing eller hudirritation efter indtagelse

af en alkoholisk drik) er også almindelig.

Patienterne har muligvis en forhøjet risiko for folliculitis, akne og virusinfektioner.

Bivirkninger, der formodes at være relaterede til behandlingen, er angivet nedenfor efter

systemorganklasser. Hyppigheden er defineret som meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til

< 1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

1/10

Almindelig

1/100,

<1/10

Ikke

almindelig

1/1.000,

<1/100

Ikke kendt

(kan ikke

vurderes ud

fra

forhåndenvæ-

rende data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Lokale hudinfektioner

uanset specifik ætiologi

herunder, men ikke

begrænset til:

Eczema herpeticum,

Follikulitis,

Herpes simplex,

Herpes virus infektion,

Kaposis varicelliforme

eruption*

Oftalmisk

herpes-

infektion*

Metabolisme og

ernæring

Alkoholintolerance

(flushing eller hudirritation

efter indtagelse af alkohol)

Nervesystemet

Paræstesi og dysæstesi

(hyperæstesi, brændende

følelse)

Hud og

subkutane væv

Pruritus

Acne*

Rosacea*

Lentigo*

Almindelige

symptomer og

reaktioner på

applikationsstedet

Brænden på

applikations-

stedet,

Kløe på

applikations-

stedet

Varme på

applikationsstedet,

Erytem på

applikationsstedet,

Smerte på

applikationsstedet,

Irritation på

applikationsstedet,

Paræstesi på

applikationsstedet,

Udslæt på

applikationsstedet

Ødem på

applikations-

stedet*

Undersøgelser

Øget

medicinkon-

centration *

(se pkt. 4.4)

*Bivirkningen er blevet rapporteret i forbindelse med erfaringer efter markedsføringen

Postmarketing

Der er rapporteret maligniteter inkl. kutane (f.eks. kutan T-celle lymfom) og andre typer lymfomer og

hudcancere hos patienter behandlet med tacrolimussalve (se pkt. 4.4).

Vedligeholdelsesbehandling

I et studie med vedligeholdelsesbehandling (behandling to gange ugentlig) hos voksne og børn med

moderat til svær atopisk dermatitis forekom følgende bivirkninger oftere end i kontrolgruppen:

impetigo på applikationsstedet (7,7% hos børn) og infektioner på applikationsstedet (6,4% hos børn og

6,3% hos voksne).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Overdosering som følge af lokal applikation er usandsynlig.

Hvis salven indtages peroralt kan almindelige støtteforanstaltninger komme på tale. Disse kan omfatte

måling af puls og blodtryk samt observation af klinisk status. På grund af salvegrundlagets

sammensætning kan provokation af opkastning eller maveskylning ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Dermatologiske midler, andre, ATC-kode: D11AH01

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Tacrolimus virkningsmekanisme i atopisk dermatitis er ikke fuldt klarlagt. Følgende er observeret,

men den kliniske betydning af disse observationer i atopisk dermatitis er ikke kendt.

Via binding til et specifikt cytoplasmisk immunophilin (FKBP12) hæmmer tacrolimus

calciumafhængig signal transduktion i T-celler og hindrer på denne måde transkription og syntese af

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 og andre cytokiner som GM-CSF, TNF-α og IFN-γ.

In vitro

reducerer tacrolimus den stimulerende effekt på T-celler i Langerhans celler isoleret fra

normal human hud. Tacrolimus er også vist at hæmme frigørelse af inflammations mediatorer fra

hudmastceller og fra basofile og eosinofile leukocyter.

I dyr

undertrykker tacrolimussalve inflammatoriske reaktioner i eksperimentelle og spontane

dermatitismodeller, der ligner den humane atopiske dermatitis. Tacrolimussalve reducerede ikke

hudtykkelsen og gav ikke hudatrofi i dyremodeller.

Hos patienter med atopisk dermatitis var bedringen af hudlæsioner under salvebehandling med

tacrolimus ledsaget af reduceret Fc receptor expression på Langerhanske celler og en reduktion af

deres hyperstimulerende effekt på T-celler. Tacrolimussalve har ingen effekt på kollagensyntesen hos

mennesker.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkning og sikkerhed er blevet undersøgt i mere end 18.500 patienter behandlet med tacrolimussalve

i fase I til fase III kliniske afprøvninger. Data fra seks større afprøvninger bliver vist her.

I en seks-måneders multicenter, dobbelt-blind, randomiseret afprøvning blev 0,1% tacrolimussalve

administreret 2 gange om dagen til voksne med moderat til svær atopisk dermatitis, og blev

sammenlignet med lokal kortikosteroid behandling (0,1% hydrocortisonbutyrat på kroppen og

ekstremiteter og 1% hydrocortisonacetat på ansigt og hals). Den primære parameter var responsraten

ved måned 3, defineret som delen af patientgruppen med mindst 60% forbedring i mEASI (modified

Eczema Area and Severity Index) fra baseline til måned 3. Responsraten i 0,1% tacrolimusgruppen

(71,6%) var signifikant højere end den i gruppen med lokal kortikosteroid behandling (50,8%,

p< 0,001; tabel 1). Responsraten ved måned 6 svarede til resultaterne ved måned 3.

Tabel 1: Virkning ved måned 3

Lokal

kortikosteroidbehandling §

(N=485)

Tacrolimus 0,1%

(N=487)

Responsrate på ≥ 60% bedring

i mEASI (Primær parameter)§§

50,8%

71,6%

Forbedring ≥ 90% i lægens

samlede vurdering

28,5%

47,7%

§ Lokal kortikosteroidbehandling = 0,1% hydrocortisonbutyrat på krop og ekstremiteter, 1%

hydrocortisonacetat på ansigt og hals.

§§ højere værdi = større bedring

Incidens og natur af de fleste bivirkninger var ens i de to grupper. Brændende fornemmelse i huden,

herpes simplex, alkoholintolerance (facial flushing eller øget hudfølsomhed efter alkoholindtagelse),

prikken i huden, hyperæstesi, acne og fungal dermatitis forekom dog hyppigere i tacrolimusgruppen.

Der var ingen klinisk relevante ændringer i laboratorieværdier eller i puls og blodtryk i nogen af

grupperne i studiets forløb.

I den anden kliniske afprøvning blev børn i alderen 2 år til 15 år med moderat til svær atopisk

dermatitis behandlet 2 gange om dagen i 3 uger med 0,03% tacrolimussalve, 0,1% tacrolimussalve

eller 1% hydrocortisonacetat-salve. Den primære parameter var area-under-the curve (AUC) af

mEASI som procent af baseline mean værdien i behandlingsperioden. Resultaterne af denne

multicenter, dobbelt-blinde, randomiserede afprøvning viste at tacrolimussalve, 0,03% og 0,1% har

signifikant bedre effekt (p<0,001 for begge) end 1% hydrocortisonacetat-salve (tabel 2).

Tabel 2: Virkning ved uge 3

Hydrocortison

acetat 1%

(N=185)

Tacrolimus 0,03%

(N=189)

Tacrolimus 0,1%

(N=186)

Median mEASI som procent af

baseline mean AUC (Primær

parameter)§

64,0%

44,8%

39,8%

Bedring

90% i lægens samlede

vurdering

15,7%

38,5%

48,4%

§ mindre værdier = større positiv effekt

Incidensen af brændende følelse i huden var højere i gruppen der blev behandlet med tacrolimus end i

hydrocortisongruppen. Kløe formindskedes over tid i tacrolimusgruppen, men ikke i hydrocortison-

gruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i laboratorieværdier eller i puls og blodtryk i nogen

af behandlingsgrupperne.

Formålet med det tredje multicenter, dobbelt-blind, randomiserede studie var at undersøge virkning og

sikkerhed af 0,03% tacrolimussalve, når denne blev appliceret 1-2 gange om dagen sammenlignet med

administrering af 1% hydrocortisonacetat 2 gange om dagen til børn med moderat til svær atopisk

dermatitis. Behandlingens varighed var i indtil 3 uger.

Tabel 3: Virkning ved uge 3

Hydrocortisonacetat 1%

2 gange om dagen

(N = 207)

Tacrolimus 0,03%

En gang om dagen

(N=207)

Tacrolimus 0,03%

To gange om dagen

(N=210)

Procent fald i

median mEASI

(Primær parameter)§

47,2%

70,0%

78,7%

Bedring

90% i lægens

samlede vurdering

13,6%

27,8%

36,7%

§ højere værdi = større bedring

Den primære parameter var defineret som den procentvise formindskelse af mEASI fra baseline og

indtil afslutning af behandlingen. En statistisk signifikant øget bedring blev vist for administration en

gang om dagen og for administrering af 0,03% tacrolimussalve to gange om dagen i sammenligning

med administrering af 1% hydrocortisonacetat-salve (p< 0,001 for begge). 0,03% tacrolimussalve

appliceret 2 gange om dagen var mere effektivt end applikation en gang om dagen (tabel 3).

Incidensen af brændende følelse i huden var højere i tacrolimus behandlingsgruppen end i

hydrocortisongruppen. Der var ingen klinisk relevante ændringer i laboratorieværdier eller i puls og

blodtryk i nogen af grupperne i løbet af studiet.

I det fjerde studie blev omkring 800 patienter (≥ 2 år gamle) behandlet intermitterende eller

kontinuerligt i op til 4 år med 0,1% tacrolimussalve i et åbent langtidsstudie af sikkerhed med 300

patienter der blev behandlet i mindst 3 år og 79 patienter der blev behandlet i mindst 42 måneder. På

basis af ændringerne fra baseline i EASI og arealet af afficeret område havde patienterne, uanset alder,

bedring af den atopiske dermatitis ved alle de følgende målinger. Der var desuden ingen tegn på tab af

virkning i studiets forløb. Den samlede incidens af bivirkninger mindskedes i studiets forløb for alle

patienter uanset alder. De tre mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret, var

influenzalignende symptomer (snue, forkølelse, influenza, infektioner i de øvre luftveje o.s.v.) kløe og

en brændende fornemmelse i huden. Man så i dette langtidsstudie ingen bivirkninger, der ikke var

rapporteret ved kortere behandlingstid og/eller tidligere studier.

Virkning og sikkerhed af tacrolimussalve ved vedligeholdelsesbehandling af mild til svær atopisk

dermatitis blev vurderet hos 524 patienter i to fase III multicenter kliniske studier af identisk design, et

med voksne patienter (≥ 16 år) og et med pædiatriske patienter (2-15 år). I begge studier indgik

patienter med aktiv sygdom i en åben behandlingsperiode på maksimalt 6 uger, hvor de behandlede

afficerede læsioner med tacrolimussalve to gange daglig, indtil forbedringen havde nået en

prædefineret score (Investigator’s Global Assessment [IGA] ≤ 2, dvs. helet, næsten helet eller kun

mild sygdom). Derefter indgik patienterne i en dobbelt-blindet sygdomskontrolperiode (DCP) i op til

12 måneder. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten tacrolimussalve ( 0,1% til voksne,

0,03% til børn) eller vehikel, én gang daglig to gange om ugen om mandagen og torsdagen. Hvis der

opstod et eksemudbrud, blev patienterne behandlet åbent med tacrolimussalve to gange daglig i

maksimalt 6 uger, indtil IGA-score igen var ≤ 2.

Det primære endepunkt for begge studier var antallet af eksemudbrud, der krævede en ’betydelig

terapeutisk intervention’ i DCP, defineret som en forværring med IGA på 3-5 (dvs. moderat, alvorlig

eller meget alvorlig sygdom) på den første dag med eksemudbrud, og som krævede mere end 7 dages

behandling. Begge studier viste en signifikant effekt af behandling med tacrolimussalve to gange

daglig med hensyn til primære og væsenlige sekundære endepunkter over en periode på 12 måneder i

en samlet patientpopulation med mild til alvorlig atopisk dermatitis. I en subanalyse af en samlet

patientpopulation med moderat til alvorlig atopisk dermatitis, forblev disse forskelle statistisk

signifikante (tabel 4). Der blev ikke observeret bivirkninger i dette studie, som ikke tidligere har været

rapporteret.

Tabel 4: Virkning (moderat til alvorlig subpopulation)

Voksne, ≥ 16 år

Børn, 2 -15 år

Tacrolimus 0,1%

To gange

ugentlig (N=80)

Vehikel

To gange

ugentlig

(N=73)

Tacrolimus

0,03%

To gange

ugentlig (N=78)

Vehikel

To gange

ugentlig

(N=75)

Median af antallet af

eksemudbrud som

kræver betydelig

intervention justeret

for ’time at risk’ (% af

patienter uden

eksemudbrud

krævende betydelig

1,0 (48,8%)

5,3 (17,8%)

1,0 (46,2%)

2,9 (21,3%)

intervention)

Median af tiden til

første eksemudbrud

krævende betydelig

intervention

142 dage

15 dage

217 dage

36 dage

Median af antallet af

eksemudbrud justeret

for ’time at risk’ (%

patienter uden nogen

eksemudbrudsperioder)

1,0 (42,5%)

6,8 (12,3%)

1,5 (41,0%)

3,5 (14,7%)

Median af tiden til

første eksemudbrud

123 dage

14 dage

146 dage

17 dage

Middelværdiprocenten

(SD) af antal dage med

behandling af

eksemudbrud

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

P<0.001 til fordel for tacrolimussalve 0,1% (voksne) og 0,03% (børn) for primære og væsentlige

sekundære endepunkter

Et syv måneder langt dobbeltblindet, randomiseret, parallelgruppe-studie hos pædiatriske patienter (2-

11 år) med moderat til svær atopisk dermatitis er blevet udført. I den ene arm fik patienterne Protopic

0,03% salve (n=121) to gange dagligt i 3 uger og derefter en gang dagligt indtil opheling. I

komparatorarmen fik patienterne 1% hydrocortisonacetat-salve (HA) til hoved og hals og 0,1%

hydrocortisonbutyrat-salve til overkrop og ekstremiteter (n=111) to gange dagligt i 2 uger og derefter

HA to gange dagligt på alle afficerede områder. I denne periode fik alle patienter og kontrolgruppen

(n=44) en primær immunisering og en revaccination med en proteinkonjugeret-vaccine mod

Neisseria

meningitidis

serogruppe C.

Studiets primære endepunkt var responsraten på vaccination, defineret som procentdelen af patienter

med en serum baktericid antistof (SBA)-titer ≥ 8 ved besøget i den 5. uge. Analyse af responsraten i

uge 5 viste ækvivalens mellem behandlingsgrupperne (hydrocortison 98,3%, tacrolimussalve 95,4%;

7-11 år: 100% i begge arme). Kontrolgruppen viste lignende resultater.

Det primære respons på vaccination påvirkedes ikke.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Kliniske data har vist, at koncentrationen af tacrolimus i den systemiske cirkulation er lav efter

applikation på huden, og i de tilfælde koncentrationen har været målelig, kun målelig i kortere

perioder.

Absorption

Data fra sunde forsøgspersoner indicerer, at der kun er ringe eller ingen systemisk eksponering af

tacrolimus efter en enkelt eller gentagen applikation af tacrolimussalve.

Flertallet af de patienter med atopisk dermatitis (voksne og børn), der er blevet behandlet med en

enkelt eller med gentagen applikation af tacrolimussalve (0,03 - 0,1%), og spædbørn fra 5 måneders

alderen behandlet med tacrolimussalve (0,03%), havde blodkoncentrationer < 1,0 ng/ml. I de tilfælde

man fandt blodkoncentrationer > 1 ng/ml var disse kun af kort varighed. Den systemiske eksponering

stiger med øgede behandlingsområder. Men både størrelsen og hastigheden af den lokale absorption

falder i takt med, at huden heler. Hos både voksne og børn, der får behandlet 50% af kroppens

overflade, er den systemiske eskponering (dvs AUC) af tacrolimus fra Protopic cirka 30-gange mindre

end hvad man finder ved orale immunosuppressive doser i nyre- og levertransplanterede patienter. Det

vides ikke hvor lave tacrolimus blodkoncentrationer, der vil kunne give systemisk effekt.

Der har ikke været tegn på systemisk akkumulation af tacrolimus i patienter (voksne og børn), der er

blevet behandlet med tacrolimussalve i længere perioder (op til 1 år).

Fordeling

Da den systemiske eksponering er lav ved behandling med tacrolimussalve, er den kraftige

plasmabinding af tacrolimus (> 98,8%) næppe klinisk relevant.

Efter lokal applikation af tacrolimussalve, bliver tacrolimus selektivt optaget i huden med minimal

diffusion til den systemiske cirkulation.

Biotransformation

Der er ikke tegn på, at tacrolimus metaboliseres af human hud. Systemisk tilgængeligt tacrolimus er

extensivt metaboliseret i leveren via CYP3A4.

Elimination

Efter intravenøs administrering er tacrolimus vist at være et stof med lav clearance. Den

gennemsnitlige totale clearance fra kroppen er omkring 2,25 l/time. Den hepatiske clearance af

systemisk tilgængeligt tacrolimus kan være nedsat hos patienter med svær nedsættelse af

leverfunktionen, eller ved samtidig behandling med lægemidler, der er potente inhibitorer af CYP3A4.

Efter gentagen lokal applikation af salven, beregnede man halveringstiden til 75 timer for voksne og

65 timer for børn.

Pædiatrisk population

Tacrolimus' farmakokinetik efter lokal applikation ligner den, der er indberettet for voksne med

minimal systemisk eksponering og ingen tegn på akkumulering (se ovenfor).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kronisk toksicitet og lokal tolerabilitet

Gentagen lokal administrering af enten tacrolimussalve eller af salvegrundlag til rotter, kaniner og

minigrise medførte lettere dermale ændringer så som erytem, ødem og papler.

Langtids lokalbehandling af rotter med tacrolimussalve medførte systemisk toksicitet med

forandringer i nyrer, bugspytkirtel, øjne og centralnervesystem. Forandringerne skyldtes kraftig

systemisk eksponering i gnavere på grund af udtalt transdermal absorption af tacrolimus. En noget

mindre øgning af kropsvægten i hundyr var eneste tegn på systemisk eksponering i minigrise ved brug

af salve med højt indhold af tacrolimus (3%).

Kaniner er specielt følsomme for tacrolimus administreret intravenøst, idet man ser reversibel

kardiotoksicitet.

Mutagenicitet

Med relevante

in vitro

in vitro

tests har man ikke kunnet påvise tegn på mutagent potentiale af

tacrolimus.

Karcinogenicitet

Systemiske karcinogenicitets undersøgelser i mus (18 måneder) og rotter (24 måneder) viste ingen

tegn på tumorogent potentiale.

Man fandt ingen hudtumorer i en 24 måneders undersøgelse af dermal karcinogenicitet på mus hvor

man benyttede 0,1% salve. I denne undersøgelse fandt man en øget forekomst af lymfomer på grund af

den høje systemiske eksponering.

I et fotokarcinogenicitets studie fik hårløse albinomus kronisk behandling med tacrolimussalve og UV

bestråling. Dyr, der fik behandling med tacrolimussalven viste en signifikant reduceret tid indtil

udvikling af hudtumorer (planocellulære karcinomer) samt et øget antal tumorer. Det er uklart om

effekten skyldes en systemisk immunsuppression eller en lokal effekt. Risikoen for mennesker kan

ikke fuldstændig udelukkes da potentialet for lokal immunsuppression ved langtidsbrug af

tacrolimussalve er ukendt.

Teratogenicitet

I rotter og kaniner ses embryo/føtal toksisk effekt, men kun i doser der har signifikant toksisk effekt på

moderdyret. Man fandt reduceret spermfunktion i hanrotter ved høje subkutane doser af tacrolimus.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Hvid vaselin

Paraffinolie

Propylencarbonat

Hvidt voks

Paraffin

Butylhydroxytoluen (E321)

All-

rac

-α-tocopherol

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Laminat tube med en inderbeklædning af low-density-polyætylen lukket med et hvidt polypropylen

skruelåg.

Pakningsstørrelser: 10 g, 30 g og 60 g. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/02/201/003

EU/1/02/201/004

EU/1/02/201/006

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. februar 2002

Dato for seneste fornyelse: 20. november 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/457275/2011

EMEA/H/C/000374

EPAR – sammendrag for offentligheden

Protopic

tacrolimus

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Protopic.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Protopic.

Hvad er Protopic?

Protopic er en salve, som indeholder det aktive stof tacrolimus (0,1 % eller 0,03 %).

Hvad anvendes Protopic til?

Protopic anvendes til behandling af opblussen (tilbagevenden eller forværring) af moderat til svær

atopisk dermatitis (eksem, et kløende rødt udslæt på huden). ‘Atopisk’ vil sige, at denne dermatitis er

allergisk betinget. Protopic anvendes til patienter fra 2-årsalderen og derover, som ikke reagerer

særlig godt på eller ikke tåler traditionelle behandlinger såsom lokalt påførte corticosteroider.

Protopic kan også anvendes til at forebygge opblussen af sygdommen eller til at forlænge den periode,

hvor patienterne er fri for opblussen. Det anvendes til vedligeholdelsesbehandling af patienter, som

normalt har fire eller flere opblussener om året, og som har reageret på et initialt behandlingsforløb

med Protopic anvendt to gange dagligt i op til seks uger.

Protopic 0,03 % kan anvendes til alle patienter over to år, mens Protopic 0,1 % kun kan anvendes til

voksne og unge over 16 år.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Protopic?

Protopic bør kun ordineres af læger med erfaring i diagnosticering og behandling af atopisk dermatitis.

Salven påføres i et tyndt lag på huden.

Når Protopic anvendes til opblussen, kan det anvendes til kortvarig og intermitterende langvarig

behandling, men det må ikke anvendes kontinuerligt til langvarig behandling. Behandlingen med

Protopic bør indledes, så snart symptomerne opstår. Hvert af de berørte områder behandles to gange

dagligt med Protopic, indtil huden er helet. Generelt kan der iagttages en forbedring inden for en uge

efter behandlingsstart. Hvis der ikke er indtrådt nogen forbedring efter to uger, bør lægen overveje

andre behandlingsmuligheder. Til børn bør der anvendes Protopic 0,03 % to gange dagligt i op til tre

uger, inden hyppigheden nedsættes til en gang dagligt. Voksne behandles indledningsvis med Protopic

0,1 % to gange dagligt, men denne dosis skal nedsættes til mindre hyppige påføringer eller lavere

styrker (0,03 %), efterhånden som tilstanden forbedres.

Når Protopic anvendes som vedligeholdelsesbehandling, skal det påføres to gange om ugen på de

hudområder, der er mest berørt af sygdommen. Hvis der er tegn på en opblussen, skal man vende

tilbage til at give behandlingen to gange dagligt. Lægen skal taget behovet for at fortsætte

vedligeholdelsesbehandlingen op til fornyet overvejelse efter et år. Hos børn skal dette omfatte

suspendering af behandlingen, så lægen kan vurdere, hvorvidt det er nødvendigt at fortsætte

behandlingen.

Hvordan virker Protopic?

Det vides ikke med nøjagtighed, hvordan Protopic virker mod atopisk dermatitis. Det aktive stof i

Protopic, tacrolimus, er en immunmodulator. Det vil sige, at det virker på immunsystemet (kroppens

naturlige forsvar). Tacrolimus er siden midten af 1990'erne blevet anvendt til at forebygge afstødning

hos transplantationspatienter (når immunsystemet angriber det transplanterede organ). Atopisk

dermatitis er en overreaktion af hudens immunsystem, der fremkalder en betændelsestilstand (kløe,

rødt udslæt og tør hud). Tacrolimus nedsætter immunsystemets aktivitet, hvilket medvirker til at lindre

betændelsen og kløen i huden.

Hvordan blev Protopic undersøgt?

Protopic til behandling af opblussen blev undersøgt i seks hovedundersøgelser med deltagelse af 1 202

patienter over 16 år og 1 535 i alderen to til 16 år. Protopic blev sammenlignet med placebo (en

uvirksom behandling) eller med hydrocortison (et corticosteroid, som ofte anvendes mod eksem).

Virkningen blev hovedsagelig målt på forbedringen af eksemen ved undersøgelsernes afslutning efter

tre eller 12 uger ved hjælp af et score-system, hvor alle symptomer på atopisk dermatitis tages i

betragtning. I en anden undersøgelse så man nærmere på gentagen brug af Protopic i op til fire år hos

ca. 800 patienter.

Vedligeholdelsesbehandling med Protopic blev undersøgt i to hovedundersøgelser med inddragelse af

224 patienter på 16 år eller derover og 250 i alderen to til 15 år. Alle patienterne havde atopisk

dermatitis, som havde reageret på højst seks ugers tidligere behandling med Protopic. I

undersøgelserne sammenlignedes Protopic to gange ugentligt med placebo, selv om begge

patientgrupper kunne anvende Protopic, når de havde en opblussen af sygdommen. Virkningen blev

hovedsagelig målt på det antal af opblussener, patienterne havde i løbet af et år.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Protopic?

Til behandling af opblussen af atopisk dermatitis var Protopic mere effektivt end hydrocortison til

symptomlindring, selv om det også gav flere brændende fornemmelser end hydrocortison. I den

længere varende undersøgelse kunne Protopic anvendes gentagne gange uden at miste sin virkning.

Protopic

EMA/457275/2011

Side 2/3

Protopic

EMA/457275/2011

Side 3/3

Til vedligeholdelsesbehandling var Protopic mere effektivt end placebo til at reducere antallet af

opblussener. I begge undersøgelser havde patienterne med moderat til svær sygdom, som fik Protopic,

gennemsnitlig en opblussen i løbet af et år sammenlignet med tre hos dem, der fik placebo.

Hvilken risiko er der forbundet med Protopic?

De hyppigste bivirkninger ved Protopic (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er en

brændende fornemmelse og kløe på påføringsstedet. Den fuldstændige liste over alle de indberettede

bivirkninger ved Protopic fremgår af indlægssedlen.

Protopic bør ikke anvendes hos patienter, der kan være overfølsomme (allergiske) over for tacrolimus

eller andre af indholdsstofferne.

Hvorfor blev Protopic godkendt?

Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Protopic opvejer

risiciene og anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse.

Andre oplysninger om Protopic

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Protopic den 28. februar 2002.

Den fuldstændige EPAR for Protopic findes på agenturets websted: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Protopic, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2011.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information