Parareg

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
cinacalcet
Tilgængelig fra:
Dompé Biotec S.p.A.
ATC-kode:
H05BX01
INN (International Name):
cinacalcet
Terapeutisk gruppe:
Calciumhomeostase
Terapeutisk område:
Hypercalcæmi, Parathyroid Neoplasmer, Hyperparathyroidisme
Terapeutiske indikationer:
Behandling af sekundær hyperparathyroidisme (HPT) hos patienter med nyresygdom i sluttrinnet (ESRD) ved vedligeholdelsesdialysebehandling. Mimpara kan bruges som en del af en terapeutiske regime inklusive fosfat bindemidler og/eller Vitamin D steroler, som er relevant (se afsnit 5. Reduktion af hypercalcaemia i patienter med:-parathyroid carcinoma. - primær HPT, for hvem parathyroidectomy ville være indiceret på grundlag af serum calciumlevels (som defineret i de relevante retningslinjer for behandling), men i hvem parathyroidectomy ikke er klinisk relevant, eller er kontraindiceret.
Produkt oversigt:
Revision: 6
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000575
Autorisation dato:
2004-10-22
EMEA kode:
EMEA/H/C/000575

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk

B. INDLÆGSSEDDEL

Medicinal product no longer authorised

INDLÆGSSEDDEL – INFORMATION TIL BRUGEREN

Parareg 30 mg filmovertrukne tabletter

Parareg 60 mg filmovertrukne tabletter

Parareg 90 mg filmovertrukne tabletter

Cinacalcet

Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægem

iddel.

Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen.

Kontakt Deres læge eller apotek, hvis De har yderligere spørgsm

ål.

Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt. De må ikke give det videre til andre. Det kunne

skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne.

Hvis en bivirkning bliver alvorlig, eller De bemærker nogen f

orm for bivirkninger, som ikke er nævnt

i denne indlægsseddel, bør De fortælle det til Deres læge eller apotek.

Denne indlægsseddel fortæller

Hvad Parareg er, og hvad det anvendes til

Hvad De skal gøre, før De begynder at tage Parareg

Hvordan De tager Parareg

Hvilke mulige bivirkninger, Parareg har

Hvordan De opbevarer Parareg

Yderligere oplysninger

1.

HVAD PARAREG ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL

Parareg virker ved at kontrollere niveauet af parathy

roideahormon (PTH), kalcium og fosfor i

kroppen. Det bruges til behandling af sygdomme, der skyldes problemer med organer kaldet

biskjoldbruskkirtlerne. Biskjoldbruskkirtlerne er fire små kirtler i halsen, tæt ved skjoldbruskkirtlen,

som producerer parathyroideahormon (PTH).

Parareg bruges til:

at behandle sekundær h

yperparathyreoidisme hos patienter med nyresygdom, der er i dialyse,

at reducere forhøjede kalciumniveauer i blodet (hyperkalcæmi) hos patienter med cancer i

biskjoldbruskkirtlerne,

at reducere forhøjede kalciumniveauer i blodet (hyperkalcæmi) hos patienter med primær

hyperparathyreoidisme, der fortsat har forhøjede kalciumniveauer efter, de har fået fjernet

biskjoldbruskkirtlerne eller hos hvem, det ikke er muligt at fjerne biskjoldbruskkirtlerne.

Ved primær og sekundær hyperparathyreoidisme afgiver biskjoldbr

uskkirtlerne for meget PTH. Det

kan medføre et for lavt kalciumniveau i knoglerne, som kan give smerter i knoglerne, knoglebrud og

hjerte-kar-sygdom, nyresten, psykiske lidelser og koma.

2.

HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE PARAREG

De bør ikke tage Parareg:

DE BØR IKKE

tage Parareg, hvis De er

overfølsom

(allergisk) over for cinacalcet eller et af de

øvrige indholdsstoffer i Parareg.

Medicinal product no longer authorised

Vær særlig forsigtig med at anvende Parareg

Tal med Deres læge, før De begynder at

tage Parareg, hvis De lider af eller nogen sinde har lidt af:

krampeanfald

(anfald eller kramper).

Risikoen for at få krampeanfald er større, hvis De

tidligere har haft krampeanfald,

leversygdom.

Tal med deres læge undervejs i behandlingen med Parareg:

hvis De beg

ynder eller holder op med at ryge, da det kan ændre virkningen af Parareg.

Indtagelse af anden medicin

Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægem

idler, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom,

også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler.

Fortæl det til Deres læge, hvis De tager et eller flere af følgende lægemidler.

Disse lægemidler kan have betydning for, hvor

dan Parareg virker:

lægemidler til behandling af

hud-

svampeinfektioner

(ketoconazol, itraconazol,

voriconazol),

antibiotika som anvendes til at behandle

bakterielle infektioner

(telithromycin, rifampicin),

lægemidler der bruges til behandling af

HIV

-infektion og AIDS (ritonavir).

Parareg kan have betydning for, hvordan følgende virker:

lægem

idler som anvendes mod

depression

(amitriptylin, desipramin, nortriptylin, clomipramin

og fluvoxamin),

lægemidler mod

hjerterytme forstyrrelser

(flecainid og propafenon),

lægemidler mod

forhøjet blodtryk

(metoprolol givet ved hjertesvigt),

antibiotika som anvendes til behandling af

bakterialle infektioner

(ciprofloxacin).

Hvordan man tager Parareg sammen med mad

og drikkevarer

Parareg skal tages sammen med eller kort tid efter indtagelse af mad.

Graviditet og amning

De skal altid fortælle det til Deres læge, hvis De er gravid eller planlægger at bli

ve gravid. Parareg er

ikke blevet testet på gravide kvinder. Ved graviditet kan Deres læge beslutte at ændre behandlingen,

da Parareg kan være skadeligt for fostret.

Det vides ikke, hvorvidt Parareg udskilles i modermælk. De og deres læge skal afklare, om

det er

bedst at ophøre med amning eller afbryde behandlingen med Parareg.

Spørg Deres læge eller apotek til råds, inden De tager nogen form

for medicin.

Bilkørsel og betjening af maskiner

Parareg burde ikke påvirke evnen til at køre bil eller bruge maskiner. De tilrådes alligevel vente og se,

hvordan de har det, efter De tager Parareg, før de kører bil eller bruger maskiner.

Hvis de er overfølsom over for nogle sukkertyper

Hvis Deres læge har konstateret, at De er overfølsom

over for visse sukkertyper, skal De kontakte

Deres læge, før De tager dette lægemiddel.

Medicinal product no longer authorised

3.

HVORDAN DE TAGER PARAREG

Børn under 18 år bør ikke tage Parareg.

Parareg bør altid tages i nøje overensstemmelse med

Deres læges instruktioner. De bør konsultere

Deres læge eller apotek, hvis De er usikker. Deres læge vil fortælle Dem, hvor meget Parareg De skal

tage.

Parareg skal indtages oralt sammen med eller kort tid efter indtagelse af mad. Tabletter skal tages hele

og m

å ikke deles.

Deres læge vil tage regelmæssige blodprøver under behandlingen for at følge udviklingen og justere

dosis efter behov.

Hvis De er under behandling for sekundær hyperparathyroidisme

Den normale startdosis for Parareg er 30 m

g (én tablet) én gang dagligt.

Hvis De er under behandling for cancer i parathyroidea eller primær hyperparathyreoidisme

Den normale startdosis for Parareg er 30 m

g (én tablet) to gange dagligt

Hvis De tager mere Parareg, end De bør

Hvis De tager mere Parareg

, end De bør, skal De straks kontakte Deres læge.

Hvis De glemmer at tage Parareg

De må ikke tage en dobbeltdosis som

erstatning for glemte enkeltdoser.

Hvis De har glemt at tage en dosis Parareg, skal De tage den næste dosis som normalt.

Kontakt Deres læge eller apoteket, hvis De har yderligere spørgsmål vedrørende brugen af dette

produkt.

4.

HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER, PARAREG HAR

Som alle andre lægemidler kan Parareg have bivirkni

nger, selvom ikke alle får bivirkninger.

Meget almindelige bivirkninger

(ses h

os mere end 10 % af de personer, der tager Parareg)

kvalme og opkastning. Disse bivirkninger er normalt ret milde og er ikke vedvarende.

Almindelige bivirkninger

(ses hos mere end 1 % af de personer, der tager Parareg):

svimmelhed,

følelsesløshed eller prikkende fornemmelse (paræstesier),

appetitløshed (anoreksi),

muskelsmerter (myalgi),

udmattethed (asteni),

udslæt,

reducerede testosteronniveauer.

Medicinal product no longer authorised

Ikke almindelige bivirkninger

(observeret hos mere end 0,1 % af de personer, som tager Parareg):

krampeanfald,

fordøjelsesbesvær (dyspepsi),

diarré,

allergisk reaktion (hypersensitivitet).

Hvis en bivirkning bliver alvorlig

, eller De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er

nævnt i denne indlægsseddel, bør De fortælle det til Deres læge eller apotek.

Hvis De oplever følelsesløshed eller sitren omkring m

unden, muskelømhed eller kramper og anfald,

bør De straks fortælle det til Deres læge

. Disse symptomer kan være tegn på at Deres

kalcuimniveauer er for lave (hypokalcæmi).

I meget få tilfælde hos patienter med hjertesvigt blev dette forværret, efter indtagelse af Parareg. Lavt

blodtryk (hypotension) er også regist

reret hos meget få af disse patienter. Da der er registreret ganske

få tilfælde af disse mulige bivirkninger, vides det ikke, om de skyldes Parareg eller ikke.

5.

HVORDAN DE OPBEVARER PARAREG

Opbevares utilgængeligt for børn.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forhold

ved opbevaring.

Brug ikke Mimpara efter udløbsdatoen, som er angivet på æsken og på blisterpakningen

Udløbsdatoen refererer til den sidste dag i den pågældende måned.

(eller) Brug ikke Mimpara efter udløbsdatoen, som er angivet på æsken og på dåsen.

Medicinen må ikke tilføres spildevand eller husholdningsaffald. Spørg Deres apotek, hvad De skal

gøre ved m

edicin, der ikke længere er nødvendig. Disse forholdsregler er med til at beskytte miljøet.

6. YDERLIGERE OPLYSNINGER

Hvad Parareg indeholder

Det aktive stof er cinacalcet. Hver filmovertrukket tablet indeholder 30 mg, 60 mg eller 90 mg

cinacalc

et (som hydroklorid).

De øvrige indholdsstoffer i Parareg er:

Forgelatineret majsstivel

Mikrokrystallincellulose,

Povidon,

Crospovidon,

Magnesiumstearat,

Kolloid-vandfrit silika.

Tabletterne er overtrukket med:

Carnaubavoks,

Opadry grøn (indeholder laktosemonohydrat, hypromellose, titaniumdioxid

(E171),glyceroltriacetat, FD&C blå (E132), jernoxid gul (E172)),

Opadry

klar (indeholder hypromellose, makrogol).

Trykfarven indeholder: schellakglasering, jernoxid sort (E172).

Medicinal product no longer authorised

Hvordan Parareg ser ud og pakkens indhold

Parareg er en lysegrøn filmovertrukket tablet. Den er oval og har "

30", "60" eller "90" trykt på den ene

side og "Amgen" på den anden side.

Parareg fås i blisterpakninger med 30 mg, 60 mg eller 90 m

g filmovertrukne tabletter. Hver

blisterpakning indeholder enten 14, 28 eller 84 tabletter i en æske.

Parareg fås i dåse med 30 mg, 60 mg eller 90 mg filmovertrukne tabletter i en æske. Hver dåse

indeholder 30 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Fremstilleren:

Amgen Europe B.V.

Minervum

7061

4817 ZK Breda

Holland

Indehaver af markedsføringstilladelse:

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italien

Denne indlægsseddel blev sidst godkendt

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske L

ægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside: http://www.emea.europa.eu/

Medicinal product no longer authorised

BILAG I

PRODUKTRESUME

Medicinal product no longer authorised

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Parareg 30 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 30 mg cinacalcet (som hydroklorid).

En liste over alle hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

30 mg: Lysegrønne, ovale, filmovertrukne tabletter mærket “AMGEN” på den ene side og “3

0” på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af sekundær hyperparathyroidisme (HPT) hos patient

er med slutstadium af nyresygdom

(ESRD) i vedligeholdelsesdialyseterapi.

Parareg kan bruges som en del af en terapeutisk behan

dling, herunder fosfatbindere og/eller D-

vitamin-steroler efter behov (se punkt 5.1).

Reduktion af hypercalcæmi hos patienter med:

cancer i parat

hyroidea,

primær HPT hos patienter, hvor der ville være indikation for parathyroidektomi på grundlag af

serumkalciumniveauerne (som angivet i relevante behandlingsretningslinjer), men hos hvem

parathyroidektomi ikke er klinisk mulig eller kontraindiceret.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Til oral brug. Det anbefales, at Parareg tages sammen

med mad eller kort efter et måltid, da studier har

vist, at cinacalcets biotilgængelighed øges, når det tages sammen med mad (se punkt 5.2). Tabletter

skal tages hele og må ikke deles.

Hepatisk svækkelse

Ændring af startdosis er ikke nødvendig. Parareg skal bruges m

ed forsigtighed hos patienter med

moderat til alvorlig hepatisk svækkelse, og behandlingen skal overvåges nøje under dosistitrering og

fortsat behandling (se punkt 4.4 og 5.2).

Sekundær hyperparathyroidisme

Voksne og ældre (> 65 år)

Den anbefalede startdosis er for voksne 30 mg én gang dagligt. Parareg skal titreres hver 2 til 4 uger til

en maksimal dosis på 180 mg én gang dagligt for at opnå mål-parathyroideahormon (PTH) hos

dialysepatienter på mellem 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) i analysen af den intakte PTH (iPTH).

PTH-niveauet bør vurderes mindst 12 timer efter dosering med Parareg. De aktuelle retningslinjer for

behandling skal følges.

Medicinal product no longer authorised

PTH skal måles 1-4 uger efter påbegyndelse af Parareg eller justering af Parareg-dosis

.

PTH skal

måles ca. hver 1-3 måneder under vedligeholdelsesterapi. Enten den intakte PTH (iPTH) eller

biointakte PTH (biPTH) kan bruges til at måle PTH-niveauet. Behandling med Parareg ændrer ikke

forholdet mellem iPTH og biPTH.

Information om den farmakokinetiske/farmakodynam

iske (PK/PD) profil for cinacalcet kan findes i

punkt 5.1.

Under dosistitrering skal serumkalciumniveauet måles regel

mæssigt og inden for 1 uge efter

påbegyndelse af Parareg eller justering af Parareg-dosis. Når vedligeholdelsesdosen er blevet fastslået,

skal serumkalciumniveauet måles ca. 1 gang om måneden. Hvis serumkalciumniveauet falder til under

normalområdet, skal det behandles som påkrævet (se punkt 4.4). Samtidig terapi med fosfatbindere

og/eller D-vitamin-steroler skal justeres efter behov.

Børn og unge

Sikkerhed og effekt er ikke blevet fastslået for patienter under 18 år.

Cancer i parathyroidea og primær hyperparathyreoidisme

Voksne og ældre (> 65 år)

Den anbefalede startdosis for Parareg for voksne er 30 mg to gange dagligt. Doseringen af Parareg

skal titreres hver 2-4 uger i sekventielle doser på 30 mg to gange dagligt, 60 mg to gange dagligt, 90

mg to gange dagligt og 90 mg tre eller fire gange dagligt efter behov for at reducere

serumkalciumkoncentrationen til eller til under den øvre grænse af normalområdet. Den maksimale

dosis, der blev anvendt til kliniske forsøg, var 90 mg fire gange dagligt.

Serumkalcium skal måles inden for 1 uge efter påbegyndelse af Parareg eller justering af Parareg-

dosis. Når niveauerne for vedligeholdel

sesdosis er blevet fastslået, skal serumkalcium måles hver 2-3

måneder. Efter titrering til den maksimale Parareg-dosis skal serumkalciumniveauet kontrolleres

regelmæssigt. Hvis der ikke opretholdes klinisk relevante reduktioner i serumkalciumniveauet, bør det

overvejes at afbryde Parareg-behandlingen (se punkt 5.1).

Børn og unge

Sikkerhed og effekt er ikke blevet fastslået for patienter under 18 år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne.

4.4

Særlige advarsler og forsi

gtighedsregler vedrørende brugen

Krampeanfald

I tre kliniske undersøgelser med dialysepatienter med kronisk nyresygdom (CKD – Chronic Kidney

Disease) rapp

orterede fem procent af patienterne i både Parareg- og placebogrupperne krampeanfald

ved baselinie. I disse undersøgelser blev der observeret krampeanfald hos 1,4 % af de patienter, der

blev behandlet med Parareg, og 0,4 % af patienterne i placebogruppen. Grundlaget for den

rapporterede forskel i forekomsten af krampeanfald er ikke klar, men tærsklen for krampeanfald

sænkes ved betydelige reduktioner i serumkalciumniveauet.

Medicinal product no longer authorised

Hypotension og/eller forværret hjertesvigt

I postmarketingundersøgelser af sikkerheden er der registreret isolerede, idiosynkratiske tilfælde af

hypotension og/eller forværret hjertesvigt hos patienter med nedsat hjertefunktion. En kausal

årsagsforbindelse til cinacalcet kunne ikke udelukkes helt i disse tilfælde, men kan afhjælpes ved at

reducere serum-kalciumniveauet. Kliniske forsøgsdata har vist, at hypotension forekom hos 7 % af de

patienter, der blev behandlet med cinacalcet, og hos 12 % af de patienter, der blev behandlet med

placebo, mens hjertesvigt forekom hos 2 % af de patienter, der blev behandlet med enten cinacalcet

eller placebo.

Serumkalcium

Parareg-behandling må ikke påbegyndes hos patienter med et serumkalciumniveau (justeret for

albumin), der ligger under den nedre grænse i normalområdet. Da cinacalcet sænker

serumkalciumniveauet, skal patienterne omhyggeligt overvåges for forekomst af hypocalcæmi (se

punkt 4.2). Hos de CKD-patienter, der var i dialyse, og som indtog Parareg, var 4 % af

serumkalciumværdierne lavere end 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). Ved hypocalcæmi kan kalciumholdige

fosfatbindere, D-vitamin-steroler og/eller justering af kalciumkoncentrationen i dialysevæsken bruges

til at hæve serumkalciumniveauet. Ved vedvarende hypocalcæmi skal dosen reduceres, eller

administrationen af Parareg skal afbrydes. Potentielle manifestationer af hypocalcæmi kan omfatte

paræstesier, myalgi, kramper, tetani og konvulsioner.

Cinacalcet er ikke indikeret til CKD-patienter, der ikke er i dialysebehandling. Forsøg har vist, at

CKD-patienter, der ikke er i dialysebehandling, og behandles med cinacalcet har øget risiko for

hypocalcæmi (serum-kalcium-niveauer < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]). Det er sammenlignet med CKD-

patienter, der behandles med cinacalcet, hvilket kan skyldes lavere kalciumniveauer ved baseline

og/eller resterende nyrefunktion.

Generelt

Paralytiske knoglesygdomme kan opstå, hvis PTH-niveauet konstant undertrykkes til under ca. 1,5

gange den øvre grænse af

normalområdet i analysen af iPTH. Hvis PTH-niveauet falder til under det

anbefalede målområde hos patienter, der behandles med Parareg, skal dosen af Parareg og/eller D-

vitamin-steroler reduceres, eller behandlingen skal afbrydes.

Testosteronniveau

Testosteronniveauet ligger ofte under normalområdet hos patienter i slutstadet af renal sy

gdom. I en

klinisk undersøgelse af ESRD-patienter (end-stage renal disease) i dialyse faldt det fri

testosteronniveau i gennemsnit med 31,3% hos de patienter, der blev behandlet med Parareg, og med

16,3 % hos patienterne i placebogruppen efter 6 måneders behandling. En åben udvidelse af denne

undersøgelse viste ingen yderligere reduktioner af koncentrationerne af fri og total testosteron i en

periode på 3 år hos patienter, der blev behandlet med Parareg. Den kliniske signifikans af disse

reduktioner i serumtestosteron kendes ikke.

Hepatisk insufficiens

På grund af risikoen for 2 til 4 gange højere plasmaniveau af cinacalcet hos patienter

med moderat til

svær hepatisk svækkelse (Child-Pugh-klassifikation) skal Parareg anvendes med forsigtighed hos disse

patienter, og behandlingen skal overvåges nøje (se punkt 4.2 og 5.2).

Medicinal product no longer authorised

Interaktion

Der skal udvises forsigtighed ved administration af Parareg samtidig med stærke CYP3A4- og/eller

CYP1A2-hæmmere eller -indukt

orer. Dosisjustering af Parareg kan være nødvendig (se punkt 4.5).

Der skal udvises forsigtighed, når Parareg administreres sammen med individuelt titrerede lægemidler

med et snævert terapeutisk indeks, der hovedsageligt metaboliseres af CYP2D6. Det kan være

nødvendigt at justere dosen af samtidigt indtagne lægemidler (se punkt 4.5).

Plasmaniveauet af cinacalcet kan være lavere hos rygere på grund af induktion af CYP1A2-fremmet

metabolisme. Det kan være nød

vendigt at justere dosen, hvis en patient begynder eller holder med at

ryge under behandling med cinacalcet (se punkt 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på cinacalcet

Cinacalcet metaboliseres delvist af enzymet CYP3A4. Co-administration af 200 mg bid ketoconazol,

som er en stærk hæmmer af CYP3A4, forårsagede en stigning i cinacalcet-niveauerne til ca. det

dobbelte. Det kan være nødvendigt at justere dosen af Parareg, hvis en patient, der er i behandling med

Parareg, påbegynder eller afbryder behandling med en stærk hæmmer (f.eks. ketoconazol, itraconazol,

telithromycin, voriconazol eller ritonavir) eller induktor (f.eks. rifampicin) for dette enzym (se punkt

4.4).

In vitro

-data indikerer, at cinacalcet

metaboliseres delvist af CYP1A2. Rygning inducerer CYP1A2.

Clearance af cinacelcet blev observeret som 36-38 % højere hos rygere end hos ikke-rygere. Effekten

af CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin) på cinacalcets plasmaniveau kendes ikke.

Det kan være nødvendigt at justere dosis, hvis en patient begynder eller holder med at ryge, eller hvis

samtidig behandling med stærke CYP1A2-hæmmere påbegyndes eller afbrydes.

Kalciumkarbonat:

Co-adm

inistration af kalciumkarbonat (enkelt dosis på 1500 mg) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet.

Sevelamer

: Co-administration af sevelamer (2400 mg 3 gange dagligt) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet.

Pantoprazol

Co-administration af pantoprazol (80 mg 1 gang dagligt) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet.

Cinacalcets virkning på andre lægemidler

Lægemidler metaboliseret af enzymet P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet er en stærk hæmmer af

CYP2D6. Det kan være nø

dvendigt at justere dosen af samtidigt indtagne lægemidler, når Parareg

administreres med individuelt titrerede stoffer med et snævert terapeutisk indeks, der hovedsageligt

metaboliseres af CYP2D6 (f.eks. flecainid, propafenon, metoprolol administreret ved hjertesvigt,

desipramin, nortriptylin og clomipramin) (se punkt 4.4).

Desipramin

: Sam

tidig administration af 90 mg cinacalcet én gang dagligt med 50 mg desipramin, som

er et tricyklisk antidepressivum, der primært metaboliseres af CYP2D6, øgede

desipramineksponeringen betydeligt med ca. 3,6 gange (90 % CI 3.0, 4.4) i omfattende CYP2D6-

metabolitter.

Medicinal product no longer authorised

Warfarin

: Flere orale doser af cinacalcet påvirkede ikke de farmakokinetiske eller farmakodynamiske

egenskaber (målt med protrombintid og koagulationsfaktor VII) for warfarin.

Cinacalcets manglende påvirkning af de farmakokinetiske egenskaber for R- og S-warfarin og mangel

på autom

atisk induktion efter multipel dosering hos patienter indikerer, at cinacalcet ikke hæmmer

CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C9 hos mennesker.

Midazolam

: Samtidig administration af cinacalcet (90 mg) med oralt administreret midazolam (2 mg),

et CYP3A4- og CYP3A5-substrat, ændrede ikke farmakokinetikken for midazolam. Disse data tyder

på, at cinacalcet ikke vil påvirke farmakokinetikken for disse lægemiddelklasser, som metaboliseres af

CYP3A4 og CYP3A5, såsom visse immunsupprimerende midler, herunder cyclosporin og tacrolimus.

4.6

Graviditet og amning

Der forefindes ingen kliniske data om brugen af cinacalcet hos gravide kvinder.

Dyreforsøg indikerer

ingen direkte skadelige virkninger, hvad angår graviditet, fødselsproces og postnatal udvikling. Der

blev ikke observeret nogen embryonal/føtal toxicitet i undersøgelser af gravide rotter og kaniner, med

undtagelse af lavere føtal kropsvægt hos rotter ved doser forbundet med toxicitet hos moderen (se

punkt 5.3). Parareg må kun bruges under graviditet, hvis den potentielle nyttevirkning berettiger den

potentielle risiko for fosteret.

Det vides ikke, hvorvidt cinacalcet udskilles i human

mælk. Cinacalcet udskilles i mælken hos

ammende rotter med en høj mælk/plasma-ratio. Efter omhyggelig vurdering af nyttevirkning/risiko

skal der tages en beslutning om enten at afbryde amningen eller behandlingen med Parareg.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af indvirkningen på evnen til at føre bil eller bruge maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sekundær hyperparathyroidisme

Dataene fra kontrollerede undersøgelser omfatter 656 patienter, som fik tildelt Parareg, og 470

patienter, der fik tildelt placebo i op til 6 måneder. De hyppigst rapporterede uønskede virkninger var

kvalme og opkastning, som forekom hos henholdsvis 31 % af de patienter, der blev behandlet med

Parareg, og hos 19 % af patienterne i placebogruppen, og 27 % af de patienter, der blev behandlet med

Parareg, og 15 % af patienterne i placebogruppen. Kvalme og opkastning var af mild til moderat art og

af forbigående art hos de fleste patienter. Afbrydelse af behandlingen som et resultat af uønskede

virkninger skyldtes hovedsageligt kvalme (1 % placebo, 5 % cinacalcet) og opkastning (< 1 %

placebo, 4 % cinacalcet).

Bivirkninger, som med rimelighed kan henføres til cinacalcetbehandling på grundlag af vurdering af

årsag, og som blev rapporteret i højere grad end ved behandling med placebo i kliniske undersøgelser

med dobbelt-blindforsøg, er anført nedenfor ved hjælp af følgende konvention: meget almindelig

(> 1/10), almindelig (> 1/100, < 1/10), usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100), sjælden (> 1/10.000,

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000).

Forstyrrelser i immunsystemet

Usædvanlig: hypersensitivitetsreaktioner

Metabolisme og ernæringssygdomme

Almindelig: anoreksi

Sygdomme i nervesystemet

Almindelig: svimmelhed, paræstesier

Usædvanlig: krampeanfald

Medicinal product no longer authorised

Sygdomme i det gastrointestinale system

Meget almindelig: kvalme, opkastning

Usædvanlig: dyspepsi, diarre

Hudsygdomme og sygdomme i det subkutane væv

Almindelig: udslæt

Sygdomme i det muskuloskeletale væv og knoglerne

Almindelig: myalgi

Generelle sygdomme og problemer med indgiftssted

Almindelig: asteni

Undersøgelser

Almindelig: hypocalcæmi (se punkt 4.4), reducerede testosteronniveauer (se punkt 4.4)

Cancer i parathyroidea og primær hyperparathyreoidisme

Sikkerhedsprofilen for Parareg hos disse patientpopulationer stemmer generelt

overens med det, der

ses hos patienter med kroniske nyresygdomme.

De mest almindelige bivirkningsreaktioner hos disse patientpopulationer var kvalme og opkastning.

Postmarketing-erfaring

Der er registreret isolerede, idiosynkratiske tilfælde af hy

potension og/eller forværret hjertesvigt hos

patienter i behandling med cinacalcet med hæmmet hjertefunktion i postmarketingundersøgelser af

sikkerheden.

4.9

Overdosering

Doser titreret op til 300 mg én gang dagligt er blevet administreret til dialysepatienter på sikker vis.

Overdosering af Parareg kan medføre hypocalcæmi. I tilfælde af overdosis skal patienterne overvåges

for tegn o

g symptomer på hypocalcæemi, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende.

Da cinacalcet er meget proteinbundet, er hæmodialyse ikke en effektiv form for behandling ved

overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: anti-parathyroideamidler. ATC-kode: H05BX01

Virkningsmekanisme

Den kalciumfølende receptor på overfladen af parathyroideas hovedcelle er den primære regulator af

PTH-udskillelsen. Cinacal

cet er et kalciummimetisk stof, der sænker PTH-niveauerne direkte ved at

øge den kalciumfølende receptors følsomhed over for ekstracellulær kalcium. Reduktionen i PTH

forbindes med et samtidigt fald i serumkalciumniveauet.

Reduktioner i PTH-niveauerne stemmer overens med cinacalcet-koncentrationen. PTH begy

nder at

falde kort tid efter dosering indtil nadir ca. 2-6 timer efter dosis, som stemmer overens med cinacalcet

. Når cinacalcet-niveauet derefter begynder at falde, stiger PTH-niveauet indtil 12 timer efter

dosis, og derefter forbliver PTH-reduktionen næsten konstant indtil slutningen af doseringsintervallet

Medicinal product no longer authorised

på én gang dagligt. PTH-niveauerne i kliniske forsøg med Parareg blev målt sidst i

doseringsintervallet.

Når der opnås en stabil tilstand, forbliver seru

mkalciumkoncentrationerne konstante i

doseringsintervallet.

Sekundær hyperparathyroidisme

Der blev udført tre 6 måneder lange placebokontrollerede kliniske undersøgelser med dobbelt-

blindforsøg med ESRD-patienter med ukontrolleret sekundær HPT, der gennemgik dialyse (n=1136).

Demografi og baseliniekarakteristika var repræsentativt for dialysepatientgruppen med sekundær HPT.

De gennemsnitlige baselinie-iPTH-koncentrationer i de 3 undersøgelser var henholdsvis 733 og

683 pg/ml (77,8 og 72,4 pmol/l) for grupperne med cinacalcet og placebo. 66 % af patienterne fik

administreret D-vitamin-steroler ved undersøgelsens start, og > 90 % fik administreret fosfatbindere.

Der blev observeret signifikante reduktioner i iPTH, serumkalcium-fosforprodukt (Ca x P), kalcium og

fosfor hos de patienter, der blev behandlet med cinacalcet, sammenlignet med de patienter, der

gennemgik standard-placebobehandling, og resultaterne var konsekvente i alle 3 undersøgelser. I hver

undersøgelse blev det primære endepunkt (andel af patienter med iPTH

250 pg/ml (

26,5 pmol/l))

opnået af 41 %, 46 % og 35 % af de patienter, der blev behandlet med cinacalcet, sammenlignet med 4

%, 7 % og 6 % af patienterne i placebogruppen. Cirka 60 % af de patienter, der blev behandlet med

cinacalcet, opnåede en reduktion på

30 % i iPTH-niveauet, og denne virkning var konsekvent for

hele spektret af baselinie-iPTH-niveauer. De gennemsnitlige reduktioner i serum Ca x P, calcium og

fosfor var henholdsvis 14 %, 7 % og 8 %.

Reduktioner i iPTH og Ca x P blev opretholdt i op til 12 måneder med behandling. Cinacalcet

sænkede niveauet af iPTH og Ca x P,

kalcium og fosfor uanset baselinie-iPTH- eller -Ca x P-niveau,

dialysemodalitet (PD i forhold til HD), dialysens varighed, og hvorvidt der blev administreret D-

vitamin-steroler eller ej.

Reduktionerne i PTH var forbundet med ubetydelige r

eduktioner af knoglemetabolismemarkører

(knoglespecifik alkalisk fosfatase, N-telopeptid, omsætning i knogler og knoglefibrose). I indsamlede

data fra kliniske undersøgelser, der løb over 6 og 12 måneder, blev Kaplan-Meier-estimater af

knoglefraktur og parathyroidektomi sænket i cinacalcet-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen.

Undersøgelser af patienter med CKD og sekundær HPT, der ikke er i dialysebehandling, indikerede, at

cinacalcet red

ucerede PTH-niveauet i et lignende omfang som hos patienter med ESRD og sekundær

HPT, der var i dialyse. Effekt, sikkerhed, optimale doser og behandlingsmål er dog ikke blevet

fastslået ved behandling af patienter med prædialytisk nyresvigt. Undersøgelserne viser, at CKD-

patienter, der ikke er i dialyse og behandles med cinacalcet, har øget risiko for hypocalcæmi

sammenlignet med ESRD-patienter, der er i dialyse og behandles med cinacalcet, hvilket kan skyldes

lavere baselinie-kalciumniveauer og/eller resterende nyrefunktion.

Cancer i parathyroidea og primær hyperparathyreoidisme

I en nøgleundersøgelse modtog 46 patienter (29 med cancer i parath

yroidea og 17 med primær HPT

(hvor parathyroidektomi var mislykket eller kontraindiceret) cinacalcet i op til 3 år (gennemsnitligt

328 dage for patienter med cancer i parathyroidea og gennemsnitligt 347 dage for patienter med

primær HPT)). Cinacalcet blev administreret i doser fra 30 mg to gange dagligt til 90 mg fire gange

dagligt. Det primære endepunkt for undersøgelsen var en reduktion af serumkalcium på

1 mg/dl (

0,25 mmol/l). Hos patienter med cancer i parathyroidea faldt det gennemsnitlige serumkalciumniveau

fra 14,1 mg/dl til 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l til 3,1 mmol/l) medens hos patienter med primær HPT faldt

serumkalciumniveauet fra 12,7 mg/dl til 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l til 2,6 mmol/l). 18 ud af 29 (62 %)

patienter med cancer i parathyroidea samt 15 af 17 (88 %) patienter med primær HPT opnåede en

reduktion i serumkalciumniveauet på

1 mg/dl (

0,25 mmol/l).

Medicinal product no longer authorised

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration af Parareg opnås den maksi

male plasma-cinacalcet-koncentration efter ca. 2-

6 timer.

På grundlag af sammenligninger mellem undersøgelser er den absolutte biotilgængelighed for

cinacalcet hos fastende for

søgspersoner blevet anslået til ca. 20-25 %. Administration af Parareg

sammen med mad giver en stigning på ca. 50-80 % i biotilgængeligheden for cinacalcet.

Stigningen i

plasma-cinacalcet-koncentrationen er den samme uanset måltidets fedtindhold.

Efter optagelse falder cinacalcet-koncentrationerne tofaset med en indledende halveringstid på ca. 6

timer og en endelig halveri

ngstid på 30 til 40 timer. Stabile lægemiddelniveauer opnås i løbet af 7

dage med minimal ophobning. AUC og C

for cinacalcet stiger næsten lineært i dosisområdet på 30-

180 mg én gang dagligt. Ved doser på over 200 mg var absorptionen mættet, sandsynligvis på grund af

dårlig opløselighed. De farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet ændres ikke med tiden.

Distributionsvolumenet er højt (ca. 1000 liter), hvilket indikerer omfattende distribution. Cinacalcet er

ca. 97 % bundet til plasmaproteiner og distribueres i minimalt omfang til røde blodlegemer.

Cinacalcet metaboliseres af flere enzymer, hovedsageligt CYP3A4

og CYP1A2 (bidraget af CYP1A2

er ikke blevet karakteriseret klinisk). De større cirkulerende metabolitter er inaktive.

Baseret på

in vitro

-data er

cinacalcet en stærk hæmmer af CYP2D6, men fungerer ikke som hæmmer

af andre CYP-enzymer ved koncentrationer, der opnås klinisk, herunder CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 og CYP3A4 eller induktor for CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4..

Efter administration af en 75 mg mærket dosis til raske frivillige forsøgspersoner blev cinacalcet

metaboliseret hurtigt

og i stort omfang ved oxidering efterfulgt af konjugation. Renal ekskretion af

metabolitter var den mest anvendte metode til eliminering af radioaktivitet. Cirka 80 % af dosen blev

genvundet i urinen og 15 % i fæces.

Ældre personer:

Der var in

gen klinisk relevante forskelle forårsaget af alder i de farmakokinetiske

egenskaber for cinacalcet.

Renal insufficiens:

Den farmakokinetiske profil for cinacalcet hos patienter med mild, moderat og

svær renal insufficiens og hos patienter i hæmodialyse eller peritoneal dialyse er at sammenligne med

profilen hos raske frivillige forsøgspersoner.

Hepatisk insufficiens:

Mild hepatisk svækkelse påvirkede ikke de farm

akokinetiske egenskaber for

cinacalcet i nævneværdig grad. Sammenlignet med personer med normal leverfunktion var den

gennemsnitlige AUC for cinacalcet ca. det dobbelte hos personer med moderat svækkelse og ca. det 4-

dobbelte hos personer med svær svækkelse. Den gennemsnitlige halveringstid for cinacalcet forlænges

med henholdsvis 33 % og 70 % hos patienter med moderat og svær hepatisk svækkelse.

Proteinbindingen for cinacalcet påvirkes ikke af svækket hepatisk funktion. Fordi doserne titreres for

hver person på grundlag af sikkerheds- og effektparametre, kræves der ingen yderligere dosisjustering

for personer med hepatisk svækkelse (se punkt 4.2 og 4.4).

Køn:

Clearan

ce af cinacalcet er muligvis lavere hos kvinder end hos mænd. Da doserne titreres for

hver forsøgsperson, er det ikke nødvendigt med yderligere justering af dosis på grund af køn.

Børn og unge:

De far

makokinetiske egenskaber for cinacalcet er ikke blevet undersøgt hos patienter

under 18 år.

Rygning:

arance af cinacalcet er større hos rygere end hos ikke-rygere, hvilket sandsynligvis

skyldes induktion af CYP1A2-fremmet metabolisme. Hvis en patient begynder eller holder med at

ryge, kan cinacalcets plasmaniveau ændre sig, og det kan være nødvendigt at justere dosis.

Medicinal product no longer authorised

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Cinacalcet var ikke teratogent hos kaniner ved en dosis på 0,4 gange, på AUC-ba

sis, den maksimale

humane dosis for sekundær HPT (180 mg dagligt). Den ikke-teratogene dosis hos rotter var 4,4 gange,

på AUC-basis, den maksimale dosis for sekundær HPT. Der var ingen påvirkning af fertiliteten hos

hanner og hunner ved eksponeringer på op til 4 gange en human dosis på 180 mg/dag

(sikkerhedsmarginerne i den lille patientgruppe, der fik administreret en maksimal klinisk dosis på 360

mg dagligt, ville være ca. det halve af det ovenfor oplyste).

Hos gravide rotter var der en let sænkning i kropsvægt

og fødeindtagelse ved den højeste dosis. Lavere

fostervægt blev registreret hos rotter ved doser, hvor moderdyrene oplevede svær hypocalcæmi. Der er

registreret tilfælde, hvor cinacalcet har gennemtrængt placentamembranen hos kaniner.

Cinacalcet viste ikke nogen tegn på at være genotoksisk eller carcinogent. Sikkerhedsmarginerne fra

de toksikologiske undersøgelser er lave på grund af den dosisbegrænsende hypocalcæmi, der blev

observeret hos dyr. Grå stær og linseuklarhed blev observeret ved toksologi med gentagne doser hos

gnavere og i kræftforsøg, men blev ikke observeret i forsøg med hunde og aber eller i kliniske

undersøgelser, hvor dannelsen af grå stær blev overvåget. Grå stær er bekræftet hos gnavere som et

resultat af hypocalcæmi.

in vitro

studier var IC

værdierne for serotonin transportør og

kanaler 7 respektive 12

gange

højere end

værdi for kalciumreceptoren ved lige forsøgbetingelser. Den kliniske

relevansen er ukendt, men potentielen at cinacalcet reagere med disse sekundære mål kan ikke helt

udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

Selve tabletten

Forgelatineret stivelse (majsstivelse)

Mikrokrystallincellulose

Povidon

Crospovidon

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silika

Tabletovertræk

Carnaubavoks

Opadry II grøn:

(Laktosemonohydrat, hypromellose, titaniumdioxid (E171),

glyceroltriacetat, FD&C blå (E132), jernoxid gul (E172))

Opadry klar:

(Hypromellose, makrogol)

Opacode sort, trykfarve:

(Schellakglasering (schellak), jernoxid sort (E172))

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blisterpakning: 4 år.

Dåse: 4 år.

Medicinal product no longer authorised

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forhold

ved opbevaring.

6.5

Emballage (art og indhold)

Blisterpakning i Aclar/PVC/PVAc/aluminium indeholdende 14 tabletter. Pakkestørrelser på 1

blisterpaknin

g (14 tabletter), 2 blisterpakninger (28 tabletter), 6 blisterpakninger (84 tabletter) pr.

æske.

Dåse i HDPE (polyetylen med høj densitet) med vandsugende kanister og poly

esterring samt

børnesikret polypropylenlåg med induktionsforsegling, pakket i en æske. Hver dåse indeholder 30

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/293/001-003

EU/1/04/293/004

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

22. oktober 2004

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere opløsninger om dette middel er tilgængeligt på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside: http://www.emea.europa.eu/

Medicinal product no longer authorised

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Parareg 60 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 60 mg cinacalcet (som hydroklorid).

En liste over alle hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

60 mg: Lysegrønne, ovale, filmovertrukne tabletter mærket “AMGEN” på den ene side og “6

0” på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af sekundær hyperparathyroidisme (HPT) hos patient

er med slutstadium af nyresygdom

(ESRD) i vedligeholdelsesdialyseterapi.

Parareg kan bruges som en del af en terapeutisk behan

dling, herunder fosfatbindere og/eller D-

vitamin-steroler efter behov (se punkt 5.1).

Reduktion af hypercalcæmi hos patienter med:

cancer i parat

hyroidea,

primær HPT hos patienter, hvor der ville være indikation for parathyroidektomi på grundlag af

serumkalciumniveauerne (som angivet i relevante behandlingsretningslinjer), men hos hvem

parathyroidektomi ikke er klinisk mulig eller kontraindiceret.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Til oral brug. Det anbefales, at Parareg tages sammen

med mad eller kort efter et måltid, da studier har

vist, at cinacalcets biotilgængelighed øges, når det tages sammen med mad (se punkt 5.2). Tabletter

skal tages hele og må ikke deles.

Hepatisk svækkelse

Ændring af startdosis er ikke nødvendig. Parareg skal bruges m

ed forsigtighed hos patienter med

moderat til alvorlig hepatisk svækkelse, og behandlingen skal overvåges nøje under dosistitrering og

fortsat behandling (se punkt 4.4 og 5.2).

Sekundær hyperparathyroidisme

Voksne og ældre (> 65 år)

Den anbefalede startdosis er for voksne 30 mg én gang dagligt. Parareg skal titreres hver 2 til 4 uger til

en maksimal dosis på 180 mg én gang dagligt for at opnå mål-parathyroideahormon (PTH) hos

dialysepatienter på mellem 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) i analysen af den intakte PTH (iPTH).

PTH-niveauet bør vurderes mindst 12 timer efter dosering med Parareg. De aktuelle retningslinjer for

behandling skal følges.

Medicinal product no longer authorised

PTH skal måles 1-4 uger efter påbegyndelse af Parareg eller justering af Parareg-dosis

.

PTH skal

måles ca. hver 1-3 måneder under vedligeholdelsesterapi. Enten den intakte PTH (iPTH) eller

biointakte PTH (biPTH) kan bruges til at måle PTH-niveauet. Behandling med Parareg ændrer ikke

forholdet mellem iPTH og biPTH.

Information om den farmakokinetiske/farmakodynam

iske (PK/PD) profil for cinacalcet kan findes i

punkt 5.1.

Under dosistitrering skal serumkalciumniveauet måles regel

mæssigt og inden for 1 uge efter

påbegyndelse af Parareg eller justering af Parareg-dosis. Når vedligeholdelsesdosen er blevet fastslået,

skal serumkalciumniveauet måles ca. 1 gang om måneden. Hvis serumkalciumniveauet falder til under

normalområdet, skal det behandles som påkrævet (se punkt 4.4). Samtidig terapi med fosfatbindere

og/eller D-vitamin-steroler skal justeres efter behov.

Børn og unge

Sikkerhed og effekt er ikke blevet fastslået for patienter under 18 år.

Cancer i parathyroidea og primær hyperparathyreoidisme

Voksne og ældre (> 65 år)

Den anbefalede startdosis for Parareg for voksne er 30 mg to gange dagligt. Doseringen af Parareg

skal titreres hver 2-4 uger i sekventielle doser på 30 mg to gange dagligt, 60 mg to gange dagligt, 90

mg to gange dagligt og 90 mg tre eller fire gange dagligt efter behov for at reducere

serumkalciumkoncentrationen til eller til under den øvre grænse af normalområdet. Den maksimale

dosis, der blev anvendt til kliniske forsøg, var 90 mg fire gange dagligt.

Serumkalcium skal måles inden for 1 uge efter påbegyndelse af Parareg eller justering af Parareg-

dosis. Når niveauerne for vedligeholdel

sesdosis er blevet fastslået, skal serumkalcium måles hver 2-3

måneder. Efter titrering til den maksimale Parareg-dosis skal serumkalciumniveauet kontrolleres

regelmæssigt. Hvis der ikke opretholdes klinisk relevante reduktioner i serumkalciumniveauet, bør det

overvejes at afbryde Parareg-behandlingen (se punkt 5.1).

Børn og unge

Sikkerhed og effekt er ikke blevet fastslået for patienter under 18 år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne.

4.4

Særlige advarsler og forsi

gtighedsregler vedrørende brugen

Krampeanfald

I tre kliniske undersøgelser med dialysepatienter med kronisk nyresygdom (CKD – Chronic Kidney

Disease) rapp

orterede fem procent af patienterne i både Parareg- og placebogrupperne krampeanfald

ved baselinie. I disse undersøgelser blev der observeret krampeanfald hos 1,4 % af de patienter, der

blev behandlet med Parareg, og 0,4 % af patienterne i placebogruppen. Grundlaget for den

rapporterede forskel i forekomsten af krampeanfald er ikke klar, men tærsklen for krampeanfald

sænkes ved betydelige reduktioner i serumkalciumniveauet.

Medicinal product no longer authorised

Hypotension og/eller forværret hjertesvigt

I postmarketingundersøgelser af sikkerheden er der registreret isolerede, idiosynkratiske tilfælde af

hypotension og/eller forværret hjertesvigt hos patienter med nedsat hjertefunktion. En kausal

årsagsforbindelse til cinacalcet kunne ikke udelukkes helt i disse tilfælde, men kan afhjælpes ved at

reducere serum-kalciumniveauet. Kliniske forsøgsdata har vist, at hypotension forekom hos 7 % af de

patienter, der blev behandlet med cinacalcet, og hos 12 % af de patienter, der blev behandlet med

placebo, mens hjertesvigt forekom hos 2 % af de patienter, der blev behandlet med enten cinacalcet

eller placebo.

Serumkalcium

Parareg-behandling må ikke påbegyndes hos patienter med et serumkalciumniveau (justeret for

albumin), der ligger under den nedre grænse i normalområdet. Da cinacalcet sænker

serumkalciumniveauet, skal patienterne omhyggeligt overvåges for forekomst af hypocalcæmi (se

punkt 4.2). Hos de CKD-patienter, der var i dialyse, og som indtog Parareg, var 4 % af

serumkalciumværdierne lavere end 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). Ved hypocalcæmi kan kalciumholdige

fosfatbindere, D-vitamin-steroler og/eller justering af kalciumkoncentrationen i dialysevæsken bruges

til at hæve serumkalciumniveauet. Ved vedvarende hypocalcæmi skal dosen reduceres, eller

administrationen af Parareg skal afbrydes. Potentielle manifestationer af hypocalcæmi kan omfatte

paræstesier, myalgi, kramper, tetani og konvulsioner.

Cinacalcet er ikke indikeret til CKD-patienter, der ikke er i dialysebehandling. Forsøg har vist, at

CKD-patienter, der ikke er i dialysebehandling, og behandles med cinacalcet har øget risiko for

hypocalcæmi (serum-kalcium-niveauer < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]). Det er sammenlignet med CKD-

patienter, der behandles med cinacalcet, hvilket kan skyldes lavere kalciumniveauer ved baseline

og/eller resterende nyrefunktion.

Generelt

Paralytiske knoglesygdomme kan opstå, hvis PTH-niveauet konstant undertrykkes til under ca. 1,5

gange den øvre grænse af

normalområdet i analysen af iPTH. Hvis PTH-niveauet falder til under det

anbefalede målområde hos patienter, der behandles med Parareg, skal dosen af Parareg og/eller D-

vitamin-steroler reduceres, eller behandlingen skal afbrydes.

Testosteronniveau

Testosteronniveauet ligger ofte under normalområdet hos patienter i slutstadet af renal sy

gdom. I en

klinisk undersøgelse af ESRD-patienter (end-stage renal disease) i dialyse faldt det fri

testosteronniveau i gennemsnit med 31,3% hos de patienter, der blev behandlet med Parareg, og med

16,3 % hos patienterne i placebogruppen efter 6 måneders behandling. En åben udvidelse af denne

undersøgelse viste ingen yderligere reduktioner af koncentrationerne af fri og total testosteron i en

periode på 3 år hos patienter, der blev behandlet med Parareg. Den kliniske signifikans af disse

reduktioner i serumtestosteron kendes ikke.

Hepatisk insufficiens

På grund af risikoen for 2 til 4 gange højere plasmaniveau af cinacalcet hos patienter

med moderat til

svær hepatisk svækkelse (Child-Pugh-klassifikation) skal Parareg anvendes med forsigtighed hos disse

patienter, og behandlingen skal overvåges nøje (se punkt 4.2 og 5.2).

Medicinal product no longer authorised

Interaktion

Der skal udvises forsigtighed ved administration af Parareg samtidig med stærke CYP3A4- og/eller

CYP1A2-hæmmere eller -indukt

orer. Dosisjustering af Parareg kan være nødvendig (se punkt 4.5).

Der skal udvises forsigtighed, når Parareg administreres sammen med individuelt titrerede lægemidler

med et snævert terapeutisk indeks, der hovedsageligt metaboliseres af CYP2D6. Det kan være

nødvendigt at justere dosen af samtidigt indtagne lægemidler (se punkt 4.5).

Plasmaniveauet af cinacalcet kan være lavere hos rygere på grund af induktion af CYP1A2-fremmet

metabolisme. Det kan være nød

vendigt at justere dosen, hvis en patient begynder eller holder med at

ryge under behandling med cinacalcet (se punkt 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på cinacalcet

Cinacalcet metaboliseres delvist af enzymet CYP3A4. Co-administration af 200 mg bid ketoconazol,

som er en stærk hæmmer af CYP3A4, forårsagede en stigning i cinacalcet-niveauerne til ca. det

dobbelte. Det kan være nødvendigt at justere dosen af Parareg, hvis en patient, der er i behandling med

Parareg, påbegynder eller afbryder behandling med en stærk hæmmer (f.eks. ketoconazol, itraconazol,

telithromycin, voriconazol eller ritonavir) eller induktor (f.eks. rifampicin) for dette enzym (se punkt

4.4).

In vitro

-data indikerer, at cinacalcet

metaboliseres delvist af CYP1A2. Rygning inducerer CYP1A2.

Clearance af cinacelcet blev observeret som 36-38 % højere hos rygere end hos ikke-rygere. Effekten

af CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin) på cinacalcets plasmaniveau kendes ikke.

Det kan være nødvendigt at justere dosis, hvis en patient begynder eller holder med at ryge, eller hvis

samtidig behandling med stærke CYP1A2-hæmmere påbegyndes eller afbrydes.

Kalciumkarbonat:

Co-adm

inistration af kalciumkarbonat (enkelt dosis på 1500 mg) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet.

Sevelamer

: Co-administration af sevelamer (2400 mg 3 gange dagligt) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet.

Pantoprazol

Co-administration af pantoprazol (80 mg 1 gang dagligt) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet.

Cinacalcets virkning på andre lægemidler

Lægemidler metaboliseret af enzymet P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet er en stærk hæmmer af

CYP2D6. Det kan være nø

dvendigt at justere dosen af samtidigt indtagne lægemidler, når Parareg

administreres med individuelt titrerede stoffer med et snævert terapeutisk indeks, der hovedsageligt

metaboliseres af CYP2D6 (f.eks. flecainid, propafenon, metoprolol administreret ved hjertesvigt,

desimipramin, nortriptylin og clomipramin) (se punkt 4.4).

Desipramin

: Sam

tidig administration af 90 mg cinacalcet én gang dagligt med 50 mg desipramin, som

er et tricyklisk antidepressivum, der primært metaboliseres af CYP2D6, øgede

desipramineksponeringen betydeligt med ca. 3,6 gange (90 % CI 3.0, 4.4) i omfattende CYP2D6-

metabolitter.

Medicinal product no longer authorised

Warfarin

: Flere orale doser af cinacalcet påvirkede ikke de farmakokinetiske eller farmakodynamiske

egenskaber (målt med protrombintid og koagulationsfaktor VII) for warfarin.

Cinacalcets manglende påvirkning af de farmakokinetiske egenskaber for R- og S-warfarin og mangel

på autom

atisk induktion efter multipel dosering hos patienter indikerer, at cinacalcet ikke hæmmer

CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C9 hos mennesker.

Midazolam

: Samtidig administration af cinacalcet (90 mg) med oralt administreret midazolam (2 mg),

et CYP3A4- og CYP3A5-substrat, ændrede ikke farmakokinetikken for midazolam. Disse data tyder

på, at cinacalcet ikke vil påvirke farmakokinetikken for disse lægemiddelklasser, som metaboliseres af

CYP3A4 og CYP3A5, såsom visse immunsupprimerende midler, herunder cyclosporin og tacrolimus.

4.6

Graviditet og amning

Der forefindes ingen kliniske data om brugen af cinacalcet hos gravide kvinder.

Dyreforsøg indikerer

ingen direkte skadelige virkninger, hvad angår graviditet, fødselsproces og postnatal udvikling. Der

blev ikke observeret nogen embryonal/føtal toxicitet i undersøgelser af gravide rotter og kaniner, med

undtagelse af lavere føtal kropsvægt hos rotter ved doser forbundet med toxicitet hos moderen (se

punkt 5.3). Parareg må kun bruges under graviditet, hvis den potentielle nyttevirkning berettiger den

potentielle risiko for fosteret.

Det vides ikke, hvorvidt cinacalcet udskilles i human

mælk. Cinacalcet udskilles i mælken hos

ammende rotter med en høj mælk/plasma-ratio. Efter omhyggelig vurdering af nyttevirkning/risiko

skal der tages en beslutning om enten at afbryde amningen eller behandlingen med Parareg.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af indvirkningen på evnen til at føre bil eller bruge maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sekundær hyperparathyroidisme

Dataene fra kontrollerede undersøgelser omfatter 656 patienter, som fik tildelt Parareg, og 470

patienter, der fik tildelt placebo i op til 6 måneder. De hyppigst rapporterede uønskede virkninger var

kvalme og opkastning, som forekom hos henholdsvis 31 % af de patienter, der blev behandlet med

Parareg, og hos 19 % af patienterne i placebogruppen, og 27 % af de patienter, der blev behandlet med

Parareg, og 15 % af patienterne i placebogruppen. Kvalme og opkastning var af mild til moderat art og

af forbigående art hos de fleste patienter. Afbrydelse af behandlingen som et resultat af uønskede

virkninger skyldtes hovedsageligt kvalme (1 % placebo, 5 % cinacalcet) og opkastning (< 1 %

placebo, 4 % cinacalcet).

Bivirkninger, som med rimelighed kan henføres til cinacalcetbehandling på grundlag af vurdering af

årsag, og som blev rapporteret i højere grad end ved behandling med placebo i kliniske undersøgelser

med dobbelt-blindforsøg, er anført nedenfor ved hjælp af følgende konvention: meget almindelig

(> 1/10), almindelig (> 1/100, < 1/10), usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100), sjælden (> 1/10.000,

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000).

Forstyrrelser i immunsystemet

Usædvanlig: hypersensitivitetsreaktioner

Metabolisme og ernæringssygdomme

Almindelig: anoreksi

Sygdomme i nervesystemet

Almindelig: svimmelhed, paræstesier

Usædvanlig: krampeanfald

Medicinal product no longer authorised

Sygdomme i det gastrointestinale system

Meget almindelig: kvalme, opkastning

Usædvanlig: dyspepsi, diarre

Hudsygdomme og sygdomme i det subkutane væv

Almindelig: udslæt

Sygdomme i det muskuloskeletale væv og knoglerne

Almindelig: myalgi

Generelle sygdomme og problemer med indgiftssted

Almindelig: asteni

Undersøgelser

Almindelig: hypocalcæmi (se punkt 4.4), reducerede testosteronniveauer (se punkt 4.4)

Cancer i parathyroidea og primær hyperparathyreoidisme

Sikkerhedsprofilen for Parareg hos disse patientpopulationer stemmer generelt overens med det, der

ses hos patienter med kroniske nyresygdomme.

De mest almindelige bivirkningsreaktioner hos disse patientpopulati

oner var kvalme og opkastning.

Postmarketing-erfaring

Der er registreret isolerede, idiosynkratiske tilfælde af hy

potension og/eller forværret hjertesvigt hos

patienter i behandling med cinacalcet med hæmmet hjertefunktion i postmarketingundersøgelser af

sikkerheden.

4.9

Overdosering

Doser titreret op til 300 mg én gang dagligt er blevet administreret til dialysepatienter på sikker vis.

Overdosering af Parareg kan medføre hypocalcæmi. I tilfælde af overdosis skal patienterne overvåges

for tegn o

g symptomer på hypocalcæemi, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende.

Da cinacalcet er meget proteinbundet, er hæmodialyse ikke en effektiv form for behandling ved

overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: anti-parathy

roideamidler. ATC-kode: H05BX01

Virkningsmekanisme

Den kalciumfølende receptor på overfladen af parathyroideas hovedcelle er den primære regulator af

PTH-udskillelsen. Cinacal

cet er et kalciummimetisk stof, der sænker PTH-niveauerne direkte ved at

øge den kalciumfølende receptors følsomhed over for ekstracellulær kalcium. Reduktionen i PTH

forbindes med et samtidigt fald i serumkalciumniveauet.

Reduktioner i PTH-niveauerne stemmer overens med cinacalcet-koncentrationen. PTH begy

nder at

falde kort tid efter dosering indtil nadir ca. 2-6 timer efter dosis, som stemmer overens med cinacalcet

. Når cinacalcet-niveauet derefter begynder at falde, stiger PTH-niveauet indtil 12 timer efter

dosis, og derefter forbliver PTH-reduktionen næsten konstant indtil slutningen af doseringsintervallet

Medicinal product no longer authorised

på én gang dagligt. PTH-niveauerne i kliniske forsøg med Parareg blev målt sidst i

doseringsintervallet.

Når der opnås en stabil tilstand, forbliver seru

mkalciumkoncentrationerne konstante i

doseringsintervallet.

Sekundær hyperparathyroidisme

Der blev udført tre 6 måneder lange placebokontrollerede kliniske undersøgelser med dobbelt-

blindforsøg med ESRD-patienter med ukontrolleret sekundær HPT, der gennemgik dialyse (n=1136).

Demografi og baseliniekarakteristika var repræsentativt for dialysepatientgruppen med sekundær HPT.

De gennemsnitlige baselinie-iPTH-koncentrationer i de 3 undersøgelser var henholdsvis 733 og

683 pg/ml (77,8 og 72,4 pmol/l) for grupperne med cinacalcet og placebo. 66 % af patienterne fik

administreret D-vitamin-steroler ved undersøgelsens start, og > 90 % fik administreret fosfatbindere.

Der blev observeret signifikante reduktioner i iPTH, serumkalcium-fosforprodukt (Ca x P), kalcium og

fosfor hos de patienter, der blev behandlet med cinacalcet, sammenlignet med de patienter, der

gennemgik standard-placebobehandling, og resultaterne var konsekvente i alle 3 undersøgelser. I hver

undersøgelse blev det primære endepunkt (andel af patienter med iPTH

250 pg/ml (

26,5 pmol/l))

opnået af 41 %, 46 % og 35 % af de patienter, der blev behandlet med cinacalcet, sammenlignet med 4

%, 7 % og 6 % af patienterne i placebogruppen. Cirka 60 % af de patienter, der blev behandlet med

cinacalcet, opnåede en reduktion på

30 % i iPTH-niveauet, og denne virkning var konsekvent for

hele spektret af baselinie-iPTH-niveauer. De gennemsnitlige reduktioner i serum Ca x P, calcium og

fosfor var henholdsvis 14 %, 7 % og 8 %.

Reduktioner i iPTH og Ca x P blev opretholdt i op til 12 måneder med behandling. Cinacalcet

sænkede niveauet af iPTH og Ca x P,

kalcium og fosfor uanset baselinie-iPTH- eller -Ca x P-niveau,

dialysemodalitet (PD i forhold til HD), dialysens varighed, og hvorvidt der blev administreret D-

vitamin-steroler eller ej.

Reduktionerne i PTH var forbundet med ubetydelige r

eduktioner af knoglemetabolismemarkører

(knoglespecifik alkalisk fosfatase, N-telopeptid, omsætning i knogler og knoglefibrose). I indsamlede

data fra kliniske undersøgelser, der løb over 6 og 12 måneder, blev Kaplan-Meier-estimater af

knoglefraktur og parathyroidektomi sænket i cinacalcet-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen.

Undersøgelser af patienter med CKD og sekundær HPT, der ikke er i dialysebehandling, indikerede, at

cinacalcet red

ucerede PTH-niveauet i et lignende omfang som hos patienter med ESRD og sekundær

HPT, der var i dialyse. Effekt, sikkerhed, optimale doser og behandlingsmål er dog ikke blevet

fastslået ved behandling af patienter med prædialytisk nyresvigt. Undersøgelserne viser, at CKD-

patienter, der ikke er i dialyse og behandles med cinacalcet, har øget risiko for hypocalcæmi

sammenlignet med ESRD-patienter, der er i dialyse og behandles med cinacalcet, hvilket kan skyldes

lavere baselinie-kalciumniveauer og/eller resterende nyrefunktion.

Cancer i parathyroidea og primær hyperparathyreoidisme

I en nøgleundersøgelse modtog 46 patienter (29 med cancer i parath

yroidea og 17 med primær HPT

(hvor parathyroidektomi var mislykket eller kontraindiceret) cinacalcet i op til 3 år (gennemsnitligt

328 dage for patienter med cancer i parathyroidea og gennemsnitligt 347 dage for patienter med

primær HPT)). Cinacalcet blev administreret i doser fra 30 mg to gange dagligt til 90 mg fire gange

dagligt. Det primære endepunkt for undersøgelsen var en reduktion af serumkalcium på

1 mg/dl (

0,25 mmol/l). Hos patienter med cancer i parathyroidea faldt det gennemsnitlige serumkalciumniveau

fra 14,1 mg/dl til 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l til 3,1 mmol/l) medens hos patienter med primær HPT faldt

serumkalciumniveauet fra 12,7 mg/dl til 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l til 2,6 mmol/l). 18 af 29 (62 %)

patienter med cancer i parathyroidea samt 15 af 17 (88 %) patienter med primær HPT opnåede en

reduktion i serumkalciumniveauet på

1 mg/dl (

0,25 mmol/l).

Medicinal product no longer authorised

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration af Parareg opnås den maksi

male plasma-cinacalcet-koncentration efter ca. 2-

6 timer.

På grundlag af sammenligninger mellem undersøgelser er den absolutte biotilgængelighed for

cinacalcet hos fastende for

søgspersoner blevet anslået til ca. 20-25 %. Administration af Parareg

sammen med mad giver en stigning på ca. 50-80 % i biotilgængeligheden for cinacalcet.

Stigningen i

plasma-cinacalcet-koncentrationen er den samme uanset måltidets fedtindhold.

Efter optagelse falder cinacalcet-koncentrationerne tofaset med en indledende halveringstid på ca. 6

timer og en endelig halveri

ngstid på 30 til 40 timer. Stabile lægemiddelniveauer opnås i løbet af 7

dage med minimal ophobning. AUC og C

for cinacalcet stiger næsten lineært i dosisområdet på 30-

180 mg én gang dagligt. Ved doser på over 200 mg var absorptionen mættet, sandsynligvis på grund af

dårlig opløselighed. De farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet ændres ikke med tiden.

Distributionsvolumenet er højt (ca. 1000 liter), hvilket indikerer omfattende distribution. Cinacalcet er

ca. 97 % bundet til plasmaproteiner og distribueres i minimalt omfang til røde blodlegemer.

Cinacalcet metaboliseres af flere enzymer, hovedsageligt CYP3A4

og CYP1A2 (bidraget af CYP1A2

er ikke blevet karakteriseret klinisk). De større cirkulerende metabolitter er inaktive.

Baseret på

in vitro

-data er

cinacalcet en stærk hæmmer af CYP2D6, men fungerer ikke som hæmmer

af andre CYP-enzymer ved koncentrationer, der opnås klinisk, herunder CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 og CYP3A4 eller induktor for CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4.

Efter administration af en 75 mg mærket dosis til raske frivillige forsøgspersoner blev cinacalcet

metaboliseret hurtigt

og i stort omfang ved oxidering efterfulgt af konjugation. Renal ekskretion af

metabolitter var den mest anvendte metode til eliminering af radioaktivitet. Cirka 80 % af dosen blev

genvundet i urinen og 15 % i fæces.

Ældre personer:

Der var in

gen klinisk relevante forskelle forårsaget af alder i de farmakokinetiske

egenskaber for cinacalcet.

Renal insufficiens:

Den farmakokinetiske profil for cinacalcet hos patienter med mild, moderat og

svær renal insufficiens og hos patienter i hæmodialyse eller peritoneal dialyse er at sammenligne med

profilen hos raske frivillige forsøgspersoner.

Hepatisk insufficiens:

Mild hepatisk svækkelse påvirkede ikke de farm

akokinetiske egenskaber for

cinacalcet i nævneværdig grad. Sammenlignet med personer med normal leverfunktion var den

gennemsnitlige AUC for cinacalcet ca. det dobbelte hos personer med moderat svækkelse og ca. det 4-

dobbelte hos personer med svær svækkelse. Den gennemsnitlige halveringstid for cinacalcet forlænges

med henholdsvis 33 % og 70 % hos patienter med moderat og svær hepatisk svækkelse.

Proteinbindingen for cinacalcet påvirkes ikke af svækket hepatisk funktion. Fordi doserne titreres for

hver person på grundlag af sikkerheds- og effektparametre, kræves der ingen yderligere dosisjustering

for personer med hepatisk svækkelse (se punkt 4.2 og 4.4).

Køn:

Clearan

ce af cinacalcet er muligvis lavere hos kvinder end hos mænd. Da doserne titreres for

hver forsøgsperson, er det ikke nødvendigt med yderligere justering af dosis på grund af køn.

Børn og unge:

De far

makokinetiske egenskaber for cinacalcet er ikke blevet undersøgt hos patienter

under 18 år.

Rygning:

arance af cinacalcet er større hos rygere end hos ikke-rygere, hvilket sandsynligvis

skyldes induktion af CYP1A2-fremmet metabolisme. Hvis en patient begynder eller holder med at

ryge, kan cinacalcets plasmaniveau ændre sig, og det kan være nødvendigt at justere dosis.

Medicinal product no longer authorised

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Cinacalcet var ikke teratogent hos kaniner ved en dosis på 0,4 gange, på AUC-ba

sis, den maksimale

humane dosis for sekundær HPT (180 mg dagligt). Den ikke-teratogene dosis hos rotter var 4,4 gange,

på AUC-basis, den maksimale dosis for sekundær HPT. Der var ingen påvirkning af fertiliteten hos

hanner og hunner ved eksponeringer på op til 4 gange en human dosis på 180 mg/dag

(sikkerhedsmarginerne i den lille patientgruppe, der fik administreret en maksimal klinisk dosis på 360

mg dagligt, ville være ca. det halve af det ovenfor oplyste).

Hos gravide rotter var der en let sænkning i kropsvægt

og fødeindtagelse ved den højeste dosis. Lavere

fostervægt blev registreret hos rotter ved doser, hvor moderdyrene oplevede svær hypocalcæmi. Der er

registreret tilfælde, hvor cinacalcet har gennemtrængt placentamembranen hos kaniner.

Cinacalcet viste ikke nogen tegn på at være genotoksisk eller carcinogent. Sikkerhedsmarginerne fra

de toksikologiske undersøgelser er lave på grund af den dosisbegrænsende hypocalcæmi, der blev

observeret hos dyr. Grå stær og linseuklarhed blev observeret ved toksologi med gentagne doser hos

gnavere og i kræftforsøg, men blev ikke observeret i forsøg med hunde og aber eller i kliniske

undersøgelser, hvor dannelsen af grå stær blev overvåget. Grå stær er bekræftet hos gnavere som et

resultat af hypocalcæmi.

in vitro

studier var IC

-værdierne for serotonin transportør og

kanaler 7 respektive 12 gange

højere end

værdi for kalciumreceptoren ved lige forsøgbetingelser. Den kliniske relevansen er

ukendt, men potentielen at cinacalcet reagere med disse sekundære mål kan ikke helt udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

Selve tabletten

Forgelatineret stivelse (majsstivelse)

Mikrokrystallincellulose

Povidon

Crospovidon

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silika

Tabletovertræk

Carnaubavoks

Opadry II grøn:

(Laktosemonohydrat, hypromellose, titaniumdioxid (E171),

glyceroltriacetat, FD&C blå (E132), jernoxid gul (E172))

Opadry klar:

(Hypromellose, makrogol)

Opacode sort, trykfarve:

(Schellakglasering (schellak), jernoxid sort (E172))

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blisterpakning: 4 år.

Dåse: 4 år.

Medicinal product no longer authorised

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forhold

ved opbevaring.

6.5

Emballage (art og indhold)

Blisterpakning i Aclar/PVC/PVAc/aluminium indeholdende 14 tabletter. Pakkestørrelser på 1

blisterpaknin

g (14 tabletter), 2 blisterpakninger (28 tabletter), 6 blisterpakninger (84 tabletter) pr.

æske.

Dåse i HDPE (polyetylen med høj densitet) med vandsugende kanister og poly

esterring samt

børnesikret polypropylenlåg med induktionsforsegling, pakket i en æske. Hver dåse indeholder 30

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/293/005-007

EU/1/04/293/008

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

22. oktober 2004

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette middel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside: http://www.emea.europa.eu/

Medicinal product no longer authorised

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Parareg 90 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 90 mg cinacalcet (som hydroklorid).

En liste over alle hjælpestoffer er anført under punkt 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

90 mg: Lysegrønne, ovale, filmovertrukne tabletter mærket “AMGEN” på den ene side og “9

0” på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af sekundær hyperparathyroidisme (HPT) hos patient

er med slutstadium af nyresygdom

(ESRD) i vedligeholdelsesdialyseterapi.

Parareg kan bruges som en del af en terapeutisk behan

dling, herunder fosfatbindere og/eller D-

vitamin-steroler efter behov (se punkt 5.1).

Reduktion af hypercalcæmi hos patienter med:

cancer i parat

hyroidea,

primær HPT hos patienter, hvor der ville være indikation for parathyroidektomi på grundlag af

serumkalciumniveauerne (som angivet i relevante behandlingsretningslinjer), men hos hvem

parathyroidektomi ikke er klinisk mulig eller kontraindiceret.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Til oral brug. Det anbefales, at Parareg tages sammen

med mad eller kort efter et måltid, da studier har

vist, at cinacalcets biotilgængelighed øges, når det tages sammen med mad (se punkt 5.2). Tabletter

skal tages hele og må ikke deles.

Hepatisk svækkelse

Ændring af startdosis er ikke nødvendig. Parareg skal bruges m

ed forsigtighed hos patienter med

moderat til alvorlig hepatisk svækkelse, og behandlingen skal overvåges nøje under dosistitrering og

fortsat behandling (se punkt 4.4 og 5.2).

Sekundær hyperparathyroidisme

Voksne og ældre (> 65 år)

Den anbefalede startdosis er for voksne 30 mg én gang dagligt. Parareg skal titreres hver 2 til 4 uger til

en maksimal dosis på 180 mg én gang dagligt for at opnå mål-parathyroideahormon (PTH) hos

dialysepatienter på mellem 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) i analysen af den intakte PTH (iPTH).

PTH-niveauet bør vurderes mindst 12 timer efter dosering med Parareg. De aktuelle retningslinjer for

behandling skal følges.

Medicinal product no longer authorised

PTH skal måles 1-4 uger efter påbegyndelse af Parareg eller justering af Parareg-dosis

.

PTH skal

måles ca. hver 1-3 måneder under vedligeholdelsesterapi. Enten den intakte PTH (iPTH) eller

biointakte PTH (biPTH) kan bruges til at måle PTH-niveauet. Behandling med Parareg ændrer ikke

forholdet mellem iPTH og biPTH.

Information om den farmakokinetiske/farmakodynam

iske (PK/PD) profil for cinacalcet kan findes i

punkt 5.1.

Under dosistitrering skal serumkalciumniveauet måles regel

mæssigt og inden for 1 uge efter

påbegyndelse af Parareg eller justering af Parareg-dosis. Når vedligeholdelsesdosen er blevet fastslået,

skal serumkalciumniveauet måles ca. 1 gang om måneden. Hvis serumkalciumniveauet falder til under

normalområdet, skal det behandles som påkrævet (se punkt 4.4). Samtidig terapi med fosfatbindere

og/eller D-vitamin-steroler skal justeres efter behov.

Børn og unge

Sikkerhed og effekt er ikke blevet fastslået for patienter under 18 år.

Cancer i parathyroidea og primær hyperparathyreoidisme

Voksne og ældre (> 65 år)

Den anbefalede startdosis for Parareg for voksne er 30 mg to gange dagligt. Doseringen af Parareg

skal titreres hver 2-4 uger i sekventielle doser på 30 mg to gange dagligt, 60 mg to gange dagligt, 90

mg to gange dagligt og 90 mg tre eller fire gange dagligt efter behov for at reducere

serumkalciumkoncentrationen til eller til under den øvre grænse af normalområdet. Den maksimale

dosis, der blev anvendt til kliniske forsøg, var 90 mg fire gange dagligt.

Serumkalcium skal måles inden for 1 uge efter påbegyndelse af Parareg eller justering af Parareg-

dosis. Når niveauerne for vedligeholdel

sesdosis er blevet fastslået, skal serumkalcium måles hver 2-3

måneder. Efter titrering til den maksimale Parareg-dosis skal serumkalciumniveauet kontrolleres

regelmæssigt. Hvis der ikke opretholdes klinisk relevante reduktioner i serumkalciumniveauet, bør det

overvejes at afbryde Parareg-behandlingen (se punkt 5.1).

Børn og unge

Sikkerhed og effekt er ikke blevet fastslået for patienter under 18 år.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne.

4.4

Særlige advarsler og forsi

gtighedsregler vedrørende brugen

Krampeanfald

I tre kliniske undersøgelser med dialysepatienter med kronisk nyresygdom (CKD – Chronic Kidney

Disease) rapp

orterede fem procent af patienterne i både Parareg- og placebogrupperne krampeanfald

ved baselinie. I disse undersøgelser blev der observeret krampeanfald hos 1,4 % af de patienter, der

blev behandlet med Parareg, og 0,4 % af patienterne i placebogruppen. Grundlaget for den

rapporterede forskel i forekomsten af krampeanfald er ikke klar, men tærsklen for krampeanfald

sænkes ved betydelige reduktioner i serumkalciumniveauet.

Medicinal product no longer authorised

Hypotension og/eller forværret hjertesvigt

I postmarketingundersøgelser af sikkerheden er der registreret isolerede, idiosynkratiske tilfælde af

hypotension og/eller forværret hjertesvigt hos patienter med nedsat hjertefunktion. En kausal

årsagsforbindelse til cinacalcet kunne ikke udelukkes helt i disse tilfælde, men kan afhjælpes ved at

reducere serum-kalciumniveauet. Kliniske forsøgsdata har vist, at hypotension forekom hos 7 % af de

patienter, der blev behandlet med cinacalcet, og hos 12 % af de patienter, der blev behandlet med

placebo, mens hjertesvigt forekom hos 2 % af de patienter, der blev behandlet med enten cinacalcet

eller placebo.

Serumkalcium

Parareg-behandling må ikke påbegyndes hos patienter med et serumkalciumniveau (justeret for

albumin), der ligger under den nedre grænse i normalområdet. Da cinacalcet sænker

serumkalciumniveauet, skal patienterne omhyggeligt overvåges for forekomst af hypocalcæmi (se

punkt 4.2). Hos de CKD-patienter, der var i dialyse, og som indtog Parareg, var 4 % af

serumkalciumværdierne lavere end 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). Ved hypocalcæmi kan kalciumholdige

fosfatbindere, D-vitamin-steroler og/eller justering af kalciumkoncentrationen i dialysevæsken bruges

til at hæve serumkalciumniveauet. Ved vedvarende hypocalcæmi skal dosen reduceres, eller

administrationen af Parareg skal afbrydes. Potentielle manifestationer af hypocalcæmi kan omfatte

paræstesier, myalgi, kramper, tetani og konvulsioner.

Cinacalcet er ikke indikeret til CKD-patienter, der ikke er i dialysebehandling. Forsøg har vist, at

CKD-patienter, der ikke er i dialysebehandling, og behandles med cinacalcet har øget risiko for

hypocalcæmi (serum-kalcium-niveauer < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]). Det er sammenlignet med CKD-

patienter, der behandles med cinacalcet, hvilket kan skyldes lavere kalciumniveauer ved baseline

og/eller resterende nyrefunktion.

Generelt

Paralytiske knoglesygdomme kan opstå, hvis PTH-niveauet konstant undertrykkes til under ca. 1,5

gange den øvre grænse af normalområdet i analysen af iPTH. Hvis PTH-niveauet falder til under det

anbefalede målområde hos patienter, der behandles med Parareg, skal dosen af Parareg og/eller D-

vitamin-steroler reduceres, eller behandlingen skal afbrydes.

Testosteronniveau

Testosteronniveauet ligger ofte under normalområdet hos patienter i slutstadet af renal sy

gdom. I en

klinisk undersøgelse af ESRD-patienter (end-stage renal disease) i dialyse faldt det fri

testosteronniveau i gennemsnit med 31,3% hos de patienter, der blev behandlet med Parareg, og med

16,3 % hos patienterne i placebogruppen efter 6 måneders behandling. En åben udvidelse af denne

undersøgelse viste ingen yderligere reduktioner af koncentrationerne af fri og total testosteron i en

periode på 3 år hos patienter, der blev behandlet med Parareg. Den kliniske signifikans af disse

reduktioner i serumtestosteron kendes ikke.

Hepatisk insufficiens

På grund af risikoen for 2 til 4 gange højere plasmaniveau af cinacalcet hos patienter med moderat til

svær hepatisk svækkelse (Child-Pugh-klassifikation) skal Parareg anvendes med forsigtighed hos disse

patienter, og behandlingen skal overvåges nøje (se punkt 4.2 og 5.2).

Medicinal product no longer authorised

Interaktion

Der skal udvises forsigtighed ved administration af Parareg samtidig med stærke CYP3A4- og/eller

CYP1A2-hæmmere eller -indukt

orer. Dosisjustering af Parareg kan være nødvendig (se punkt 4.5).

Der skal udvises forsigtighed, når Parareg administreres sammen med individuelt titrerede lægemidler

med et snævert terapeutisk indeks, der hovedsageligt metaboliseres af CYP2D6. Det kan være

nødvendigt at justere dosen af samtidigt indtagne lægemidler (se punkt 4.5).

Plasmaniveauet af cinacalcet kan være lavere hos rygere på grund af induktion af CYP1A2-fremmet

metabolisme. Det kan være nød

vendigt at justere dosen, hvis en patient begynder eller holder med at

ryge under behandling med cinacalcet (se punkt 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på cinacalcet

Cinacalcet metaboliseres delvist af enzymet CYP3A4. Co-administration af 200 mg bid ketoconazol,

som er en stærk hæmmer af CYP3A4, forårsagede en stigning i cinacalcet-niveauerne til ca. det

dobbelte. Det kan være nødvendigt at justere dosen af Parareg, hvis en patient, der er i behandling med

Parareg, påbegynder eller afbryder behandling med en stærk hæmmer (f.eks. ketoconazol, itraconazol,

telithromycin, voriconazol eller ritonavir) eller induktor (f.eks. rifampicin) for dette enzym (se punkt

4.4).

In vitro-data indikerer, at cinacalcet metaboliseres delvist af CYP1A

2. Rygning inducerer CYP1A2.

Clearance af cinacelcet blev observeret som 36-38 % højere hos rygere end hos ikke-rygere. Effekten

af CYP1A2-hæmmere (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin) på cinacalcets plasmaniveau kendes ikke.

Det kan være nødvendigt at justere dosis, hvis en patient begynder eller holder med at ryge, eller hvis

samtidig behandling med stærke CYP1A2-hæmmere påbegyndes eller afbrydes.

Kalciumkarbonat:

Co-adm

inistration af kalciumkarbonat (enkelt dosis på 1500 mg) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet.

Sevelamer

: Co-administration af sevelamer (2400 mg 3 gange dagligt) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet.

Pantoprazol

Co-administration af pantoprazol (80 mg 1 gang dagligt) påvirkede ikke de

farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet.

Cinacalcets virkning på andre lægemidler

Lægemidler metaboliseret af enzymet P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet er en stærk hæmmer af

CYP2D6. Det kan være nø

dvendigt at justere dosen af samtidigt indtagne lægemidler, når Parareg

administreres med individuelt titrerede stoffer med et snævert terapeutisk indeks, der hovedsageligt

metaboliseres af CYP2D6 (f.eks. flecainid, propafenon, metoprolol administreret ved hjertesvigt,

desimipramin, nortriptylin og clomipramin) (se punkt 4.4).

Desipramin

: Sam

tidig administration af 90 mg cinacalcet én gang dagligt med 50 mg desipramin, som

er et tricyklisk antidepressivum, der primært metaboliseres af CYP2D6, øgede

desipramineksponeringen betydeligt med ca. 3,6 gange (90 % CI 3.0, 4.4) i omfattende CYP2D6-

metabolitter.

Medicinal product no longer authorised

Warfarin

: Flere orale doser af cinacalcet påvirkede ikke de farmakokinetiske eller farmakodynamiske

egenskaber (målt med protrombintid og koagulationsfaktor VII) for warfarin.

Cinacalcets manglende påvirkning af de farmakokinetiske egenskaber for R- og S-warfarin og mangel

på autom

atisk induktion efter multipel dosering hos patienter indikerer, at cinacalcet ikke hæmmer

CYP3A4, CYP1A2 og CYP2C9 hos mennesker.

Midazolam

: Samtidig administration af cinacalcet (90 mg) med oralt administreret midazolam (2 mg),

et CYP3A4- og CYP3A5-substrat, ændrede ikke farmakokinetikken for midazolam. Disse data tyder

på, at cinacalcet ikke vil påvirke farmakokinetikken for disse lægemiddelklasser, som metaboliseres af

CYP3A4 og CYP3A5, såsom visse immunsupprimerende midler, herunder cyclosporin og tacrolimus.

4.6

Graviditet og amning

Der forefindes ingen kliniske data om brugen af cinacalcet hos gravide kvinder.

Dyreforsøg indikerer

ingen direkte skadelige virkninger, hvad angår graviditet, fødselsproces og postnatal udvikling. Der

blev ikke observeret nogen embryonal/føtal toxicitet i undersøgelser af gravide rotter og kaniner, med

undtagelse af lavere føtal kropsvægt hos rotter ved doser forbundet med toxicitet hos moderen (se

punkt 5.3). Parareg må kun bruges under graviditet, hvis den potentielle nyttevirkning berettiger den

potentielle risiko for fosteret.

Det vides ikke, hvorvidt cinacalcet udskilles i human

mælk. Cinacalcet udskilles i mælken hos

ammende rotter med en høj mælk/plasma-ratio. Efter omhyggelig vurdering af nyttevirkning/risiko

skal der tages en beslutning om enten at afbryde amningen eller behandlingen med Parareg.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af indvirkningen på evnen til at føre bil eller bruge maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sekundær hyperparathyroidisme

Dataene fra kontrollerede undersøgelser omfatter 656 patienter, som fik tildelt Parareg, og 470

patienter, der fik tildelt placebo i op til 6 måneder. De hyppigst rapporterede uønskede virkninger var

kvalme og opkastning, som forekom hos henholdsvis 31 % af de patienter, der blev behandlet med

Parareg, og hos 19 % af patienterne i placebogruppen, og 27 % af de patienter, der blev behandlet med

Parareg, og 15 % af patienterne i placebogruppen. Kvalme og opkastning var af mild til moderat art og

af forbigående art hos de fleste patienter. Afbrydelse af behandlingen som et resultat af uønskede

virkninger skyldtes hovedsageligt kvalme (1 % placebo, 5 % cinacalcet) og opkastning (< 1 %

placebo, 4 % cinacalcet).

Bivirkninger, som med rimelighed kan henføres til cinacalcetbehandling på grundlag af vurdering af

årsag, og som blev rapporteret i højere grad end ved behandling med placebo i kliniske undersøgelser

med dobbelt-blindforsøg, er anført nedenfor ved hjælp af følgende konvention: meget almindelig

(> 1/10), almindelig (> 1/100, < 1/10), usædvanlig (> 1/1.000, < 1/100), sjælden (> 1/10.000,

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000).

Forstyrrelser i immunsystemet

Usædvanlig: hypersensitivitetsreaktioner

Metabolisme og ernæringssygdomme

Almindelig: anoreksi

Sygdomme i nervesystemet

Almindelig: svimmelhed, paræstesier

Usædvanlig: krampeanfald

Medicinal product no longer authorised

Sygdomme i det gastrointestinale system

Meget almindelig: kvalme, opkastning

Usædvanlig: dyspepsi, diarre

Hudsygdomme og sygdomme i det subkutane væv

Almindelig: udslæt

Sygdomme i det muskuloskeletale væv og knoglerne

Almindelig: myalgi

Generelle sygdomme og problemer med indgiftssted

Almindelig: asteni

Undersøgelser

Almindelig: hypocalcæmi (se punkt 4.4), reducerede testosteronniveauer (se punkt 4.4)

Cancer i parathyroidea

g primær hyperparathyreoidisme

Sikkerhedsprofilen for Parareg hos disse patientpopulationer stemmer generelt

overens med det, der

ses hos patienter med kroniske nyresygdomme.

De mest almindelige bivirkningsreaktioner hos disse patientpopulationer var kvalme og opkastning.

Postmarketing-erfaring

Der er registreret isolerede, idiosynkratiske tilfælde af hy

potension og/eller forværret hjertesvigt hos

patienter i behandling med cinacalcet med hæmmet hjertefunktion i postmarketingundersøgelser af

sikkerheden.

4.9

Overdosering

Doser titreret op til 300 mg én gang dagligt er blevet administreret til dialysepatienter på sikker vis.

Overdosering af Parareg kan medføre hypocalcæmi. I tilfælde af overdosis skal patienterne overvåges

for tegn o

g symptomer på hypocalcæemi, og behandlingen bør være symptomatisk og understøttende.

Da cinacalcet er meget proteinbundet, er hæmodialyse ikke en effektiv form for behandling ved

overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: anti-parathyroideamidler. ATC-kode: H05BX01

Virkningsmekanisme

Den kalciumfølende receptor på overfladen af parathyroideas hovedcelle er den primære regulator af

PTH-udskillelsen. Cinacal

cet er et kalciummimetisk stof, der sænker PTH-niveauerne direkte ved at

øge den kalciumfølende receptors følsomhed over for ekstracellulær kalcium. Reduktionen i PTH

forbindes med et samtidigt fald i serumkalciumniveauet.

Reduktioner i PTH-niveauerne stemmer overens med cinacalcet-koncentrationen. PTH begy

nder at

falde kort tid efter dosering indtil nadir ca. 2-6 timer efter dosis, som stemmer overens med cinacalcet

. Når cinacalcet-niveauet derefter begynder at falde, stiger PTH-niveauet indtil 12 timer efter

dosis, og derefter forbliver PTH-reduktionen næsten konstant indtil slutningen af doseringsintervallet

Medicinal product no longer authorised

på én gang dagligt. PTH-niveauerne i kliniske forsøg med Parareg blev målt sidst i

doseringsintervallet.

Når der opnås en stabil tilstand, forbliver seru

mkalciumkoncentrationerne konstante i

doseringsintervallet.

Sekundær hyperparathyroidisme

Der blev udført tre 6 måneder lange placebokontrollerede kliniske undersøgelser med dobbelt-

blindforsøg med ESRD-patienter med ukontrolleret sekundær HPT, der gennemgik dialyse (n=1136).

Demografi og baseliniekarakteristika var repræsentativt for dialysepatientgruppen med sekundær HPT.

De gennemsnitlige baselinie-iPTH-koncentrationer i de 3 undersøgelser var henholdsvis 733 og

683 pg/ml (77,8 og 72,4 pmol/l) for grupperne med cinacalcet og placebo. 66 % af patienterne fik

administreret D-vitamin-steroler ved undersøgelsens start, og > 90 % fik administreret fosfatbindere.

Der blev observeret signifikante reduktioner i iPTH, serumkalcium-fosforprodukt (Ca x P), kalcium og

fosfor hos de patienter, der blev behandlet med cinacalcet, sammenlignet med de patienter, der

gennemgik standard-placebobehandling, og resultaterne var konsekvente i alle 3 undersøgelser. I hver

undersøgelse blev det primære endepunkt (andel af patienter med iPTH

250 pg/ml (

26,5 pmol/l))

opnået af 41 %, 46 % og 35 % af de patienter, der blev behandlet med cinacalcet, sammenlignet med 4

%, 7 % og 6 % af patienterne i placebogruppen. Cirka 60 % af de patienter, der blev behandlet med

cinacalcet, opnåede en reduktion på

30 % i iPTH-niveauet, og denne virkning var konsekvent for

hele spektret af baselinie-iPTH-niveauer. De gennemsnitlige reduktioner i serum Ca x P, calcium og

fosfor var henholdsvis 14 %, 7 % og 8 %.

Reduktioner i iPTH og Ca x P blev opretholdt i op til 12 måneder med behandling. Cinacalcet

sænkede niveauet af iPTH og Ca x P,

kalcium og fosfor uanset baselinie-iPTH- eller -Ca x P-niveau,

dialysemodalitet (PD i forhold til HD), dialysens varighed, og hvorvidt der blev administreret D-

vitamin-steroler eller ej.

Reduktionerne i PTH var forbundet med ubetydelige r

eduktioner af knoglemetabolismemarkører

(knoglespecifik alkalisk fosfatase, N-telopeptid, omsætning i knogler og knoglefibrose). I indsamlede

data fra kliniske undersøgelser, der løb over 6 og 12 måneder, blev Kaplan-Meier-estimater af

knoglefraktur og parathyroidektomi sænket i cinacalcet-gruppen sammenlignet med kontrolgruppen.

Undersøgelser af patienter med CKD og sekundær HPT, der ikke er i dialysebehandling, indikerede, at

cinacalcet red

ucerede PTH-niveauet i et lignende omfang som hos patienter med ESRD og sekundær

HPT, der var i dialyse. Effekt, sikkerhed, optimale doser og behandlingsmål er dog ikke blevet

fastslået ved behandling af patienter med prædialytisk nyresvigt. Undersøgelserne viser, at CKD-

patienter, der ikke er i dialyse og behandles med cinacalcet, har øget risiko for hypocalcæmi

sammenlignet med ESRD-patienter, der er i dialyse og behandles med cinacalcet, hvilket kan skyldes

lavere baselinie-kalciumniveauer og/eller resterende nyrefunktion.

Cancer i parathyroidea og primær hyperparathyreoidisme

I en nøgleundersøgelse modtog 46 patienter (29 med cancer i parath

yroidea og 17 med primær HPT

(hvor parathyroidektomi var mislykket eller kontraindiceret) cinacalcet i op til 3 år (gennemsnitligt

328 dage for patienter med cancer i parathyroidea og gennemsnitligt 347 dage for patienter med

primær HPT)). Cinacalcet blev administreret i doser fra 30 mg to gange dagligt til 90 mg fire gange

dagligt. Det primære endepunkt for undersøgelsen var en reduktion af serumkalcium på

1 mg/dl (

0,25 mmol/l). Hos patienter med cancer i parathyroidea faldt det gennemsnitlige serumkalciumniveau

fra 14,1 mg/dl til 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l til 3,1 mmol/l) medens hos patienter med primær HPT faldt

serumkalciumniveauet fra 12,7 mg/dl til 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l til 2,6 mmol/l). 18 ud af 29 (62 %)

patienter med cancer i parathyroidea samt 15 af 17 (88 %) patienter med primær HPT opnåede en

reduktion i serumkalciumniveauet på

1 mg/dl (

0,25 mmol/l).

Medicinal product no longer authorised

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration af Parareg opnås den maksi

male plasma-cinacalcet-koncentration efter ca. 2-

6 timer.

På grundlag af sammenligninger mellem undersøgelser er den absolutte biotilgængelighed for

cinacalcet hos fastende for

søgspersoner blevet anslået til ca. 20-25 %. Administration af Parareg

sammen med mad giver en stigning på ca. 50-80 % i biotilgængeligheden for cinacalcet.

Stigningen i

plasma-cinacalcet-koncentrationen er den samme uanset måltidets fedtindhold.

Efter optagelse falder cinacalcet-koncentrationerne tofaset med en indledende halveringstid på ca. 6

timer og en endelig halveri

ngstid på 30 til 40 timer. Stabile lægemiddelniveauer opnås i løbet af 7

dage med minimal ophobning. AUC og C

for cinacalcet stiger næsten lineært i dosisområdet på 30-

180 mg én gang dagligt. Ved doser på over 200 mg var absorptionen mættet, sandsynligvis på grund af

dårlig opløselighed. De farmakokinetiske egenskaber for cinacalcet ændres ikke med tiden.

Distributionsvolumenet er højt (ca. 1000 liter), hvilket indikerer omfattende distribution. Cinacalcet er

ca. 97 % bundet til plasmaproteiner og distribueres i minimalt omfang til røde blodlegemer.

Cinacalcet metaboliseres af flere enzymer, hovedsageligt CYP3A4

og CYP1A2 (bidraget af CYP1A2

er ikke blevet karakteriseret klinisk). De større cirkulerende metabolitter er inaktive.

Baseret på

in vitro

-data er

cinacalcet en stærk hæmmer af CYP2D6, men fungerer ikke som hæmmer

af andre CYP-enzymer ved koncentrationer, der opnås klinisk, herunder CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 og CYP3A4 eller induktor for CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4.

Efter administration af en 75 mg mærket dosis til raske frivillige forsøgspersoner blev cinacalcet

metaboliseret hurtigt

og i stort omfang ved oxidering efterfulgt af konjugation. Renal ekskretion af

metabolitter var den mest anvendte metode til eliminering af radioaktivitet. Cirka 80 % af dosen blev

genvundet i urinen og 15 % i fæces.

Ældre personer:

Der var in

gen klinisk relevante forskelle forårsaget af alder i de farmakokinetiske

egenskaber for cinacalcet.

Renal insufficiens:

Den farmakokinetiske profil for cinacalcet hos patienter med mild, moderat og

svær renal insufficiens og hos patienter i hæmodialyse eller peritoneal dialyse er at sammenligne med

profilen hos raske frivillige forsøgspersoner.

Hepatisk insufficiens:

Mild hepatisk svækkelse påvirkede ikke de farm

akokinetiske egenskaber for

cinacalcet i nævneværdig grad. Sammenlignet med personer med normal leverfunktion var den

gennemsnitlige AUC for cinacalcet ca. det dobbelte hos personer med moderat svækkelse og ca. det 4-

dobbelte hos personer med svær svækkelse. Den gennemsnitlige halveringstid for cinacalcet forlænges

med henholdsvis 33 % og 70 % hos patienter med moderat og svær hepatisk svækkelse.

Proteinbindingen for cinacalcet påvirkes ikke af svækket hepatisk funktion. Fordi doserne titreres for

hver person på grundlag af sikkerheds- og effektparametre, kræves der ingen yderligere dosisjustering

for personer med hepatisk svækkelse (se punkt 4.2 og 4.4).

Køn:

Clearan

ce af cinacalcet er muligvis lavere hos kvinder end hos mænd. Da doserne titreres for

hver forsøgsperson, er det ikke nødvendigt med yderligere justering af dosis på grund af køn.

Børn og unge:

De far

makokinetiske egenskaber for cinacalcet er ikke blevet undersøgt hos patienter

under 18 år.

Rygning:

arance af cinacalcet er større hos rygere end hos ikke-rygere, hvilket sandsynligvis

skyldes induktion af CYP1A2-fremmet metabolisme. Hvis en patient begynder eller holder med at

ryge, kan cinacalcets plasmaniveau ændre sig, og det kan være nødvendigt at justere dosis.

Medicinal product no longer authorised

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Cinacalcet var ikke teratogent hos kaniner ved en dosis på 0,4 gange, på AUC-ba

sis, den maksimale

humane dosis for sekundær HPT (180 mg dagligt). Den ikke-teratogene dosis hos rotter var 4,4 gange,

på AUC-basis, den maksimale dosis for sekundær HPT. Der var ingen påvirkning af fertiliteten hos

hanner og hunner ved eksponeringer på op til 4 gange en human dosis på 180 mg/dag

(sikkerhedsmarginerne i den lille patientgruppe, der fik administreret en maksimal klinisk dosis på 360

mg dagligt, ville være ca. det halve af det ovenfor oplyste).

Hos gravide rotter var der en let sænkning i kropsvægt

og fødeindtagelse ved den højeste dosis. Lavere

fostervægt blev registreret hos rotter ved doser, hvor moderdyrene oplevede svær hypocalcæmi. Der er

registreret tilfælde, hvor cinacalcet har gennemtrængt placentamembranen hos kaniner.

Cinacalcet viste ikke nogen tegn på at være genotoksisk eller carcinogent. Sikkerhedsmarginerne fra

de toksikologiske undersøgelser er lave på grund af den dosisbegrænsende hypocalcæmi, der blev

observeret hos dyr. Grå stær og linseuklarhed blev observeret ved toksologi med gentagne doser hos

gnavere og i kræftforsøg, men blev ikke observeret i forsøg med hunde og aber eller i kliniske

undersøgelser, hvor dannelsen af grå stær blev overvåget. Grå stær er bekræftet hos gnavere som et

resultat af hypocalcæmi.

in vitro

studier var IC

-værdierne for serotonin transportør og K

kanaler 7 respektive 12 gange

højere end EC

værdi for kalciumreceptoren ved lige forsøgbetingelser. Den kliniske relevansen er

ukendt, men potentielen at cinacalcet reagere med disse sekundære mål kan ikke helt udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Fortegnelse over hjælpestoffer

Selve tabletten

Forgelatineret stivelse (majsstivelse)

Mikrokrystallincellulose

Povidon

Crospovidon

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silika

Tabletovertræk

Carnaubavoks

Opadry II grøn:

(Laktosem

onohydrat, hypromellose, titaniumdioxid (E171),

glyceroltriacetat, FD&C blå (E132), jernoxid gul (E172))

Opadry klar:

(Hypromellose, makrogol)

Opacode sort, trykfarve:

(Schellakglasering (schellak), jernoxid sort (E172))

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blisterpakning: 4 år.

Dåse: 4 år.

Medicinal product no longer authorised

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forhold

ved opbevaring.

6.5

Emballage (art og indhold)

Blisterpakning i Aclar/PVC/PVAc/aluminium indeholdende 14 tabletter. Pakkestørrelser på 1

blisterpaknin

g (14 tabletter), 2 blisterpakninger (28 tabletter), 6 blisterpakninger (84 tabletter) pr.

æske.

Dåse i HDPE (polyetylen med høj densitet) med vandsugende kanister og poly

esterring samt

børnesikret polypropylenlåg med induktionsforsegling, pakket i en æske. Hver dåse indeholder 30

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Italien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/293/009-011

EU/1/04/293/004

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

22. oktober 2004

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette middel er tilgængelig på Europæis

ke Lægemiddelagenturs (EMEAs)

hjemmeside: http://www.emea.europa.eu/

Medicinal product no longer authorised

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/575

EUROPÆISK OFFENTLIG VURDERINGSRAPPORT (EPAR)

PARAREG

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer,

hvordan

Udvalget

for

Humanmedicinske

Lægemidler

(CHMP)

vurderede

de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP’s anbefalinger, kan du læse den faglige

drøftelse (også en del af denne EPAR).

Hvad er Parareg?

Parareg er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof cinacalcet. Det fås som lysegrønne ovale

tabletter (30, 60 eller 90 mg).

Hvad anvendes Parareg til?

Parareg anvendes hos voksne og ældre patienter:

til behandling af sekundær hyperparatyreoidisme. Hyperparatyreoidisme er en lidelse, hvor

biskjoldbruskkirtlerne på halsen producerer for meget paratyroideahormon (PTH). ”Sekundær”

hyperparatyreoidisme betyder, at lidelsen er forårsaget af en anden tilstand. Dette kan føre til

knogle- og ledsmerter og deformiteter af arme og ben. Parareg anvendes til patienter med svær

nyresygdom, som har behov for dialyse for at rense blodet for affaldsstoffer. Parareg kan

anvendes som en del af en behandling, herunder med fosfatbindere eller D-vitamin-steroler,

til reduktion af hypercalcæmi (høje kalciumniveauer i blodet) hos patienter med cancer i

paratyroidea

(kræft

biskjoldbruskkirtlerne)

eller

patienter

primær

hyperparatyreoidisme, som ikke kan få biskjoldbruskkirtlerne fjernet, eller når lægen vurderer,

at det ikke er hensigtsmæssigt at fjerne biskjoldbruskkirtlerne. ”Primær” hyperparatyreoidisme

betyder, at lidelsen ikke skyldes nogen anden sygdomstilstand.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Parareg?

Ved sekundær hyperparatyreoidisme er den anbefalede startdosis for voksne 30 mg en gang daglig.

Dosis justeres hver anden til fjerde uge i overensstemmelse med patientens PTH-niveauer med op til

maksimalt 180 mg en gang daglig. PTH-niveauerne bør vurderes mindst 12 timer efter dosering og en

til fire uger efter justering af dosis med Parareg.

Blodkalciumniveauet bør måles ofte og inden for en

uge efter hver justering af dosis med Parareg. Når der er fastsat en vedligeholdelsesdosis, bør

kalciumniveauet måles en gang om måneden, og PHT-niveauerne bør måles med en til tre måneders

mellemrum.

Hos patienter med kræft i biskjoldbruskkirtlerne er den anbefalede startdosis Parareg for voksne 30

mg to gange daglig. Doseringen af Parareg bør øges hver anden til fjerde uge op til 90 mg tre eller fire

gange daglig efter behov for at reducere kalciumindholdet i blodet til normale niveauer.

Medicinal product no longer authorised

Parareg indtages med føde eller kort efter et måltid.

Hvordan virker Parareg?

Det aktive stof i Parareg, cinacalcet, er et kalciummimetisk stof. Det betyder, at det efterligner

virkningen af kalcium i kroppen. Cinacalcet virker ved at øge følsomheden i de kalciumsensitive

receptorer på biskjoldbruskkirtlerne, som regulerer PTH-sekretionen. Ved at øge de kalciumsensitive

receptorers

følsomhed

medfører

cinacalcet,

biskjoldbruskkirtlerne

producerer

mindre

PTH.

Reduktionen af PTH-niveauerne medfører ligeledes et fald i kalciumindholdet i blodet.

Hvordan blev Parareg undersøgt?

Parareg blev undersøgt i tre hovedundersøgelser, som omfattede 1 136 dialysepatienter med svær

nyresygdom. Parareg blev sammenlignet med placebo (en uvirksom behandling). Undersøgelserne

varede i seks måneder. Den vigtigste målestok for virkningen var antallet af patienter, som ved

slutningen af undersøgelsen havde et PTH-niveau på under 250 mikrogram pr. liter.

Parareg

blev

også

undersøgt

patienter

hypercalcæmi,

heraf

kræft

biskjoldbruskkirtlerne

primær

hyperparatyreoidisme,

ikke

kunne

biskjoldbruskkirtlerne fjernet, eller hvor kirurgisk fjernelse af biskjoldbruskkirtlerne ikke var effektiv.

Den vigtigste målestok for virkningen var antallet af patienter, som havde et fald i kalciumindholdet i

blodet på mere end 1 mg pr. deciliter på det tidspunkt, hvor der var fundet en vedligeholdelsesdosis

(mellem to og 16 uger efter undersøgelsens start). Undersøgelsen fortsatte i mere end tre år. Yderligere

tre undersøgelser sammenlignede virkningen af Parareg og placebo hos i alt 136 patienter med primær

hyperparatyreoidisme i op til et år. Af disse fortsatte 45 i en fjerde, langsigtet undersøgelse, hvor der

blev set nærmere på virkningen af Parareg over en periode på næsten seks år.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Parareg?

Hos dialysepatienter med svær nyresygdom havde ca. 40 % af patienterne, som fik Parareg, PTH-

niveauer under 250 mikrogram/l ved slutningen af undersøgelsen sammenlignet med ca. 6 % hos de

patienter, der fik placebo. Parareg medførte et fald på 42 % i PTH-niveauerne sammenlignet med en

stigning på 8 % hos de patienter, der fik placebo.

Parareg medførte et fald i kalciumindholdet i blodet på mere end 1 mg/dl hos 62 % af kræftpatienterne

(18 ud af 29) og hos 88 % af patienterne med primær hyperparatyreoidisme (15 ud af 17). Resultaterne

af de supplerende undersøgelser underbyggede anvendelsen af Parareg til hypercalcæmi hos patienter

med primær hyperparatyreoidisme.

Hvilken risiko er der forbundet med Parareg?

De hyppigste bivirkninger af Parareg ved sekundær hyperparatyreoidisme (som ses hos flere end 1 ud

af 10 patienter) er kvalme og opkastninger. Hos patienter med kræft i biskjoldbruskkirtlerne eller

primær hyperparatyreoidisme svarer bivirkningerne til dem, der kan iagttages hos patienter med

langvarig nyresygdom – de hyppigste bivirkninger er kvalme og opkastninger. Den fuldstændige liste

over alle de indberettede bivirkninger ved Parareg fremgår af indlægssedlen.

Parareg bør ikke anvendes hos patienter, der kan være overfølsomme (allergiske) over for cinacalcet

eller andre af indholdsstofferne.

Hvorfor blev Parareg godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Parareg opvejer

risiciene til behandling af sekundær hyperparatyreoidisme hos dialysepatienter med nyresygdom i

terminalstadiet og til reduktion af hypercalcæmi hos patienter med kræft i biskjoldbruskkirtlerne eller

primær hyperparatyreoidisme, hvor der ville være indikation for parathyreoidektomi på basis af

serumkalciumniveauet,

hvor

parathyreoidektomi

ikke

klinisk

hensigtsmæssigt

eller

kontraindiceret. Udvalget anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Parareg.

Medicinal product no longer authorised

Andre oplysninger om Parareg:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Parareg den 22. oktober 2004. Indehaveren af markedsføringstilladelsen er Dompé Biotec

S.p.A.

Den fuldstændige EPAR for Parareg findes her

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2008.

Medicinal product no longer authorised

Andre produkter

search_alerts

share_this_information