Procoralan

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
ivabradinhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Les Laboratoires Servier
ATC-kode:
C01EB17
INN (International Name):
ivabradine
Terapeutisk gruppe:
Hjertetapi
Terapeutisk område:
Angina Pectoris, Hjertesvigt
Terapeutiske indikationer:
Symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris Ivabradine er indiceret til symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris i koronararteriesygdom voksne med normal sinus rytme og puls ≥ 70 bpm. Ivabradine er anført : i voksne ude af stand til at tolerere, eller med en kontraindikation for anvendelse af beta-blokkere, eller i kombination med beta-blokkere til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med en optimal beta-blokker dosis. Behandling af kronisk hjertesvigt Ivabradine er angivet i kronisk hjertesvigt NYHA II-IV klasse med systolisk dysfunktion hos patienter i sinus rytme, og hvis puls er ≥ 75 bpm, i kombination med standardbehandling, herunder beta-blokker behandling, eller når beta-blokker behandling er kontraindiceret eller ikke tolereres.
Produkt oversigt:
Revision: 21
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000597
Autorisation dato:
2005-10-25
EMEA kode:
EMEA/H/C/000597

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Procoralan 5 mg filmovertrukne tabletter

Procoralan 7,5 mg filmovertrukne tabletter

ivabradin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Procoralan til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Procoralan

Sådan skal De tage Procoralan

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Procoralan (ivabradin) er hjertemedicin, som anvendes til behandling af:

Symptomerne ved stabil angina pectoris (en lidelse, som forårsager smerter i brystet) hos

voksne patienter med en puls på mindst 70 slag i minuttet. Det anvendes til voksne patienter,

som ikke kan tåle eller ikke kan anvende hjertemedicin af typen betablokkere. Det anvendes

også i kombination med betablokkere til voksne patienter, hvis sygdom ikke er fuldstændigt

kontrolleret med en betablokker.

Kronisk hjertesvigt hos voksne patienter med en puls på mindst 75 slag i minuttet. Procoralan

bruges sammen med standardbehandling med betablokker, eller når patienten ikke må få eller

ikke kan tåle betablokker.

Stabil angina pectoris (også kaldet ”hjertekrampe”):

Stabil hjertekrampe er en hjertesygdom, som opstår, når hjertet ikke får tilstrækkeligt med ilt. Den

viser sig normalt mellem 40- og 50-års alderen. De mest almindelige symptomer på hjertekrampe er

smerter eller ubehag i brystet. Hjertekrampe optræder hyppigere i situationer, hvor hjertet slår

hurtigere fx under arbejde, ved sindsbevægelser, udsættelse for kulde eller efter spisning. Denne

øgning af hjertefrekvensen kan forårsage smerter i brystet hos personer, som lider af hjertekrampe.

Kronisk hjertesvigt:

Kronisk hjertesvigt er en hjertesygdom, der opstår, når hjertet ikke kan pumpe tilstrækkeligt blod

rundt til resten af kroppen. De almindeligste symptomer på hjertesvigt er åndenød, træthed,

udmattelse og hævede ankler.

Sådan virker Procoralan

Procoralan virker hovedsageligt ved at nedsætte hjertefrekvensen med nogle få slag pr. minut. Det

nedsætter hjertets behov for ilt, specielt i situationer, hvor der er større risiko for, at et anfald af

hjertekrampe kan opstå. På den måde hjælper Procoralan med at kontrollere og nedsætte antallet af

anfald af hjertekrampe.

Eftersom hurtig puls påvirker hjertefunktion og forventet levetid negativt hos patienter med kronisk

hjertesvigt, er ivabradins evne til at nedsætte pulsen med til at forbedre hjertefunktionen og levetiden

hos disse patienter.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Procoralan

Tag ikke Procoralan

hvis De er allergisk over for ivabradin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Procoralan (angivet

i punkt 6)

hvis Deres hjertefrekvens i hvile før behandlingen er for langsom (under 70 slag i minuttet)

hvis De lider af kardiogent shock (en hjertesygdom, som skal behandles på hospital)

hvis De lider af forstyrrelser i hjertets rytme

hvis De får et hjerteanfald

hvis De lider af meget lavt blodtryk

hvis De lider af ustabil hjertekrampe (en alvorlig form med hyppige brystsmerter, der opstår

både under hvile og anstrengelse)

hvis De lider af hjertesvigt, og Deres tilstand for nylig er forværret

hvis Deres hjerterytme udelukkende styres af en pacemaker

hvis De lider af svære leverproblemer

hvis De allerede tager medicin til behandling af svampeinfektioner (fx ketoconazol,

itraconazol), makrolidantibiotika (fx josamycin, clarithromycin, telithromycin eller

erythromycin givet oralt) eller medicin til behandling af hiv-infektioner (som fx nelfinavir,

ritonavir) eller nefazodon (medicin til behandling af depressioner) eller diltiazem, verapamil

(bruges til for højt blodtryk eller angina pectoris)

hvis De er en kvinde i den fødedygtige alder og ikke anvender sikker prævention

hvis De er gravid eller forsøger at blive gravid

hvis De ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Procoralan

hvis De lider af forstyrrelser i hjertets rytme (uregelmæssig puls, hjertebanken, smerter i

brystkassen) eller vedvarende hjerteflimmer (hurtig, meget uregelmæssig puls) eller en

abnormitet i elektrokardiogrammet (ekg) kaldet ”lang QT-syndrom”

hvis De har symptomer som træthed, svimmelhed eller kortåndethed (det kan betyde, at Deres

hjerte slår for langsomt)

hvis De lider af symptomer på artrieflimren (hvilepulsen er usædvanlig høj (over 110 slag i

minuttet) eller uregelmæssig uden nogen tydelig grund, hvilket gør det vanskeligt at måle

pulsen)

hvis De for nylig har haft et slagtilfælde (blodprop i hjernen/hjerneblødning)

hvis De lider af lavt blodtryk i let til moderat grad

hvis Deres blodtryk ikke er under kontrol – især efter en ændring i Deres blodtryksbehandling

hvis De lider af alvorligt hjertesvigt eller hjertesvigt med en abnormitet i ekg kaldet ”grenblok”

hvis De lider af en kronisk nethindesygdom i øjet

hvis De lider af moderate leverproblemer

hvis De lider af svære problemer med nyrerne.

Hvis noget af ovenstående gælder for Dem, skal De straks tale med Deres læge om det, før eller mens

De tager Procoralan.

Børn

Procoralan er ikke beregnet til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Procoralan

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og

mineraler.

Det er vigtigt, at De fortæller det til Deres læge, hvis De tager nogle af følgende lægemidler, da det

kan blive nødvendigt at justere dosis af Procoralan eller kontrollere Dem nøjere:

fluconazol (mod svampeinfektioner)

rifampicin (antibiotikum)

barbiturater (for søvnforstyrrelser eller epilepsi)

phenytoin (for epilepsi)

Hypericum perforatum

eller perikon (naturmedicin for depression)

medicin, der forlænger QT-intervallet i ekg til behandling af enten hjerterytmeforstyrrelser eller

andre sygdomme, som f.eks.:

- quinidin, disopyramid, ibutilid, sotalol, amiodaron (til behandling af forstyrrelser af hjertets

rytme)

- bepridil (til behandling af angina pectoris)

- visse lægemidler til behandling af angst, skizofreni eller andre alvorlige sindslidelser (fx

pimozid, ziprasidon og sertindol)

- malariamidler (fx mefloquin eller halofantrin)

- intravenøs erythromycin (et antibiotikum)

- pentamidin (et lægemiddel mod parasitter)

- cisaprid (mod mavesyre-reflux fra mavesæk til spiserør)

nogle typer vanddrivende medicin (diuretika), der kan medføre nedsat kaliumniveau i blodet,

såsom furosemid, hydrochlorthiazid, indapamid (anvendt til at behandle ødemer og højt

blodtryk).

Brug af Procoralan sammen med mad og drikke

Undgå grapefrugtjuice under behandling med Procoralan.

Graviditet og amning

De må ikke tage Procoralan, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid (se under ”Tag ikke

Procoralan”).

Tal med Deres læge, hvis De er gravid og har taget Procoralan.

Tag ikke Procoralan, hvis De kan blive gravid, medmindre De anvender sikker prævention (se ”Tag

ikke Procoralan”).

De må ikke tage Procoralan, hvis De ammer (se under ”Tag ikke Procoralan”). Tal med lægen, hvis

De ammer eller ønsker at amme, da amning skal ophøre, hvis De tager Procoralan.

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Procoralan kan forårsage forbigående lysfænomener (forbigående lysglimt i synsfeltet, se under

”Bivirkninger”). Hvis De får det, skal De udvise forsigtighed, når De kører bil eller betjener maskiner,

specielt på tidspunkter, hvor der kan forekomme pludselige ændringer i lysintensiteten, især ved

nattekørsel.

Procoralan indeholder lactose

Hvis Deres læge har fortalt Dem, at der er nogle sukkerarter, De ikke tåler, skal De kontakte lægen,

før De tager denne medicin.

3.

Sådan skal De tage Procoralan

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Procoralan skal helst tages under et måltid.

Hvis De bliver behandlet for stabil angina pectoris

Startdosis bør ikke være mere end en Procoralan-tablet på 5 mg to gange dagligt. Hvis De stadig har

symptomer på angina og hvis De har tålt dosis på 5 mg to gange dagligt godt, kan dosis øges.

Vedligeholdelsesdosis bør ikke være højere end 7,5 mg to gange dagligt. Deres læge vil ordinere den

rette dosis til Dem. Den sædvanlige dosis er en tablet om morgenen og en tablet om aftenen. I nogle

tilfælde (fx hvis De er ældre) kan Deres læge halvere dosis, dvs. en halv Procoralan-tablet på 5 mg

(svarende til 2,5 mg ivabradin) om morgenen og en halv tablet på 5 mg om aftenen.

Hvis De bliver behandlet for kronisk hjertesvigt

Den sædvanlige startdosis er en Procoralantablet på 5 mg to gange daglig, og den kan om nødvendigt

øges til en Procoralantablet på 7,5 mg to gange daglig. Deres læge fastsætter den rette dosis til Dem.

Den sædvanlige dosis er en tablet om morgenen og en tablet om aftenen. I nogle tilfælde (f.eks. til

ældre patienter) kan Deres læge halvere dosis, dvs. en halv Procoralantablet på 5 mg (svarende til

2,5 mg ivabradin) om morgenen og en halv tablet på 5 mg om aftenen.

Hvis De har taget for mange Procoralan

En stor dosis Procoralan kan få Dem til at føle Dem kortåndet eller træt, fordi Deres hjerte slår for

langsomt. Hvis det sker, skal De straks kontakte Deres læge.

Hvis De har glemt at tage Procoralan

Hvis De glemmer at tage en dosis Procoralan, skal De tage den næste dosis til normal tid. De må ikke

tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Kalenderen på blisteren, som indeholder tabletterne, skal hjælpe Dem med at huske, hvornår De sidst

tog en Procoralan tablet.

Hvis De holder op med at tage Procoralan

Behandlingen for angina pectoris og kronisk hjertesvigt er sædvanligvis livslang. Tal med Deres læge,

før De holder op med at tage denne medicin.

Tal med Deres læge eller apoteket, hvis De mener, at virkningerne af Procoralan er for kraftige eller

for svage.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Bivirkningerne nedenfor er opdelt efter hyppighed som følger:

Meget almindelig: kan påvirke flere end 1 ud af 10 mennesker

Almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 mennesker

Ikke almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 100 mennesker

Sjælden: kan påvirke op til 1 ud af 1.000 mennesker

Meget sjælden: kan påvirke op til 1 ud af 10.000 mennesker

Ikke kendt: kan ikke bedømmes ud fra forhåndenværende data

De almindeligste bivirkninger med dette lægemiddel er dosisafhængige og relaterede til dets

virkningsmåde:

Meget almindelig:

Lysfænomener (kortvarige lysglimt, der ofte skyldes pludselige forandringer i lysets intensitet). De

kan også beskrives som en ring, farvede lysglimt, billedopløsning eller mangfoldige billeder. De

forekommer almindeligvis inden for de første to måneder af behandlingen, hvorefter de kan

forekomme gentagne gange og forsvinde under eller efter behandlingen.

Almindelig:

Forandringer i hjertets funktion (viser sig ved, at pulsen bliver langsommere). De forekommer især

inden for de første 2 til 3 måneder efter indledning af behandlingen.

Andre bivirkninger er også blevet rapporteret:

Almindelig

Uregelmæssig hurtig sammentrækning af hjertet, unormal fornemmelse af hjerteslag, ukontrolleret

blodtryk, hovedpine, svimmelhed og uskarpt syn (uklart syn).

Ikke almindelig:

Hjertebanken og ekstra hjerteslag, kvalme, forstoppelse, diarré, mavesmerter, fornemmelse af at

verden drejer rundt (vertigo), åndedrætsbesvær (kortåndethed), muskelspasmer, forandringer i

blodprøver: forhøjet urinsyre i blodet, for mange hvide blodlegemer (af typen eosinofile

granulocytter) og forhøjede blodværdier for kreatinin (et nedbrydningsprodukt, som dannes i

musklerne), hududslæt, angioødem (viser sig som hævelser i ansigt, tunge eller hals eller besvær med

at trække vejret eller synke), lavt blodtryk, besvimelse, træthed, svaghed, abnorm ekg-diagram,

dobbeltsyn, nedsat syn.

Sjælden:

Nældefeber, kløe, rødme af huden, utilpashed.

Meget sjælden:

Uregelmæssig puls.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Procoralan indeholder:

Aktivt stof: ivabradin (som hydrochlorid)

Procoralan 5 mg: En filmovertrukket tablet indeholder 5 mg ivabradin (hvilket svarer til

5,390 mg ivabradin som hydrochlorid).

Procoralan 7,5 mg: En filmovertrukket tablet indeholder 7,5 mg ivabradin (hvilket svarer til

8,085 mg ivabradin som hydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, magnesiumstearat (E 470 B), majsstivelse,

maltodextrin, kolloid vandfri silica (E 551) og i tabletovertrækket: hypromellose (E 464),

titandioxid (E 171), macrogol 6000, glycerol (E 422), magnesiumstearat (E 470 B), gul jernoxid

(E 172) og rød jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Procoralan 5 mg tabletter er laksefarvede, aflange filmovertrukne tabletter med delekærv på begge

sider, mærket med ”5” på den ene side og

på den anden.

Procoralan 7,5 mg tabletter er laksefarvede, trekantede filmovertrukne tabletter, mærket med ”7.5” på

den ene side og

på den anden.

Tabletterne fås i kalenderpakninger (blisterkort af aluminium/PVC) med 14, 28, 56, 84, 98, 100 eller

112 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaveren af markedsføringstilladelse

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex - Frankrig

Fremstilleren

Les Laboratoires Servier

905 route de Saran

F-45520 Gidy

Frankrig

Servier (Ireland) Industries Ltd

Gorey Road

Arklow – Co. Wicklow

Irland

Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A.

ul. Annopol 6B -

PL-03-236 Warszawa

Polen

Laboratorios Servier, S.L.

Avda. de los Madroños, 33

28043 Madrid

Spanien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

S.A. Servier Benelux N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11

Lietuva

UAB ”SERVIER PHARMA”

Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България

Сервие Медикал ЕООД

Тел.: +359 2 921 57 00

Luxembourg/Luxemburg

S.A. Servier Benelux N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika

Servier s.r.o.

Tel: +420 222 118 111

Magyarország

Servier Hungaria Kft.

Tel.: + 36 1 238 77 99

Danmark

Servier Danmark A/S

Tlf: +45 36 44 22 60

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Servier Deutschland GmbH

Tel: +49 (0)89 57095 01

Nederland

Servier Nederland Farma B.V.

Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti

Servier Laboratories OÜ

Tel:+ 372 664 5040

Norge

Servier Danmark A/S

Tlf: +45 36 44 22 60

Ελλάδα

ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 939 1000

Österreich

Servier Austria GmbH

Tel: +43 (1) 524 39 99

España

Laboratorios Servier S.L.

Tel: +34 91 748 96 30

Polska

Servier Polska SP. Z O.O.

Tel.: + 48 (0) 22 594 90 00

France

Les Laboratoires Servier

Tél: +33 (0)1 55 72 60 00

Portugal

Servier Portugal, Lda

Tel: +351 21 312 20 00

Hrvatska

Servier Pharma, d. o. o.

Tel.: +385 (0)1 3016 222

România

Servier Pharma SRL

Tel: +4 021 528 52 80

Ireland

Servier Laboratories (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0)1 663 8110

Slovenija

Servier Pharma d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 563 48 11

Ísland

Servier Laboratories

C/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Servier Slovensko spol. s r.o.

Tel: +421 (0) 2 5920 41 11

Italia

Servier Italia S.p.A.

Tel: +39 06 669081

Suomi/Finland

Servier Finland Oy

P./Tel: +358 (0)9 279 80 80

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd.

Τηλ: +357 22741741

Sverige

Servier Sverige AB

Tel: +46(8)5 225 08 00

Latvija

SIA Servier Latvia

Tel: + 371 6750 2039

United Kingdom

Servier Laboratories Ltd

Tel: +44 (0)1753 666409

Denne indlægsseddel blev senest ændret

De kan finde yderligere oplysninger om Procoralan på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Procoralan 5 mg filmovertrukne tabletter

Procoralan 7,5 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Procoralan 5 mg filmovertrukne tabletter

En filmovertrukken tablet indeholder 5 mg ivabradin (ækvivalent med 5,390 mg ivabradin som

hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 63,91 mg lactosemonohydrat.

Procoralan 7,5 mg filmovertrukne tabletter

En filmovertrukken tablet indeholder 7,5 mg ivabradin (ækvivalent med 8,085 mg ivabradin som

hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: 61,215 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Procoralan 5 mg filmovertrukne tabletter

Laksefarvet, aflang, filmovertrukken tablet med delekærv på begge sider, mærket med ”5” på den ene

side og

på den anden.

Tabletten kan deles i to lige store doser.

Procoralan 7,5 mg filmovertrukne tabletter

Laksefarvet, trekantet, filmovertrukken tablet, mærket med ”7.5” på den ene side og

på den

anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris

Ivabradin er indiceret til symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris hos voksne med

koronararteriesygdom og normal sinusrytme og hjertefrekvens ≥ 70 slag i minuttet. Ivabradin er

indiceret:

til voksne, som ikke tåler betablokkere, eller for hvem betablokkere er kontraindiceret.

i kombination med betablokkere til patienter, som ikke opnår tilstrækkelig kontrol med

optimal dosering af en betablokker.

Behandling af kronisk hjerteinsufficiens

Ivabradin er indiceret ved kronisk hjerteinsufficiens af NYHA-klasse II til IV med systolisk

dysfunktion hos patienter med normal sinusrytme og hjertefrekvens på ≥ 75 slag i minuttet i

kombination med standardbehandling inkluderende betablokker, eller når betablokker er

kontraindiceret eller ikke tolereres (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Til at danne de forskellige doser foreligger de filmovertrukne tabletter i styrker på 5 mg og 7,5 mg.

Symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris

Det anbefales, at beslutningen om at initiere eller titrere behandlingen foregår med mulighed for

seriemåling af hjertefrekvens, ekg- eller ambulant 24-timers monitorering.

Startdosis af ivabradin bør ikke overskride 5 mg to gange dagligt hos patienter under 75 år. Hvis

patienten efter 3 til 4 ugers behandling stadig har symptomer, og hvis startdosis er veltolereret og

hjertefrekvensen i hvile forbliver over 60 slag/min., kan dosis øges til den næste højere dosis hos

patienter, der får 2,5 mg to gange dagligt eller 5 mg to gange dagligt. Vedligeholdelsesdosis bør ikke

overskride 7,5 mg to gange dagligt.

Hvis der ikke ses forbedringer i symptomerne på angina inden for 3 måneder efter behandlingsstart,

skal ivabradinbehandlingen stoppes.

Seponering skal også overvejes, hvis der kun er begrænset symptomatisk respons, og når der ikke er

nogen klinisk relevant reduktion i hjertefrekvensen i hvile inden for 3 måneder. Hvis hjertefrekvensen

i hvile permanent falder til under 50 slag/min, eller hvis patienten får symptomer på bradykardi som

fx svimmelhed, træthed, eller hypotension, skal dosis nedsættes, herunder den laveste dosis på 2,5 mg

to gange dagligt (en halv 5 mg tablet to gange dagligt). Hjertefrekvensen skal monitoreres efter

dosisreduktion (se pkt. 4.4). Behandlingen skal stoppes, hvis hjertefrekvensen forbliver under

50 slag/min, eller symptomer på bradykardi persisterer på trods af dosisreduktion.

Behandling af kronisk hjerteinsufficiens

Behandlingen må kun initieres hos patient med stabil hjerteinsufficiens. Det anbefales, at den

behandlende læge har erfaring med behandling af kronisk hjerteinsufficiens.

Den normalt anbefalede initialdosis er 5 mg ivabradin to gange dagligt. Efter to ugers behandling kan

dosis øges til 7,5 mg to gange dagligt, hvis hjertets hvilefrekvens er over 60 slag i minuttet, eller

reduceres til 2,5 mg to gange dagligt (½ tablet a 5 mg to gange dagligt), hvis hvilefrekvensen

vedvarende er under 50 slag i minuttet eller ved symptomer som svimmelhed, træthed eller

hypotension på grund af bradykardi. Hvis hjertefrekvensen ligger mellem 50 og 60 slag i minuttet,

skal dosis fastholdes på 5 mg to gange dagligt.

Hvis hvilefrekvensen i løbet af behandlingen vedvarende falder til under 50 slag i minuttet, eller hvis

patienten får symptomer på grund af bradykardi, skal dosis nedtitreres til den nærmeste lavere dosis

hos patienter, der får 7,5 mg to gange dagligt eller 5 mg to gange dagligt. Hvis hjertefrekvensen

vedvarende stiger til over 60 slag i minuttet, kan dosis optitreres til den nærmeste højere dosis hos

patienter, der får 2,5 mg to gange dagligt eller 5 mg to gange dagligt.

Behandlingen skal seponeres, hvis hjertefrekvensen forbliver under 50 slag i minuttet, eller hvis der er

vedholdende symptomer på grund af bradykardi (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre

Hos patienter på 75 år og derover, bør det overvejes at starte med en lavere dosis hos disse patienter

(2,5 mg to gange daglig, dvs. en halv 5 mg tablet to gange daglig), før dosis om nødvendigt øges.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nyreinsufficiens og kreatininclearance over

15 ml/min (se pkt. 5.2).

Der foreligger ikke data fra patienter med kreatininclearance under 15 ml/min. Ivabradin skal derfor

anvendes med forsigtighed hos denne population.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med mild leverinsufficiens. Der bør udvises forsigtighed

ved anvendelse af ivabradin til patienter med moderat leverinsufficiens. Ivabradin er kontraindiceret

til patienter med svær leverinsufficiens, da det ikke er undersøgt hos denne population, og der

forudses en stor stigning i systemisk eksponering (se pkt. 4.3 og 5.2).

Pædiatrisk population

Ivabradins sikkerhed og virkning ved behandling af kronisk hjerteinsufficiens hos børn i alderen

under 18 år er ikke klarlagt.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Administration

Tabletterne skal tages per os to gange daglig, dvs. en tablet om morgenen og en om aftenen i

forbindelse med et måltid (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

Hjertefrekvens i hvile under 70 slag/min før behandlingen

Kardiogent shock

Akut myokardieinfarkt

Svær hypotension (< 90/50 mmHg)

Svær leverinsufficiens

Syg sinus-syndrom

Sinuatrialt blok

Ustabil eller akut hjerteinsufficiens

Afhængighed af pacemaker (hjertefrekvensen styres udelukkende af pacemaker)

Ustabil angina pectoris

3. grads AV-blok

Samtidig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere som fx azol-antimykotika (ketoconazol,

itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin

per os

, josamycin,

telithromycin), hiv-proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon (se pkt. 4.5 og 5.2)

Samtidig behandling med verapamil eller diltiazem, som er moderate CYPP3A4-hæmmere med

hjertefrekvenssænkende egenskaber (se pkt. 4.5)

Graviditet, amning samt kvinder i den fertile alder, der ikke anvender sikker kontraception (se

pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Særlige advarsler

Manglende gavnlig virkning på kliniske udfald hos patienter med symptomatisk kronisk stabil angina

pectoris

Ivabradin er kun indiceret som symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris, idet

ivabradin ikke har gavnlig virkning på kardiovaskulære udfald (fx myokardieinfarkt eller

kardiovaskulær død) (se pkt. 5.1).

Måling af hjertefrekvens

Eftersom hjertefrekvensen kan variere betydeligt over tid, bør seriemålinger af hjertefrekvensen, ekg

eller ambulant 24-timers monitorering overvejes ved bestemmelse af hjertefrekvensen i hvile før

initiering af ivabradinbehandlingen samt hos patienter i ivabradinbehandling, når titrering overvejes.

Dette gælder også for patienter med lav hjertefrekvens, især hvis hjertefrekvensen falder til under

50 slag/min, eller efter dosisreduktion (se pkt. 4.2).

Hjertearytmier

Ivabradin er ikke egnet til behandling eller profylakse af hjertearytmi og vil sandsynligvis være uden

effekt i tilfælde af takyarytmi (fx ventrikulær eller supraventrikulær takykardi). Ivabradin kan derfor

ikke anbefales til patienter med atrieflimren eller andre hjertearytmier, der påvirker sinusknudens

funktion.

Risikoen for udvikling af atrieflimren er øget hos patienter i ivabradinbehandling (se pkt. 4.8).

Atrieflimren har været hyppigere hos patienter, der samtidigt tager amiodaron eller potente klasse

I-antiarytmika. Det anbefales, at patienter, som behandles med ivabradin, kontrolleres regelmæssigt

for atrieflimren (kronisk eller paroksystisk), inklusive ekg-registrering, hvis klinisk nødvendigt (fx i

tilfælde af accelereret angina, palpitationer eller uregelmæssig puls).

Patienterne skal informeres om tegn og symptomer på atrieflimren og informeres om at kontakte deres

læge, hvis disse tegn opstår.

Hvis der under behandlingen opstår atrieflimren, skal balancen mellem fordele og ulemper ved fortsat

ivabradinbehandlingen overvejes nøje.

Patienter med kronisk hjerteinsufficiens og samtidig intraventrikulær ledningsforstyrrelse

(venstresidig grenblok, højresidig grenblok) eller ventrikulær dyssynkroni skal monitoreres nøje.

Anvendelse til patienter med 2. grads AV-blok

Ivabradin kan ikke anbefales til patienter med 2. grads AV-blok.

Anvendelse til patienter med lav hjertefrekvens

Ivabradin må ikke anvendes til patienter, hvis hjertefrekvens i hvile var under 70 slag/min før

behandlingen (se pkt. 4.3).

Hvis hjertefrekvensen i hvile falder permanent til under 50 slag/min under behandlingen, eller hvis

patienten får symptomer på bradykardi som fx svimmelhed, træthed, eller hypotension, skal dosis

nedsættes eller behandlingen stoppes, hvis hjertefrekvensen kommer under 50 slag/min, eller hvis

symptomerne på bradykardi persisterer (se pkt. 4.2).

Kombination med calciumantagonister

Samtidig anvendelse af ivabradin og hjertefrekvenssænkende calciumantagonister som fx verapamil

eller diltiazem er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Der er ikke sat spørgsmålstegn ved sikkerheden

af ivabradin i kombination med nitratpræparater og dihydropyridin-calciumantagonister som fx

amlodipin. Der er ikke dokumenteret yderligere effekt af ivabradin i kombination med

dihydropyridin-calciumantagonister (se pkt. 5.1).

Kronisk hjerteinsufficiens

Før behandling med ivabradin overvejes, skal patientens hjerteinsufficiens være stabil. Ivabradin bør

anvendes med forsigtighed hos patienter med hjerteinsufficiens af NYHA-klasse IV, da der kun

foreligger begrænsede data for denne population.

Apopleksi

Anvendelse af ivabradin anbefales ikke umiddelbart efter et slagtilfælde, da der ikke foreligger data

for disse tilstande.

Synet

Ivabradin påvirker funktionen af retina. Der er ingen evidens for en toksisk virkning på retina ved

langvarig behandling med ivabradin (se pkt. 5.1). Det skal overvejes at stoppe behandlingen, hvis der

indtræffer uventet forværring af synet. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med retinitis

pigmentosa.

Forsigtighedsregler ved anvendelsen

Patienter med hypotension

Der foreligger kun begrænsede data fra patienter med let til moderat hypotension, og ivabradin bør

anvendes med forsigtighed til disse patienter. Ivabradin er kontraindiceret til patienter med svær

hypotension (blodtryk < 90/50 mmHg) (se pkt. 4.3).

Atrieflimren – arytmier

Det er ikke dokumenteret, at der foreligger en risiko for (voldsom) bradykardi ved genoprettelse af

sinusrytme efter indledning af farmakologisk kardiovertering hos patienter, der får ivabradin. Da

datamængden imidlertid ikke er omfattende, bør ikke-akut DC-kardiovertering overvejes inden for et

døgn efter sidste dosis af ivabradin.

Anvendelse hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som behandles med

lægemidler, der forlænger QT-intervallet

Anvendelse af ivabradin hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som behandles

med QT-forlængende lægemidler, skal undgås (se pkt. 4.5). Hvis kombinationen er nødvendig, skal

hjertefunktionen monitoreres omhyggeligt.

Nedsat hjertefrekvens, forårsaget af ivabradin, kan forværre QT-forlængelse, hvilket kan give

anledning til svære arytmier, især

torsades de pointes.

Hypertensive patienter med behov for ændring af blodtryksbehandlingen

I SHIFT-studiet sås episoder med forhøjet blodtryk hos flere ivabradinbehandlede patienter (7,1 %)

sammenlignet med placebobehandlede (6,1 %). Disse episoder optrådte hyppigst umiddelbart efter

ændringer i blodtryksbehandlingen, var forbigående og påvirkede ikke behandlingseffekten af

ivabradin. Når der foretages ændringer i behandlingen hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens,

der er i behandling med ivabradin, skal blodtrykket kontrolleres med passende intervaller (se pkt. 4.8).

Hjælpestoffer

Tabletterne indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en

særlig form for arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Samtidig anvendelse anbefales ikke

Lægemidler, der forlænger QT-intervallet

Kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler (fx quinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid

eller amiodaron)

Non-kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler (fx pimozid, ziprasidon, sertindol, mefloquin,

halofantrin, pentamidin, cisaprid og intravenøst erythromycin)

Samtidig anvendelse af kardiovaskulære og non-kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler med

ivabradin bør dog undgås, da QT-forlængelsen kan forstærkes ved reduktion af hjertefrekvensen. Hvis

kombination bliver nødvendig, skal hjertefunktionen monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.4).

Samtidig anvendelse med forsigtighed

Ikke-kaliumbesparende diuretika (thiazid-diuretika og loop-diuretika): Hypokaliæmi kan øge risikoen

for arytmi. Da ivabradin kan medføre bradykardi, er den resulterende kombination af hypokaliæmi og

bradykardi en prædisponerende faktor til svære arytmier, især hos patienter med langt QT-syndrom,

hvad enten det er kongenitalt eller lægemiddel-induceret.

Farmakokinetiske interaktioner

CYP3A4 (Cytokrom P450 3A4)

Ivabradin metaboliseres kun af CYP3A4 og er en meget svag hæmmer af dette cytokrom.

Det er påvist, at ivabradin ikke påvirker metabolismen og plasmakoncentrationerne af andre

CYP3A4-substrater (svage, moderate og stærke hæmmere). Hæmmere og induktorer af CYP3A4 er

tilbøjelige til at interagere med ivabradin og påvirke dets metabolisme og farmakokinetik i klinisk

signifikant grad. Lægemiddelinteraktionsstudier har vist, at CYP3A4-hæmmere øger plasmakoncen-

trationen af ivabradin, mens induktorer nedsætter den. Øget plasmakoncentration af ivabradin kan

ledsages af risiko for kraftig bradykardi (se pkt. 4.4).

Kontraindikationer for samtidig anvendelse

Samtidig anvendelse af stærke CYP3A4-hæmmere som fx azol-antimykotika (ketoconazol,

itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin

per os

, josamycin, telithromycin),

hiv-proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon er kontraindiceret (se pkt. 4.3). De stærke

CYP3A4-hæmmere ketoconazol (200 mg en gang daglig) og josamycin (1 g to gange daglig) øgede

den gennemsnitlige plasmaeksponering for ivabradin 7-8 gange.

Moderate CYP3A4-hæmmere: specifikke interaktionsstudier hos raske frivillige og patienter har vist,

at kombinationen af ivabradin med de hjertefrekvenssænkende stoffer diltiazem eller verapamil

medførte en øgning af eksponeringen overfor ivabradin (to til tre gange øgning af AUC) samt en

yderligere reduktion af hjertefrekvensen på 5 slag/min. Samtidig anvendelse af ivabradin og disse

lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig anvendelse anbefales ikke

Grapefrugtjuice: Eksponeringen for ivabradin blev øget med en faktor 2 ved samtidig indtagelse af

grapefrugtjuice. Indtagelse af grapefrugtjuice skal derfor undgås.

Samtidig anvendelse med forsigtighed

Moderate CYP3A4-hæmmere: Samtidig anvendelse af ivabradin og andre moderate

CYP3A4-hæmmere (fx fluconazol) kan overvejes med en startdosis på 2,5 mg to gange daglig og

kontrol af hjertefrekvensen, hvis hjertefrekvensen i hvile er over 70 slag/min.).

CYP3A4-induktorer: CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, barbiturater, phenytoin,

Hypericum

perforatum

[perikon]) kan nedsætte eksponeringen over for ivabradin og aktiviteten af ivabradin.

Samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer kan nødvendiggøre dosisjustering af ivabradin. Det er

vist, at kombinationen af 10 mg ivabradin to gange daglig med perikon nedsætter ivabradin-AUC

til det halve. Indtagelse af perikon skal begrænses under behandling med ivabradin.

Anden samtidig anvendelse

I specielle lægemiddelinteraktionsstudier sås ingen klinisk signifikant påvirkning af ivabradins

farmakokinetik eller farmakodynamik med følgende lægemidler: Syrepumpehæmmere (omeprazol,

lansoprazol), sildefanil, HMG-CoA-reduktasehæmmere (simvastatin), dihydropyridin-

calciumantagonister (amlodipin, lacidipin), digoxin og warfarin. Endvidere havde ivabradin ingen

klinisk signifikant farmakokinetisk virkning på simvastatin, amlodipin eller lacidipin, ingen

farmakokinetisk eller farmakodynamisk virkning på digoxin eller warfarin og ingen farmakodynamisk

virkning på acetylsalicylsyre.

I de pivotale kliniske studier i fase III blev følgende lægemidler rutinemæssigt kombineret med

ivabradin uden tegn på sikkerhedsmæssige problemer: ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister,

betablokkere, diuretika, aldosteronantagonister, kort- og langtidsvirkende nitratpræparater,

HMG-CoA-reduktasehæmmere, fibrater, syrepumpehæmmere, orale antidiabetika, acetylsalicylsyre

og andre trombocytfunktionshæmmende lægemidler.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt. 4.3).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ivabradin til gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet. Forsøgene viste embryotoksiske og teratogene virkninger (se pkt. 5.3).

Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke. Ivabradin er derfor kontraindiceret under graviditet

(se pkt. 4.3).

Amning

Dyrestudier indikerer, at ivabradin udskilles i mælk. Ivabradin er derfor kontraindiceret under amning

(se pkt. 4.3).

Kvinder, der har behov for behandling med ivabradin, skal ophøre med at amme og vælge en anden

form for ernæring til deres barn.

Fertilitet

I rottestudier sås ingen påvirkning af fertiliteten hos hanner eller hunner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er udført et specifikt studie hos raske frivillige for at vurdere ivabradins indflydelse på evnen til

at føre motorkøretøj. Der var ingen tegn på ændringer i evnen til at føre motorkøretøj. Efter

markedsføringen er der imidlertid indberettet tilfælde med nedsat køreevne på grund af

synsforstyrrelser. Ivabradin kan forårsage forbigående lysfænomener, hovedsageligt omfattende

fosfener (se pkt. 4.8). Den mulige optræden af sådanne lysfænomener skal tages i betragtning ved

bilkørsel eller betjening af maskiner i situationer, hvor der kan indtræffe pludselige variationer i

lysintensitet, især ved nattekørsel.

Ivabradin påvirker ikke evnen til at betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Ivabradin er blevet undersøgt i kliniske studier omfattende næsten 45.000 deltagere. De almindeligste

bivirkninger ved ivabradin – lysfænomener (fosfener, fotopsier) og bradykardi - er dosisafhængige og

relateret til lægemidlets farmakologiske effekt.

Liste over bivirkninger i tabelform

I de kliniske studier er der rapporteret om følgende bivirkninger, som er opstillet efter hyppighed i

henhold til denne konvention: meget almindelig (

1/10); almindelig (

1/100 til <1/10), ikke

almindelig (

1/1.000 til <1/100); sjælden (

1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Eosinofili

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Hyperurikæmi

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, specielt i den første

behandlingsmåned

Svimmelhed, eventuelt i forbindelse med

bradykardi

Ikke almindelig*

Synkope, kan være forbundet med bradykardi

Øjne

Meget almindelig

Lysfænomen (fosfener, fotopsier)

Almindelig

Uskarpt syn

Ikke almindelig*

Diplopi

Nedsat syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Bradykardi

AV-blok af 1. grad (forlænget PQ-interval i

ekg)

Ventrikulære ekstrasystoler

Atrieflimren

Ikke almindelig

Palpitationer, supraventrikulære ekstrasystoler

Meget sjælden

AV-blok af 2. grad, AV-blok af 3. grad

Syg sinus-syndrom

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkninger

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ukontrolleret blodtryk

Ikke almindelig*

Hypotension, kan være forbundet med

bradykardi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke almindelig

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Kvalme

Obstipation

Diarré

Mavesmerter*

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig*

Angioødem

Udslæt

Sjælden*

Erytem

Pruritus

Urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Muskelspasmer

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Ikke almindelig*

Asteni, kan være forbundet med bradykardi

Træthed, kan være forbundet med bradykardi

Sjælden*

Utilpashed, kan være forbundet med

bradykardi

Undersøgelser

Ikke almindelig

Forhøjet kreatinin i blodet

Forlænget QT-interval i ekg

* Hyppighed for spontant indberettede bivirkninger beregnet på grundlag af kliniske forsøg

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lysfænomener (fosfener) rapporteredes af 14,5 % af patienterne, som beskrev dem som et

forbigående lysglimt i en begrænset del af synsfeltet. De udløses normalt af pludselige variationer i

lysintensiteten. Fosfener kan også beskrives som en ring, billeddekomposition (stroboskopiske eller

kaleidoskopiske effekter), farvet, stærkt lys eller multipel billeddannelse (retinal persistens).

Fosfener opstår generelt inden for de første to behandlingsmåneder, hvorefter de kan optræde

gentagne gange. Fosfener rapporteredes normalt som lette eller moderate i intensitet. Alle fosfener

forsvandt under eller efter behandlingen, de fleste (77,5 %) under behandlingen. Færre end 1 % af

patienterne måtte ændre deres daglige rutine eller stoppe behandlingen på grund af fosfener.

Bradykardi rapporteredes af 3,3 % af patienterne, specielt inden for de første to til tre måneders

behandling. 0,5 % af patienterne fik svær bradykardi under eller svarende til 40 slag/minut.

I SIGNIFY-studiet blev der observeret atrieflimren hos 5,3 % af de patienter, der tog ivabradin

sammenlignet med 3,8 % i placebogruppen. I en puljet analyse af alle fase II/III-dobbeltblindede

kontrollerede kliniske studier med en varighed på mindst 3 måneder, der inkluderede flere end

40.000 patienter, var incidensen af atrieflimren 4,86 % hos ivabradinbehandlede patienter

sammenlignet med 4,08 % i kontrolgruppen, svarende til en

hazard ratio

på 1,26, 95 % KI

[1,15;1,39].

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Overdosering kan medføre svær og forlænget bradykardi (se pkt. 4.8).

Behandling

Svær bradykardi skal behandles symptomatisk i en specialafdeling. Hvis der optræder bradykardi med

dårlig hæmodynamisk tolerans, kan symptomatisk behandling, inklusive intravenøs behandling med

β-stimulerende lægemidler som fx isoprenalin, overvejes. Midlertidig kardial elektrisk pacing kan om

nødvendigt igangsættes.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Hjerteterapi, andre hjertemidler, ATC-kode: C01EB17.

Virkningsmekanisme

Ivabradin er et rent hjertefrekvenssænkende stof, som virker ved selektiv og specifik hæmning af den

kardiale pacemaker

I

jonkanalstrøm, som kontrollerer den spontane, diastoliske depolarisering i

sinusknuden og regulerer hjertefrekvensen. De kardiale virkninger er specifikke for sinusknuden og

uden effekt på hverken de intra-atriale, atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider

eller på den myokardiale kontraktilitet eller den ventrikulære repolarisering.

Ivabradin kan interagere med den retinale jonkanalstrøm

I

, som ligner den kardiale

I

meget. Den

deltager i den temporale opløsningsevne af det visuelle system ved at forkorte det retinale respons på

klare lysstimuli. Ved trigning (fx hurtig ændring i lysstyrken), skyldes de lysfænomener, som

lejlighedsvis opleves af patienterne, ivabradins partielle hæmning af

I

. Lysfænomenerne (fosfener)

beskrives som et forbigående lysglimt i en begrænset del af synsfeltet (se pkt. 4.8).

Farmakodynamisk virkning

Den vigtigste farmakodynamiske egenskab af ivabradin hos mennesker er en specifik dosisafhængig

reduktion af hjertefrekvensen. Analyser af hjertefrekvensreduktionen efter doser op til 20 mg to gange

daglig tyder på en tendens til en plateaueffekt, som er konsistent med en nedsat risiko for svær

bradykardi under 40 slag/min (se pkt. 4.8).

I de normalt anbefalede doser er reduktionen af hjertefrekvensen ca. 10 slag/min i hvile og under

arbejde. Det medfører en reduktion i hjertets pumpearbejde og myokardiets iltforbrug. Ivabradin

påvirker ikke den intrakardiale overledning, kontraktiliteten (ingen negativ inotrop effekt) eller den

ventrikulære repolarisering:

I kliniske elektrofysiologiske studier havde ivabradin ingen effekt på de atrioventrikulære eller

intraventrikulære overledningstider eller de korrigerede QT-intervaller.

Hos patienter med dysfunktion af venstre ventrikel (venstre ventrikulære uddrivningsfraktion

(LVEF) mellem 30 og 45 %) havde ivabradin ingen negativ indflydelse på LVEF.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af ivabradin på angina pectoris og iskæmi blev undersøgt i fem dobbeltblinde

randomiserede studier (tre

versus

placebo og et

versus

hhv. atenolol og amlodipin). Studierne

inkluderede 4.111 patienter med kronisk stabil angina pectoris, hvoraf 2.617 fik ivabradin.

Ivabradin 5 mg to gange daglig viste sig at være effektivt på arbejdstestparametre i løbet af 3 til

4 ugers behandling. Effekten blev bekræftet med 7,5 mg to gange daglig. Specielt blev den yderligere

nytte i forhold til 5 mg to gange daglig dokumenteret i et reference-kontrolleret studie

versus

atenolol:

den samlede arbejdsvarighed ved

trough

-koncentrationer var øget med ca. 1 minut efter en måneds

behandling med 5 mg to gange daglig og yderligere forbedret med næsten 25 sek. efter yderligere

3 måneder med tvungen stigning til 7,5 mg to gange daglig. I dette studie blev ivabradins positive

effekt på angina pectoris og iskæmi bekræftet hos patienter på 65 år og derover. Effekten af 5 og

7,5 mg to gange daglig var konsistent i alle studier på arbejdstestparametre (samlet arbejdsvarighed,

tid indtil limiterende angina, tid indtil start af angina og tid indtil 1 mm ST-segmentdepression) og var

ledsaget af et fald på ca. 70 % i antallet af anginaanfald. Et doseringsregime med to daglige doser

ivabradin gav ensartede resultater i 24 timer.

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 889 patienter, blev ivabradin givet

sammen med atenolol 50 mg en gang dagligt, og der sås øget effekt på alle parametre i en

arbejdstolerancetest ved

trough

-niveauet for lægemidlets virkning (12 timer efter oral indgift).

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 725 patienter, viste ivabradin, givet som

tillæg til 10 mg amlodipin én gang dagligt, ingen yderligere effekt ved

trough

-niveauet for

lægemidlets virkning (12 timer efter oral indtagelse), hvorimod der observeredes yderligere effekt på

tidspunktet med maksimal aktivitet (3-4 timer efter oral indtagelse).

I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 1.277 patienter, viste ivabradin en

statistisk signifikant yderligere virkning på behandlingsrespons (defineret som fald i

anfaldshyppighed på mindst 3 færre angina pectoris anfald per uge og/eller en stigning i tiden til

1 mm depression af ST-segmentet på mindst 60 s i en arbejdstolerancetest) sammen med 5 mg

amlodipin én gang dagligt eller nifedipin GITS (retarderet præparat) 30 mg én gang dagligt ved

trough

-niveauet for lægemidlets virkning (12 timer efter oral indtagelse af ivabradin) i en 6-ugers

behandlingsperiode (OR = 1,3 95 % KI [1,0;1,7]; p=0,012). Ivabradin viste ingen yderligere effekt på

sekundære endepunkter på parametre i en arbejdstolerancetest ved

trough

-niveauet for lægemidlets

virkning, hvorimod der observeredes yderligere effekt på tidspunktet med maksimal aktivitet

(3-4 timer efter oral indtagelse af ivabradin).

I effektstudierne opretholdtes den fulde effekt af ivabradin under hele behandlingsforløbet på

3-4 måneder. Der var ikke tegn på udvikling af farmakologisk tolerans (tab af effekt) under

behandlingen og heller ikke på rebound-fænomener efter abrupt afbrydelse af behandlingen.

Ivabradins effekt på angina pectoris og iskæmi ledsagedes af et dosisafhængigt fald i hjertefrekvensen

og et signifikant fald i rate pressure product (hjertefrekvens x systolisk blodtryk) i hvile og under

arbejde. Der var kun mindre virkninger på blodtryk og perifer karmodstand uden klinisk signifikans.

Hos patienter, som blev behandlet med ivabradin i mindst et år (n = 713), dokumenteredes et

vedvarende fald i hjertefrekvensen. Der blev ikke set påvirkning af glucose- eller lipidmetabolismen.

Effekten af ivabradin på angina pectoris og iskæmi var bevaret hos diabetespatienter (n = 457) med

samme sikkerhedsprofil som for hele populationen.

I et større studie, BEAUTIFUL, der omfattede 10.917 patienter med koronararteriesygdom og

dysfunktion af venstre ventrikel (LVEF <40 %), blev ivabradin givet sammen med optimal

igangværende behandling, hvor 86,9 % af patienterne fik β-blokkere. Det væsentligste effektmål var

sammensat af kardiovaskulær død, indlæggelse pga. AMI eller indlæggelse pga. nyopstået eller

tiltagende hjertesvigt. Studiet viste ingen forskel i det primære sammensatte effektmål ved

sammenligning af ivabradingruppen og placebogruppen (relativ risiko for ivabradin:placebo 1,00;

p=0,945).

I en post-hoc undergruppe, der omfattede patienter med symptomatisk angina pectoris ved

randomiseringen (n=1.507), sås ingen faresignaler for så vidt angår kardiovaskulær død, indlæggelse

pga. AMI eller hjertesvigt (ivabradin 12,0 %

versus

placebo 15,5 %; p=0,05).

Der blev udført et stort

outcome

-studie, SIGNIFY, der omfattede 19.102 patienter med

koronararteriesygdom og uden klinisk hjerteinsufficiens (LVEF > 40 %) i optimal igangværende

behandling. Der blev anvendt et terapeutisk skema med højere doser end de godkendte (startdosis

7,5 mg to gange dagligt (5 mg to gange dagligt, hvis alderen er ≥75 år) og titreret op til 10 mg to

gange dagligt). Det væsentligste effektmål var sammensat af kardiovaskulær død og ikke-dødeligt

myokardieinfarkt. Studiet viste ingen forskel for det primære sammensatte effektmål (PCE) i

ivabradingruppen sammenlignet med placebogruppen (relativ risiko ivabradin/placebo 1,08, p=0,197).

Bradykardi blev rapporteret hos 17,9 % af patienterne i ivabradingruppen (2,1 % i placebogruppen). I

løbet af studiet fik 7,1 % af patienterne verapamil, diltiazem eller potente CYP 3A4-hæmmere.

En lille statistisk signifikant stigning i PCE blev observeret i en præ-specificeret subgruppe af

patienter med angina pectoris i CCS-klasse II eller højere ved

baseline

(n=12.049) (årsrate 3,4 %

versus

2,9 %, relativ risiko ivabradin/placebo 1,18, p=0,018), men ikke i subgruppen af den totale

anginapopulation i CCS-klasse ≥ I (n=14.286) (relativ risiko ivabradin/placebo 1,11, p=0,110).

Den højere ikke-godkendte dosis anvendt i dette studie forklarede ikke fuldstændigt disse fund.

SHIFT-studiet var et stort multicenter, internationalt, randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret

resultatstudie, der omfattede 6.505 voksne patienter med stabil kronisk hjerteinsufficiens (i

4 uger),

NYHA-klasse II-IV, med nedsat venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF

35 %) og hvilepuls

70 slag i minuttet.

Patienterne fik standardbehandling, der omfattede betablokkere (89 %), ACE-hæmmere og/eller

angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %) og aldosteronantagonister (60 %). I ivabradin-

gruppen blev 67 % af patienterne behandlet med 7,5 mg to gange dagligt. Den mediane opfølgningstid

var 22,9 måneder. Ivabradinbehandling medførte en gennemsnitlig reduktion i hjertefrekvensen på

15 slag i minuttet fra en

baseline

værdi på 80 slag i minuttet. Forskellen i hjertefrekvens mellem

ivabradin- og placeboarmen var 10,8 slag i minuttet efter 28 dage, 9,1 slag i minuttet efter 12 måneder

og 8,3 slag i minuttet efter 24 måneder.

Studiet påviste en klinisk og statistisk signifikant relativ risikoreduktion på 18 % for det primære

sammensatte endepunkt, der omfatter kardiovaskulær mortalitet og hospitalsindlæggelse pga.

tiltagende hjerteinsufficiens (

hazard ratio

: 0,82; 95 % KI [0,75;0,90]; p

<

0,0001), som var åbenbar

inden for 3 måneder efter behandlingsstart. Den absolutte risikoreduktion var 4,2 %. Hvad angår det

primære endepunkt, skyldes resultatet især komponenterne hjerteinsufficiens i form af indlæggelse på

grund af tiltagende hjerteinsufficiens (absolut risikoreduktion 4,7 %) og død på grund af

hjerteinsufficiens (absolut risikoreduktion 1,1 %).

Behandlingens påvirkning af det primære sammensatte endepunkt, dets komponenter og de sekundære

endepunkter

Ivabradin

(N=3.241)

n (%)

Placebo

(N=3.264)

n (%)

Hazard ratio

[95 % KI]

p-værdi

Primære sammensatte endepunkt

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75;0,90]

<0,0001

Komponenterne i det

sammensatte endepunkt:

- Kardiovaskulær død

- Indlæggelse pga. tiltagende

hjerteinsufficiens

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80;1,03]

0,74 [0,66;0,83]

0,128

<0,0001

Sekundære endepunkter:

- Død uanset årsag

- Død pga. hjerteinsufficiens

- Indlæggelse uanset årsag

- Indlæggelse pga.

kardiovaskulær sygdom

503 (15,52)

113 (3,49)

1.231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1.356 (41,54)

1.122 (34,38)

0,90 [0,80;1,02]

0,74 [0,58;0,94]

0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78;0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Risikoreduktionen for det primære endepunkt forekom konsekvent uanset køn, NYHA-klasse,

hjerteinsufficiens med/uden iskæmisk ætiologi og anamnese med diabetes eller hypertension.

I undergruppen med patienter med hjertefrekvens ≥ 75 slag i minuttet (n=4.150) sås en større

risikoreduktion for det primære sammensatte endepunkt på 24 % (

hazard ratio

: 0,76; 95 % KI

[0,68;0,85]; p

<

0,0001) og for de sekundære endepunkter inklusive død uanset årsag (

hazard ratio

0,83; 95 % KI [0,72;0,96]; p

=

0,0109) og kardiovaskulær død (

hazard ratio

: 0,83; 95 % KI

[0,71;0,97]; p

=

0,0166). I denne patientundergruppe svarer ivabradins sikkerhedsprofil til profilen i

hele populationen.

Der sås en signifikant virkning på det primære sammensatte endepunkt i den totale gruppe af

patienter, der fik betablokkerbehandling (

hazard ratio

: 0,85; 95 % KI [0,76;0,94]). I undergruppen

med patienter med hjertefrekvens ≥ 75 slag i minuttet, som fik den anbefalede dosis betablokker, sås

ingen statistisk signifikant fordel på det primære sammensatte endepunkt (

hazard ratio

: 0,97; 95 % KI

[0,74;1,28]) eller på de sekundære endepunkter inklusive indlæggelse for tiltagende hjerteinsufficiens

hazard ratio

: 0,79; 95 % KI [0,56;1,10]) eller død pga. hjerteinsufficiens (

hazard ratio

: 0,69; 95 %

KI [0,31;1,53]).

Der sås en signifikant forbedring i NYHA-klasse ved den sidst registrerede bestemmelse, hvor

887 patienter (28 %), der fik ivabradin, opnåede bedring

versus

776 patienter (24 %), der fik placebo

(p=0,001).

I et randomiseret, placebokontrolleret studie med 97 patienter viste de data, der blev indsamlet i

forbindelse med specifikke oftalmologiske undersøgelser, ingen retinal tokscitet. Undersøgelserne

havde til formål at dokumentere funktionen af tappe og stave og ascenderende synsbaner (dvs.

elektroretinogram, statiske og kinetiske synsfelter, farvesyn, skarpsyn), hos patienter i behandling

med ivabradin for kronisk stabil angina pectoris i 3 år.

Pædiatrisk population

Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie blev udført med 116 pædiatriske patienter

(17 i alderen [6-12[ måneder, 36 i alderen [1-3[ år og 63 i alderen [3-18[ år) med kronisk

hjerteinsufficiens og dilateret kardiomyopati (DCM) sammen med optimal igangværende behandling.

74 fik ivabradin (ratio 2:1).

Initialdosis var 0,02 mg/kg to gange dagligt i aldersgruppen [6-12[ måneder, 0,05 mg/kg to gange

dagligt ved [1-3[ år og [3-18[ år <40 kg, og 2,5 mg to gange dagligt i aldersgruppen [3-18[ år og

≥ 40 kg. Dosis blev justeret afhængigt af terapeutisk respons med maksimaldoser på hhv.0,2 mg/kg to

gange dagligt, 0,3 mg/kg to gange dagligt og 15 mg to gange dagligt.

I dette studie blev ivabradin administreret som oral flydende formulering eller tabletter to gange

dagligt. Fravær af farmakokinetiske forskelle mellem de to lægemiddelformuleringer blev vist i et

åbent randomiseret to-perioders crossover studie hos 24 voksne raske frivillige.

Der blev opnået en reduktion i hjertefrekvens på 20 % uden bradykardi hos 69,9 % af patienterne i

ivabradin-gruppen mod 12,2 % i placebogruppen i titreringsperioden på 2 til 8 uger (Oddsratio:

E = 17,24; 95 % KI [5,91;50,30]).

De gennemsnitlige ivabradindoser som muliggør opnåelse af 20 % reduktion i hjertefrekvens, var hhv.

0,13 ± 0,04 mg/kg to gange dagligt; 0,10 ± 0,04 mg/kg to gange dagligt og 4,1 ± 2,2 mg to gange

dagligt i aldersgrupperne [1-3[ år, [3-18[ år og <40 kg og [3-18[ år og ≥ 40 kg.

Den gennemsnitlige LVEF steg fra 31,8 % til 45,3 % ved M012 i ivabradin-gruppen mod 35,4 % til

42,3 % i placebogruppen. Der var en forbedring i NYHA-klasse hos 37,7 % af patienterne i ivabradin-

gruppen mod 25,0 % i placebogruppen. Disse forbedringer var ikke statistisk signifikante.

Sikkerhedsprofilen over ét år var lig med den, som er beskrevet hos voksne patienter med kronisk

hjerteinsufficiens.

Ivabradins langtidsvirkninger på vækst, pubertet og den generelle udvikling såvel som

landtidsvirkningen af behandling med ivabradin til reduktion af kardiovaskulær morbiditet og

mortalitet i barndommen er ikke blevet undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Procoralan i alle undergrupper af den pædiatriske population med angina pectoris.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Procoralan til børn i alderen 0 til under 6 måneder til behandling af kronisk hjerteinsufficiens.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Under fysiologiske betingelser frigøres ivabradin hurtigt fra tabletterne og er letopløseligt i vand

(>10 mg/ml). Ivabradin er S-enantiomeren, og der er ikke påvist bioomdannelse

in vivo

. Det

N-demethylerede derivat af ivabradin er identificeret som den aktive hovedmetabolit hos mennesker.

Absorption og biotilgængelighed

Ivabradin absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral administration, og peak-

plasmakoncentrationen nås inden for ca. 1 time under fastende betingelser. Den absolutte

biotilgængelighed af de filmovertrukne tabletter er ca. 40 % på grund af en førstepassage-effekt i tarm

og lever.

Føde forsinkede absorptionen med ca. 1 time og øgede plasmaeksponering med 20-30 %. Det

anbefales at indtage tabletterne under et måltid for at nedsætte forskelle i individuel eksponering (se

pkt. 4.2).

Fordeling

Ivabradin er ca. 70 % bundet til plasmaproteiner, og fordelingsvolumenet i steady-state er næsten

100 l hos patienter. Den maksimale plasmakoncentration efter kronisk administration i den anbefalede

dosis på 5 mg to gange daglig er ca. 22 ng/ml (CV = 29 %). Den gennemsnitlige plasmakoncentration

i steady-state er 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformation

Ivabradin undergår en omfattende metabolisering i leveren og tarmen ved oxidation, udelukkende ved

hjælp af cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Den aktive hovedmetabolit er N-demethylderivatet

(S 18982) med en eksponering på ca. 40 % af moderstoffets eksponering. Metabolismen af den aktive

metabolit involverer også CYP3A4. Ivabradin har lav affinitet til CYP3A4, viser ingen klinisk

relevant induktion eller hæmning af CYP3A4- og vil derfor sandsynligvis ikke modificere

metabolismen af CYP3A4-substrater eller deres plasmakoncentrationer. Omvendt kan stærke

hæmmere og induktorer påvirke plasmakoncentrationerne af ivabradin i betydeligt omfang (se

pkt. 4.5).

Elimination

Ivabradin udskilles med en hovedhalveringstid på 2 timer (70-75 % af AUC) i plasma og en effektiv

eliminationshalveringstid på 11 timer. Total clearance er ca. 400 ml/min, og den renale clearance er

ca. 70 ml/min. Udskillelsen af metabolitter og små mængder uomdannede stoffer sker i samme

målestof via fæces og urin. Ca. 4 % af en oral dosis udskilles uomdannet med urinen.

Linearitet/non-linearitet

Ivabradins kinetik er lineær over en oral dosisspændvidde på 0,5 – 24 mg.

Særlige populationer

Ældre: Der er ikke observeret farmakokinetiske forskelle (AUC og Cmax) mellem ældre (≥ 65 år)

eller gamle patienter (≥ 75 år) og den samlede population (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion: Påvirkningen af nedsat nyrefunktion (kreatininclearance fra 15 til 60 ml/min)

på ivabradins farmakokinetik er minimal, sammenholdt med det lille bidrag af renal clearance (ca.

20 %) til den samlede elimination af både ivabradin og dets hovedmetabolit S 18982 (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion: Hos patienter med let leverinsufficiens (Child-Pugh Score op til 7) var AUC

for ubundet ivabradin og dets aktive hovedmetabolit ca. 20 % større end hos patienter med normal

leverfunktion. Der er ikke tilstrækkelige data til at trække konklusioner hos patienter med moderat

leverinsufficiens. Der foreligger ingen data fra patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2 og

4.3).

Pædiatrisk population: Ivabradins farmakokinetiske profil hos pædiatriske patienter i alderen

6 måneder til under 18 år med kronisk hjerteinsufficiens svarer til farmakokinetikken, der er

beskrevet hos voksne, når et titreringsskema baseret på alder og vægt anvendes.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Analyse af PK/PD-forholdet har vist, at hjertefrekvensen falder næsten lineært med stigende

plasmakoncentrationer af ivabradin og S 18982 i doser op til 15-20 mg to gange daglig. Efter højere

doser er faldet i hjertefrekvens ikke længere proportionalt med plasmakoncentrationen af ivabradin og

tenderer til at nå et plateau. Høj eksponering over for ivabradin, som kan indtræffe, hvis ivabradin

gives i kombination med kraftige CYP3A4-hæmmere, kan medføre et meget stort fald i hjerte-

frekvensen, selvom denne risiko er nedsat med moderate CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Ivabradins PK/PD-forhold hos pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til under 18 år med kronisk

hjerteinsufficiens svarer til det PK/PD-forhold, der er beskrevet hos voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og karcinogenicitet.

Reproduktionstoksikologiske studier viste ingen effekt af ivabradin på fertiliteten hos han- og

hunrotter. Når gravide dyr blev behandlet under organogenesen ved eksponeringer tæt på de

terapeutiske doser, var der en højere incidens af fostre med kardiale defekter hos rotte og et mindre

antal fostre med ektrodaktyli hos kanin.

Hos hund førte ivabradindoser på 2, 7 eller 24 mg/kg/dag i et år til observation af reversible

forandringer i retinafunktionen, men var ikke forbundet med skader i okulære strukturer. Disse data er

konsistente med den farmakologiske effekt af ivabradin, relateret til dets interaktion med

hyperpolarisations-aktiverede

I

jonkanalstrømme i retina, som har omfattende fælles homologi med

den kardiale pacemaker

I

f

jonkanalstrøm.

Andre langtidsstudier med gentagne doser og karcinogenicitetsstudier afslørede ingen klinisk

relevante forandringer.

Miljørisikovurdering

Miljørisikovurderingen (ERA) af ivabradin blev udført i henhold til europæiske retningslinjer for

ERA.

Resultaterne af vurderingen bekræfter, at ivabradin ikke er forbundet med miljømæssige risici, og at

ivabradin ikke udgør en trussel for miljøet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat (E470 B)

Majsstivelse

Maltodextrin

Silica, kolloid vandfri (E551)

Filmovertræk

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol 6000

Glycerol (E422)

Magnesiumstearat (E470 B)

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/PVC-blister pakket i papkartoner.

Pakningsstørrelser

Kalenderpakninger indeholdende 14, 28, 56, 84, 98, 100 eller 112 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Procoralan 5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/05/316/001-007

Procoralan 7,5 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/05/316/008-014

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 31. august 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Procoralan findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/142695/2018

EMEA/H/C/000597

Procoralan (ivabradin)

En oversigt over Procoralan og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Procoralan, og hvad anvendes det til?

Procoralan anvendes til behandling af symptomer på kronisk stabil angina (smerter i brystet, kæben og

ryggen som følge af fysisk anstrengelse) hos voksne med koronararteriesygdom (hjertesygdom, som

skyldes tillukning af de blodkar, der forsyner hjertemuskulaturen). Lægemidlet anvendes til patienter,

der har normal hjerterytme, og hvis hjertefrekvens er mindst 70 slag pr. minut. Det anvendes hos

patienter, der ikke kan behandles med en anden type medicin mod angina (betablokkere) eller i

kombination med betablokkere hos patienter, hos hvem sygdommen ikke kan kontrolleres med

betablokkere alene.

Procoralan anvendes desuden hos patienter, hos hvem hjertet til stadighed ikke kan pumpe

tilstrækkeligt med blod til resten af kroppen (kronisk hjertesvigt), og som har normal hjerterytme og

en puls på mindst 75 slag pr. minut. Det anvendes i kombination med standardbehandling, herunder

betablokkere, eller hos patienter, der ikke kan behandles med betablokkere.

Procoralan indeholder det aktive stof ivabradin.

Hvordan anvendes Procoralan?

Procoralan fås som tabletter (5 og 7,5 mg) og udleveres kun efter recept.

Den anbefalede startdosis er 5 mg to gange dagligt i forbindelse med et måltid. Dette kan af lægen

sættes op til 7,5 mg to gange dagligt eller sættes ned til 2,5 mg (en halv 5 mg tablet) to gange dagligt

afhængigt af patientens hjertefrekvens og symptomer. Hos patienter over 75 år kan der anvendes en

lavere startdosis på 2,5 mg to gange dagligt. Behandlingen skal standses, hvis hjertefrekvensen

vedholdende er lavere end 50 slag pr. minut, eller hvis den langsomme hjertefrekvens (bradykardi)

fortsætter trods dosisnedsættelse. Når lægemidlet anvendes til behandling af angina, bør behandlingen

stoppes, hvis symptomerne ikke bedres i løbet af 3 måneder. Lægen bør desuden overveje at stoppe

behandlingen, hvis lægemidlet efter 3 måneder kun har begrænset virkning til reduktion af angina-

symptomer eller nedsættelse af pulsen.

For mere information om brug af Procoralan, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller

apotekspersonalet.

Procoralan (ivabradin)

EMA/142695/2018

Side 2/3

Hvordan virker Procoralan?

Anginasymptomer skyldes, at hjertet ikke får tilstrækkeligt med iltet blod. Ved stabil angina viser disse

symptomer sig under fysisk anstrengelse. Det aktive stof i Procoralan, ivabradin, virker ved at blokere

"I

-strømmene" i sinusknuden – hjertets "pacemaker", som styrer hjertets sammentrækninger og

regulerer hjertefrekvensen. Når disse strømme blokeres, nedsættes hjertefrekvensen, så hjertet skal

arbejde mindre og ikke behøver så meget iltet blod. Procoralan reducerer eller forbygger således

symptomerne på angina.

Symptomerne på hjertesvigt skyldes, at hjertet ikke pumper tilstrækkeligt blod rundt i kroppen. Ved at

nedsætte hjertefrekvensen mindsker Procoralan belastningen af hjertet og bremser på den måde

udviklingen af hjerteinsufficiens og giver bedring i symptomerne.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Procoralan?

Angina

Procoralan er blevet sammenlignet med virkningsløs behandling (placebo) og andre behandlinger i fem

hovedstudier hos over 4.000 voksne med langvarig stabil angina. Det vigtigste mål for virkningen var,

hvor længe patienterne kunne motionere på en cykel eller trædemølle, målt ved begyndelsen og

slutningen af hvert studie. Hvert studie varede 3-4 måneder.

Resultaterne viste, at lægemidlet var mere effektivt end placebo i et af studierne hos 360 patienter.

Det var lige så effektivt som atenolol (en betablokker) i et studie med 939 patienter, og lige så

effektivt som amlodipin (et andet lægemiddel til behandling af angina) i et studie med 1.195 patienter.

I et fjerde studie med 889 patienter var Procoralan mere effektivt end placebo, når de begge blev

tilføjet til atenolol. Et femte studie hos 728 patienter viste imidlertid ingen ekstra fordel af at tilføje

Procoralan til amlodipin.

I et sjette studie sammenlignedes Procoralan med placebo hos 19.102 patienter med

koronararteriesygdom og uden klinisk hjertesvigt. Virkningen blev hovedsageligt målt på mindsket

risiko for hjertedød og ikke-dødeligt hjerteanfald.

I dette studie havde en særlig undergruppe af patienter med anginasymptomer en lille, men statistisk

sikker stigning i den kombinerede risiko for hjerte-kar-dødelighed og ikke-dødeligt hjerteanfald, når de

fik Procoralan i forhold til placebo (3,4 % mod 2,9 % i årlig forekomst). Det skal dog bemærkes, at

patienterne i dette studie fik højere doser end den anbefalede dosis (op til 10 mg to gange dagligt).

Hjertesvigt

Procoralan blev sammenlignet med placebo i et hovedstudie, som omfattede 6.500 patienter med

kronisk moderat til svær hjertesvigt. Resultaterne viste, at Procoralan var mere effektivt end placebo

til at forebygge dødsfald som følge af sygdom i hjerte eller blodkar, eller indlæggelse pga. forværret

hjertesvigt: 24,5 % (793 ud af 3.241) af de patienter, der blev behandlet med Procoralan, døde eller

blev indlagt som følge af forværret hjertesvigt sammenholdt med 28,7 % (937 ud af 3.264) af dem,

der fik placebo.

Hvilke risici er der forbundet med Procoralan?

Den hyppigste bivirkning med Procoralan (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter), er

forbigående lysfornemmelser eller "fosfener" (forbigående oplysthed i synsfeltet). Langsom

Procoralan (ivabradin)

EMA/142695/2018

Side 3/3

hjerterytme (bradykardi) er almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer). Den

fuldstændige liste over alle indberettede bivirkninger med Procoralan fremgår af indlægssedlen.

Procoralan må ikke anvendes hos patienter med en hvilende hjertefrekvens på under 70 pr. minut,

meget lavt blodtryk, forskellige hjertesygdomme (herunder kardiogent shock, rytmeforstyrrelser,

hjerteanfald, ustabilt eller akut (pludseligt) hjertesvigt og ustabil angina) eller svære leverproblemer.

Det må ikke anvendes hos kvinder, der er gravide eller ammer, eller hos kvinder, der er i den

fødedygtige alder og ikke anvender sikker prævention. Procoralan må ikke tages sammen med en

række andre lægemidler.

Den fuldstændige liste over begrænsninger ved Procoralan fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Procoralan godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at Procoralan var påvist at være effektivt ved

kronisk angina og at have en acceptabel sikkerhedsprofil, som gør det anvendeligt som alternativ

behandling af patienter, der ikke kan tage betablokkere, eller hvis sygdom ikke kan kontrolleres med

disse. Udvalget konkluderede også, at Procoralan var effektivt til behandling af kronisk

hjerteinsufficiens og havde en acceptabel sikkerhedsprofil. Agenturet konkluderede, at fordelene ved

Procoralan opvejer risiciene, og at det kan godkendes til anvendelse i EU.

Til behandling af angina blev Procoralan oprindeligt godkendt til patienter med en puls på mindst 60

slag pr. minut. Anvendelsen blev dog senere begrænset til patienter med en puls på mindst 70 slag pr.

minut

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Procoralan?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Procoralan.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Procoralan løbende overvåget. Indberettede

bivirkninger ved Procoralan vurderes omhyggeligt, og der træffes de nødvendige forholdsregler til at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Procoralan

Procoralan fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 25. oktober 2005.

Yderligere information om Procoralan findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/Procoralan

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 11-2018.

I forlængelse af en indbringelsesprocedure i henhold til artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004.

Yderligere

information kan findes

Andre produkter

search_alerts

share_this_information