Pegasys

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
peginterferon alfa-2a
Tilgængelig fra:
Roche Registration GmbH
ATC-kode:
L03AB11
INN (International Name):
peginterferon alfa-2a
Terapeutisk gruppe:
Immunostimulants,
Terapeutisk område:
Hepatitis C Kronisk Hepatitis B, Kronisk
Terapeutiske indikationer:
Kronisk hepatitis BPegasys er indiceret til behandling af hepatitis B envelope antigen (HBeAg)-positiv eller HBeAg-negative kroniske hepatitis B (CHB) hos voksne patienter med kompenseret leversygdom og dokumentation af viral replikation, øget ALAT og histologisk verificeret leverbetændelse og/eller fibrose (se afsnit 4. 4 og 5. Pædiatriske patienter under 3 år og olderPegasys er indiceret til behandling af HBeAg-positive CHB i ikke-cirrhotic børn og unge 3 år og ældre med dokumentation af viral replikation og vedvarende forhøjet serum ALT niveauer. Med hensyn til beslutningen om at indlede behandling hos pædiatriske patienter, se afsnit 4. 2, 4. 4 og 5. Kronisk hepatitis CAdult patientsPegasys er indiceret i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C (CHC) hos patienter med kompenseret leversygdom (se afsnit 4. 2, 4. 4 og 5. For at hepatitis C virus (HCV) genotype specifik aktivitet, se afsnit 4. 2 og 5. Pædiatriske patienter 5 år og olderPegasys i kombination med ribavirin er ind
Produkt oversigt:
Revision: 37
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000395
Autorisation dato:
2002-06-20
EMEA kode:
EMEA/H/C/000395

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning

Peginterferon alfa-2a

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Pegasys til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Pegasys

Sådan skal du tage Pegasys

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Pegasys indeholder det aktive indholdsstof peginterferon alfa-2a, som er et langtidsvirkende

interferon. Interferon er et proteinstof, som modificerer responset fra kroppens immunsystem for at

hjælpe til med at bekæmpe infektioner og svære sygdomme. Pegasys anvendes til behandling af

kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis C hos voksne. Det anvendes også til behandling af kronisk

hepatitis B hos børn og unge, som er 3 år og ældre, samt kronisk hepatitis C hos børn og unge, som er

5 år og ældre, og som ikke er blevet behandlet før. Både kronisk hepatitis B og C er virusinfektioner i

leveren.

Kronisk hepatitis B:

Pegasys anvendes normalt alene.

Kronisk hepatitis C

: Pegasys anvendes i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk

hepatitis C.

Læs også indlægssedlerne for de lægemidler, som anvendes i kombination med Pegasys.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Pegasys

Tag ikke Pegasys

hvis du er allergisk over for peginterferon alfa-2a, andre interferoner eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Pegasys (angivet i punkt 6).

hvis du nogensinde har haft et hjerteanfald eller har været indlagt på hospitalet med alvorlige

brystsmerter inden for de seneste seks måneder.

hvis du har såkaldt autoimmun hepatitis.

hvis du har fremskreden leversygdom og din lever ikke fungerer, som den skal (f.eks. hvis din

hud bliver gul).

hvis patienten er et barn under 3 år.

hvis patienten er et barn, som på et tidspunkt har haft en alvorlig psykiatrisk lidelse såsom svær

depression eller selvmordstanker

hvis du har infektioner med både hepatitis C og hiv og din lever ikke fungerer, som den skal

(f.eks. hvis din hud bliver gul).

hvis du bliver behandlet med telbivudin, som er et lægemiddel mod hepatitis B-infektion (se

”Brug af anden medicin sammen med Pegasys”).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Pegasys

hvis du har haft en alvorlig nervesygdom eller psykisk lidelse.

hvis du nogensinde har haft en depression eller symptomer på depression (f.eks. føler dig

nedtrykt, modløs osv.).

hvis du er voksen og har eller tidligere har haft et stofmisbrug (f.eks. alkohol eller

narkotika/medicin).

hvis du har psoriasis, kan den forværres under behandlingen med Pegasys.

hvis du har andre problemer med leveren end hepatitis B eller C.

hvis du har sukkersyge eller forhøjet blodtryk, vil lægen måske bede dig om at blive undersøgt

af en øjenlæge.

hvis du har fået at vide at du har VKH-syndrom

hvis du har en sygdom i skjoldbruskkirtlen, som ikke kan kontrolleres med medicin.

hvis du nogensinde har haft blodmangel.

hvis du har fået en organtransplantation (lever eller nyre) eller er indstillet til at blive

transplanteret i den nærmeste fremtid.

hvis du også er smittet med hiv og behandles med anti-hiv-medicin.

hvis du har afbrudt tidligere behandling af hepatitis C på grund af blodmangel eller lav

blodprocent.

Når din behandling med Pegasys er påbegyndt, skal du kontakte lægen, sundhedspersonalet eller

apotekspersonalet:

hvis du får symptomer forbundet med depression (f.eks. er ked af det, føler dig nedtrykt osv.)

(se punkt 4).

hvis du mærker forandringer med synet.

hvis du får symptomer på forkølelse eller andre luftvejsinfektioner (som f.eks. hoste, feber eller

åndenød).

hvis du tror, du er ved at få en infektion (som f.eks. lungebetændelse), da du forbigående kan

være mere udsat for at få en infektion, mens du får Pegasys.

kontakt lægen med det samme, hvis du får tegn på blødning eller uventede blå mærker.

søg straks lægehjælp, hvis du får symptomer på en svær allergisk reaktion (såsom åndenød,

hiven efter vejret eller kløende udslæt), mens du får dette lægemiddel.

hvis du udvikler symptomer på Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom: en kombination af

symptomer i form af stivhed i nakken, hovedpine, tab af farve i hud eller hår, øjenforstyrrelse

(såsom uklart syn) og/eller problemer med hørelsen (såsom ringen for ørerne).

Under behandlingen vil din læge regelmæssigt tage blodprøver for at undersøge evt. ændringer i dine

hvide blodceller (celler der bekæmper infektion), røde blodceller (celler der bærer ilt), blodplader

(celler der får blodet til at størkne), leverfunktionen, glukose (blodsukkeret) eller ændringer i andre

laboratorieværdier.

Sygdomme i tænder og gummer, som kan medføre tab af tænder, er blevet rapporteret hos patienter,

der får behandling med Pegasys, samtidigt med ribavirin. Mundtørhed kan endvidere have en skadelig

virkning på tænder og belægninger i munden under langtidsbehandling med kombinationen af Pegasys

og ribavirin. Du bør børste dine tænder grundigt 2 gange om dagen og få foretaget regelmæssige

tandeftersyn. Endvidere oplever nogle patienter opkastning. Hvis du oplever dette, så skyl munden

grundigt efterfølgende.

Børn og unge

Anvendelse af Pegasys er begrænset til børn og unge med kronisk hepatitis C som er 5 år og ældre,

eller børn og unge med kronisk hepatitis B, som er 3 år og ældre. Pegasys må ikke gives til børn under

3 år, fordi det indeholder benzylalkohol og kan forårsage giftige reaktioner og allergiske reaktioner

hos disse børn.

Hvis dit barn har eller har haft en psykiatrisk sygdom, skal du tale med din læge, som vil

monitorere dit barn for symptomer på depression (se punkt 4).

Dit barn kan have langsommere vækst og udvikling, mens barnet får Pegasys (se punkt 4).

Brug af anden medicin sammen med Pegasys

Tag ikke Pegasys, hvis du tager telbivudin (se ”Tag ikke Pegasys”), da kombinationen af disse

lægemidler øger risikoen for at udvikle perifer neuropati (følelsesløshed, prikken og/eller brændende

fornemmelse i arme og/eller ben). Kombinationen af Pegasys og telbivudin er derfor kontraindiceret.

Fortæl det til din læge eller apotekspersonalet, hvis du bliver behandlet med telbivudin.

Du skal fortælle det til lægen, hvis du tager astmamedicin, fordi det kan være nødvendigt at ændre

dosis af din astmamedicin.

Patienter som også er hiv-inficerede: Fortæl din læge hvis du er i anti-hiv-behandling.

Mælkesyreacidose og forværret leverfunktion er bivirkninger, som forbindes med ”Highly Active

Anti-Retroviral Therapy”, HAART, som er en hiv-behandling. Hvis du bliver behandlet med HAART,

og i tillæg dertil skal behandles med Pegasys og ribavirin kan det forøge risikoen for

mælkesyreacidose eller leversvigt. Din læge vil overvåge dig for tegn og symptomer for disse

tilstande. Patienter, som får zidovudin i kombination med ribavirin og interferon alfa, har øget risiko

for at udvikle blodmangel (anæmi). Patienter, som får azathioprin i kombination med ribavirin og

peginterferon, har øget risiko for at udvikle alvorlige blodsygdomme. Vær opmærksom på også at

læse indlægssedlen for ribavirin.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Når Pegasys gives sammen med ribavirin, skal både mandlige og kvindelige patienter være yderst

påpasselige i deres seksuelle aktivitet, hvis der er en mulighed for, at kvinden kan blive gravid, idet

ribavirin kan være yderst skadelig for det ufødte barn:

hvis du er en

kvinde

i den fertile alder og tager Pegasys sammen med ribavirin, skal du have

foretaget en graviditetstest, der er negativ, før behandlingen påbegyndes, hver måned under

behandlingen og i hver af de 4 måneder efter behandlingen er stoppet. Du skal anvende en effektiv

præventionsform i hele den periode, du er i behandling og i 4 måneder efter behandlingen er stoppet.

Dette kan diskuteres med din læge.

hvis du er en

mand

, der tager Pegasys sammen med ribavirin, må du ikke have sex med en gravid

kvinde, medmindre du anvender kondom. Dette vil mindske risikoen for, at ribavirin efterlades i

kvindens krop. Hvis din kvindelige partner ikke er gravid på nuværende tidspunkt, men er i den fertile

alder, skal hun have foretaget graviditetstest hver måned under behandlingen og i hver af de 7

måneder efter behandlingen er stoppet. Du eller din partner skal anvende en effektiv præventionsform

i hele den periode, du er i behandling, og i 7 måneder efter behandlingen er stoppet. Dette kan

diskuteres med din læge.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i human mælk. Du må derfor ikke amme, hvis du tager

Pegasys. Hvis du samtidig får ribavirin, vær da særlig opmærksom på de respektive indlægssedler for

lægemidler, der indeholder ribavirin.

Læs også indlægssedlerne for de lægemidler, som anvendes i kombination med Pegasys.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke køre bil eller motorcykel og lad være med at cykle eller arbejde med værktøj eller

maskiner, hvis du føler dig omtåget, træt eller konfus, mens du tager Pegasys.

Pegasys indeholder benzylalkohol

Må ikke indgives til præmature (for tidligt fødte) babyer, nyfødte eller børn op til 3 år. Det kan

medføre toksiske reaktioner og allergiske reaktioner hos nyfødte og børn op til 3 år.

3.

Sådan skal du tage Pegasys

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Dosering af Pegasys

Lægen har fastsat den nøjagtige dosis Pegasys efter dine individuelle behov og lægen vil fortælle dig,

hvor ofte du skal anvende det. Om nødvendigt, kan dosis blive ændret under behandlingen. Overskrid

ikke den anbefalede dosis.

Pegasys gives kun alene, hvis du af en eller anden årsag ikke kan tage ribavirin.

Når Pegasys gives alene eller i kombination med ribavirin, gives det normalt i en dosis på

180 mikrogram én gang om ugen.

Varigheden af kombinationsbehandlingen varierer fra 4 til 18 måneder, afhængig af den type

virus du er smittet med, din respons på behandlingen og om du er blevet behandlet før. Tjek det

hos din læge og følg den anbefalede behandlingsvarighed.

Injektion med Pegasys skal normalt gives ved sengetid.

Brug hos børn og unge

Din læge har fastsat den nøjagtige dosis Pegasys for dit barn, og lægen vil fortælle dig, hvor ofte dit

barn skal anvende det. Den sædvanlige dosis af Pegasys er baseret på dit barns højde og vægt. Om

nødvendigt, kan dosis blive ændret under behandlingen. Det anbefales at bruge Pegasys fyldte

injektionssprøjter til børn og unge, idet de tillader dosisjusteringer. Overskrid ikke den anbefalede

dosis.

Varigheden af kombinationsbehandling hos børn med kronisk hepatitis C varierer fra 6 til 12 måneder,

afhængig af den type virus dit barn er smittet med og barnets respons på behandlingen. Varigheden af

Pegasys behandlingen for kronisk hepatitis B er 48 uger. Forhør dig hos din læge og følg den

anbefalede varighed af behandlingen. Pegasys injektion gives normalt ved sengetid.

Pegasys er beregnet til subkutan anvendelse (under huden). Det betyder, at Pegasys injiceres med en

kort kanyle i fedtvævet under huden på maven eller låret. Hvis du selv injicerer lægemidlet, vil du

blive instrueret i, hvordan injektionen skal gives. Der findes en detaljeret brugsanvisning i slutningen

af denne indlægsseddel (se ”Hvordan foretages injektion af Pegasys”).

Anvend Pegasys nøjagtigt og i så lang tid, som lægen har foreskrevet det.

Hvis du mener, at virkningerne af Pegasys er for kraftige eller for svage, bør du tale med din læge eller

apotekspersonalet herom.

Kombinationsbehandling med ribavirin ved kronisk hepatitis C

Hvis Pegasys gives i kombination med ribavirin, skal du følge den dosering, som din læge har

anbefalet.

Kombinationsbehandling med andre lægemidler ved kronisk hepatitis C

Hvis Pegasys gives i kombination med andre lægemidler, skal du følge den dosering, som din

læge har anbefalet, og læse indlægssedlerne for de andre lægemidler.

Hvis du har taget for meget Pegasys

Kontakt din læge eller apotekspersonalet så hurtigt som muligt.

Hvis du har glemt at tage Pegasys

Hvis du opdager, at du har glemt injektionen 1-2 dage efter, den var planlagt,

skal du injicere den

anbefalede dosis så hurtigt som muligt. Giv den næste injektion på den planlagte dag.

Hvis du opdager, at du har glemt injektionen 3-5 dage efter, den var planlagt,

skal du injicere den

anbefalede dosis så hurtigt som muligt. Tag de næste doser med 5 dages mellemrum, indtil du igen når

den planlagte ugedag.

Eksempelvis: Normalt tager du den ugentlige Pegasys-injektion om mandagen. Om fredagen

kommer du i tanker om, at du glemte at tage injektionen om mandagen (4 dage senere). Du skal

nu tage injektionen om fredagen så hurtigt som muligt og tage den næste injektion om onsdagen

(5 dage senere). Næste injektion tages om mandagen, 5 dage efter injektionen om onsdagen. Du

er nu tilbage i dit regelmæssige skema og skal fortsætte dine injektioner hver mandag.

Hvis du opdager, at du har glemt injektionen 6 dage efter, den var planlagt

, skal du vente med at tage

den indtil næste dag, som er din normalt planlagte dag.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du har brug for hjælp med hensyn til, hvad du skal gøre,

hvis du glemmer at tage en Pegasys-dosis.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle patienter bliver deprimerede, når de tager Pegasys alene eller i kombination med ribavirin, og

nogle patienter har haft selvmordstanker eller er blevet aggressive (nogle gange rettet mod andre

såsom tanker om at true andre på livet). Nogle patienter har endog begået selvmord. Søg omgående

behandling, hvis du bemærker, at du bliver deprimeret eller får selvmordstanker eller hvis din adfærd

ændrer sig. Måske bør du overveje at bede et medlem af familien eller en god ven om at hjælpe dig

med at være opmærksom på tegn på depression eller ændringer i din adfærd.

Vækst og udvikling (børn og unge):

Nogle børn og unge behandlet med Pegasys for kronisk hepatitis B i 48 uger voksede ikke eller tog

ikke på i vægt som forventet for deres alder. Det vides endnu ikke, om de vil vende tilbage til deres

forventede højde og vægt efter afsluttet behandling.

Efter op til et års behandling med Pegasys i kombination med ribavirin er det set, at nogle børn og

unge med kronisk hepatitis C ikke er vokset eller har taget på i vægt som forventet. Efter afslutning af

behandlingen opnåede de fleste børn deres forventede højde inden for to år, og hovedparten af de

resterende børn inden for seks år efter afsluttet behandling. Der er dog stadig en mulighed for, at

Pegasys kan påvirke børnenes voksenhøjde.

Fortæl straks lægen, hvis du bemærker nogle af følgende bivirkninger: Svære brystsmerter,

vedvarende hoste, uregelmæssige hjerteslag, åndedrætsbesvær, konfusion, depression, svære

mavesmerter, blod i afføringen (eller sort, tjærefarvet afføring), svær næseblod, feber eller

kulderystelser eller problemer med synet. Disse bivirkninger kan være alvorlige og du kan få brug for

øjeblikkelig lægehjælp.

Meget almindelige bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke flere end 1

ud af 10 patienter) er:

Metabolisme: Appetitløshed

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Du føler dig deprimeret (føler dig ringe, tænker dårligt om

dig selv eller føler dig håbløs), angst, søvnløshed, hovedpine, koncentrationsbesvær og svimmelhed

Luftveje: Hoste, kortåndethed

Fordøjelsessystemet: Diarré, kvalme og mavesmerter

Hud: Hårtab og hudreaktioner (herunder kløe, dermatitis og tør hud)

Muskler og knogler: Smerter i led og muskler

Almene symptomer: Feber, slaphed, træthed, rystelser, kuldegysninger, smerter, irritation på

injektionsstedet og irritabilitet (bliver let sur)

Almindelige bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af 10

patienter) er:

Infektioner: Svampeinfektioner, virale og bakterielle infektioner. Infektion i de øvre luftveje,

bronkitis, svampeinfektion i munden og herpes (en almindelig tilbagevendende virusinfektion omkring

læber og mund)

Blod: Nedsat antal blodplader (påvirker blodets størkningsevne), blodmangel (nedsat antal røde

blodceller) og forstørrede lymfekirtler

Hormonsystemet: For stærk og for svag funktion af skjoldbruskkirtlen

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Ændring i følelser og stemningsleje, vrede, nervøsitet, nedsat

seksuallyst, svækket hukommelse, besvimelse, nedsat muskelstyrke, migræne, følelsesløshed samt

prikken og brændende fornemmelse, rysten, smagsforstyrrelser, mareridt, søvnighed

Øjne: Sløret syn, smerter i øjnene, øjenbetændelse og tørre øjne

Øre: Øresmerter

Hjerte og blodkar: Hurtig hjerterytme, pulserende hjerteslag, hævede ekstremiteter, rødmen

Luftveje: Kortåndethed ved bevægelse, næseblod, betændelse i næse og hals, infektion i næsen og

bihulerne (luftfyldte områder fundet i knoglerne i hoved og ansigt), løbende næse, halsbetændelse

Fordøjelsessystemet: Opkastning, mavebesvær, synkebesvær, sår i munden, blødning i gummerne,

betændelse i tunge og mund, flatulens (overskud af luft eller gasser i tarmene), mundtørhed og vægttab

Hud: Udslæt, øget svedtendens, psoriasis, nældefeber, eksem, lysfølsomhed, nattesved

Muskler og knogler: Rygsmerter, inflammation i led (betændelseslignende reaktion), muskelsvaghed,

knoglesmerter, nakkesmerter, muskelsmerter, muskelkramper

Det reproduktive system: Impotens (manglende evne til at opretholde en erektion)

Almene reaktioner: Brystsmerter, influenza-lignende symptomer, utilpashed, ekstrem træthed,

hedestigninger, tørst

Ikke almindelige bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af

100 patienter) er:

Infektioner: Lungeinfektion, hudinfektion

Godartede samt ondartede svulster: Leversvulst

Immunsystemet: Sarcoidose (områder med betændt væv over hele kroppen) og betændelse i

skjoldbruskkirtlen

Hormonsystemet: Diabetes (højt indhold af sukker i blodet)

Metaboliske forstyrrelser: Dehydrering

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Selvmordstanker og hallucinationer (svære problemer med

personligheden og forringelse af normal social funktion), perifer neuropati (forstyrrelser i nerverne der

påvirker ben og arme)

Øjne: Blødning i nethinden (bagsiden af øjet)

Øre: Høretab

Hjerte og blodkar: Højt blodtryk

Luftveje: Hiven efter vejret

Fordøjelsessystemet: Blødning i mave-tarmkanalen

Lever: Dårlig leverfunktion

Sjældne bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af 1.000

patienter) er:

Infektioner: Hjerteinfektion og infektion i det ydre øre

Blod: Svær nedsættelse i antallet af røde blodceller, hvide blodceller samt blodplader

Immunsystemet: Svær allergisk reaktion, systemisk lupus erythematosus (en sygdom hvor kroppen

angriber egne celler) og kronisk leddegigt (en autoimmun sygdom)

Hormonsystemet: Diabetisk ketoacidose (en komplikation, der skyldes ukontrolleret diabetes)

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Selvmord og psykotiske forstyrrelser(svære problemer med

personligheden og forringelse af normal social funktion), koma (en dyb vedvarende

bevidstløshedstilstand), krampeanfald og ansigtslammelse (svækkelse af ansigtsmusklerne)

Øjne: Betændelse i og hævelse af synsnerven, betændelse i nethinden og sår på hornhinden

Hjerte og blodkar: Hjerteanfald, hjertesvigt, smerter i hjertet, hurtig hjerterytme, rytmeforstyrrelser

eller betændelse i hjertets beklædning og hjertemuskel, hjerneblødning og betændelse i blodkarrene

Luftveje: Interstitiel pneumoni (lungebetændelse inklusive dødelig udgang) og blodprop i lungerne

Fordøjelsessystemet: Mavesår og betændelse i bugspytkirtlen

Lever: Nedsat leverfunktion, betændelse i galdegangen og fedtlever

Muskler og knogler: Muskelbetændelse

Nyrer: Nedsat nyrefunktion

Traumer og forgiftninger: Overdosering

Meget sjældne bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af

10.000 patienter) er:

Blod: Aplastisk anæmi (svigt i knoglemarvens produktion af røde blodceller, hvide blodceller og

blodplader).

Immunsystemet: Idiopatisk (eller trombotisk) trombocytopenisk purpura (flere blå mærker, blødning,

nedsat antal blodplader, blodmangel og ekstrem svaghed)

Øjne: Synstab

Hud: Toksisk epidermal nekrolyse/Stevens-Johnsons syndrom/erytem multiforme (en række udslæt

med forskellige sværhedsgrader, herunder dødsfald, som kan være forbundet med blister i munden,

næsen, øjnene og andre slimhinder samt afstødning af væv fra de angrebne hudområder) og

angioødem (hævelse af hud og slimhinder).

Bivirkninger, hvor frekvensen ikke kendes:

Blod:

Pure red cell aplasia

(en alvorlig form for blodmangel, hvor produktionen af de røde blodceller

er nedsat eller ophørt). Det kan give symptomer, såsom en følelse af at være meget træt og uden

energi.

Immunsystemet: Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom (en sjælden sygdom karakteriseret ved tab af syn,

hørelse og hudpigmentering, afstødelse af transplanteret lever eller nyre).

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Mani (episoder med overdrevet opstemthed) og manio-

depressiv sindslidelse (episoder med overdreven opstemthed, som veksler med tungsind og

håbløshed), tanker om at true andre på livet, slagtilfælde

Øjne: Sjælden form for løsrivelse af nethinden med væske i nethinden.

Hjerte og blodkar: Perifer iskæmi (utilstrækkelig blodtilførsel til arme og ben)

Fordøjelsessystemet: Iskæmisk colitis (utilstrækkelig blodforsyning til tarmene) , ændring af farven på

tungen

Muskler og knogler: Alvorlig muskelskade og muskelsmerte.

Luftveje: Pulmonal arteriel hypertension – en sygdom, der medfører svær forsnævring af blodkarrene i

lungerne med deraf følgende højt blodtryk i de blodkar, der fører blodet fra hjertet til lungerne. Dette

kan navnlig forekomme hos patienter med risikofaktorer såsom hivinfektion eller svære

leverproblemer (cirrose). Bivirkningerne kan indtræde på forskellige tidspunkter under behandlingen,

typisk flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen med Pegasys.

Hvis Pegasys anvendes som eneste præparat hos patienter med hepatitis B eller C forekommer nogle

af disse bivirkninger sjældnere.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at

beskytte mod lys.

Brug ikke dette lægemiddel, hvis du opdager, at hætteglasset eller pakningen er beskadiget, hvis

opløsningen er uklar, eller hvis den indeholder partikler, eller hvis den ikke er farveløs eller lysegul,

men har en anden farve.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Pegasys indeholder

Aktivt stof: peginterferon alfa-2a. Hvert hætteglas med 1,0 ml opløsning indeholder

180 mikrogram peginterferon alfa-2a.

Øvrige indholdsstoffer: natriumchlorid, polysorbat 80, benzylalkohol, natriumacetat, eddikesyre

og vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Pegasys findes som injektionsvæske, opløsning i et hætteglas (1 ml). Det findes i pakninger, der

indeholder 1 eller 4 enkeltdosis hætteglas. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: +372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 476140 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: +385 1 4722 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Simi: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 –6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Hvordan foretages injektion af Pegasys

Nedenstående anvisninger forklarer, hvordan Pegasys enkeltdosishætteglas anvendes, når du skal give

dig selv eller dit barninjektionen. Læs anvisningerne omhyggeligt og følg dem trin for trin. Lægen

eller dennes assistent vil instruere dig i, hvordan du giver injektionerne.

Forberedelser

Vask hænderne grundigt, før du foretager dig yderligere:

Tag de nødvendige ting frem, før du påbegynder injektionen:

Indlagt i pakningen:

et hætteglas med Pegasysopløsning til injektion

Ikke indlagt i pakningen:

en 1 ml sprøjte

en lang kanyle til at trække Pegasys op af hætteglasset

en kort kanyle til subkutan injektion

et stykke vat

et lille plaster eller steril gaze

hæfteplaster

en beholder til affald

Afmåling af Pegasysdosis

Fjern beskyttelseshætten fra Pegasys hætteglasset (

1

Rens gummiet på toppen af hætteglasset med et stykke rensevat.

Du kan gemme vattet til at rense huden, hvor du vil injicere Pegasys.

Tag sprøjten ud af pakningen. Rør ikke ved spidsen af sprøjten.

Tag den lange kanyle og sæt den fast på spidsen af sprøjten (

2

Fjern beskyttelseshætten fra kanylen uden at røre ved kanylen og behold sprøjten med kanylen i

hånden.

Stik kanylen gennem gummihætten på toppen af hætteglasset med Pegasys (

3

Hold hætteglas og sprøjte i den ene hånd og vend hætteglasset opad og sprøjten nedad (

4

4

Med sprøjten pegende opad forvisser du dig om, at kanylens spids befinder sig i Pegasysopløsningen.

Den anden hånd har du fri til at bevæge sprøjtens stempel.

Træk langsomt stemplet tilbage for at trække lidt mere end den ordinerede dosis op i sprøjten.

Hold sprøjten med kanylen i hætteglasset pegende opad og fjern, uden at røre ved spidsen af

sprøjten, sprøjten fra den lange kanyle, mens kanylen bliver i hætteglasset.

Tag den korte kanyle og sæt den fast på spidsen af sprøjten (

5

Fjern beskyttelseshætten fra kanylen på sprøjten.

Tjek sprøjten for luftbobler. Hvis du bemærker luftbobler, skal du langsomt trække stemplet

tilbage. For at fjerne luftboblerne skal du holde sprøjten med kanylen pegende opad. Bank let på

sprøjten for at få boblerne op til toppen. Skub langsomt stemplet op til den korrekte dosis. Sæt

beskyttelseshætten tilbage på kanylen og anbring sprøjten i vandret stilling, indtil den skal

bruges.

Sørg for, at opløsningen har stuetemperatur, før injektionen eller varm sprøjten mellem

håndfladerne.

Undersøg opløsningen visuelt før administrationen: Anvend den ikke, hvis den er misfarvet,

eller hvis den indeholder partikler. Du er nu klar til at injicere en dosis.

Injektion af opløsningen

Vælg et injektionssted på maven eller låret (bortset fra navlen eller taljen). Skift injektionssted

hver gang.

Rens og desinficer huden, hvor injektionen skal foretages, med et stykke vat.

Vent til huden er tør.

Fjern beskyttelseshætten fra kanylen.

Klem med den ene hånd en løs hudfold sammen. Tag sprøjten i den anden hånd, ligesom du

holder på en blyant.

Stik kanylen helt ind i den sammenklemte hud i en vinkel på 45° til 90

6

Injicer opløsningen ved blidt at skubbe stemplet helt i bund.

Træk kanylen ud af huden.

Tryk på injektionsstedet med en lille bandage eller med et sterilt gazebind, om nødvendigt i et

par sekunder.

Lad være med at massere injektionsstedet. Hvis det bløder, dækkes til med et plaster.

Bortskaffelse af injektionsmaterialet

Sprøjten, kanylen og al injektionsmateriale er beregnet til engangsbrug og skal bortkastes efter

injektionen. Anbring sprøjten og kanylen sikkert i en lukket beholder. Spørg lægen, sygehuset eller

apotekspersonalet om en egnet beholder.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Pegasys 90 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Pegasys 135 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Peginterferon alfa-2a

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Pegasys til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Pegasys

Sådan skal du tage Pegasys

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Pegasys indeholder det aktive indholdsstof peginterferon alfa-2a, som er et langtidsvirkende

interferon. Interferon er et proteinstof, som modificerer responset fra kroppens immunsystem for at

hjælpe til med at bekæmpe infektioner og svære sygdomme. Pegasys anvendes til behandling af

kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis C hos voksne. Det anvendes også til behandling af kronisk

hepatitis B hos børn og unge, som er 3 år og ældre, samt kronisk hepatitis C hos børn og unge, som er

5 år og ældre, og som ikke er blevet behandlet før. Både kronisk hepatitis B og C er virusinfektioner i

leveren.

Kronisk hepatitis B:

Pegasys anvendes normalt alene.

Kronisk hepatitis C:

Pegasys anvendes i kombination med andre lægemidler til behandling af

kronisk hepatitis C.

Læs også indlægssedlerne for de lægemidler, som anvendes i kombination med Pegasys.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Pegasys

Tag ikke Pegasys

hvis du er allergisk over for peginterferon alfa-2a, andre interferoner eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Pegasys (angivet i punkt 6).

hvis du nogensinde har haft et hjerteanfald eller har været indlagt på hospitalet med alvorlige

brystsmerter inden for de seneste seks måneder.

hvis du har såkaldt autoimmun hepatitis.

hvis du har fremskreden leversygdom og din lever ikke fungerer, som den skal (f.eks. hvis din

hud bliver gul).

hvis patienten er et barn under 3 år.

hvis patienten er et barn, som på et tidspunkt har haft en alvorlig psykiatrisk lidelse såsom svær

depression eller selvmordstanker.

hvis du har infektioner med både hepatitis C og hiv og din lever ikke fungerer, som den skal

(f.eks. hvis din hud bliver gul).

hvis du bliver behandlet med telbivudin, som er et lægemiddel mod hepatitis B-infektion (se

”Brug af anden medicin sammen med Pegasys”).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Pegasys

hvis du har haft en alvorlig nervesygdom eller psykisk lidelse.

hvis du nogensinde har haft en depression eller symptomer på depression (f.eks. føler dig nedtrykt,

modløs osv.).

hvis du er voksen og har eller tidligere har haft et stofmisbrug (f.eks. alkohol eller

narkotika/medicin).

hvis du har psoriasis, kan den forværres under behandlingen med Pegasys.

hvis du har andre problemer med leveren end hepatitis B eller C.

hvis du har sukkersyge eller forhøjet blodtryk, vil lægen måske bede dig om at blive undersøgt

af en øjenlæge.

hvis du har fået at vide at du har VKH-syndrom

hvis du har en sygdom i skjoldbruskkirtlen, som ikke kan kontrolleres med medicin.

hvis du nogensinde har haft blodmangel.

hvis du har fået en organtransplantation (lever eller nyre) eller er indstillet til at blive

transplanteret i den nærmeste fremtid.

hvis du også er smittet med hiv og behandles med anti-hiv-medicin.

hvis du har afbrudt tidligere behandling af hepatitis C på grund af blodmangel eller lav

blodprocent.

Når din behandling med Pegasys er påbegyndt, skal du kontakte lægen, sundhedspersonalet eller

apotekspersonalet:

hvis du får symptomer forbundet med depression (f.eks. er ked af det, føler dig nedtrykt osv.)

(se punkt 4).

hvis du mærker forandringer med synet.

hvis du får symptomer på forkølelse eller andre luftvejsinfektioner (som f.eks. hoste, feber eller

åndenød).

hvis du tror, du er ved at få en infektion (som f.eks. lungebetændelse), da du forbigående kan

være mere udsat for at få en infektion, mens du får Pegasys.

kontakt lægen med det samme, hvis du får tegn på blødning eller uventede blå mærker.

søg straks lægehjælp, hvis du får symptomer på en svær allergisk reaktion (såsom åndenød,

hiven efter vejret eller kløende udslæt), mens du får dette lægemiddel.

hvis du udvikler symptomer på Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom: kombination af symptomer i

form af stivhed i nakken, hovedpine, tab af farve i hud eller hår, øjenforstyrrelse (såsom uklart

syn) og/eller problemer med hørelsen (såsom ringen for ørerne).

Under behandlingen vil din læge regelmæssigt tage blodprøver for at undersøge evt. ændringer i dine

hvide blodceller (celler der bekæmper infektion), røde blodceller (celler der bærer ilt), blodplader

(celler der får blodet til at størkne), leverfunktionen, glukose (blodsukkeret) eller ændringer i andre

laboratorieværdier.

Sygdomme i tænder og gummer, som kan medføre tab af tænder, er blevet rapporteret hos patienter,

der får behandling med Pegasys, samtidigt med ribavirin. Mundtørhed kan endvidere have en skadelig

virkning på tænder og belægninger i munden under langtidsbehandling med kombinationen af Pegasys

og ribavirin. Du bør børste dine tænder grundigt 2 gange om dagen og få foretaget regelmæssige

tandeftersyn. Endvidere oplever nogle patienter opkastning. Hvis du oplever dette, så skyl munden

grundigt efterfølgende.

Børn og unge

Anvendelse af Pegasys er begrænset til børn og unge med kronisk hepatitis C som er 5 år og ældre,

eller børn og unge med kronisk hepatitis B, som er 3 år og ældre. Pegasys må ikke gives til børn under

3 år, fordi det indeholder benzylalkohol og kan forårsage giftige reaktioner og allergiske reaktioner

hos disse børn.

Hvis dit barn har eller har haft en psykiatrisk sygdom, skal du tale med din læge, som vil

monitorere dit barn for symptomer på depression (se punkt 4).

Dit barn kan have langsommere vækst og udvikling, mens barnet får Pegasys (se punkt 4).

Brug af anden medicin sammen med Pegasys

Tag ikke Pegasys, hvis du tager telbivudin (se ”Tag ikke Pegasys”), da kombinationen af disse

lægemidler øger risikoen for at udvikle perifer neuropati (følelsesløshed, prikken og/eller brændende

fornemmelse i arme og/eller ben). Kombinationen af Pegasys og telbivudin er derfor kontraindiceret.

Fortæl det til din læge eller apotekspersonalet, hvis du bliver behandlet med telbivudin.

Du skal fortælle det til lægen, hvis du tager astmamedicin, fordi det kan være nødvendigt at ændre

dosis af din astmamedicin.

Patienter som også er hiv-inficerede: Fortæl din læge hvis du er i anti-hiv-behandling.

Mælkesyreacidose og forværret leverfunktion er bivirkninger, som forbindes med ”Highly Active

Anti-Retroviral Therapy”, HAART, som er en hiv-behandling. Hvis du bliver behandlet med HAART,

og i tillæg dertil skal behandles med Pegasys og ribavirin kan det forøge risikoen for

mælkesyreacidose eller leversvigt. Din læge vil overvåge dig for tegn og symptomer for disse

tilstande. Patienter, som får zidovudin i kombination med ribavirin og interferon alfa, har øget risiko

for at udvikle blodmangel (anæmi). Patienter, som får azathioprin i kombination med ribavirin og

peginterferon, har øget risiko for at udvikle alvorlige blodsygdomme. Vær opmærksom på også at

læse indlægssedlen for ribavirin.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Når Pegasys gives sammen med ribavirin, skal både mandlige og kvindelige patienter være yderst

påpasselige i deres seksuelle aktivitet, hvis der er en mulighed for, at kvinden kan blive gravid, idet

ribavirin kan være yderst skadelig for det ufødte barn:

hvis du er en

kvinde

i den fertile alder og tager Pegasys sammen med ribavirin, skal du have

foretaget en graviditetstest, der er negativ, før behandlingen påbegyndes, hver måned under

behandlingen og i hver af de 4 måneder efter behandlingen er stoppet. Du skal anvende en effektiv

præventionsform i hele den periode, du er i behandling og i 4 måneder efter behandlingen er stoppet.

Dette kan diskuteres med din læge.

hvis du er en

mand

, der tager Pegasys sammen med ribavirin, må du ikke have sex med en gravid

kvinde, medmindre du anvender kondom. Dette vil mindske risikoen for, at ribavirin efterlades i

kvindens krop. Hvis din kvindelige partner ikke er gravid på nuværende tidspunkt, men er i den fertile

alder, skal hun have foretaget graviditetstest hver måned under behandlingen og i hver af de 7

måneder efter behandlingen er stoppet. Du eller din partner skal anvende en effektiv præventionsform

i hele den periode, du er i behandling, og i 7 måneder efter behandlingen er stoppet. Dette kan

diskuteres med din læge.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i human mælk. Du må derfor ikke amme, hvis du tager

Pegasys. Hvis du samtidig får ribavirin, vær da særlig opmærksom på de respektive indlægssedler for

lægemidler, der indeholder ribavirin.

Læs også indlægssedlerne for de lægemidler, som anvendes i kombination med Pegasys.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke køre bil eller motorcykel og lad være med at cykle eller arbejde med værktøj eller

maskiner, hvis du føler dig omtåget, træt eller konfus, mens du tager Pegasys.

Pegasys indeholder benzylalkohol

Må ikke indgives til præmature (for tidligt fødte) babyer, nyfødte eller børn op til 3 år. Det kan

medføre toksiske reaktioner og allergiske reaktioner hos nyfødte og børn op til 3 år.

3.

Sådan skal du tage Pegasys

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Dosering af Pegasys

Lægen har fastsat den nøjagtige dosis Pegasys efter dine individuelle behov og lægen vil fortælle dig,

hvor ofte du skal anvende det. Om nødvendigt, kan dosis blive ændret under behandlingen. Overskrid

ikke den anbefalede dosis.

Pegasys gives kun alene, hvis du af en eller anden årsag ikke kan tage ribavirin.

Når Pegasys gives alene eller i kombination med ribavirin, gives det normalt i en dosis på

180 mikrogram én gang om ugen.

Varigheden af kombinationsbehandlingen varierer fra 4 til 18 måneder, afhængig af den type

virus du er smittet med, din respons på behandlingen og om du er blevet behandlet før. Tjek det

hos din læge og følg den anbefalede behandlingsvarighed.

Injektion med Pegasys skal normalt gives ved sengetid.

Brug hos børn og unge

Din læge har fastsat den nøjagtige dosis Pegasys for dit barn, og lægen vil fortælle dig, hvor ofte dit

barn skal anvende det. Den sædvanlige dosis af Pegasys er baseret på dit barns højde og vægt. Om

nødvendigt, kan dosis blive ændret under behandlingen. Det anbefales at bruge Pegasys fyldte

injektionssprøjter til børn og unge, idet de tillader dosisjusteringer. Overskrid ikke den anbefalede

dosis.

Varigheden af kombinationsbehandling hos børn med kronisk hepatitis C varierer fra 6 til 12 måneder,

afhængig af den type virus dit barn er smittet med og barnets respons på behandlingen. Varigheden af

Pegasys behandlingen for kronisk hepatitis B er 48 uger. Forhør dig hos din læge og følg den

anbefalede varighed af behandlingen. Pegasys injektion gives normalt ved sengetid.

Pegasys er beregnet til subkutan anvendelse (under huden). Det betyder, at Pegasys injiceres med en

kort kanyle i fedtvævet under huden på maven eller låret. Hvis du selv injicerer lægemidlet, vil du

blive instrueret i, hvordan injektionen skal gives. Der findes en detaljeret brugsanvisning i slutningen

af denne indlægsseddel (se ”Hvordan foretages injektion af Pegasys”).

Anvend Pegasys nøjagtigt og i så lang tid, som lægen har foreskrevet det.

Hvis du mener, at virkningerne af Pegasys er for kraftige eller for svage, bør du tale med din læge eller

apotekspersonalet herom.

Kombinationsbehandling med ribavirin ved kronisk hepatitis C

Hvis Pegasys gives i kombination med ribavirin, skal du følge den dosering, som din læge har

anbefalet.

Kombinationsbehandling med andre lægemidler ved kronisk hepatitis C

Hvis Pegasys gives i kombination med andre lægemidler, skal du følge den dosering, som din

læge har anbefalet, og læse indlægssedlerne for de andre lægemidler.

Hvis du har taget for meget Pegasys

Kontakt din læge eller apotekspersonalet så hurtigt som muligt.

Hvis du har glemt at tage Pegasys

Hvis du opdager, at du har glemt injektionen 1-2 dage efter, den var planlagt,

skal du injicere den

anbefalede dosis så hurtigt som muligt. Giv den næste injektion på den planlagte dag.

Hvis du opdager, at du har glemt injektionen 3-5 dage efter, den var planlagt,

skal du injicere den

anbefalede dosis så hurtigt som muligt. Tag de næste doser med 5 dages mellemrum, indtil du igen når

den planlagte ugedag.

Eksempelvis: Normalt tager du den ugentlige Pegasys-injektion om mandagen. Om fredagen

kommer du i tanker om, at du glemte at tage injektionen om mandagen (4 dage senere). Du skal

nu tage injektionen om fredagen så hurtigt som muligt og tage den næste injektion om onsdagen

(5 dage senere). Næste injektion tages om mandagen, 5 dage efter injektionen om onsdagen. Du

er nu tilbage i dit regelmæssige skema og skal fortsætte dine injektioner hver mandag.

Hvis du opdager, at du har glemt injektionen 6 dage efter, den var planlagt

, skal du vente med at tage

den indtil næste dag, som er din normalt planlagte dag.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du har brug for hjælp med hensyn til, hvad du skal gøre,

hvis du glemmer at tage en Pegasys-dosis.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle patienter bliver deprimerede, når de tager Pegasys alene eller i kombination med ribavirin, og

nogle patienter har haft selvmordstanker eller er blevet aggressive (nogle gange rettet mod andre

såsom tanker om at true andre på livet). Nogle patienter har endog begået selvmord. Søg omgående

behandling, hvis du bemærker, at du bliver deprimeret eller får selvmordstanker eller hvis din adfærd

ændrer sig. Måske bør du overveje at bede et medlem af familien eller en god ven om at hjælpe dig

med at være opmærksom på tegn på depression eller ændringer i din adfærd.

Vækst og udvikling (børn og unge):

Nogle børn og unge behandlet med Pegasys for kronisk hepatitis B i 48 uger voksede ikke eller tog

ikke på i vægt som forventet for deres alder. Det vides endnu ikke, om de vil vende tilbage til deres

forventede højde og vægt efter afsluttet behandling.

Efter op til et års behandling med Pegasys i kombination med ribavirin er det set, at nogle børn og

unge med kronisk hepatitis C ikke er vokset eller har taget på i vægt som forventet. Efter afslutning af

behandlingen opnåede de fleste børn deres forventede højde inden for to år, og hovedparten af de

resterende børn inden for seks år efter afsluttet behandling. Der er dog stadig en mulighed for, at

Pegasys kan påvirke børnenes voksenhøjde.

Fortæl straks lægen, hvis du bemærker nogle af følgende bivirkninger: Svære brystsmerter,

vedvarende hoste, uregelmæssige hjerteslag, åndedrætsbesvær, konfusion, depression, svære

mavesmerter, blod i afføringen (eller sort, tjærefarvet afføring), svær næseblod, feber eller

kulderystelser eller problemer med synet. Disse bivirkninger kan være alvorlige og du kan få brug for

øjeblikkelig lægehjælp.

Meget almindelige bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke flere end 1

ud af 10 patienter) er:

Metabolisme: Appetitløshed

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Du føler dig deprimeret (føler dig ringe, tænker dårligt om

dig selv eller føler dig håbløs), angst, søvnløshed, hovedpine, koncentrationsbesvær og svimmelhed

Luftveje: Hoste, kortåndethed

Fordøjelsessystemet: Diarré, kvalme og mavesmerter

Hud: Hårtab og hudreaktioner (herunder kløe, dermatitis og tør hud)

Muskler og knogler: Smerter i led og muskler

Almene symptomer: Feber, slaphed, træthed, rystelser, kuldegysninger, smerter, irritation på

injektionsstedet og irritabilitet (bliver let sur)

Almindelige bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af 10

patienter) er:

Infektioner: Svampeinfektioner, virale og bakterielle infektioner. Infektion i de øvre luftveje,

bronkitis, svampeinfektion i munden og herpes (en almindelig tilbagevendende virusinfektion omkring

læber og mund)

Blod: Nedsat antal blodplader (påvirker blodets størkningsevne), blodmangel (nedsat antal røde

blodceller) og forstørrede lymfekirtler

Hormonsystemet: For stærk og for svag funktion af skjoldbruskkirtlen

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Ændring i følelser og stemningsleje, vrede, nervøsitet, nedsat

seksuallyst, svækket hukommelse, besvimelse, nedsat muskelstyrke, migræne, følelsesløshed samt

prikken og brændende fornemmelse, rysten, smagsforstyrrelser, mareridt, søvnighed

Øjne: Sløret syn, smerter i øjnene, øjenbetændelse og tørre øjne

Øre: Øresmerter

Hjerte og blodkar: Hurtig hjerterytme, pulserende hjerteslag, hævede ekstremiteter, rødmen

Luftveje: Kortåndethed ved bevægelse, næseblod, betændelse i næse og hals, infektion i næsen og

bihulerne (luftfyldte områder fundet i knoglerne i hoved og ansigt), løbende næse, halsbetændelse

Fordøjelsessystemet: Opkastning, mavebesvær, synkebesvær, sår i munden, blødning i gummerne,

betændelse i tunge og mund, flatulens (overskud af luft eller gasser i tarmene), mundtørhed og vægttab

Hud: Udslæt, øget svedtendens, psoriasis, nældefeber, eksem, lysfølsomhed, nattesved

Muskler og knogler: Rygsmerter, inflammation i led (betændelseslignende reaktion), muskelsvaghed,

knoglesmerter, nakkesmerter, muskelsmerter, muskelkramper

Det reproduktive system: Impotens (manglende evne til at opretholde en erektion)

Almene reaktioner: Brystsmerter, influenza-lignende symptomer, utilpashed, ekstrem træthed,

hedestigninger, tørst

Ikke almindelige bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af

100 patienter) er:

Infektioner: Lungeinfektion, hudinfektion

Godartede samt ondartede svulster: Leversvulst

Immunsystemet: Sarcoidose (områder med betændt væv over hele kroppen) og betændelse i

skjoldbruskkirtlen

Hormonsystemet: Diabetes (højt indhold af sukker i blodet)

Metaboliske forstyrrelser: Dehydrering

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Selvmordstanker og hallucinationer (svære problemer med

personligheden og forringelse af normal social funktion), perifer neuropati (forstyrrelser i nerverne der

påvirker ben og arme)

Øjne: Blødning i nethinden (bagsiden af øjet)

Øre: Høretab

Hjerte og blodkar: Højt blodtryk

Luftveje: Hiven efter vejret

Fordøjelsessystemet: Blødning i mave-tarmkanalen

Lever: Dårlig leverfunktion

Sjældne bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af 1.000

patienter) er:

Infektioner: Hjerteinfektion og infektion i det ydre øre

Blod: Svær nedsættelse i antallet af røde blodceller, hvide blodceller samt blodplader

Immunsystemet: Svær allergisk reaktion, systemisk lupus erythematosus (en sygdom hvor kroppen

angriber egne celler) og kronisk leddegigt (en autoimmun sygdom)

Hormonsystemet: Diabetisk ketoacidose (en komplikation, der skyldes ukontrolleret diabetes)

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Selvmord og psykotiske forstyrrelser (svære problemer med

personligheden og forringelse af normal social funktion), koma (en dyb vedvarende

bevidstløshedstilstand), krampeanfald og ansigtslammelse (svækkelse af ansigtsmusklerne)

Øjne: Betændelse i og hævelse af synsnerven, betændelse i nethinden og sår på hornhinden

Hjerte og blodkar: Hjerteanfald, hjertesvigt, smerter i hjertet, hurtig hjerterytme, rytmeforstyrrelser

eller betændelse i hjertets beklædning og hjertemuskel, hjerneblødning og betændelse i blodkarrene

Luftveje: Interstitiel pneumoni (lungebetændelse inklusive dødelig udgang) og blodprop i lungerne

Fordøjelsessystemet: Mavesår og betændelse i bugspytkirtlen

Lever: Nedsat leverfunktion, betændelse i galdegangen og fedtlever

Muskler og knogler: Muskelbetændelse

Nyrer: Nedsat nyrefunktion

Traumer og forgiftninger: Overdosering

Meget sjældne bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af

10.000 patienter) er:

Blod: Aplastisk anæmi (svigt i knoglemarvens produktion af røde blodceller, hvide blodceller og

blodplader).

Immunsystemet: Idiopatisk (eller trombotisk) trombocytopenisk purpura (flere blå mærker, blødning,

nedsat antal blodplader, blodmangel og ekstrem svaghed)

Øjne: Synstab

Hud: Toksisk epidermal nekrolyse/Stevens-Johnsons syndrom/erytem multiforme (en række udslæt

med forskellige sværhedsgrader, herunder dødsfald, som kan være forbundet med blister i munden,

næsen, øjnene og andre slimhinder samt afstødning af væv fra de angrebne hudområder) og

angioødem (hævelse af hud og slimhinder).

Bivirkninger, hvor frekvensen ikke kendes:

Blod:

Pure red cell aplasia

(en alvorlig form for blodmangel, hvor produktionen af de røde blodceller

er nedsat eller ophørt). Det kan give symptomer, såsom en følelse af at være meget træt og uden

energi.

Immunsystemet: Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom (en sjælden sygdom karakteriseret ved tab af syn,

hørelse og hudpigmentering, afstødelse af transplanteret lever eller nyre).

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Mani (episoder med overdrevet opstemthed) og manio-

depressiv sindslidelse (episoder med overdreven opstemthed, som veksler med tungsind og

håbløshed), tanker om at true andre på livet, slagtilfælde

Øjne: Sjælden form for løsrivelse af nethinden med væske i nethinden.

Hjerte og blodkar: Perifer iskæmi (utilstrækkelig blodtilførsel til arme og ben)

Fordøjelsessystemet: Iskæmisk colitis (utilstrækkelig blodforsyning til tarmene), ændring i farven på

tungen

Muskler og knogler: Alvorlig muskelskade og muskelsmerte.

Luftveje: Pulmonal arteriel hypertension – en sygdom, der medfører svær forsnævring af blodkarrene i

lungerne med deraf følgende højt blodtryk i de blodkar, der fører blodet fra hjertet til lungerne. Dette

kan navnlig forekomme hos patienter med risikofaktorer såsom hivinfektion eller svære

leverproblemer (cirrose). Bivirkningerne kan indtræde på forskellige tidspunkter under behandlingen,

typisk flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen med Pegasys.

Hvis Pegasys anvendes som eneste præparat hos patienter med hepatitis B eller C forekommer nogle

af disse bivirkninger sjældnere.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsenvia det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses.

Opbevar den fyldte sprøjte i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Brug ikke dette lægemiddel, hvis du opdager, at sprøjten, kanylen eller pakningen er beskadiget, hvis

opløsningen er uklar, eller hvis den indeholder partikler, eller hvis den ikke er farveløs eller lysegul,

men har en anden farve.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Pegasys indeholder

Aktivt stof: peginterferon alfa-2a. Hver fyldte injektionssprøjte med 0,5 ml opløsning

indeholder 90, 135 eller 180 mikrogram peginterferon alfa-2a.

Øvrige indholdsstoffer: natriumchlorid, polysorbat 80, benzylalkohol, natriumacetat, eddikesyre

og vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Pegasys findes som injektionsvæske, opløsning i en fyldt sprøjte (0,5 ml) med en særskilt kanyle.

Pegasys 90 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Injektionssprøjten er mærket med gradueringer svarende til en dosis på 90 mikrogram, 65 mikrogram,

45 mikrogram, 30 mikrogram, 20 mikrogram og 10 mikrogram. Findes i en pakning med 1 fyldt

injektionssprøjte.

Pegasys 135 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Injektionssprøjten er mærket med gradueringer svarende til en dosis på 135 mikrogram, 90 mikrogram

og 45 mikrogram. Findes i en pakning med 1, 4 eller en multipakning med 12 (2 pakker med 6) fyldte

injektionssprøjter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsførte.

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Injektionssprøjten er mærket med gradueringer svarende til en dosis på 180 mikrogram, 135

mikrogram og 90 mikrogram. Findes i en pakning med 1, 4 eller en multipakning med 12 (2 pakker

med 6) fyldte injektionssprøjter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsførte.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 476140 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: +385 1 4722 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Simi: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 6 7 039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Hvordan foretages injektion af Pegasys

Nedenstående anvisninger forklarer, hvordan Pegasys fyldt injektionssprøjte anvendes, når du skal

give dig selv eller dit barninjektionen. Læs anvisningerne omhyggeligt og følg dem trin for trin.

Lægen eller dennes assistent vil instruere dig i, hvordan du giver injektionerne.

Forberedelser

Vask hænderne grundigt, før du foretager dig yderligere.

Tag de nødvendige ting frem, før du påbegynder injektionen:

Indlagt i pakningen:

en fyldt injektionssprøjte med Pegasys

en kanyle

Ikke indlagt i pakningen:

et stykke vat

et lille plaster eller steril gaze

hæfteplaster

en beholder til affald

Forbered sprøjten og kanylen til injektion

Fjern den beskyttelseshætte, som dækker bagsiden af kanylen (

1

2

Fjern gummihætten fra sprøjten

(3)

. Rør ikke ved spidsen af sprøjten.

Sæt kanylen fast på sprøjtens spids

(4)

Fjern beskyttelseshætten fra kanylen (

5

Hold sprøjten, så kanylen peger opad for at fjerne luftbobler fra sprøjten. Bank let på sprøjten

for at få boblerne op på toppen. Skub langsomt stemplet op til den korrekte dosis. Sæt

beskyttelseshætten tilbage på kanylen og anbring sprøjten i vandret stilling, indtil den skal

bruges.

Sørg for, at opløsningen har stuetemperatur, før injektionen eller varm sprøjten mellem

håndfladerne.

Undersøg opløsningen visuelt før administrationen: Anvend den ikke, hvis den er misfarvet,

eller hvis den indeholder partikler.

Du er nu klar til at injicere en dosis.

Injektion af opløsningen

Vælg et injektionssted på maven eller låret (bortset fra navlen eller taljen). Skift injektionssted

hver gang.

Rens og desinficer huden, hvor injektionen skal foretages, med et stykke vat.

Vent til huden er tør.

Fjern beskyttelseshætten fra kanylen.

Klem med den ene hånd en løs hudfold sammen. Tag sprøjten i den anden hånd, ligesom du

holder på en blyant.

Stik kanylen helt ind i den sammenklemte hud i en vinkel på 45° til 90°

(6)

Injicer opløsningen ved blidt at skubbe stemplet ned til den passende mængde (ses udfra

gradueringen).

Træk kanylen ud af huden.

Tryk på injektionsstedet med en lille bandage eller med et sterilt gazebind, om nødvendigt i et

par sekunder.

Lad være med at massere injektionsstedet. Hvis det bløder, dækkes til med et plaster.

Bortskaffelse af injektionsmaterialet

Sprøjten, kanylen og al injektionsmateriale er beregnet til engangsbrug og skal bortkastes efter

injektionen. Anbring sprøjten og kanylen sikkert i en lukket beholder. Spørg lægen, sygehuset eller

apotekspersonalet om en egnet beholder.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Pegasys 135 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt pen

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt pen

Peginterferon alfa-2a

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Pegasys til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Pegasys

Sådan skal du tage Pegasys

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Pegasys indeholder det aktive indholdsstof peginterferon alfa-2a, som er et langtidsvirkende

interferon. Interferon er et proteinstof, som modificerer responset fra kroppens immunsystem for at

hjælpe til med at bekæmpe infektioner og svære sygdomme. Pegasys anvendes til behandling af

kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis C hos voksne. Det anvendes også til behandling af kronisk

hepatitis B hos børn og unge, som er 3 år og ældre, samt kronisk hepatitis C hos børn og unge, som er

5 år og ældre, og som ikke er blevet behandlet før. Både kronisk hepatitis B og C er virusinfektioner i

leveren.

Kronisk hepatitis B:

Pegasys anvendes normalt alene.

Kronisk hepatitis C:

Pegasys anvendes i kombination med andre lægemidler til behandling af

kronisk hepatitis C.

Læs også indlægssedlerne for de lægemidler, som anvendes i kombination med Pegasys.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Pegasys

Tag ikke Pegasys

hvis du er allergisk over for peginterferon alfa-2a, andre interferoner eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Pegasys (angivet i punkt 6).

hvis du nogensinde har haft et hjerteanfald eller har været indlagt på hospitalet med alvorlige

brystsmerter inden for de seneste seks måneder.

hvis du har såkaldt autoimmun hepatitis.

hvis du har fremskreden leversygdom og din lever ikke fungerer, som den skal (f.eks. hvis din

hud bliver gul).

hvis patienten er et barn under 3 år.

hvis patienten er et barn, som på et tidspunkt har haft en alvorlig psykiatrisk lidelse såsom svær

depression eller selvmordstanker.

hvis du har infektioner med både hepatitis C og hiv og din lever ikke fungerer, som den skal

(f.eks. hvis din hud bliver gul).

hvis du bliver behandlet med telbivudin, som er et lægemiddel mod hepatitis B-infektion (se

”Brug af anden medicin sammen med Pegasys”).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Pegasys

hvis du har haft en alvorlig nervesygdom eller psykisk lidelse.

hvis du nogensinde har haft en depression eller symptomer på depression (f.eks. føler dig

nedtrykt, modløs osv.).

hvis du er voksen og har eller tidligere har haft et stofmisbrug (f.eks. alkohol eller

narkotika/medicin).

hvis du har psoriasis, kan den forværres under behandlingen med Pegasys.

hvis du har andre problemer med leveren end hepatitis B eller C.

hvis du har sukkersyge eller forhøjet blodtryk, vil lægen måske bede dig om at blive undersøgt

af en øjenlæge.

hvis du har fået at vide at du har VKH-syndrom

hvis du har en sygdom i skjoldbruskkirtlen, som ikke kan kontrolleres med medicin.

hvis du nogensinde har haft blodmangel.

hvis du har fået en organtransplantation (lever eller nyre) eller er indstillet til at blive

transplanteret i den nærmeste fremtid.

hvis du også er smittet med hiv og behandles med anti-hiv-medicin.

hvis du har afbrudt tidligere behandling af hepatitis C på grund af blodmangel eller lav

blodprocent.

Når din behandling med Pegasys er påbegyndt, skal du kontakte lægen, sundhedspersonalet eller

apotekspersonalet:

hvis du får symptomer forbundet med depression (f.eks. er ked af det, føler dig nedtrykt osv.)

(se punkt 4).

hvis du mærker forandringer med synet.

hvis du får symptomer på forkølelse eller andre luftvejsinfektioner (som f.eks. hoste, feber eller

åndenød).

hvis du tror, du er ved at få en infektion (som f.eks. lungebetændelse), da du forbigående kan

være mere udsat for at få en infektion, mens du får Pegasys.

kontakt lægen med det samme, hvis du får tegn på blødning eller uventede blå mærker.

søg straks lægehjælp, hvis du får symptomer på en svær allergisk reaktion (såsom åndenød,

hiven efter vejret eller kløende udslæt), mens du får dette lægemiddel.

hvis du udvikler symptomer på Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom: kombination af symptomer i

form af stivhed i nakken, hovedpine, tab af farve i hud eller hår, øjenforstyrrelse (såsom uklart

syn) og/eller problemer med hørelsen (såsom ringen for ørerne).

Under behandlingen vil din læge regelmæssigt tage blodprøver for at undersøge evt. ændringer i dine

hvide blodceller (celler der bekæmper infektion), røde blodceller (celler der bærer ilt), blodplader

(celler der får blodet til at størkne), leverfunktionen, glukose (blodsukkeret) eller ændringer i andre

laboratorieværdier.

Sygdomme i tænder og gummer, som kan medføre tab af tænder, er blevet rapporteret hos patienter,

der får behandling med Pegasys, samtidigt med ribavirin. Mundtørhed kan endvidere have en skadelig

virkning på tænder og belægninger i munden under langtidsbehandling med kombinationen af Pegasys

og ribavirin. Du bør børste dine tænder grundigt 2 gange om dagen og få foretaget regelmæssige

tandeftersyn. Endvidere oplever nogle patienter opkastning. Hvis du oplever dette, så skyl munden

grundigt efterfølgende.

Børn og unge

Anvendelse af Pegasys er begrænset til børn og unge med kronisk hepatitis C som er 5 år og ældre,

eller børn og unge med kronisk hepatitis B, som er 3 år og ældre. Pegasys må ikke gives til børn under

3 år, fordi det indeholder benzylalkohol og kan forårsage giftige reaktioner og allergiske reaktioner

hos disse børn.

Hvis dit barn har eller har haft en psykiatrisk sygdom, skal du tale med din læge, som vil

monitorere dit barn for symptomer på depression (se punkt 4).

Dit barn kan have langsommere vækst og udvikling, mens barnet får Pegasys (se punkt 4).

Brug af anden medicin sammen med Pegasys

Tag ikke Pegasys, hvis du tager telbivudin (se ”Tag ikke Pegasys”), da kombinationen af disse

lægemidler øger risikoen for at udvikle perifer neuropati (følelsesløshed, prikken og/eller brændende

fornemmelse i arme og/eller ben). Kombinationen af Pegasys og telbivudin er derfor kontraindiceret.

Fortæl det til din læge eller apotekspersonalet, hvis du bliver behandlet med telbivudin.

Du skal fortælle det til lægen, hvis du tager astmamedicin, fordi det kan være nødvendigt at ændre

dosis af din astmamedicin.

Patienter som også er hiv-inficerede: Fortæl din læge hvis du er i anti-hiv-behandling.

Mælkesyreacidose og forværret leverfunktion er bivirkninger, som forbindes med ”Highly Active

Anti-Retroviral Therapy”, HAART, som er en hiv-behandling. Hvis du bliver behandlet med HAART,

og i tillæg dertil skal behandles med Pegasys og ribavirin kan det forøge risikoen for

mælkesyreacidose eller leversvigt. Din læge vil overvåge dig for tegn og symptomer for disse

tilstande. Patienter, som får zidovudin i kombination med ribavirin og interferon alfa, har øget risiko

for at udvikle blodmangel (anæmi). Patienter, som får azathioprin i kombination med ribavirin og

peginterferon, har øget risiko for at udvikle alvorlige blodsygdomme. Vær opmærksom på også at

læse indlægssedlen for ribavirin.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Når Pegasys gives sammen med ribavirin, skal både mandlige og kvindelige patienter være yderst

påpasselige i deres seksuelle aktivitet, hvis der er en mulighed for, at kvinden kan blive gravid, idet

ribavirin kan være yderst skadelig for det ufødte barn:

hvis du er en

kvinde

i den fertile alder og tager Pegasys sammen med ribavirin, skal du have

foretaget en graviditetstest, der er negativ, før behandlingen påbegyndes, hver måned under

behandlingen og i hver af de 4 måneder efter behandlingen er stoppet. Du skal anvende en effektiv

præventionsform i hele den periode, du er i behandling og i 4 måneder efter behandlingen er stoppet.

Dette kan diskuteres med din læge.

hvis du er en

mand

, der tager Pegasys sammen med ribavirin, må du ikke have sex med en gravid

kvinde, medmindre du anvender kondom. Dette vil mindske risikoen for, at ribavirin efterlades i

kvindens krop. Hvis din kvindelige partner ikke er gravid på nuværende tidspunkt, men er i den fertile

alder, skal hun have foretaget graviditetstest hver måned under behandlingen og i hver af de 7

måneder efter behandlingen er stoppet. Du eller din partner skal anvende en effektiv præventionsform

i hele den periode, du er i behandling, og i 7 måneder efter behandlingen er stoppet. Dette kan

diskuteres med din læge.

Spørg din læge eller apotekspersonalet til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Det vides ikke, om dette lægemiddel udskilles i human mælk. Du må derfor ikke amme, hvis du tager

Pegasys. Hvis du samtidig får ribavirin, vær da særlig opmærksom på de respektive indlægssedler for

lægemidler, der indeholder ribavirin.

Læs også indlægssedlerne for de lægemidler, som anvendes i kombination med Pegasys.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du må ikke køre bil eller motorcykel og lad være med at cykle eller arbejde med værktøj eller

maskiner, hvis du føler dig omtåget, træt eller konfus, mens du tager Pegasys.

Pegasys indeholder benzylalkohol

Må ikke indgives til præmature (for tidligt fødte) babyer, nyfødte eller børn op til 3 år. Det kan

medføre toksiske reaktioner og allergiske reaktioner hos nyfødte og børn op til 3 år.

3.

Sådan skal du tage Pegasys

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Dosering af Pegasys

Lægen har fastsat den nøjagtige dosis Pegasys efter dine individuelle behov og lægen vil fortælle dig,

hvor ofte du skal anvende det. Om nødvendigt, kan dosis blive ændret under behandlingen. Overskrid

ikke den anbefalede dosis.

Pegasys gives kun alene, hvis du af en eller anden årsag ikke kan tage ribavirin.

Når Pegasys gives alene eller i kombination med ribavirin, gives det normalt i en dosis på

180 mikrogram én gang om ugen.

Varigheden af kombinationsbehandlingen varierer fra 4 til 18 måneder, afhængig af den type

virus du er smittet med, din respons på behandlingen og om du er blevet behandlet før. Tjek det

hos din læge og følg den anbefalede behandlingsvarighed.

Injektion med Pegasys skal normalt gives ved sengetid.

Brug hos børn og unge

Din læge har fastsat den nøjagtige dosis Pegasys for dit barn, og lægen vil fortælle dig, hvor ofte dit

barn skal anvende det. Den sædvanlige dosis af Pegasys er baseret på dit barns højde og vægt. Om

nødvendigt, kan dosis blive ændret under behandlingen. Det anbefales at bruge Pegasys fyldte

injektionssprøjter til børn og unge, idet de tillader dosisjusteringer. Pegasys i fyldt pen bør ikke

anvendes hos børn og unge, som kræver mindre dosis end 135 mikrogram. Overskrid ikke den

anbefalede dosis.

Varigheden af kombinationsbehandling hos børn med kronisk hepatitis C varierer fra 6 til 12 måneder,

afhængig af den type virus dit barn er smittet med og barnets respons på behandlingen. Varigheden af

Pegasys behandlingen for kronisk hepatitis B er 48 uger. Forhør dig hos din læge og følg den

anbefalede varighed af behandlingen. Pegasys injektion gives normalt ved sengetid.

Pegasys er beregnet til subkutan anvendelse (under huden). Det betyder, at Pegasys injiceres med en

kort kanyle i fedtvævet under huden på maven eller låret. Hvis du selv injicerer lægemidlet, vil du

blive instrueret i, hvordan injektionen skal gives. Der findes en detaljeret brugsanvisning i slutningen

af denne indlægsseddel (se ”Hvordan foretages injektion af Pegasys”).

Anvend Pegasys nøjagtigt og i så lang tid, som lægen har foreskrevet det.

Hvis du mener, at virkningerne af Pegasys er for kraftige eller for svage, bør du tale med din læge eller

apotekspersonalet herom.

Kombinationsbehandling med ribavirin ved kronisk hepatitis C

Hvis Pegasys gives i kombination med ribavirin, skal du følge den dosering, som din læge har

anbefalet.

Kombinationsbehandling med andre lægemidler ved kronisk hepatitis C

Hvis Pegasys gives i kombination med andre lægemidler, skal du følge den dosering, som din

læge har anbefalet, og læse indlægssedlerne for de andre lægemidler.

Hvis du har taget for meget Pegasys

Kontakt din læge eller apotekspersonalet så hurtigt som muligt.

Hvis du har glemt at tage Pegasys

Hvis du opdager, at du har glemt injektionen 1-2 dage efter, den var planlagt,

skal du injicere den

anbefalede dosis så hurtigt som muligt. Giv den næste injektion på den planlagte dag.

Hvis du opdager, at du har glemt injektionen 3-5 dage efter, den var planlagt,

skal du injicere den

anbefalede dosis så hurtigt som muligt. Tag de næste doser med 5 dages mellemrum, indtil du igen når

den planlagte ugedag.

Eksempelvis: Normalt tager du den ugentlige Pegasys-injektion om mandagen. Om fredagen

kommer du i tanker om, at du glemte at tage injektionen om mandagen (4 dage senere). Du skal

nu tage injektionen om fredagen så hurtigt som muligt og tage den næste injektion om onsdagen

(5 dage senere). Næste injektion tages om mandagen, 5 dage efter injektionen om onsdagen. Du

er nu tilbage i dit regelmæssige skema og skal fortsætte dine injektioner hver mandag.

Hvis du opdager, at du har glemt injektionen 6 dage efter, den var planlagt

, skal du vente med at tage

den indtil næste dag, som er din normalt planlagte dag.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du har brug for hjælp med hensyn til, hvad du skal gøre,

hvis du glemmer at tage en Pegasys-dosis.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle patienter bliver deprimerede, når de tager Pegasys alene eller i kombination med ribavirin, og

nogle patienter har haft selvmordstanker eller er blevet aggressive (nogle gange rettet mod andre

såsom tanker om at true andre på livet). Nogle patienter har endog begået selvmord. Søg omgående

behandling, hvis du bemærker, at du bliver deprimeret eller får selvmordstanker eller hvis din adfærd

ændrer sig. Måske bør du overveje at bede et medlem af familien eller en god ven om at hjælpe dig

med at være opmærksom på tegn på depression eller ændringer i din adfærd.

Vækst og udvikling (børn og unge):

Nogle børn og unge behandlet med Pegasys for kronisk hepatitis B i 48 uger voksede ikke eller tog

ikke på i vægt som forventet for deres alder. Det vides endnu ikke, om de vil vende tilbage til deres

forventede højde og vægt efter afsluttet behandling.

Efter op til et års behandling med Pegasys i kombination med ribavirin er det set, at nogle børn og

unge med kronisk hepatitis C ikke er vokset eller har taget på i vægt som forventet. Efter afslutning af

behandlingen opnåede de fleste børn deres forventede højde inden for to år, og hovedparten af de

resterende børn inden for seks år efter afsluttet behandling. Der er dog stadig en mulighed for, at

Pegasys kan påvirke børnenes voksenhøjde.

Fortæl straks lægen, hvis du bemærker nogle af følgende bivirkninger: Svære brystsmerter,

vedvarende hoste, uregelmæssige hjerteslag, åndedrætsbesvær, konfusion, depression, svære

mavesmerter, blod i afføringen (eller sort, tjærefarvet afføring), svær næseblod, feber eller

kulderystelser eller problemer med synet. Disse bivirkninger kan være alvorlige og du kan få brug for

øjeblikkelig lægehjælp.

Meget almindelige bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke flere end 1

ud af 10 patienter) er:

Metabolisme: Appetitløshed

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Du føler dig deprimeret (føler dig ringe, tænker dårligt om

dig selv eller føler dig håbløs), angst, søvnløshed, hovedpine, koncentrationsbesvær og svimmelhed

Luftveje: Hoste, kortåndethed

Fordøjelsessystemet: Diarré, kvalme og mavesmerter

Hud: Hårtab og hudreaktioner (herunder kløe, dermatitis og tør hud)

Muskler og knogler: Smerter i led og muskler

Almene symptomer: Feber, slaphed, træthed, rystelser, kuldegysninger, smerter, irritation på

injektionsstedet og irritabilitet (bliver let sur)

Almindelige bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af 10

patienter) er:

Infektioner: Svampeinfektioner, virale og bakterielle infektioner. Infektion i de øvre luftveje,

bronkitis, svampeinfektion i munden og herpes (en almindelig tilbagevendende virusinfektion omkring

læber og mund)

Blod: Nedsat antal blodplader (påvirker blodets størkningsevne), blodmangel (nedsat antal røde

blodceller) og forstørrede lymfekirtler

Hormonsystemet: For stærk og for svag funktion af skjoldbruskkirtlen

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Ændring i følelser og stemningsleje, vrede, nervøsitet, nedsat

seksuallyst, svækket hukommelse, besvimelse, nedsat muskelstyrke, migræne, følelsesløshed samt

prikken og brændende fornemmelse, rysten, smagsforstyrrelser, mareridt, søvnighed

Øjne: Sløret syn, smerter i øjnene, øjenbetændelse og tørre øjne

Øre: Øresmerter

Hjerte og blodkar: Hurtig hjerterytme, pulserende hjerteslag, hævede ekstremiteter, rødmen

Luftveje: Kortåndethed ved bevægelse, næseblod, betændelse i næse og hals, infektion i næsen og

bihulerne (luftfyldte områder fundet i knoglerne i hoved og ansigt), løbende næse, halsbetændelse

Fordøjelsessystemet: Opkastning, mavebesvær, synkebesvær, sår i munden, blødning i gummerne,

betændelse i tunge og mund, flatulens (overskud af luft eller gasser i tarmene), mundtørhed og vægttab

Hud: Udslæt, øget svedtendens, psoriasis, nældefeber, eksem, lysfølsomhed, nattesved

Muskler og knogler: Rygsmerter, inflammation i led (betændelseslignende reaktion), muskelsvaghed,

knoglesmerter, nakkesmerter, muskelsmerter, muskelkramper

Det reproduktive system: Impotens (manglende evne til at opretholde en erektion)

Almene reaktioner: Brystsmerter, influenza-lignende symptomer, utilpashed, ekstrem træthed,

hedestigninger, tørst

Ikke almindelige bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af

100 patienter) er:

Infektioner: Lungeinfektion, hudinfektion

Godartede samt ondartede svulster: Leversvulst

Immunsystemet: Sarcoidose (områder med betændt væv over hele kroppen) og betændelse i

skjoldbruskkirtlen

Hormonsystemet: Diabetes (højt indhold af sukker i blodet)

Metaboliske forstyrrelser: Dehydrering

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Selvmordstanker og hallucinationer (svære problemer med

personligheden og forringelse af normal social funktion), perifer neuropati (forstyrrelser i nerverne der

påvirker ben og arme)

Øjne: Blødning i nethinden (bagsiden af øjet)

Øre: Høretab

Hjerte og blodkar: Højt blodtryk

Luftveje: Hiven efter vejret

Fordøjelsessystemet: Blødning i mave-tarmkanalen

Lever: Dårlig leverfunktion

Sjældne bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af 1.000

patienter) er:

Infektioner: Hjerteinfektion og infektion i det ydre øre

Blod: Svær nedsættelse i antallet af røde blodceller, hvide blodceller samt blodplader

Immunsystemet: Svær allergisk reaktion, systemisk lupus erythematosus (en sygdom hvor kroppen

angriber egne celler) og kronisk leddegigt (en autoimmun sygdom)

Hormonsystemet: Diabetisk ketoacidose (en komplikation, der skyldes ukontrolleret diabetes)

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Selvmord og psykotiske forstyrrelser (svære problemer med

personligheden og forringelse af normal social funktion), koma (en dyb vedvarende

bevidstløshedstilstand), krampeanfald og ansigtslammelse (svækkelse af ansigtsmusklerne)

Øjne: Betændelse i og hævelse af synsnerven, betændelse i nethinden og sår på hornhinden

Hjerte og blodkar: Hjerteanfald, hjertesvigt, smerter i hjertet, hurtig hjerterytme, rytmeforstyrrelser

eller betændelse i hjertets beklædning og hjertemuskel, hjerneblødning og betændelse i blodkarrene

Luftveje: Interstitiel pneumoni (lungebetændelse inklusive dødelig udgang) og blodprop i lungerne

Fordøjelsessystemet: Mavesår og betændelse i bugspytkirtlen

Lever: Nedsat leverfunktion, betændelse i galdegangen og fedtlever

Muskler og knogler: Muskelbetændelse

Nyrer: Nedsat nyrefunktion

Traumer og forgiftninger: Overdosering

Meget sjældne bivirkninger efter kombinationen af Pegasys og ribavirin (kan påvirke op til 1 ud af

10.000 patienter) er:

Blod: Aplastisk anæmi (svigt i knoglemarvens produktion af røde blodceller, hvide blodceller og

blodplader).

Immunsystemet: Idiopatisk (eller trombotisk) trombocytopenisk purpura (flere blå mærker, blødning,

nedsat antal blodplader, blodmangel og ekstrem svaghed)

Øjne: Synstab

Hud: Toksisk epidermal nekrolyse/Stevens-Johnsons syndrom/erytem multiforme (en række udslæt

med forskellige sværhedsgrader, herunder dødsfald, som kan være forbundet med blister i munden,

næsen, øjnene og andre slimhinder samt afstødning af væv fra de angrebne hudområder) og

angioødem (hævelse af hud og slimhinder).

Bivirkninger, hvor frekvensen ikke kendes:

Blod:

Pure red cell aplasia

(en alvorlig form for blodmangel, hvor produktionen af de røde blodceller

er nedsat eller ophørt). Det kan give symptomer, såsom en følelse af at være meget træt og uden

energi.

Immunsystemet: Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom (en sjælden sygdom karakteriseret ved tab af syn,

hørelse og hudpigmentering, afstødelse af transplanteret lever eller nyre).

Psykiske forstyrrelser og nervesystemet: Mani (episoder med overdrevet opstemthed) og manio-

depressiv sindslidelse (episoder med overdreven opstemthed, som veksler med tungsind og

håbløshed), tanker om at true andre på livet, slagtilfælde

Øjne: Sjælden form for løsrivelse af nethinden med væske i nethinden.

Hjerte og blodkar: Perifer iskæmi (utilstrækkelig blodtilførsel til arme og ben)

Fordøjelsessystemet: Iskæmisk colitis (utilstrækkelig blodforsyning til tarmene), ændring af farven på

tungen

Muskler og knogler: Alvorlig muskelskade og muskelsmerte.

Luftveje: Pulmonal arteriel hypertension – en sygdom, der medfører svær forsnævring af blodkarrene i

lungerne med deraf følgende højt blodtryk i de blodkar, der fører blodet fra hjertet til lungerne. Dette

kan navnlig forekomme hos patienter med risikofaktorer såsom hivinfektion eller svære

leverproblemer (cirrose). Bivirkningerne kan indtræde på forskellige tidspunkter under behandlingen,

typisk flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen med Pegasys.

Hvis Pegasys anvendes som eneste præparat hos patienter med hepatitis B eller C forekommer nogle

af disse bivirkninger sjældnere.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses.

Opbevar den fyldte pen i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Brug ikke dette lægemiddel, hvis du opdager, at den fyldte pen eller pakningen er beskadiget, hvis

opløsningen er uklar eller indeholder partikler, eller hvis den ikke er farveløs eller lysegul, men har en

anden farve.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Pegasys indeholder

Aktivt stof: peginterferon alfa-2a. Hver fyldte pen med 0,5 ml opløsning indeholder 135 eller

180 mikrogram peginterferon alfa-2a.

Øvrige indholdsstoffer: natriumchlorid, polysorbat 80, benzylalkohol, natriumacetat, eddikesyre

og vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Pegasys findes som injektionsvæske, opløsning i en fyldt pen (0,5 ml). Det findes i pakninger, der

indeholder 1, 4 eller 12 fyldte penne. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 476140 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: +385 1 4722 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Simi: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 – 6 7 039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Hvordan foretages injektion af Pegasys

Det er vigtigt at læse, forstå og følge disse anvisninger, så du eller din omsorgsperson bruger den

fyldte pen korrekt. Disse anvisninger erstatter ikke træning fra sundhedspersonale. Tal med

sundhedspersonalet, hvis du har spørgsmål. Forsøg ikke at administrere en injektion, før du er sikker

på, at du forstår, hvordan du skal bruge den fyldte pen.

Den fyldte pen med Pegasys er påtænkt til brug i hjemmet af patienter, som er blevet korrekt

instrueret. Pennen er kun til engangsbrug og skal kasseres efter brug.

Du må ikke:

forsøge at åbne eller skille den fyldte pen ad.

udsætte pennen for stor kraftpåvirkning eller shock.

bruge pennen igennem tøj, som dækker huden.

bruge den fyldte pen, hvis den ser ud til være beskadiget.

bruge pennen, hvis medicinen er uklar, grumset, misfarvet, eller der er partikler tilstede.

ryste pennen.

fjerne hætten, før du er klar til at injicere.

forsøge at genbruge den fyldte pen.

manipulere kanylebeskyttelsen før, under og efter brug, da det er en sikkerhedsanordning.

Den fyldte pen består af:

1. Hætte

2. Vindue

3. Aktiveringsknap

4. Kanylebeskyttelse (kun synlig, når hætten bliver fjernet i trin 5)

Du skal bruge:

Pegasys fyldt pen

Spritserviet

En beholder med låg (kanyleboks) til sikker bortskaffelse af brugte penne

Liste over afsnit angående hvordan du skal fortsætte:

Undersøg den fyldte pen visuelt

Lad den fyldte pen tilpasse sig til stuetemperatur

Vask hænderne

Vælg og forbered et injektionssted

Fjern hætten

Placér den fyldte pen på injektionsstedet

Giv injektionen

Bortskaf den fyldte pen

1) Undersøg den fyldte pen visuelt

Tag den fyldte pen ud af køleskabet. Ryst ikke pennen.

Undersøg den fyldte pen visuelt og medicinen igennem vinduet.

Bortskaf den fyldte pen og brug en anden, hvis:

medicinen er uklar

medicinen indeholder partikler

medicinen er en anden farve end farveløs til lysegul

hvilken som helst del af den fyldte pen ser ud til at være beskadiget

udløbsdatoen er overskredet. Du finder udløbsdatoen på pakningen og på etiketten på selve den

fyldte pen.

Behold beskyttelseshætten på den fyldte pen indtil trin 5.

2) Lad den fyldte pen tilpasse sig til stuetemperatur

Lad den nedkølede fyldte pen tilpasse sig til stuetemperatur i omkring 20 minutter. Du må ikke varme

den fyldte pen op på andre måder.

3) Vask hænderne

Vask hænderne grundigt med vand og sæbe.

4) Vælg og forbered et injektionssted

Vælg et sted på maven eller låret (se billede). Undgå navlen og områder, som kan blive irriteret af et

bælte eller linningen. Du skal vælge et nyt sted hver gang, du giver dig selv en injektion.

Rens området med spritservietten og læg spritservietten til side, så du kan tørre området igen efter

injektionen, hvis det er nødvendigt. Lad huden tørre i 10 sekunder. Pas på ikke at berøre det rensede

område før injektionen.

5) Fjern hætten

Hold den fyldte pen fast i den ene hånd og træk beskyttelseshætten af med den anden hånd.

Du kan evt. se lille dråbe/små dråber eller væske, som kommer ud af pennen, som er helt normalt.

BEMÆRK:Hætten indeholder et løstsiddende metalrør. Når hætten er blevet fjernet, skal den fyldte

pen bruges med det samme. Hvis den ikke er blevet brugt inden for 5 minutter, skal den fyldte pen

bortskaffes og en ny fyldt pen bruges. Sæt aldrig hætten på igen efter, at den er blevet fjernet.

6) Placér den fyldte pen på injektionsstedet

Hold den fyldte pen i hånden. Klem og hold en hudfold på injektionsstedet sammen med den frie

hånd, så kanylebeskyttelsen kan hvile fast og sikkert på hudfolden.

Placer den fyldte pen direkte på hudfolden i en ret vinkel (90°) på injektionsstedet.

BEMÆRK: Prøv ikke at trykke på aktiveringsknappen endnu.

Pres den fyldte pen fast mod huden, indtil kanylebeskyttelsen er skubbet fuldstændig ind i pennen.

Den fyldte pen er nu låst op og klar til injektion.

7) Giv injektionen

Mens du holder den fyldte pen sikkert på plads, skal du trykke på aktiveringsknappen med

tommelfingeren og

straks slippe knappen.

En "klik" lyd vil indikere, at injektionen starter.

Den røde indikator vil bevæge sig nedad i vinduet, så længe injektionen er igang.

Hold den fyldte pen presset mod huden i

10 sekunder,

så injektionen afsluttes.

Du kan muligvis høre et andet ”klik”, når aktiveringsknappen springer op igen.

Vinduet vil nu være fuldstændigt rødt.

Vær sikker på, at du har flyttet tommelfingeren fra aktiveringsknappen. Løft den fyldte pen lige op

(90° vinkel).

Kanylebeskyttelsen vil automatisk bevæge sig tilbage og låse for at forhindre stikuheld.

ADVARSEL:

Hvis vinduet ikke er fuldstændig fyldt af den røde indikator

kan det være, at kanylebeskyttelsen ikke er låst.

Du må ikke røre spidsen på den fyldte pen, idet stikuheld kan forekomme.

kan det være, at du ikke har fået den fulde dosis.

Du må ikke prøve at bruge den fyldte pen igen

Du må ikke gentage injektionen

Kontakt sundhedspersonale.

Efter injektionen:

Tør injektionsstedet med spritservietten, hvis det er nødvendigt.

8) Bortskaf den fyldte pen

Nedenstående anvisninger skal bruges som generel vejledning for korrekt bortskaffelse:

Du behøver ikke at sætte hætten på igen. Anbring den brugte fyldte pen og hætte i en beholder til

sikker bortskaffelse af brugte penne (kanyleboks), som kan rekvireres på apoteket eller hos

sundhedspersonalet. Opbevar altid beholderen utilgængeligt for børn. Bortskaf den fyldte beholder,

som instrueret af sundhedspersonalet eller apotekspersonalet.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning

Hvert hætteglas på 1 ml opløsning indeholder 180 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Styrken indikerer størrelsen af interferon alfa-2a-delen af peginterferon alfa-2a uden hensyntagen til

pegyleringen.

*Det aktive indholdsstof, peginterferon alfa-2a, er et kovalent konjugat af proteinet interferon alfa-2a

produceret ved rekombinant DNA-teknologi ud fra

Escherichia coli

med bis-[monomethoxy

polyethylenglycol].

Styrken af dette lægemiddel bør ikke sammenlignes med det fra et andet pegyleret eller non-pegyleret

protein i den samme terapeutiske klasse. For yderligere information se pkt. 5.1.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Benzylalkohol (10 mg/1 ml)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektionsvæske).

Opløsningen er klar og farveløs til let gullig.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Kronisk hepatitis B

Voksne patienter

Pegasys er indiceret til behandling af hepatitis B envelope antigen (HBeAg)-positiv og -negativ

kronisk hepatitis B hos voksne patienter med kompenseret leversygdom, evidens for viral replikation

og forhøjet alanin aminotransferase (ALAT) eller histologisk verificeret leverinflammation (se pkt. 4.4

og 5.1).

Pædiatriske patienter 3 år og ældre

Pegasys er indiceret til behandling af HBeAg-positiv kronisk hepatitis B hos ikke-cirrotiske børn og

unge i alderen 3 år og ældre med evidens på viral replikation og vedvarende forhøjet serum-ALAT-

niveauer. Med hensyn til beslutningen om at starte behandling hos pædiatriske patienter se pkt. 4.2,

4.4 og 5.1.

Kronisk hepatitis C

Voksne patienter

Pegasys er i kombination med andre lægemidler indiceret til behandling af kronisk hepatitis C hos

patienter med kompenseret leversygdom (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

For hepatitis C virus (HCV) genotypespecifik aktivitet, se punkt 4.2 og 5.1.

Pædiatriske patienter 5 år og ældre

Pegasys er i kombination med ribavirin indiceret til behandling af kronisk hepatitis C hos

behandlingsnaive børn og unge 5 år og ældre, som er positive for serum-HCV-RNA.

Når det besluttes at initiere behandlingen i barndommen, er det vigtigt at overveje væksthæmning

forårsaget af kombinationsbehandling. Reversibiliteten af væksthæmningen er usikker. Beslutningen

om behandling bør tages sag for sag (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen må kun påbegyndes af en læge med erfaring i behandling af patienter med hepatitis B

eller C.

Der henvises til produktresuméerne for de lægemidler, som bruges i kombination med Pegasys.

Monoterapi til behandling af hepatitis C bør kun overvejes i tilfælde af kontraindikation mod andre

lægemidler.

Dosering

Kronisk hepatitis B – voksne patienter

Den anbefalede dosis og behandlingsvarighed af Pegasys til såvel HBeAg-positiv og HBeAg-negativ

kronisk hepatitis B er 180 mikrogram én gang ugentlig i 48 uger. Se pkt. 5.1. for information om

response for prædiktive værdier under behandling.

Kronisk hepatitis C

Behandlingsnaive voksne patienter

Den anbefalede dosis af Pegasys er 180 mikrogram én gang ugentlig i kombination med oral ribavirin

eller som monoterapi

Den ribavirindosis, som skal anvendes i kombination med Pegasys fremgår af tabel 1.

Ribavirin skal gives sammen med mad.

Behandlingsvarighed – to-stofsbehandling med Pegasys og ribavirin

Behandlingsvarigheden af kombinationsbehandlingen med ribavirin ved kronisk hepatitis C afhænger

af viral genotype. Patienter, som er smittet med HCV-genotype 1, som har påviselig HCV-RNA ved

uge 4, uanset viral belastning ved

baseline

, skal have 48 ugers behandling.

Behandling i 24 uger bør overvejes hos patienter inficeret med

genotype 1 med lav viral belastning (≤800.000 IE/ml) ved

baseline

eller

genotype 4

som bliver HCV-RNA-negative ved uge 4 og forbliver negative ved uge 24. En samlet

behandlingsperiode på 24 uger kan dog være forbundet med større risiko for recidiv end en

behandlingsperiode på 48 uger (se pkt. 5.1). Hos disse patienter bør tolerancen over for

kombinationsbehandlingen samt prognostiske faktorer såsom graden af fibrose tages med i

overvejelserne, når der tages beslutning om behandlingsvarighed. Det bør overvejes meget nøje at

forkorte behandlingen hos følgende patienter: Patienter, der har genotype 1 og høj viral belastning ved

baseline

(>800.000 IE/ml), og som bliver HCV-RNA-negative ved uge 4 og forbliver HCV-RNA-

negative ved uge 24. Årsagen er, at der er begrænset data tilgængelige, der antyder, at forkortet

behandling signifikant vil påvirke det vedvarende virologiske respons negativt.

Patienter, som er smittet med HCV-genotype 2 eller 3, og som har detekterbar HCV-RNA ved uge 4,

uanset viral belastning ved

baseline

, skal have 24 ugers behandling. Behandling i kun 16 uger kan

overvejes hos udvalgte patienter, som er smittet med genotype 2 eller 3 med lav viral belastning

(≤800.000 IE/ml) ved

baseline

, og som bliver HCV-negative ved uge 4 af behandling og forbliver

HCV-negative ved uge 16. Generelt kan 16 ugers behandling være associeret med mindre chance for

respons og en større risiko for relaps end for en 24 ugers behandlingsvarighed (se pkt. 5.1). Hos disse

patienter bør der tages hensyn til tolerancen over for kombinationsbehandlingen og tilstedeværelsen af

øvrige kliniske eller prognostiske faktorer såsom graden af fibrose, hvis der overvejes afvigelser fra

standard 24 ugers behandlingsvarighed. Afkortning af behandlingsvarigheden bør overvejes med

yderligere forsigtighed hos patienter, som er smittet med genotype 2 eller 3 med høj viral belastning

(>800.000 IE/ml) ved

baseline

, og som bliver HCV-negative ved uge 4, da dette kan have signifikant

negativ indflydelse på det forhøjede virologiske respons (se tabel 1).

Data for patienter inficeret med genotype 5 og 6 er begrænset; derfor anbefales

kombinationsbehandling med 1.000/1.200 mg ribavirin i 48 uger.

Tabel 1: Anbefalet dosering for kombinationsbehandling til voksne patienter med kronisk

hepatitis C

Genotype

Pegasys-dosis

Ribavirin-dosis

Varighed

Genotype 1

Lav viral belastning

med RVR

180 mikrogram

<75 kg = 1.000 mg

75 kg = 1.200 mg

24 uger eller

48 uger

Genotype 1

Høj viral belastning

med RVR

180 mikrogram

<75 kg = 1.000 mg

75 kg = 1.200 mg

48 uger

Genotype 4

med RVR

180 mikrogram

<75 kg = 1.000 mg

75 kg = 1.200 mg

24 uger eller

48 uger

Genotype 1 eller 4

uden RVR

180 mikrogram

<75 kg = 1.000 mg

75 kg = 1.200 mg

48 uger

Genotype 2 eller 3

uden RVR**

180 mikrogram

800 mg

24 uger

Genotype 2 eller 3

Lav viral belastning

med RVR**

180 mikrogram

800 mg

16 uger

eller

24 uger

Genotype 2 eller 3

Høj viral belastning

med RVR**

180 mikrogram

800 mg

24 uger

RVR = hurtigt virologisk respons (ikke-detekterbar HCV-RNA) ved uge 4 og ikke-detekterbar HCV-RNA ved

uge 24

**RVR = hurtigt virologisk respons (HCV-RNA-negativ) ved uge 4

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

På nuværende tidspunkt vides det ikke, om en højere dosis af ribavirin (f.eks. 1.000/1.200 mg/dag baseret på

kropsvægt) resulterer i højere vedvarende virologiske responsrater (SVR) end 800 mg/dag, når behandlingen

er afkortet til 16 uger.

Den endelige kliniske betydning af en kortere initial behandling på 16 uger i stedet for 24 uger er ikke

kendt med hensyn til behovet for at genbehandle patienter, som ikke reagerer på behandling, og

patienter, som recidiverer.

Den anbefalede varighed for monoterapi med Pegasys er 48 uger.

Behandlingserfarne voksne patienter

Den anbefalede dosis af Pegasys i kombination med ribavirin er 180 mikrogram én gang om ugen ved

subkutan administration. Til patienter, der vejer<75 kg og ≥75 kg, bør der uanset genotype

administreres henholdsvis 1.000 mg og 1.200 mg af ribavirin daglig.

Patienter, som har detekterbar virus ved uge 12, bør stoppe behandlingen. Den anbefalede totale

behandlingsvarighed er 48 uger. Hvis det overvejes at behandle patienter, som er inficeret med virus-

genotype 1, og som ikke har reageret på tidligere behandling med peginterferon og ribavirin, er den

anbefalede totale behandlingsvarighed 72 uger (se pkt. 5.1).

Hiv-HCV-co-infektion hos voksne patienter

Den anbefalede dosering af Pegasys, alene eller i kombination med ribavirin, er 180 mikrogram

subkutant én gang ugentlig i 48 uger. Til patienter, som vejer <75 kg eller ≥75 kg og er inficeret med

HCV-genotype 1, bør der administreres henholdsvis 1.000 mg ribavirin daglig og1.200 mg ribavirin

daglig. Patienter, som er inficeret med andre HCV-genotyper end HCV-genotype 1, bør have 800 mg

ribavirin daglig. En behandlingsvarighed under 48 uger er ikke tilstrækkeligt undersøgt.

Behandlingsvarighed, når Pegasys gives i kombination med andre lægemidler

Der henvises til produktresuméerne for de lægemidler, der gives sammen med Pegasys.

Forudsigelighed af respons og non-respons ved Pegasys og ribavirin to-stofsbehandling –

behandlingsnaive patienter

Tidligt virologisk respons ved uge 12, defineret som et 2 log viralt fald eller ikke-detekterbare

koncentrationer af HCV-RNA har vist sig at være prædiktivt for vedvarende respons (se tabel 2 og

13).

Tabel 2: Prædiktiv værdi ved uge 12 for det virologiske respons under kombinationsbehandling

med Pegasys efter den anbefalede dosis hos voksne patienter med kronisk hepatitis C

Genotype

Negativ

Positiv

Intet respons

ved uge 12

Intet

ved-

varende

respons

Prædiktiv

værdi

Respons

ved uge

Vedvarende

respons

Prædiktiv

værdi

Genotype 1

(N= 569)

95 %

(97/102)

58 %

(271/467)

Genotype 2 og 3

(N=96)

100 %

(3/3)

87 %

(81/93)

Den negativ prædiktive værdi for vedvarende respons hos patienter behandlet med Pegasys

monoterapi var 98 %.

Der er set en tilsvarende negativ prædiktiv værdi hos hiv-HCV-co-inficerede patienter i behandling

med henholdsvis Pegasys monoterapi eller i kombination med ribavirin (100 % (130/130) eller 98 %

(83/85). Der blev set positive prædiktive værdier på 45 % (50/110) og 70 % (59/84) hos hhv.

genotype 1 og genotype 2/3 hiv-HCV-co-inficerede patienter i kombinationsbehandling.

Forudsigelighed af respons og non-respons ved Pegasys og ribavirin to-stofsbehandling –

behandlingserfarne patienter

Viral suppression ved uge 12 (ikke-detekterbar HCV-RNA defineret som <50 IE/ml) har vist sig at

være prædiktiv for vedvarende virologisk respons hos ikke-responderende patienter genbehandlet i 48

eller 72 uger. Sandsynligheden for ikke at opnå et vedvarende virologisk respons med 48 eller 72

ugers behandling, hvis viral suppression ikke var opnået ved uge 12, var henholdsvis 96 % (363/380)

og 96 % (324/339). Sandsynligheden for at opnå et vedvarende virologisk respons med 48 eller 72

ugers behandling, hvis viral suppression var opnået ved uge 12, var henholdsvis 35 % (20/57) og 57 %

(57/100).

Justering af dosis på grund af bivirkninger hos voksne patienter

Generelt

Når dosisjustering er påkrævet på grund af moderate til svære bivirkninger (kliniske og/eller

laboratoriemæssige) er en initial dosisreduktion til 135 mikrogram almindeligvis tilstrækkelig for

voksne patienter. I nogle tilfælde er det nødvendigt at nedsætte dosis til 90 eller 45 mikrogram. Det

kan overvejes at sætte dosis op til den oprindelige dosis, når bivirkningerne forsvinder (se pkt. 4.4 og

4.8).

Hæmatologiske bivirkninger (se også tabel 3)

Det anbefales at nedsætte dosis hos voksne, hvis det absolutte neutrofilocyttal (ANC) er 500 til <750

celler/mm

. Hos patienter med et ANC <500 celler/mm

skal behandlingen afbrydes, indtil det

absolutte neutrofilocyttal er >1.000 celler/mm

. Behandlingen bør da genoptages med 90 mikrogram

Pegasys, og neutrofilocyttallet skal kontrolleres.

Det anbefales at nedsætte dosis til 90 mikrogram, hvis trombocyttallet er 25.000 til <50.000

celler/mm

. Det anbefales at afbryde behandlingen, hvis trombocyttallet falder til <25.000 celler/mm

Til behandling af anæmi, som viser sig under behandlingen hos voksne, gælder følgende specifikke

rekommendationer: Hvis et af følgende indtræffer skal ribavirindosis reduceres til 600 mg/dag

(200 mg om morgenen og 400 mg om aftenen): (1) hæmoglobin falder til <10 g/dl og ≥8,5 g/dl hos en

patient uden signifikant kardiovaskulær sygdom eller (2) hæmoglobin falder med ≥2 g/dl under en 4-

ugers behandling hos en patient med stabil kardiovaskulær sygdom. Det anbefales ikke at vende

tilbage til normal dosering. Ribavirin skal seponeres, hvis et af følgende indtræffer: (1)hæmoglobin

falder til <8,5 g/dl hos en patient uden signifikant kardiovaskulær sygdom eller (2) hæmoglobin holder

sig på <12 g/dl hos en patient med stabil kardiovaskulær sygdom til trods for, at dosis har været

reduceret i 4 uger. Hvis abnormiteten reverterer, kan behandlingen med ribavirin genoptages med en

dosis på 600 mg daglig, og dosis kan yderligere øges til 800 mg daglig iht. et lægeligt skøn. Det

anbefales dog ikke at vende tilbage til den oprindelige dosis.

Tabel 3: Dosisjustering for bivirkninger hos voksne patienter (se endvidere teksten ovenfor for

yderligere vejledning)

Reducer

ribavirin

til 600 mg

Stop

behandlingen

med ribavirin

Reducer

Pegasys til

135/90/45

mikrogram

Stop

behandlingen

Pegasys

Stop

kombinations-

behandlingen

Absolut

neutrofilocyttal

500 til <750

celler/mm

<500

celler/mm

Trombocyttal

25.000 til

<50.000

celler/mm

<25.000

celler/mm

Hæmoglobin

ingen

hjertesygdom

<10 g/dl og

8,5 g/dl

<8,5 g/dl

Hæmoglobin

stabil

hjertesygdom

fald på

2 g/dl

i løbet af 4 uger

<12 g/dl trods

4 ugers

behandling

med nedsat

dosis

Hvis der indtræffer intolerans overfor ribavirin, fortsættes behandlingen med Pegasys monoterapi.

Leverfunktion

Svingninger i abnorme leverfunktionstests er almindelige hos patienter med kronisk hepatitis C. Der er

set stigninger af ALAT i forhold til

baseline

hos patienter, som er behandlet med Pegasys, inklusive

patienter med virologisk respons.

I de kliniske studier med kronisk hepatitis C hos voksne patienter blev der hos 8 af 451 patienter, som

fik kombinationsbehandling, set enkeltstående stigninger i ALAT (

10 x øvre referencegrænse eller

baseline

hos patienter med

baseline

-ALAT

10 x øvre referencegrænse), som normaliseredes

uden justering af dosis. Hvis ALAT-forhøjelserne progredierer eller persisterer, skal dosis initialt

nedsættes til 135 mikrogram. Hvis ALAT-værdierne progredierer, trods dosisreduktion, eller ledsages

af forhøjet bilirubin eller tegn på leverdekompensation, skal behandlingen afbrydes (se pkt. 4.4).

Hos patienter med kronisk hepatitis B er forbigående store stigninger i ALAT, som nogle gange er

mere end 10x over øvre referencegrænse, ikke ualmindelige. De kan afspejle immunclearance. Hvis

stigningerne overstiger 10x øvre referencegrænse, bør behandlingen normalt ikke påbegyndes. Hvis

disse store stigninger i ALAT forekommer, skal det overvejes at fortsætte behandlingen med

hyppigere kontrol af leverfunktionen. Hvis dosis af Pegasys reduceres eller seponeres, kan

behandlingen genoptages, når stigningen er forsvundet (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere den anbefalede dosis på 180 mikrogram, når der påbegyndes

Pegasysbehandling af ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis for patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion. Til

patienter med svært nedsat nyrefunktion eller terminal nyresygdom anbefales nedsat dosis på 135

mikrogram én gang ugentlig (se pkt. 5.2). Uanset initialdosis eller den nedsatte nyrefunktions

sværhedsgrad skal patienterne monitoreres, og der skal foretages passende reduktion af Pegasys-dosis

under behandlingen, hvis der kommer bivirkninger.

Nedsat leverfunktion

Det er vist, at Pegasys er effektivt og sikkert hos patienter med kompenseret cirrose (f.eks. Child-Pugh

A). Pegasys er ikke undersøgt hos patienter med dekompenseret cirrose (f.eks. Child Pugh B/C eller

blødende øsofagusvaricer (se pkt. 4.3).

Child-Pugh-klassifikationen inddeler patienterne i gruppe A, B og C eller ”mild”, ”moderat” og

”svær” svarende til henholdsvis score 5-6, 7-9 og 10-15.

Modificeret vurdering

Vurdering

Grad af abnormitet

Score

Encefalopati

Ingen,

grad 1-2,

grad 3-4*

Ascites

Ingen,

let,

moderat

S-bilirubin (mg/dl)

SI- enheder =

mol /l

<2,

2,0-3,

>3

<34

34-51

>51

S-albumin (g/dl)

>3,5

3,5-2,8,

<2,8

<1,7

1,7-2,3

>2,3

*graduering iht. til Trey, Burns og Saunders (1966)

Pædiatrisk population

Pegasys er kontraindiceret hos nyfødte og små børn op til 3 år på grund af hjælpestoffet benzylalkohol

(se pkt. 4.3 og 4.4).

Det anbefales, at Pegasys forfyldte injektionssprøjter anvendes til pædiatriske patienter. Pegasys

forfyldte penne tillader ikke en passende justering af dosering for disse patienter. Patienter, som starter

behandling før deres 18 års fødselsdag, bør fortsætte med pædiatrisk dosering indtil behandlingen

afsluttes.

Doseringen af Pegasys i pædiatriske patienter er baseret på legemsoverfladeareal (BSA). For at

beregne BSA anbefales det at bruge Mosteller’s ligning:

Den anbefalede behandlingsvarighed er 48 uger for patienter med kronisk hepatitis B.

Inden behandling af kronisk hepatitis B påbegyndes, skal vedvarende forhøjede serum ALAT-

niveauer være dokumenteret. Responsraten var lavere hos patienter uden eller med minimal stigning i

ALAT-niveau ved

baseline

(se pkt. 5.1).

Varigheden af behandling med Pegasys i kombination med ribavirin hos pædiatriske patienter med

kronisk hepatitis C afhænger af viral genotype. Patienter inficeret med viral genotype 2 eller 3 skal

behandles i 24 uger, mens patienter inficeret med andre genotyper skal behandles i 48 uger.

Behandlingen skal seponeres hos patienter, som stadig har detekterbare niveauer af HCV-RNA på

trods af en initial 24 ugers behandling, idet det ikke er sandsynligt, at disse patienter vil opnå et

vedvarende virologisk respons med fortsat behandling.

For børn og unge i alderen 3 til 17 år med kronisk hepatitis B, og med et legemsoverfladeareal (BSA)

større end 0,54 m

og for børn og unge i alderen 5 til 17 år med kronisk hepatitis C og med et

legemsoverfladeareal større end 0,71 m

, er de anbefalede doser for Pegasys angivet i tabel .

Tabel 4: Anbefalinger for dosering af Pegasys til pædiatriske patienter med kronisk hepatitis B

og kronisk hepatitis C

Interval for legemsoverfladeareal (m

2

)

Ugentlig dosis (mikrogram)

Kronisk hepatitis C

Kronisk hepatitis B

0,71-0,74

0,54-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

Baseret på toksiciteter, kan der for pædiatiske patienter foretages op til 3 niveau dosisændringer før

dosisafbrydelse eller seponering overvejes (se tabel 5)

Tabel 5: Anbefalinger for dosisændringer af Pegasys til pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis B eller kronisk hepatitis C

Startdosis

(mikrogram)

1. niveau reduktion

(mikrogram)

2. niveau reduktion

(mikrogram)

3. niveau reduktion

(mikrogram)

Anbefalinger til dosisændringer af Pegasys for pædiatriske patienter med kronisk hepatitis B og

kronisk hepatitis C, baseret på toksicitet, er vist i tabel 6.

Tabel 6: Anbefalinger for dosisændringer af Pegasys for toksiciteter til pædiatriske patienter

med kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis C

Toksicitet

Dosisjustering af Pegasys

Neutropeni

500 til <750 celler/mm

:øjeblikkelig 1. niveau justering

250 til <500 celler/mm

: afbryd dosering indtil ≥1000 celler/mm

derefter fortsæt dosering med 2. niveau justering og monitorer

< 250 celler/mm

(eller febril neutropeni): seponer behandling.

Trombocytopeni

Blodplader 25.000 til <50.000 celler/mm

: 2. niveau justering.

Blodplader <25.000 celler/mm

: seponer behandling.

Forhøjet alanin-

aminotransferase

(ALAT)

For vedvarende eller øgede stigninger ≥5 men <10 x øvre

referencegrænse: reducer dosis med 1. niveau justering og monitorer

ALAT-værdier ugentligt for at sikre at de er stabile eller faldende.

For vedvarende ALAT-værdier ≥10 x øvre referencegrænse: seponer

behandling.

Dosisjustering hos pædiatriske patienter – kombinationsbehandling med Pegasys og ribavirin

Den anbefalede dosis af ribavirin til børn og unge fra 5 til 17 år med kronisk hepatitis C baseres på

patientens kropsvægt med en måldosis på 15 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser. Tabel 7 viser et

doseringsskema til børn og unge, der vejer mindst 23 kg, hvor 200 mg ribavirin tabletter anvendes.

Patienter og plejepersonale må ikke forsøge at dele 200 mg tabletterne.

Tabel 7: Anbefalinger for dosering af ribavirin til pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C

fra 5 til 17 år

Kropsvægt kg (lbs)

Daglig dosis af ribavirin

(Ca. 15 mg/kg/dag)

Antal ribavirin tabletter

23 – 33 (51-73)

400 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

1 x 200 mg tablet om aftenen.

34 – 46 (75-101)

600 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

2 x 200 mg tabletter om aftenen.

47 – 59 (103-131)

800 mg/dag

2 x 200 mg tabletter om morgenen.

2 x 200 mg tabletter om aftenen.

60 – 74 (132-163)

1.000 mg/dag

2 x 200 mg tabletter om morgenen.

3 x 200 mg tabletter om aftenen.

≥75 (>165)

1.200 mg/dag

3 x 200 mg tabletter om morgenen.

3 x 200 mg tabletter om aftenen.

Det er vigtigt at understrege, at ribavirin aldrig bør gives som monoterapi. Medmindre andet er

opgivet, bør håndteringen af øvrig toksicitet følge anbefalingerne for voksne.

Hos pædiatriske patienter vil toksicitet forbundet med ribavirinbehandling, såsom anæmi, som viser

sig under behandlingen, blive hånderet med reduktion af den fulde dosis. Dosisreduktion er opgivet i

tabel 8.

Tabel 8: Anbefalede dosisjusteringer for ribavirin hos pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis C

Fuld dosis

(Ca. 15 mg/kg/dag)

Et trins dosisjustering

(Ca. 7,5 mg/kg/dag)

Antal ribavirin tabletter

400 mg/dag

200 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

600 mg/dag

400 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

1 x 200 mg tablet om aftenen.

800 mg/dag

400 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

1 x 200 mg tablet om aftenen.

1.000 mg/dag

600 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

2 x 200 mg tabletter om aftenen.

1.200 mg/dag

600 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

2 x 200 mg tabletter om aftenen.

Der er begrænset erfaring med Pegasys til behandling af pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C

i alderen 3 til 5 år, eller som har en tidligere fejlslagen behandling. Der er ingen data tilgængelig hos

pædiatriske patienter co-inficeret med HCV/hiv eller med nedsat nyrefunktion.

Administration

Pegasys administreres subkutant i abdomen eller i et lår. Eksponering af Pegasys var nedsat i studier,

som anvendte administration af Pegasys i armen (se pkt. 5.2).

Pegasys er designet til at administreres af patienten eller af plejepersonalet. Hvert hætteglas må kun

anvendes til en person og er til engangsbrug.

Det anbefales at oplære personer, som administrerer dette lægemiddel og ikke er

sundhedsprofessionelle, hensigtsmæssigt. Vejledningen ”Hvordan foretages injektion af Pegasys”,

som findes i pakningen, skal nøje følges af patienten.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed overfor det aktive stof, overfor interferon alfa eller overfor et eller flere af

hjælpestofferne anført i punkt 6.1

Autoimmun hepatitis

Svær hepatisk dysfunktion eller dekompenseret levercirrose

Anamnese med præ-eksisterende svær hjertesygdom, inklusive ustabil eller ukontrolleret

hjertesygdom i de forudgående seks måneder (se pkt. 4.4)

Hiv-HCV-patienter med cirrose og en Child-Pugh-score ≥6, undtagen hvis det udelukkende

skyldes indirekte hyperbilirubinæmi forårsaget af lægemidler, såsom atazanavir og indinavir

Kombination med telbivudin (se pkt. 4.5).

Nyfødte og børn op til 3 år, på grund af hjælpestoffet benzylalkohol (se pkt. 4.4 for

benzylalkohol)

Pædiatriske patienter, som har eller tidligere har haft en svær psykiatrisk tilstand især svær

depression, suicidale tanker eller selvmordsforsøg.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Psykiatri og centralnervesystemet (CNS):

Der er set svære symptomer fra centralnervesystemet,

specielt depression, suicidale tanker og suicidalforsøg, hos nogle patienter, som er i behandling med

Pegasys, og selv efter behandlingen er stoppet, hovedsageligt under den 6-måneders follow-up

periode. Andre symptomer fra centralnervesystemet omfattende aggressiv adfærd (nogle gange rettet

mod andre såsom drabstanker), bipolære affektive sindslidelser, mani, konfusion og psykiske

ændringer er observeret ved interferon alfa. Alle patienter skal monitoreres nøje for tegn eller

symptomer på psykiatriske sygdomme. Hvis symptomer på psykiatriske sygdomme forekommer, skal

den potentielle alvorlighed af disse bivirkninger vurderes af lægen og behovet for tilstrækkelig

medicinsk behandling skal overvejes. Hvis de psykiatriske symptomer varer ved eller forværres eller

sucidale tanker er konstateret anbefales det, at behandlingen med Pegasys stoppes, og patienten

kontrolleres med psykiatrisk behandling som nødvendigt.

Patienter med eksisterende eller svære psykiatriske sygdomme i anamnesen:

Hvis behandling med

Pegasys er vurderet at være nødvendig hos patienter, som har eller tidligere har haft svære psykiatriske

lidelser, bør behandlingen kun påbegyndes, når den psykiatriske lidelse er individuelt diagnosticeret

og behandlet på passende måde.

Brug af Pegasys hos børn og unge, som har eller tidligere har haft en svær psykiatrisk tilstand er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Patienter, der bruger/misbruger stoffer:

HCV-inficerede patienter, der samtidigt har et stofmisbrug (alkohol, cannabis, osv.), har en øget risiko

for at udvikle psykiatriske sygdomme eller forværring af allerede eksisterende psykiatriske sygdomme

under behandling med interferon alfa. Hvis behandling med interferon alfa vurderes at være

nødvendig hos disse patienter, skal tilstedeværelsen af psykiatriske co-morbiditeter og muligheden for

brug af andre stoffer nøje vurderes og være håndteret i tilstrækkelig grad før behandlingen

påbegyndes. Om nødvendigt skal en tværfaglig tilgang overvejes, herunder om en psykiatrisk

behandler eller misbrugsspecialist skal bedømme, behandle og følge patienten. Patienterne bør følges

tæt under behandlingen og selv efter behandlingsophør. Tidlig indgriben ved genopståen eller

udvikling af psykiatriske sygdomme og ved brug af stoffer anbefales.

Vækst og udvikling (børn og unge):

Under Pegasys- +/i ribavirin-behandling i op til 48 uger var vægttab og væksthæmning almindeligt

hos patienter mellem 3 og 17 år (se pkt. 4.8 og 5.1)

Den forventede behandlingsfordel bør i hvert enkelt tilfælde opvejes nøje imod de sikkerhedsmæssige

fund, der er observeret hos børn og unge i de kliniske studier (se pkt. 4.8 og 5.1).

Det er vigtigt at tage hensyn til at, behandling med Pegasys +/- ribavirin inducerede en væksthæmning

under behandling, hvoraf reversibiliteten er usikker.

Risikoen for væksthæmning skal vejes op imod barnets sygdomskarakteristika, såsom evidens for

sygdomsprogression (især fibrose), co-morbiditeter, som kan påvirke sygdomsprogression

negativt (såsom hiv-co-infektion), såvel som prognostiske faktorer på responset(for HBV-

infektion primært HBV genotype og ALAT-niveauer; for HCV-infektion primært HCV genotype og

HCV-RNA-niveauer ) (se pkt. 5.1).

Når som helst det er muligt, bør barnet behandles efter vækstspurten i puberteten, for at nedsætte

risikoen for væksthæmning. Der foreligger ingen data om langtidsvirkning på seksuel modning.

For at øge sporbarheden af biologiske lægemidler skal handelsnavnet og batchnummeret på det

administrerede præparat tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

Laboratorieundersøgelser før og under behandlingen

Før behandlingen med Pegasys påbegyndes, anbefales det at foretage hæmatologiske og biokemiske

laboratorieundersøgelser på alle patienter.

Følgende værdier kan anses som baselineværdier ved påbegyndelsen af behandlingen:

Trombocyttal

90.000 celler/mm

Absolut neutrofilocyttal (ANC)

1.500 celler/mm

Adækvat kontrolleret thyreoideafunktion (TSH og T

Efter påbegyndelse af behandlingen skal der tages hæmatologiske prøver efter 2 og 4 uger og

biokemiske prøver efter 4 uger. Yderligere prøver skal tages periodisk under behandlingen (inklusiv

glukosemonitorering).

I de kliniske studier blev behandlingen med Pegasys ledsaget af et fald i både leukocyttallet (WBC) og

i det absolutte neutrofilocyttal (ANC), begyndende sædvanligvis indenfor de første to uger af

behandlingen (se pkt. 4.8). Efter 8 ugers behandling var yderligere fald sjældent. I de kliniske studier

med Pegasys var faldet i ANC reversibelt efter dosisreduktion eller ophør af behandlingen (se pkt.

4.2), opnåede normale værdier efter 8 uger hos hovedparten af patienterne og vendte tilbage til

baseline

hos alle patienter efter 16 uger.

Behandling med Pegasys var ledsaget af et fald i trombocyttallet, som vendte tilbage til niveauet før

behandlingen i observationsperioden efter behandlingen (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde kan det være

nødvendigt med modifikation af dosis (se pkt. 4.2).

I de kliniske studier om kombineret behandling af Pegasys med ribavirin er der set anæmi

(hæmoglobin <10 g/dl) hos op til 15 % af patienterne med kronisk hepatitis C. Frekvensen afhænger af

behandlingsvarighed og ribavirindosis (se pkt. 4.8). Risikoen for at udvikle anæmi er højere hos de

kvindelige patienter.

Der skal udvises forsigtighed, hvis Pegasys kombineres med andre potentielt myelosuppresive stoffer.

Pancytopeni og knoglemarvssuppression er blevet rapporteret i litteraturen til at indtræde inden for 3

til 7 uger efter administrationen af peginterferon og ribavirin samtidig med azathioprin. Denne

myelotoksicitet var reversibel inden for 4 til 6 uger efter ophør af HCV-antiviral-behandling sammen

med azathioprin og opstod ikke igen ved genoptagelse af behandlingerne hver for sig (se pkt. 4.5).

Brugen af Pegasys og ribavirin i kombinationsbehandling hos kroniske hepatitis C-patienter, hvor

tidligere behandling har svigtet, er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt hos patienter, som har afbrudt

tidligere behandling på grund af hæmatologiske bivirkninger. Læger, som overvejer behandling af

disse patienter, bør omhyggeligt overveje risici versus fordele ved genbehandling.

Det endokrine system

Abnorm thyreoideafunktion eller forværring af thyreoideasygdomme er rapporteret efter anvendelse af

interferon alfa, inklusive Pegasys. Før Pegasysbehandlingen påbegyndes, skal niveauet af TSH og T

undersøges. Behandlingen med Pegasys kan påbegyndes/fortsættes, hvis TSH-niveauet kan holdes

normalt med medicin. TSH-niveauet skal kontrolleres under behandlingen, hvis en patient får kliniske

symptomer på en mulig dysfunktion af thyroidea (se pkt. 4.8

)

. Hypoglykæmi, hyperglykæmi og

diabetes mellitus er observeret med Pegasys (se pkt. 4.8). Patienter med disse tilstande, som ikke

effektivt kan kontrolleres med medicinering, bør ikke påbegynde Pegasys monoterapi eller

Pegasys/ribavirin kombinationsbehandling. Patienter, der udvikler disse tilstande under behandlingen,

og som ikke kan kontrolleres med medicinering, bør afbryde behandlingen med Pegasys eller

Pegasys/ribavirin.

Det kardiovaskulære system

Behandling med interferon alfa, inklusive Pegasys, er blevet sat i forbindelse med hypertension,

supraventrikulære arytmier, kongestiv hjertesygdom, brystsmerter og myokardieinfarkt. Det anbefales,

at patienter med hjerteabnormiteter får taget elektrokardiogram før behandlingen med Pegasys

påbegyndes. Hvis der indtræffer forværringer af den kardiovaskulære status, skal behandlingen

afbrydes midlertidigt eller helt stoppes. Hos patienter med kardiovaskulær sygdom, kan anæmi

nødvendiggøre dosisreduktion eller afbrydelse af behandling med ribavirin (se pkt. 4.2).

Leverfunktion

Behandlingen med Pegasys skal stoppes hos patienter, som får tegn på leverdekompensation under

behandlingen. Der er set stigninger af ALAT, i forhold til

baseline

, hos patienter, som behandles med

Pegasys, inklusive patienter med viralt respons. Hvis stigningerne af ALAT fortsat øges og er klinisk

signifikante, trods reduktion af dosis, eller ledsages af stigninger i bilirubin, skal behandlingen stoppes

(se pkt. 4.2 og 4.8).

I modsætning til patienter med kronisk hepatitis C er eksacerbationer under behandlingen ikke

ualmindelige hos patienter med kronisk hepatitis B, og de er karakteriserede ved forbigående og

potentielt signifikante stigninger i serum-ALAT. I de kliniske studier med Pegasys ved HBV har

markante aminotransferasestigninger været ledsaget af lette ændringer i andre mål for leverfunktionen

og uden evidens for hepatisk dekompensation. I ca. halvdelen af de tilfælde, hvor stigningen oversteg

10 gange øvre referencegrænse, blev Pegasys-dosis reduceret eller seponeret, indtil

aminotransferasestigningerne var forsvundet, hvorimod behandlingen fortsatte uændret i de resterende

tilfælde. I alle tilfælde anbefaledes hyppigere kontrol af leverfunktionen.

Overfølsomhed

Der er kun sjældent observeret alvorlige, akutte overfølsomhedsreaktioner (f.eks. urticaria,

angioødem, bronkokonstriktion og anafylaksi) under behandling med interferon alfa. Hvis det sker,

skal behandlingen afbrydes, og der skal straks påbegyndes passende medicinsk behandling.

Forbigående udslæt kræver ikke afbrydelse af behandlingen.

Autoimmune sygdomme

Der er rapporteret om udvikling af autoantistoffer og autoimmunsygdomme under behandling med

interferon alfa. Patienter med disposition for udvikling af autoimmune sygdomme kan være særligt

udsat. Patienter med tegn og symptomer som svarer til autoimmune lidelser skal undersøges

omhyggeligt, og fordele og ulemper ved fortsat behandling skal genvurderes (se også

Det endokrine

system

i pkt. 4.4 og 4.8).

Tilfælde af Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)-syndrom har været rapporteret hos patienter med kronisk

hepatitis C, som har været behandlet med interferon. Dette syndrom er en granulomatøs

inflammatorisk sygdom, som påvirker øjnene, det auditive system, meninges og huden. Hvis der er

mistanke om VKH-syndrom, skal antiviral behandling seponeres, og kortikosteroidbehandling

diskuteres (se pkt. 4.8).

Feber/infektioner

Medens feber kan være del af det influenzalignede syndrom, som ofte rapporteres under behandling

med interferon, skal andre årsager til vedvarende feber udelukkes, specielt alvorlige infektioner

(bakterielle, virale og fungale), især hos patienter med neutropeni. Der er blevet rapporteret alvorlige

infektioner (bakterielle, virale og fungale) og sepsis under behandlingen med interferon alfa herunder

Pegasys. En passende anti-infektiøs behandling bør påbegyndes øjeblikkeligt, og det bør overvejes at

afbryde behandlingen.

Øjenforandringer

I sjældne tilfælde er der efter behandling med Pegasys rapporteret om retinopati, inklusive retinal

hæmoragi, ekssudater, papilødem, optisk neuropati og obstruktion af arterier og vener i retina, som

kan medføre synstab. Alle patienter skal have foretaget en øjenundersøgelse inden start af behandling.

Alle patienter, som klager over nedsat syn eller tab af syn, skal straks have foretaget en fuldstændig

øjenundersøgelse. Voksne og pædiatriske patienter, som allerede har øjensygdomme (f.eks. diabetisk

eller hypertensiv retinopati), skal have foretaget periodiske øjenundersøgelser under behandlingen

med Pegasys. Behandlingen med Pegasys skal afbrydes hos patienter, som udvikler øjensygdomme

eller forværring af øjensygdomme.

Lungeforandringer

Under behandling med Pegasys er der rapporteret om lungesymptomer, inklusive dyspnø,

lungeinfiltrater, pneumoni og pneumonitis. Hvis der er tegn på persisterende eller uforklarlige

lungeinfiltrater eller påvirkning af lungefunktionen, skal behandlingen stoppes.

Sygdomme i huden

Anvendelse af interferon alfa er blevet ledsaget af eksacerbation eller provokation af psoriasis og

sarcoidosis. Pegasys skal anvendes med forsigtighed hos patienter med psoriasis, og hvis der

forekommer udbrud eller forværring af psoriasislæsioner, skal det overvejes at stoppe behandlingen.

Transplantation

Sikkerhed og virkning af behandling med Pegasys og ribavirin er ikke dokumenteret hos patienter,

som har fået foretaget levertransplantation og andre transplantationer. Afstødning af lever- og

nyretransplantater er blevet rapporteret ved behandling med Pegasys alene eller i kombination med

ribavirin.

Hiv-HCV-co-infektion

Der henvises til produktresuméerne for de retrovirale lægemidler, som skal gives samtidig med HCV-

behandling vedrørende opmærksomhed på og håndtering af toksicitet specifikt for hvert produkt samt

for potentielt overlap af toksicitet med Pegasys med eller uden ribavirin. I studie NR15961 var

incidencen af pankreatitis og/eller lactacidosis 3 % (12/398) hos patienter, der samtidig blev behandlet

med stavudin og interferon med eller uden ribavirin.

Patienter, som også er smittet med hiv, og som får højaktiv, antiretroviral behandling (HAART), kan

have en øget risiko for at udvikle lactacidosis. Der skal derfor iagttages forsigtighed, når Pegasys og

ribavirin gives som adjuvans til HAART-behandling (se produktresuméet for ribavirin).

Co-inficerede patienter med fremskreden cirrose, som får HAART kan have en øget risiko for at

udvikle hepatisk dekompensation og mulig død, hvis de behandles med ribavirin i kombination med

interferoner, inklusiv Pegasys.

Baseline

-variabler hos co-inficerede cirrotiske patienter, som kan være

relateret til hepatisk dekompensation, omfatter: Forhøjet serum-bilirubin, nedsat hæmoglobin, forhøjet

basisk phosphatase eller nedsat trombocyttal samt behandling med didanosin (ddI).

Kombinationsterapi med ribavirin og zidovudin anbefales ikke, idet der er en forhøjet risiko for

udvikling af anæmi (se pkt. 4.5).

Under behandlingen skal co-inficerede patienter monitoreres tæt for symptomer på hepatisk

dekompensation (inkl. ascites, encefalopati, variceal blødning, nedsat hepatisk syntetisk funktion;

f.eks. Child-Pugh-score på 7 eller derover). Child-Pugh-score kan blive påvirket af faktorer relateret til

behandling (dvs. indirekte hyperbilirubinæmi, nedsat albumin) og kan ikke nødvendigvis tilskrives

den hepatiske dekompensation. Behandling med Pegasys bør afbrydes øjeblikkeligt hos patienter med

hepatisk dekompensation.

Hos patienter, der er co-inficeret med hiv-HCV, er begrænsede effekt- og sikkerhedsdata tilgængelige

hos patienter med CD4-tal mindre end 200 celler/µl. Der bør derfor udvises forsigtighed i behandling

af patienter med lavt CD4-tal.

Dentale og parodontale lidelser

Der er blevet rapporteret dentale og parodontale lidelser, som kan føre til tab af tænder, hos patienter,

der får kombinationsbehandling med Pegasys og ribavirin. Under langtidsbehandling med

kombinationen af Pegasys og ribavirin kan mundtørhed endvidere have en skadelig effekt på tænder

og de mukøse membraner i munden. Patienter bør børste deres tænder grundigt 2 gange om dagen og

gennemgå regelmæssige tandeftersyn. Nogle patienter kan endvidere opleve opkastning. Hvis dette

sker, bør de rådes til at skylle munden grundigt efterfølgende.

Brug af peginterferon som en langvarig vedligeholdelsesmonobehandling (ikke godkendt behandling)

Et randomiseret, kontrolleret studie i USA (HALT-C) har undersøgt HCV-ikke-responderende

patienter med varierende grad af fibrose, som blev behandlet med Pegasys monoterapi 90 mikrogram

pr. uge i 3,5 år. Studiet viste ingen signifikant reduktion i hastigheden af fibroseprogressionen eller

relaterede kliniske hændelser.

Hjælpestof

Pegasys indeholder benzylalkohol. Må ikke gives til præmature og nyfødte børn. Kan forårsage

toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Administration af 180 mikrogram Pegasys én gang ugentlig i 4 uger til raske mænd havde ingen effekt

på farmakokinetikken af mephenytoin, dapson, debrisoquin og tolbutamid. Det tyder på, at Pegasys

ingen effekt har på

in vivo

metabolisk aktivitet af cytokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 og 2D6 isoenzymer.

I det samme studie blev der set en 25 % stigning i AUC for theophyllin (markør for cytokrom P450

1A2 aktivitet), hvilket viser, at Pegasys er en hæmmer af cytokrom P450 1A2 aktivitet. Hos patienter,

som samtidigt tager theophyllin og Pegasys, skal serumkoncentrationerne af theophyllin kontrolleres,

og theophyllindosis skal justeres. Interaktionen mellem theophyllin og Pegasys er sandsynligvis

maksimal efter mere end 4 ugers behandling med Pegasys.

HCV-monoinficerede patienter og HBV-monoinficerede patienter

I et farmakokinetisk studie fik 24 HCV-patienter methadon-vedligeholdelsesbehandling (mediandosis

95 mg; interval 30 mg til 150 mg) samtidig med Pegasys 180 mikrogram subkutant én gang om ugen i

4 uger. Dette var forbundet med gennemsnitlige methadonkoncentrationer, der lå 10 % til 15 % højere

end ved

baseline

. Den kliniske betydning af denne observation er ukendt. Patienterne bør alligevel

kontrolleres for tegn og symptomer på methadontoksicitet. Specielt hos patienter, der får en høj

methadondosis, bør risikoen for forlængelse af QTc-intervallet tages i betragtning.

Ribavirin kan muligvis påvirke metabolismen af azathioprin ved at have en inhibitorisk virkning på

inosin-monofosfat-dehydrogenase. Dette kan muligvis føre til en akkumulering af 6-methylthio-

inosin-monofosfat (6-MTIMP), som har været forbundet med myelotoksicitet hos patienter behandlet

med azathioprin. Brug af peginterferon alfa-2a og ribavirin sammen med azathioprin bør undgås. I

individuelle tilfælde, hvor fordelen ved administrationen af ribavirin sammen med azathioprin opvejer

den potentielle risiko, anbefales tæt hæmatologisk monitorering ved samtidig brug af azathioprin for at

identificere tegn på myelotoksicitet. Ved tegn på myelotoksicitet bør behandlingen med disse

lægemidler afbrydes (se pkt. 4.4).

Resultater fra farmakokinetiske substudier fra pivotale fase III-studier viste ingen farmakokinetisk

interaktion mellem lamivudin og Pegasys hos HBV-patienter eller mellem Pegasys og ribavirin hos

HCV-patienter.

Et klinisk studie, som undersøgte kombinationen af 600 mg telbivudin dagligt og 180 mikrogram

pegyleret interferon alfa-2a subkutant én gang ugentligt for behandling af HBV, indikerede, at

kombinationen er forbundet med en øget risiko for udvikling af perifer neuropati. Mekanismen herfor

er ukendt, og kombinationsbehandling med telbivudin og andre interferoner (pegyleret eller standard)

kan derfor også indebære en øget risiko. Ydermere er fordelen ved kombination af telbivudin og

interferon alfa (pegyleret eller standard) ikke fastslået på nuværende tidspunkt. Kombinationen af

Pegasys og telbivudin er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Hiv-HCV-co-inficerede patienter

Der kunne ikke påvises nogen lægemiddelinteraktion hos 47 hiv-HCV-co-inficerede patienter, som

fuldførte et 12 ugers farmakokinetisk delstudie med henblik på at undersøge ribavirins effekt på den

intracellulære phosphorylering af visse reverse nukleotid transkriptasehæmmere (lamivudin og

zidovudin eller stavudin). Sikkerhedsgrænserne var imidlertid relativt bredde på grund af den store

variation. Plasmakoncentrationen of ribavirin synes ikke at påvirkes af samtidig administration af

reverse nukleotid transkriptasehæmmere (NRTIs).

Samtidig administration af ribavirin og didanosin anbefales ikke. Eksponeringen af didanosin eller

dets aktive metabolit (dideoxiadenosin 5’-triphosphat) øges

in vitro

, når didanosin administreres

sammen med ribavirin. Der er rapporteret om fatal leversvigt samt perifer neuropati, pancreatitis og

symptomatisk hyperlaktæmi/mælkesyreacidose under anvendelse af ribavirin.

Forværring af anæmi pga. ribavirin er rapporteret, når zidovudin anvendes som del af hiv-behandling,

dog er den eksakte mekanisme stadig ikke belyst. Kombinationsbehandling med ribavirin og

zidovudin anbefales ikke, idet der er en forhøjet risiko for udvikling af anæmi (se pkt. 4.4). Hvis

anæmi allerede er fastslået, bør det overvejes, om zidovudin i et anti-retroviralt behandlingsregime bør

erstattes. Dette vil specielt være vigtigt for patienter med en kendt historie for zidovudin induceret

anæmi.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data om brugen af peginterferon alfa-2a til gravide kvinder. I

dyreforsøg med interferon alfa-2a er der set reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3), og den potentielle

risiko for mennesker er ukendt. Pegasys må kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle

gavnlige effekt berettiger den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Det vides ikke, om peginterferon alfa-2a/metabolitter udskilles i human mælk. På grund af risikoen for

bivirkninger hos børn, som ammes, skal amning afbrydes før behandlingen påbegyndes.

Fertilitet

Der er ingen data om peginterferon alfa-2as virkning på kvinders fertilitet. Med peginterferon alfa-2a

er der set en forlængelse af hunabers menstruationscyklus (se pkt. 5.3).

Anvendelse med ribavirin

Der er vist signifikant teratogen og/eller embryocid effekt hos alle dyrearter, som har været eksponeret

for ribavirin. Behandling med ribavirin er kontraindiceret til gravide kvinder. Der skal iagttages

yderste påpasselighed for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og hos partnerne til mandlige

patienter, som tager Pegasys i kombination med ribavirin. Kvindelige patienter i den fertile alder skal

anvende sikker prævention under behandlingen og i 4 måneder efter, behandlingen er ophørt.

Mandlige patienter eller deres kvindelige partnere skal anvende sikker prævention under behandlingen

og i 7 måneder efter, behandlingen er ophørt. Der henvises til produktresuméet for ribavirin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Pegasys påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter, som udvikler svimmelhed, konfusion, søvnighed eller træthed, skal advares om ikke at føre

motorkøretøjer og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Kronisk hepatitis B – voksne patienter

I kliniske studier med 48 ugers behandling og 24 ugers opfølgning svarede sikkerhedsprofilen for

Pegasys ved kronisk hepatitis B til sikkerhedsprofilen for kronisk hepatitis C. Med undtagelse af

pyreksi var frekvensen for størstedelen af de rapporterede bivirkninger markant mindre for patienter

med kronisk hepatitis B, der blev behandlet med Pegasys-monoterapi sammenlignet med kronisk

hepatitis C patienter, der blev behandlet med Pegasys-monoterapi (se tabel 9). 88 % af de patienter,

der blev behandlet med Pegasys oplevede uønskede hændelser sammenlignet med 53 % af patienterne

i sammenligningsgruppen behandlet med lamivudin. 6 % af de patienter, der blev behandlet med

Pegasys, oplevede alvorlige uønskede hændelser under studiet sammenlignet med 4 % af patienterne,

der blev behandlet med lamivudin. Uønskede hændelser eller laboratorie-abnormiteter medførte, at

5 % af patienterne skulle have seponeret Pegasys-behandlingen, mens mindre end 1 % af patienterne

skulle have seponeret lamivudin-behandlingen grundet disse årsager. Seponeringsraterne for patienter

med cirrose svarede til raterne i hele populationen i hver behandlingsgruppe.

Kronisk hepatitis C – voksne patienter

Hyppigheden og sværhedsgraden af de almindeligst rapporterede bivirkninger med Pegasys er

tilsvarende dem, som er rapporteret med interferon alfa-2a (se tabel 9). Sværhedsgraden af de hyppigst

rapporterede bivirkninger efter 180 mikrogram Pegasys var for det meste mild til moderat, og

bivirkningerne kunne behandles uden behov for justering af dosis eller seponering af behandlingen.

Kronisk hepatitis C hos tidligere ikke-responderende patienter

Overordnet svarede sikkerhedsprofilen for Pegasys i kombination med ribavirin hos tidligere ikke-

responderende patienter til den hos naive patienter. I et klinisk studie med patienter, som ikke havde

responderet tidligere på pegyleret interferon alfa-2b/ribavirin, blev patienterne enten behandlet i 48

eller 72 uger. Hyppigheden for seponering på grund af uønskede hændelser eller laboratorie-

abnormiteter fra Pegasysbehandling og ribavirinbehandling var henholdsvis 6 % og 7 % i 48 ugers

armene og henholdsvis 12 % og 13 % i 72 ugers armene. Tilsvarende var hyppigheden for seponering

af Pegasysbehandling og ribavirinbehandling for patienter med cirrose eller i overgang til cirrose

højere i 72 ugers-behandlingsarmene (13 % og 15 %) end i 48 ugers-armene (6 % og 6 %). Patienter,

som blev seponeret fra tidligere behandling med pegyleret interferon alfa-2b/ribavirin på grund af

hæmatologisk toksicitet, blev udelukket fra deltagelse i dette studie.

I et andet klinisk studie blev ikke-responderende patienter med fremskreden fibrose eller cirrose (Ishak

score mellem 3 og 6) og

baseline

blodpladetal så lavt som 50.000 celler/mm

behandlet i 48 uger.

Hæmatologiske laboratorieabnormiteter observeret i løbet af de første 20 uger af studiet inkluderede

anæmi (26 % af patienterne oplevede hæmaglobinniveau <10 g/dl), neutropeni (30 % oplevede en

ANC <750 celler/mm

) og trombocytopeni (13 % oplevede blodpladetal <50.000 celler/mm

) (se pkt.

4.4).

Kronisk hepatitis C og hiv-co-infektion

Hos hiv-HCV-co-inficerede patienter var profilen af indberettede kliniske bivirkninger for Pegasys,

alene eller i kombination med ribavirin, tilsvarende profilen hos HCV-monoinficerede patienter. Hos

hiv-HCV-patienter, som får kombinationsbehandling med Pegasys og ribavirin, er der rapporteret om

andre bivirkninger hos mellem 1 % og 2 % af patienterne: hyperlaktacidæmi/mælkesyreacidose,

influenza, pneumoni, affektlabilitet, apati, tinnitus, pharyngolaryngeale smerter, cheilitis, erhvervet

lipodystrofi og chromaturi. Behandling med Pegasys var ledsaget af fald i de absolutte CD4+ celletal

indenfor de første uger uden reduktion i CD4+ celleprocenten. Faldet i CD4+ celletal var reversibelt

efter reduktion af dosis eller efter behandlingsophør. Anvendelsen af Pegasys havde ingen påviselig

negativ indflydelse på kontrollen af hiv-viræmi under behandlingen eller under follow-up. Der

foreligger begrænsede sikkerhedsdata hos co-inficerede patienter med CD4+ celletal <200/μl.

Tabel over bivirkninger

Tabel 9 sammenfatter bivirkningerne, der blev rapporteret med Pegasys-monoterapi hos voksne

patienter med kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis C samt hos kronisk hepatitis C-patienter, der

fik Pegasys i kombination med ribavirin. Bivirkninger rapporteret i kliniske studier er grupperet i

følgende frekvenser: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000). For spontane

bivirkningsindberetninger modtaget efter markedsføring er hyppigheden ukendt (kan ikke estimeres

ud fra tilgængelige data). Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende

alvorlighed.

Tabel 9: Bivirkninger rapporteret med Pegasys-monoterapi hos patienter med kronisk hepatitis

B eller kronisk hepatitis C eller hos kronisk hepatitis C -patienter i kombinationsbehandling

med ribavirin i kliniske studier og efter markedsføring

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Bronkitis, øvre

luftvejs-

infektioner, oral

candidiasis,

herpes simplex,

svampeinfek-

tioner, virale og

bakterielle

infektioner

Pneumoni,

hudinfektioner

Endocarditis,

otitis externa

Sepsis

Benigne og

maligne

tumorer

Hepatisk

neoplasma

Blod og

lymfesystem

Trombocyto-

peni, anæmi,

lymfadenopati

Pancytopeni

Aplastisk

anæmi

Pure red cell

aplasia

Immunsystemet

Sarcoidose,

thyroiditis

Anafylaksi,

systemisk lupus

erytematosus,

rheumatoid

arthritis

Idiopatisk eller

trombotisk

trombocyto-

penisk purpura

Afstødning af

lever- og nyre-

transplantat,

Vogt-Koyanagi-

Hadaras

syndrom

Det endokrine

system

Hypothyroi-

disme,

hyperthyroi-

disme

Diabetes

Diabetisk

ketoacidose

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering

Psykiske

forstyrrelser

Depression*,

angst,

søvnløshed*

Aggression,

ændringer i

stemningslejet,

emotionelle

sygdomme,

nervøsitet,

nedsat libido

Selvmords-

tanker,

hallucinationer

Selvmord,

psykiatrisk

lidelse

Mani,

bipolære

affektive sinds-

lidelser,

drabstanker

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed*,

koncentrations-

besvær

Besvimelse,

migræne,

hukommelses-

svækkelse,

svaghed,

hypoæstesi,

hyperæstesi,

paræstesier,

tremor,

smagsfor-

styrrelser,

mareridt,

somnolens

Perifer

neuropati

Koma,

konvulsioner,

facialisparese

Cerebral iskæmi

Øjne

Sløret syn,

øjensmerter,

øjenbetændelse,

xerophthalmi

Retinal

blødning

Optisk

neuropati,

papilødem,

retinal vaskulær

lidelse,

retinopati, sår

på cornea

Synstab

Alvorlig

nethindeløsning

Øre og labyrint

Vertigo,

øresmerter

Høretab

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Hjerte

Takykardi,

perifere ødemer,

hjertebanken

Myokardie-

infarkt,

kongestiv

hjertesygdom,

kardiomyopati,

angina,

arytmier,

atrieflimren,

pericarditis,

supraventriku-

lær takykardi

Vaskulære

sygdomme

Rødmen

Hypertension

Hjerneblødning,

vasculitis

Perifer iskæmi

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø, hoste

Dyspnø under

anstrengelser,

epistaxis,

nasopharyngitis,

sinus-

kongestion,

nasal

kongestion,

rhinitis, ondt i

halsen

Hiven efter

vejret

Interstitiel

pneumonitis

inklusiv dødelig

udgang,

lungeemboli

Pulmonal

arteriel

hypertension

Mave-tarm-

kanalen

Diarré*,

kvalme*,

abdominal-

smerter*

Opkastning,

dyspepsi,

dysfagi, sår i

munden,

gingival

blødning,

glossitis,

stomatitis,

flatulens,

mundtørhed

Gastrointestinal

blødning

Mavesår,

pancreatitis

Iskæmisk

colitis,

pigmentering af

tunge

Lever og

galdeveje

Leverdys-

funktion

Leverinsuffi-

ciens,

cholangitis,

fedtlever

Hud og

subkutane væv

Alopeci,

dermatitis, kløe,

tør hud

Psoriasis,

urticaria,

eksem, udslæt,

øget

svedtendens,

hudsygdomme,

lysoverfølsom-

hedsreaktioner,

nattesved

Stevens-

Johnsons

syndrom,

toksisk

epidermal

necrolyse,

angioødem,

erythem

multiforme

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi,

arthralgi

Rygsmerter,

arthritis,

muskelslaphed,

knoglesmerter,

nakkesmerter,

smerter i

muskler og

skelet,

muskelkramper

Myositis

Rabdomyolyse

Nyrer og

urinveje

Nyre-

insufficiens

reproduktive

system og

mammae

Impotens

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationss

tedet

Pyreksi,

kulderystelser*,

smerter*, asteni,

træthed,

reaktioner på

injektions-

stedet*,

irritabilitet*

Brystsmerter,

influenza-

lignende

sygdom,

utilpashed,

apati, hedeture,

tørst

Undersøgelser

Vægttab

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Overdosering

*

Disse bivirkninger var almindelige (≥1/100 til <1/10) hos patienter med kronisk hepatitis B, der blev behandlet med

Pegasys monoterapi

§

Vedrørende klassebetegnelse for interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) i forbindelse med lægemidler

indeholdende interferon alfa, navnlig hos patienter med risikofaktorer for PAH (såsom

portalhypertension, hivinfektion og cirrose). Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter,

typisk flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen med interferon alfa

Laboratorieværdier

Behandling med Pegasys blev ledsaget af abnorme laboratorieværdier: ALAT-stigninger, stigning i

bilirubin, elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hypocalcæmi, hypofosfatæmi), hyperglykæmi,

hypoglykæmi og forhøjede triglycerider (se pkt. 4.4). Både ved Pegasys-monoterapi og ved kombineret

behandling med ribavirin fik op til 2 % af patienterne ALAT-stigninger, som medførte dosisjustering eller

afbrydelse af behandlingen.

Behandling med Pegasys blev ledsaget af fald i hæmatologiske værdier (leukopeni, neutropeni,

lymfocytopeni, trombocytopeni og hæmoglobin), som generelt blev forbedret ved justering af dosis, og

som indenfor 4-8 uger efter ophør af behandlingen vendte tilbage til niveauet før behandling (se pkt. 4.2

og 4.4).

Moderat (absolut neutrofilocyttal: 0,749-0,5 x 10

/l) og svær (absolut neutrofilocyttal: <0,5 x 10

neutropeni blev set hos henholdsvis 24 % (216/887) og 5 % (41/887) af de patienter, som fik

180 mikrogram Pegasys og 1.000/1.200 milligram ribavirin i 48 uger.

Anti-interferon antistoffer

1-5 % af de patienter, som blev behandlet med Pegasys, udviklede neutraliserende anti-interferon

antistoffer. Ligesom for andre interferoner blev der set en højere incidens af neutraliserende antistoffer

ved kronisk hepatitis B. Ved ingen af sygdommene var dette dog korreleret med fravær af terapeutisk

respons.

Thyreoideafunktion

Behandling med Pegasys blev ledsaget af klinisk signifikante abnormiteter i thyreoidea-

laboratorieværdier, som krævede klinisk intervention (se pkt. 4.4). De observerede hyppigheder

(4,9 %) hos patienter, som fik Pegasys/ribavirin (NV15801), var de samme som observeret for andre

interferoner.

Laboratorieværdier hos hiv-HCV-co-inficerede patienter

Selvom hæmatologisk toksicitet som neutropeni, trombocytopeni og anæmi indtraf hyppigere hos hiv-

HCV-patienter, kunne størstedelen af tilfældene af hæmatologisk toksicitet håndteres ved hjælp af

dosismodifikation og anvendelse af vækstfaktorer. Kun sjældent var det nødvendigt med præmatur ophør

af behandlingen. Der blev observeret fald i det absolutte neutrofilocyttal til under 500 celler/mm

henholdsvis 13 % og 11 % af patienterne, som fik Pegasys-monoterapi eller kombinationsbehandling. Der

blev observeret et fald i trombocyttal til under 50.000 celler/mm

hos henholdsvis 10 % og 8 % af

patienterne, som fik Pegasys-monoterapi eller kombinationsbehandling. Der blev rapporteret anæmi

(hæmoglobin <10 g/dl) hos henholdsvis 7 % og 14 % af patienterne, som fik Pegasys-monoterapi eller

kombinationsbehandling.

Pædiatrisk population

Kronisk hepatitis B

I et klinisk studie (YV25718) med 111 pædiatriske patienter (3 til 17 år) behandlet med Pegasys i 48 uger,

var sikkerhedsprofilen tilsvarende den, som blev observeret hos voksne med kronisk hepatitis B og hos

pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C.

De gennemsnitlige ændringer fra

baseline

i højde og vægt for alder Z-score ved uge 48 af behandlingen i

klinisk studie YV25718 var -0,07 og -0,21 (henholdsvis n=108 og n=106) for patienter behandlet med

Pegasys sammenlignet med -0,01 og -0,08 ( begge n=47) for ubehandlede patienter. Ved uge 48 i Pegasys

behandlingen, blev et fald på mere end 15 percentil observeret på de normative vækstkurver på højde

eller vægt. I 6% af patienterne blev et fald i højden observeret og i 11% af patienterne et fald i vægt,

mens der i den ubehandlede gruppe var 2% af patienterne i højden og 9% i vægt. Der findes ingen data

på langsigtet opfølgning efter behandling hos disse patienter. (se pkt. 4.4.)

Kronisk hepatitis C

I et klinisk studie med 114 pædiatriske patienter (5 til 17 år), som blev behandlet med Pegasys alene eller i

kombination med ribavirin (se pkt. 5.1), var dosisjusteringer nødvendige hos ca. en tredjedel af

patienterne, mest almindeligt for neutropeni og anæmi. Generelt var sikkerhedsprofilen, som blev

observeret hos pædiatriske patienter, tilsvarende den, som blev set hos voksne. I det pædiatriske studie hos

patienter behandlet med Pegasys og ribavirin kombinationsbehandling i op til 48 uger var de mest

udbredte bivirkninger influenzalignende sygdom (91 %), hovedpine (64 %), gastrointestinale lidelser (56

%), og reaktion på injektionsstedet (45 %). En detaljeret liste over bivirkninger rapporteret i denne

behandlingsgruppe (n=55) er sammenfattet i tabel 10. Syv patienter, som fik Pegasys og ribavirin

kombinationsbehandling i 48 uger, fik seponeret behandlingen af sikkerhedsmæssige årsager (depression,

abnorm psykiatrisk vurdering, forbigående blindhed, retinale ekssudater, hyperglykæmi, type 1 diabetes

mellitus og anæmi). De fleste af bivirkningerne rapporteret i studiet var milde eller moderate i

sværhedsgrad. Svære bivirkninger blev rapporteret hos 2 patienter i gruppen, som fik Pegasys plus

ribavirin kombinationsbehandling (hyperglykæmi og kolecystektomi).

Væksthæmning blev observeret hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.4). Pædiatriske patienter behandlet

med Pegasys plus ribavirin kombinationsbehandling udviste en forsinket vægt- og højdestigning efter 48

ugers behandling sammenlignet med

baseline

. Patienternes vægt sammenlignet med alder og højde

sammenlignet med alder-percentiler i forhold til den normative population faldt under behandlingen. Ved

afslutning af 2-års opfølgningen efter behandling, var de fleste patienter vendt tilbage til

baseline

normative vækstkurvepercentiler for vægt og højde (gennemsnitsvægtpercentil var 64 % ved

baseline

60 % 2 år efter behandling; gennemsnitshøjdepercentil var 54 % ved

baseline

og 56 % 2 år efter

behandling). Ved afslutning af behandling havde 43 % af patienterne oplevet et fald af vægtpercentil på

15 percentiler eller mere og 25 % (13 ud af 53) oplevede et fald af højdepercentil på 15 percentiler eller

mere på de normative vækstkurver. 2 år efter behandlingen forblev 16 % (6 ud af 38) af patienterne 15

percentiler eller mere under deres

baseline

vægtkurve og 11 % (4 ud af 38) forblev 15 percentiler eller

mere under deres

baseline

højdekurve.

55 % (21 ud af 38) af de patienter, der fuldførte det orginale studie, fortsatte i langtidsopfølgningen op til

6 år efter behandling. Studiet viste, at vækstforbedringen 2 år efter behandling var fastholdt 6 år efter

behandling. Enkelte patienter, der lå mere end 15 percentiler under deres

baseline-

højdekurve 2 år efter

behandling, vendte enten tilbage til højdepercentiler, der var sammenlignelige med

baseline,

6 år efter

behandling, eller der blev identificeret en ikke-behandlingsrelateret årsagssammenhæng. De

tilgængelige data er utilstrækkelige til at konkludere, at væksthæmning efter behandling med Pegasys

altid er reversibel.

Tabel 10: Bivirkninger rapporteret blandt pædiatriske patienter inficeret med HCV, som fik

Pegasys plus ribavirin i studie NV17424

System-

organklasse

Meget almindelig

Almindelig

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektiøs mononukleose, pharyngitis

streptokokinfektion, influenza, viral

gastroenteritis, candidiasis,

gastroenteritis, tandbyld,

hordeolum, urinvejsinfektion,

nasopharyngitis

Blod og lymfesystem

Anæmi

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hyperglykæmi, type 1 diabetes

mellitus

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Depression, angst, hallucinationer,

anormal adfærd, aggression, vrede,

ADHD

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed,

opmærksomhedsforstyrrelse,

migræne

Øjne

Forbigående blindhed, retinale

ekssudater, synsforstyrrelse,

øjenirritation, øjensmerte, øjenkløe

Øre og labyrint

Øresmerter

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø, epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Lidelse i mave-tarmkanalen

Øvre abdominalsmerte, stomatitis,

kvalme, aftøs stomatitis, oral lidelse,

Hud og subkutane væv

Udslæt, kløe, alopeci

Opsvulmet ansigt, medicinudslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskuloskeletal smerte

Rygsmerter, smerte i ekstremiteter

Nyrer og urinveje

Vandladningsbesvær, inkontinens,

lidelse i urinvejene

Det reproduktive system og

mammae

Vaginalt udflåd

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Influenza-lignende sygdom, reaktion

på injektionsstedet, irritabilitet,

træthed

Pyreksi, hæmatom på stedet for

blodårpunktering, smerte

Undersøgelser

Anormal psykisk vurdering

Kirurgiske og medicinske

procedurer

Tandudtrækning, kolecystektomi

Sociale forhold

Uddannelsesmæssige problemer

Laboratorieværdier

Fald i hæmoglobin, neutrofilocytter, blodplader eller øget ALAT-niveauer kan kræve dosisreduktion eller

permanent seponering af behandling (se pkt. 4.2). De fleste laboratorie-abnormiteter bemærket under det

kliniske studie gik tilbage til baselineværdier kort tid efter seponering af behandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er rapporteret om overdosering omfattende intervallet mellem 2 injektioner på to konsekutive

dage (i stedet for ugentlige intervaller) op til daglige injektioner i 1 uge (dvs. 1260 mikrogram/uge).

Ingen af patienterne fik usædvanlige, alvorlige eller behandlingslimiterende bivirkninger. Der er givet

ugentlige doser op til 540 og 630 mikrogram i studier om renalcellekarcinom og kronisk myeloid

leukæmi. Dosisbegrænsende toksicitet omfattede træthed, forhøjede leverenzymer, neutropeni og

trombocytopeni, som også kan forventes med interferonbehandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunstimulanter, interferoner, ATC-kode: L03AB11

Virkningsmekanisme

Ved konjugering af PEG-reagens (bis-monomethoxypolyethylenglycol) til interferon alfa-2a dannes et

pegyleret interferon alfa-2a (Pegasys).

In vitro

har Pegasys de samme antivirale og antiproliferative

virkninger, som er karakteristisk for interferon alfa-2a.

Interferon alfa-2a er konjugeret med bis-[monomethoxy polyethylenglycol] med en substitutionsgrad

på ét mol af polymer/mol protein. Den gennemsnitlige molekylevægt er ca. 60.000, hvoraf

proteindelen udgør ca. 20.000.

Farmakodynamisk virkning

HCV-RNA-niveauet falder bifasisk hos responderende patienter med hepatitis C, som har fået

behandling med 180 mikrogram Pegasys. Faldets første fase indtræffer indenfor 24 til 36 timer efter

den første Pegasys-dosis, og efterfølges af anden fase, som fortsætter de næste 4 til 16 uger hos

patienter med varigt respons. Ribavirin havde ingen signifikant effekt på den initiale virale kinetik i de

første 4 til 6 uger hos patienter, som behandledes med kombinationen af ribavirin og pegyleret

interferon alfa-2a eller med interferon alfa.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kronisk hepatitis B

Responsets forudsigelighed

En meta-analyse på patient-niveau af 9 Pegasys kliniske studier (N=1.423) med CHB HBeAg-positive

og HBeAg-negative patienter viste, at HBsAg og HBV-DNA niveauer ved behandlingsuge 12 er

prædiktive, for behandlingsresultatet i uge 24 efter behandling, hos visse genotyper. Operationelle

egenskaber af disse biomarkører er vist i tabel 11. Det er ikke muligt at identificere en enkelt

biomarkør med

cut-off

til at optimere alle operationelle egenskaber (negativ prædiktiv værdi (NPV),

sensitivitet, specificitet) og praktiske egenskaber (enkelhed, bekvemmelighed). Overvejelser om tidlig

seponering af behandling skal evalueres i forhold til en specifik klinisk situation.

HBeAg-positive patienter med HBV-genotype B og C infektion, HBsAg > 20.000 IE/ml eller HBV-

DNA > 8 log

IE/ml i behandlingsuge 12 er forbundet med en høj sandsynlighed for ikke at opnå

HBeAg serokonversion og HBV-DNA < 2.000 IE/ml i uge 24 efter behandling (NPV > 90 %). HBV-

genotype A og D subgruppe-størrelse var utilstrækkelig til at blive analyseret.

HBeAg-negative patienter med HBV-genotype D infektion, HBsAg > 20.000 IE/ml eller HBV-DNA

> 6,5 log

IE/ml i behandlingsuge 12 er forbundet med en høj sandsynlighed for ikke at opnå HBV-

DNA < 2.000 IE/ml og ALAT normalisering i uge 24 efter behandling. HBV-genotype A subgruppe-

størrelse var utilstrækkelig til at blive analyseret. Det er ikke muligt at identificere en biomarkør med

tilstrækkelig ydeevne for HBeAg-negative patienter med HBV-genotype B eller C infektion.

Andre publiserede biomarkører under behandling, som er prædiktive for resultatet af Pegasys-

behandlingen, kan overvejes.

Tabel 11: Ydeevne for individuelle biomarkører i behandlingsuge 12 hos CHB HBeAg-positive

og HBeAg-negative patienter ud fra genotype

Genotype

Cut-off (IE/ml)

NPV

Sensitivitet

Specificitet

HBeAg-positiv

(a)

HBsAg > 20.000

0,93

0,96

0,23

HBV-DNA > 8 log

0,90

0,94

0,26

HBsAg > 20.000

0,96

0,97

0,22

HBV-DNA > 8 log

0,98

0,98

0,19

HBeAg-negativ

(a)

HBsAg > 20.000

0,91

0,94

0,16

HBV-DNA > 6,5 log

1,00

1,00

0,11

NPV= negativ prædiktiv værdi; Sensitivitet = % af alle responderende, der ikke opfyldte seponeringsanvisningen;

Specificitet = % af alle ikke-responderende, der opfyldte seponeringsanvisningen

Behandlingsrespons hos HBeAg-positive patienter er defineret som HBeAg serokonversion (defineret som

tab af HBeAg og tilstedeværelse af anti-HBe) + HBV-DNA < 2.000 IE/ml ved 6 måneder efter behandling, og

behandlingsrespons hos HBeAg-negative patienter er defineret som HBV-DNA < 2.000 IE/ml + ALAT

normalisering ved 6 måneder efter behandling.

Alle kliniske studier rekrutterede patienter med kronisk hepatitis B med aktiv viral replikation bedømt

ved HBV-DNA, forhøjede ALAT-niveauer og en leverbiopsi, som var konsistent med kronisk

hepatitis. Studie WY16240 rekrutterede patienter, som var HBeAg-positive, mens studie WV16241

rekrutterede patienter, som var HBeAg-negative og anti-HBe-positive. I begge studier varede

behandlingen 48 uger med 24 ugers behandlingsfri follow-up. Begge studier sammenlignede Pegasys

plus placebo med Pegasys plus lamivudin og lamivudin alene. I studierne blev der ikke inkluderet

patienter, som var smittet med både HBV og hiv.

De to studiers responsrater ved afslutningen af follow-up-perioden fremgår af tabel 12. I studie

WV16240 var primære endepunkter for effekt HBeAg-serokonversion og HBV-DNA under

kopier/ml. I studie WV16241 var primære endepunkter for effekt normalisering af ALAT og

HBV-DNA under 2 x 10

kopier/ml. HBV-DNA blev målt med COBAS AMPLICOR

MONITOR Assay (detektionsgrænse 200 kopier/ml).

I alt havde 283/1.351 (21 %) af patienterne fremskreden fibrose eller cirrose, 85/1.351 (6 %) havde

cirrose. Der var ingen forskel i responsrate mellem disse patienter og patienter uden fremskreden

fibrose eller cirrose.

Tabel 12: Serologisk, virologisk og biokemisk respons ved kronisk hepatitis B

HBeAg-positiv

Studie WV16240

HBeAg-negativ/anti-HBe-positiv

Studie WV16241

Respons-

parameter

Pegasys

180 mikrogr

&

Placebo

(N=271)

Pegasys

180 mikrogra

&

Lamivudin

100 mg

(N=271)

Lamivudin

100 mg

(N=272)

Pegasys

180 mikrogr

&

Placebo

(N=177)

Pegasys

180 mikrogr

&

Lamivudin

100 mg

(N=179)

Lamivudin

100 mg

(N=181)

HBeAg-sero-

konversion

32 %

27 %

19 %

HBV-DNA

respons *

32 %

34 %

22 %

43 %

44 %

29 %

ALAT-

normalisering

41 %

39 %

28 %

59 %

60 %

44 %

HBsAg-sero-

konversion

* For HBeAg-positive patienter: HBV-DNA <10

kopier/ml

For HBeAg-negative/anti-HBe-positive patienter: HBV-DNA <2 x 10

kopier/ml

# p-værdi (vs. lamivudin)

<

0,01 (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test)

Det histologiske respons var det samme for de tre behandlingsgrupper i hvert studie; der var dog

signifikant flere patienter med bevaret respons 24 uger efter behandlingens afslutning, som også fik

histologisk bedring.

Alle patienter, som fuldendte fase III-studierne, var egnede til at indgå i et langtids-follow-up-studie

(WV16866). Blandt patienter fra studie WV16240, som fik Pegasys-monoterapi og indgik i langtids-

follow-up-studiet, var raten af vedvarende HbeAg-serokonversion 12 måneder efter afslutningen af

behandlingen 48 % (73/153). Hos patienter, der fik Pegasys-monoterapi i studie WV16241, var raten

af HBV-DNA respons og ALAT-normalisering 12 måneder efter afslutning af behandling henholdsvis

42 % (41/97) og 59 % (58/99).

Kronisk hepatitis C

Responsets forudsigelighed

Der henvises til pkt. 4.2, tabel 2.

Dosis-respons under monoterapi

I en direkte sammenligning med 90 mikrogram var en dosis på 180 mikrogram forbundet med et større

vedvarende virologisk respons hos patienter med cirrose, men hos non-cirrotiske patienter var

resultaterne meget ens efter hhv. 135 mikrogram og 180 mikrogram.

Bekræftende kliniske studier hos voksne behandlingsnaive patienter

I alle klinske studier indgik interferon-naive patienter med kronisk hepatitis C, hvor diagnosen blev

verificeret ved detekterbare niveauer af serum-HCV-RNA, forhøjede niveauer af ALAT (med

undtagelse af studie NR16071) og en leverbiopsi, der korrelerer med kronisk hepatitis. I det kliniske

studie NV15495 blev der specielt rekrutteret patienter med histologisk diagnosticeret cirrose (omkring

80 %) eller begyndende cirrose (omkring 20 %). Kun hiv-HCV-co-inficerede patienter blev inkluderet

i studie NR15961 (se tabel 21). Disse patienter havde stabil hiv-sygdom og gennemsnittet af CD4 T-

celletal var omkring 500 celler/µl.

Se tabel 13, 14, 15 og 21 vedrørende hhv. behandlingsregimer, behandlingsvarighed og studieudfald

for HCV-monoinficerede patienter og hiv-HCV-co-inficerede patienter. Virologisk respons blev

defineret som ikke-detekterbare niveauer af HCV-RNA, når det blev målt med COBAS

AMPLICOR

HCV-test version 2.0. (detektionsgrænse 100 kopier/ml, lig med 50 internationale

enheder/ml) og vedvarende respons blev defineret som én negativ prøve omkring 6 måneder efter

behandlingens ophør.

Tabel 13: Virologisk respons hos kronisk hepatitis C patienter

Pegasys monoterapi

Pegasys kombinationsterapi

med og uden cirrose

med cirrose

med og uden cirrose

Studie NV15496 +

NV15497 + NV15801

Studie NV15495

Studie

NV15942

Studie NV15801

Pegasys

180 mikr

ogram

(N=701)

48 uger

Interferon

alfa-2a

6 MIE/3

&

3 MIE

(N=478)

48 uger

Pegasys

180 mikr

ogram

(N=87)

48 uger

Interfero

n alfa-2a

3 MIE

(N=88)

48 uger

Pegasys

180 mikrogr

&

Ribavirin

1.000/1.200

(N=436)

48 uger

Pegasys

180 mikrogr

&

Ribavirin

1.000/1.200

(N=453)

48 uger

Interferon

alfa-2b

3 MIE

&

Ribavirin

1.000/1.200

(N=444)

48 uger

Respons

afslutning

af behand-

ling

55-69 %

22-28 %

44 %

14 %

68 %

69 %

52 %

Samlet

vedvaren-

de respons

28-39 %

11-19 %

30 %*

8 %*

63 %

54 %**

45 %**

*95 % konfidensinterval for forskellighed: 11 % til 33 % p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test) =

0,001

**95 % konfidensinterval for forskellighed: 3 % til 16 % p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test) =

0,003

Det virologiske respons hos HCV-monoinficerede patienter, som behandledes med Pegasys og

ribavirin kombinationsterapi, baseret på genotype og viral belastning ved

baseline

samt i relation til

genotype, viral belastning ved

baseline

og hurtig virologisk respons ved uge 4, er opsummeret i hhv.

tabel 14 og 15. Resultaterne fra studie NV15942 udgør rationalet for at anbefale behandling baseret på

genotype, viral belastning ved

baseline

og virologisk respons ved uge 4 (se tabel 1, 14 og 15).

Forskellen mellem behandlingsregimerne var generelt ikke påvirket af forekomst/fravær af cirrose;

derfor er behandlingsanbefalingerne for genotype 1, 2 og 3 uafhængige af denne

baselinekarakteristika.

Tabel 14: Vedvarende virologisk respons baseret på genotype og viral belastning ved baseline

efter behandling med Pegasys i kombination med ribavirin hos kronisk hepatitis C patienter

Studie NV15942

Studie NV15801

Pegasys

180 mikrogra

&

Ribavirin

800 mg

24 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200

24 uger

Pegasys

180 mikrogra

&

Ribavirin

800 mg

48 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Interferon

alfa-2b

3 MIE

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Genotype 1

Lav viral bel.

Høj viral bel.

29 % (29/101)

41 % (21/51)

16 % (8/50)

42 % (49/118)*

52 % (37/71)

26 % (12/47)

41 %

(102/250)*

55 % (33/60)

36 % (69/190)

52 % (142/271)*

65 % (55/85)

47 % (87/186)

45 % (134/298)

53 % (61/115)

40 % (73/182)

36 % (103/285)

44 % (41/94)

33 % (62/189)

Genotype 2/3

Lav viral bel.

Høj viral bel.

84 % (81/96)

85 % (29/34)

84 % (52/62)

81 % (117/144)

83 % (39/47)

80 % (78/97)

79 % (78/99)

88 % (29/33)

74 % (49/66)

80 % (123/153)

77 % (37/48)

82 % (86/105)

71 % (100/140)

76 % (28/37)

70 % (72/103)

61 % (88/145)

65 % (34/52)

58 % (54/93)

Genotype 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

*Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 uger vs Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg, 48 uger: Odds

ratio (95 % konfidensinterval)= 1,52 (1,07 til 2,17), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test) =0,020.

* Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 uger vs Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 1.000/1.200 mg, 24

uger: Odds ratio (95 % konfidensinterval)= 2,12 (1,30 til 3,46), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test)

=0,002.

Det er blevet undersøgt, om behandlingsvarigheden muligvis kan forkortes til 24 uger hos patienter

med genotype 1 og 4, baseret på den vedvarende virologiske responsrate, der er observeret hos

patienter med hurtig virologisk respons ved uge 4 i studierne NV15942 og ML17131 (se tabel 15).

Tabel 15: Vedvarende virologisk respons baseret på hurtig virologisk respons ved uge 4 for

genotype 1 og 4 efter Pegasys kombinationsbehandling med ribavirin hos kronisk hepatitis C

patienter

Studie NV15942

Studie ML17131

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

24 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

24 uger

Genotype 1 hurtig

viral respons

Lav viral belastning

Høj viral belastning

90 % (28/31)

93 % (25/27)

75 % (3/4)

92 % (47/51)

96 % (26/27)

88 % (21/24)

77 % (59/77)

80 % (52/65)

58 % (7/12)

Genotype 1 ikke-

hurtig viral respons

Lav viral belastning

Høj viral belastning

24 % (21/87)

27 % (12/44)

21 % (9/43)

43 % (95/220)

50 % (31/62)

41 % (64/158)

-

-

-

Genotype 4 hurtig

viral respons

(5/6)

(5/5)

92 % (22/24)

Genotype 4 ikke-

hurtig viral respons

(3/6)

(4/6)

-

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

Hurtig viral respons (HCV-RNA ikke-detekterbar) ved uge 4 og HCV-RNA ikke-detekterbar ved uge 24

En begrænset mængde data viser, at en forkortelse af behandlingen til 24 uger kan være forbundet med

højere risiko for recidiv (se tabel 16).

Tabel 16: Recidiv for virologisk respons efter endt behandling hos patienter med hurtig

virologisk respons

Studie NV15942

Studie NV15801

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

24 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Genotype 1 hurtig

viral respons

Lav viral belastning

Høj viral belastning

6,7 % (2/30)

3,8 % (1/26)

25 % (1/4)

4,3 % (2/47)

0 % (0/25)

9,1 % (2/22)

0 % (0/24)

0 % (0/17)

0 % (0/7)

Genotype 4 hurtig

viral respons

(0/5)

(0/5)

0 % (0/4)

Muligheden for afkortelse af behandlingsvarigheden til 16 uger hos patienter med genotype 2 eller 3

blev undersøgt, baseret på et vedvarende virologisk respons hos patienter, som havde et hurtigt

virologisk respons ved uge 4 i studie NV17317 (se tabel 17).

I studie NV17317 med patienter inficeret med virologisk genotype 2 eller 3, modtog alle patienter

Pegasys 180 mikrogram subkutant én gang ugentlig og 800 mg ribavirin, og patienterne blev

randomiseret til 16 eller 24 ugers behandling. Behandling i 16 uger resulterede i lavere vedvarende

virologisk respons (65 %) end behandling i 24 uger (76 %) (p<0,0001).

Det vedvarende virologiske respons opnået efter 16 uger og 24 ugers behandling blev også undersøgt i

en retrospektiv undergruppe-undersøgelse af patienter, som var HCV-RNA-negative ved uge 4, og

som havde en lav virologisk belastning ved

baseline

(se tabel 17).

Tabel 17: Vedvarende virologisk respons totalt og baseret på hurtigt virologisk response ved uge

4 for genotype 2 eller 3 efter Pegasys kombinationsterapi med ribavirin hos kronisk hepatitis C

patienter

Studie NV17317

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

800 mg

16 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

800 mg

24 uger

Behandlingsforskel

[95% konfidensinterval]

p-værdi

Genotype 2 eller 3

65 % (443/679)

76 % (478/630)

-10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %]

p<0,0001

Genotype 2 eller 3

RVR

Lav viral belastning

Høj viral belastning

82 % (378/461)

89 % (147/166)

78 % (231/295)

90 % (370/410)

94 % (141/150)

88 % (229/260)

-8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %]

-5,4 % [-12 % ; 0,9 %]

-9,7 % [-15,9 % ; -3,6 %]

p=0,0006

p=0,11

p=0,002

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml ; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

RVR = hurtigt virologisk respons (HCV-RNA ikke-detekterbar) ved uge 4

På nuværende tidspunkt vides det ikke, om en højere dosis af ribavirin (f.eks. 1.000/1.200 mg/dag

baseret på kropsvægt) resulterer i højere vedvarende virologiske responsrater (SVR) end 800 mg/dag,

når behandlingen er afkortet til 16 uger.

Data indikerer, at afkortning af behandlingsvarighed til 16 uger er forbundet med højere risiko for

relaps (se tabel 18).

Tabel 18: Relaps af virologisk respons efter endt behandling hos patienter med genotype 2 eller

3 med hurtigt virologisk respons

Studie NV17317

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

800 mg

16 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

800 mg

24 uger

Behandlingsforskel

[95% konfidensinterval]

p-værdi

Genotype 2 or 3 RVR

Lav viral belastning

Høj viral belastning

15 % (67/439)

6 % (10/155)

20 % (57/284)

6 % (23/386)

1 % (2/141)

9 % (21/245)

9,3 % [5,2 % ; 13,6 %]

5 % [0,6 % ; 10,3 %]

11,5 % [5,6 % ; 17,4 %]

p<0,0001

p=0,04

p=0,0002

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml ; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

RVR = hurtigt virologisk respons (HCV-RNA ikke-detekterbar) ved uge 4

Bedre effekt af Pegasys sammenlignet med interferon alfa-2a blev også vist ved histologisk respons.

Dette gjaldt også patienter med cirrose og/eller hiv-HCV-co-infektion.

Voksne patienter med kronisk hepatitis C, som ikke har responderet på tidligere behandling

I studie MV17150 blev patienter, som ikke havde responderet på tidligere behandling med pegyleret

interferon alfa-2b plus ribavirin, randomiseret til 4 forskellige behandlinger:

Pegasys 360 mikrogram/uge i 12 uger efterfulgt af 180 mikrogram/uge i yderligere 60 uger

Pegasys 360 mikrogram/uge i 12 uger efterfulgt af 180 mikrogram/uge i yderligere 36 uger

Pegasys 180 mikrogram/uge i 72 uger

Pegasys 180 mikrogram/uge i 48 uger.

Alle patienterne fik ribavirin (1.000 eller 1.200 mg/dag) i kombination med Pegasys. Alle

behandlingsarme havde en 24 ugers behandlingsfri opfølgningsperiode.

Flere regression- og samlede gruppeanalyser, som evaluerede påvirkningen af behandlingsvarighed og

brug af induktionsdosis, identificerede klart behandlingsvarighed på 72 uger som den primære

drivkraft for at opnå et vedvarende virologisk respons. Forskelle i vedvarende virologisk respons

(SVR)baseret på behandlingsvarighed, demografiske karakteristika og bedste respons ved tidligere

behandling er vist i tabel 19.

Tabel 19: Virologiske respons (VR) ved uge 12 og vedvarende virologisk respons (SVR)hos

patienter med virologisk respons ved uge 12 efter kombinationsbehandling med Pegasys og

ribavirin, som ikke har responderet på tidligere behandling med peginterferon alfa-2b plus

ribavirin

Studie MV17150

Pegasys

360/180

eller 180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

72 eller 48 uger

(N=942)

Patienter med

VR ved uge

12

a

(N=876)

Pegasys

360/180

eller 180

mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

72 uger

(N=473)

SVR hos patienter

med VR ved uge

12

b

(N=100)

Pegasys

360/180 eller

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

(N=469)

SVR hos patienter med

VR ved uge

12

b

(N=57)

Total

Lav viral belastning

Høj viral belastning

18 % (157/876)

35 % (56/159)

14 % (97/686)

57 % (57/100)

63 % (22/35)

54 % (34/63)

35 % (20/57)

38 % (8/21)

32 % (11/34)

Genotype 1/4

Lav viral belastning

Høj viral belastning

17 % (140/846)

35 % (54/154)

13 % (84/663)

55 % (52/94)

63 % (22/35)

52 % (30/58)

35 % (16/46)

37 % (7/19)

35 % (9/26)

Genotype 2/3

Lav viral belastning

Høj viral belastning

58 % (15/26)

(2/5)

(11/19)

(4/5)

(3/4)

(3/10)

(1/2)

(1/7)

Cirrose status

Cirrose

Ikke cirrose

8 % (19/239)

22 % (137/633)

(6/13)

59 % (51/87)

(3/6)

34 % (17/50)

Bedste respons ved

tidligere behandling

2log

fald i HCV-RNA

<2log

fald i HCV-RNA

Mangler bedste tidligere

respons

28 % (34/121)

12 % (39/323)

19 % (84/432)

68 % (15/22)

64 % (16/25)

49 % (26/53)

(6/12)

(5/14)

29 % (9/31)

Høj viral belastning= >800.000 IE/ml, lav viral belastning=

800.000 IE/ml.

a Patienter, som opnåede viral suppression (ikke-detekterbar HCV-RNA, <50 IE/ml) ved uge 12, blev anset for

at have virologisk respon ved uge 12. Patienter, som ikke havde HCV-RNA-resultater ved uge 12, blev

eksluderet fra analysen.

b Patienter, som opnåede viral suppression ved uge 12, men manglede HCV-RNA-resultater ved slutningen af

opfølgningsperioden, blev anset for at være ikke-responderende.

Patienter med kronisk hepatitis C og fremskreden fibrose eller cirrose, som ikke havde responderet på

tidligere behandling med interferon alfa eller pegyleret interferon alfa-monobehandling eller

kombinationsbehandling med ribavirin, blev i HALT-C studiet behandlet med Pegasys

180 mikrogram/uge og ribavirin 1.000/1.200 mg daglig. Patienter, som opnåede ikke-detekterbare

niveauer af HCV-RNA efter 20 ugers behandling, fortsatte i Pegasys plus ribavirin

kombinationsbehandling i sammenlagt 48 uger og blev siden fulgt i 24 uger efter afsluttet behandling.

Sandsynligheden for et vedvarende virologisk respons varierede som følge af den tidligere behandling;

se tabel 20.

Tabel 20:Vedvarende virologisk respons i HALT-C ved tidligere behandling hos ikke-

responderende population

Tidligere behandling

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Interferon

27 % (70/255)

Pegyleret interferon

34 % (13/38)

Interferon plus ribavirin

13 % (90/692)

Pegyleret interferon plus ribavirin

11 % (7/61)

Hiv-HCV-co-inficerede patienter

Det virologiske respons for patienter behandlet med Pegasys-monoterapi og med Pegasys og ribavirin

kombinationsbehandling i relation til genotype og viral belastning ved

baseline

for hiv-HCV-co-

inficerede patienter er angivet i tabel 21.

Tabel 21: Vedvarende virologisk respons baseret på genotype og viral belastning ved baseline

efter behandling med Pegasys i kombination med ribavirin hos hiv-HCV-co-inficerede patienter

Studie NR15961

Interferon alfa-2a

3 MIE

&

Ribavirin 800 mg

48 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Placebo

48 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin 800 mg

48 uger

Alle patienter

12 % (33/285)*

20 % (58/286)*

40 % (116/289)*

Genotype 1

7 % (12/171)

14 % (24/175)

29 % (51/176)

Lav viral belastning

19 % (8/42)

38 % (17/45)

61 % (28/46)

Høj viral belastning

3 % (4/129)

5 % (7/130)

18 % (23/130)

Genotype 2-3

20 % (18/89)

36 % (32/90)

62 % (59/95)

Lav viral belastning

27 % (8/30)

38 % (9/24)

61 % (17/28)

Høj viral belastning

17 % (10/59)

35 % (23/66)

63 % (42/67)

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

* Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3MIE & ribavirin 800 mg: Odds Ratio

(95 % konfidensinterval) = 5,40 (3,42 til 8,54), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test)=

<0,0001

* Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogram: Odds Ratio (95 % konfidensinterval)

= 2,89 (1,93 til 4,32), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test)= <0,0001

* Interferon alfa-2a 3MIE & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogram: Odds Ratio (95 % konfidensinterval)

= 0,53 (0,33 til 0,85), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test)= <0,0084

Patienter, som var co-inficeret med HCV-genotype 1 og hiv, blev i et efterfølgende studie (NV18209)

behandlet med Pegasys 180 mikrogram ugentligt sammen med enten ribavirin 800 mg eller ribavirin

1.000 mg (

<

75 kg)/1.200 mg (

75 kg) dagligt i 48 uger. Studiet havde ikke tilstrækkelig styrke til

overvejelser om virkning. Sikkerhedsprofilen i begge ribaviringrupper var konsistent med den kendte

sikkerhedsprofil for Pegasys plus ribavirin kombinationsbehandling og indikerede ikke nogle

relevante forskelle med undtagelse af en lettere stigning af anæmi i gruppen med den høje dosis

ribavirin.

HCV-patienter med normal ALAT

I studie NR16071 blev HCV-patienter med normale ALAT-værdier randomiseret til at få Pegasys

180 mikrogram/uge og ribavirin 800 milligram/dag i enten 24 eller 48 uger efterfulgt af 24-ugers

behandlingsfri follow-up periode eller ingen behandling i 72 uger. Det vedvarende virologiske respons

rapporteret i behandlingsarmen i dette studie lignede den korresponderende behandlingsarm for studie

NV15942.

Pædiatrisk population

Kronisk hepatitis B

YV25718 studiet blev gennemført i tidligere ubehandlede pædiatriske patienter i alderen 3 til 17 år

(51% <12 år) med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B og ALAT-værdier > øvre referencegrænse, men

< 10 x øvre referencegrænse i to blodprøver målt ved ≥ 14 dagsinterval under de 6 måneder før første

dosis af lægemiddel. Patienter med cirrose blev ikke inkluderet i dette studie. I alt 151 patienter uden

fremskreden fibrose blev randomiseret 2:1 henholdsvis til Pegasys (gruppe A, n = 101) eller

ubehandlet kontrol (gruppe B, n = 50). Patienter med fremskreden fibrose blev tildelt Pegasys

behandling (gruppe C, n = 10). Patienter i gruppe A og C (n = 111) blev behandlet med Pegasys en

gang ugentligt i 48 uger efter legemsoverfladeareal (BSA) kategorier, hvorimod patienter i gruppe B

blev observeret i en periode på 48 uger (primær observationsperiode). Patienter i gruppe B havde

valget at skifte til behandling med Pegasys efter uge 48 af den primære observationsperiode. Alle

patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingsafslutning (gruppe A og C), eller efter den primære

observationsperiode (gruppe B). Efter de opfølgende besøg i 24 uger, blev patienter fra gruppe A, B

og C inkluderet i en langtids opfølgningsperiode (5 år efter afsluttet behandling). Responsrater i

gruppe A og B ved afslutningen af 24 ugers opfølgningsperiode er præsenteret i tabel 22.

Effektrespons i gruppe C på Pegasys behandling var i overensstemmelse med den, der blev set i

gruppe A. Virkningen for pædiatriske patienter er ikke blevet klarlagt hos HBV genotyper, undtagen

genotype A-D.

Tabel 22: Serologiske, virologiske og biokemiske reaktioner i pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis B

Gruppe A

(Pegasys

behandling)

(N=101)

Gruppe B**

Ubehandlet

(N=50)

Odds Ratio

(95%

konfidens-

interval)

p-værdi

HBeAg Sero-konversion

25.7%

6.0%

(1,5 – 19,2)

0,0043

HBV DNA < 20,000 IE/ml*

33.7%

4.0%

12,2

(2,9 – 108,3)

<0,0001

HBV DNA < 2,000 IE/ml

28.7%

2.0%

19,7

(3,0 – 822,2)

<0,0001

ALAT Normalisering

51.5%

12.0%

(2,9 – 24,1)

<0,0001

HBsAg Sero-konversion

7.9%

0.0%

0,0528

Tab af HBsAg

8.9%

0.0%

00300

* Svarende til HBV DNA endepunkt < 10

kopier/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (IU/ml) = HBV-DNA

(kopier/ml) / 5.26)

** Patienter, som skiftede til Pegasys behandling efter den primære observationsperiode og før 24 ugers opfølgningsperiode blev regnet som

ikke-responderende.

Cochran-Mantel-Haenszel test, stratificeret af genotype (A versus ikke-A) og

baseline

ALAT (<5x øvre referencegrænse og ≥5x øvre

referencegrænse)

Fisher’s Exact test

Responshastigheden for

HBeAg sero-konversion var lavere hos patienter med HBV

genotype D, også hos patienter med ingen til minimal stigning i ALAT-niveau ved

baseline

(se tabel 23).

Tabel 23: HBeAg sero-konversion rate (%) for HBV genotype og ALAT-niveauer ved baseline

Gruppe A

(Pegasys behandling)

(N=101)

Gruppe B**

Ubehandlet

(N=50)

Odds Ratio

(95% konfidensinterval)

HBV genotype A

3/9 (33,3%)

1/3 (33,3%)

1,0 (0,04;78,4)

7/21 (33,3%)

0/6 (0,0%)

13/34 (38,2%)

1/23 (4,3%)

13,62 (1,7;604,5)

3/31 (9,7%)

1/18 (5,6%)

1,8 (0,1;101,2)

Andre

0/6 (0,0%)

ALAT <1x øvre

referencegrænse

0/7 (0,0%)

0/5 (0,0%)

≥1x øvre

referencegrænse -

<1,5x øvre

referencegrænse

2/22 (9,1%)

0/8 (0,0%)

≥1,5x øvre

referencegrænse -

<2x øvre

referencegrænse

7/19 (36,8%)

0/11 (0,0%)

≥2x øvre

referencegrænse -

<5x øvre

referencegrænse

15/43 (34,9%)

1/17 (5,9%)

8,6 (1,1;383,0)

≥5x øvre

referencegrænse -

<10x øvre

referencegrænse

2/8 (25,0%)

2/9 (22,2%)

1,2 (0,06;20,7)

≥10x øvre

referencegrænse

0/2 (0,0%)

* Subgruppen med patienter med genotype D havde en større andel med

baseline

ALAT <1,5x øvre referencegrænse (13/31) sammenlignet

med andre grupper af genotyper (16/70)

** Patienter, som skiftede til Pegasys behandling efter den primære observationsperiode og før 24 ugers opfølgningsperiode blev regnet som

ikke-responderende.

Eksplorative analyser baseret på begrænsede data viser, at pædiatriske patienter med større fald i

HBV-DNA i uge 12 af behandlingen var mere tilbøjelige til at opnå HBeAg sero-konversion ved 24

ugers opfølgning (tabel 24).

Tabel 24: HBeAg sero-konversionshastighed (%) for HBV-DNA fald fra baseline til uge 12 af

Pegasys behandlingen hos pædiatriske patienter

HBeAg sero-

konversionshastighed

Ved HBV-DNA (IE/ml) fald fra baseline til uge

12

<1 log

fald

1 - <2 log

fald

2 log

fald

Alle genotyper (N=101)

Respondenter

26/101 (25,7 %)

6/44 (13,6 %)

5/24 (20,8 %)

15/30 (50,0

Genotype-A (N=9)

Respondenter

3/9 (33,3 %)

0/6 (0,0 %)

2/2 (100,0 %)

1/1 (100,0 %)

Genotype-B (N=21)

Respondenter

7/21 (33,3 %)

1/6 (16,7 %)

1/5 (20,0 %)

5/10 (50,0 %)

Genotype-C (N=34)

Respondenter

13/34 (38,2 %)

3/10 (30,0 %)

2/12 (16,7 %)

8/12 (66,7 %)

Genotype-D (N=31)

Respondenter

3/31 (9,7 %)

2/20 (10,0 %)

0/5 (0,0 %)

1/5 (20,0 %)

Kronisk hepatitis C

I det investigator-sponsorerede CHIPS-studie (

Chronic Hepatitis C International Paediatric Study

blev 65 børn og unge (6-18 år) med kronisk HCV-infektion behandlet med Pegasys 100 mikrogram/m

subkutant én gang om ugen og ribavirin 15 mg/kg/dag. Behandlingstiden var 24 uger (genotyper 2 og

3)og 48 uger (alle andre genotyper). Foreløbige og begrænsede sikkerhedsdata viste ingen tydelig

afvigelse fra den kendte sikkerhedsprofil for kombinationen hos voksne med kronisk HCV-infektion.

Det er dog vigtigt at pointere, at den potentielle vækstpåvirkning ikke er blevet rapporteret.

Virkningsresultaterne lignede dem, som blev rapporteret hos voksne.

I NV17424 (PEDS-C) studiet blev tidligere ubehandlede pædiatriske patienter fra 5 til 17 år (55 %

<12 år) med kompenseret kronisk hepatitis C og detekterbar HCV-RNA behandlet med Pegasys 180

mikrogram x legemsoverfladeareal/1,73 m

én gang om ugen i 48 uger med eller uden ribavirin

15 mg/kg/dag. Alle patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingsafslutning. I alt 55 patienter fik

initial kombinationsbehandling med Pegasys plus ribavirin. Deraf var 51 % piger, 82 % var

kaukasiske og 82 % var inficeret med HCV-genotype 1. Studiets virkningsresultater for disse patienter

er opsummeret i tabel 25.

Tabel 25: Vedvarende virologisk respons i NV17424 studiet

Pegasys

180 mikrogram x

legemsoverfladeareal/1,73 m² +

ribavirin 15 mg/kg (N=55)*

Alle HCV-genotyper**

29 (53%)

HCV-genotype 1

21/45 (47%)

HCV-genotype 2 og 3

8/10 (80%)

*Resultater indikerer ikke-detekterbar HCV-RNA defineret som HCV-RNA mindre end 50 IE/ml ved 24 uger

efter behandlingsafslutning ved brug af AMPLICOR HCV-test v2.

**Planlagt behandlingsvarighed var 48 uger uanset genotype.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter en enkelt subkutan injektion med Pegasys 180 mikrogram til raske forsøgspersoner opnås der

målelige serumkoncentrationer af peginterferon alfa-2a i løbet af 3 til 6 timer. Inden 24 timer nås 80 %

af serum-peakkoncentrationen. Absorptionen af Pegasys vedvarer, og serum-peakkoncentrationen nås

efter 72 til 96 timers behandling. Den absolutte biotilgængelighed af Pegasys er 84 %, og den svarer til

biotilgængeligheden hos interferon alfa-2a.

Fordeling

Peginterferon alfa-2a findes fortrinsvis i blodet og ekstracellulærvæsken, som det fremgår af

distributionsvolumenet i steady-state (V

) på 6 til 14 liter hos mennesker efter intravenøs

administration. I henhold til studier på rotter om massebalance, vævsdistribution og helkrops-

autoradioluminografi fordeles peginterferon alfa-2a, udover at opkoncentreres i blodet, til lever, nyrer

og knoglemarv.

Biotransformation

Pegasys metabolisme er ikke fuldt karakteriseret, men rottestudier tyder på, at nyrerne er et

hovedorgan for udskillelse af radioaktivt mærket materiale.

Elimination

Hos mennesker er den systemiske clearance af peginterferon alfa-2a ca. 100 gange lavere end

clearance for nativ interferon alfa-2a. Efter intravenøs administration er den terminale halveringstid

for peginterferon alfa-2a hos raske forsøgspersoner ca. 60 til 80 timer, sammenlignet med 3-4 timer

for standard-interferon. Den terminale halveringstid efter subkutan administration hos patienter er

længere med et middeltal på 160 timer (84 til 353 timer). Den terminale halveringstid afspejler måske

ikke kun præparatets eliminationsfase, men også den forlængede absorption af Pegasys.

Linearitet/non-linearitet

Hos raske forsøgspersoner og hos patienter med kronisk hepatitis B eller C er der set dosisproportional

stigning i eksponering af Pegasys efter behandling én gang ugentlig.

Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C akkumulerer serumkoncentrationen af peginterferon

alfa-2a 2 til 3 gange efter 6 til 8 ugers behandling én gang ugentlig, sammenlignet med enkeltdoser.

Efter 8 ugers behandling med ugentlige doser er der ingen yderligere akkumulation. Peak/trough

forholdet efter 48 uger er ca. 1,5 til 2. Serumkoncentrationerne af peginterferon alfa-2a vedvarer en hel

uge (168 timer).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Et klinisk studie undersøgte 50 patienter med kronisk hepatitis C der havde enten moderat nedsat

nyrefunktion (kreatinin clearance på 30 til 50 ml/min), svært nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance

mindre end 30 ml/min) eller terminal nyresygdom, der kræver kronisk hæmodialyse. Patienter med

moderat nedsat nyrefunktion, der fik Pegasys 180 mikrogram én gang ugenlig havde sammenlignelig

plasmakoncentrationer af peginterferon alfa-2a sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion.

Patienter med svær nedsat nyrefunktion, der fik Pegasys 180 mikrogram én gang ugenlig havde 60%

højere peginterferon alfa-2a eksponering end patienter med normal nyrefunktion. Det anbefaldes

derfor at patienter med svært nedsat nyrefunktion får en nedsat dosis Pegasys på 135 mikrogram én

gang ugenlig. Hos 13 patienter med terminal nyresygdom som kræver kronisk hæmolyse, der fik 135

mikrogram Pegasys én gang ugenligt havde 34% lavere peginterferon alfa-2a eksponering

sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Det er dog i flere uafhængige studier vist at en

dosis på 135 mikrogram er sikker, effektiv og veltolereret blandt patienter med terminal nyresygdom

(se pkt. 4.2).

Køn

Pegasys’s farmakokinetik efter subkutane enkeltinjektioner var sammenlignelig hos raske mænd og

kvinder.

Pædiatrisk population

Pegasys’ farmakokinetik er karakteriseret hos pædiatriske patienter med kronisk hepatitis B

(YV25718), så vel hos pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C (NR16141), ud fra populations

farmakokinetik. I begge studier var Pegasys’ tydelige clearance og tydelige fordelingsvolume relateret

lineært til kropsstørrelse dvs. enten legemsoverfladeareal (NR16141) eller kropsvægt (YV25718).

Ud fra YV25718 studiet, deltog i alt 31 pædiatriske patienter i alderen 3 til 17 år med kronisk hepatitis

B i PK sub-studiet og fik Pegasys ifølge dosisregimet for legemsoverfladeareal kategorien. Baseret på

den populationsfarmakokinetiske model, var gennemsnitseksponeringen (AUC) under

doseringsintervallet for hver legemsoverfladeareal (BSA) kategori sammenlignelig med, hvad der blev

observeret hos voksne, der fik 180 mikrogram som dosering.

I studie NR16141 fik 14 børn i alderen 2 til 8 år med kronisk hepatitis C Pegasys-monoterapi med en

dosis på180 mikrogram x barnets legemsoverfladeareal/1,73 m

. Den farmakokinetiske model, som

blev udviklet i dette studie, viser en lineær indflydelse af legemsoverfladeareal på lægemidlets

tilsyneladende clearance i det undersøgte aldersinterval. Dvs. desto lavere barnets overfladeareal er,

desto lavere er lægemidlets clearance og desto højere er eksponeringen. Gennemsnitseksponering

(AUC) under doseringsinterval forventes at være 25 % til 70 % højere end det observeret hos voksne,

som fik 180 mikrogram som fast dosering.

Ældre

Efter en enkelt subkutan injektion af 180 mikrogram hos forsøgspersoner over 62 år var absorptionen

af Pegasys forsinket, men stadig forlænget, sammenlignet med unge raske forsøgspersoner (T

115 timer versus 82 timer hos ældre over 62 år versus yngre). AUC var let forøget (1.663 versus

1.295 ng*t/ml), men peakkoncentrationerne (9,1

versus

10,3 ng/ml) var de samme hos forsøgspersoner

over 62 år. Baseret på lægemiddelbelastning, farmakodynamisk respons og tolerabilitet er det ikke

nødvendigt med en lavere Pegasys-dosis til ældre patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Pegasys’s farmakokinetik var ens hos raske forsøgspersoner og hos patienter med hepatitis B eller C.

Der blev set sammenlignelige eksponeringer og farmakokinetiske profiler hos patienter med cirrose

(Child-Pugh grad A) og patienter uden cirrose.

Administrationssted

Subkutan administration af Pegasys skal begrænses til abdomen og lår, idet omfanget af absorptionen

baseret på AUC var omkring 20-30 % højere ved injektion i abdomen og lår. Eksponeringen for

Pegasys var nedsat i studier, som anvendte administration af Pegasys i armen, sammenlignet med

administration i abdomen eller lår.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske toksicitetsstudier med Pegasys var begrænsede af artsspecificitet for interferoner. Der er

udført akutte og kroniske toksicitetsstudier på cynomolgus-aber. Resultaterne hos dyr, der fik

peginterferon alfa-2a svarede til resultaterne efter interferon alfa-2a.

Der er ikke udført reproduktionsstudier med Pegasys. Som for andre interferon alfa blev der hos

hunaber observeret en forlængelse af menstruationscyklus efter administration af peginterferon alfa-

2a. Behandling med interferon alfa-2a medførte en statistisk signifikant stigning i abortfremkaldende

aktivitet hos rhesusaber. Selvom der ikke er set teratogene effekter hos afkommet ved fødslen, kan

skadelige virkninger hos mennesker ikke udelukkes.

Pegasys plus ribavirin

Når Pegasys anvendtes i kombination med ribavirin, forårsagede det ingen virkninger på aber, som

ikke var set efter de aktive stoffer alene. Den vigtigste behandlingsrelaterede ændring var reversibel

mild til moderat anæmi, hvis sværhedsgrad var større end efter de enkelte aktive stoffer alene.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Polysorbat 80

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med

andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning

4 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab(2°C - 8°C). Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

1 ml af opløsning til injektion i hætteglas (type I glas) med hætte (butylgummi). Foreligger i pakninger

med 1 eller 4 hætteglas. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Opløsningen til injektion er til engangsbrug. Den skal undersøges visuelt for partikler og misfarvning

før administrationen.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning

EU/1/02/221/003

EU/1/02/221/004

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. juni 2002

Dato for seneste fornyelse: 20. juni 2007

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Pegasys findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Pegasys 90 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Pegasys 135 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Pegasys 90 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Hver sprøjte på 0,5 ml opløsning indeholder 90 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Pegasys 135 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Hver sprøjte på 0,5 ml opløsning indeholder 135 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Hver sprøjte på 0,5 ml opløsning indeholder 180 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Styrken indikerer størrelsen af interferon alfa-2a delen af peginterferon alfa-2a uden hensyntagen til

pegyleringen.

* Det aktive indholdsstof, peginterferon alfa-2a, er et kovalent konjugat af proteinet interferon alfa-2a

produceret ved rekombinant DNA-teknologi ud fra

Escherichia coli

med bis-[monomethoxy

polyethylenglycol].

Styrken af dette lægemiddel bør ikke sammenlignes med det fra et andet pegyleret eller non-pegyleret

protein i den samme terapeutiske klasse. For yderligere information se pkt. 5.1.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Benzylalkohol (10 mg/1 ml)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektionsvæske, opløsning (injektionsvæske).

Opløsningen er klar og farveløs til let gullig.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Kronisk hepatitis B

Voksne patienter

Pegasys er indiceret til behandling af hepatitis B envelope antigen (HBeAg)-positiv og -negativ

kronisk hepatitis B hos voksne patienter med kompenseret leversygdom, evidens for viral replikation

og forhøjet alanin aminotransferase (ALAT) eller histologisk verificeret leverinflammation (se pkt. 4.4

og 5.1).

Pædiatriske patienter 3 år og ældre

Pegasys er indiceret til behandling af HBeAg-positiv kronisk hepatitis B hos ikke-cirrotiske børn og

unge i alderen 3 år og ældre med evidens på viral replikation og vedvarende forhøjet serum-ALAT-

niveauer. Med hensyn til beslutningen om at starte behandling hos pædiatriske patienter se pkt. 4.2,

4.4 og 5.1. (

Kronisk hepatitis C

Voksne patienter

Pegasys er i kombination med andre lægemidler indiceret til behandling af kronisk hepatitis C (CHC)

hos patienter med kompenseret leversygdom (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

For hepatitis C virus (HCV) genotypespecifik aktivitet, se punkt 4.2 og 5.1.

Pædiatriske patienter 5 år og ældre

Pegasys er i kombination med ribavirin indiceret til behandling af kronisk hepatitis C hos

behandlingsnaive børn og unge 5 år og ældre, som er positive for serum-HCV-RNA.

Når det besluttes at initiere behandlingen i barndommen, er det vigtigt at overveje væksthæmning

forårsaget af kombinationsbehandling. Reversibiliteten af væksthæmningen er usikker. Beslutningen

om behandling bør tages sag for sag (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen må kun påbegyndes af en læge med erfaring i behandling af patienter med hepatitis B

eller C.

Der henvises til produktresuméerne for de lægemidler, som bruges i kombination med Pegasys.

Monoterapi til behandling af hepatitis C bør kun overvejes i tilfælde af kontraindikation mod andre

lægemidler.

Dosering

Kronisk hepatitis B – voksne patienter

Den anbefalede dosis og behandlingsvarighed af Pegasys til såvel HBeAg-positiv og HBeAg-negativ

kronisk hepatitis B er 180 mikrogram én gang ugentlig i 48 uger. Se pkt. 5.1. for information om

response for prædiktive værdier under behandling.

Kronisk hepatitis C - behandlingsnaive voksne patienter

Den anbefalede dosis af Pegasys er 180 mikrogram én gang ugentlig, i kombination med oral ribavirin

eller som monoterapi

Den ribavirindosis, som skal anvendes i kombination med Pegasys fremgår af tabel 1.

Ribavirin skal gives sammen med mad.

Behandlingsvarighed – to-stofsbehandling med Pegasys og ribavirin

Behandlingsvarigheden ved kronisk hepatitis C afhænger af viral genotype. Patienter, som er smittet

med HCV-genotype 1, som har påviselig HCV-RNA ved uge 4, uanset viral belastning ved

baseline

skal have 48 ugers behandling.

Behandling i 24 uger bør overvejes hos patienter inficeret med

genotype 1 med lav viral belastning (≤800.000 IE/ml) ved

baseline

eller

genotype 4

som bliver HCV-RNA-negative ved uge 4 og forbliver negative ved uge 24. En samlet

behandlingsperiode på 24 uger kan dog være forbundet med større risiko for recidiv end en

behandlingsperiode på 48 uger (se pkt. 5.1). Hos disse patienter bør tolerancen over for

kombinationsbehandlingen samt prognostiske faktorer såsom graden af fibrose tages med i

overvejelserne, når der tages beslutning om behandlingsvarighed. Det bør overvejes meget nøje at

forkorte behandlingen hos følgende patienter: Patienter, der har genotype 1 og høj viral belastning ved

baseline

(>800.000 IE/ml), og som bliver HCV-RNA-negative ved uge 4 og forbliver HCV-RNA-

negative ved uge 24. Årsagen er, at der er begrænset data tilgængelige, der antyder, at forkortet

behandling signifikant vil påvirke det vedvarende virologiske respons negativt.

Patienter, som er smittet med HCV-genotype 2 eller 3, og som har detekterbar HCV-RNA ved uge 4,

uanset viral belastning ved

baseline

, skal have 24 ugers behandling. Behandling i kun 16 uger kan

overvejes hos udvalgte patienter, som er smittet med genotype 2 eller 3 med lav viral belastning

(≤800.000 IE/ml) ved

baseline

, og som bliver HCV-negative ved uge 4 af behandling og forbliver

HCV-negative ved uge 16. Generelt kan 16 ugers behandling være associeret med mindre chance for

respons og en større risiko for relaps end for en 24 ugers behandlingsvarighed (se pkt. 5.1). Hos disse

patienter bør der tages hensyn til tolerancen over for kombinationsbehandlingen og tilstedeværelsen af

øvrige kliniske eller prognostiske faktorer såsom graden af fibrose, hvis der overvejes afvigelser fra

standard 24 ugers behandlingsvarighed. Afkortning af behandlingsvarigheden bør overvejes med

yderligere forsigtighed hos patienter, som er smittet med genotype 2 eller 3 med høj viral belastning

(>800.000 IE/ml) ved

baseline

, og som bliver HCV-negative ved uge 4, da dette kan have signifikant

negativ indflydelse på det forhøjede virologiske respons (se tabel 1).

Data for patienter inficeret med genotype 5 og 6 er begrænset; derfor anbefales

kombinationsbehandling med 1.000/1.200 mg ribavirin i 48 uger.

Tabel 1: Anbefalet dosering for kombinationsbehandling til voksne patienter med kronisk

hepatitis C

Genotype

Pegasys-dosis

Ribavirin-dosis

Varighed

Genotype 1

Lav viral belastning

med RVR

180 mikrogram

<75 kg = 1.000 mg

75 kg = 1.200 mg

24 uger eller

48 uger

Genotype 1

Høj viral belastning

med RVR

180 mikrogram

<75 kg = 1.000 mg

75 kg = 1.200 mg

48 uger

Genotype 4

med RVR

180 mikrogram

<75 kg = 1.000 mg

75 kg = 1.200 mg

24 uger eller

48 uger

Genotype 1 eller 4

uden RVR

180 mikrogram

<75 kg = 1.000 mg

75 kg = 1.200 mg

48 uger

Genotype 2 eller 3

uden RVR**

180 mikrogram

800 mg

24 uger

Genotype 2 eller 3

Lav viral belastning

med RVR**

180 mikrogram

800 mg

16 uger

eller

24 uger

Genotype 2 eller 3

Høj viral belastning

med RVR**

180 mikrogram

800 mg

24 uger

RVR = hurtigt virologisk respons (ikke-detekterbar HCV-RNA) ved uge 4 og ikke-detekterbar HCV-RNA ved

uge 24

**RVR = hurtigt virologisk respons (HCV-RNA-negativ) ved uge 4

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml; høj viral belastning= >800.000 IE/ml

På nuværende tidspunkt vides det ikke, om en højere dosis af ribavirin (f.eks. 1.000/1.200 mg/dag baseret på

kropsvægt) resulterer i højere vedvarende virologiske responsrater (SVR) end 800 mg/dag, når behandlingen

er afkortet til 16 uger.

Den endelige kliniske betydning af en kortere initial behandling på 16 uger i stedet for 24 uger er ikke

kendt med hensyn til behovet for at genbehandle patienter, som ikke reagerer på behandling, og

patienter, som recidiverer.

Den anbefalede varighed for monoterapi med Pegasys er 48 uger.

Behandlingserfarne voksne patienter

Den anbefalede dosis af Pegasys i kombination med ribavirin er 180 mikrogram én gang om ugen ved

subkutan administration. For patienter <75 kg og ≥75 kg bør der uanset genotype administreres

henholdsvis 1.000 mg og 1.200 mg af ribavirin daglig.

Patienter, som har detekterbar virus ved uge 12, bør stoppe behandlingen. Den anbefalede totale

behandlingsvarighed er 48 uger. Hvis det overvejes at behandle patienter, som er inficeret med virus-

genotype 1, og som ikke har reageret på tidligere behandling med peginterferon og ribavirin, er den

anbefalede totale behandlingsvarighed 72 uger (se pkt. 5.1).

Hiv-HCV-co-infektion hos voksne patienter

Den anbefalede dosering af Pegasys, alene eller i kombination med ribavirin, er 180 mikrogram

subkutant én gang ugentlig i 48 uger. Til patienter, som er <75 kg eller ≥75 kg og inficeret med HCV-

genotype 1, bør der administreres henholdsvis 1.000 mg ribavirin daglig eller 1.200 mg ribavirin

daglig. Patienter, som er inficeret med andre HCV-genotyper end HCV-genotype 1, bør få 800 mg

ribavirin daglig. En behandlingsvarighed under 48 uger er ikke tilstrækkeligt undersøgt.

Behandlingsvarighed, når Pegasys gives i kombination med andre lægemidler

Der henvises til produktresuméerne for de lægemidler, som bruges i kombination med Pegasys.

Forudsigelighed af respons og non-respons ved Pegasys og ribavirin to-stofsbehandling

– behandlingsnaive patienter

Tidligt virologisk respons ved uge 12, defineret som et 2 log viralt fald eller ikke-detekterbare

koncentrationer af HCV-RNA har vist sig at være prædiktivt for vedvarende respons (se tabel 2 og

13).

Tabel 2: Prædiktiv værdi ved uge 12 for det virologiske respons under kombinationsbehandling

med Pegasys efter den anbefalede dosis hos voksne patienter med kronisk hepatitis C

Genotype

Negativ

Positiv

Intet respons

ved uge 12

Intet

ved-

varende

respons

Prædiktiv

værdi

Respons

ved uge

Vedvarende

respons

Prædiktiv

værdi

Genotype 1

(N=569)

95 %

(97/102)

58 %

(271/467)

Genotype 2 og 3

(N=96)

100 %

(3/3)

87 %

(81/93)

Den negativ prædiktive værdi for vedvarende respons hos patienter behandlet med Pegasys

monoterapi var 98 %.

Der er set en tilsvarende negativ prædiktiv værdi hos hiv-HCV-co-inficerede patienter i behandling

med henholdsvis Pegasys monoterapi eller i kombination med ribavirin (100 % (130/130) eller 98 %

(83/85). Der blev set positive prædiktive værdier på 45 % (50/110) og 70 % (59/84) hos hhv.

genotype 1 og genotype 2/3 hiv-HCV-co-inficerede patienter i kombinationsbehandling.

Forudsigelighed af respons og non-respons ved Pegasys og ribavirin to-stofsbehandling

– behandlingserfarne patienter

Viral suppression ved uge 12 (ikke-detekterbar HCV-RNA defineret som <50 IE/ml) har vist sig at

være prædiktiv for vedvarende virologisk respons hos ikke-responderende patienter genbehandlet i 48

eller 72 uger. Sandsynligheden for ikke at opnå et vedvarende virologisk respons med 48 eller 72

ugers behandling, hvis viral suppression ikke var opnået ved uge 12, var henholdsvis 96 % (363/380)

og 96 % (324/339). Sandsynligheden for at opnå et vedvarende virologisk respons med 48 eller 72

ugers behandling, hvis viral suppression var opnået ved uge 12, var henholdsvis 35 % (20/57) og 57 %

(57/100).

Justering af dosis på grund af bivirkninger hos voksne patienter

Generelt

Når dosisjustering er påkrævet på grund af moderate til svære bivirkninger (kliniske og/eller

laboratoriemæssige) er en initial dosisreduktion til 135 mikrogram almindeligvis tilstrækkelig for

voksne patienter. I nogle tilfælde er det nødvendigt at nedsætte dosis til 90 eller 45 mikrogram. Det

kan overvejes at sætte dosis op til den oprindelige dosis, når bivirkningerne forsvinder (se pkt. 4.4 og

4.8).

Hæmatologiske bivirkninger (se også tabel 3)

Det anbefales at nedsætte dosis hos voksne, hvis det absolutte neutrofilocyttal (ANC) er 500 til <750

celler/mm

. Hos patienter med et ANC <500 celler/mm

skal behandlingen afbrydes, indtil det

absolutte neutrofilocyttal er >1.000 celler/mm

. Behandlingen bør da genoptages med 90 mikrogram

Pegasys, og neutrofilocyttallet skal kontrolleres.

Det anbefales at nedsætte dosis til 90 mikrogram, hvis trombocyttallet er 25.000 til <50.000

celler/mm

. Det anbefales at afbryde behandlingen, hvis trombocyttallet falder til <25.000 celler/mm

Til behandling af anæmi, som viser sig under behandlingen hos voksne, gælder følgende specifikke

rekommendationer: Hvis et af følgende indtræffer skal ribavirindosis reduceres til 600 mg/dag

(200 mg om morgenen og 400 mg om aftenen): (1) hæmoglobin falder til <10 g/dl og ≥8,5 g/dl hos en

patient uden signifikant kardiovaskulær sygdom eller (2) hæmoglobin falder med ≥2 g/dl under en 4-

ugers behandling hos en patient med stabil kardiovaskulær sygdom. Det anbefales ikke at vende

tilbage til normal dosering. Ribavirin skal seponeres, hvis et af følgende indtræffer: (1)hæmoglobin

falder til <8,5 g/dl hos en patient uden signifikant kardiovaskulær sygdom eller (2) hæmoglobin holder

sig på <12 g/dl hos en patient med stabil kardiovaskulær sygdom til trods for, at dosis har været

reduceret i 4 uger. Hvis abnormiteten reverterer, kan behandlingen med ribavirin genoptages med en

dosis på 600 mg daglig, og dosis kan yderligere øges til 800 mg daglig iht. et lægeligt skøn. Det

anbefales dog ikke at vende tilbage til den oprindelige dosis.

Tabel 3: Dosisjustering for bivirkninger hos voksne patienter (se endvidere teksten ovenfor for

yderligere vejledning)

Reducer

ribavirin

til 600 mg

Stop

behandlingen

med ribavirin

Reducer

Pegasys til

135/90/45

mikrogram

Stop

behandlingen

Pegasys

Stop

kombinations-

behandlingen

Absolut

neutrofilocyttal

500 til <750

celler/mm

<500

celler/mm

Trombocyttal

25.000 til

<50.000

celler/mm

<25.000

celler/mm

Hæmoglobin

ingen

hjertesygdom

<10 g/dl og

8,5 g/dl

<8,5 g/dl

Hæmoglobin

stabil

hjertesygdom

fald på

2 g/dl

i løbet af 4 uger

<12 g/dl trods

4 ugers

behandling

med nedsat

dosis

Hvis der indtræffer intolerans overfor ribavirin, fortsættes behandlingen med Pegasys monoterapi.

Leverfunktion

Svingninger i abnorme leverfunktionstests er almindelige hos patienter med kronisk hepatitis C. Der er

set stigninger af ALAT i forhold til

baseline

hos patienter, som er behandlet med Pegasys, inklusive

patienter med virologisk respons.

I de kliniske studier med kronisk hepatitis C hos voksne patienter blev der hos 8 af 451 patienter, som

fik kombinationsbehandling, set enkeltstående stigninger i ALAT (

10 x øvre referencegrænse eller

baseline

hos patienter med

baseline

-ALAT

10 x øvre referencegrænse), som normaliseredes

uden justering af dosis. Hvis ALAT-forhøjelserne progredierer eller persisterer, skal dosis initialt

nedsættes til 135 mikrogram. Hvis ALAT-værdierne progredierer, trods dosisreduktion, eller ledsages

af forhøjet bilirubin eller tegn på leverdekompensation, skal behandlingen afbrydes (se pkt. 4.4).

Hos patienter med kronisk hepatitis B er forbigående store stigninger i ALAT, som nogle gange er

mere end 10x over øvre referencegrænse, ikke ualmindelige. De kan afspejle immunclearance. Hvis

stigningerne overstiger 10x øvre referencegrænse, bør behandlingen normalt ikke påbegyndes. Hvis

disse store stigninger i ALAT forekommer, skal det overvejes at fortsætte behandlingen med

hyppigere kontrol af leverfunktionen. Hvis dosis af Pegasys reduceres eller seponeres, kan

behandlingen genoptages, når stigningen er forsvundet (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere den anbefalede dosis på 180 mikrogram, når der påbegyndes

Pegasysbehandling af ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis for patienter med mild eller moderat nedsat nyrefunktion. Til

patienter med svært nedsat nyrefunktion eller terminal nyresygdom anbefales nedsat dosis på 135

mikrogram én gang ugentlig (se pkt. 5.2). Uanset initialdosis eller den nedsatte nyrefunktions

sværhedsgrad skal patienterne monitoreres, og der skal foretages passende reduktion af Pegasys-dosis

under behandlingen, hvis der kommer bivirkninger.

Nedsat leverfunktion

Det er vist, at Pegasys er effektivt og sikkert hos patienter med kompenseret cirrose (f.eks. Child-Pugh

A). Pegasys er ikke undersøgt hos patienter med dekompenseret cirrose (f.eks. Child Pugh B/C eller

blødende øsofagusvaricer (se pkt. 4.3).

Child-Pugh-klassifikationen inddeler patienterne i gruppe A, B og C eller ”mild”, ”moderat” og

”svær” svarende til henholdsvis score 5-6, 7-9 og 10-15.

Modificeret vurdering

Vurdering

Grad af abnormitet

Score

Encefalopati

Ingen,

grad 1-2,

grad 3-4*

Ascites

Ingen,

let,

moderat

S-bilirubin (mg/dl)

SI- enheder =

mol /l

<2,

2,0-3,

>3

<34

34-51

>51

S-albumin (g/dl)

>3,5

3,5-2,8,

<2,8

<1,7

1,7-2,3

>2,3

*graduering iht. til Trey, Burns og Saunders (1966)

Pædiatrisk population

Pegasys er kontraindiceret hos nyfødte og små børn op til 3 år på grund af hjælpestoffet benzylalkohol

(se pkt. 4.3 og 4.4).

Det anbefales, at Pegasys fyldte injektionssprøjter anvendes til pædiatriske patienter. Pegasys fyldte

penne tillader ikke en passende justering af dosering for disse patienter. Patienter, som starter

behandling før deres 18 års fødselsdag, bør fortsætte med pædiatrisk dosering indtil behandlingen

afsluttes.

Doseringen af Pegasys i pædiatriske patienter er baseret på legemsoverfladeareal (BSA). For at

beregne BSA anbefales det at bruge Mosteller’s ligning:

Den anbefalede behandlingsvarighed er 48 uger for patienter med kronisk hepatitis B.

Inden behandling for kronisk hepatitis B påbegyndes, skal vedvarende forhøjede serum ALAT-

niveauer være dokumenteret. Responsraten var lavere hos patienter uden eller med minimal stigning i

ALAT-niveau ved

baseline

(se pkt. 5.1).

Varigheden af behandling med Pegasys i kombination med ribavirin hos pædiatriske patienter med

kronisk hepatitis C afhænger af viral genotype. Patienter inficeret med viral genotype 2 eller 3 skal

behandles i 24 uger, mens patienter inficeret med andre genotyper skal behandles i 48 uger.

Behandlingen skal seponeres hos patienter, som stadig har detekterbare niveauer af HCV-RNA på

trods af en initial 24 ugers behandling, idet det ikke er sandsynligt, at disse patienter vil opnå et

vedvarende virologisk respons med fortsat behandling.

For børn og unge i alderen 3 til 17 år med kronisk hepatitis B, og med et legemsoverfladeareal (BSA)

større end 0,54 m

og for børn og unge i alderen 5 til 17 år med kronisk hepatitis C og med et

legemsoverfladeareal større end 0,71 m

, er de anbefalede doser for Pegasys angivet i tabel .

Tabel 4: Anbefalinger for dosering af Pegasys til pædiatriske patienter med kronisk hepatitis B

og kronisk hepatitis C

Interval for legemsoverfladeareal (m

2

)

Ugentlig dosis (mikrogram)

Kronisk hepatitis C

Kronisk hepatitis B

0,71-0,74

0,54-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

Baseret på toksiciteter, kan der for pædiatiske patienter foretages op til 3 niveau dosisændringer før

dosisafbrydelse eller seponering overvejes (se tabel 5)

Tabel 5: Anbefalinger for dosisændringer af Pegasys til pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis B eller kronisk hepatitis C

Startdosis

(mikrogram)

1. niveau reduktion

(mikrogram)

2. niveau reduktion

(mikrogram)

3. niveau reduktion

(mikrogram)

Anbefalinger til dosisændringer af Pegasys for pædiatriske patienter med kronisk hepatitis B og

kronisk hepatitis C, baseret på toksicitet, er vist i tabel 6.

Tabel 6: Anbefalinger for dosisændringer af Pegasys for toksiciteter til pædiatriske patienter

med kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis C

Toksicitet

Dosisjustering af Pegasys

Neutropeni

500 til <750 celler/mm

: øjeblikkelig 1. niveau justering

250 til <500 celler/mm

: afbryd dosering indtil ≥1000 celler/mm

derefter fortsæt dosering med 2. niveau justering og monitorer

< 250 celler/mm

(eller febril neutropeni): seponer behandling.

Trombocytopeni

Blodplader 25.000 til <50.000 celler/mm

: 2. niveau justering.

Blodplader <25.000 celler/mm

: seponer behandling.

Forhøjet alanin-

aminotransferase

(ALAT)

For vedvarende eller øgede stigninger ≥5 men <10 x øvre

referencegrænse: reducer dosis med 1. niveau justering og monitorer

ALAT-værdier ugentligt for at sikre at de er stabile eller faldende.

For vedvarende ALAT-værdier ≥10 x øvre referencegrænse: seponer

behandling.

Dosisjustering hos pædiatriske patienter – kombinationsbehandling med Pegasys og ribaviri

Den anbefalede dosis af ribavirin til børn og unge fra 5 til 17 år med kronisk hepatitis C baseres på

patientens kropsvægt med en måldosis på 15 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser. Tabel 7 viser et

doseringsskema til børn og unge, der vejer mindst 23 kg, hvor 200 mg ribavirin tabletter anvendes.

Patienter og plejepersonale må ikke forsøge at dele 200 mg tabletterne.

Tabel 7: Anbefalinger for dosering af ribavirin til pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C

fra 5 til 17 år

Kropsvægt kg (lbs)

Daglig dosis af ribavirin

(Ca. 15 mg/kg/dag)

Antal ribavirin tabletter

23 – 33 (51-73)

400 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

1 x 200 mg tablet om aftenen.

34 – 46 (75-101)

600 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

2 x 200 mg tabletter om aftenen.

47 – 59 (103-131)

800 mg/dag

2 x 200 mg tabletter om morgenen.

2 x 200 mg tabletter om aftenen.

60 – 74 (132-163)

1.000 mg/dag

2 x 200 mg tabletter om morgenen.

3 x 200 mg tabletter om aftenen.

≥75 (>165)

1.200 mg/dag

3 x 200 mg tabletter om morgenen.

3 x 200 mg tabletter om aftenen.

Det er vigtigt at understrege, at ribavirin aldrig bør gives som monoterapi. Medmindre andet er

opgivet, bør håndteringen af øvrig toksicitet følge anbefalingerne for voksne.

Hos pædiatriske patienter vil toksicitet forbundet med ribavirinbehandling, såsom anæmi, som viser

sig under behandlingen, blive hånderet med reduktion af den fulde dosis. Dosisreduktion er opgivet i

tabel 8.

Tabel 8: Anbefalede dosisjusteringer for ribavirin hos pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis C

Fuld dosis

(Ca. 15 mg/kg/dag)

Et trins dosisjustering

(Ca. 7,5 mg/kg/dag)

Antal ribavirin tabletter

400 mg/dag

200 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

600 mg/dag

400 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

1 x 200 mg tablet om aftenen.

800 mg/dag

400 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

1 x 200 mg tablet om aftenen.

1.000 mg/dag

600 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

2 x 200 mg tabletter om aftenen.

1.200 mg/dag

600 mg/dag

1 x 200 mg tablet om morgenen.

2 x 200 mg tabletter om aftenen.

Der er begrænset erfaring med Pegasys til behandling af pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C

i alderen 3 til 5 år, eller som har en tidligere fejlslagen behandling. Der er ingen data tilgængelig hos

pædiatriske patienter co-inficeret med HCV/hiv eller med nedsat nyrefunktion.

Administration

Pegasys administreres subkutant i abdomen eller i et lår. Eksponering af Pegasys var nedsat i studier,

som anvendte administration af Pegasys i armen (se pkt. 5.2).

Pegasys er designet til at administreres af patienten eller af plejepersonalet. Hver injektionssprøjte må

kun anvendes til en person og er til engangsbrug.

Det anbefales at oplære personer, som administrerer dette lægemiddel og ikke er

sundhedsprofessionelle, hensigtsmæssigt. Vejledningen ”Hvordan foretages injektion af Pegasys”,

som findes i pakningen, skal nøje følges af patienten.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed overfor det aktive stof, overfor interferon alfa eller overfor et eller flere af

hjælpestofferne anført i punkt 6.1

Autoimmun hepatitis

Svær hepatisk dysfunktion eller dekompenseret levercirrose

Anamnese med præ-eksisterende svær hjertesygdom, inklusive ustabil eller ukontrolleret

hjertesygdom i de forudgående seks måneder (se pkt. 4.4)

Hiv-HCV-patienter med cirrose og en Child-Pugh-score ≥6, undtagen hvis det udelukkende

skyldes indirekte hyperbilirubinæmi forårsaget af lægemidler, såsom atazanavir og indinavir

Kombination med telbivudin (se pkt. 4.5).

Nyfødte og børn op til 3 år, på grund af hjælpestoffet benzylalkohol (se pkt. 4.4 for

benzylalkohol)

Pædiatriske patienter, som har eller tidligere har haft en svær psykiatrisk tilstand især svær

depression, suicidale tanker eller selvmordsforsøg.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Psykiatri og centralnervesystemet (CNS):

Der er set svære symptomer fra centralnervesystemet,

specielt depression, suicidale tanker og suicidalforsøg, hos nogle patienter, som er i behandling med

Pegasys, og selv efter behandlingen er stoppet, hovedsageligt under den 6-måneders follow-up

periode. Andre symptomer fra centralnervesystemet omfattende aggressiv adfærd (nogle gange rettet

mod andre såsom drabstanker), bipolære affektive sindslidelser, mani, konfusion og psykiske

ændringer er observeret ved interferon alfa. Alle patienter skal monitoreres nøje for tegn eller

symptomer på psykiatriske sygdomme. Hvis symptomer på psykiatriske sygdomme forekommer, skal

den potentielle alvorlighed af disse bivirkninger vurderes af lægen og behovet for tilstrækkelig

medicinsk behandling skal overvejes. Hvis de psykiatriske symptomer varer ved eller forværres eller

sucidale tanker er konstateret anbefales det, at behandlingen med Pegasys stoppes, og patienten

kontrolleres med psykiatrisk behandling som nødvendigt.

Patienter med eksisterende eller svære psykiatriske sygdomme i anamnesen:

Hvis behandling med

Pegasys er vurderet at være nødvendig hos patienter, som har eller tidligere har haft svære psykiatriske

lidelser, bør behandlingen kun påbegyndes, når den psykiatriske lidelse er individuelt diagnosticeret

og behandlet på passende måde.

Brug af Pegasys hos børn og unge, som har eller tidligere har haft en svær psykiatrisk tilstand er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Patienter, der bruger/misbruger stoffer:

HCV-inficerede patienter, der samtidigt har et stofmisbrug (alkohol, cannabis, osv.), har en øget risiko

for at udvikle psykiatriske sygdomme eller forværring af allerede eksisterende psykiatriske sygdomme

under behandling med interferon alfa. Hvis behandling med interferon alfa vurderes at være

nødvendig hos disse patienter, skal tilstedeværelsen af psykiatriske co-morbiditeter og muligheden for

brug af andre stoffer nøje vurderes og være håndteret i tilstrækkelig grad før behandlingen

påbegyndes. Om nødvendigt skal en tværfaglig tilgang overvejes, herunder om en psykiatrisk

behandler eller misbrugsspecialist skal bedømme, behandle og følge patienten. Patienterne bør følges

tæt under behandlingen og selv efter behandlingsophør. Tidlig indgriben ved genopståen eller

udvikling af psykiatriske sygdomme og ved brug af stoffer anbefales.

Vækst og udvikling (børn og unge):

Under Pegasys- +/- ribavirin-behandling i op til 48 uger var vægttab og væksthæmning almindeligt

hos patienter mellem 3 og 17 år (se pkt. 4.8 og 5.1)

Den forventede behandlingsfordel bør i hvert enkelt tilfælde opvejes nøje imod de sikkerhedsmæssige

fund, der er observeret hos børn og unge i de kliniske studier (se pkt. 4.8 og 5.1).

Det er vigtigt at tage hensyn til, at behandling med Pegasys +/- ribavirin inducerede en væksthæmning

under behandling, hvoraf reversibiliteten er usikker.

Risikoen for væksthæmning skal vejes op imod barnets sygdomskarakteristika, såsom evidens

sygdomsprogression (især fibrose), co-morbiditeter, som kan påvirke sygdomsprogression

negativt (såsom hiv-co-infektion), såvel som prognostiske faktorer på responset(for HBV-

infektion primært HBV genotype og ALAT-niveauer; for HCV-infektion primært HCV genotype og

HCV-RNA-niveauer ) (se pkt. 5.1).

Når som helst det er muligt, bør barnet behandles efter vækstspurten i puberteten, for at nedsætte

risikoen for væksthæmning. Der foreligger ingen data om langtidsvirkning på seksuel modning.

For at øge sporbarheden af biologiske lægemidler skal handelsnavnet og batchnummeret på det

administrerede præparat tydeligt registreres (eller angives) i patientjournalen.

Laboratorieundersøgelser før og under behandlingen

Før behandlingen med Pegasys påbegyndes, anbefales det at foretage hæmatologiske og biokemiske

laboratorieundersøgelser på alle patienter.

Følgende værdier kan anses som baselineværdier ved påbegyndelsen af behandlingen:

Trombocyttal

90.000 celler/mm

Absolut neutrofilocyttal (ANC)

1.500 celler/mm

Adækvat kontrolleret thyreoideafunktion (TSH og T

Efter påbegyndelse af behandlingen skal der tages hæmatologiske prøver efter 2 og 4 uger og

biokemiske prøver efter 4 uger. Yderligere prøver skal tages periodisk under behandlingen (inklusiv

glukosemonitorering).

I de kliniske studier blev behandlingen med Pegasys ledsaget af et fald i både leukocyttallet (WBC) og

i det absolutte neutrofilocyttal (ANC), begyndende sædvanligvis indenfor de første to uger af

behandlingen (se pkt. 4.8). Efter 8 ugers behandling var yderligere fald sjældent. I de kliniske studier

med Pegasys var faldet i ANC reversibelt efter dosisreduktion eller ophør af behandlingen (se pkt.

4.2), opnåede normale værdier efter 8 uger hos hovedparten af patienterne og vendte tilbage til

baseline

hos alle patienter efter 16 uger.

Behandling med Pegasys var ledsaget af et fald i trombocyttallet, som vendte tilbage til niveauet før

behandlingen i observationsperioden efter behandlingen (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde kan det være

nødvendigt med modifikation af dosis (se pkt. 4.2).

I de kliniske studier om kombineret behandling af Pegasys med ribavirin er der set anæmi

(hæmoglobin <10 g/dl) hos op til 15 % af patienterne med kronisk hepatitis C. Hyppigheden afhænger

af behandlingsvarigheden og ribavirindosis.(Se 4.8). Risikoen for at udvikle anæmi er højere hos de

kvindelige patienter.

Der skal udvises forsigtighed, hvis Pegasys kombineres med andre potentielt myelosuppresive stoffer.

Pancytopeni og knoglemarvssuppression er blevet rapporteret i litteraturen til at indtræde inden for 3

til 7 uger efter administrationen af peginterferon og ribavirin samtidig med azathioprin. Denne

myelotoksicitet var reversibel inden for 4 til 6 uger efter ophør af HCV-antiviral-behandling sammen

med azathioprin og opstod ikke igen ved genoptagelse af behandlingerne hver for sig (se pkt. 4.5).

Brugen af Pegasys og ribavirin i kombinationsbehandling hos kroniske hepatitis C-patienter, hvor

tidligere behandling har svigtet, er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt hos patienter, som har afbrudt

tidligere behandling på grund af hæmatologiske bivirkninger. Læger, som overvejer behandling af

disse patienter, bør omhyggeligt overveje risici versus fordele ved genbehandling.

Det endokrine system

Abnorm thyreoideafunktion eller forværring af thyreoideasygdomme er rapporteret efter anvendelse af

interferon alfa, inklusive Pegasys. Før Pegasysbehandlingen påbegyndes, skal niveauet af TSH og T

undersøges. Behandlingen med Pegasys kan påbegyndes/fortsættes, hvis TSH-niveauet kan holdes

normalt med medicin. TSH-niveauet skal kontrolleres under behandlingen, hvis en patient får kliniske

symptomer på en mulig dysfunktion af thyroidea (se pkt. 4.8

)

. Hypoglykæmi, hyperglykæmi og

diabetes mellitus er observeret med Pegasys (se pkt. 4.8). Patienter med disse tilstande, som ikke

effektivt kan kontrolleres med medicinering, bør ikke påbegynde Pegasys monoterapi eller

Pegasys/ribavirin kombinationsbehandling. Patienter, der udvikler disse tilstande under behandlingen,

og som ikke kan kontrolleres med medicinering, bør afbryde behandlingen med Pegasys eller

Pegasys/ribavirin.

Det kardiovaskulære system

Behandling med interferon alfa, inklusive Pegasys, er blevet sat i forbindelse med hypertension,

supraventrikulære arytmier, kongestiv hjertesygdom, brystsmerter og myokardieinfarkt. Det anbefales,

at patienter med hjerteabnormiteter får taget elektrokardiogram før behandlingen med Pegasys

påbegyndes. Hvis der indtræffer forværringer af den kardiovaskulære status, skal behandlingen

afbrydes midlertidigt eller helt stoppes. Hos patienter med kardiovaskulær sygdom, kan anæmi

nødvendiggøre dosisreduktion eller afbrydelse af behandling med ribavirin (se pkt. 4.2).

Leverfunktion

Behandlingen med Pegasys skal stoppes hos patienter, som får tegn på leverdekompensation under

behandlingen. Der er set stigninger af ALAT, i forhold til

baseline

, hos patienter, som behandles med

Pegasys, inklusive patienter med viralt respons. Hvis stigningerne af ALAT fortsat øges og er klinisk

signifikante, trods reduktion af dosis, eller ledsages af stigninger i bilirubin, skal behandlingen stoppes

(se pkt. 4.2 og 4.8).

I modsætning til patienter med kronisk hepatitis C er eksacerbationer under behandlingen ikke

ualmindelige hos patienter med kronisk hepatitis B, og de er karakteriserede ved forbigående og

potentielt signifikante stigninger i serum-ALAT. I de kliniske studier med Pegasys ved HBV har

markante aminotransferasestigninger været ledsaget af lette ændringer i andre mål for leverfunktionen

og uden evidens for hepatisk dekompensation. I ca. halvdelen af de tilfælde, hvor stigningen oversteg

10 gange øvre referencegrænse, blev Pegasys-dosis reduceret eller seponeret, indtil

aminotransferasestigningerne var forsvundet, hvorimod behandlingen fortsatte uændret i de resterende

tilfælde. I alle tilfælde anbefaledes hyppigere kontrol af leverfunktionen.

Overfølsomhed

Der er kun sjældent observeret alvorlige, akutte overfølsomhedsreaktioner (f.eks. urticaria,

angioødem, bronkokonstriktion og anafylaksi) under behandling med interferon alfa. Hvis det sker,

skal behandlingen afbrydes, og der skal straks påbegyndes passende medicinsk behandling.

Forbigående udslæt kræver ikke afbrydelse af behandlingen.

Autoimmune sygdomme

Der er rapporteret om udvikling af autoantistoffer og autoimmunsygdomme under behandling med

interferon alfa. Patienter, som er prædisponeret til udvikling af autoimmune forstyrrelser kan have

forøget risiko. Patienter med tegn og symptomer som svarer til autoimmune lidelser skal undersøges

omhyggeligt, og fordele og ulemper ved fortsat behandling skal genvurderes (se også

Det endokrine

system

i pkt. 4.4 og 4.8).

Tilfælde af Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)-syndrom har været rapporteret hos patienter med kronisk

hepatitis C, som har været behandlet med interferon. Dette syndrom er en granulomatøs

inflammatorisk sygdom, som påvirker øjnene, det auditive system, meninges og huden. Hvis der er

mistanke om VKH-syndrom, skal antiviral behandling seponeres, og kortikosteroidbehandling

diskuteres (se pkt. 4.8).

Feber/infektioner

Medens feber kan være en del af det influenzalignede syndrom, som ofte rapporteres under behandling

med interferon, skal andre årsager til vedvarende feber udelukkes, specielt alvorlige infektioner

(bakterielle, virale og fungale), især hos patienter med neutropeni. Der er blevet rapporteret alvorlige

infektioner (bakterielle, virale og fungale) og sepsis under behandlingen med interferon alfa herunder

Pegasys. En passende anti-infektiøs behandling bør påbegyndes øjeblikkeligt, og det bør overvejes at

afbryde behandlingen.

Øjenforandringer

I sjældne tilfælde er der efter behandling med Pegasys rapporteret om retinopati, inklusive retinal

hæmoragi, ekssudater, papilødem, optisk neuropati og obstruktion af arterier og vener i retina, som

kan medføre synstab. Alle patienter skal have foretaget en øjenundersøgelse inden start af behandling.

Alle patienter, som klager over nedsat syn eller tab af syn, skal straks have foretaget en fuldstændig

øjenundersøgelse. Voksne og pædiatriske patienter, som allerede har øjensygdomme (f.eks. diabetisk

eller hypertensiv retinopati), skal have foretaget periodiske øjenundersøgelser under behandlingen

med Pegasys. Behandlingen med Pegasys skal afbrydes hos patienter, som udvikler øjensygdomme

eller forværring af øjensygdomme.

Lungeforandringer

Under behandling med Pegasys er der rapporteret om lungesymptomer, inklusive dyspnø,

lungeinfiltrater, pneumoni og pneumonitis. Hvis der er tegn på persisterende eller uforklarlige

lungeinfiltrater eller påvirkning af lungefunktionen, skal behandlingen stoppes.

Sygdomme i huden

Anvendelse af interferon alfa er blevet ledsaget af eksacerbation eller provokation af psoriasis og

sarcoidosis. Pegasys skal anvendes med forsigtighed hos patienter med psoriasis, og hvis der

forekommer udbrud eller forværring af psoriasislæsioner, skal det overvejes at stoppe behandlingen.

Transplantation

Sikkerhed og virkning af behandling med Pegasys og ribavirin er ikke dokumenteret hos patienter,

som har fået foretaget levertransplantation og andre transplantationer. Afstødning af lever- og

nyretransplantater er blevet rapporteret ved behandling med Pegasys alene eller i kombination med

ribavirin.

Hiv-HCV-co-infektion

Der henvises til produktresuméerne for de retrovirale lægemidler, som skal gives samtidig med HCV-

behandling vedrørende opmærksomhed på og håndtering af toksicitet specifikt for hvert produkt samt

for potentielt overlap af toksicitet med Pegasys med eller uden ribavirin. I studie NR15961 var

incidencen af pankreatitis og/eller lactacidosis 3 % (12/398) hos patienter, der samtidig blev behandlet

med stavudin og interferon med eller uden ribavirin.

Patienter, som også er smittet med hiv, og som får højaktiv, antiretroviral behandling (HAART), kan

have en øget risiko for at udvikle lactacidosis. Der skal derfor iagttages forsigtighed, når Pegasys og

ribavirin gives som adjuvans til HAART-behandling (se produktresuméet for ribavirin).

Co-inficerede patienter med fremskreden cirrose, som får HAART kan have en øget risiko for at

udvikle hepatisk dekompensation og mulig død, hvis de behandles med ribavirin i kombination med

interferoner, inklusiv Pegasys.

Baseline

-variabler hos co-inficerede cirrotiske patienter, som kan være

relateret til hepatisk dekompensation, omfatter: Forhøjet serum-bilirubin, nedsat hæmoglobin, forhøjet

basisk phosphatase eller nedsat trombocyttal samt behandling med didanosin (ddI).

Kombinationsterapi med ribavirin og zidovudin anbefales ikke, idet der er en forhøjet risiko for

udvikling af anæmi (se pkt. 4.5).

Under behandlingen skal co-inficerede patienter monitoreres tæt for symptomer på hepatisk

dekompensation (inkl. ascites, encefalopati, variceal blødning, nedsat hepatisk syntetisk funktion

f.eks. Child-Pugh-score på 7 eller derover). Child-Pugh-score kan blive påvirket af faktorer relateret til

behandling (dvs. indirekte hyperbilirubinæmi, formindsket albumin) og kan ikke nødvendigvis

tilskrives den hepatiske dekompensation. Behandling med Pegasys bør afbrydes øjeblikkeligt hos

patienter med hepatisk dekompensation.

Hos patienter, der er co-inficeret med hiv-HCV, er begrænsede effekt- og sikkerhedsdata tilgængelige

hos patienter med CD4-tal mindre end 200 celler/µl. Der bør derfor udvises forsigtighed i behandling

af patienter med lavt CD4-tal.

Dentale og parodontale lidelser

Der er blevet rapporteret dentale og parodontale lidelser, som kan føre til tab af tænder, hos patienter,

der får kombinationsbehandling med Pegasys og ribavirin. Under langtidsbehandling med

kombinationen af Pegasys og ribavirin kan mundtørhed endvidere have en skadelig effekt på tænder

og de mukøse membraner i munden. Patienter bør børste deres tænder grundigt 2 gange om dagen og

gennemgå regelmæssige tandeftersyn. Nogle patienter kan endvidere opleve opkastning. Hvis dette

sker, bør de rådes til at skylle munden grundigt efterfølgende.

Brug af peginterferon som en langvarig vedligeholdelsesmonobehandling (ikke godkendt behandling)

Et randomiseret, kontrolleret studie i USA (HALT-C) har undersøgt HCV-ikke-responderende

patienter med varierende grad af fibrose, som blev behandlet med Pegasys monoterapi 90 mikrogram

pr. uge i 3,5 år. Studiet viste ingen signifikant reduktion i hastigheden af fibroseprogressionen eller

relaterede kliniske hændelser.

Hjælpestof

Pegasys indeholder benzylalkohol. Må ikke gives til præmature og nyfødte børn. Kan forårsage

toksiske og anafylaktoide reaktioner hos spædbørn og børn op til 3 år.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Administration af 180 mikrogram Pegasys én gang ugentlig i 4 uger til raske mænd havde ingen effekt

på farmakokinetikken af mephenytoin, dapson, debrisoquin og tolbutamid. Det tyder på, at Pegasys

ingen effekt har på

in vivo

metabolisk aktivitet af cytokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 og 2D6 isoenzymer.

I det samme studie blev der set en 25 % stigning i AUC for theophyllin (markør for cytokrom P450

1A2 aktivitet), hvilket viser, at Pegasys er en hæmmer af cytokrom P450 1A2 aktivitet. Hos patienter,

som samtidigt tager theophyllin og Pegasys, skal serumkoncentrationerne af theophyllin kontrolleres,

og theophyllindosis skal justeres. Interaktionen mellem theophyllin og Pegasys er sandsynligvis

maksimal efter mere end 4 ugers behandling med Pegasys.

HCV-monoinficerede patienter og HBV-monoinficerede patienter

I et farmakokinetisk studie fik 24 HCV-patienter methadon-vedligeholdelsesbehandling (mediandosis

95 mg; interval 30 mg til 150 mg) samtidig med Pegasys 180 mikrogram subkutant én gang om ugen i

4 uger. Dette var forbundet med gennemsnitlige methadonkoncentrationer, der lå 10 % til 15 % højere

end ved

baseline

. Den kliniske betydning af denne observation er ukendt. Patienterne bør alligevel

kontrolleres for tegn og symptomer på methadontoksicitet. Specielt hos patienter, der får en høj

methadondosis, bør risikoen for forlængelse af QTc-intervallet tages i betragtning.

Ribavirin kan muligvis påvirke metabolismen af azathioprin ved at have en inhibitorisk virkning på

inosin-monofosfat-dehydrogenase. Dette kan muligvis føre til en akkumulering af 6-methylthio-

inosin-monofosfat (6-MTIMP), som har været forbundet med myelotoksicitet hos patienter behandlet

med azathioprin. Brug af peginterferon alfa-2a og ribavirin sammen med azathioprin bør undgås. I

individuelle tilfælde, hvor fordelen ved administrationen af ribavirin sammen med azathioprin opvejer

den potentielle risiko, anbefales tæt hæmatologisk monitorering ved samtidig brug af azathioprin for at

identificere tegn på myelotoksicitet. Ved tegn på myelotoksicitet bør behandlingen med disse

lægemidler afbrydes (se pkt. 4.4).

Resultater fra farmakokinetiske substudier fra pivotale fase III-studier viste ingen farmakokinetisk

interaktion mellem lamivudin og Pegasys hos HBV-patienter eller mellem Pegasys og ribavirin hos

HCV-patienter.

Et klinisk studie, som undersøgte kombinationen af 600 mg telbivudin dagligt og 180 mikrogram

pegyleret interferon alfa-2a subkutant én gang ugentligt for behandling af HBV, indikerede, at

kombinationen er forbundet med en øget risiko for udvikling af perifer neuropati. Mekanismen herfor

er ukendt, og kombinationsbehandling med telbivudin og andre interferoner (pegyleret eller standard)

kan derfor også indebære en øget risiko. Ydermere er fordelen ved kombination af telbivudin og

interferon alfa (pegyleret eller standard) ikke fastslået på nuværende tidspunkt. Kombinationen af

Pegasys og telbivudin er derfor kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Hiv-HCV-co-inficerede patienter

Der kunne ikke påvises nogen lægemiddelinteraktion hos 47 hiv-HCV-co-inficerede patienter, som

fuldførte et 12 ugers farmakokinetisk delstudie med henblik på at undersøge ribavirins effekt på den

intracellulære phosphorylering af visse reverse nukleotid transkriptasehæmmere (lamivudin og

zidovudin eller stavudin). Sikkerhedsgrænserne var imidlertid relativt bredde på grund af den store

variation. Plasmakoncentrationen of ribavirin synes ikke at påvirkes af samtidig administration af

reverse nukleotid transkriptasehæmmere (NRTIs).

Samtidig administration af ribavirin og didanosin anbefales ikke. Eksponeringen af didanosin eller

dets aktive metabolit (dideoxiadenosin 5’-triphosphat) øges

in vitro

, når didanosin administreres

sammen med ribavirin. Der er rapporteret om fatal leversvigt samt perifer neuropati, pancreatitis og

symptomatisk hyperlaktæmi/mælkesyreacidose under anvendelse af ribavirin.

Forværring af anæmi pga. ribavirin er rapporteret, når zidovudin anvendes som del af hiv-behandling,

dog er den eksakte mekanisme stadig ikke belyst. Kombinationsbehandling med ribavirin og

zidovudin anbefales ikke, idet der er en forhøjet risiko for udvikling af anæmi (se pkt. 4.4). Hvis

anæmi allerede er fastslået, bør det overvejes, om zidovudin i et antiretroviralt behandlingsregime bør

erstattes. Dette vil specielt være vigtigt for patienter med en kendt historie for zidovudin induceret

anæmi.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data om brugen af peginterferon alfa-2a til gravide kvinder. I

dyreforsøg med interferon alfa-2a er der set reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3), og den potentielle

risiko for mennesker er ukendt. Pegasys må kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle

gavnlige effekt berettiger den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Det vides ikke, om peginterferon alfa-2a/metabolitter udskilles i human mælk. På grund af risikoen for

bivirkninger hos børn, som ammes, skal amning afbrydes før behandlingen påbegyndes.

Fertilitet

Der er ingen data om peginterferon alfa-2as virkning på kvinders fertilitet. Med peginterferon alfa-2a

er der set en forlængelse af hunabers menstruationscyklus (se pkt. 5.3).

Anvendelse med ribavirin

Der er vist signifikant teratogen og/eller embryocid effekt hos alle dyrearter, som har været eksponeret

for ribavirin. Behandling med ribavirin er kontraindiceret til gravide kvinder. Der skal iagttages

yderste påpasselighed for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og hos partnerne til mandlige

patienter, som tager Pegasys i kombination med ribavirin. Kvindelige patienter i den fertile alder skal

anvende sikker prævention under behandlingen og i 4 måneder efter, behandlingen er ophørt.

Mandlige patienter eller deres kvindelige partnere skal anvende sikker prævention under behandlingen

og i 7 måneder efter, behandlingen er ophørt. Der henvises til produktresuméet for ribavirin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Pegasys påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter, som udvikler svimmelhed, konfusion, søvnighed eller træthed, skal advares om ikke at føre

motorkøretøjer og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Kronisk hepatitis B – voksne patienter

I kliniske studier med 48 ugers behandling og 24 ugers follow-up svarede sikkerhedsprofilen for

Pegasys ved kronisk hepatitis B til sikkerhedsprofilen for kronisk hepatitis C. Med undtagelse af

pyreksi var frekvensen for størstedelen af de rapporterede bivirkninger markant mindre for patienter

med kronisk hepatitis B, der blev behandlet med Pegasys-monoterapi sammenlignet med HCV-

patienter, der blev behandlet med Pegasys-monoterapi (se tabel 9). 88 % af de patienter, der blev

behandlet med Pegasys oplevede uønskede hændelser sammenlignet med 53 % af patienterne i

sammenligningsgruppen behandlet med lamivudin. 6 % af de patienter, der blev behandlet med

Pegasys, oplevede alvorlige uønskede hændelser under studiet sammenlignet med 4 % af patienterne,

der blev behandlet med lamivudin. Uønskede hændelser eller laboratorie-abnormiteter medførte, at

5 % af patienterne skulle have seponeret Pegasys-behandlingen, mens mindre end 1 % af patienterne

skulle have seponeret lamivudin-behandlingen grundet disse årsager. Seponeringsraterne for patienter

med cirrose svarede til raterne i hele populationen i hver behandlingsgruppe.

Kronisk hepatitis C – voksne patienter

Hyppigheden og sværhedsgraden af de almindeligst rapporterede bivirkninger med Pegasys er

tilsvarende dem, som er rapporteret med interferon alfa-2a (se tabel 9). Sværhedsgraden af de hyppigst

rapporterede bivirkninger efter 180 mikrogram Pegasys var for det meste mild til moderat, og

bivirkningerne kunne behandles uden behov for justering af dosis eller seponering af behandlingen.

Kronisk hepatitis C hos tidligere ikke-responderende patienter

Overordnet svarede sikkerhedsprofilen for Pegasys i kombination med ribavirin hos tidligere ikke-

responderende patienter til den hos naive patienter. I et klinisk studie med patienter, som ikke havde

responderet tidligere på pegyleret interferon alfa-2b/ribavirin, blev patienterne enten behandlet i 48

eller 72 uger. Hyppigheden for seponering på grund af uønskede hændelser eller

laboratorieabnormiteter fra Pegasysbehandling og ribavirinbehandling var henholdsvis 6 % og 7 % i

48 ugers armene og henholdsvis 12 % og 13 % i 72 ugers armene. Tilsvarende var hyppigheden for

seponering af Pegasysbehandling og ribavirinbehandling for patienter med cirrose eller i overgang til

cirrose højere i 72 ugers-behandlingsarmene (13 % og 15 %) end i 48 ugers-armene (6 % og 6 %).

Patienter, som blev seponeret fra tidligere behandling med pegyleret interferon alfa-2b/ribavirin på

grund af hæmatologisk toksicitet, blev udelukket fra deltagelse i dette studie.

I et andet klinisk studie blev ikke-responderende patienter med fremskreden fibrose eller cirrose (Ishak

score mellem 3 og 6) og

baseline

blodpladetal så lavt som 50.000 celler/mm

behandlet i 48 uger.

Hæmatologiske laboratorieabnormiteter observeret i løbet af de første 20 uger af studiet inkluderede

anæmi (26 % af patienterne oplevede hæmaglobinniveau <10 g/dl), neutropeni (30 % oplevede en

ANC <750 celler/mm

) og trombocytopeni (13 % oplevede blodpladetal <50.000 celler/mm

) (se pkt.

4.4).

Kronisk hepatitis C og hiv-co-infektion

Hos hiv-HCV-co-inficerede patienter var profilen af indberettede kliniske bivirkninger for Pegasys,

alene eller i kombination med ribavirin, tilsvarende profilen hos HCV-monoinficerede patienter. Hos

hiv-HCV-patienter, som får kombinationsbehandling med Pegasys og ribavirin, er der rapporteret om

andre bivirkninger hos mellem 1 % og 2 % af patienterne: hyperlaktacidæmi/mælkesyreacidose,

influenza, pneumoni, affektlabilitet, apati, tinnitus, pharyngolaryngeale smerter, cheilitis, erhvervet

lipodystrofi og chromaturi. Behandling med Pegasys var ledsaget af fald i de absolutte CD4+ celletal

indenfor de første uger uden reduktion i CD4+ celleprocenten. Faldet i CD4 celletal var reversibelt

efter reduktion af dosis eller efter behandlingsophør. Anvendelsen af Pegasys havde ingen påviselig

negativ indflydelse på kontrollen af hiv-viræmi under behandlingen eller under follow-up. Der

foreligger begrænsede sikkerhedsdata hos co-inficerede patienter med CD4+ celletal < 200/μl.

Tabel over bivirkninger

Tabel 9 sammenfatter bivirkningerne, der blev rapporteret med Pegasys-monoterapi hos voksne

patienter med kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis C samt hos kronisk hepatitis C-patienter, der

fik Pegasys i kombination med ribavirin. Bivirkninger rapporteret i kliniske studier er grupperet i

følgende frekvenser: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥

1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000). For spontane

bivirkningsindberetninger modtaget efter markedsføring er hyppigheden ukendt (kan ikke estimeres

ud fra tilgængelige data). Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende

alvorlighed.

Tabel 9: Bivirkninger rapporteret med Pegasys-monoterapi hos patienter med kronisk hepatitis

B eller kronisk hepatitis C eller hos kronisk hepatitis C -patienter i kombinationsbehandling

med ribavirin i kliniske studier og efter markedsføring

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Bronkitis,

øvre luftvejs-

infektioner,

oral candidiasis,

herpes simplex,

svampeinfek-

tioner, virale og

bakterielle

infektioner

Pneumoni,

hudinfektioner

Endocarditis,

otitis externa

Sepsis

Benigne og

maligne

tumorer

Hepatisk

neoplasma

Blod og

lymfesystem

Trombocyto-

peni, anæmi,

lymfadenopati

Pancytopeni

Aplastisk

anæmi

Pure red cell

aplasia

Immunsystemet

Sarcoidose,

thyroiditis

Anafylaksi,

systemisk lupus

erytematosus,

rheumatoid

arthritis

Idiopatisk eller

trombotisk

trombocyto-

penisk purpura

Afstødning af

lever- og nyre-

transplantat,

Vogt-Koyanagi-

Hadaras

syndrom

Det endokrine

system

Hypothyroi-

disme,

hyperthyroi-

disme

Diabetes

Diabetisk

ketoacidose

Metabolisme og

ernæring

Anoreksi

Dehydrering

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Psykiske

forstyrrelser

Depression*,

angst,

søvnløshed*

Aggression,

ændringer i

stemningslejet,

emotionelle

sygdomme,

nervøsitet,

nedsat libido

Selvmords-

tanker,

hallucinationer

Selvmord,

psykiatrisk

lidelse

Mani,

bipolære

affektive sinds-

lidelser,

drabstanker

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed*,

koncentrations-

besvær

Besvimelse,

migræne,

hukommelses-

svækkelse,

svaghed,

hypoæstesi,

hyperæstesi,

paræstesier,

tremor,

smagsfor-

styrrelser,

mareridt,

somnolens

Perifer

neuropati

Koma,

konvulsioner,

facialisparese

Cerebral iskæmi

Øjne

Sløret syn,

øjensmerter,

øjenbetændelse,

xerophthalmi

Retinal

blødning

Optisk

neuropati,

papilødem,

retinal vaskulær

lidelse,

retinopati, sår

på cornea

Synstab

Alvorlig

nethindeløsning

Øre og labyrint

Vertigo,

øresmerter

Høretab

Hjerte

Takykardi,

perifere ødemer,

hjertebanken

Myokardie-

infarkt,

kongestiv

hjertesygdom,

kardiomyopati,

angina,

arytmier,

atrieflimren,

pericarditis,

supraventriku-

lær takykardi

Vaskulære

sygdomme

Rødmen

Hypertension

Hjerneblødning,

vasculitis

Perifer iskæmi

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø, hoste

Dyspnø under

anstrengelser,

epistaxis,

nasopharyngitis,

sinus-

kongestion,

nasal

kongestion,

rhinitis, ondt i

halsen

Hiven efter

vejret

Interstitiel

pneumonitis

inklusiv dødelig

udgang,

lungeemboli

Pulmonal

arteriel

hypertension

Mave-tarm-

kanalen

Diarré*,

kvalme*,

abdominal-

smerter*

Opkastning,

dyspepsi,

dysfagi, sår i

munden,

gingival

blødning,

glossitis,

stomatitis,

flatulens,

mundtørhed

Gastrointestinal

blødning

Mavesår,

pancreatitis

Iskæmisk

colitis,

pigmentering af

tunge

Lever og

galdeveje

Leverdys-

funktion

Leverinsuffi-

ciens,

cholangitis,

fedtlever

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Hyppighed

ikke kendt

Hud og

subkutane væv

Alopeci,

dermatitis, kløe,

tør hud

Psoriasis,

urticaria,

eksem, udslæt,

øget

svedtendens,

hudsygdomme,

lysoverfølsom-

hedsreaktioner,

nattesved

Stevens-

Johnsons

syndrom,

toksisk

epidermal

necrolyse,

angioødem,

erythem

multiforme

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Myalgi,

arthralgi

Rygsmerter,

arthritis,

muskelslaphed,

knoglesmerter,

nakkesmerter,

smerter i

muskler og

skelet,

muskelkramper

Myositis

Rabdomyolyse

Nyrer og

urinveje

Nyre-

insufficiens

reproduktive

system og

mammae

Impotens

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationss

tedet

Pyreksi,

kulderystelser*,

smerter*, asteni,

træthed,

reaktioner på

injektions-

stedet*,

irritabilitet*

Brystsmerter,

influenza-

lignende

sygdom,

utilpashed,

apati, hedeture,

tørst

Undersøgelser

Vægttab

Traumer,

forgiftninger og

behandlings-

komplikationer

Overdosering

*

Disse bivirkninger var almindelige (≥1/100 til <1/10) hos patienter med kronisk hepatitis B, der blev behandlet med

Pegasys monoterapi

§

Vedrørende klassebetegnelse for interferonlægemidler: se pulmonal arteriel hypertension nedenfor.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Pulmonal arteriel hypertension

Der er indberettet tilfælde af pulmonal arteriel hypertension (PAH) i forbindelse med lægemidler

indeholdende interferon alfa, navnlig hos patienter med risikofaktorer for PAH (såsom

portalhypertension, hivinfektion og cirrose). Hændelserne blev indberettet på forskellige tidspunkter,

typisk flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen med interferon alfa

Laboratorieværdier

Behandling med Pegasys blev ledsaget af abnorme laboratorieværdier: ALAT-stigninger, stigning i

bilirubin, elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hypocalcæmi, hypofosfatæmi), hyperglykæmi,

hypoglykæmi og forhøjede triglycerider (se pkt. 4.4). Både ved Pegasys-monoterapi og ved kombineret

behandling med ribavirin fik op til 2 % af patienterne ALAT-stigninger, som medførte dosisjustering eller

afbrydelse af behandlingen.

Behandling med Pegasys blev ledsaget af fald i hæmatologiske værdier (leukopeni, neutropeni,

lymfocytopeni, trombocytopeni og hæmoglobin), som generelt blev forbedret ved justering af dosis, og

som indenfor 4-8 uger efter ophør af behandlingen, vendte tilbage til niveauet før behandling (se pkt. 4.2

og 4.4).

Moderat (absolut neutrofilocyttal: 0,749-0,5 x 10

/l) og svær (absolut neutrofilocyttal: <0,5 x 10

neutropeni blev set hos henholdsvis 24 % (216/887) og 5 % (41/887) af de patienter, som fik

180 mikrogram Pegasys og 1.000/1.200 milligram ribavirin i 48 uger.

Anti-interferon antistoffer

1-5 % af de patienter, som blev behandlet med Pegasys, udviklede neutraliserende anti-interferon

antistoffer. Ligesom for andre interferoner blev der set en højere incidens af neutraliserende antistoffer

ved kronisk hepatitis B. Ved ingen af sygdommene var dette dog korreleret med fravær af terapeutisk

respons.

Thyreoideafunktion

Behandling med Pegasys blev ledsaget af klinisk signifikante abnormiteter i thyreoidea-

laboratorieværdier, som krævede klinisk intervention (se pkt. 4.4). De observerede hyppigheder

(4,9 %) hos patienter, som fik Pegasys/ribavirin (NV15801), var de samme som observeret for andre

interferoner.

Laboratorieværdier hos hiv-HCV-co-inficerede patienter

Selvom hæmatologisk toksicitet som neutropeni, trombocytopeni og anæmi indtraf hyppigere hos hiv-

HCV-patienter, kunne størstedelen af tilfældene af hæmatologisk toksicitet håndteres ved hjælp af

dosismodifikation og anvendelse af vækstfaktorer. Kun sjældent var det nødvendigt med præmatur ophør

af behandlingen. Der blev observeret fald i det absolutte neutrofilocyttal til under 500 celler/mm

henholdsvis 13 % og 11 % af patienterne, som fik Pegasys-monoterapi eller kombinationsbehandling. Der

blev observeret fald i trombocyttal til under 50.000 celler/mm

hos henholdsvis 10 % og 8 % af

patienterne, som fik Pegasys-monoterapi eller kombinationsbehandling. Der blev rapporteret anæmi

(hæmoglobin <10 g/dl) hos henholdsvis 7 % og 14 % af patienterne, som fik Pegasys-monoterapi eller

kombinationsbehandling.

Pædiatrisk population

Kronisk hepatitis B

I et klinisk studie (YV25718) med 111 pædiatriske patienter (3 til 17 år) behandlet med Pegasys i 48 uger,

var sikkerhedsprofilen tilsvarende den, som blev observeret hos voksne med kronisk hepatitis B og hos

pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C.

De gennemsnitlige ændringer fra

baseline

i højde og vægt for alder Z-score ved uge 48 af behandlingen i

klinisk studie YV25718 var -0,07 og -0,21 (henholdsvis n=108 og n=106) for patienter behandlet med

Pegasys sammenlignet med -0,01 og -0,08 ( begge n=47) for ubehandlede patienter. Ved uge 48 i Pegasys

behandlingen, blev et fald på mere end 15 percentil observeret på de normative vækstkurver på højde

eller vægt. I 6% af patienterne blev et fald i højden observeret og i 11% af patienterne et fald i vægt,

mens der i den ubehandlede gruppe var 2% af patienterne i højden og 9% i vægt. Der findes ingen data

på langsigtet opfølgning efter behandling hos disse patienter. (se pkt. 4.4.)

Kronisk hepatitis C

I et klinisk studie med 114 pædiatriske patienter (5 til 17 år), som blev behandlet med Pegasys alene eller i

kombination med ribavirin (se pkt. 5.1), var dosisjusteringer nødvendige hos ca. en tredjedel af

patienterne, mest almindeligt for neutropeni og anæmi. Generelt var sikkerhedsprofilen, som blev

observeret hos pædiatriske patienter, tilsvarende den, som blev set hos voksne. I det pædiatriske studie hos

patienter behandlet med Pegasys og ribavirin kombinationsbehandling i op til 48 uger var de mest

udbredte bivirkninger influenzalignende sygdom (91 %), hovedpine (64 %), gastrointestinale lidelser (56

%), og reaktion på injektionsstedet (45 %). En detaljeret liste over bivirkninger rapporteret i denne

behandlingsgruppe (n=55) er sammenfattet i tabel 10. Syv patienter, som fik Pegasys og ribavirin

kombinationsbehandling i 48 uger, fik seponeret behandlingen af sikkerhedsmæssige årsager (depression,

abnorm psykiatrisk vurdering, forbigående blindhed, retinale ekssudater, hyperglykæmi, type 1 diabetes

mellitus og anæmi). De fleste af bivirkningerne rapporteret i studiet var milde eller moderate i

sværhedsgrad. Svære bivirkninger blev rapporteret hos 2 patienter i gruppen, som fik Pegasys plus

ribavirin kombinationsbehandling (hyperglykæmi og kolecystektomi).

Væksthæmning blev observeret hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.4). Pædiatriske patienter behandlet

med Pegasys plus ribavirin kombinationsbehandling udviste en forsinket vægt- og højdestigning efter 48

ugers behandling sammenlignet med

baseline

. Patienternes vægt sammenlignet med alder og højde

sammenlignet med alder-percentiler i forhold til den normative population faldt under behandlingen. Ved

afslutning af 2-års opfølgningen efter behandling, var de fleste patienter vendt tilbage til

baseline

normative vækstkurvepercentiler for vægt og højde (gennemsnitsvægtpercentil var 64 % ved

baseline

60 % 2 år efter behandling; gennemsnitshøjdepercentil var 54 % ved

baseline

og 56 % 2 år efter

behandling). Ved afslutning af behandling havde 43 % af patienterne oplevet et fald af vægtpercentil på

15 percentiler eller mere og 25 % (13 ud af 53) oplevede et fald af højdepercentil på 15 percentiler eller

mere på de normative vækstkurver. 2 år efter behandlingen forblev 16 % (6 ud af 38) af patienterne 15

percentiler eller mere under deres

baseline

vægtkurve og 11 % (4 ud af 38) forblev 15 percentiler eller

mere under deres

baseline

højdekurve.

55 % (21 ud af 38) af de patienter, der fuldførte det orginale studie, fortsatte i langtidsopfølgningen op til

6 år efter behandling. Studiet viste, at vækstforbedringen 2 år efter behandling var fastholdt 6 år efter

behandling. Enkelte patienter, der lå mere end 15 percentiler under deres

baseline-

højdekurve 2 år efter

behandling, vendte enten tilbage til højdepercentiler, der var sammenlignelige med

baseline,

6 år efter

behandling, eller der blev identificeret en ikke-behandlingsrelateret årsagssammenhæng. De

tilgængelige data er utilstrækkelige til at konkludere, at væksthæmning efter behandling med Pegasys

altid er reversibel.

Tabel 10: Bivirkninger rapporteret blandt pædiatriske patienter inficeret med HCV, som fik

Pegasys plus ribavirin i studie NV17424

System-

organklasse

Meget almindelig

Almindelig

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektiøs mononukleose, pharyngitis

streptokokinfektion, influenza, viral

gastroenteritis, candidiasis,

gastroenteritis, tandbyld,

hordeolum, urinvejsinfektion,

nasopharyngitis

Blod og lymfesystem

Anæmi

Metabolisme og ernæring

Nedsat appetit

Hyperglykæmi, type 1 diabetes

mellitus

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Depression, angst, hallucinationer,

anormal adfærd, aggression, vrede,

ADHD

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed,

opmærksomhedsforstyrrelse,

migræne

Øjne

Forbigående blindhed, retinale

ekssudater, synsforstyrrelse,

øjenirritation, øjensmerte, øjenkløe

Øre og labyrint

Øresmerter

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø, epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Lidelse i mave-tarmkanalen

Øvre abdominalsmerte, stomatitis,

kvalme, aftøs stomatitis, oral lidelse,

Hud og subkutane væv

Udslæt, kløe, alopeci

Opsvulmet ansigt, medicinudslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskuloskeletal smerte

Rygsmerter, smerte i ekstremiteter

Nyrer og urinveje

Vandladningsbesvær, inkontinens,

lidelse i urinvejene

Det reproduktive system og

mammae

Vaginalt udflåd

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Influenza-lignende sygdom, reaktion

på injektionsstedet, irritabilitet,

træthed

Pyreksi, hæmatom på stedet for

blodårpunktering, smerte

Undersøgelser

Anormal psykisk vurdering

Kirurgiske og medicinske

procedurer

Tandudtrækning, kolecystektomi

Sociale forhold

Uddannelsesmæssige problemer

Laboratorieværdier

Fald i hæmoglobin, neutrofilocytter, blodplader eller øget ALAT-niveauer kan kræve dosisreduktion eller

permanent seponering af behandling (se pkt. 4.2). De fleste laboratorie-abnormiteter bemærket under det

kliniske studie gik tilbage til baselineværdier kort tid efter seponering af behandling.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er rapporteret om overdosering omfattende intervallet mellem 2 injektioner på to konsekutive

dage (i stedet for ugentlige intervaller) op til daglige injektioner i 1 uge (dvs. 1260 mikrogram/uge).

Ingen af patienterne fik usædvanlige, alvorlige eller behandlingslimiterende bivirkninger. Der er givet

ugentlige doser op til 540 og 630 mikrogram i studier om renalcellekarcinom og kronisk myeloid

leukæmi. Dosisbegrænsende toksicitet omfattede træthed, forhøjede leverenzymer, neutropeni og

trombocytopeni, som også kan forventes med interferonbehandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunstimulanter, interferoner, ATC-kode: L03AB11

Virkningsmekanisme

Ved konjugering af PEG-reagens (bis-monomethoxypolyethylenglycol) til interferon alfa-2a dannes et

pegyleret interferon alfa-2a (Pegasys).

In vitro

har Pegasys de samme antivirale og antiproliferative

virkninger, som er karakteristisk for interferon alfa-2a.

Interferon alfa-2a er konjugeret med bis-[monomethoxy polyethylenglycol] med en substitutionsgrad

på ét mol af polymer/mol protein. Den gennemsnitlige molekylevægt er ca. 60.000, hvoraf

proteindelen udgør ca. 20.000.

Farmakodynamisk virkning

HCV-RNA-niveauet falder bifasisk hos responderende patienter med hepatitis C, som har fået

behandling med 180 mikrogram Pegasys. Faldets første fase indtræffer indenfor 24 til 36 timer efter

den første Pegasys-dosis, og efterfølges af anden fase, som fortsætter de næste 4 til 16 uger hos

patienter med varigt respons. Ribavirin havde ingen signifikant effekt på den initiale virale kinetik i de

første 4 til 6 uger hos patienter, som behandledes med kombinationen af ribavirin og pegyleret

interferon alfa-2a eller med interferon alfa.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kronisk hepatitis B

Responsets forudsigelighed

En meta-analyse på patient-niveau af 9 Pegasys kliniske studier (N=1.423) med CHB HBeAg-positive

og HBeAg-negative patienter viste, at HBsAg og HBV-DNA niveauer ved behandlingsuge 12 er

prædiktive, for behandlingsresultatet i uge 24 efter behandling, hos visse genotyper. Operationelle

egenskaber af disse biomarkører er vist i tabel 11. Det er ikke muligt at identificere en enkelt

biomarkør med

cut-off

til at optimere alle operationelle egenskaber (negativ prædiktiv værdi (NPV),

sensitivitet, specificitet) og praktiske egenskaber (enkelhed, bekvemmelighed). Overvejelser om tidlig

seponering af behandling skal evalueres i forhold til en specifik klinisk situation.

HBeAg-positive patienter med HBV-genotype B og C infektion, HBsAg > 20.000 IE/ml eller HBV-

DNA > 8 log

IE/ml i behandlingsuge 12 er forbundet med en høj sandsynlighed for ikke at opnå

HBeAg serokonversion og HBV-DNA < 2.000 IE/ml i uge 24 efter behandling (NPV > 90 %). HBV-

genotype A og D subgruppe-størrelse var utilstrækkelig til at blive analyseret.

HBeAg-negative patienter med HBV-genotype D infektion, HBsAg > 20.000 IE/ml eller HBV-DNA

> 6,5 log

IE/ml i behandlingsuge 12 er forbundet med en høj sandsynlighed for ikke at opnå HBV-

DNA < 2.000 IE/ml og ALAT normalisering i uge 24 efter behandling. HBV-genotype A subgruppe-

størrelse var utilstrækkelig til at blive analyseret. Det er ikke muligt at identificere en biomarkør med

tilstrækkelig ydeevne for HBeAg-negative patienter med HBV-genotype B eller C infektion.

Andre publiserede biomarkører under behandling, som er prædiktive for resultatet af Pegasys-

behandlingen, kan overvejes.

Tabel 11: Ydeevne for individuelle biomarkører i behandlingsuge 12 hos CHB HBeAg-positive

og HBeAg-negative patienter ud fra genotype

Genotype

Cut-off (IE/ml)

NPV

Sensitivitet

Specificitet

HBeAg-positiv

(a)

HBsAg > 20.000

0,93

0,96

0,23

HBV-DNA > 8 log

0,90

0,94

0,26

HBsAg > 20.000

0,96

0,97

0,22

HBV-DNA > 8 log

0,98

0,98

0,19

HBeAg-negativ

(a)

HBsAg > 20.000

0,91

0,94

0,16

HBV-DNA > 6,5 log

1,00

1,00

0,11

NPV= negativ prædiktiv værdi; Sensitivitet = % af alle responderende, der ikke opfyldte seponeringsanvisningen;

Specificitet = % af alle ikke-responderende, der opfyldte seponeringsanvisningen

Behandlingsrespons hos HBeAg-positive patienter er defineret som HBeAg serokonversion (defineret som

tab af HBeAg og tilstedeværelse af anti-HBe) + HBV-DNA < 2.000 IE/ml ved 6 måneder efter behandling, og

behandlingsrespons hos HBeAg-negative patienter er defineret som HBV-DNA < 2.000 IE/ml + ALAT

normalisering ved 6 måneder efter behandling.

Alle kliniske studier rekrutterede patienter med kronisk hepatitis B med aktiv viral replikation bedømt

ved HBV-DNA, forhøjede ALAT- niveauer og en leverbiopsi, som var konsistent med kronisk

hepatitis. Studie WY16240 rekrutterede patienter, som var HBeAg-positive, mens studie WV16241

rekrutterede patienter, som var HBeAg-negative og anti-HBe-positive. I begge studier varede

behandlingen 48 uger med 24 ugers behandlingsfri follow-up. Begge studier sammenlignede Pegasys

plus placebo med Pegasys plus lamivudin og lamivudin alene. I studierne blev der ikke inkluderet

patienter, som var smittet med både HBV og hiv.

De to studiers responsrater ved afslutningen af follow-up-perioden fremgår af tabel 12. I studie

WV16240 var primære endepunkter for effekt HBeAg-serokonversion og HBV-DNA under

kopier/ml. I studie WV16241 var primære endepunkter for effekt normalisering af ALAT og

HBV-DNA under 2 x 10

kopier/ml. HBV-DNA blev målt med COBAS AMPLICOR

MONITOR Assay (detektionsgrænse 200 kopier/ml).

I alt havde 283/1.351 (21 %) af patienterne fremskreden fibrose eller cirrose, 85/1.351 (6 %) havde

cirrose. Der var ingen forskel i responsrate mellem disse patienter og patienter uden fremskreden

fibrose eller cirrose.

Tabel 12: Serologisk, virologisk og biokemisk respons ved kronisk hepatitis B

HBeAg-positiv

Studie WV16240

HBeAg-negativ/anti-HBe-positiv

Studie WV16241

Respons-

parameter

Pegasys

180 mikrogr

&

Placebo

(N=271)

Pegasys

180 mikrogra

&

Lamivudin

100 mg

(N=271)

Lamivudin

100 mg

(N=272)

Pegasys

180 mikrogr

&

Placebo

(N=177)

Pegasys

180 mikrogr

&

Lamivudin

100 mg

(N=179)

Lamivudin

100 mg

(N=181)

HBeAg-sero-

konversion

32 %

27 %

19 %

HBV-DNA

respons *

32 %

34 %

22 %

43 %

44 %

29 %

ALAT-

normalisering

41 %

39 %

28 %

59 %

60 %

44 %

HBsAg-sero-

konversion

* For HBeAg-positive patienter: HBV-DNA <10

kopier/ml

For HBeAg-negative /anti-HBe-positive patienter: HBV-DNA <2 x 10

kopier/ml

# p-værdi (vs. lamivudin)

<

0,01 (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test)

Det histologiske respons var det samme for de tre behandlingsgrupper i hvert studie; der var dog

signifikant flere patienter med bevaret respons 24 uger efter behandlingens afslutning, som også fik

histologisk bedring.

Alle patienter, som fuldendte fase III-studierne, var egnede til at indgå i et langtids-follow-up-studie

(WV16866). Blandt patienter fra studie WV16240, som fik Pegasys-monoterapi og indgik i langtids-

follow-up-studiet, var raten af vedvarende HbeAg-serokonversion 12 måneder efter afslutningen af

behandlingen 48 % (73/153). Hos patienter, der fik Pegasys-monoterapi i studie WV16241, var raten

af HBV-DNA respons og ALAT-normalisering 12 måneder efter afslutning af behandling henholdsvis

42 % (41/97) og 59 % (58/99).

Kronisk hepatitis C

Responsets forudsigelighed

Der henvises til pkt. 4.2, tabel 2.

Dosis-respons under monoterapi

I en direkte sammenligning med 90 mikrogram var en dosis på 180 mikrogram forbundet med et større

vedvarende virologisk respons hos patienter med cirrose, men hos non-cirrotiske patienter var

resultaterne meget ens efter hhv. 135 mikrogram og 180 mikrogram.

Bekræftende kliniske studier hos voksne behandlingsnaive patienter

I alle klinske studier indgik interferon-naive patienter med kronisk hepatitis C, hvor diagnosen blev

verificeret ved detekterbare niveauer af serum-HCV-RNA, forhøjede niveauer af ALAT (med

undtagelse af studie NR16071) og en leverbiopsi, der korrelerer med kronisk hepatitis. I det kliniske

studie NV15495 blev der specielt rekrutteret patienter med histologisk diagnosticeret cirrose (omkring

80 %) eller begyndende cirrose (omkring 20 %). Kun hiv-HCV-co-inficerede patienter blev inkluderet

i studie NR15961 (se tabel 21). Disse patienter havde stabil hiv-sygdom og gennemsnittet af CD4 T-

celletal var omkring 500 celler/µl.

Se tabel 13, 14, 15 og 21 vedrørende hhv. behandlingsregimer, behandlingsvarighed og studieudfald

for HCV-monoinficerede patienter og hiv-HCV-co-inficerede patienter. Virologisk respons blev

defineret som ikke-detekterbare niveauer af HCV-RNA, når det blev målt med COBAS

AMPLICOR

HCV-test version 2.0. (detektionsgrænse 100 kopier/ml, lig med 50 internationale

enheder/ml) og vedvarende respons blev defineret som én negativ prøve omkring 6 måneder efter

behandlingens ophør.

Tabel 13: Virologisk respons hos kronisk hepatitis C patienter

Pegasys monoterapi

Pegasys kombinationsterapi

med og uden cirrose

med cirrose

med og uden cirrose

Studie NV15496 +

NV15497 + NV15801

Studie NV15495

Studie

NV15942

Studie NV15801

Pegasys

mikrogr

(N=701)

48 uger

Interferon

alfa-2a

6 MIE/3

&

3 MIE

(N=478)

48 uger

Pegasys

mikrogra

(N=87)

48 uger

Interferon

alfa-2a

3 MIE

(N=88)

48 uger

Pegasys

mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200

(N=436)

48 uger

Pegasys

mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200

(N=453)

48 uger

Interferon

alfa-2b

3 MIE

&

Ribavirin

1.000/1.200

(N=444)

48 uger

Respons

afslutnin

g af

behand-

ling

55-69 %

22-28 %

44 %

14 %

68 %

69 %

52 %

Samlet

vedvaren

respons

28-39 %

11-19 %

30 %*

8 %*

63 %

54 %**

45 %**

*95 % konfidensinterval for forskellighed: 11 % til 33 % p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test) =

0,001

**95 % konfidensinterval for forskellighed: 3 % til 16 % p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test) =

0,003

Det virologiske respons hos HCV-monoinficerede patienter, som behandledes med Pegasys og

ribavirin kombinationsterapi, baseret på genotype og viral belastning ved

baseline

samt i relation til

genotype, viral belastning ved

baseline

og hurtig virologisk respons ved uge 4, er opsummeret i hhv.

tabel 14 og 15. Resultaterne fra studie NV15942 udgør rationalet for at anbefale behandling baseret på

genotype, viral belastning ved

baseline

og virologisk respons ved uge 4 (se tabel 1, 14 og 15).

Forskellen mellem behandlingsregimerne var generelt ikke påvirket af forekomst/fravær af cirrose;

derfor er behandlingsanbefalingerne for genotype 1, 2 og 3 uafhængige af denne

baselinekarakteristika.

Tabel 14: Vedvarende virologisk respons baseret på genotype og viral belastning ved baseline

efter behandling med Pegasys i kombination med ribavirin hos kronisk hepatitis C patienter

Studie NV15942

Studie NV15801

Pegasys

mikrogram

&

Ribavirin

800 mg

24 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

24 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

800 mg

48 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Interferon

alfa-2b

3 MIE

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Genotype 1

Lav viral bel.

Høj viral bel.

29 % (29/101)

41 % (21/51)

16 % (8/50)

42 % (49/118)*

52 % (37/71)

26 % (12/47)

41 %

(102/250)*

55 % (33/60)

36 % (69/190)

52 % (142/271)*

65 % (55/85)

47 % (87/186)

45 % (134/298)

53 % (61/115)

40 % (73/182)

36 % (103/285)

44 % (41/94)

33 % (62/189)

Genotype 2/3

Lav viral bel.

Høj viral bel.

84 % (81/96)

85 % (29/34)

84 % (52/62)

81 % (117/144)

83 % (39/47)

80 % (78/97)

79 % (78/99)

88 % (29/33)

74 % (49/66)

80 % (123/153)

77 % (37/48)

82 % (86/105)

71 % (100/140)

76 % (28/37)

70 % (72/103)

61 % (88/145)

65 % (34/52)

58 % (54/93)

Genotype 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

*Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 uger vs Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg, 48 uger: Odds

ratio (95 % konfidensinterval)= 1,52 (1,07 til 2,17), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test) =0,020.

* Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 1.000/1.200 mg, 48 uger vs Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 1.000/1.200 mg, 24

uger: Odds ratio (95 % konfidensinterval)= 2,12 (1,30 til 3,46), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test)

=0,002.

Det er blevet undersøgt, om behandlingsvarigheden muligvis kan forkortes til 24 uger hos patienter

med genotype 1 og 4, baseret på den vedvarende virologiske responsrate, der er observeret hos

patienter med hurtig virologisk respons ved uge 4 i studierne NV15942 og ML17131 (se tabel 15).

Tabel 15: Vedvarende virologisk respons baseret på hurtig virologisk respons ved uge 4 for

genotype 1 og 4 efter Pegasys kombinationsbehandling med ribavirin hos kronisk hepatitis C

patienter

Studie NV15942

Studie ML17131

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

24 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

24 uger

Genotype 1 hurtig

viral respons

Lav viral belastning

Høj viral belastning

90 % (28/31)

93 % (25/27)

75 % (3/4)

92 % (47/51)

96 % (26/27)

88 % (21/24)

77 % (59/77)

80 % (52/65)

58 % (7/12)

Genotype 1 ikke-

hurtig viral respons

Lav viral belastning

Høj viral belastning

24 % (21/87)

27 % (12/44)

21 % (9/43)

43 % (95/220)

50 % (31/62)

41 % (64/158)

Genotype 4 hurtig

viral respons

(5/6)

(5/5)

92 % (22/24)

Genotype 4 ikke-

hurtig viral respons

(3/6)

(4/6)

-

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

Hurtig viral respons (HCV-RNA ikke-detekterbar) ved uge 4 og HCV-RNA ikke-detekterbar ved uge 24

En begrænset mængde data viser, at en forkortelse af behandlingen til 24 uger kan være forbundet med

højere risiko for recidiv (se tabel 16).

Tabel 16: Recidiv for virologisk respons efter endt behandling hos patienter med hurtig

virologisk respons

Studie NV15942

Studie NV15801

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

24 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Pegasys

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Genotype 1 hurtig viral

respons

Lav viral belastning

Høj viral belastning

6,7 % (2/30)

3,8 % (1/26)

25 % (1/4)

4,3 % (2/47)

0 % (0/25)

9,1 % (2/22)

0 % (0/24)

0 % (0/17)

0 % (0/7)

Genotype 4 hurtig viral

respons

(0/5)

(0/5)

0 % (0/4)

Muligheden for afkortelse af behandlingsvarigheden til 16 uger hos patienter med genotype 2 eller 3

blev undersøgt, baseret på et vedvarende virologisk respons hos patienter, som havde et hurtigt

virologisk respons ved uge 4 i studie NV17317 (se tabel 17).

I studie NV17317 med patienter inficeret med virologisk genotype 2 eller 3, modtog alle patienter

Pegasys 180 mikrogram subkutant én gang ugentlig og 800 mg ribavirin, og patienterne blev

randomiseret til 16 eller 24 ugers behandling. Behandling i 16 uger resulterede i lavere vedvarende

virologisk respons (65 %) end behandling i 24 uger (76 %) (p<0,0001).

Det vedvarende virologiske respons opnået efter 16 uger og 24 ugers behandling blev også undersøgt i

en retrospektiv undergruppe-undersøgelse af patienter, som var HCV-RNA-negative ved uge 4, og

som havde en lav virologisk belastning ved

baseline

(se tabel 17).

Tabel 17: Vedvarende virologisk respons totalt og baseret på hurtigt virologisk response ved uge

4 for genotype 2 eller 3 efter Pegasys kombinationsterapi med ribavirin hos kronisk hepatitis C

patienter

Studie NV17317

Pegasys

mikrogram

&

Ribavirin

800 mg

16 uger

Pegasys

mikrogram

&

Ribavirin

800 mg

24 uger

Behandlingsforskel

[95 % konfidensinterval]

p-værdi

Genotype 2 eller 3

65 % (443/679)

76 % (478/630)

-10,6 % [-15,5 % ; -

0,06 %]

p<0,0001

Genotype 2 eller 3

RVR

Lav viral belastning

Høj viral belastning

82 % (378/461)

89 % (147/166)

78 % (231/295)

90 % (370/410)

94 % (141/150)

88 % (229/260)

-8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %]

-5,4 % [-12 % ; 0,9 %]

-9,7 % [-15,9 % ; -3,6 %]

p=0,0006

p=0,11

p=0,002

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml ; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

RVR = hurtigt virologisk respons (HCV-RNA ikke-detekterbar) ved uge 4

På nuværende tidspunkt vides det ikke, om en højere dosis af ribavirin (f.eks. 1.000/1.200 mg/dag

baseret på kropsvægt) resulterer i højere vedvarende virologiske responsrater (SVR) end 800 mg/dag,

når behandlingen er afkortet til 16 uger.

Data indikerer, at afkortning af behandlingsvarighed til 16 uger er forbundet med højere risiko for

relaps (se tabel 18).

Tabel 18: Relaps af virologisk respons efter endt behandling hos patienter med genotype 2 eller

3 med hurtigt virologisk respons

Studie NV17317

Pegasys

mikrogram

&

Ribavirin

800 mg

16 uger

Pegasys

mikrogram

&

Ribavirin

800 mg

24 uger

Behandlingsforskel

[95 % konfidensinterval]

p-værdi

Genotype 2 or 3 RVR

Lav viral belastning

Høj viral belastning

15 % (67/439)

6 % (10/155)

20 % (57/284)

6 % (23/386)

1 % (2/141)

9 % (21/245)

9,3 % [5,2 % ; 13,6 %]

5 % [0,6 % ; 10,3 %]

11,5 % [5,6 % ; 17,4 %]

p<0,0001

p=0,04

p=0,0002

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml ; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

RVR = hurtigt virologisk respons (HCV-RNA ikke-detekterbar) ved uge 4

Bedre effekt af Pegasys sammenlignet med interferon alfa-2a blev også vist ved histologisk respons.

Dette gjaldt også patienter med cirrose og/eller hiv-HCV-co-infektion.

Voksne patienter med kronisk hepatitis C, som ikke har responderet på tidligere behandling

I studie MV17150 blev patienter, som ikke havde responderet på tidligere behandling med pegyleret

interferon alfa-2b plus ribavirin, randomiseret til 4 forskellige behandlinger:

Pegasys 360 mikrogram/uge i 12 uger efterfulgt af 180 mikrogram/uge i yderligere 60 uger

Pegasys 360 mikrogram/uge i 12 uger efterfulgt af 180 mikrogram/uge i yderligere 36 uger

Pegasys 180 mikrogram/uge i 72 uger

Pegasys 180 mikrogram/uge i 48 uger.

Alle patienterne fik ribavirin (1.000 eller 1.200 mg/dag) i kombination med Pegasys. Alle

behandlingsarme havde en 24 ugers behandlingsfri opfølgningsperiode.

Flere regression- og samlede gruppeanalyser, som evaluerede påvirkningen af behandlingsvarighed og

brug af induktionsdosis, identificerede klart behandlingsvarighed på 72 uger som den primære

drivkraft for at opnå et vedvarende virologisk respons. Forskelle i vedvarende virologisk respons

(SVR) baseret på behandlingsvarighed, demografiske karakteristika og bedste respons ved tidligere

behandling er vist i tabel 19.

Tabel 19: Virologiske respons (VR) ved uge 12 og vedvarende virologisk respons (SVR) hos

patienter med virologisk respons ved uge 12 efter kombinationsbehandling med Pegasys og

ribavirin, som ikke har responderet på tidligere behandling med peginterferon alfa-2b plus

ribavirin.

Studie MV17150

Pegasys

360/180

eller 180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

72 eller 48 uger

(N=942)

Patienter med

VR ved uge

12

a

(N=876)

Pegasys

360/180 eller

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

72 uger

(N=473)

SVR hos patienter

med VR ved uge

12

b

(N=100)

Pegasys

360/180 eller

180 mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

(N=469)

SVR hos patienter

med VR ved uge

12

b

(N=57)

Total

Lav viral belastning

Høj viral belastning

18 % (157/876)

35 % (56/159)

14 % (97/686)

57 % (57/100)

63 % (22/35)

54 % (34/63)

35 % (20/57)

38 % (8/21)

32 % (11/34)

Genotype 1/4

Lav viral belastning

Høj viral belastning

17 % (140/846)

35 % (54/154)

13 % (84/663)

55 % (52/94)

63 % (22/35)

52 % (30/58)

35 % (16/46)

37 % (7/19)

35 % (9/26)

Genotype 2/3

Lav viral belastning

Høj viral belastning

58 % (15/26)

(2/5)

(11/19)

(4/5)

(3/4)

(3/10)

(1/2)

(1/7)

Cirrose status

Cirrose

Ikke cirrose

8 % (19/239)

22 % (137/633)

(6/13)

59 % (51/87)

(3/6)

34 % (17/50)

Bedste respons ved

tidligere behandling

2log

fald i HCV-RNA

<2log

fald i HCV-RNA

Mangler bedste tidligere

respons

28 % (34/121)

12 % (39/323)

19 % (84/432)

68 % (15/22)

64 % (16/25)

49 % (26/53)

(6/12)

(5/14)

29 % (9/31)

Høj viral belastning= >800.000 IE/ml, lav viral belastning=

800.000 IE/ml.

a Patienter, som opnåede viral suppression (ikke-detekterbar HCV-RNA, <50 IE/ml) ved uge 12, blev anset for

at have virologisk respon ved uge 12. Patienter, som ikke havde HCV-RNA-resultater ved uge 12, blev

eksluderet fra analysen.

b Patienter, som opnåede viral suppression ved uge 12, men manglede HCV-RNA-resultater ved slutningen af

opfølgningsperioden, blev anset for at være ikke-responderende.

Patienter med kronisk hepatitis C og fremskreden fibrose eller cirrose, som ikke havde responderet på

tidligere behandling med interferon alfa eller pegyleret interferon alfa-monobehandling eller

kombinationsbehandling med ribavirin, blev i HALT-C studiet behandlet med Pegasys

180 mikrogram/uge og ribavirin 1.000/1.200 mg daglig. Patienter, som opnåede ikke-detekterbare

niveauer af HCV-RNA efter 20 ugers behandling, fortsatte i Pegasys plus ribavirin

kombinationsbehandling i sammenlagt 48 uger og blev siden fulgt i 24 uger efter afsluttet behandling.

Sandsynligheden for et vedvarende virologisk respons varierede som følge af den tidligere behandling;

se tabel 20.

Tabel 20:Vedvarende virologisk respons i HALT-C ved tidligere behandling hos ikke-

responderende population

Tidligere behandling

Pegasys

mikrogram

&

Ribavirin

1.000/1.200 mg

48 uger

Interferon

27 % (70/255)

Pegyleret interferon

34 % (13/38)

Interferon plus ribavirin

13 % (90/692)

Pegyleret interferon plus ribavirin

11 % (7/61)

Hiv-HCV-co-inficerede patienter

Det virologiske respons for patienter behandlet med Pegasys monoterapi og med Pegasys og ribavirin

kombinationsbehandling i relation til genotype og viral belastning ved

baseline

for hiv-HCV-co-

inficerede patienter er angivet i tabel 21.

Tabel 21: Vedvarende virologisk respons baseret på genotype og viral belastning ved baseline

efter behandling med Pegasys i kombination med ribavirin hos hiv-HCV-co-inficerede patienter

Studie NR15961

Interferon alfa-2a

3 MIE

&

Ribavirin 800 mg

48 uger

Pegasys

mikrogram

&

Placebo

uger

Pegasys

mikrogram

&

Ribavirin 800 mg

48 uger

Alle patienter

12 % (33/285)*

20 % (58/286)*

40 % (116/289)*

Genotype 1

7 % (12/171)

14 % (24/175)

29 % (51/176)

Lav viral belastning

19 % (8/42)

38 % (17/45)

61 % (28/46)

Høj viral belastning

3 % (4/129)

5 % (7/130)

18 % (23/130)

Genotype 2-3

20 % (18/89)

36 % (32/90)

62 % (59/95)

Lav viral belastning

27 % (8/30)

38 % (9/24)

61 % (17/28)

Høj viral belastning

17 % (10/59)

35 % (23/66)

63 % (42/67)

Lav viral belastning= ≤800.000 IE/ml; Høj viral belastning= >800.000 IE/ml

* Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3MIE & ribavirin 800 mg: Odds Ratio (95 %

konfidensinterval) = 5,40 (3,42 til 8,54), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test)= <0,0001

* Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogram: Odds Ratio (95 % konfidensinterval) = 2,89 (1,93

til 4,32), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test)= <0,0001

* Interferon alfa-2a 3MIE & ribavirin 800 mg vs. Pegasys 180 mikrogram: Odds Ratio (95 % konfidensinterval) = 0,53 (0,33

til 0,85), p-værdi (stratificeret Cochran-Mantel-Haenszel test)= <0,0084

Patienter, som var co-inficeret med HCV-genotype 1 og hiv, blev i et efterfølgende studie (NV18209)

behandlet med Pegasys 180 mikrogram/uge sammen med enten ribavirin 800 mg eller

1.000 mg (

<

75 kg)/1.200 mg (

75 kg) dagligt i 48 uger. Studiet havde ikke nok styrke til overvejelser

om virkning. Sikkerhedsprofilen i begge ribaviringrupper var konsistent med den kendte

sikkerhedsprofil for Pegasys plus ribavirin kombinationsbehandling og indikerede ikke nogle

relevante forskelle med undtagelse af en lettere stigning af anæmi i gruppen med den høje dosis

ribavirin.

HCV-patienter med normal ALAT

I studie NR16071 blev HCV-patienter med normale ALAT-værdier randomiseret til at få Pegasys

180 mikrogram/uge og ribavirin 800 milligram/dag i enten 24 eller 48 uger efterfulgt af 24-ugers

behandlingsfri follow-up periode eller ingen behandling i 72 uger. Det vedvarende virologiske respons

rapporteret i behandlingsarmen i dette studie lignede den korresponderende behandlingsarm for studie

NV15942.

Pædiatrisk population

Kronisk hepatitis B

YV25718 studiet blev gennemført i tidligere ubehandlede pædiatriske patienter i alderen 3 til 17 år

(51% <12 år) med HBeAg-positiv kronisk hepatitis B og ALAT-værdier > øvre referencegrænse, men

< 10x øvre referencegrænse i to blodprøver målt ved ≥ 14 dagsinterval under de 6 måneder før første

dosis af lægemiddel. Patienter med cirrose blev ikke inkluderet i dette studie. I alt 151 patienter uden

fremskreden fibrose blev randomiseret 2:1 henholdsvis til Pegasys (gruppe A, n = 101) eller

ubehandlet kontrol (gruppe B, n = 50). Patienter med fremskreden fibrose blev tildelt Pegasys

behandling (gruppe C, n = 10). Patienter i gruppe A og C (n = 111) blev behandlet med Pegasys en

gang ugentligt i 48 uger efter legemsoverfladeareal (BSA) kategorier, hvorimod patienter i gruppe B

blev observeret i en periode på 48 uger (primær observationsperiode). Patienter i gruppe B havde

valget at skifte til behandling med Pegasys efter uge 48 af den primære observationsperiode. Alle

patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingsafslutning (gruppe A og C), eller efter den primære

observationsperiode (gruppe B). Efter de opfølgende besøg i 24 uger, blev patienter fra gruppe A, B

og C inkluderet i en langtids opfølgningsperiode (5 år efter afsluttet behandling). Responsrater i

gruppe A og B ved afslutningen af 24 ugers opfølgningsperiode er præsenteret i tabel 22.

Effektrespons i gruppe C på Pegasys behandling var i overensstemmelse med den, der blev set i

gruppe A. Virkningen for pædiatriske patienter er ikke blevet klarlagt hos HBV genotyper, undtagen

genotype A-D.

Tabel 22: Serologiske, virologiske og biokemiske reaktioner i pædiatriske patienter med kronisk

hepatitis B

Gruppe A

(Pegasys

behandling)

(N=101)

Gruppe B**

Ubehandlet

(N=50)

Odds Ratio

(95%

konfidens-

interval)

p-værdi

HBeAg Sero-konversion

25.7%

6.0%

(1,5 – 19,2)

0,0043

HBV DNA < 20,000 IE/ml*

33.7%

4.0%

12,2

(2,9 – 108,3)

<0,0001

HBV DNA < 2,000 IE/ml

28.7%

2.0%

19,7

(3,0 – 822,2)

<0,0001

ALAT Normalisering

51.5%

12.0%

(2,9 – 24,1)

<0,0001

HBsAg Sero-konversion

7.9%

0.0%

0,0528

Tab af HBsAg

8.9%

0.0%

00300

* Svarende til HBV DNA endepunkt < 10

kopier/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (IU/ml) = HBV-DNA

(kopier/ml) / 5.26)

** Patienter, som skiftede til Pegasys behandling efter den primære observationsperiode og før 24 ugers opfølgningsperiode blev regnet som

ikke-responderende.

Cochran-Mantel-Haenszel test, stratificeret af genotype (A versus ikke-A) og

baseline

ALAT (<5x øvre referencegrænse og ≥5x øvre

referencegrænse)

Fisher’s Exact test

Responshastigheden for

HBeAg sero-konversion var lavere hos patienter med HBV

genotype D, også hos patienter med ingen til minimal stigning i ALAT-niveau ved

baseline

(se tabel 23).

Tabel 23: HBeAg sero-konversion rate (%) for HBV genotype og ALAT-niveauer ved baseline

Gruppe A

(Pegasys behandling)

(N=101)

Gruppe B**

Ubehandlet

(N=50)

Odds Ratio

(95% konfidensinterval)

HBV genotype A

3/9 (33,3%)

1/3 (33,3%)

1,0 (0,04;78,4)

7/21 (33,3%)

0/6 (0,0%)

13/34 (38,2%)

1/23 (4,3%)

13,62 (1,7;604,5)

3/31 (9,7%)

1/18 (5,6%)

1,8 (0,1;101,2)

Andre

0/6 (0,0%)

ALAT <1x øvre

referencegrænse

0/7 (0,0%)

0/5 (0,0%)

≥1x øvre

referencegrænse -

<1,5x øvre

referencegrænse

2/22 (9,1%)

0/8 (0,0%)

≥1,5x øvre

referencegrænse -

<2x øvre

referencegrænse

7/19 (36,8%)

0/11 (0,0%)

≥2x øvre

referencegrænse -

<5x øvre

referencegrænse

15/43 (34,9%)

1/17 (5,9%)

8,6 (1,1;383,0)

≥5x øvre

referencegrænse -

<10x øvre

referencegrænse

2/8 (25,0%)

2/9 (22,2%)

1,2 (0,06;20,7)

≥10x øvre

referencegrænse

0/2 (0,0%)

* Subgruppen med patienter med genotype D havde en større andel med

baseline

ALAT <1,5x øvre referencegrænse (13/31) sammenlignet

med andre grupper af genotyper (16/70)

** Patienter, som skiftede til Pegasys behandling efter den primære observationsperiode og før 24 ugers opfølgningsperiode blev regnet som

ikke-responderende.

Eksplorative analyser baseret på begrænsede data viser, at pædiatriske patienter med større fald i

HBV-DNA i uge 12 af behandlingen var mere tilbøjelige til at opnå HBeAg sero-konversion ved 24

ugers opfølgning (tabel 24).

Tabel 24: HBeAg sero-konversionshastighed (%) for HBV-DNA fald fra baseline til uge 12 af

Pegasys behandlingen hos pædiatriske patienter

HBeAg sero-

konversionshastighed

Ved HBV-DNA (IE/ml) fald fra baseline til uge

12

<1 log

fald

1 - <2 log

fald

2 log

fald

Alle genotyper (N=101)

Respondenter

26/101 (25,7 %)

6/44 (13,6 %)

5/24 (20,8 %)

15/30 (50,0

Genotype-A (N=9)

Respondenter

3/9 (33,3 %)

0/6 (0,0 %)

2/2 (100,0 %)

1/1 (100,0 %)

Genotype-B (N=21)

Respondenter

7/21 (33,3 %)

1/6 (16,7 %)

1/5 (20,0 %)

5/10 (50,0 %)

Genotype-C (N=34)

Respondenter

13/34 (38,2 %)

3/10 (30,0 %)

2/12 (16,7 %)

8/12 (66,7 %)

Genotype-D (N=31)

Respondenter

3/31 (9,7 %)

2/20 (10,0 %)

0/5 (0,0 %)

1/5 (20,0 %)

Kronisk hepatitis C

I det investigator-sponsorerede CHIPS-studie (

Chronic Hepatitis C International Paediatric Study

blev 65 børn og unge (6-18 år) med kronisk HCV-infektion behandlet med Pegasys 100 mikrogram/m

subkutant én gang om ugen og ribavirin 15 mg/kg/dag. Behandlingstiden var 24 uger (genotyper 2 og

3) og 48 uger (alle andre genotyper). Foreløbige og begrænsede sikkerhedsdata viste ingen tydelig

afvigelse fra den kendte sikkerhedsprofil for kombinationen hos voksne med kronisk HCV-infektion.

Det er dog vigtigt at pointere, at den potentielle vækstpåvirkning ikke er blevet rapporteret.

Virkningsresultaterne lignede dem, som blev rapporteret hos voksne.

I NV17424 (PEDS-C) studiet blev tidligere ubehandlede pædiatriske patienter fra 5 til 17 år (55 %

<12 år) med kompenseret kronisk hepatitis C og detekterbar HCV-RNA behandlet med Pegasys 180

mikrogram x legemsoverfladeareal/1,73 m

én gang om ugen i 48 uger med eller uden ribavirin

15 mg/kg/dag. Alle patienter blev fulgt i 24 uger efter behandlingsafslutning. I alt 55 patienter fik

initial kombinationsbehandling med Pegasys plus ribavirin. Deraf var 51 % piger, 82 % var

kaukasiske og 82 % var inficeret med HCV-genotype 1. Studiets virkningsresultater for disse patienter

er opsummeret i tabel 25.

Tabel 25: Vedvarende virologisk respons i NV17424 studiet

Pegasys

180 mikrogram x

legemsoverfladeareal/1,73 m² +

ribavirin 15 mg/kg (N=55)*

Alle HCV-genotyper**

29 (53%)

HCV-genotype 1

21/45 (47%)

HCV- genotype 2 og 3

8/10 (80%)

*Resultater indikerer ikke-detekterbar HCV-RNA defineret som HCV-RNA mindre end 50 IE/ml ved 24 uger

efter behandlingsafslutning ved brug af AMPLICOR HCV-test v2.

**Planlagt behandlingsvarighed var 48 uger uanset genotype.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter en enkelt subkutan injektion med Pegasys 180 mikrogram til raske forsøgspersoner opnås der

målelige serumkoncentrationer af peginterferon alfa-2a i løbet af 3 til 6 timer. Inden 24 timer nås 80 %

af serum-peakkoncentrationen. Absorptionen af Pegasys vedvarer, og serum-peakkoncentrationen nås

efter 72 til 96 timers behandling. Den absolutte biotilgængelighed af Pegasys er 84 %, og den svarer til

biotilgængeligheden hos interferon alfa-2a.

Fordeling

Peginterferon alfa-2a findes fortrinsvis i blodet og ekstracellulærvæsken, som det fremgår af

distributionsvolumenet i steady-state (V

) på 6 til 14 liter hos mennesker efter intravenøs

administration. I henhold til studier på rotter om massebalance, vævsdistribution og helkrops-

autoradioluminografi fordeles peginterferon alfa-2a, udover at opkoncentreres i blodet, til lever, nyrer

og knoglemarv.

Biotransformation

Pegasys metabolisme er ikke fuldt karakteriseret, men rottestudier tyder på, at nyrerne er et

hovedorgan for udskillelse af radioaktivt mærket materiale.

Elimination

Hos mennesker er den systemiske clearance af peginterferon alfa-2a ca. 100 gange lavere end

clearance for nativ interferon alfa-2a. Efter intravenøs administration er den terminale halveringstid

for peginterferon alfa-2a hos raske forsøgspersoner ca. 60 til 80 timer, sammenlignet med 3-4 timer

for standard-interferon. Den terminale halveringstid efter subkutan administration hos patienter er

længere med et middeltal på 160 timer (84 til 353 timer). Den terminale halveringstid afspejler måske

ikke kun præparatets eliminationsfase, men også den forlængede absorption af Pegasys.

Linearitet/non-linearitet

Hos raske forsøgspersoner og hos patienter med kronisk hepatitis B eller C er der set dosisproportional

stigning i eksponering af Pegasys efter behandling én gang ugentlig.

Hos patienter med kronisk hepatitis B eller C akkumulerer serumkoncentrationen af peginterferon

alfa-2a 2 til 3 gange efter 6 til 8 ugers behandling én gang ugentlig, sammenlignet med enkeltdoser.

Efter 8 ugers behandling med ugentlige doser er der ingen yderligere akkumulation. Peak/trough

forholdet efter 48 uger er ca. 1,5 til 2. Serumkoncentrationerne af peginterferon alfa-2a vedvarer en hel

uge (168 timer).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Et klinisk studie undersøgte 50 patienter med kronisk hepatitis C der havde enten moderat nedsat

nyrefunktion (kreatinin clearance på 30 til 50 ml/min), svært nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance

mindre end 30 ml/min) eller terminal nyresygdom, der kræver kronisk hæmodialyse. Patienter med

moderat nedsat nyrefunktion, der fik Pegasys 180 mikrogram én gang ugenlig havde sammenlignelig

plasmakoncentrationer af peginterferon alfa-2a sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion.

Patienter med svær nedsat nyrefunktion, der fik Pegasys 180 mikrogram én gang ugenlig havde 60%

højere peginterferon alfa-2a eksponering end patienter med normal nyrefunktion. Det anbefaldes

derfor at patienter med svært nedsat nyrefunktion får en nedsat dosis Pegasys på 135 mikrogram én

gang ugenlig. Hos 13 patienter med terminal nyresygdom som kræver kronisk hæmolyse, der fik 135

mikrogram Pegasys én gang ugenligt havde 34% lavere peginterferon alfa-2a eksponering

sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Det er dog i flere uafhængige studier vist at en

dosis på 135 mikrogram er sikker, effektiv og veltolereret blandt patienter med terminal nyresygdom

(se pkt. 4.2).

Køn

Pegasys’s farmakokinetik efter subkutane enkeltinjektioner var sammenlignelig hos raske mænd og

kvinder.

Pædiatrisk population

Pegasys’ farmakokinetik er karakteriseret hos pædiatriske patienter med kronisk hepatitis B

(YV25718), så vel hos pædiatriske patienter med kronisk hepatitis C (NR16141), ud fra populations

farmakokinetik. I begge studier var Pegasys’ tydelige clearance og tydelige fordelingsvolume relateret

lineært til kropsstørrelse dvs. enten legemsoverfladeareal (NR16141) eller kropsvægt (YV25718).

Ud fra YV25718 studiet, deltog i alt 31 pædiatriske patienter i alderen 3 til 17 år med kronisk hepatitis

B i PK sub-studiet og fik Pegasys ifølge dosisregimet for legemsoverfladeareal kategorien. Baseret på

den populationsfarmakokinetiske model, var gennemsnitseksponeringen (AUC) under

doseringsintervallet for hver legemsoverfladeareal (BSA) kategori sammenlignelig med, hvad der blev

observeret hos voksne, der fik 180 mikrogram som dosering.

I studie NR16141 fik 14 børn i alderen 2 til 8 år med kronisk hepatitis C Pegasys-monoterapi med en

dosis på180 mikrogram x barnets legemsoverfladeareal/1,73 m

. Den farmakokinetiske model, som

blev udviklet i dette studie, viser en lineær indflydelse af legemsoverfladeareal på lægemidlets

tilsyneladende clearance i det undersøgte aldersinterval. Dvs. desto lavere barnets overfladeareal er,

desto lavere er lægemidlets clearance og desto højere er eksponeringen. Gennemsnitseksponering

(AUC) under doseringsinterval forventes at være 25 % til 70 % højere end det observeret hos voksne,

som fik 180 mikrogram som fast dosering.

Ældre

Efter en enkelt subkutan injektion af 180 mikrogram hos forsøgspersoner over 62 år var absorptionen

af Pegasys forsinket, men stadig forlænget, sammenlignet med unge raske forsøgspersoner (T

115 timer versus 82 timer hos ældre over 62 år versus yngre). AUC var let forøget (1.663 versus

1.295 ng*t/ml), men peakkoncentrationerne (9,1

versus

10,3 ng/ml) var de samme hos forsøgspersoner

over 62 år. Baseret på lægemiddelbelastning, farmakodynamisk respons og tolerabilitet er det ikke

nødvendigt med en lavere Pegasys-dosis til ældre patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Pegasys’s farmakokinetik var ens hos raske forsøgspersoner og hos patienter med hepatitis B eller C.

Der blev set sammenlignelige eksponeringer og farmakokinetiske profiler hos patienter med cirrose

(Child-Pugh grad A) og patienter uden cirrose.

Administrationssted

Subkutan administration af Pegasys skal begrænses til abdomen og lår, idet omfanget af absorptionen

baseret på AUC var omkring 20-30 % højere ved injektion i abdomen og lår. Eksponeringen for

Pegasys var nedsat i studier, som anvendte administration af Pegasys i armen, sammenlignet med

administration i abdomen eller lår.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske toksicitetsstudier med Pegasys var begrænsede af artsspecificitet for interferoner. Der er

udført akutte og kroniske toksicitetsstudier på cynomolgus-aber. Resultaterne hos dyr, der fik

peginterferon alfa-2a svarede til resultaterne efter interferon alfa-2a.

Der er ikke udført reproduktionsstudier med Pegasys. Som for andre interferon alfa blev der hos

hunaber observeret en forlængelse af menstruationscyklus efter administration af peginterferon alfa-

2a. Behandling med interferon alfa-2a medførte en statistisk signifikant stigning i abortfremkaldende

aktivitet hos rhesusaber. Selvom der ikke er set teratogene effekter hos afkommet ved fødslen, kan

skadelige virkninger hos mennesker ikke udelukkes.

Pegasys plus ribavirin

Når Pegasys anvendtes i kombination med ribavirin, forårsagede det ingen virkninger på aber, som

ikke var set efter de aktive stoffer alene. Den vigtigste behandlingsrelaterede ændring var reversibel

mild til moderat anæmi, hvis sværhedsgrad var større end efter de enkelte aktive stoffer alene.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumchlorid

Polysorbat 80

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddikesyre

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med

andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

Pegasys 90 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

3 år

Pegasys 135 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

4 år

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

4 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C). Må ikke nedfryses.

Opbevar den fyldte sprøjte i den ydre karton for at beskytte mod lys.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

0,5 ml af opløsning til injektion i en fyldt injektionssprøjte (type I silikoniseret glas) med en

stempelprop og en tophætte (butylgummi lamineret med fluororesin på den side, der vender mod

indholdet) med en kanyle.

Pegasys 90 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Injektionssprøjten er mærket med gradueringer svarende til en dosis på 90 mikrogram, 65 mikrogram,

45 mikrogram, 30 mikrogram, 20 mikrogram og 10 mikrogram. Findes i en pakning med 1 fyldt

injektionssprøjte.

Pegasys 135 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Injektionssprøjten er mærket med gradueringer svarende til en dosis på 135 mikrogram, 90 mikrogram

og 45 mikrogram. Findes i en pakning med 1, 4 eller en multipakning med 12 (2 pakker med 6) fyldte

injektionssprøjter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsførte.

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

Injektionssprøjten er mærket med gradueringer svarende til en dosis på 180 mikrogram, 135

mikrogram og 90 mikrogram. Findes i en pakning med 1, 4 eller en multipakning med 12 (2 pakker

med 6) fyldte injektionssprøjter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsførte.

6.6

Regler for bortskaffelse

Opløsningen til injektion er til engangsbrug. Den skal undersøges visuelt for partikler og misfarvning

før administrationen.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

Pegasys 90 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

EU/1/02/221/017

Pegasys 135 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

EU/1/02/221/005

EU/1/02/221/006

EU/1/02/221/009

Pegasys 180 mikrogram injektionsvæske, opløsning i en fyldt injektionssprøjte

EU/1/02/221/007

EU/1/02/221/008

EU/1/02/221/010

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første ma