Paglitaz

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
pioglitazonhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Krka, d.d., Novo mesto
ATC-kode:
A10BG03
INN (International Name):
pioglitazone
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes,
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
Pioglitazon er angivet som andet eller tredje linje behandling af type 2-diabetes mellitus, som beskrevet nedenfor:som monotherapyin voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med diæt og motion, for hvem metformin er uegnet på grund af kontraindikationer eller intolerance, som dobbelt oral terapi i kombination withmetformin, hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af maksimalt tolereret dosis af monoterapi med metformin, en sulphonylurea, kun hos voksne patienter, som udviser intolerance over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret, med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af maksimalt tolereret dosis af monoterapi med sulphonylurea;som triple mundtlige behandling i kombination withmetformin og en sulphonylurea, hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af dobbelt oral behandling. Pioglitazone er også indiceret til kombin
Produkt oversigt:
Revision: 1
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002309
Autorisation dato:
2012-03-21
EMEA kode:
EMEA/H/C/002309

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Paglitaz 15 mg tabletter

pioglitazon

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Paglitaz til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Paglitaz

Sådan skal du tage Paglitaz

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Virkning og anvendelse

Paglitaz indeholder pioglitazon. Det er medicin mod sukkersyge og anvendes til behandling af type 2-

diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende sukkersyge), når metformin ikke er egnet eller ikke har haft

tilstrækkelig virkning. Type 2-diabetes mellitus er den diabetesform, der normalt udvikler sig i

voksenalderen.

Paglitaz hjælper med at kontrollere sukkerniveauet i dit blod, hvis du har type 2-diabetes, ved at hjælpe

din krop til bedre at udnytte den insulin, kroppen producerer. Når du har taget Paglitaz i 3-6 måneder, vil

din læge undersøge, om medicinen virker.

Paglitaz kan anvendes alene til patienter, som ikke er i stand til at tage metformin, og hos hvem diæt og

motion ikke har været i stand til at kontrollere blodsukkeret, eller det kan anvendes som supplement til

andre lægemidler (såsom metformin, sulfonylurinstof eller insulin), hvis disse ikke har været i stand til at

kontrollere blodsukkeret tilstrækkeligt.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Paglitaz

Tag ikke Paglitaz

hvis du er allergisk over for pioglitazon eller et af de øvrige indholdsstoffer i Paglitaz. (angivet i

punkt 6).

hvis du lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.

hvis du har leversygdom.

hvis du har haft diabetisk ketoacidose (en komplikation ved diabetes, der medfører hurtigt vægttab,

kvalme eller opkastning).

hvis du har eller nogensinde har haft blærekræft.

hvis du har blod i urinen, og din læge ikke har undersøgt årsagen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Paglitaz:

hvis du har vand i kroppen (ødemer) eller har problemer med hjertesvigt, specielt hvis du er over 75

år. Hvis De tager antiinflammatoriske (betændelseshæmmende) lægemidler, som også kan forårsage

væskeophobning og hævelse, skal De også fortælle det til lægen.

hvis du lider af en særlig diabetisk øjenlidelse, som hedder makulaødem (væskeansamling i det

bagerste af øjet).

hvis du har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større

sandsynlighed for at du bliver gravid, fordi du kan få ægløsning igen, når du tager Paglitaz. Hvis

dette er relevant for dig, skal du anvende sikker prævention, så du undgår uønsket graviditet.

hvis du har problemer med din lever eller dit hjerte. Før du begynder at tage Paglitaz, vil du få taget

en blodprøve til kontrol af leverfunktionen. Denne kontrol skal måske udføres løbende. Nogle

patienter, som har haft type 2-diabetes i mange år og samtidig har hjertesygdom, eller som har haft

et slagtilfælde, har udviklet hjertesvigt, når de blev behandlet med Paglitaz og insulin samtidig.

Kontakt lægen hurtigst muligt, hvis du oplever tegn på hjertesvigt såsom usædvanlig åndenød,

hurtig vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer).

Hvis du tager Paglitaz sammen med anden diabetesmedicin, er der en større risiko for, at dit blodsukker

falder til under det normale niveau (hypoglykæmi).

Du kan også få blodmangel (anæmi).

Knoglebrud

Der er set et øget antal knoglebrud hos patienter, særligt kvinder, der tog pioglitazon. Din læge vil tage

dette i betragtning ved planlægning af din behandling.

Børn og teenagere

Børn under 18 år må normalt ikke få Paglitaz

Brug af anden medicin sammen med Paglitaz

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Du kan normalt fortsætte med at tage anden medicin, mens du får Paglitaz. Visse typer medicin er dog

særlig tilbøjelige til at påvirke blodsukkeret:

gemfibrozil (til at sænke kolesteroltallet)

rifampicin (mod tuberkulose og andre infektioner)

Fortæl det til lægen eller på apoteket, hvis du får et af disse lægemidler. Du vil få kontrolleret

blodsukkeret og det kan være, at du skal have ændret dosis af Paglitaz.

Brug af Paglitaz sammen med mad og drikke

Du kan tage dine tabletter i forbindelse med et måltid, men det er ikke nødvendigt. Du skal tage

tabletterne med et glas vand.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Din læge vil råde dig til at stoppe med at tage denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Pioglitazon vil ikke påvirke din evne til at køre bil eller arbejde med maskiner. Vær forsigtig, hvis du får

synsforstyrrelser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Paglitaz indeholder lactose

Dette lægemiddel indeholder lactosemonohydrat. Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen

har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Paglitaz

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Den sædvanlige dosis er 1 tablet én gang daglig. Om nødvendigt kan din læge give dig besked på at tage

en anden dosis. Tal med lægen, hvis du har indtryk af, at effekten af Paglitaz er for svag.

Når Paglitaz tages sammen med andre lægemidler, der anvendes til behandling af sukkersyge (f.eks.

insulin, chlorpropamid, glibenclamid, gliclazid, tolbutamid), vil din læge give dig besked på, om du skal

tage en mindre dosis af lægemidlerne.

Din læge vil bede dig om at få taget blodprøver periodevis, mens du er i behandling med Paglitaz.

Dette sker for at checke, at din lever fungerer normalt.

Hvis du følger en diabetesdiæt, skal du fortsætte med denne, mens du tager Paglitaz.

Din vægt bør checkes med jævne mellemrum; hvis din vægt stiger, underret da din læge.

Brug til børn og unge

Brug til børn under 18 år frarådes.

Hvis du har taget for meget Paglitaz

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du ved en fejltagelse har taget for mange tabletter, eller

hvis en anden eller et barn tager din medicin.

Blodsukkeret kan derved falde til under det normale niveau og kan bringes til at stige igen ved indtagelse

af sukker. Det anbefales, at du altid medbringer sukkerknalder, slik, kiks eller sød frugtjuice.

Hvis du har glemt at tage Paglitaz

Tag Paglitaz dagligt som foreskrevet. Hvis du glemmer en dosis, skal du imidlertid bare fortsætte med den

næste dosis som normalt. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser.

Hvis du holder op med at tage Paglitaz

For at opnå den ønskede virkning skal du tage Paglitaz hver dag. Hvis du holder op med at tage Paglitaz,

kan dit blodsukker stige. Tal med lægen, før du stopper behandlingen.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienterne har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:

Hjertesvigt har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer) hos patienter, der

tager Paglitaz i kombination med insulin. Symptomerne er usædvanlig åndenød, hurtig vægtstigning eller

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

lokale væskeansamlinger (ødemer). Kontakt hurtigst muligt din læge, hvis du oplever nogle af disse

bivirkninger, særligt hvis du er over 65 år.

Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer) hos

patienter, der tager Paglitaz. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen, smerter ved vandladning eller en

pludselig vandladningstrang. Hvis du oplever nogen af disse symptomer, skal du hurtigst muligt kontakte

din læge.

Lokale væskeansamlinger (ødemer) har ligeledes været meget almindeligt forekommende hos patienter,

der tager Paglitaz i kombination med insulin. Kontakt hurtigst muligt din læge, hvis du oplever denne

bivirkning.

Knoglebrud har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer) hos kvinder, der

tager Paglitaz. Kontakt hurtigst muligt din læge, hvis du oplever denne bivirkning.

Synsforstyrrelser på grund af hævelse (eller væske) bagest i øjet (hyppigheden er ukendt) er ligeledes

blevet indberettet hos patienter, der tager Paglitaz. Hvis du får disse symptomer for første gang, eller hvis

de bliver værre, skal du kontakte lægen snarest muligt. Du skal også kontakte din læge hurtigst muligt,

hvis du allerede har sløret syn, og symptomerne forværres.

Der er rapporteret om allergiske reaktioner (hyppighed ikke kendt) hos patienter, der tager Paglitaz. Hvis

du får en alvorlig allergisk reaktion, herunder nældefeber og hævelse af ansigtet, læber, tunge eller svælg,

der kan forårsage vejrtræknings- eller synkebesvær, skal du afbryde behandlingen og kontakte en læge så

hurtigt som muligt.

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Paglitaz:

almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

luftvejsinfektion

synsforstyrrelser

vægtstigning

følelsesløshed

ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer)

bihulebetændelse (sinuitis)

søvnløshed (insomni)

ikke kendt (hyppigheden kan ikke bedømmes ud fra de forhåndenværende data)

forhøjede leverenzymer

allergiske reaktioner

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Paglitaz sammen med anden

medicin mod diabetes:

meget almindelige (kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer)

lavt blodsukker (hypoglykæmi)

almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

hovedpine

svimmelhed

ledsmerter

impotens

rygsmerter

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

kortåndethed

mindre fald i de røde blodlegemer (blodmangel)

luftafgang fra tarmen

ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer)

sukker i urinen, protein i urinen

forhøjede enzymtal

svimmelhed, hvor verden drejer rundt (vertigo)

svedudbrud

træthed

øget appetit

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Paglitaz efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og æsken efter EXP. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Paglitaz indeholder:

Aktivt stof: pioglitazon. Hver tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, hydoxypropylcellulose (E463), croscarmellosenatrium,

magnesiumstearat (E572).

Udseende og pakningsstørrelser

Hvide til næsten hvide, runde tabletter, med skrå kanter og præget med ”15” på den ene side af tabletten

(diameter 7,0 mm)

Tabletterne leveres i blisterpakninger med à 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Paglitaz, skal du henvende dig til den lokale repræsentant for

indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

KRKA, d.d., Novo mesto

Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

Представителство на KRKA в България

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA, d.d., Novo mesto

Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 361 (0) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

Focus Care Pharmaceuticals B.V.

Tel: +31 (0)75 61 20 511

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Τηλ: +30 (0)210 2832941

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

Krka – farma d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

KRKA Sverige AB

Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.,

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Sverige AB

Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.

Tel: + 44 (0)2089562310

Denne indlægsseddel blev senest ændret { MM/ÅÅÅÅ }

Du kan finde yderligere oplysningerom Paglitaz på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Paglitaz 30 mg tabletter

pioglitazon

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Paglitaz til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Paglitaz

Sådan skal du tage Paglitaz

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Paglitaz indeholder pioglitazon. Det er medicin mod sukkersyge og anvendes til behandling af type 2-

diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende sukkersyge), når metformin ikke er egnet eller ikke har haft

tilstrækkelig virkning. Type 2-diabetes mellitus er den diabetesform, der normalt udvikler sig i

voksenalderen.

Paglitaz hjælper med at kontrollere sukkerniveauet i dit blod, hvis du har type 2-diabetes, ved at hjælpe

din krop til bedre at udnytte den insulin, kroppen producerer. Når du har taget Paglitaz i 3-6 måneder, vil

din læge undersøge, om medicinen virker.

Paglitaz kan anvendes alene til patienter, som ikke er i stand til at tage metformin, og hos hvem diæt og

motion ikke har været i stand til at kontrollere blodsukkeret, eller det kan anvendes som supplement til

andre lægemidler (såsom metformin, sulfonylurinstof eller insulin), hvis disse ikke har været i stand til at

kontrollere blodsukkeret tilstrækkeligt.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Paglitaz

Tag ikke Paglitaz

hvis du er allergisk over for pioglitazon eller et af de øvrige indholdsstoffer i Paglitaz (angivet i

punkt 6).

hvis du lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.

hvis du har leversygdom.

hvis du har haft diabetisk ketoacidose (en komplikation ved diabetes, der giver hurtigt vægttab,

kvalme eller opkastning).

hvis du har eller nogensinde har haft blærekræft.

hvis du har blod i urinen, og din læge ikke har undersøgt årsagen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Paglitaz:

hvis du har vand i kroppen (ødemer) eller har problemer med hjertesvigt, specielt hvis du er over 75

år. Hvis De tager antiinflammatoriske (betændelseshæmmende) lægemidler, som også kan forårsage

væskeophobning og hævelse, skal De også fortælle det til lægen.

hvis du lider af en særlig diabetisk øjenlidelse, som hedder makulaødem (væskeansamling i det

bagerste af øjet).

hvis du har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større

sandsynlighed for at du bliver gravid, fordi du kan få ægløsning igen, når du tager Paglitaz. Hvis

dette er relevant for dig skal du anvende sikker prævention, så du undgår uønsket graviditet.

hvis du har problemer med din lever eller dit hjerte. Før du begynder at tage Paglitaz, vil du få taget

en blodprøve til kontrol af leverfunktionen. Denne kontrol skal måske udføres løbende. Nogle

patienter, som har haft type 2-diabetes i mange år og samtidig har hjertesygdom, eller som har haft

et slagtilfælde, har udviklet hjertesvigt, når de blev behandlet med Paglitaz og insulin samtidig.

Kontakt lægen hurtigst muligt, hvis du oplever tegn på hjertesvigt såsom usædvanlig åndenød,

hurtig vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer).

Hvis du tager Paglitaz sammen med anden diabetesmedicin, er der en større risiko for, at dit blodsukker

falder til under det normale niveau (hypoglykæmi).

Du kan også få blodmangel (anæmi).

Knoglebrud

Der er set et øget antal knoglebrud hos patienter, særligt kvinder, der tog pioglitazon. Din læge vil tage

dette i betragtning ved planlægning af din behandling.

Børn og teenagere

Børn under 18 år må normalt ikke få Paglitaz

Brug af anden medicin sammen med Paglitaz

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Du kan normalt fortsætte med at tage anden medicin, mens du får Paglitaz. Visse typer medicin er dog

særlig tilbøjelige til at påvirke blodsukkeret:

gemfibrozil (til at sænke kolesteroltallet)

rifampicin (mod tuberkulose og andre infektioner)

Fortæl det til lægen eller på apoteket, hvis du får et af disse lægemidler.

Du vil få kontrolleret blodsukkeret og det kan være, at du skal have ændret dosis af Paglitaz.

Brug af Paglitaz sammen med mad og drikke

Du kan tage dine tabletter i forbindelse med et måltid, men det er ikke nødvendigt. Du skal tage

tabletterne med et glas vand.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel. Din læge vil råde dig til at

stoppe med at tage denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Pioglitazon vil ikke påvirke din evne til at køre bil eller arbejde med maskiner. Vær forsigtig, hvis du får

synsforstyrrelser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Paglitaz indeholder lactose

Dette lægemiddel indeholder lactosemonohydrat. Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen

har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Paglitaz

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Den sædvanlige dosis er 1 tablet én gang daglig. Om nødvendigt kan din læge give dig besked på at tage

en anden dosis. Tal med lægen, hvis du har indtryk af, at effekten af Paglitaz er for svag.

Når Paglitaz tages sammen med andre lægemidler, der anvendes til behandling af sukkersyge (f.eks.

insulin, chlorpropamid, glibenclamid, gliclazid, tolbutamid), vil din læge give dig besked på, om du skal

tage en mindre dosis af lægemidlerne.

Din læge vil bede dig om at få taget blodprøver periodevis, mens du er i behandling med Paglitaz.

Dette sker for at checke, at din lever fungerer normalt.

Hvis du følger en diabetesdiæt, skal du fortsætte med denne, mens du tager Paglitaz.

Din vægt bør checkes med jævne mellemrum; hvis din vægt stiger, underret da din læge.

Brug til børn og unge

Brug til børn under 18 år frarådes.

Hvis du har taget for meget Paglitaz

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du ved en fejltagelse har taget for mange tabletter, eller

hvis en anden eller et barn tager din medicin.

Blodsukkeret kan derved falde til under det normale niveau og kan bringes til at stige igen ved indtagelse

af sukker. Det anbefales, at du altid medbringer sukkerknalder, slik, kiks eller sød frugtjuice.

Hvis du har glemt at tage Paglitaz

Tag Paglitaz dagligt som foreskrevet. Hvis du glemmer en dosis, skal du imidlertid bare fortsætte med den

næste dosis som normalt. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser.

Hvis du holder op med at tage Paglitaz

For at opnå den ønskede virkning skal du tage Paglitaz hver dag. Hvis du holder op med at tage Paglitaz,

kan dit blodsukker stige. Tal med lægen, før du stopper behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienterne har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:

Hjertesvigt har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer) hos patienter, der

tager Paglitaz i kombination med insulin. Symptomerne er usædvanlig åndenød, hurtig vægtstigning eller

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

lokale væskeansamlinger (ødemer). Kontakt hurtigst muligt din læge, hvis du oplever nogle af disse

bivirkninger særligt hvis du er over 65 år.

Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" (kan påvirke op til1 ud af 100 personer) hos

patienter, der tager Paglitaz. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen, smerter ved vandladning eller en

pludselig vandladningstrang. Hvis du oplever nogen af disse symptomer, skal du hurtigst muligt kontakte

din læge.

Lokale væskeansamlinger (ødemer) har ligeledes været meget almindeligt forekommende hos patienter,

der tager Paglitaz i kombination med insulin. Kontakt hurtigst muligt din læge, hvis du oplever denne

bivirkning.

Knoglebrud har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer) hos kvinder, der

tager Paglitaz. Kontakt hurtigst muligt din læge, hvis du oplever denne bivirkning.

Synsforstyrrelser på grund af hævelse (eller væske) bagest i øjet (hyppigheden er ukendt) er ligeledes

blevet indberettet hos patienter, der tager Paglitaz. Hvis du får disse symptomer for første gang, eller hvis

de bliver værre, skal du kontakte lægen snarest muligt. Du skal også kontakte din læge hurtigst muligt,

hvis du allerede har sløret syn, og symptomerne forværres.

Der er rapporteret om allergiske reaktioner (hyppighed ikke kendt) hos patienter, der tager Paglitaz. Hvis

du får en alvorlig allergisk reaktion, herunder nældefeber og hævelse af ansigtet, læber, tunge eller svælg,

der kan forårsage vejrtræknings- eller synkebesvær, skal du afbryde behandlingen og kontakte en læge så

hurtigt som muligt.

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Paglitaz:

almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

luftvejsinfektion

synsforstyrrelser

vægtstigning

følelsesløshed

ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer)

bihulebetændelse (sinuitis)

søvnløshed (insomni)

ikke kendt (hyppigheden kan ikke bedømmes ud fra de forhåndenværende data)

forhøjede leverenzymer

allergiske reaktioner

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Paglitaz sammen med anden

medicin mod diabetes:

meget almindelige (kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer)

lavt blodsukker (hypoglykæmi)

almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

hovedpine

svimmelhed

ledsmerter

impotens

rygsmerter

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

kortåndethed

mindre fald i de røde blodlegemer (blodmangel)

luftafgang fra tarmen

ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer)

sukker i urinen, protein i urinen

forhøjede enzymtal

svimmelhed, hvor verden drejer rundt (vertigo)

svedudbrud

træthed

øget appetit

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Paglitaz efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og æsken efter EXP. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smidemedicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Paglitaz indeholder:

Aktivt stof: pioglitazon. Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer:lactosemonohydrat, hydoxypropylcellulose (E463), croscarmellosenatrium,

magnesiumstearat (E572).

Udseende og pakningsstørrelser

Hvide til næsten hvide, runde tabletter, med skrå kanter (diameter 8,0 mm)

Tabletterne leveres i blisterpakninger med à 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland

Hvis du vil ønsker yderligere oplysninger om Paglitaz, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

KRKA, d.d., Novo mesto

Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

Представителство на KRKA в България

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA, d.d., Novo mesto

Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 361 (0) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

Focus Care Pharmaceuticals B.V.

Tel: +31 (0)75 61 20 511

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Τηλ: +30 (0)210 2832941

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

Krka – farma d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

KRKA Sverige AB

Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.,

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Sverige AB

Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.

Tel: + 44 (0)2089562310

Denne indlægsseddel blev senest ændret { MM/ÅÅÅÅ }

Du kan finde yderligere oplysninger om Paglitaz på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Paglitaz 45 mg tabletter

pioglitazon

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Paglitaz til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Paglitaz

Sådan skal du tage Paglitaz

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Paglitaz indeholder pioglitazon. Det er medicin mod sukkersyge og anvendes til behandling af type 2-

diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende sukkersyge), når metformin ikke er egnet eller ikke har haft

tilstrækkelig virkning. Type 2-diabetes mellitus er den diabetesform, der normalt udvikler sig i

voksenalderen.

Paglitaz hjælper med at kontrollere sukkerniveauet i dit blod, hvis du har type 2-diabetes, ved at hjælpe

din krop til bedre at udnytte den insulin, kroppen producerer. Når du har taget Paglitaz i 3-6 måneder, vil

din læge undersøge, om medicinen virker.

Paglitaz kan anvendes alene til patienter, som ikke er i stand til at tage metformin, og hos hvem diæt og

motion ikke har været i stand til at kontrollere blodsukkeret, eller det kan anvendes som supplement til

andre lægemidler (såsom metformin, sulfonylurinstof eller insulin), hvis disse ikke har været i stand til at

kontrollere blodsukkeret tilstrækkeligt.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Paglitaz

Tag ikke Paglitaz

hvis du er allergisk over for pioglitazon eller et af de øvrige indholdsstoffer i Paglitaz. (angivet i

punkt 6).

hvis du lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.

hvis du har leversygdom.

hvis du har haft diabetisk ketoacidose (en komplikation ved diabetes, der giver hurtigt vægttab,

kvalme eller opkastning).

hvis du har eller nogensinde har haft blærekræft.

hvis du har blod i urinen, og din læge ikke har undersøgt årsagen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før dutager Paglitaz:

hvis du har vand i kroppen (ødemer) eller har problemer med hjertesvigt, specielt hvis du er over 75

år. Hvis De tager antiinflammatoriske (betændelseshæmmende) lægemidler, som også kan forårsage

væskeophobning og hævelse, skal De også fortælle det til lægen.

hvis du lider af en diabetisk øjenlidelse, som hedder makulaødem (væskeansamling i det bagerste

af øjet).

hvis du har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større

sandsynlighed for at du bliver gravid, fordi du kan få ægløsning igen, når du tager Paglitaz. Hvis

dette er relevant for dig skal du anvende sikker prævention, så du undgår uønsket graviditet.

hvis du har problemer med din lever eller dit hjerte. Før du begynder at tage Paglitaz, vil du få taget

en blodprøve til kontrol af leverfunktionen. Denne kontrol skal måske udføres løbende. Nogle

patienter, som har haft type 2-diabetes i mange år og samtidig har hjertesygdom, eller som har haft

et slagtilfælde, har udviklet hjertesvigt, når de blev behandlet med Paglitaz og insulin samtidig.

Kontakt lægen hurtigst muligt, hvis du oplever tegn på hjertesvigt såsom usædvanlig åndenød,

hurtig vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer).

Hvis du tager Paglitaz sammen med anden diabetesmedicin, er der en større risiko for, at dit blodsukker

falder til under det normale niveau (hypoglykæmi).

Du kan også få blodmangel (anæmi).

Knoglebrud

Der er set et øget antal knoglebrud hos patienter, særligt kvinder, der tog pioglitazon. Din læge vil tage

dette i betragtning ved planlægning af din behandling.

Børn og teenagere

Børn under 18 år må normalt ikke få Paglitaz.

Brug af anden medicin sammen med Paglitaz

Fortæl det altid til lægen eller på apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Du kan normalt fortsætte med at tage anden medicin, mens du får Paglitaz. Visse typer medicin er dog

særlig tilbøjelige til at påvirke blodsukkeret:

gemfibrozil (til at sænke kolesteroltallet)

rifampicin (mod tuberkulose og andre infektioner)

Fortæl det til lægen eller på apoteket, hvis du får et af disse lægemidler.

Du vil få kontrolleret blodsukkeret og det kan være, at du skal have ændret dosis af Paglitaz.

Brug af Paglitaz sammen med mad og drikke

Du kan tage dine tabletter i forbindelse med et måltid, men det er ikke nødvendigt. Du skal tage

tabletterne med et glas vand.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Din læge vil råde dig til at stoppe med at tage denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Pioglitazon vil ikke påvirke din evne til at køre bil eller arbejde med maskiner. Vær forsigtig, hvis du får

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

synsforstyrrelser.

Paglitaz indeholder lactose

Dette lægemiddel indeholder lactosemonohydrat. Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen

har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Paglitaz

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Den sædvanlige dosis er 1 tablet én gang daglig. Om nødvendigt kan din læge give dig besked på at tage

en anden dosis. Tal med lægen, hvis du har indtryk af, at effekten af Paglitaz er for svag.

Når Paglitaz tages sammen andre lægemidler, behandling af sukkersyge (f.eks. insulin, chlorpropamid,

glibenclamid, gliclazid, tolbutamid), vil din læge give dig besked på, om du skal tage en mindre dosis af

lægemidlerne.

Din læge vil bede dig om at få taget blodprøver periodevis, mens du er i behandling med Paglitaz.

Dette sker for at checke, at din lever fungerer normalt.

Hvis du følger en diabetesdiæt, skal du fortsætte med denne, mens du tager Paglitaz.

Din vægt bør checkes med jævne mellemrum; hvis din vægt stiger, underret da din læge.

Brug til børn og unge

Brug til børn under 18 år frarådes.

Hvis du har taget for meget Paglitaz

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du ved en fejltagelse har taget for mange tabletter, eller

hvis en anden eller et barn tager din medicin.

Blodsukkeret kan derved falde til under det normale niveau og kan bringes til at stige igen ved indtagelse

af sukker.

Det anbefales, at du altid medbringer sukkerknalder, slik, kiks eller sød frugtjuice.

Hvis du har glemt at tage Paglitaz

Tag Paglitaz dagligt som foreskrevet. Hvis du glemmer en dosis, skal du imidlertid bare fortsætte med den

næste dosis som normalt. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser.

Hvis du holder op med at tage Paglitaz

For at opnå den ønskede virkning skal du tage Paglitaz hver dag. Hvis du holder op med at tage Paglitaz,

kan dit blodsukker stige. Tal med lægen, før du stopper behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienterne har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hjertesvigt har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer) hos patienter, der

tager Paglitaz i kombination med insulin. Symptomerne er usædvanlig åndenød, hurtig vægtstigning eller

lokale væskeansamlinger (ødemer). Kontakt hurtigst muligt din læge, hvis du oplever nogle af disse

bivirkninger særligt hvis du er over 65 år.

Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer) hos

patienter, der tager Paglitaz. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen, smerter ved vandladning eller en

pludselig vandladningstrang. Hvis du oplever nogen af disse symptomer, skal du hurtigst muligt kontakte

din læge.

Lokale væskeansamlinger (ødemer) har ligeledes været meget almindeligt forekommende hos patienter,

der tager Paglitaz i kombination med insulin. Kontakt hurtigst muligt din læge, hvis du oplever denne

bivirkning.

Knoglebrud har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer) hos kvinder, der

tager Paglitaz. Kontakt hurtigst muligt din læge, hvis du oplever denne bivirkning.

Synsforstyrrelser på grund af hævelse (eller væske) bagest i øjet (hyppigheden er ukendt) er ligeledes

blevet indberettet hos patienter, der tager Paglitaz. Hvis du får disse symptomer for første gang, eller hvis

de bliver værre, skal du kontakte lægen snarest muligt. Du skal også kontakte din læge hurtigst muligt,

hvis du allerede har sløret syn, og symptomerne forværres.

Der er rapporteret om allergiske reaktioner (hyppighed ikke kendt) hos patienter, der tager Paglitaz. Hvis

du får en alvorlig allergisk reaktion, herunder nældefeber og hævelse af ansigtet, læber, tunge eller svælg,

der kan forårsage vejrtræknings- eller synkebesvær, skal du afbryde behandlingen og kontakte en læge så

hurtigt som muligt.

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Paglitaz:

almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

luftvejsinfektion

synsforstyrrelser

vægtstigning

følelsesløshed

ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer)

bihulebetændelse (sinuitis)

søvnløshed (insomni)

ikke kendt (hyppigheden kan ikke bedømmes ud fra de forhåndenværende data)

forhøjede leverenzymer

allergiske reaktioner

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Paglitaz sammen med anden

medicin mod diabetes:

meget almindelige (kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer)

lavt blodsukker (hypoglykæmi)

almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

hovedpine

svimmelhed

ledsmerter

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

impotens

rygsmerter

kortåndethed

mindre fald i de røde blodlegemer (blodmangel)

luftafgang fra tarmen

ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer)

sukker i urinen, protein i urinen

forhøjede enzymtal

svimmelhed, hvor verden drejer rundt (vertigo)

svedudbrud

træthed

øget appetit

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af

dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Paglitaz efter den udløbsdato, der står på blisterpakningen og æsken efter EXP. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Paglitaz indeholder:

Aktivt stof: pioglitazon. Hver tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, hydoxypropylcellulose (E463), croscarmellosenatrium,

magnesiumstearat (E572).

Udseende og pakningsstørrelser

Hvide til næsten hvide, runde tabletter, med skrå kanter og præget med ”45” på den ene side af tabletten

(diameter 10,0 mm)

Tabletterne leveres i blisterpakninger med à 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Paglitaz, skal du henvende dig til den lokale repræsentant for

indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

KRKA, d.d., Novo mesto

Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

Представителство на KRKA в България

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA, d.d., Novo mesto

Tél/Tel: + 32 (0)3 321 63 52

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 361 (0) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

Focus Care Pharmaceuticals B.V.

Tel: +31 (0)75 61 20 511

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Τηλ: +30 (0)210 2832941

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

Krka – farma d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

KRKA Sverige AB

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Sverige AB

Puh/Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.

Tel: + 44 (0)2089562310

Denne indlægsseddel blev senest ændret { MM/ÅÅÅÅ }

Du kan finde yderligere information om Paglitaz på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Paglitaz 15 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 88,83 mg lactose (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide til næsten hvide, runde tabletter, med skrå kanter og præget med ”15” på den ene side af tabletten

(diameter 7,0 mm)

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjevalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus som beskrevet

nedenfor:

som monoterapi:

hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og

motion, og for hvem metformin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans.

som oral kombinationsbehandling, sammen med

metformin hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk

kontrol på metformin-monoterapi på trods af maksimalt tolereret metformindosis

sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med

sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der

udviser intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret

som trippel oral kombinationsbehandling, sammen med

metformin og sulfonylurinstof hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med

utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af oral kombinationsbehandling med to præparater.

Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med

type 2-diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem

metformin er uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at

vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA

). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller bekræfte

den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Pioglitazonbehandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist op til

45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes, efter pioglitazonbehandlingen er

påbegyndt. Hvis patienten oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen

med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med insulin

(se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

> 4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon

ikke anvendes til denne patientkategori.

Patienter med nedsat leverfunktion

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Pioglitazon sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Pioglitazon-tabletter indtages per os én gang dagligt alene eller i forbindelse med et måltid.

Tabletterne skal tages med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Pioglitazon er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt 6.1

hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose

blærecancer i anamnesen

ikke udredt makroskopisk hæmaturi

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved

behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks. tidligere

hjerteinfarkt, symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte med den

laveste dosis , som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og symptomer

på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat kardiel

arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af

hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor pioglitazon

har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør observeres for tegn og

symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon bruges i kombination med

insulin. Da insulin og pioglitazon begge er associeret med væskeretention, kan samtidig indgift måske øge

risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også rapporteret om perifere ødemer og hjertesvigt hos

patienter, der fik samtidig behandling med pioglitazon og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler,

inklusive selektive COX-2-hæmmere. Pioglitazon bør seponeres, hvis der opstår en forværring i kardiel

status.

Et studie med pioglitazon med kardiovaskulær endepunkt er udført hos patienter under 75 år med type 2-

diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev føjet til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Dette studie viste et øget antal

rapporter om hjertesvigt, men det førte ikke til en øget dødelighed i studiet.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet mellem

fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos 10.212

patienter, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var

blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af blærecancer,

var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen. Tilgængelige

epidemiologiske data tyder også på en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter behandlet med

pioglitazon, særligt hos de patienter, som havde været længst i behandling og fået de højeste kumulative

doser. En mulig risiko efter kort tids behandling kan ikke udelukkes.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici omfatter

alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer, eksponering for

kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i bækkenregionen). Enhver form

for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk hæmaturi

eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Monitorering af leverfunktion

Der har været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing

undersøgelser (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med regelmæssige

mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud for igangsættelse

af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon bør ikke igangsættes hos

patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT >2,5 X øvre normal grænse) eller hos patienter med tegn på

leversygdom.

Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon anbefales det, at leverenzymer monitoreres med jævne

mellemrum baseret på en klinisk vurdering.

Hvis ALAT-niveauer øges til 3 X den øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør

leverenzymniveauer vurderes igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver >3 X den øvre

normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på

leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed, anoreksi

og/eller mørk urin), så bør leverenzymer checkes. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med

behandlingen med pioglitazon bør støtte sig til løbende klinisk bedømmelse af laboratorieværdier. Hvis

der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.

Vægtøgning

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være et

symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En del af diabetesbehandlingen er

diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4% relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1% relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon, foreneligt med blodfortynding. Lignende ændringer blev

observeret for metformin (hæmoglobin 3-4% og hæmatokrit 3,6-4,1% relative reduktioner) og i mindre

grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2% og hæmatokrit 1-3,2% relative reduktioner) hos

patienter i kontrollerede sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der er i behandling med pioglitazon ikombination med sulfonylurinstof, eller i

kombinationsbehandling med insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en konsekvens

af øget insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin.

Øjenlidelser

I post-marketing forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret nye

tilfælde af eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed. Mange af disse

patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte sammenhæng

mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på muligheden for

makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I disse tilfælde bør det

overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter behandlet med pioglitazon og 7.400 patienter

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

behandlet med komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af frakturer

hos kvinder.

Der blev observeret frakturer hos 2,6% af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med 1,7% af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget hyppighed

af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet

med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en komparator.

Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette datasæt er derfor

0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risiko-studie) som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%; 1,0

frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning

opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de patienter, som fik behandling

med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon

(1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer hos både mænd og

kvinder.

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af patienter med pioglitazon.

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at blive

gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af cytochrom P450 2C8-

hæmmere (f.eks. gemfibrozil) eller -inducere (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er

nødvendig. Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i

diabetesbehandlingen bør overvejes (se pkt. 4.5).

Paglitaz-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig

fructoseintolerans, galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken

farmakokinetik eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig

indgivelse af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers farmakokinetik.

Undersøgelser hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare cytochrom P450, 1A,

2C8/9 og 3A4. In vitro-undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen undertype af cytochrom P450.

Interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin,

calciumkanalblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere, kan ikke forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom

P450 2C8) har resulteret i en 3 gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning i

dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når

gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af cytochrom

P450 2C8) har resulteret i en 54% nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis

skal øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes

(se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under en

graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev tilskrevet

pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget insulinresistens, som

forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til fostrets vækst reduceres.

Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon bør ikke anvendes hos gravide.

Amning

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon

udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Fertilitet

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Pioglitazon påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken eller betjener

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (>0,5%) placebo, og som er rapporteret med mere end et

isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter

MedDRA- terminologien med systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppighederne er defineret som:

meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden

(≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De hyppigste og alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

Bivirkninger

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Monoterapi

Kombinationsbehandling

med

metformin

med

sulfonylurea

med metformin

og sulfonylurea

med insulin

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre

luftvejsinfektion

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

bronkitis

almindelig

sinusitis

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke almindelig

ikke almindelig

ikke

almindelig

Blod og

lymfesystem

anæmi

almindelig

Immunsystemet

Overfølsomhed

og allergiske

reaktioner

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Metabolisme og

ernæring

hypoglykæmi

ikke almindelig

meget almindelig

almindelig

øget appetit

ikke almindelig

Nervesystemet

hypoæstesi

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

hovedpine

almindelig

ikke almindelig

svimmelhed

almindelig

insomni

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke almindelig

ikke almindelig

ikke

almindelig

Øjne

Synsforstyrrelser

almindelig

almindelig

ikke almindelig

Makulaødem

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

vertigo

ikke almindelig

Hjerte

hjerte-

insufficiens

almindelig

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

blærecancer

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke almindelig

ikke almindelig

ikke

almindelig

Luftveje, thorax

og mediastinum

dyspnø

almindelig

Mave-tarm-

kanalen

flatulens

ikke

almindelig

almindelig

Hud og

subkutane væv

svedudbrud

ikke almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

knoglefraktur

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

artralgi

almindelig

almindelig

almindelig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

rygsmerter

almindelig

Nyrer og

urinveje

hæmaturi

almindelig

glukosuri

ikke almindelig

proteinuri

ikke almindelig

Det

reproduktive

system og

mammae

erektil

dysfunktion

almindelig

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

ødemer

meget

almindelig

træthed

ikke almindelig

Undersøgelser

øget vægt

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

forhøjet

kreatinphospho-

kinase

almindelig

forhøjet

laktatdehydro-

genase

ikke almindelig

forhøjet alanin-

aminotransferase

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Efter markedsføring er der rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med

pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

Synsforstyrrelse er primært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til ændringer i

blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en forandring af

linsens brydningsindeks. Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.

Der blev rapporteret ødemer hos 6-9% af patienterne, der blev behandlet i et år med pioglitazon i

kontrollerede kliniske undersøgelser. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper

(sulfonylurinstof, metformin) var 2-5%. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og

krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske undersøgelser er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne,

men var forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med

betydende makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved

kombinationsbehandling med insulin 1,6% højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte imidlertid

ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette studie, var

procentdelen af patienter med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne under 65 år

(9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var incidensen af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år. Der er rapporteret om

hjerteinsufficiens under anvendelse af pioglitazon post-marketing og hyppigere, når pioglitazon bruges i

kombination med insulin og hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens.

Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den

pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev behandlet i

op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog pioglitazon (2,6%)

sammenlignet med komparator (1,7%). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%) af de pioglitazonbehandlede kvindelige

patienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%) af de kvindelige patienter,

som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige

vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i den

sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I undersøgelser med kombinationsbehandling medførte

pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et år og på

2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne medførte

sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og metformin

givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT, som var større end tre gange den

øvre normalgrænse, den samme som med placebo, men mindre end det observerede i

sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af

leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon.

Efter markedsføringen er set sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion.

Selvom der i meget sjældne tilfælde har været rapporteret tilfælde med letal udgang, er kausal

sammenhæng ikke blevet fastslået.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Symptomer

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv

dage var ikke associeret med noglesymptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin.

Behandling

Tilfælde af overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig, understøttende behandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin;

ATC-kode: A10BG03.

Virkningsmekanisme

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke via

aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der medfører

forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at behandling med

pioglitazon reducerer leverens glucoseproduktion og forøger den perifere deponering af glucose i tilfælde

af insulinresistens.

Farmakodynamisk virkning

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet med gliclazid, begge som monoterapi, blev

forlænget til en varighed af to år, for at undersøge hvornår behandlingen svigter (defineret som forekomst

af HbA

≥ 8,0% efter de første seks måneders behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til

behandlingssvigt hos patienter behandlet med gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var

glykæmisk kontrol (defineret som HbA1c < 8,0%) opretholdt hos 69% af patienterne behandlet med

pioglitazon sammenlignet med 50% af patienterne behandlet med gliclazid. I et to års forsøg med

kombinationsbehandling sammenlignes pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adderet til

metformin. Her viste glykæmiske kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA

fra baseline), at de

var omtrentlig de samme de to grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringelsen af HbA

løbet af det andet år skete, var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebo kontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en tre

måneders insulinoptimeringsperiode randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Patienter, der

fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion i HbA

på 0,45% sammenlignet med de patienter, der

fortsatte på insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulindosis hos de pioglitazon behandlede.

En HOMA-analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.

Kliniske undersøgelser af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.

Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet sammenlignet

med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers

klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning.

Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale

fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af en

forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer af total

plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo.

Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie

fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo, mens

der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon såvel

faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede og

leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi og var

statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulært outcome forsøg, blev 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og

betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til

eksisterende antidiabetika og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en tredjedel af

patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at kunne deltage i

forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt, slagtilfælde, perkutan kardiel

intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom, koronar artiel sygdom eller perifer

arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne havde tidligere haft en hjerteinfarkt, og

omkring 20% havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af forsøgspopulationen opfyldte mindst to af

de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle patienterne (95%) var i behandling med lægemidler

for kardiovaskulær sygdom (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister,

calciumantagonister, nitrater, diuretika, acetylsalicylsyre, statiner og fibrater).

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, der var en sammensætning af generel

dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar

revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er en

langtidskardiovaskulær følgevirkning med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer,

vægtøgning og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier

med pioglitazon hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes mellitus (se pkt.

4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af uomdannet

pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i plasmakoncentrationen sås

for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering. Gentaget dosering resulterer ikke i

akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den

absolutte biotilgængelighed er større end 80%.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99%).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via cytochrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV).

Når aktivitet, koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit

M-III ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons,

mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro-undersøgelser har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af

cytochrom P450. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare P450-isoenzymer 1A, 2C8/9 og

3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) eller rifampicin (en inducer af

cytochrom P450 2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55%) og i en mindre mængde i urin (45%). Hos dyr kan der kun påvises en lille

mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for

uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter 16-23 timer.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er

den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel,

excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i forskellige

dyrearter ved plasmakoncentrationer ≤ 4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket fostervækst var tydelig i

dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den maternelle hyperinsulinæmi og

øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved reducerer tilgængeligheden af

metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsundersøgelser in

vivo og in vitro. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i

urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen signifikant,

men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede det

hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske forandringer.

Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos

hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner øgedes

tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering: Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat (E572)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakninger (OPA/Al/PVC-Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

14 tabletter: EU/1/11/721/001

28 tabletter: EU/1/11/721/002

30 tabletter: EU/1/11/721/003

56 tabletter: EU/1/11/721/004

60 tabletter: EU/1/11/721/005

90 tabletter: EU/1/11/721/006

98 tabletter: EU/1/11/721/007

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21/3/2012

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Paglitaz 30 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 176,46 mg lactose (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide til næsten hvide, runde tabletter, med skrå kanter (diameter 8,0 mm)

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjevalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus som beskrevet

nedenfor:

som monoterapi:

hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og

motion, og for hvem metformin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans.

som oral kombinationsbehandling, sammen med

metformin hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk

kontrol på metformin-monoterapi på trods af maksimalt tolereret metformindosis

sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med

sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der

udviser intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret

som trippel oral kombinationsbehandling, sammen med

metformin og sulfonylurinstof hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med

utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af oral kombinationsbehandling med to præparater.

Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med

type 2-diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem

metformin er uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at

vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA

). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller bekræfte

den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.2

Dosering og administration

Dosering

Pioglitazonbehandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist op til

45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes efter pioglitazonbehandlingen er

påbegyndt. Hvis patienten oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen

med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med insulin

(se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

> 4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon

ikke anvendes til denne patientkategori.

Patienter med nedsat leverfunktion

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Pioglitazon sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Pioglitazon-tabletter indtages per os én gang dagligt alene eller i forbindelse med et måltid.

Tabletterne skal tages med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Pioglitazon er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose

blærecancer i anamnesen

ikke udredt makroskopisk hæmaturi

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved

behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks. tidligere

hjerteinfarkt, symptomgivende koronarateriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte med den

laveste dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og symptomer

på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat kardiel

arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af

hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor pioglitazon

har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør observeres for tegn og

symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon bruges i kombination med

insulin. Da insulin og pioglitazon begge er associeret med væskeretention, kan samtidig indgift måske øge

risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også rapporteret om perifere ødemer og hjertesvigt hos

patienter, der fik samtidig behandling med pioglitazon og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler,

inklusive selektive COX-2-hæmmere. Pioglitazon bør seponeres, hvis der opstår en forværring i kardiel

status.

Et studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienter under 75 år med type 2-

diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev føjet til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Dette studie viste et øget antal

rapporter om hjertesvigt, men det medførte imidlertid ikke til en øget dødelighed i studiet.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet mellem

fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos 10.212

patienter, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var

blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af blærecancer,

var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen. Tilgængelige

epidemiologiske data tyder også på en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter behandlet med

pioglitazon, særligt hos de patienter, som havde været længst i behandling og fået de højeste kumulative

doser. En mulig risiko efter kort tids behandling kan ikke udelukkes.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici omfatter

alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer, eksponering for

kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i bækkenregionen). Enhver form

for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk hæmaturi

eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Monitorering af leverfunktion

Der har været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing

undersøgelser (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med regelmæssige

mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud for igangsættelse

af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon bør ikke igangsættes hos

patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT >2,5 X øvre normal grænse) eller hos patienter med tegn på

leversygdom. Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon anbefales det, at leverenzymer

monitoreres med jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering. Hvis ALAT-niveauer øges til 3 X den

øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør leverenzymniveauer vurderes igen så hurtigt som

muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver >3 X den øvre normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis

en patient udvikler symptomer, der tyder på leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig kvalme,

opkastninger, mavesmerter, træthed, anoreksi og/eller mørk urin, så bør leverenzymer checkes).

Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med behandlingen med pioglitazon bør støtte sig til

løbende klinisk bedømmelse af laboratorieværdier. Hvis der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.

Vægtøgning

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde, associeret med væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være et

symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En del af diabetesbehandlingen er

diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4% relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1% relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon, foreneligt med blodfortynding. Lignende ændringer blev

observeret for metformin (hæmoglobin 3-4% og hæmatokrit 3,6-4,1% relative reduktioner) og i mindre

grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2% og hæmatokrit 1-3,2% relative reduktioner) hos

patienter i kontrollerede sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der er i behandling med pioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, eller i

kombinationsbehandling med insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en konsekvens

af øget insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin.

Øjenlidelser

I post-marketing forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret nye

tilfælde af eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed. Mange af disse

patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte sammenhæng

mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på muligheden for

makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I disse tilfælde bør det

overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter behandlet med pioglitazon og 7.400 patienter

behandlet med komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af frakturer

hos kvinder.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Der blev observeret frakturer hos 2,6% af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med 1,7% af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget hyppighed

af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet

med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en komparator.

Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette datasæt er derfor

0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risikostudie), som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%; 1,0

frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning

opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de patienter, som fik behandling

med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon

(1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer hos både mænd og

kvinder.

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af patienter med pioglitazon.

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at blive

gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af cytochrom P450 2C8-

hæmmere (f.eks. gemfibrozil) eller -inducere (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er

nødvendig. Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i

diabetesbehandlingen bør overvejes (se pkt. 4.5).

Paglitaz-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig

fructoseintolerans, galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken

farmakokinetik eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig

indgivelse af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers farmakokinetik.

Undersøgelser hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare cytochrom P450, 1A,

2C8/9 og 3A4. In vitro-undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen undertype af cytochrom P450.

Interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin,

calciumkanalblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere, kan ikke forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom

P450 2C8) har resulteret i en 3- gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning i

dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når

gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt. 4.4).

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af cytochrom

P450 2C8) har resulteret i en 54% nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis

skal øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes

(se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under en

graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev tilskrevet

pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget insulinresistens, som

forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til fostrets vækst reduceres.

Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon bør ikke anvendes hos gravide.

Amning

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon

udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Fertilitet

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Pioglitazon påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken eller betjener

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (>0,5%) placebo, og som er rapporteret med mere end et

isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter

MedDRA- terminologien med systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppighederne er defineret som:

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden

(≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De hyppigste

og alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

Bivirkninger

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Monoterapi

Kombinationsbehandling

med

metformin

med

sulfonylurea

med metformin

og

sulfonylurea

med

insulin

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre luftvejsinfektion

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

bronkitis

almindelig

sinusitis

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke almindelig

ikke almindelig

ikke

almindelig

Blod og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

lymfesystem

anæmi

almindelig

Immunsystemet

Overfølsomhed og

allergiske

reaktioner

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Metabolisme og

ernæring

hypoglykæmi

ikke almindelig

meget almindelig

almindelig

øget appetit

ikke almindelig

Nervesystemet

hypoæstesi

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

hovedpine

almindelig

ikke almindelig

svimmelhed

almindelig

insomni

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke almindelig

ikke almindelig

ikke

almindelig

Øjne

synsforstyrrelser

almindelig

almindelig

ikke almindelig

Makulaødem

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

vertigo

ikke almindelig

Hjerte

hjerteinsufficien

almindelig

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl. cyster og

polypper)

blærecancer

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke almindelig

ikke

almindelig

Luftveje, thorax

og mediastinum

dyspnø

almindelig

Mave-tarm-kanalen

flatulens

ikke

almindelig

almindelig

Hud og

subkutane væv

svedudbrud

ikke almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

knoglefraktur

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

artralgi

almindelig

almindelig

almindelig

rygsmerter

Almindeli

Nyrer og

urinveje

hæmaturi

almindelig

glukosuri

ikke almindelig

proteinuri

ikke almindelig

Det

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

reproduktive

system og mammae

erektil dysfunktion

almindelig

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-stedet

ødem

meget

almindelig

træthed

ikke almindelig

Undersøgelser

øget vægt

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

forhøjet

kreatinphospho-

kinase

almindelig

forhøjet laktatdehydro-

genase

ikke almindelig

forhøjet alanin-

aminotransferase

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Efter markedsføring er der rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med

pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

Synsforstyrrelse er primært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til ændringer i

blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en forandring af

linsens brydningsindeks. Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.

Der blev rapporteret ødemer hos 6-9% af patienterne, der blev behandlet i et år med pioglitazon i

kontrollerede kliniske undersøgelser. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper

(sulfonylurinstof, metformin) var 2-5%. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og

krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske undersøgelser er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne , men

varforøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med betydende

makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved kombinationsbehandling med

insulin 1,6% højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte imidlertid ikke til øget dødelighed i

dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette studie, var procentdelen af patienter

med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne under 65 år (9,7 % sammenlignet med

4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var incidensen af hjertesvigt 8,2 % hos patienter

≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år. Der er rapporteret om hjerteinsufficiens under anvendelse af

pioglitazon post-marketing og hyppigere, når pioglitazon bruges i kombination med insulin og hos

patienter med tidligere hjerteinsufficiens.

Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den

pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev behandlet i

op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog pioglitazon (2,6%)

sammenlignet med komparator (1,7%). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%). I PROactive-forsøget, som

forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%) af de kvindelige patienter, som fik behandling med

komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon

(1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige

vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i den

sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I undersøgelser med kombinationsbehandling medførte

pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et år og på

2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne medførte

sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og metformin

givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT, som var større end tre gange den

øvre normalgrænse den samme som med placebo, men mindre end det observerede i

sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af

leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon. Efter markedsføringen er set sjældne tilfælde af

forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion. Selvom der i meget sjældne tilfælde har været

rapporteret tilfælde med letal udgang, er kausal sammenhæng ikke blevet fastslået.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv

dage var ikke associeret med nogle symptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin.

Behandling

Tilfælde af overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig understøttende behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin;

ATC-kode: A10BG03.

Virkningsmekanisme

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke via

aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der medfører

forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at behandling med

pioglitazon reducerer leverens glucoseproduktion og forøger den perifere deponering af glucose i tilfælde

af insulinresistens.

Farmakodynamisk virkning

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet med gliclazid, begge som monoterapi, blev

forlænget til en varighed af to år, for at undersøge hvornår behandlingen svigter (defineret som forekomst

af HbA

≥8,0% efter de første seks måneders behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til

behandlingssvigt hos patienter behandlet med gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var

glykæmisk kontrol (defineret som HbA1c <8,0%) opretholdt hos 69% af patienterne behandlet med

pioglitazon sammenlignet med 50% af patienterne behandlet med gliclazid. I et to års forsøg med

kombinationsbehandling sammenlignes pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adderet til

metformin. Her viste glykæmiske kontrolmålinger ( målt som middelændringer i HbA

fra baseline), at

de var omtrentlig de samme to grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringelsen af HbA

løbet af det andet år skete, var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebo kontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en tre

måneders insulinoptimeringsperiode randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Patienter, der

fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion i HbA1c på 0,45% sammenlignet med de patienter, der

fortsatte med insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulin dosis hos de pioglitazon behandlede.

En HOMA-analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.

Kliniske undersøgelser af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.

Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet sammenlignet

med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers

klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning.

Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale

fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af en

forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer af total

plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo.

Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie

fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo, mens

der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon såvel

faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede og

leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi og var

statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulær outcome forsøg, blev 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og

betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en tredjedel af

patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller et sulfonylurinstof. For at kunne deltage i

forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt, slagtilfælde, perkutan kardiel

intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom, koronar arteriel sygdom eller perifer

arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne havde tidligere haft en hjerteinfarkt, og

omkring 20% havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen af forsøgspopulationen opfyldte mindst to af

de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle patienterne (95%) var i behandling med lægemidler

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

for kardiovaskulær sygdom (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister,

calciumantagonister, nitrater, diuretika, acetylsalicylsyre, statiner og fibrater).

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, der var en sammensætning af generel

dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar

revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er

langtidskardiovaskulære følgevirkninger med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer,

vægtøgning og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier

med pioglitazon hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes mellitus (se pkt.

4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af uomdannet

pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i plasmakoncentrationen sås

for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering. Gentaget dosering resulterer ikke i

akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den

absolutte biotilgængelighed er større end 80%.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (>99%).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via cytochrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være

involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV).

Når aktivitet, koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit

M-III ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons,

mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro-undersøgelser har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af

cytochrom P450. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare P450-isoenzymer 1A, 2C8/9 og

3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) eller rifampicin (en inducer af

cytochrom P450 2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efteroral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

hovedsagelig i fæces (55%) og i en mindre mængde i urin (45%). Hos dyr kan der kun påvises en lille

mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for

uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter 16-23 timer.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er

den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel,

excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i forskellige

dyrearter ved plasmakoncentrationer ≤ 4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket fostervækst var tydelig i

dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den maternelle hyperinsulinæmi og

øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved reducerer tilgængeligheden af

metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsundersøgelser in

vivo og in vitro. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i

urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen signifikant,

men eliminerede ikke tumordannels helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede det hyperplastiske

respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske forandringer. Det kan ikke

udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos

hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner øgedes

tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering: Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat (E572)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakninger (OPA/Al/PVC-Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

14 tabletter: EU/1/11/721/008

28 tabletter: EU/1/11/721/009

30 tabletter: EU/1/11/721/010

56 tabletter: EU/1/11/721/011

60 tabletter: EU/1/11/721/012

90 tabletter: EU/1/11/721/013

98 tabletter: EU/1/11/721/014

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21/3/2012

Dato for seneste fornyelse:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Paglitaz 45 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 264,68 mg lactose (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide til næsten hvide, runde tabletter, med skrå kanter og præget med ”45” på den ene side af tabletten

(diameter 10,0 mm).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjevalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus som beskrevet

nedenfor:

som monoterapi:

hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og

motion, og for hvem metformin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans.

som oral kombinationsbehandling, sammen med

metformin hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk

kontrol på metformin-monoterapi trods af maksimalt tolereret metformindosis

sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med

sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der

udviser intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret

som trippel oral kombinationsbehandling, sammen med

metformin og sulfonylurinstof hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med

utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af oral kombinationsbehandling med to præparater.

Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med

type 2-diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem

metformin er uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at

vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA

). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller bekræfte

den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Pioglitazonbehandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist op til

45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes, efter pioglitazonbehandling er

påbegyndt. Hvis patienter oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen

med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med insulin

(se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

> 4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon

ikke anvendes til denne patientkategori.

Patienter med nedsat leverfunktion

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Pioglitazon sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Pioglitazon-tabletter indtages per os én gang dagligt alene eller i forbindelse med et måltid.

Tabletterne skal tages med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Pioglitazon er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose

blærecancer i anamnesen

ikke udredt makroskopisk hæmaturi

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved

behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks. tidligere

hjerteinfarkt eller symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte med den

laveste dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og symptomer

på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat kardiel

arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af

hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor pioglitazon

har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør observeres for tegn og

symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon bruges i kombination med

insulin. Da insulin og pioglitazon er associeret med væskeretention, kan samtidig indgift måske øge

risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også rapporteret om perifere ødemer og hjertesvigt hos

patienter, der fik samtidig behandling med pioglitazon og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler,

inklusive selektive COX-2-hæmmere. Pioglitazon bør seponeres, hvis der opstår en forværring i kardiel

status.

Et studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienter under 75 år med type 2-

diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev tilføjet eksisterende

antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Dette studie viste et øget antal rapporter om

hjertesvigt, men det førte ikke til en øget dødelighed istudiet.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet mellem

fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos 10.212

patienter, 0,07 %), HR=2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p=0,029). Efter eksklusion af de patienter, som var

blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af blærecancer,

var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen. Tilgængelige

epidemiologiske data tyder også på en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter behandlet med

pioglitazon, særligt hos de patienter, som havde været længst i behandling og fået de højeste kumulative

doser. En mulig risiko efter kort tids behandling kan ikke udelukkes.

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici omfatter

alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer, eksponering for

kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i bækkenregionen). Enhver form

for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk hæmaturi

eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Monitorering af leverfunktion

Der har været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing

undersøgelser (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med regelmæssige

mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud for igangsættelse

af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon bør ikke igangsættes hos

patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT >2,5 X øvre normal grænse) eller hos patienter med tegn på

leversygdom. Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon anbefales det, at leverenzymer

monitoreres med jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering.

Hvis ALAT-niveauer øges til 3 X den øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør

leverenzymniveauer vurderes igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver >3 X den øvre

normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på

leverfunktionssvigt(disse kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed, anoreksi

og/eller mørk urin), så bør leverenzymer checkes. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal fortsætte med

behandlingen med pioglitazon bør støtte sig til løbende klinisk bedømmelse af laboratorieværdier. Hvis

der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.

Vægtøgning

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være et

symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En del af diabetesbehandlingen er

diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4% relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1% relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon, foreneligt med blodfortynding. Lignende ændringer blev

observeret for metformin (hæmoglobin 3-4% og hæmatokrit 3,6-4,1% relative reduktioner) og i mindre

grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2% og hæmatokrit 1-3,2% relative reduktioner) hos

patienter i kontrollerede sammenlignende undersøgelser med pioglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der er i behandling med pioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, eller i

kombinationsbehandling med insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en konsekvens

af øget insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof eller insulin.

Øjenlidelser

I post-marketing forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret nye

tilfælde af eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed . Mange af disse

patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte sammenhæng

mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på muligheden for

makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I disse tilfælde bør det

overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter behandlet med pioglitazon og 7.400 patienter

behandlet med komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af

knoglefrakturer hos kvinder.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Der blev observeret frakturer hos 2,6% af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med 1,7% af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget hyppighed

af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet

med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en komparator.

Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette datasæt er derfor

0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risikostudium), som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%; 1,0

frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning

opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de kvindelige patienter, som fik

behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd i behandling med

pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer hos både mænd og

kvinder.

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af patienter med pioglitazon.

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at blive

gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af cytochrom P450 2C8-

hæmmere (f.eks. gemfibrozil) eller -inducere (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er

nødvendig. Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i

diabetesbehandlingen bør overvejes (se pkt. 4.5).

Paglitaz-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig

fructoseintolerans, galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken

farmakokinetik eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig

indgivelse af pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers farmakokinetik.

Undersøgelser hos mennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare cytochrom P450, 1A,

2C8/9 og 3A4. In vitro-undersøgelser har ikke vist hæmning af nogen undertype af cytochrom P450.

Interaktion med præparater, der metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin,

calciumkanalblokkere og HMGCoA reduktasehæmmere, kan ikke forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom

P450 2C8) har resulteret i en 3 gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning i

dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når

gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se pkt. 4.4).

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af cytochrom

P450 2C8) har resulteret i en 54% nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis

skal øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes

(se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under

graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev tilskrevet

pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget insulinresistens, som

forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til fostrets vækst reduceres.

Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon bør ikke anvendes hos gravide.

Amning

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon

udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Fertilitet

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj ogbetjene maskiner

Pioglitazon påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken eller betjener

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (>0,5%) placebo, og som er rapporteret med mere end et

isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter

MedDRA- terminologien med systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppighederne er defineret som:

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden

(≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data)

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De hyppigste

og alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabuleret sammendrag af bivirkninger

Bivirkninger

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Monoterapi

Kombinationsbehandling

med

metformin

med

sulfonylurea

med metformin

og sulfonylurea

med insulin

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre

luftvejsinfektion

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

bronkitis

almindelig

sinusitis

ikke

ikke

ikke

ikke almindelig

ikke

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

Blod og

lymfesystem

anæmi

almindelig

Immunsystemet

Overfølsomhed og

allergiske

reaktioner

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Metabolisme og

ernæring

hypoglykæmi

ikke

almindelig

meget

almindelig

almindelig

øget appetit

ikke

almindelig

Nervesystemet

hypoæstesi

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

hovedpine

almindelig

ikke

almindelig

svimmelhed

almindelig

insomni

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke almindelig

ikke

almindelig

Øjne

synsforstyrrelser

almindelig

almindelig

ikke

almindelig

makulaødem

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

vertigo

ikke almindelig

Hjerte

hjerteinsufficiens

almindelig

Benigne, maligne

og uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og polypper)

blærecancer

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke almindelig

ikke

almindelig

Luftveje, thorax

og mediastinum

dyspnø

almindelig

Mave-tarm-

kanalen

flatulens

ikke

almindelig

almindelig

Hud og

subkutane væv

Svedudbrud

ikke

almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

knoglefraktur

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

artralgi

almindelig

almindelig

almindelig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

rygsmerter

almindelig

Nyrer og

urinveje

hæmaturi

almindelig

Glukosuri

ikke

almindelig

proteinuri

ikke

almindelig

Det

reproduktive

system og mammae

erektil dysfunktion

almindelig

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

ødem

meget

almindelig

træthed

ikke

almindel

Undersøgelser

øget vægt

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

forhøjet

kreatinphospho-

kinase

almindelig

forhøjet

laktatdehydro-

genase

ikke

almindelig

forhøjet alanin-

aminotransferase

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Efter markedsføring er der rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med

pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

Synsforstyrrelse er primært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til ændringer i

blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en forandring af

linsens brydningsindeks Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.

Der blev rapporteret ødemer hos 6-9% af patienterne, der blev behandlet i et år med pioglitazon i

kontrollerede kliniske undersøgelser. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper

(sulfonylurinstof, metformin) var 2-5%. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og

krævede sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske undersøgelser er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, men var

forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med betydende

makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved kombinationsbehandling med

insulin. I et outcome forsøg med patienter med betydende makrovaskulær sygdom var hyppigheden af

alvorlig hjerteinsufficiens ved kombinationsbehandling med insulin 1,6% højere med pioglitazon end med

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

placebo. Dette førte imidlertid ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon

og insulin i dette studie, var procentdelen af patienter med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end

hos patienterne under 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden

pioglitazon, var incidensen af hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år.

Der er rapporteret om hjerteinsufficiens under anvendelse af pioglitazon post-marketing og hyppigere, når

pioglitazon bruges i kombinationsbehandling med insulin og hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens.

Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

komparator-kontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den

pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev behandlet i

op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog pioglitazon (2,6%)

sammenlignet med komparator (1,7%). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med komparator (1,5%).

I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1%) af de pioglitazonbehandlede

kvindeligepatienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5%) af de kvindelige

patienter, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der

blev behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med komparator (2,1%).

I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige

vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i den

sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I undersøgelser med kombinationsbehandling medførte

pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et år og på

2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne medførte

sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og metformin

givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT,, som var større end tre gange

den øvre normalgrænse, den samme som med placebo, men mindre end det observerede i

sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af

leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon. Efter markedsføringen er set sjældne tilfælde af

forhøjede leverenzymer og hepatocellulær dysfunktion. Selvom der i meget sjældne tilfælde har været

rapporteret tilfælde med letal udgang, er kausal sammenhæng ikke blevet fastslået.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv

dage var ikke associeret med nogle symptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin.

Behandling

Tilfælde af overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig, understøttende behandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin;

ATC-kode: A10BG03.

Virkningsmekanisme

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke via

aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der medfører

forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at behandling med

pioglitazon reducerer leverens glucoseproduktion og forøger den perifere deponering af glucose i tilfælde

af insulinresistens.

Farmakodynamisk virkning

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet med gliclazid, begge som monoterapi, blev

forlænget til en varighed af to år, for at undersøge hvornår behandlingen svigter (defineret som forekomst

af HbA

≥8,0% efter de første seks måneders behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til

behandlingssvigt hos patienter behandlet med gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var

glykæmisk kontrol (defineret som HbA1c <8,0%) opretholdt hos 69% af patienterne behandlet med

pioglitazon sammenlignet med 50% af patienterne behandlet med gliclazid.

I et to års forsøg med kombinationsbehandling sammenlignes pioglitazon med gliclazid, når behandlingen

blev adderet til metformin. Her viste glykæmiske kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA

baseline), at de var omtrentlig de samme de to grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved

forringelsen af HbA

i løbet af det andet år skete, var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebo kontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en tre

måneders insulinoptimeringsperiode randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder.

Patienter, der fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion af HbA

på 0,45% sammenlignet med de

patienter, der fortsatte på insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulin dosis hos de pioglitazon

behandlede.

En HOMA analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.

Kliniske undersøgelser af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.

Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet sammenlignet

med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers

klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning.

Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale

fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af en

forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer af total

plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo.

Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie

fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo, mens

der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon såvel

faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en

Effekt på både absorberede og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af

pioglitazons virkning på glykæmi og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulær outcome forsøg, blev 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og

betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en tredjedel af

patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at kunne deltage i

forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt, slagtilfælde, perkutan kardiel

intervention eller koronararteriel bypass graft, akut koronarsyndrom, koronar arteriel sygdom eller perifer

arteriel obstruktiv sygdom.

Næsten halvdelen af patienterne havde tidligere haft en hjerteinfarkt, og omkring 20% havde haft et

slagtilfælde. Omkring halvdelen af forsøgspopulationen opfyldte mindst to af de kardiovaskulære

inklusionskriterier. Næsten alle patienterne (95%) var i behandling med lægemidler for kardiovaskulær

sygdom (betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister, calciumantagonister, nitrater,

diuretika, acetylsalicylsyre, statiner og fibrater).

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, der var en sammensætning af generel

dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar

revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er

langtidskardiovaskulære følgevirkninger med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer,

vægtøgning og hjertsvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjerteinsvigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier

med pioglitazon hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes mellitus (se pkt.

4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af uomdannet

pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i plasmakoncentrationen sås

for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering. Gentaget dosering resulterer ikke i

akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den

absolutte biotilgængelighed er større end 80%.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (>99%).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via cytochrom P450 2C8, selvom andre isoformer kan være

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

involveret i mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV).

Når aktivitet, koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit

M-III ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons,

mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro-undersøgelser har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen undertype af

cytochrom P450. Der sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare P450-isoenzymer 1A, 2C8/9 og

3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af cytochrom P450 2C8) eller rifampicin (en inducer af

cytochrom P450 2C8) (se pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55%) og i en mindre mængde i urin (45%). Hos dyr kan der kun påvises en lille

mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for

uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter 16-23 timer.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er

den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel,

excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i forskellige

dyrearter ved plasmakoncentrationer ≤ 4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket fostervækst var tydelig i

dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den maternelle hyperinsulinæmi og

øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved reducerer tilgængeligheden af

metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsundersøgelser in

vivo og in vitro. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i

urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen signifikant,

men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede det

hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske forandringer.

Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos

hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner

øgedestumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering: Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Hydroxypropylcellulose (E463)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat (E572)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakninger (OPA/Al/PVC-Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90 og 98 tabletter i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

14 tabletter: EU/1/11/721/015

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

28 tabletter: EU/1/11/721/016

30 tabletter: EU/1/11/721/017

56 tabletter: EU/1/11/721/018

60 tabletter: EU/1/11/721/019

90 tabletter: EU/1/11/721/020

98 tabletter: EU/1/11/721/021

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21/3/2012

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<MM/ÅÅÅÅ>

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/684024/2011

EMEA/H/C/002309

EPAR sammendrag for offentligheden

Paglitaz

pioglitazon

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Paglitaz. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Paglitaz.

Hvad er Paglitaz?

Paglitaz er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof pioglitazon. Det fås som tabletter (15, 30 og

45 mg).

Paglitaz er et ”generisk lægemiddel”. Det betyder, at Paglitaz er identisk med et

”referencelægemiddel”, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder Actos.

Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med spørgsmål og

svar her

Hvad anvendes Paglitaz til?

Paglitaz anvendes til behandling af type 2-diabetes hos voksne (18 år og derover), specielt

overvægtige personer. Det anvendes sammen med diæt og motion.

Paglitaz anvendes alene til patienter, når metformin (et andet lægemiddel mod diabetes) ikke er

hensigtsmæssigt

Paglitaz kan også anvendes i kombination med metformin til patienter, der ikke er tilstrækkeligt

kontrolleret med metformin alene, eller med et sulfonylurinstof (en anden type lægemiddel mod

diabetes), når metformin ikke er hensigtsmæssigt (”tostofbehandling”)

Paglitaz kan også anvendes i kombination med både metformin og et sulfonylurinstof til patienter, der

ikke er tilstrækkeligt kontrolleret til trods for den orale tostofbehandling (”trestofbehandling”)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Paglitaz kan også anvendes i kombination med insulin til patienter, der ikke er tilstrækkeligt

kontrolleret med insulin alene, og som ikke kan tage metformin

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Paglitaz?

Den anbefalede startdosis af Paglitaz er 15 eller 30 mg én gang dagligt. Denne dosis skal muligvis øges

efter én til to uger til en dosis på op til 45 mg én gang om dagen, hvis der er behov for en bedre

kontrol af glukosekoncentrationen (blodsukkerkoncentrationen) i blodet. Paglitaz bør ikke anvendes til

patienter i dialyse (en blodrensningsteknik, der anvendes på personer med nyrelidelse). Tabletterne

sluges med vand.

Behandlingen med Paglitaz skal tages op til fornyet vurdering efter tre til seks måneder og afbrydes

hos patienter, der ikke har tilstrækkelig gavn af behandlingen. Ved efterfølgende kontroller skal den

ordinerende læge kontrollere, at patienten fortsat har gavn af behandlingen.

Hvordan virker Paglitaz?

Type 2-diabetes er en sygdom, hvor bugspytkirtlen ikke producerer tilstrækkeligt insulin til at regulere

blodets koncentration af glukose, eller hvor kroppen ikke kan udnytte insulin tilstrækkeligt effektivt.

Det aktive stof i Paglitaz, pioglitazon, virker ved at gøre cellerne (fedt, muskler og lever) mere

følsomme over for insulin, hvilket betyder, at kroppen gør bedre brug af det insulin, den danner. Som

følge heraf sænkes blodsukkeret, og dette medvirker til at kontrollere type 2-diabetes.

Hvordan blev Paglitaz undersøgt?

Da Paglitaz er et generisk lægemiddel, har undersøgelserne hos patienter været begrænset til test for

at fastslå, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Actos. To lægemidler er bioækvivalente,

når de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilke fordele og risici er der ved Paglitaz?

Eftersom Paglitaz er et generisk lægemiddel og er bioækvivalent med referencelægemidlet, anses dets

fordele og risici for at være de samme som referencelægemidlets.

Hvorfor blev Paglitaz godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU-kravene er påvist, at Paglitaz’ kvalitet svarer

til Actos’, og at Paglitaz er bioækvivalent med Actos

CHMP var derfor af den opfattelse, at fordelene er

større end de identificerede risici, ligesom det er tilfældet med Actos. Udvalget anbefalede udstedelse

af en markedsføringstilladelse for Paglitaz.

Andre oplysninger om Paglitaz

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Paglitaz den 21. marts 2012.

Den fuldstændige EPAR for Paglitaz findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Paglitaz, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Paglitaz

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Paglitaz

Side 3/3

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 08-2011.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre produkter

search_alerts

share_this_information