Orfadin

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Orfadin 2 mg hårde kapsler

Orfadin 5 mg hårde kapsler

Orfadin 10 mg hårde kapsler

Orfadin 20 mg hårde kapsler

nitisinon

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Orfadin til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller De får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Orfadin

Sådan skal De tage Orfadin

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Orfadin er nitisinon. Lægemidlet anvendes til behandling af en sjælden sygdom, der

kaldes arvelig tyrosinæmi type 1 hos voksne, unge og børn (i alle aldersgrupper).

Denne sygdom er kendetegnet ved, at kroppen ikke er i stand til fuldstændig at nedbryde aminosyren

tyrosin (aminosyrer er de byggesten, som proteiner består af) hvilket medfører, at der dannes en række

skadelige stoffer. Disse stoffer ophobes i kroppen. Orfadin

blokerer nedbrydningen af tyrosin og de

skadelige stoffer dannes derfor ikke.

De skal følge en speciel diæt, når De tager lægemidlet, fordi tyrosin forbliver i kroppen. Denne

særlige diæt er baseret på et lavt indhold af tyrosin og fenylalanin (en anden aminosyre).

2.

Det skal De vide, før

De begynder at tage Orfadin

Tag ikke Orfadin

hvis De er allergisk over for nitisinon eller et af de øvrige indholdsstoffer i Orfadin (angivet i

punkt 6).

De må ikke amme, mens De tager dette lægemiddel, se punktet ”Graviditet og amning”.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteketspersonalet, før De tager Orfadin.

Deres øjne vil blive kontrolleret af en oftalmolog inden og med regelmæssige mellemrum under

behandlingen med nitisinon. Hvis De får røde øjne eller andre tegn på påvirkninger på øjnene,

skal De straks kontakte Deres læge for en øjenundersøgelse. Problemer med øjnene, se punkt 4,

kan være et tegn på utilstrækkelig kontrol med kosten.

Under behandlingen vil der blive taget blodprøver, for at Deres læge kan kontrollere, om

behandlingen er tilstrækkelig, og for at sikre, at der ikke er nogen mulige bivirkninger, der medfører

sygdomme i blodet.

Deres lever vil blive kontrolleret med regelmæssige mellemrum, fordi sygdommen påvirker leveren.

Opfølgning skal foretages af Deres læge hver 6. måned. Hvis De oplever bivirkninger, anbefales

kortere intervaller.

Brug af anden medicin sammen med Orfadin

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Orfadin kan påvirke virkningen af andre lægemidler såsom:

Lægemidler mod epilepsi (såsom phenytoin)

Lægemidler mod blodpropper (såsom warfarin)

Brug af Orfadin sammen med mad

Hvis De begynder med at tage behandlingen sammen med mad, anbefales det at fortsætte med at tage

det sammen med mad igennem hele behandlingsforløbet.

Graviditet og amning

Sikkerheden ved lægemidlet er ikke blevet undersøgt hos gravide og ammende kvinder.

Kontakt Deres læge, hvis De planlægger at blive gravid. Hvis De bliver gravid, bør De straks kontakte

Deres læge.

Lad være med at amme, når De tager dette lægemiddel, se punktet ”Tag ikke Orfadin”.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Lægemidlet påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Hvis De imidlertid oplever bivirkninger, der påvirker synet, bør De ikke køre bil eller betjene

maskiner, før synet igen er normalt (se punkt 4 ”Bivirkninger”).

3.

Sådan skal De tage Orfadin

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Behandling med lægemidlet skal startes og overvåges af en læge, der har erfaring med behandling af

sygdommen (arvelig tyrosinæmi type 1).

Den anbefalede totale daglige dosis er 1 mg/kg legemsvægt taget oralt (gennem munden). Lægen vil

justere dosis individuelt.

Det anbefales at tage dosis én gang dagligt. Da der imidlertid kun foreligger begrænsede data for

patienter, der vejer under 20 kg, anbefales det at dele den totale daglige dosis på to daglige doser hos

denne patientpopulation.

Hvis De har problemer med at synke kapslerne, kan De åbne kapslen og blande pulveret med en lille

smule vand eller diætpulver lige inden indtagelse.

Hvis De har taget for meget Orfadin

Hvis De har taget mere af dette lægemiddel, end De bør, skal De kontakte Deres læge eller apotek så

hurtigt som muligt.

Hvis De har glemt at tage Orfadin

De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Kontakt Deres læge eller

apoteket, hvis De har glemt at tage en dosis.

Hvis De holder op med at tage Orfadin

Hvis De har indtryk af, at lægemidlet ikke virker korrekt, så tal med Deres læge. De må ikke ændre

dosis eller stoppe behandlingen uden at have talt med Deres læge.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger med forbindelse til øjnene, skal De straks kontakte

Deres læge med henblik på en øjenundersøgelse. Behandling med nitisinon fører til forhøjede

tyrosinniveauer i blodet, hvilket kan give anledning til symptomer i forbindelse med øjnene.

Almindelige bivirkninger med forbindelse til øjnene (kan ramme flere end 1 ud af 10 personer), og

som skyldes forhøjede tyrosinniveauer, omfatter øjenbetændelse (bindehindebetændelse -

konjunktivitis), uklarhed og betændelse i hornhinden (keratitis), lysfølsomhed (fotofobi) og

øjensmerter. Øjenlågsbetændelse (blepharitis) er en ikke almindelig bivirkning (kan ramme op til 1 ud

af 100 personer).

Andre almindelige bivirkninger

Nedsat antal blodplader (trombocytopeni) og hvide blodlegemer (leukopeni), mangel på visse

hvide blodlegemer (granulocytopeni).

Andre ikke almindelige bivirkninger

øget antal hvide blodlegemer (leukocytose)

kløen (pruritus), betændelse i huden (eksfoliativ dermatitis), udslæt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2

C – 8

Dette lægemiddel kan opbevares i en enkelt periode på 2 måneder (for kapsler på 2 mg) og 3 måneder

(for kapsler på 5 mg, 10 mg og 20 mg) ved en temperatur ikke over 25 °C. Herefter skal det kasseres.

Glem ikke at mærke flasken med datoen for, hvornår den fjernes fra køleskabet.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Orfadin indeholder:

Aktivt stof: nitisinon.

Orfadin 2 mg:

Hver kapsel indeholder 2 mg nitisinon.

Orfadin 5 mg:

Hver kapsel indeholder 5 mg nitisinon.

Orfadin 10 mg:

Hver kapsel indeholder 10 mg nitisinon.

Orfadin 20 mg:

Hver kapsel indeholder 20 mg nitisinon.

Øvrige indholdsstoffer:

Kapslens indhold:

Stivelse prægelatiniseret (fra majs)

Kapselskallen:

gelatine

titandioxid (E 171)

Trykfarve:

jernoxid (E 172)

shellac

propylenglycol

ammoniumhydroxid

Udseende og pakningsstørrelser

Kapslerne er hvide, ugennemsigtige, hårde og lavet af gelatine, påtrykt ”NTBC” og styrken ”2 mg”,

”5 mg”,”10 mg” eller ”20 mg” i sort. Kapslen indeholder et hvidt til hvidligt pulver.

Kapslerne er pakket i plasticflasker med anbrudssikrede lukninger. Hver flaske indeholder 60 kapsler.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Sverige

Fremstiller

Apotek Produktion & Laboratorier AB

Prismavägen 2

SE-141 75 Kungens Kurva

Sverige

Denne indlægsseddel blev senest ændret

De kan finde yderligere oplysninger om Orfadin på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme og om, hvordan de

behandles.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Orfadin 4 mg/ml oral suspension

nitisinon

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Orfadin til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller De får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Orfadin

Sådan skal De tage Orfadin

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Orfadin er nitisinon. Lægemidlet anvendes til behandling af en sjælden sygdom, der

kaldes arvelig tyrosinæmi type 1 hos voksne, unge og børn (i alle aldersgrupper).

Denne sygdom er kendetegnet ved, at kroppen ikke er i stand til fuldstændig at nedbryde aminosyren

tyrosin (aminosyrer er de byggesten, som proteiner består af) hvilket medfører, at der dannes en række

skadelige stoffer. Disse stoffer ophobes i kroppen. Orfadin

blokerer nedbrydningen af tyrosin og de

skadelige stoffer dannes derfor ikke.

De skal følge en speciel diæt, når De tager lægemidlet, fordi tyrosin forbliver i kroppen. Denne

særlige diæt er baseret på et lavt indhold af tyrosin og fenylalanin (en anden aminosyre).

2.

Det skal De vide, før

De begynder at tage Orfadin

Tag ikke Orfadin

hvis De er allergisk over for nitisinon eller et af de øvrige indholdsstoffer i Orfadin (angivet i

punkt 6).

De må ikke amme, mens De tager dette lægemiddel, se punktet ”Graviditet og amning”.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteketspersonalet, før De tager Orfadin.

Deres øjne vil blive kontrolleret af en oftalmolog inden og med regelmæssige mellemrum under

behandlingen med nitisinon. Hvis De får røde øjne eller andre tegn på påvirkninger på øjnene,

skal De straks kontakte Deres læge for en øjenundersøgelse. Problemer med øjnene, se punkt 4,

kan være et tegn på utilstrækkelig kontrol med kosten.

Under behandlingen vil der blive taget blodprøver, for at Deres læge kan kontrollere, om

behandlingen er tilstrækkelig, og for at sikre, at der ikke er nogen mulige bivirkninger, der medfører

sygdomme i blodet.

Deres lever vil blive kontrolleret med regelmæssige mellemrum, fordi sygdommen påvirker leveren.

Opfølgning skal foretages af Deres læge hver 6. måned. Hvis De oplever bivirkninger, anbefales

kortere intervaller.

Brug af anden medicin sammen med Orfadin

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Orfadin kan påvirke virkningen af andre lægemidler såsom:

Lægemidler mod epilepsi (såsom phenytoin)

Lægemidler mod blodpropper (såsom warfarin)

Brug af Orfadin sammen med mad

Det anbefales at tage den orale suspension sammen med mad.

Graviditet og amning

Sikkerheden ved lægemidlet er ikke blevet undersøgt hos gravide og ammende kvinder.

Kontakt Deres læge, hvis De planlægger at blive gravid. Hvis De bliver gravid, bør De straks kontakte

Deres læge.

Lad være med at amme, når De tager dette lægemiddel, se punktet ”Tag ikke Orfadin”.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Lægemidlet påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Hvis De imidlertid oplever bivirkninger, der påvirker synet, bør De ikke køre bil eller betjene

maskiner, før synet igen er normalt (se punkt 4 ”Bivirkninger”).

Orfadin indeholder natrium, glycerol og natriumbenzoat

Dette lægemiddel indeholder 0,7 mg (0,03 mmol) natrium pr. ml.

En dosis på 20 ml oral suspension (10 g glycerol) eller mere kan forårsage hovedpine, mavebesvær og

diarré.

Natriumbenzoat kan forværre gulsot (gulfarvning af hud og øjne) hos neonater med gulsot, som enten

er født for tidligt eller til tiden og udvikle sig til kernicterus (hjerneskade, der skyldes aflejringer af

bilirubin i hjernen). Niveauet af bilirubin i blodet hos det nyfødte barn (et stof, der i store mængder

fører til gulfarvning af huden) vil blive nøje overvåget. Hvis niveauet er markant højere end det burde

være, især hos for tidligt fødte patienter med risikofaktorer som acidose (for lavt pH i blodet) og lave

albuminniveauer (et protein i blodet), vil en behandling med Orfadin-kapsler blive overvejet, i stedet

for den orale suspension, indtil plasmaniveauet af bilirubin er normaliseret.

3.

Sådan skal De tage Orfadin

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Følg de nedenstående anvisninger vedrørende forberedelse og administration af dosis nøje, så

det sikres, at den korrekte dosis administreres.

Behandling med lægemidlet skal startes og overvåges af en læge, der har erfaring med behandling af

sygdommen (arvelig tyrosinæmi type 1).

Den anbefalede totale daglige dosis er 1 mg/kg legemsvægt taget oralt (gennem munden). Lægen vil

justere dosis individuelt.

Det anbefales at tage dosis én gang dagligt. Da der imidlertid kun foreligger begrænsede data for

patienter, der vejer under 20 kg, anbefales det at dele den totale daglige dosis på to daglige doser hos

denne patientpopulation.

Den orale suspension tages med en oral sprøjte direkte i munden uden fortynding.

Orfadin må ikke injiceres. Sæt ikke en kanyle på sprøjten.

Sådan klargøres den dosis, der skal gives

Den dosis, som lægen har ordineret til Dem, skal gives som

ml suspension

og ikke i mg. Dette

skyldes, at den orale sprøjte, der benyttes til at trække den korrekte dosis fra flasken, er forsynet med

markeringer i ml.

Hvis recepten angiver mg, skal De rådføre Dem med apoteket eller lægen.

Pakningen indeholder en flaske med medicin, som er forsynet med et låg, en flaskeadapter og tre orale

sprøjter (1 ml, 3 ml og 5 ml). De skal altid anvende én af de medfølgende orale sprøjter til at tage

medicinen.

Den orale sprøjte, der rummer 1 ml (den mindste orale sprøjte), har mærker fra 0,1 ml til 1 ml

med gradueringer på 0,01 ml. Den benyttes til afmåling af doser på under eller op til 1 ml.

Den orale sprøjte, der rummer 3 ml (den mellemstore orale sprøjte), har mærker fra 1 ml til

3 ml med gradueringer på 0,1 ml. Den benyttes til afmåling af doser på over 1 ml og op til 3 ml.

Den orale sprøjte, der rummer 5 ml (den største orale sprøjte), har mærker fra 1 ml til 5 ml med

gradueringer på 0,2 ml. Den benyttes til afmåling af doser på over 3 ml.

Det er vigtigt at benytte den korrekte orale sprøjte, når De tager medicinen. Lægen, apotekspersonalet

eller sundhedspersonalet vil fortælle Dem, hvilken orale sprøjte De skal bruge afhængig af den

ordinerede dosis.

Sådan klargøres en ny flaske med lægemidlet til første anvendelse:

Før De udtager den første dosis skal flasken omrystes kraftigt, eftersom partiklerne efter længere tids

opbevaring danner en fast kage i bunden af flasken. Følg de nedenstående anvisninger:

Figur A.

Figur B.

Figur C.

Tag flasken ud af køleskabet. Notér datoen, hvor flasken blev taget ud af køleskabet, på

flaskens etiket.

Flasken omrystes kraftigt

i mindst 20 sekunder

indtil den faste kage på bunden af flasken er

fuldstændigt dispergeret

(figur A).

Tag det børnesikrede skruelåg af ved at trykke det hårdt ned og dreje det mod uret (figur B).

Placer den åbne flaske opretstående på et bord. Skub plastadapteren fast på plads i flaskens hals

så langt, som den kan komme (figur C), og luk flasken med det børnesikrede skruelåg.

Se nedenstående vejledning vedr. fremgangsmåden ved efterfølgende doseringer ‘Sådan klargøres en

dosis af lægemidlet’.

Sådan klargøres en dosis af lægemidlet

Figur D.

Figur E.

Figur F.

Flasken omrystes kraftigt

i mindst 5 sekunder

(figur D).

Umiddelbart derefter åbnes flasken ved af fjerne det børnesikrede skruelåg.

Skub stemplet i den orale sprøjte helt i bund.

Hold flasken i opret position, og tryk den orale sprøjte fast i hullet i adapteren i toppen af

flasken (figur E).

Vend forsigtigt flasken på hovedet, mens den orale sprøjte holdes på plads (figur F).

Træk

langsomt

stemplet ned for at trække den ordinerede dosis (ml) ud, indtil den øverste

kant på den sorte ring er præcist på linje med den linje, der markerer dosis (figur F). Hvis der

observeres luftbobler i den fyldte orale sprøjte, skubbes stemplet op igen, indtil luftboblerne

presses ud. Derefter trækkes stemplet ned igen, indtil den øverste kant på den sorte ring er

præcist på linje med den linje, der markerer dosis.

Vend flasken, så den igen står i opret position. Frigør den orale sprøjte ved forsigtigt at vride

den ud af flasken.

Dosis skal administreres i munden øjeblikkeligt (uden fortynding) med henblik på at undgå

sammenklumpning i den orale sprøjte. Den orale sprøjte skal tømmes

langsomt

for at gøre det

lettere at sluge lægemidlet. Hurtig sprøjtning kan medføre, at patienten få væsken galt i

halsen.

Sæt det børnesikrede skruelåg på igen umiddelbart efter brugen. Flaskeadapteren skal ikke

fjernes.

Flasken kan opbevares ved stuetemperatur (ikke over 25 °C).

Rengøring

Rengør

straks

den orale sprøjte med vand. Adskil cylinderen og stemplet, og skyl begge dele med

vand. Ryst overskydende vand af, og lad den usamlede orale sprøjte tørre, indtil den skal samles,

næste gang den skal bruges til dosering.

Hvis De har taget for meget Orfadin

Hvis De har taget mere af dette lægemiddel, end De bør, skal De kontakte Deres læge eller apotek så

hurtigt som muligt.

Hvis De har glemt at tage Orfadin

De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Kontakt Deres læge eller

apoteket, hvis De har glemt at tage en dosis.

Hvis De holder op med at tage Orfadin

Hvis De har indtryk af, at lægemidlet ikke virker korrekt, så tal med Deres læge. De må ikke ændre

dosis eller stoppe behandlingen uden at have talt med Deres læge.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger med forbindelse til øjnene, skal De straks kontakte

Deres læge med henblik på en øjenundersøgelse. Behandling med nitisinon fører til forhøjede

tyrosinniveauer i blodet, hvilket kan give anledning til symptomer i forbindelse med øjnene.

Almindelige bivirkninger med forbindelse til øjnene (kan ramme flere end 1 ud af 10 personer), og

som skyldes forhøjede tyrosinniveauer, omfatter øjenbetændelse (bindehindebetændelse -

konjunktivitis), uklarhed og betændelse i hornhinden (keratitis), lysfølsomhed (fotofobi) og

øjensmerter. Øjenlågsbetændelse (blepharitis) er en ikke almindelig bivirkning (kan ramme op til 1 ud

af 100 personer).

Andre almindelige bivirkninger

Nedsat antal blodplader (trombocytopeni) og hvide blodlegemer (leukopeni), mangel på visse

hvide blodlegemer (granulocytopeni).

Andre ikke almindelige bivirkninger

øget antal hvide blodlegemer (leukocytose)

kløen (pruritus), betændelse i huden (eksfoliativ dermatitis), udslæt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2

C – 8

Må ikke nedfryses.

Flasken skal opbevares stående.

Efter anbrud kan dette lægemiddel opbevares i en enkelt periode på 2 måneder ved en temperatur ikke

over 25 °C, hvorefter det skal kasseres.

Glem ikke at mærke flasken med datoen for, hvornår den fjernes fra køleskabet.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Orfadin 2 mg hårde kapsler

Orfadin 5 mg hårde kapsler

Orfadin 10 mg hårde kapsler

Orfadin 20 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 2 mg nitisinon.

Hver kapsel indeholder 5 mg nitisinon.

Hver kapsel indeholder 10 mg nitisinon.

Hver kapsel indeholder 20 mg nitisinon.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvide, opale kapsler (6 x 16 mm) med ”NTBC 2 mg” påtryk i sort på selve kapslen.

Hvide, opale kapsler (6 x 16 mm) med ”NTBC 5 mg” påtryk i sort på selve kapslen.

Hvide, opale kapsler (6 x 16 mm) med ”NTBC 10 mg” påtryk i sort på selve kapslen.

Hvide, opale kapsler (6 x 16 mm) med ”NTBC 20 mg” påtryk i sort på selve kapslen.

Kapslen indeholder et hvidt til hvidligt pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af voksne og pædiatriske (alle aldersgrupper) patienter med en bekræftet diagnose på

arvelig tyrosinæmi type 1 (HT-1) i kombination med kostmæssige restriktioner af tyrosin og

fenylalanin.

4.2

Dosering og administration

Behandling med nitisinon bør startes og overvåges af en læge, der har erfaring med behandlingen af

HT-1-patienter.

Dosering

Behandlingen af alle sygdommens genotyper bør startes så hurtigt som muligt for at øge den totale

overlevelse og undgå komplikationer, såsom leversvigt, levercancer og nyresygdomme. I tillæg til

behandlingen med nitisinon kræves der en kost, der er fattig på fenylalanin og tyrosin. Patienten skal

følges med monitorering af plasma-aminosyrer (se pkt. 4.4 og 4.8).

Den anbefalede daglige startdosis til børn og voksne er 1 mg/kg legemsvægt givet oralt. Dosis af

nitisinon bør justeres individuelt. Det anbefales at administrere dosis én gang dagligt. Da der

imidlertid kun foreligger begrænsede data for patienter med en legemsvægt < 20 kg, anbefales det at

dele den totale daglige dosis på to daglige doser hos denne patientpopulation.

Dosisjustering

Under regelmæssig monitorering er det passende at følge succinylacetone i urinen, leverfunktionstests

og alfa-føtoprotein (se pkt. 4.4). Hvis succinylacetone stadig kan måles i urinen én måned efter start

på behandling med nitisinon, bør dosis af nitisinon øges til 1,5 mg/kg legemsvægt/dag. En dosis på

2 mg/kg legemsvægt/dag kan være nødvendig baseret på evalueringen af alle biokemiske parametre.

Denne dosis bør betragtes som en maksimal dosis for alle patienter.

Hvis det biokemiske respons er tilfredsstillende, bør dosis kun justeres i henhold til øgning i

legemsvægt.

Udover de ovenfor nævnte tests kan det imidlertid i forbindelse med indledning af behandlingen, efter

skift fra dosering to gange dagligt til én gang dagligt, eller hvis der optræder forværring, være

nødvendigt at følge alle tilgængelige biokemiske parametre nøjere (dvs. plasma-succinylacetone, urin-

5-aminolevulinsyre (ALA) og erytrocyt-porfobilinogen (PBG)-syntaseaktivitet).

Særlige patientgrupper

Der er ingen specifikke dosisanbefalinger for ældre patienter eller patienter med nedsat nyre- eller

leverfunktion.

Pædiatrisk population

Dosisanbefalingen i mg/kg legemsvægt er den samme hos børn og voksne.

Da der imidlertid kun foreligger begrænsede data for patienter med en legemsvægt < 20 kg, anbefales

det at dele den totale daglige dosis på to daglige doser hos denne patientpopulation.

Administration

Kapslen kan åbnes, og indholdet opslæmmes umiddelbart inden indtagelse i en smule vand eller

modermælkserstatning.

Orfadin fås også som en 4 mg/ml oral suspension til pædiatriske patienter, som har problemer med at

sluge kapsler.

Hvis nitisinon startes op sammen med mad, anbefales det, at dette bibeholdes rutinemæssigt, se

pkt. 4.5.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Mødre, der får nitisinon, må ikke amme (se pkt. 4.6 og 5.3).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Monitorering af plasma-tyrosin-niveauerne

Det anbefales, at en undersøgelse af øjnene med en spaltelampe udføres, inden der indledes

behandling med nitisinon, og derefter regelmæssigt, mindst én gang årligt. En patient, der udviser

visuelle forstyrrelser under behandling med nitisinon, bør uden forsinkelse undersøges af en

oftalmolog. Det bør fastslås, om patienten følger sit kostprogram, og plasma-tyrosinkoncentrationen

bør måles. En kost med mere begrænset tyrosin og fenylalanin bør implementeres i tilfælde af, at

niveauet af plasma-tyrosin er over 500 mikromol/l. Det anbefales ikke at sænke plasma-

tyrosinkoncentrationen ved reduktion eller afbrydelse af nitisinon, da den metaboliske defekt kan

resultere i forværring af patientens kliniske tilstand.

Levermonitorering

Leverfunktionen bør monitoreres regelmæssigt med leverfunktionstests og afbildning af leveren. Det

anbefales også at monitorere koncentrationen af serum alfa-føtoprotein. Øgning i koncentrationen af

serum alfa-føtoprotein kan være et tegn på utilstrækkelig behandling. Patienter med øgende

alfa-føtoprotein eller tegn på knuder i leveren bør altid evalueres for hepatisk malignitet.

Monitorering af trombocytter og leukocytter

Det anbefales at monitorere trombocytter og leukocytter regelmæssigt, da nogle få tilfælde af

reversibel trombocytopeni og leukopeni blev observeret under den kliniske evaluering.

Opfølgningsbesøg bør foretages hver 6. måned; kortere interval mellem hvert besøg anbefales hvis der

optræder bivirkninger.

Anvendelse sammen med andre lægemidler

Nitisinon er en moderat CYP 2C9-hæmmer. Behandling med nitisinon kan derfor føre til forhøjede

plasmakoncentrationer af lægemidler, der administreres samtidigt, og primært metaboliseres via

CYP 2C9. Patienter behandlet med nitisinon, som samtidigt behandles med lægemidler med et

snævert terapeutisk vindue, der metaboliseres via CYP 2C9, såsom warfarin og phenytoin, bør derfor

monitoreres nøje. Det kan være nødvendigt at justere dosis af disse samtidigt administrerede

lægemidler (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Nitisinon metaboliseres

in vitro

af CYP 3A4, og dosisjustering kan derfor blive nødvendig, når

nitisinon gives samtidig med stoffer som hæmmer eller fremmer dette enzym.

Baseret på data fra et klinisk interaktionsstudie med 80 mg nitisinon ved

steady-state

, er nitisinon en

moderat hæmmer af CYP 2C9 (2,3 gange stigning i tolbutamid AUC). Derfor kan behandlingen med

nitisinon føre til en forhøjet plasmakoncentration af lægemidler, der administreres samtidigt, og

primært metaboliseres via CYP 2C9 (se pkt. 4.4).

Nitisinon er en svag induktor af CYP 2E1 (30 % reduktion i chlorzoxazon AUC) og en svag hæmmer

af OAT1 og OAT3 (1,7 gange stigning i AUC for furosemid), hvorimod nitisinon ikke hæmmede

CYP 2D6 (se pkt. 5.2).

Der er ikke udført formelle studier om fødevareinteraktioner med Orfadin hårde kapsler. Nitisinon har

imidlertid været givet samtidig med mad under indsamling af effekt- og sikkerhedsdata. Det anbefales

derfor, at hvis nitisinonbehandling med Orfadin hårde kapsler startes op sammen med mad, bør dette

bibeholdes rutinemæssigt, se pkt. 4.2.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af nitisinon til gravide kvinder. Dyrestudier har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. Orfadin

bør ikke anvendes under graviditeten, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling med

nitisinon.

Amning

Det er ukendt, om nitisinon udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist postnatale bivirkninger via

eksponering over for nitisinon i mælk. Mødre, der får nitisinon, må derfor ikke amme, da en risiko for

det ammende barn ikke kan udelukkes (se pkt. 4.3 og 5.3).

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende nitisinons indvirkning på fertilitet.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Orfadin påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bivirkninger, der

involverer øjnene (se pkt. 4.8), kan påvirke synet. Hvis synet er påvirket, bør patienten ikke føre

motorkøretøj eller betjene maskiner, indtil reaktionen forbedres.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

På grund af sin virkningsmåde øger nitisinon tyrosinniveauerne hos alle patienter, der bliver behandlet

med nitisinon. Øjenrelaterede bivirkninger som f.eks. konjunktivitis, corneal opacitet, keratitis,

fotofobi og øjensmerter, der relaterer sig til forhøjede tyrosinniveauer, er derfor almindelige. Andre

almindelige bivirkninger omfatter trombocytopeni, leukopeni og granulocytopeni. Eksfoliativ

dermatitis kan forekomme ikke almindeligt.

Tabuleret liste over bivirkninger

Bivirkningerne, der er anført nedenfor i henhold til MedDRA-systemorganklassen og absolut

hyppighed, er baseret på data fra kliniske studier og anvendelsen efter markedsføringen. Hyppigheden

defineres som meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres

ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

MedDRA-systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Almindelig

Trombocytopeni, leukopeni,

granulocytopeni

Ikke almindelig

Leukocytose

Øjne

Almindelig

Konjunktivitis, corneal

opacitet, keratitis, fotofobi,

øjensmerter

Ikke almindelig

Blepharitis

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Eksfoliativ dermatitis,

erythematøst udslæt, pruritus

Undersøgelser

Meget almindelig

Forhøjede tyrosinniveauer

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Behandling med nitisinon fører til forhøjede niveauer af tyrosin. Forhøjede niveauer af tyrosin er

blevet forbundet med øjenrelaterede bivirkninger som f.eks. corneal opacitet og hyperkeratotiske

læsioner. Begrænsning af tyrosin og fenylalanin i kosten bør begrænse toksiciteten forbundet med

denne type tyrosinæmi ved at sænke tyrosinniveauerne (se pkt. 4.4).

I kliniske studier var granulocytopeni kun ikke almindeligt alvorlig (<0,5 x 10

/l) og ikke associeret

med infektioner. Bivirkninger, der påvirkede MedDRA-systemorganklassen blod og lymfesystem,

blev svagere under fortsat behandling med nitisinon.

Pædiatrisk population

Sikkerhedsprofilen baserer sig hovedsageligt på den pædiatriske population, eftersom

nitisinonbehandling bør iværksættes, så snart diagnosen arvelig tyrosinæmi type 1 (HT-1) er blevet

stillet. Ud fra de kliniske studier og data efter markedsføringen er der ikke noget, der tyder på, at

sikkerhedsprofilen er forskellig i forskellige undergrupper af den pædiatriske population eller

forskellig fra sikkerhedsprofilen hos voksne patienter.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Indtagelse ved et uheld af nitisinon af personer, der spiser normal kost uden restriktioner for tyrosin

og fenylalanin, vil resultere i forhøjede niveauer af tyrosin. Forhøjede niveauer af tyrosin er blevet

forbundet med toksicitet for øjnene, huden og nervesystemet. Restriktioner for tyrosin og fenylalanin i

kosten skulle begrænse toksiciteten forbundet med denne type tyrosinæmi. Der foreligger ikke

information om specifik behandling af overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler til fordøjelsesorganer og stofskifte, Diverse midler

til fordøjelsesorganer og stofskifte, ATC-kode: A16A X04.

Virkningsmekanisme

Den biokemiske defekt ved arvelig tyrosinæmi type 1 (HT-1) er en mangel på

fumarylacetoacetathydrolyase, der er det sidste enzym på tyrosinkatabolismens vej. Nitisinon er en

kompetitiv hæmmer af 4-hydroxyfenylpyruvatdioxygenase, et enzym, der går forud for

fumarylacetoacetathydrolase i tyrosinkatabolismens vej. Ved at hæmme den normale katabolisme af

tyrosin hos patienter med HT-1, forhindrer nitisinon akkumuleringen af de toksiske mellemprodukter

maleylacetoacetat og fumarylacetoacetat. Hos patienter med HT-1, omdannes disse mellemprodukter

til de toksiske metabolitter succinylacetone og succinylacetoacetat. Succinylacetone hæmmer

porfyrinsyntesevejen, der leder til akkumulering af 5-aminolevulinat.

Farmakodynamisk virkning

Behandling med nitisinon leder til normaliseret porfyrinmetabolisme med normal erytrocyt

porfobilinogen-syntaseaktivitet og urin 5-aminolevulinat, nedsat udskillelse af succinylacetone i

urinen, øget plasmakoncentration af tyrosin og øget udskillelse af fenolsyrer i urinen. Tilgængelige

data fra en klinisk studie indikerer, at hos mere end 90 % af patienterne blev succinylacetone i urinen

normaliseret under den første uges behandling. Succinylacetone skulle ikke kunne måles i urin eller

plasma, når dosis af nitisinon er korrekt justeret.

Klinisk virkning og sikkerhed

Det kliniske studie var åbent og ukontrolleret. Doseringshyppigheden i studiet var to gange dagligt.

Sandsynlighederne for overlevelse efter 2, 4 og 6 års behandling med nitisinon er opsummeret i

nedenstående tabel.

NTBC-studiet (N=250)

Alder ved behandlingsstart

2 år

4 år

6 år

≤ 2 måneder

93 %

93 %

93 %

≤ 6 måneder

93 %

93 %

93 %

> 6 måneder

96 %

95 %

95 %

Samlet

94 %

94 %

94 %

Data fra et studie anvendt som historisk kontrol (van Spronsen et al., 1994) viste følgende

sandsynligheder for overlevelse.

Alder ved start af symptomer

1 år

2 år

< 2 måneder

38 %

29 %

> 2-6 måneder

74 %

74 %

> 6 måneder

96 %

96 %

Det sås også, at behandling med nitisinon resulterede i en nedsat risiko for udvikling af

hepatocellulært karcinom (HCC), sammenlignet med historiske data for behandling med kostmæssige

restriktioner alene. Man fandt ud af, at tidlig indledning af behandling resulterede i en yderligere

nedsat risiko for udvikling af hepatocellulært karcinom.

2, 4 og 6 års sandsynligheden for, at HCC ikke udvikles under nitisinonbehandling for patienter på

24 måneder og derunder ved behandlingsstart, og for patienter over 24 måneder ved behandlingsstart

vises i følgende tabel:

NTBC-studiet (N=250)

Antal patienter

Sandsynlighed for fravær af HCC

(95 % konfidensinterval)

start

efter

2 år

efter

4 år

efter

6 år

efter 2 år

efter 4 år

efter 6 år

Alle

patienter

98 %

(95; 100)

94 %

(90; 98)

91 %

(81; 100)

Startalder

≤ 24

måneder

99 %

(98; 100)

99 %

(97; 100)

99 %

(94; 100)

Startalder

> 24

måneder

92 %

(84; 100)

82 %

(70; 95)

75 %

(56; 95)

I et internationalt studie af patienter med HT-1, hvor kostrestriktioner var eneste behandling, blev det

fundet, at HCC var blevet diagnosticeret hos 18 % af alle patienter i alderen 2 år og derover.

Der blev udført et studie med 19 patienter med HT-1 for at evaluere farmakokinetikken, virkningen og

sikkerheden ved dosering én gang dagligt sammenlignet med dosering to gange dagligt. Der var ingen

klinisk vigtige forskelle i bivirkninger eller andre sikkerhedsvurderinger mellem dosering én og to

gange dagligt. Ingen patienter havde detekterbart niveau af succinylacetone (SA) ved slutningen af

behandlingsperioden med dosering én gang dagligt. Studiet indikerer, at administration én gang

dagligt er sikkert og effektivt hos patienter i alle aldre. Der foreligger imidlertid begrænsede data for

patienter med legemsvægt < 20 kg.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er ikke udført formelle studier af absorption, fordeling, metabolisme og elimination med

nitisinon. Hos 10 raske, mandlige frivillige var, efter administration af en enkelt dosis nitisinon

kapsler (1 mg/kg legemsvægt), den terminale halveringstid (median) af nitisinon i plasma 54 timer

(spændende fra 39 til 86 timer). En populationsfarmakokinetisk analyse af en population er blevet

gennemført på en gruppe på 207 HT-1 patienter. Clearance og halveringstid blev bestemt til at være

henholdsvis 0,0956 l/kg legemsvægt/dag og 52,1 timer.

In vitro

-studier med brug af menneskelige levermikrosomer og cDNA-udtrykte P450 enzymer har vist

begrænset CYP 3A4-medieret metabolisme.

Baseret på data fra et klinisk interaktionsstudie med 80 mg nitisinon ved

steady-state

, forårsagede

nitisinon en 2,3 gange stigning i AUC

for CYP 2C9-substratet tolbutamid, hvilket er indikativt for en

moderat hæmning af CYP 2C9. Nitisinon forårsagede en ca. 30 % reduktion i chlorzoxazon AUC

hvilket er indikativt for en svag induktion af CYP 2E1. Nitisinon hæmmer ikke CYP 2D6, da

metoprolol AUC

ikke blev påvirket af administrationen af nitisinon. Furosemid AUC

var forhøjet

1,7 gange, hvilket indikerer en svag hæmning af OAT1/OAT3 (se pkt. 4.4 og 4.5).

Baseret på

in vitro

-studier forventes nitisinon ikke at hæmme CYP 1A2-, 2C19- eller 3A4-medieret

metabolisme eller at inducere CYP 1A2, 2B6 eller 3A4/5. Nitisinon forventes ikke at hæmme P-gp-,

BCRP- eller OCT2-medieret transport. Plasmakoncentrationen af nitisinon, der opnås i klinisk regi,

forventes ikke at hæmme OATP1B1-, OATP1B3-medieret transport.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Nitisinon har vist embryo-føtal toksicitet hos mus og kanin ved klinisk relevante dosisniveauer. I

kanin inducerede nitisinon en dosisrelateret øgning i misdannelser (umbilicalt hernie og gastroschise)

fra et dosisniveau, der var 2,5 gange højere end den anbefalede humane dosis på 2 mg/kg

dag.

En præ- og postnatal udviklingsstudie i mus viste statistisk signifikant nedsat overlevelse hos ungerne

og nedsat vækst hos ungerne under afvænningsperioden ved dosisniveauer, der var henholdsvis 125

og 25 gange højere end den maksimalt anbefalede dosis for mennesker med en tendens i retning af en

negativ virkning på overlevelsen hos ungerne startende fra doseringen på 5 mg/kg/dag. Hos rotter

resulterede eksponering via mælk i en nedsat middelvægt for ungerne og læsioner af cornea.

Der blev ikke observeret mutagen, men svag klastogen aktivitet i

in vitro

studier. Der fandtes intet

bevis for

in vivo

genotoksicitet (mikronukleustest på mus og UDS-test (

unscheduled DNA-syntese)

med museleverceller). Nitisinon viste ikke karcinogenicitet i et 26-ugers karcinogenicitetsstudie hos

transgene mus (TgrasH2).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapslens indhold

Stivelse, prægelatiniseret (majs)

Kapselskallen

gelatine

titandioxid (E 171)

Prægeblæk

sort jernoxid (E 172)

shellac

propylenglycol

ammoniumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Under holdbarhedstiden kan patienten opbevare kapslerne i en enkelt periode på 2 måneder (for

kapsler på 2 mg) og 3 måneder (for kapsler på 5 mg, 10 mg og 20 mg) ved en temperatur på ikke over

25 °C. Herefter skal produktet kasseres.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2

C – 8

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Glas af højdensitet polyethylen med et anbrudssikret låg af lavdensitet polyethylen, indeholdende

60 kapsler.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/04/303/001

EU/1/04/303/002

EU/1/04/303/003

EU/1/04/303/004

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. februar 2005

Dato for sidste fornyelse: 19. januar 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Orfadin 4 mg/ml oral suspension

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml indeholder 4 mg nitisinon.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver ml indeholder:

natrium 0,7 mg (0,03 mmol)

glycerol 500 mg

natriumbenzoat 1 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral suspension.

Hvid, let viskøs uigennemsigtig suspension.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af voksne og pædiatriske (alle aldersgrupper) patienter med en bekræftet diagnose på

arvelig tyrosinæmi type 1 (HT-1) i kombination med kostmæssige restriktioner af tyrosin og

fenylalanin.

4.2

Dosering og administration

Behandling med nitisinon bør startes og overvåges af en læge, der har erfaring med behandlingen af

HT-1-patienter.

Dosering

Behandlingen af alle sygdommens genotyper bør startes så hurtigt som muligt for at øge den totale

overlevelse og undgå komplikationer, såsom leversvigt, levercancer og nyresygdomme. I tillæg til

behandlingen med nitisinon kræves der en kost, der er fattig på fenylalanin og tyrosin. Patienten skal

følges med monitorering af plasma-aminosyrer (se pkt. 4.4 og 4.8).

Den anbefalede daglige startdosis til børn og voksne er 1 mg/kg legemsvægt givet oralt. Dosis af

nitisinon bør justeres individuelt. Det anbefales at administrere dosis én gang dagligt. Da der

imidlertid kun foreligger begrænsede data for patienter med en legemsvægt < 20 kg, anbefales det at

dele den totale daglige dosis på to daglige doser hos denne patientpopulation.

Dosisjustering

Under regelmæssig monitorering er det passende at følge succinylacetone i urinen, leverfunktionstests

og alfa-føtoprotein (se pkt. 4.4). Hvis succinylacetone stadig kan måles i urinen én måned efter start

på behandling med nitisinon, bør dosis af nitisinon øges til 1,5 mg/kg legemsvægt/dag. En dosis på

2 mg/kg legemsvægt/dag kan være nødvendig baseret på evalueringen af alle biokemiske parametre.

Denne dosis bør betragtes som en maksimal dosis for alle patienter.

Hvis det biokemiske respons er tilfredsstillende, bør dosis kun justeres i henhold til øgning i

legemsvægt

.

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/474484/2015

EMEA/H/C/000555

EPAR - sammendrag for offentligheden

Orfadin

nitisinon

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Orfadin. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Orfadin skal anvendes.

Hvad er Orfadin?

Orfadin er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof nitisinon. Det fås som kapsler (2 mg, 5 mg,

10 mg og 20 mg) og som en suspension (4 mg/ml) til indtagelse gennem munden.

Hvad anvendes Orfadin til?

Orfadin anvendes til behandling af arvelig tyrosinæmi type 1 (HT-1). Det er en sjælden sygdom, hvor

kroppen ikke er i stand til fuldstændigt at nedbryde aminosyren tyrosin. Derved dannes der skadelige

stoffer, som hober sig op i kroppen, hvilket medfører svære leverproblemer og leverkræft. Orfadin

anvendes i kombination med en diæt med begrænset indtagelse af aminosyrerne tyrosin og

phenylalanin. Disse aminosyrer findes normalt i proteiner i fødevarer og drikkevarer.

Da antallet af patienter med HT-1 er lavt, betragtes sygdommen som "sjælden", og Orfadin blev

udpeget som lægemiddel til sjældne sygdomme den 29. december 2000.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Orfadin?

Behandlingen med Orfadin bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring i behandling af

patienter med HT-1. Behandlingen bør indledes hurtigst muligt, og Orfadin-dosis tilpasses patientens

behandlingsrespons og legemsvægt.

Orfadin

EMA/474484/2015

Side 2/3

Den anbefalede startdosis er 1 mg/kg legemsvægt pr. dag opdelt i to doser. Kapslerne synkes normalt

hele, men de kan åbnes og indholdet opløses i en smule vand eller blandes i diætmad lige inden

indtagelsen. Den orale opløsning er beregnet til børn med synkebesvær.

Orfadin er beregnet til langtidsbehandling. Patienterne bør kontrolleres mindst hver sjette måned.

Hvordan virker Orfadin?

Tyrosin nedbrydes i kroppen af en række enzymer. Patienter med HT-1 mangler et af disse enzymer,

så tyrosinet i deres krop nedbrydes ikke, som den skulle, men omdannes i stedet til skadelige stoffer.

Det aktive stof i Orfadin, nitisinon, blokerer et enzym, der omdanner tyrosin til skadelige stoffer.

Tyrosin forbliver dog i kroppen under behandlingen med Orfadin, og patienterne skal derfor følge en

særlig diæt med et lavt indhold af tyrosin. Diæten skal også have et lavt indhold af phenylalanin, da

dette omdannes til tyrosin i kroppen.

Hvordan blev Orfadin undersøgt?

Den største undersøgelse af Orfadin omfattede 257 patienter fra 87 forskellige hospitaler i 25 lande og

er et led i et program for anvendelse med særlig udleveringstilladelse. Det er et program, hvorigennem

læger kan anmode om udlevering af et lægemiddel til en af deres patienter, inden lægemidlet er

godkendt fuldt ud. Undersøgelsen så på Orfadins virkning på overlevelsestiden og sammenlignede

denne med rapporter i lægetidsskrifter om overlevelsestid for HT-1-patienter, som kun fik en ændret

diæt.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Orfadin?

Den største fordel ved Orfadin er, at den i væsentlig grad forlænger levetiden. F.eks. vil en baby, der

er under to måneder gammel, og som lider af HT-1, normalt kun have 28 % chance for at overleve i 5

år, hvis der udelukkende anvendes en ændret diæt. Ved supplerende behandling med Orfadin øges

overlevelsesprocenten til 82 %. Jo tidligere behandlingen indledes, desto større chance er der for

overlevelse.

Hvilken risiko er der forbundet med Orfadin?

Behandlingen med Orfadin medfører et for højt tyrosinniveau i blodet (pga. lægemidlets virkemåde).

Denne bivirkning ses hos mere end 1 patient ud af 10. Trombocytopeni (for lavt antal blodplader),

leukopeni (for lavt antal hvide blodlegemer), granolytopeni (for lavt indhold af granulocytter, en type

hvide blodlegemer), konjunktivitis (betændelse i den membran, der dækker øjets forreste halvdel),

corneauklarhed (tilsløring af hornhinden, det gennemsigtige lag foran pupillen), keratitis (betændelse i

hornhinden), lysfølsomhed og øjensmerter er også almindelige (optræder hos mellem 1 og 10 patienter

ud af 100). Mange af disse bivirkninger kan skyldes et for højt tyrosinniveau, som forekommer hos

patienter, der ikke får den rette kost. Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved

Orfadin fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Orfadin godkendt?

CHMP noterede sig, at Orfadin synes at være effektivt til behandling af HT-1, især hvis behandlingen

indledes, inden patientens lever er alt for beskadiget. Orfadin giver desuden bedre resultater hos

patienterne end dem, der fremgår af litteraturen for patienter, der udelukkende får en ændret diæt.

CHMP var af den opfattelse, at fordelene ved Orfadin opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Orfadin.

Orfadin

EMA/474484/2015

Side 3/3

Orfadin blev oprindeligt godkendt under "særlige omstændigheder", da der på godkendelsestidspunktet

ikke forelå fyldestgørende oplysninger, fordi sygdommen er sjælden. Efter at virksomheden havde

fremlagt de yderligere oplysninger, som man havde anmodet om, blev de "særlige omstændigheder"

ophævet den 21. september 2009.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Orfadin?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Orfadin anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Orfadin, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Andre oplysninger om Orfadin

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Orfadin den 21. februar 2005.

Den fuldstændige EPAR for Orfadin findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Orfadin, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Orfadin findes på

agenturets websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/Rare disease designation.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2015.