Pioglitazone Accord

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Pioglitazone Accord 15 mg tabletter

Pioglitazone Accord 30 mg tabletter

Pioglitazone Accord 45 mg tabletter

Pioglitazon

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Pioglitazone Accord til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Pioglitazone Accord

Sådan skal De tage Pioglitazone Accord

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Pioglitazone Accord indeholder pioglitazon. Det er en antidiabetisk medicin, der anvendes til

behandling af type 2-diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende sukkersyge) hos voksne, når metformin

ikke er egnet eller ikke har haft tilstrækkelig virkning. Dette er den diabetesform, der normalt udvikler

sig i voksenalderen.

Pioglitazone Accord hjælper med at kontrollere sukkerniveauet i Deres blod, hvis De har type 2-

diabetes, ved at hjælpe Deres krop til bedre at udnytte den insulin, kroppen producerer. Når De har

taget Pioglitazone Accord i 3-6 måneder, vil Deres læge undersøge, om medicinen virker.

Pioglitazone Accord kan anvendes alene til patienter, som ikke er i stand til at tage metformin, og hos

hvem diæt og motion ikke har været i stand til at kontrollere blodsukkeret, eller det kan anvendes som

supplement til andre lægemidler (såsom metformin, sulfonylurinstof eller insulin), hvis disse ikke har

været i stand til at kontrollere blodsukkeret tilstrækkeligt.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Pioglitazone Accord

Tag ikke Pioglitazone Accord:

hvis De er overfølsom (allergisk) over for pioglitazon, eller et af de øvrige indholdsstoffer i

lægemidlet (angivet i punkt 6).

hvis De lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.

hvis De har leversygdom.

hvis De har haft diabetisk ketoacidose (en komplikation ved diabetes, der giver hurtigt

vægttab, kvalme eller opkastning).

hvis De har eller nogensinde har haft blærekræft.

hvis De har blod i urinen, og Deres læge ikke har undersøgt årsagen.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Pioglitazone Accord (se også punkt 4)

hvis De har vand i kroppen (ødemer) eller har problemer med hjertesvigt, specielt hvis De er over

75 år. Hvis De tager antiinflammatoriske (betændelseshæmmende) lægemidler, som også kan

forårsage væskeophobning og hævelse, skal De også fortælle det til lægen.

hvis De lider af en særlig diabetisk øjenlidelse, som hedder makulaødem (væskeansamling i det

bagerste af øjet).

hvis De har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større

sandsynlighed for at blive gravid, fordi De kan få ægløsning igen, når De tager Pioglitazone

Accord. Hvis dette er relevant for Dem, skal De anvende sikker prævention, så De undgår uønsket

graviditet.

hvis De har problemer med Deres lever eller hjerte. Før De begynder at tage Pioglitazone Accord,

vil De få taget en blodprøve til kontrol af leverfunktionen. Denne kontrol skal måske udføres

løbende. Nogle patienter, som har haft type 2-diabetes i mange år og samtidig har hjertesygdom,

eller som har haft et slagtilfælde, har udviklet hjertesvigt, når de blev behandlet med Pioglitazone

Accord og insulin samtidig. Kontakt lægen hurtigst muligt, hvis De oplever tegn på hjertesvigt

såsom usædvanlig åndenød, hurtig vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer).

Hvis De tager Pioglitazone Accord sammen med anden diabetesmedicin, er der en større risiko for, at

Deres blodsukker falder til under det normale niveau (hypoglykæmi).

De kan også få blodmangel (anæmi).

Knoglebrud

Der er set et øget antal knoglebrud hos patienter, særligt kvinder, der tog pioglitazon. Deres læge vil

tage dette i betragtning ved planlægning af Deres behandling.

Børn og unge

Pioglitazone Accord anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Pioglitazone Accord

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

De kan normalt blive ved med at tage anden medicin, mens De får Pioglitazone Accord. Visse typer

medicin er dog særlig tilbøjelige til at påvirke blodsukkeret:

gemfibrozil (til at sænke kolesteroltallet)

rifampicin (mod tuberkulose og andre infektioner)

Fortæl det til lægen eller på apoteket, hvis De får et af disse lægemidler. De vil få kontrolleret

blodsukkeret for at se, om De skal have ændret dosis af Pioglitazone Accord.

Brug af Pioglitazone Accord sammen med mad og drikke

De kan tage Deres tabletter i forbindelse med et måltid, men det er ikke nødvendigt. De skal tage

tabletterne med et glas vand.

Graviditet og amning

Fortæl Deres læge

hvis De er, tror De er eller planlægger at blive gravid.

hvis De ammer eller ønsker at amme Deres barn.

Deres læge vil råde Dem til at stoppe med at tage denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel vil ikke påvirke Deres evne til at køre bil eller arbejde med maskiner, men vær

forsigtig, hvis De får synsforstyrrelser.

Pioglitazone Accord indeholder lactosemonohydrat

Kontakt lægen, før De tager denne medicin, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal De tage Pioglitazone Accord

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Den sædvanlige startdosis er 1 tablet på 15 mg eller 30 mg pioglitazon en gang daglig. Deres læge

øger måske Deres dosis til maksimalt 45 mg en gang daglig. Deres læge vil fortælle Dem, hvilken

dosis De skal tage.

Tal med lægen, hvis De har indtryk af, at effekten af Pioglitazone Accord er for svag.

Pioglitazone Accord kan anvendes alene til patienter, som ikke er i stand til at tage metformin, og hos

hvem diæt og motion ikke har været i stand til at kontrollere blodsukkeret, eller det kan anvendes som

supplement til andre lægemidler (såsom metformin, sulfonylurinstof eller insulin), hvis disse ikke har

været i stand til at kontrollere blodsukkeret tilstrækkeligt.

Når Pioglitazone Accord tages sammen med andre lægemidler, der anvendes til behandling af

sukkersyge (f.eks. insulin, chlorpropamid, glibenclamid, gliclazid, tolbutamid), vil Deres læge give

Dem besked på, om De skal tage en mindre dosis af lægemidlerne.

Deres læge vil bede Dem om at få taget blodprøver periodevis, mens De er i behandling med

Pioglitazone Accord. Dette sker for at checke, at Deres lever fungerer normalt.

Hvis De følger en særlig diæt på grund af Deres diabetes, skal De fortsætte med denne diæt, mens De

tager Pioglitazone Accord.

De skal tjekke Deres vægt med jævne mellemrum; hvis vægten stiger, underret da Deres læge.

Hvis De har taget for meget Pioglitazone Accord

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis De ved en fejltagelse har taget for mange tabletter, eller

hvis en anden eller et barn tager Deres medicin. Blodsukkeret kan derved falde til under det normale

niveau og kan bringes til at stige igen ved indtagelse af sukker. Det anbefales, at De altid medbringer

sukkerknalder, slik, kiks eller sød frugtjuice.

Hvis De har glemt at tage Pioglitazone Accord

Tag Pioglitazone Accord dagligt som foreskrevet. Hvis De glemmer en dosis, skal De imidlertid bare

fortsætte med den næste dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for

glemte enkeltdoser.

Hvis De holder op med at tage Pioglitazone Accord

For at opnå den ønskede virkning skal De tage Pioglitazone Accord hver dag. Hvis De holder op med

at tage Pioglitazone Accord, kan Deres blodsukker stige. Tal med lægen, før De stopper behandlingen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienterne har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:

Hjertesvigt har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede) hos

patienter, der tager Pioglitazone Accord i kombination med insulin. Symptomerne er usædvanlig

åndenød, hurtig vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer). Søg hurtigst muligt læge, hvis

De oplever nogle af disse bivirkninger, især hvis De er over 65°år.

Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" (kan påvirke op til 1 ud af 100

behandlede) hos patienter, der tager Pioglitazone Accord. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen,

smerter ved vandladning eller en pludselig vandladningstrang. Hvis De oplever nogen af disse

symptomer, skal De hurtigst muligt kontakte Deres læge.

Lokale væskeansamlinger (ødemer) har ligeledes været meget almindeligt forekommende (kan påvirke

flere end 1 ud af 10 behandlede) hos patienter, der tager Pioglitazone Accord i kombination med

insulin. Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De oplever denne bivirkning.

Knoglebrud har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede) hos

kvindelige patienter, der tager Pioglitazone Accord, og er også rapporteret hos mandlige patienter

(hyppigheden kan ikke anslås ud fra de foreliggende oplysninger), der tager Pioglitazone Accord.

Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De oplever denne bivirkning.

Synsforstyrrelser på grund af hævelse (eller væske) bagest i øjet (hyppigheden kan ikke vurderes ud

fra de tilgængelige data) er ligeledes blevet indberettet hos patienter, der tager Pioglitazone Accord.

Hvis De får disse symptomer for første gang, eller hvis de bliver værre, skal De kontakte lægen snarest

muligt. De skal også kontakte Deres læge hurtigst muligt, hvis De allerede har sløret syn, og

symptomerne forværres.

Der er rapporteret om allergiske reaktioner (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige

data) hos patienter, der tager Pioglitazone Accord. Hvis du får en alvorlig allergisk reaktion, herunder

nældefeber og hævelse af ansigtet, læber, tunge eller svælg, der kan forårsage vejrtræknings- eller

synkebesvær, skal du afbryde behandlingen og kontakte en læge så hurtigt som muligt.

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Pioglitazone Accord:

almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede)

luftvejsinfektion

synsforstyrrelser

vægtstigning

følelsesløshed

ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 behandlede)

bihulebetændelse (sinuitis)

søvnløshed (insomni)

ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data)

forhøjede leverenzymer

allergiske reaktioner

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Pioglitazone Accord

sammen med anden medicin mod diabetes:

meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 behandlede)

lavt blodsukker (hypoglykæmi)

almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede)

hovedpine

svimmelhed

ledsmerter

impotens

rygsmerter

kortåndethed

let nedsat antal røde blodlegemer (blodmangel)

luftafgang fra tarmen

ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 behandlede)

sukker i urinen, protein i urinen

forhøjede enzymtal

svimmelhed, hvor det føles, som om verden drejer rundt (vertigo)

svedudbrud

træthed

øget appetit

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør de tale med Deres læge. Dette gælder også mulige bivirkninger,

som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisterkortet efter EXP. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Pioglitazone Accord indeholder

Aktivt stof: pioglitazon.

Hver Pioglitazone Accord 15 mg tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hver Pioglitazone Accord 30 mg tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hver Pioglitazone Accord 45 mg tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, carmellosecalcium, hydroxypropylcellulose (E465)

og magnesiumstearat (E572).

Udseende og pakningsstørrelser

Pioglitazone Accord 15 mg tabletter er hvide til offwhite, runde, bikonvekse tabletter uden

overtræk, mærket med ‘P’ på den ene side og ‘15’ på den anden side.

Pioglitazone Accord 30 mg tabletter er hvide til offwhite, flade, runde tabletter uden overtræk,

præget med ‘PIO’ på den ene side og ‘30’ på den anden side.

Pioglitazone Accord 45 mg tabletter er er hvide til offwhite, flade, runde tabletter uden

overtræk, præget med ‘PIO’ på den ene side og ‘45’ på den anden side.

Pioglitazone Accord fås i aluminium/aluminium-blisterpakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112

eller 196 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

Fremstiller:

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, HA1 4HF, Middlesex

Storbritannien

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,

ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polen

Denne indlægsseddel blev senest ændret <{MM/ÅÅÅÅ}>

De kan finde yderligere information om Pioglitazone Accord på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Pioglitazone Accord 15 mg tabletter

Pioglitazone Accord 30 mg tabletter

Pioglitazone Accord 45 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Pioglitazone Accord 15 mg tabletter

Hver tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 37,24 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Pioglitazone Accord 30 mg tabletter

Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 74,46 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Pioglitazone Accord 45 mg tabletter

Hver tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 111,70 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Pioglitazone Accord 15 mg tabletter

Tabletterne er hvide til offwhite, runde, bikonvekse, uden overtræk, præget med ‘P’ på den ene side og

‘15’ på den anden side.

Pioglitazone Accord 30 mg tabletter

Tabletterne er hvide til offwhite, flade, runde tabletter uden overtræk, præget med ‘PIO’ på den ene

side og ‘30’ på den anden side.

Pioglitazone Accord 45 mg tabletter

Tabletterne er hvide til offwhite, flade, runde tabletter uden overtræk, præget med ‘PIO’ på den ene

side og ‘45’ på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjevalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus som

beskrevet nedenfor:

monoterapi

hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og

motion, og for hvem metformin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans

oral kombinationsbehandling

, sammen med

metformin hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk

kontrol på metformin-monoterapi på trods af maksimalt tolereret metformindosis

sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med

sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der

udviser intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret

trippel oral kombinationsbehandling

, sammen med

metformin og sulfonylurinstof hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med

utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af

oral kombinationsbehandling med to præparater.

Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med

type 2-diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem

metformin er uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at

vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA

). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller

bekræfte den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Behandling med pioglitazon kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges

gradvist op til 45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes, efter pioglitazonbehandlingen er

påbegyndt. Hvis patienten oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen

med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med

insulin (se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon

ikke anvendes til denne patientkategori.

Nedsat leverfunktion

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Pioglitazone Accords sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der

foreligger ingen data.

Administration

Pioglitazon-tabletter indtages per os en gang dagligt alene eller i forbindelse med et måltid.

Tabletterne skal tages med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Pioglitazon er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose

blærecancer i anamnesen

ikke udredt makroskopisk hæmaturi

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved

behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks.

tidligere hjerteinfarkt, symptomgivende koronar arteriel sygdom eller alder), bør lægen starte med den

lavest tilgængelige dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn

og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer. Dette gælder især patienter med nedsat

kardiel arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af

hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor

pioglitazon har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør

observeres for på tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon

bruges i kombination med insulin. Da både insulin og pioglitazon er associeret med væskeretention,

kan samtidig indgift måske øge risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også rapporteret om

perifere ødemer og hjertesvigt hos patienter, der fik samtidig behandling med pioglitazon og non-

steroide antiinflammatoriske lægemidler, inklusive selektive COX-2-hæmmere. Pioglitazon bør

seponeres, hvis der opstår en forværring i hjertestatus.

En kardiovaskulær endepunktsstudie med pioglitazon er udført hos patienter under 75 år med type 2-

diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev føjet til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Denne studie viste et øget antal

rapporter om hjertesvigt, men det førte ikke til en øget dødelighed i studien.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet

mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos 10.212

patienter, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var

blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af

blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen.

Epidemiologiske studier har også antydet en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter

behandlet med pioglitazon, selv om der ikke blev fundet en statistisk signifikant øget risiko i alle

studier.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici

omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer,

eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i

bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling

med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk

hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Monitorering af leverfunktion

Der er været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing-studier

(se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med regelmæssige

mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud for

igangsættelse af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon bør ikke

igangsættes hos patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT > 2,5 X øvre normal grænse) eller hos

patienter med tegn på leversygdom.

Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon anbefales det, at leverenzymer monitoreres med

jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering. Hvis ALAT-niveauer øges til 3 X den øvre normale

grænse under pioglitazonbehandling, bør leverenzymniveauer vurderes igen så hurtigt som muligt.

Hvis ALAT-niveauer forbliver > 3 X den øvre normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en

patient udvikler symptomer, der tyder på leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig kvalme,

opkastninger, mavesmerter, træthed, anoreksi og/eller mørk urin), så bør leverenzymer checkes.

Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med behandlingen med pioglitazon bør støtte sig til

løbende klinisk bedømmelse af laboratorieværdier. Hvis der observeres gulsot, bør lægemidlet

seponeres.

Vægtøgning

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være

et symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En del af diabetesbehandlingen er

diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4% relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1% relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon, foreneligt med blodfortynding. Lignende ændringer

blev observeret for metformin (hæmoglobin 3-4% og hæmatokrit 3,6-4,1% relative reduktioner) og i

mindre grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2% og hæmatokrit 1-3,2% relative

reduktioner) hos patienter i kontrollerede sammenlignende studier med pioglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der er i behandling med pioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, eller i

kombinationsbehandling med insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en

konsekvens af øget insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof

eller insulin.

Øjenlidelser

I post-marketing forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret

nye tilfælde af eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed. Mange af

disse patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte

sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på

muligheden for makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I

disse tilfælde bør det overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter på pioglitazon og 7.400 patienter på

komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af frakturer hos kvinder.

Der blev observeret frakturer hos 2,6% af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med hos 1,7% af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget

hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med

komparator (1,5%).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet

med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en

komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette

datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risikostudium), som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%;

1,0 frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til

sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de patienter,

som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer hos både mænd og

kvinder.

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af patienter med

pioglitazon (se pkt. 4.8).

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at

blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af CYP2C8-hæmmere (f.eks.

gemfibrozil) eller -inducere (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er nødvendig.

Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i diabetesbehandlingen

bør overvejes (se pkt. 4.5).

Pioglitazone Accord-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter

med arvelig fructoseintolerans, galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp

lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokinetik

eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig indgivelse af

pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers farmakokinetik. Studier

hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare CYP1A, CYP2C8/9 og CYP3A4.

In vitro-

studier har ikke vist hæmning af nogen CYP-undertyper. Interaktion med præparater, der

metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin, calciumblokkere og HMGCoA-

reduktasehæmmere, kan ikke forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af

CYP2C8) har resulteret i en 3 gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning

i dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når

gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt.

4.4).

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8)

har resulteret i en 54% nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis skal

øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes

(se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under

en graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev

tilskrevet pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget

insulinresistens, som forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til

fostrets vækst reduceres. Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon

bør ikke anvendes hos gravide.

Amning

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon

udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Fertilitet

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Pioglitazone Accord påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken

eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (> 0,5%) placebo, og som er rapporteret med mere end

et isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter

MedDRA-terminologien med systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppigheden er defineret

som: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt systemorganklasse er bivirkningerne

opstillet efter faldende hyppighed efterfulgt af faldende alvorlighed.

Bivirkning

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Mono-

terapi

Kombinationsbehandling

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

Bivirkning

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Mono-

terapi

Kombinationsbehandling

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre

luftvejsinfektion

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

bronkitis

almindelig

sinuitis

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer

(inklusive cyster

og polypper)

blærecancer

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Blod og

lymfesystem

anæmi

almindelig

Immunsystemet

overfølsomhed

og allergiske

reaktioner

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Metabolisme og

ernæring

hypoglykæmi

ikke

almindelig

meget

almindelig

almindelig

øget appetit

ikke

almindelig

Nervesystemet

hypæstesi

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

hovedpine

almindelig

ikke

almindelig

svimmelhed

almindelig

insomni

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Øjne

synsforstyrrelser

almindelig

almindelig

ikke

almindelig

makulaødem

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

vertigo

ikke

almindelig

Hjerte

hjerte-

insufficiens

almindelig

Luftveje, thorax

Bivirkning

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Mono-

terapi

Kombinationsbehandling

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

og mediastinum

dyspnø

almindelig

Mave-tarm-

kanalen

flatulens

ikke

almindelig

almindelig

Hud og

subkutane væv

svedudbrud

ikke

almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

knoglefraktur

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

artralgi

almindelig

almindelig

almindelig

rygsmerter

almindelig

Nyrer og

urinveje

hæmaturi

almindelig

glukosuri

ikke

almindelig

proteinuri

ikke

almindelig

Det

reproduktive

system og

mammae

erektil

dysfunktion

almindelig

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

ødemer

meget

almindelig

træthed

ikke

almindelig

Undersøgelser

øget vægt

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

forhøjet

kreatinkinase

almindelig

forhøjet laktat-

dehydrogenase

ikke

almindelig

forhøjet alanin-

aminotransferase

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Efter markedsføring er der rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med

pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

Synsforstyrrelser er primært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til

ændringer i blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en

forandring af linsens brydningsindeks. Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.

I kontrollerede kliniske studier er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, men

var forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med

betydende makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved

kombinationsbehandling med insulin 1,6% højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte

imidlertid ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette

studie, var procentdelen af patienter med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne

under 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var

incidensen af hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år. Der er

rapporteret om hjerteinsufficiens under anvendelse af pioglitazon post-marketing og hyppigere, når

pioglitazon bruges i kombinationsbehandling med insulin og hos patienter med tidligere

hjerteinsufficiens.

Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den

pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev

behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog

pioglitazon (2,6%) sammenlignet med komparator (1,7%). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%) af de pioglitazonbehandlede

kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%) af de

kvindelige patienter, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%). Efter

markedsføringen er der rapporteret knoglefrakturer hos både mandlige og kvindelige patienter (se pkt.

4.4).

Der blev rapporteret ødemer hos 6-9 % af patienterne, der blev behandlet med i et år pioglitazon i

kontrollerede kliniske studier. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper (sulfonylurinstof,

metformin) var 2-5 %. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og krævede

sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige

vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i

den sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I studier med kombinationsbehandling medførte

pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et år og på

2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne

medførte sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og

metformin givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT, som var større end tre gange

den øvre normalgrænse, den samme som med placebo, men mindre end det observerede i

sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af

leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon. Efter markedsføringen er set sjældne tilfælde af

forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion. Selvom der i meget sjældne tilfælde har været

rapporteret tilfælde med letal udgang, er kausal sammenhæng ikke blevet fastslået.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv

dage var ikke associeret med nogle symptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin. Tilfælde af

overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig, understøttende behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin; ATC-kode:

A10BG03.

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke

via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der

medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at

behandling med pioglitazon reducerer leverens glukoseproduktion og forøger den perifere deponering

af glukose i tilfælde af insulinresistens.

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma. Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet

med gliclazid begge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år for at undersøge hvornår

behandlingen svigter (defineret som forekomst af HbA

8,0% efter de første seks måneders

behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med

gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som HbA

< 8,0%) opretholdt hos 69% af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med 50% af

patienterne behandlet med gliclazid. I et to års forsøg med kombinationsbehandling sammenlignes

pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste glykæmiske

kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA

fra baseline), at de var omtrentlig de samme de to

grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringelsen af HbA

i løbet af det andet år skete,

var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebo-kontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en

tre måneders insulinoptimeringsperiode, randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder.

Patienter, der fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion af HbA

på 0,45% sammenlignet med

de patienter, der fortsatte på insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulin dosis hos de pioglitazon

behandlede.

En HOMA analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.

Kliniske studier af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.

Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet

sammenlignet med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi

versus

placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers

klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning.

Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale

fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af

en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer

af total plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med

placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie

fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo,

mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon

såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede

og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi

og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulært outcome forsøg, med 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og

betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til

eksisterende antidiabetika og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en

tredjedel af patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at

kunne deltage i forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt,

slagtilfælde, perkutan kardiel intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom,

koronar arteriel sygdom eller perifer arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne

havde tidligere haft en hjerteinfarkt, og omkring 20% havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af

forsøgspopulationen opfyldte mindst to af de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle

patienterne (95%) var i behandling med lægemidler for kardiovaskulær sygdom (betablokkere, ACE-

hæmmere, angiotensin II-antagonister, calciumantagonister, nitrater, diuretika, acetylsalisylsyre,

statiner og fibrater).

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, der var en sammensætning af generel

dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar

revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er en langtids

kardiovaskulær følgevirkning med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer, vægtøgning

og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af

studier med Pioglitazone hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes

mellitus (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af

uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i

plasmakoncentrationen sås for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering.

Gentaget dosering resulterer ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen

påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80%.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99%).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via CYP2C8, selvom andre isoformer kan være involveret i

mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV). Når aktivitet,

koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit M-III

ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons,

mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro

-studier har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen CYP-undertyper. Der

sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare CYP-isoenzymer 1A, 2C8/9 og 3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) eller rifampicin (en inducer af CYP2C8) (se pkt.

4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55%) og i en mindre mængde i urin (45%). Hos dyr kan der kun påvises en lille

mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for

uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter 16-

23 timer.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er

den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel,

excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i

forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer

4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket

fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den

maternelle hyperinsulinæmi og øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved

reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsstudier

in vivo

in vitro

. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i

urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen

signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede

det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske

forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for

mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos

hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner

øgedes tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering

Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Carmellosecalcium

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Pioglitazone Accord 15 mg tabletter: 3 år

Pioglitazone Accord 30 mg/ 45 mg tabletter: 4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium-blisterpakninger, pakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 og

196 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spanien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/722/001-010 (14/28/30/50/56/84/90/98/112/196 tabletter i alu/alu-blister)

EU/1/11/722/011-020 (14/28/30/50/56/84/90/98/112/196 tabletter i alu/alu-blister)

EU/1/11/722/021-030 (14/28/30/50/56/84/90/98/112/196 tabletter i alu/alu-blister)

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21 Marts

2012

Dato for seneste fornyelse: 5 december 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.