Olanzapine Glenmark

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
olanzapin
Tilgængelig fra:
Glenmark Arzneimittel GmbH
ATC-kode:
N05AH03
INN (International Name):
olanzapine
Terapeutisk gruppe:
Psycholeptics,
Terapeutisk område:
Skizofreni, Bipolar Lidelse
Terapeutiske indikationer:
AdultsOlanzapine er indiceret til behandling af skizofreni. Zyprexa er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring i løbet fortsættelse terapi hos patienter, der har vist en indledende behandling svar. Zyprexa er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode. Hos patienter, hvis maniske episode har reageret på zyprexa behandling, zyprexa er indiceret til forebyggelse af tilbagefald hos patienter med bipolar lidelse.
Produkt oversigt:
Revision: 13
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001085
Autorisation dato:
2009-12-03
EMEA kode:
EMEA/H/C/001085

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Olanzapine Glenmark 2,5 mg tabletter

Olanzapine Glenmark 5 mg tabletter

Olanzapine Glenmark 7,5 mg tabletter

Olanzapine Glenmark 10 mg tabletter

Olanzapine Glenmark 15 mg tabletter

Olanzapine Glenmark 20 mg tabletter

Olanzapin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Olanzapine Glenmark

Sådan skal du tage Olanzapine Glenmark

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Olanzapine Glenmark

indeholder det aktive stof olanzapine.

Olanzapine Glenmark tilhører en

gruppe af lægemidler, der kaldes antipsykotika. De anvendes til behandling af følgende

lidelser:

Skizofreni,en lidelse med symptomer såsom: mistro, ualmindelig mistænksomhed

og indesluttethed eller at man hører, ser og mærker ting, som ikke eksisterer.

Mennesker

denne

lidelse

også

føle

deprimerede,

angste

eller

anspændte.

Moderate til svære maniske episoder, en tilstand med symptomer som begejstring og eufori.

Det er vist, at Olanzapine Glenmark forebygger tilbagefald af disse symptomer ved bipolar

lidelse (maniodepressiv sygdom) hos patienter, hvis maniske episode har reageret på

olanzapinbehandling.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Olanzapine Glenmark

Tag ikke Olanzapine Glenmark

hvis du er allergisk (overfølsom) over for olanzapin eller et af de øvrige indholdsstoffer i

dette lægemiddel (angivet i punkt 6)

. En allergisk reaktion kan kendes ved udslæt, kløe,

hævelse af ansigt eller læber eller kortåndethed. Hvis du har oplevet dette, skal du

fortælle det til lægen.

hvis du tidligere har fået at vide, at du har en bestemt slags glaukom (grøn stær) med øget

tryk i øjet.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteket, før du tager Olanzapine Glenmark

Olanzapine Glenmark anbefales ikke til ældre, demente patienter, da det kan have alvorlige

bivirkninger

Denne type medicin kan forårsage usædvanlige bevægelser af især ansigt eller tunge. Hvis

dette forekommer, når du har taget Olanzapine Glenmark, skal du fortælle det til lægen.Yderst

sjældent forårsager denne slags medicin en kombination af feber, hurtigere vejrtrækning,

svedtendens, muskelstivhed og døsighed/søvnighed. Hvis dette forekommer, skal du omgående

kontakte din læge.

Vægtøgning er set hos patienter, som tager Olanzapine Glenmark. Du og din læge bør jævnligt

kontrollere din vægt Henvisning til en diætist eller hjælp med at lægge en kostplan bør om

nødvendigt overvejes..

Højt sukker- og fedtindhold (triglycerider og kolesterol) i blodet er set hos patienter, som tager

Olanzapine Glenmark. Inden du påbegynder behandling med Olanzapine Glenmark samt

jævnligt i løbet af behandlingen skal din læge tage blodprøver for at kontrollere indholdet af

sukker og fedt i dit blod,

Fortæl det til lægen, hvis du eller nogen i din familie tidligere har haft blodpropper, da denne

type medicin kan være forbundet med dannelse af blodpropper

Hvis du lider af en af de følgende sygdomme, skal du fortælle det til din læge hurtigst muligt:

Slagtilfælde eller forbigående symptomer på slagtilfælde

Parkinsons sygdom

Problemer med prostata (blærehalskirtlen)

Tarmslyng (paralytisk ileus)

Lever- eller nyresygdom

Blodsygdomme

Hjertesygdom

Sukkersyge (diabetes mellitus)

Krampeanfald

Saltmangel som følge af langvarig alvorlig diarré og opkastning eller brug af vanddrivende

medicin (diuretika)

Hvis du lider af demens, bør du, din pårørende eller en anden, der hjælper dig, fortælle din læge,

hvis du nogensinde har haft et slagtilfælde, også hvis du ikke har nogen følger efter det.

Som almindelig forholdsregel bør du - hvis du er over 65 år - have målt dit blodtryk hos din

læge.

Børn og unge

Olanzapine Glenmark er ikke til patienter under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Olanzapine Glenmark

Tag kun anden medicin sammen med Olanzapine Glenmark, hvis din læge siger, at du må. Du kan

komme til at føle dig døsig, hvis Olanzapine Glenmark tages sammen med depressionsmidler eller

medicin til behandling af angst eller søvnløshed (sovepiller).

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og

mineraler.

Det er især vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager:

Medicin for Parkinsons sygdom.

Carbamazepin (mod epilepsi og stemningsforstyrrelser), fluvoxamin (mod depression)

eller ciprofloxacin (mod infektion), da det kan blive nødvendigt at ændre din

Olanzapine Glenmark-dosis

Brug af Olanzapine Glenmark sammen med alkohol

Drik ikke nogen form for alkohol, når du får Olanzapine Glenmark, da det sammen med alkohol

kan gøre dig døsig.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Informer din læge hurtigst muligt, hvis du er gravid eller tror, du er gravid. Du bør ikke anvende

denne medicin under graviditet, medmindre du har talt med din læge om det. Du bør ikke få

denne medicin, mens du ammer, da små mængder Olanzapine Glenmark kan overføres til

modermælken.

Følgende symptomer kan forekomme hos nyfødte af mødre, som har taget

Olanzapine Glenmark

I sidste

trimester (de sidste tre måneder af graviditeten): rystelser, muskelstivhed og/eller svaghed, søvnighed,

ophidselse, vejrtrækningsbesvær og besvær med at indtage føde. Hvis dit barn får nogle af disse

symptomer, bør du kontakte din læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der er risiko for døsighed, når du får Olanzapine Glenmark. Hvis dette opstår, må du ikke føre bil

eller betjene værktøj eller maskiner. Fortæl det til din læge.

Olanzapine Glenmark indeholder aspartam

Olanzapin Glenmark tabletter indeholder aspartam, der er en phenylalaninkilde. Det kan være

skadeligt for mennesker med fenylketonuri.

3.

Sådan skal du tage Olanzapine Glenmark

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, s å spørg lægen eller på apoteket.

Din læge vil fortælle dig, hvor mange Olanzapine Glenmark tabletter, du skal tage og i hvor lang tid,

du skal tage dem. Dagsdosis for Olanzapine Glenmark er mellem 5 mg og 20 mg. Konsulter din læge,

hvis dine symptomer vender tilbage, men stop ikke med at tage Olanzapine Glenmark medmindre, din

læge siger det.

Du bør tage Olanzapine Glenmark tabletter én gang dagligt efter din læges anvisning. Forsøg at

tage tabletterne på samme tidspunkt hver dag. Det er ligegyldigt, om du tager tabletterne til et

måltid eller ej. Olanzapine Glenmark overtrukne tabletter er til at synke. Du bør synke Olanzapine

Glenmark tabletterne hele med vand.

Hvis du har taget for meget Olanzapine

Glenmark

Patienter, som har taget mere Olanzapine Glenmark end de burde, har oplevet følgende symptomer:

Hurtig hjerterytme, ophidselse/aggression, problemer med at tale, usædvanlige bevægelser (især af

ansigt eller tunge) eller nedsat bevidsthedsniveau (døsighed). Andre symptomer kan være: Akut

forvirring, krampeanfald (epilepsi), koma, en kombination af feber, hurtigere vejrtrækning,

svedtendens, muskelstivhed og døsighed/søvnighed, langsommere vejrtrækning, aspiration, højt

eller lavt blodtryk, unormal hjerterytme.

Kontakt omgående din læge eller dit sygehus , hvis du får nogen af de ovennævnte symptomer. Vis

tabletpakningen til lægen.

Hvis du har glemt at tage Olanzapine Glenmark

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Tag dine tabletter lige s å snart, du kommer i tanke om det. Du m å ikke tage to doser på en dag.

Hvis du holder op med at tage Olanzapine Glenmark

Du må ikke holde op med at tage tabletterne, fordi du har fået det bedre. Det er vigtigt, du

fortsætter med at tage Olanzapine Glenmark, s å længe lægen beder dig om det.

Hvis du pludseligt holder op med at tage Olanzapine Glenmark, kan der forekomme symptomer

som svedtendens, søvnbesvær, rysten, angst, kvalme og opkastning. Din læge vil måske foresl å

dig, at du nedsætter din dosis gradvist, før du helt stopper.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel

kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl straks lægen, hvis du får:

Unormale bevægelser (en almindelig bivirkning, som forekommer hos op til 1 ud af 10

patienter) særligt i ansigtet eller tungen (grimasser);

Blodpropper i venerne (en ikke almindelig bivirkning, som forekommer hos op til 1 ud af 100

patienter), særligt i benene (symptomerne omfatter hævelse og smerte i benet samt hudrødme).

Blodproppen kan rive sig løs og flyde med blodet til lungerne og kan dermed forårsage

brystsmerter og vejrtrækningsproblemer. Hvis du bemærker nogle af disse symptomer, skal du

omgående søge læge.

En kombination af feber, hurtigt åndedræt, svedtendens, muskelstivhed og sløvhed eller

søvnighed (hyppigheden af denne bivirkning kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data).

Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter) omfatter

vægtstigning.

Søvnighed.

Forhøjede niveauer af prolaktin i blodet.

I begyndelsen af behandlingen kan nogle patienter føle svimmelhed eller svaghed (med

langsom puls), særligt når de rejser sig fra liggende eller siddende stilling. Det vil sædvanligvis

gå over af sig selv, men hvis det ikke gør, så fortæl det til lægen.

Almindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter) omfatter

Ændringer i mængderne af visse blodceller, cirkulerende fedtstoffer i blodet samt

forbigående forhøjede leverenzymer tidligt i behandlingen.

forhøjet sukker i blodet og urinen.

forhøjet urinsyre og kreatinkinase i blodet

Øget sultfornemmelse.

Svimmelhed.

Rastløshed.

Rysten.

Unormale bevægelser (dyskinesi)

Forstoppelse.

Mundtørhed.

Hududslæt.

Tab af styrke.

Udpræget træthed.

Væskeophobning som medfører hævedel af hænder, arme eller fødder.

feber; ledsmerter

Seksuelle problemer såsom nedsat sexlyst (libido) hos mænd og kvinder eller

rejsningsbesvær hos mænd.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter) omfatter

Overfølsomhed (f.eks. hævelser i mund og hals, kløe, hududslæt).

Sukkersyge eller forværring af sukkersyge, af og til ledsaget af syreforgiftning (ketoacidose

- ketonstoffer i blod og urin) eller bevidstløshed

Krampeanfald, sædvanligvis hos patienter med tidligere krampeanfald (epilepsi).

Muskelstivhed eller muskelkramper (herunder øjenbevægelser)

Restless legs-syndrom (stærk uro i underbenene)

Problemer med at tale

Stammen

Langsom hjertefrekvens (puls).

Følsomhed overfor sollys

Næseblod; udspilet mave; hukommelsestab eller glemsomhed

Ufrivillig vandladning (urininkontinens); vandladningsbesvær

Hårtab

Manglende menstruation eller længere intervaller mellem menstruationerne

Brystforandringer hos mænd og kvinder, såsom unormal produktion af brystmælk eller

unormal vækst.

Sjældne bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter) omfatter

Nedsat kropstemperatur.

Unormal hjerterytme.

Pludselig uforklarlig død.

Betændelse i bugspytkirtlen som forårsager voldsomme mavesmerter, feber og utilpashed.

Leversygdom, som viser sig ved gulfarvning af huden og af det hvide i øjnene.

Muskelsygdom, som viser sig med uforklarlige smerter.

Forlænget og/eller pinefuld erektion.

Meget sjældne bivirkninger kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter) omfatter:

Alvorlige allergiske reaktioner såsom lægemiddelfremkaldt reaktion med eosinofili og

systemiske symptomer (DRESS). DRESS fremtræder indledningsvist som

influenzalignende symptomer med udslæt i ansigtet og sidenhen med mere udbredt udslæt,

høj temperatur, forstørrede lymfeknuder, forhøjede tal for leverenzymer i blodprøver og et

øget antal eosinofile granulocytter (en type hvide blodlegemer).

Ældre patienter med demens kan under behandling med olanzapin opleve slagtilfælde,

lungebetændelse og urininkontinens. De kan også falde, blive voldsomt trætte, få synsbedrag, forhøjet

kropstemperatur, rødme i huden og få besvær med at gå. Der er set nogle dødsfald i denne gruppe af

patienter.

Hos patienter med Parkinsons sygdom kan Olanzapine Glenmark forværre symptomerne.

Tal med lægen eller

apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

fremgår af denne indlægsseddel.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar

lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen

efter Exp

. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned.

Opbevares ved temperaturer under 30ºC

Spørg på apoteket, hvordan du skal

bortskaffe

medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Olanzapine Glenmark indeholder:

Det aktive stof er olanzapin

Hver Olanzapine Glenmark tablet indeholder enten 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg

eller 20 mg olanzapin.

Øvrige indholdstoffer er mannitol (E 421), mikrokrystallinsk cellulose, aspartame (E 951),

crospovidon, magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Olanzapine Glenmark 2,5 mg leveres som gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’A’

præget på den ene side.

Olanzapine Glenmark 5 mg

levers som gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’B’ præget på den ene side.

Olanzapine Glenmark 7,5 mg

leveres som gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’C’ præget på den ene side.

Olanzapine Glenmark 10 mg

leveres som gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’OL’ præget på den ene side og ’D’

præget på den anden side.

Olanzapine Glenmark 15 mg

leveres som gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’OL’ præget på den ene side og ’E’

præget på den anden side.

Olanzapine Glenmark 20 mg

leveres som gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’OL’ præget på den ene side og ’F’

præget på den anden side.

Olanzapine Glenmark 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg findes i aluminium blisterpakninger

med 28, 56, 70 og 98 tabletter.

Olanzapine Glenmark 20 mg tabletter findes i aluminium blisterpakninger med 28, 35, 56, 70 og 98

tabletter.

Ikke alle pakninger er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31, D-82194

Gröbenzell, Tyskland

Fremstiller

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

City Tower, Hvezdova 1716/2b, 140 78 Prag 4,

Tjekkiet

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited

Building 2, Croxley Green Business Park,

Croxley Green,

Hertfordshire, WD18 8YA,

Storbritannien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Luxembourg/Luxemburg

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

България

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Magyarország

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Česká republika

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Malta

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Danmark

Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB

Tél/Tel: + 46 (0) 40 35 48 10

Nederland

Glenmark Pharmaceuticals B.V.

Tél/Tel: + 31 629 62 4818 / +31 40 245 3611

Deutschland

Glenmark Arzneimittel GmbH

Tel: + 49 (8142) 44392 0

Norge

Glenmark Pharmaceuticals B.V.

Tél/Tel: + 31 629 62 4818 / +31 40 245 3611

Eesti

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Österreich

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Ελλάδα

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Polska

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

España

Viso Farmacéutica S.L.U

Tél/Tel: + 34 911 593 944

Portugal

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

France

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

România

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Hrvatska

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Slovenija

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Ireland

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Slovenská republika

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Ísland

Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB

Tél/Tel: + 46 (0) 40 35 48 10

Suomi/Finland

Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB

Tél/Tel: + 46 (0) 40 35 48 10

Italia

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Sverige

Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB

Tél/Tel: + 46 (0) 40 35 48 10

Κύπρος

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

United Kingdom

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited

Tél/Tel: + 44 (0)800 4580 383

Latvija

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Lietuva

Glenmark Arzneimittel GmbH, Germany

Tel: + 49 (8142) 44392 199

Denne indlægsseddel blev sidst ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http;//www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapine Glenmark 2,5 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 2,5 mg olanzapin

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 0,23 mg aspartam

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’A’ præget på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag.

Patienter, som har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme

dosis for forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval.

Olanzapin kan tages uden hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse.

Ved seponering af olanzapin bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Særlige populationer

Ældre

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere. Metaboliseringen af olanzapin kan induceres ved rygning. Klinisk overvågning anbefales, og

en øget dosis af olanzapin kan overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.5).

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning og lipid- og prolaktinforandringer i en større

grad i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og

5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1. Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske

tilstand bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin bør ikke anvendes hos patienter med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse

på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære hændelser. I placebokontrollerede kliniske

forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter (gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret

psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en dobbelt s å høj forekomst af dødsfald hos de

olanzapinbehandlede patienter i forhold til de placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5

%). Den højere forekomst af dødsfald var ikke relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis,

4,4 mg) eller behandlingsvarighed. Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til

øget mortalitet, inkluderer alder >65 år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale

tilstande (f.eks. pneumoni, med eller uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner.

Forekomsten af dødsfald var dog højere hos olanzapin-behandlede patienter end hos patienter,

behandlet med placebo, uafhængig af disse risikofaktorer.

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange s å høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS

)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotika. Sjældne tilfælde af

mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af NMS er

hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls

eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere symptomer kan inkludere

forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt. Hvis en patient får

tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber uden yderligere kliniske

manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin, seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt dødelige tilfælde

(se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Hensigtsmæssig klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger, som f.eks. måling af blodsukker ved

baseline

, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder olanzapin

bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svaghed).

Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for udvikling af diabetes bør

monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør kontrolleres regelmæssigt, f.eks.

baseline

, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske studier er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder olanzapin, bør

have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske vejledninger, f.eks.

baseline

, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet

in vitro,

frembød kliniske studier en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktionen

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, alanintransferase (ALAT) og

aspartattransferase (ASAT) er almindeligt forekommende, især initialt i behandlingen. Forsigtighed

bør udvises og opfølgning organiseres hos patienter med forhøjet ALT og/eller AST, hos patienter

med tegn og symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet med

begrænset leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske

præparater. I tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (

(≥ 0,01 % og < 0,1 %

) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-

baseline

hos patienter

baseline

QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Der skal dog udvises forsigtighed, når olanzapin

ordineres sammen med lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos

patienter med medfødt langt QT-syndrom, hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret med

frekvensen "ikke almindelig" (≥ 1/1.000 til < 1/100). Der er ikke blevet konstateret nogen kausal

sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med olanzapin. På

trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres, f.eks.

immobilisation, og forebyggende foranstaltninger iværksættes, da patienter, som lider af skizofreni,

ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser

in

vitro

antagonisme,

hæmme

effekten

direkte

eller

indirekte

dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende studier af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opst å efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske studier med olanzapin. Det

anbefales at måle blodtrykket periodisk på patienter over 65 år.

Pludselig, uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge. Forsøg med patienter i alderen 13 – 17 år

gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og stigning i

prolaktinværdier (se pkt. 4.8 og 5.1).

Phenylalanin

Olanzapin Glenmark tabletter indeholder aspartam, der er en phenylalaninkilde. Det kan være

skadeligt for mennesker med fenylketonuri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP450 isoenzymer

in vitro

(f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af

in vivo

studier, hvor der ikke blev

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C

19).

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger

QTcintervallet (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier af gravide kvinder. Patienter bør rådes til

at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling med

olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været eksponeret for antipsykotika (inklusive olanzapin) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om agitation,

hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtagelse. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I en studie af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis, som

barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved

steady state

bestemt til at være 1,8 % af moderens

olanzapindosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

Fertilitet

Påvirkning af fertiliteten er ukendt (se pkt. 5.3 for information om prækliniske data).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

Da olanzapin kan forårsage døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede niveauer

af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit, svimmelhed,

akatisi, parkinsonisme, leukopeni, neutropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotension,

antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede lever aminotransferaser (se pkt. 4.4),

hududslæt, asteni, træthed, pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase samt og ødemer.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtstigning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Glukosuri

Øget appetite

Udvikling eller

forværring af

diabetes

lejlighedsvist

sammen med

ketoacidose eller

coma, heriblandt

dødelige tilfælde

(se pkt. 4.4)

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste

tilfælde var

rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Stammen

Restless legs-

syndrom

Malignt

neuroleptikasyndro

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptome

7, 12

Hjerte

Bradykardi

-forlængelse

(se pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren, pludselig

død (se pkt. 4.4)

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive

lungeemboli og dyb

venetrombose) (se

pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis

Hjerte

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Bradykardi

QTc forlængelse

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren, pludselig

død (se pkt.

4.4)

Mave-tarm-kanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger,

herunder

forstoppelse og

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

forhøjede

leveraminotransfer

aser

(ALAT, ASAT),

særlig

initialt i

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

kolestatisk eller

blandet

leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsrea

ktion

Alopeci

Lægemiddelfremk

aldt reaktion med

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS)

(hyppighed ikke

kendt)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesv

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndro

m hos nyfødte (se

pkt. 4.6)

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

hosmænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos

kvinder

Gynækomasti/bryst

for-størrelse hos

mænd

Priapisme

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktin-

niveauer

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-

bilirubin

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning ≥ 7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2%), ≥ 15 % var almindelig (4,2%) og ≥ 25% var ikke

almindelig (0,8%). Patienter med vægtøgning på ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7% og 12,3%).

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (total-kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

(≥ 6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥ 5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (≥ 6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥

5,56 - < 7 mmol/l) til højt niveau (≥ 7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline

(≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) til højt niveau (≥ 2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede

doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og

tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at

olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen den

øvre normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en normal

baseline-prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten af disse

patienter, og den forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt ved brug

af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed estimeret ved den

øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret (dopaminagonist) psykose i forbindelse

med Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson-symptomatologi og

hallucinationer meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller

valproat forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut

behandling (op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod

tilbagefald hos patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline

legemsvægt hos 39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen

kliniske studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier

med unge blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos

unge patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev

identificeret i kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7

%) synes at forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med

sammenlignelig eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde

klinisk signifikant vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved

kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100 til < 1/10)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi,døsighed).

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, forhøjet GGT, forhøjet plasmaprolaktin

Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 22 dage), var øget vægt ≥ 7 % af baseline

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6%), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25% var almindelig (2,5%). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3% tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467

mmol/l) og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467

mmol/l) op til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op

til (≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste

fra grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjet plasmaprolaktin blev rapporteret hos 47,4 % af de unge patienter.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat

bevidsthedsniveau, varierende fra sedation til koma.

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt..

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoleptika, diazepiner, oxazepiner, thiazepiner og oxepiner,

ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5 HT

2A/2C

, 5 HT

, 5 HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

, á

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5 HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5HT

end til dopamin D

receptorerne i

in vitro

studier og større 5 HT

- end D

- aktivitet i

in vivo

modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

I et enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET)

studie

hos raske forsøgspersoner bandt

olanzapin til flere 5HT

end til dopamin D

receptorer.Desuden afslørede et

Single Photon Emission

Computed Tomography

(SPECT)

studie

af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende patienter

havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika- og risperidon-responderende

patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget et multinationalt, dobbeltblind kontrolleret

studie

af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser.

Studiet

omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale).

Studiet

viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi

med lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene

i forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Kontrollerede effektdata hos unge (13-17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til

kortvarige studier hos patienter med skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3

uger). Olanzapin blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg

daglig. Under behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med

voksne. Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se

pkt. 4.4 og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen kontrollerede data vedrørende

virkning ved vedligeholdelsesbehandling eller sikkerheden ved langvarig brug (se pkt. 4.4 og 4.8).

Information om sikkerheden ved langvarig brug er primært begrænset til open-label, ikke

kontrollerede data.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter oral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor 5

til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca. 1.000 ng/ml.

Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre

in vivo

farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre (

65 år) versus ikke-ældre forsøgspersoner var den gennemsnitlige

eliminationshalveringstid forlænget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus

18,2 l/time). Den farmakokinetiske variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos

ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i

bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus

32,3 timer)

og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste

imidlertid

sammenlignelig

sikkerhedsprofil

kvindelige

(n=467)

mandlige

patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time). Et studie af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

Et lille studie af effekten af nedsat leverfunktion hos 6 forsøgspersoner med klinisk signifikant cirrose

Child-Pugh Class A

(n = 5) og B (n = 1)) viste en ringe effekt på farmakokinetikken af oralt

administreret olanzapin (2,5 – 7,5 mg enkeltdosis): Forsøgspersoner med mild til moderat nedsat

leverfunktion havde en lettere øget systemisk clearance og hurtigere eliminationshalveringstid

sammenlignet med forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (n = 3). Der var flere rygere blandt

forsøgspersoner med cirrose (4/6; 67 %) end blandt forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (0/3; 0

Rygning

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid

grundet alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til

person.

I et

studie

af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i

farmakokinetiske parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne. Den

gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 % højere hos unge.

Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig legemsvægt og

færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere gennemsnitlige

eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance overfor CNS depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede

nedsat vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder

dosisafhængig reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af

cirkulerende leukocytter hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet

med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gange

højere end human dosis på 12 mg). Hos cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og

prolifererende celler i knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og

in vitro

in vivo

tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra studier af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er

karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Liste over hjælpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Crospovidon

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måned

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30º C

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium-blisterkort i kartoner a 28, 56, 70 eller 98

tabletter pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31, D-82194

Gröbenzell, Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/587/001

EU/1/09/587/002

EU/1/09/587/003

EU/1/09/587/020

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 03 December 2009

Dato for seneste fornyelse: 19 August 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Olanzapine Glenmark findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapine Glenmark 5 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 5 mg olanzapin

Hjælpestof

, som behandleren skal være opmærksom på: Hver

overtrukken tablet indeholder

Hver tablet indeholder 0,23 mg aspartam

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’B’ præget på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som

har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for

forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval.

Olanzapin kan tages uden hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse.

Ved seponering af olanzapin bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Særlige populationer

Ældre

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere. Metaboliseringen af olanzapin kan induceres ved rygning. Klinisk overvågning anbefales og en

øget dosis af olanzapin kan overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.5).

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning og lipid- og prolaktinforandringer i en større

mængde i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8,

5.1 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske

tilstand bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin bør ikke anvendes patienter med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse på

grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære hændelser. I placebokontrollerede kliniske

forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter (gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret

psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en dobbelt s å høj forekomst af dødsfald hos de

olanzapinbehandlede patienter i forhold til de placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5

%). Den højere forekomst af dødsfald var ikke relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis,

4,4 mg) eller behandlingsvarighed. Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til

øget mortalitet, inkluderer alder >65 år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale

tilstande (f.eks. pneumoni, med eller uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner.

Forekomsten af dødsfald var dog højere hos olanzapin-behandlede patienter end hos patienter,

behandlet med placebo, uafhængig af disse risikofaktorer.

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange s å høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotisk behandling. Sjældne

tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af

NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet

(uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere

symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut

nyresvigt. Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber

uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin,

seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt dødelige tilfælde

(se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Hensigtsmæssig klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger, som f.eks. måling af blodsukker ved

baseline

, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder olanzapin

bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svaghed).

Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for udvikling af diabetes bør

monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør kontrolleres regelmæssigt, f.eks.

baseline

, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske studier er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder olanzapin, bør

have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske vejledninger, f.eks.

baseline

, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet

in vitro,

frembød kliniske studier en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktionen

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, alanintransferase (ALAT) og

aspartattransferase (ASAT) er almindeligt forekommende, især initialt i behandlingen.

Forsigtighed bør udvises og opfølgning organiseres hos patienter med forhøjet ALT og/eller AST, hos

patienter med tegn og symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet

med begrænset leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske

præparater.

I tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (

≥ 0,01 % og < 0,1 %

) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-

baseline

hos patienter

baseline

QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Der skal dog udvises forsigtighed, når olanzapin

ordineres sammen med lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos

patienter med medfødt langt QT-syndrom, hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret med

frekvensen ”ikke almindelig” (≥ 1/1000 til < 1/100) rapporteret. Der er ikke blevet konstateret nogen

kausal sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med olanzapin.

På trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres, f.eks.

immobilisation, og forebyggende foranstaltningeriværksættes, da patienter, som lider af skizofreni,

ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser

in

vitro

antagonisme,

hæmme

effekten

direkte

eller

indirekte

dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende

studier

af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opst å efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske studier med olanzapin. Det

anbefales at måle blodtrykket periodisk på patienter over 65 år.

Pludselig uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge. Forsøg med patienter i alderen 13 – 17 år

gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og stigning i

prolaktinværdier (se pkt. 4.8 og 5.1).

Phenylalanin

Olanzapin Glenmark tabletter indeholder aspartam, der er en phenylalaninkilde. Det kan være

skadeligt for mennesker med fenylketonuri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP450 isoenzymer

in vitro

(f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af

in vivo

studier, hvor der ikke blev

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C

19).

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger

QTcintervallet (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier af gravide kvinder. Patienter bør rådes til

at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling med

olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været eksponeret for antipsykotika (inklusive olanzapin) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om agitation,

hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtagelse. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I et studie af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis, som

barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved

steady state

bestemt til at være 1,8 % af moderens olanzapin-

dosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

Fertilitet

Påvirkning af fertiliteten er ukendt (se pkt. 5.3 for information om prækliniske data).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget

studier

af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

Da olanzapin kan forårsage

døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede

niveauer af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit,

svimmelhed, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, neutropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk

hypotension, antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede leveraminotransferaser

(se pkt. 4.4), hududslæt, asteni, træthed, pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase samt og ødemer.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000til <1/100), sjælden (≥1/10.000til

1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtstigning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Udvikling eller

forværring af

diabetes

lejlighedsvist

sammen med

ketoacidose eller

koma, heriblandt

dødelige tilfælde (se

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste

tilfælde var

rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Stammen

Restless legs-

syndrom

Malignt

neuroleptikasyndro

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptom

7, 12

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren, pludselig

død (se pkt. 4.4)

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive

lungeemboli og dyb

venetrombose) (se

pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis

Hjerte

Bradykardi

QTc forlængelse

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren, pludselig

død (se pkt.

4.4)

Mave-tarm-kanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger,

herunder

forstoppelse og

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

forhøjede

leveraminotransfer

aser

(ALAT, ASAT),

særlig

initialt i

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

kolestatisk eller

blandet

leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreak

tion

Alopeci

Lægemiddelfremka

ldt reaktion med

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS)

(hyppighed ikke

kendt)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesv

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndrom

hos nyfødte (se pkt.

4.6)

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

hos mænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos

kvinder

Gynækomasti/bryst

for-størrelse hos

Priapism

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktin-

niveauer

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-

bilirubin

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning ≥ 7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2%), ≥ 15 % var almindelig (4,2%) og ≥ 25% var ikke

almindelig (0,8%). Patienter med vægtøgning på ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7% og 12,3%).

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (total-kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

(≥ 6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥ 5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (≥ 6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥

5,56 - < 7 mmol/l) til højt niveau (≥ 7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline

(≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) til højt niveau (≥ 2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede

doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og

tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at

olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen den

øvre normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en normal

baseline-prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten af disse

patienter, og den forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt

ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed estimeret

ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret (dopaminagonist) psykose i forbindelse med

Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson symptomatologi og hallucinationer

meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller

valproat forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut

behandling (op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod

tilbagefald hos patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline

legemsvægt hos 39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen

kliniske studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier

med unge blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos

unge patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev

identificeret i kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7

%) synes at forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med

sammenlignelig eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde

klinisk signifikant vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved

kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100 til < 1/10)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, døsighed).

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, forhøjet GGT, forhøjet plasmaprolaktin

Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 22 dage), var øget vægt ≥ 7 % af baseline

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6%), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25% var almindelig (2,5%). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3% tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467

mmol/l) og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467

mmol/l) op til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op

til (≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste

fra grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjet plasmaprolaktin blev rapporteret hos 47,4 % af de unge patienter.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat

bevidsthedsniveau, varierende fra sedation til koma.

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt.

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoleptika, diazapiner, oxazapiner, thiazepiner og oxepiner,

ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5 HT

2A/2C

, 5 HT

, 5 HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

, á

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5 HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5HT

end til dopamin D

receptorerne i

in vitro

studier og større 5 HT

- end D

- aktivitet i

in vivo

modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

I et enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET)

studie

hos raske forsøgspersoner bandt

olanzapin til flere 5HT

end til dopamin D

receptorer.Desuden afslørede en Single Photon Emission

Computed Tomography (SPECT)

studie

af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende patienter

havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika- og risperidon-responderende

patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget en multinational, dobbeltblind kontrolleret

studie

af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser.

Studiet

omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale).

Studiet

viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi

med lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene

i forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Kontrollerede effektdata hos unge (13- 17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til

kortvarige studier hos patienter med skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3

uger). Olanzapin blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg

daglig. Under behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med

voksne. Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se

pkt. 4.4 og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen kontrollerede data vedrørende

virkning ved vedligeholdelsesbehandling eller sikkerheden ved langvarig brug (se pkt. 4.4 og 4.8).

Information om sikkerheden ved langvarig brug er primært begrænset til open-label, ikke

kontrollerede data.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter oral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor 5

til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca.

1000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre

in vivo

farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre (

65 år) versus ikke-ældre forsøgspersoner var den gennemsnitlige

eliminationshalveringstid forlænget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus

18,2 l/time). Den farmakokinetiske variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos

ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i

bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus

32,3 timer)

og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste

imidlertid

sammenlignelig

sikkerhedsprofil

kvindelige

(n=467)

mandlige

patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time). Et

studie

af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

Et lille studie af effekten af nedsat leverfunktion hos 6 forsøgspersoner med klinisk signifikant cirrose

Child-Pugh Class A

(n = 5) og B (n = 1)) viste en ringe effekt på farmakokinetikken af oralt

administreret olanzapin (2,5 – 7,5 mg enkeltdosis): Forsøgspersoner med mild til moderat nedsat

leverfunktion havde en lettere øget systemisk clearance og hurtigere eliminationshalveringstid

sammenlignet med forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (n = 3). Der var flere rygere blandt

forsøgspersoner med cirrose (4/6; 67 %) end blandt forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (0/3; 0

Rygning

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid

grundet alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til

person.

I et

studie

af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i

farmakokinetiske parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne. Den

gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 % højere hos unge.

Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig legemsvægt og

færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere gennemsnitlige

eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance overfor CNS depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede

nedsat vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder

dosisafhængig reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af

cirkulerende leukocytter hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet

med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gange

højere end human dosis på 12 mg). Hos cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og

prolifererende celler i knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og

in vitro

in vivo

tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra studier af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er

karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Liste over hjælpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Crospovidon

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måned

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30º C

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium blisterkort i kartoner a 28, 56, 70 eller 98

tabletter pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31, D-82194

Gröbenzell, Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/587/004

EU/1/09/587/005

EU/1/09/587/006

EU/1/09/587/021

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 03 December 2009

Dato for seneste fornyelse: 19 August 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Olanzapine Glenmark findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapine Glenmark 7,5 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 7,5 mg olanzapin

Hjælpestof

, som behandleren skal være opmærksom på: Hver

overtrukken tablet indeholder

Hver tablet indeholder 0,35 mg aspartam

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’C’ præget på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som

har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for

forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval.

Olanzapin kan tages uden hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse.

Ved seponering af olanzapin bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Særlige populationer

Ældre

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere. Metaboliseringen af olanzapin kan induceres ved rygning. Klinisk overvågning anbefales og

en øget dosis af olanzapin kan overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.5).

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning og lipid- og prolaktinforandringer i en større

mængde i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8,

5.1 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske

tilstand bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin bør ikke anvendes hos patienter med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse

på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære hændelser. I placebokontrollerede kliniske

forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter (gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret

psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en dobbelt s å høj forekomst af dødsfald hos de

olanzapinbehandlede patienter i forhold til de placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5

%). Den højere forekomst af dødsfald var ikke relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis,

4,4 mg) eller behandlingsvarighed. Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til

øget mortalitet, inkluderer alder >65 år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale

tilstande (f.eks. pneumoni, med eller uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner.

Forekomsten af dødsfald var dog højere hos olanzapin-behandlede patienter end hos patienter,

behandlet med placebo, uafhængig af disse risikofaktorer.

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange s å høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotisk behandling. Sjældne

tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af

NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet

(uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere

symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut

nyresvigt. Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber

uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin,

seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt dødelige tilfælde

(se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Hensigtsmæssig klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger, som f.eks. måling af blodsukker ved

baseline

, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder olanzapin

bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svaghed).

Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for udvikling af diabetes bør

monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør kontrolleres regelmæssigt, f.eks.

baseline

, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske studier er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder olanzapin, bør

have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske vejledninger, f.eks.

baseline

, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet

in vitro,

frembød kliniske studier en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktionen

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, alanintransferase (ALAT) og

aspartattransferase (ASAT) er almindeligt forekommende, især initialt i behandlingen.

Forsigtighed bør udvises og opfølgning organiseres hos patienter med forhøjet ALT og/eller AST, hos

patienter med tegn og symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet

med begrænset leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske

præparater.

I tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (

≥ 0,01 % og < 0,1 %

) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-

baseline

hos patienter

baseline

QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Der skal dog udvises forsigtighed, når

olanzapin ordineres sammen med lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet, specielt hos ældre

patienter, hos patienter med medfødt langt QT-syndrom, hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi,

hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling rapporteret med

frekevensen er ”ikke almindelig” (≥ 0/1000 til < 1/100) rapporteret. Der er ikke blevet konstateret

nogen kausal sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med

olanzapin. På trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres,

f.eks. immobilisation, og forebyggende foranstaltninger iværksættes, da patienter, som lider af

skizofreni, ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser

in

vitro

antagonisme,

hæmme

effekten

direkte

eller

indirekte

dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende

studier

af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opst å efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske studier med olanzapin. Det

anbefales at måle blodtrykket periodisk på patienter over 65 år.

Pludselig, uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge. Forsøg med patienter i alderen 13 – 17 år

gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og stigning i

prolaktinværdier. Resultaterne efter længere tid i forbindelse med disse reaktioner er ikke undersøgt

og kendes ikke (se pkt. 4.8 og 5.1).

Phenylalanin

Olanzapin Glenmark tabletter indeholder aspartam, der er en phenylalaninkilde. Det kan være

skadeligt for mennesker med fenylketonuri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP450 isoenzymer

in vitro

(f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af

in vivo

studier, hvor der ikke blev

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C

19).

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger

QTcintervallet (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier af gravide kvinder. Patienter bør rådes til

at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling med

olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været eksponeret for antipsykotika (inklusive olanzapin) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om agitation,

hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtagelse. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I et studie af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis, som

barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved

steady state

bestemt til at være 1,8% af moderens olanzapin-

dosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

Fertilitet

Påvirkning af fertiliteten er ukendt (se pkt. 5.3 for information om prækliniske data).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget

studier

af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

Da olanzapin kan forårsage døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede

niveauer af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit,

svimmelhed, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, neutropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk

hypotension, antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede leveraminotransferaser

(se pkt. 4.4), hududslæt, asteni, træthed, pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase samt ødemer.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000til <1/100), sjælden (≥1/10.000til

1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtstigning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Glukosuri

Øget appetite

Udvikling eller

forværring af

diabetes

lejlighedsvist

sammen med

ketoacidose eller

koma, heriblandt

dødelige tilfælde (se

pkt. 4.4)

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste

tilfælde var

rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Stammen

Restless legs-

syndrom

Malignt

neuroleptikasyndro

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptom

7, 12

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren, p

ludselig

død (se pkt. 4.4)

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive

lungeemboli og dyb

venetrombose) (se

pkt. 4.4)

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Luftveje, thorax og mediastinu

Epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger,

herunder

forstoppelse og

mundtørhed

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

forhøjede

leveraminotransfer

aser

(ALAT, ASAT),

særlig

initialt i

behandlingen (se

pkt.

4.4)

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

kolestatisk eller

blandet

leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreak

tion

Alopeci

Lægemiddelfremka

ldt reaktion med

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS)

(hyppighed ikke

kendt)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesv

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndrom

hos nyfødte (se pkt.

4.6)

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

hos mænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos

kvinder

Gynækomasti/bryst

for-størrelse hos

mænd

Priapism

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktin-

niveauer

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-

bilirubin

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning ≥ 7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2%), ≥ 15 % var almindelig (4,2%) og ≥ 25% var ikke

almindelig (0,8%). Patienter med vægtøgning på ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7% og 12,3%).

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (total-kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

(≥ 6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥ 5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (≥ 6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥

5,56 - < 7 mmol/l) til højt niveau (≥ 7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline

(≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) til højt niveau (≥ 2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med

titrerede

doser

haloperidol.

grund

manglende

detaljeret

information

tidligere

individuelle akutte og tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende

ikke

konkluderes,

olanzapin

forårsager

mindre

tardiv

dyskinesi

og/eller

andre

tardive

ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen den øvre

normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en normal baseline-

prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten af disse patienter, og den

forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt ved brug

af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed estimeret ved den

øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret (dopaminagonist) psykose i forbindelse med

Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson symptomatologi og hallucinationer

meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller

valproat forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut

behandling (op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod

tilbagefald hos patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline

legemsvægt hos 39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen

kliniske studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier

med unge blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos

unge patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev

identificeret i kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7

%) synes at forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med

sammenlignelig eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde

klinisk signifikant vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved

kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100 til < 1/10)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, døsighed).

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, forhøjet GGT, forhøjet plasmaprolaktin

Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 22 dage), var øget vægt ≥ 7 % af baseline

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6%), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25% var almindelig (2,5%). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3% tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467

mmol/l) og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467

mmol/l) op til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op

til (≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste

fra grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjet plasmaprolaktin blev rapporteret hos 47,4 % af de unge patienter.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat

bevidsthedsniveau, varierende fra sedation til koma.

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt.

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoleptika, diazapiner, oxazepiner, thiazepiner og oxepiner,

ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5 HT

2A/2C

, 5 HT

, 5 HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

, á

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5 HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5HT

end til dopamin D

receptorerne i

in vitro

studier og større 5 HT

- end D

- aktivitet i

in vivo

modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

I et enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) studie hos raske forsøgspersoner bandt

olanzapin til flere 5HT

end til dopamin D

receptorer. Desuden afslørede en Single Photon Emission

Computed Tomography (SPECT) studie af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende patienter

havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika- og risperidon-responderende

patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget en multinational, dobbeltblind kontrolleret

studier

af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser.

Studiet

omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale).

Studiet

viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi

med lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene

i forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Kontrollerede effektdata hos unge (13-17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til

kortvarige studier hos patienter med skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3

uger). Olanzapin blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg

daglig. Under behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med

voksne. Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se

pkt. 4.4 og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen kontrollerede data vedrørende

virkning ved vedligeholdelsesbehandling ellersikkerheden ved langvarig brug (se pkt. 4.4 og 4.8).

Information om sikkerheden ved langvarig brug er primært begrænset til open-label, ikke

kontrollerede data.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter oral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor 5

til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca.

1000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre

in vivo

farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre (

65 år) versus ikke-ældre forsøgspersoner var den gennemsnitlige

eliminationshalveringstid forlænget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus

18,2 l/time). Den farmakokinetiske variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos

ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i

bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus

32,3 timer)

og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste

imidlertid

sammenlignelig

sikkerhedsprofil

kvindelige

(n=467)

mandlige

patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time). Et

studie

af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

Et lille studie af effekten af nedsat leverfunktion hos 6 forsøgspersoner med klinisk signifikant cirrose

Child-Pugh Class A

(n = 5) og B (n = 1)) viste en ringe effekt på farmakokinetikken af oralt

administreret olanzapin (2,5 – 7,5 mg enkeltdosis): Forsøgspersoner med mild til moderat nedsat

leverfunktion havde en lettere øget systemisk clearance og hurtigere eliminationshalveringstid

sammenlignet med forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (n = 3). Der var flere rygere blandt

forsøgspersoner med cirrose (4/6; 67 %) end blandt forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (0/3; 0

Rygning

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid

grundet alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til

person.

I et

studie

af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i

farmakokinetiske parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Erfaringen med unge (alder 13 – 17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til kortvarige

effektdata ved skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3 uger). Olanzapin

blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg daglig. Under

behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med voksne.

Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se pkt. 4.4 og

4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen data vedrørende virkning ved

vedligeholdelsesbehandling og begrænsede data for langvarig sikkerhed (se pkt. 4.4 og 4.8).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance overfor CNS depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede

nedsat vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder

dosisafhængig reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af

cirkulerende leukocytter hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet

med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gange

højere end human dosis på 12 mg). Hos cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og

prolifererende celler i knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og

in vitro

in vivo

tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra studier af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke

er karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Liste over hjælpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Crospovidon

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30º C

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium blisterkort i kartoner a 28, 56, 70 eller 98

tabletter pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31, D-82194

Gröbenzell, Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/587/007

EU/1/09/587/008

EU/1/09/587/009

EU/1/09/587/022

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 03 December 2009

Dato for seneste fornyelse: 19 August 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Detaljerede oplyninger om dette produkt forefindes på hjemmesiden for European Medicines Agency

(EME) http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapine Glenmark 10 mg tabletter

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg olanzapin

Hjælpestof,

som behandleren skal være opmærksom på: Hver

overtrukken tablet indeholder

Hver tablet indeholder 0,46 mg aspartam

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’OL’ præget på den ene side og ’D’ præget på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som

har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for

forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval.

Olanzapin kan tages uden hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse.

Ved seponering af olanzapin bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Særlige populationer

Ældre

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere. Metaboliseringen af olanzapin kan induceres ved rygning. Klinisk overvågning anbefales og

en øget dosis af olanzapin kan overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.5).

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning og lipid- og prolaktinforandringer i en større

mængde i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8,

5.1 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske

tilstand bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin bør ikke anvendes hos patienter med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse

på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære hændelser. I placebokontrollerede kliniske

forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter (gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret

psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en dobbelt s å høj forekomst af dødsfald hos de

olanzapinbehandlede patienter i forhold til de placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5

%). Den højere forekomst af dødsfald var ikke relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis,

4,4 mg) eller behandlingsvarighed. Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til

øget mortalitet, inkluderer alder >65 år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale

tilstande (f.eks. pneumoni, med eller uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner.

Forekomsten af dødsfald var dog højere hos olanzapin-behandlede patienter end hos patienter,

behandlet med placebo, uafhængig af disse risikofaktorer.

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange s å høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotisk behandling. Sjældne

tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af

NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet

(uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere

symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut

nyresvigt. Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber

uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin,

seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt dødelige tilfælde

(se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Hensigtsmæssig klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger, som f.eks. måling af blodsukker ved

baseline

, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder olanzapin

bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svaghed).

Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for udvikling af diabetes bør

monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør kontrolleres regelmæssigt, f.eks.

baseline

, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske studier er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder olanzapin, bør

have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske vejledninger, f.eks.

baseline

, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet

in vitro,

frembød kliniske studier en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktionen

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, alanintransferase (ALAT) og

aspartattransferase (ASAT) er almindeligt forekommende, især initialt i behandlingen.

Forsigtighed bør udvises og opfølgning organiseres hos patienter med forhøjet ALT og/eller AST, hos

patienter med tegn og symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet

med begrænset leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske

præparater.

I tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (

≥ 0,01 % og < 0,1 %

) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-baseline hos patienter

med baseline QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Der skal dog udvises forsigtighed, når olanzapin

ordineres sammen med lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos

patienter med medfødt langt QT-syndrom, hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret med

frekvensen ”ikke almindelig” (≥ 1/1.000 til < 1/100). Der er ikke blevet konstateret nogen kausal

sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med olanzapin. På

trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres, f.eks.

immobilisation, og forebyggende foranstaltningeriværksættes, da patienter, som lider af skizofreni,

ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser

in

vitro

antagonisme,

hæmme

effekten

direkte

eller

indirekte

dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende

studier

af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opst å efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske studier med olanzapin. Det

anbefales at måle blodtrykket periodisk på patienter over 65 år.

Pludselig, uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge. Forsøg med patienter i alderen 13 – 17 år

gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og stigning i

prolaktinværdier (se pkt. 4.8 og 5.1).

Phenylalanin

Olanzapin Glenmark tabletter indeholder aspartam, der er en phenylalaninkilde. Det kan være

skadeligt for mennesker med fenylketonuri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP450 isoenzymer

in vitro

(f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af

in vivo

studier, hvor der ikke blev

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C

19).

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger

QTcintervallet (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier af gravide kvinder. Patienter bør rådes til

at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling med

olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været eksponeret for antipsykotika (inklusive olanzapin) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om agitation,

hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtagelse. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I et studie af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis, som

barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved

steady state

bestemt til at være 1,8% af moderens olanzapin-

dosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

Fertilitet

Påvirkning af fertiliteten er ukendt (se pkt. 5.3 for information om prækliniske data).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget

studier

af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

Da olanzapin kan forårsage

døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede

niveauer af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit,

svimmelhed, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, neutropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk

hypotension, antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede leveraminotransferaser

(se pkt. 4.4), hududslæt, asteni, træthed, pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase samt ødemer.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000til < 1/100), sjælden (≥1/10.000til

1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtøgning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Glukosuri

Øget appetite

Udvikling eller

forværring af

diabetes

lejlighedsvist

sammen med

ketoacidose eller

koma, heriblandt

dødelige tilfælde (se

pkt. 4.4)

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste

tilfælde var

rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Stammen

Restless legs-

syndrom

Malignt

neuroleptikasyndro

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptom

7, 12

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren, pludselig

død (se pkt. 4.4)

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive

lungeemboli og dyb

venetrombose) (se

pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger,

herunder

forstoppelse og

mundtørhed

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

forhøjede

leveraminotransfer

aser(ALAT,

ASAT), særlig

initialt i

behandlingen (se

pkt.

4.4)

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

kolestatisk eller

blandet

leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreak

tion

Alopeci

Lægemiddelfremka

ldt reaktion med

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS)

(hyppighed ikke

kendt)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesv

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndrom

hos nyfødte (se pkt.

4.6)

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

hos mænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos

kvinder

Gynækomasti/bryst

for-størrelse hos

mænd

Priapism

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktin-

niveauer

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-

bilirubin

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning ≥ 7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2%), ≥ 15 % var almindelig (4,2%) og ≥ 25% var ikke

almindelig (0,8%). Patienter med vægtøgning på ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7% og 12,3%).

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (total-kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

(≥ 6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥ 5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (≥ 6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥

5,56 - < 7 mmol/l) til højt niveau (≥ 7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline

(≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) til højt niveau (≥ 2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede

doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og

tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at

olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen den

øvre normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en normal

baseline-prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten af disse

patienter, og den forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt

ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed estimeret

ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret (dopaminagonist) psykose i forbindelse med

Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson symptomatologi og hallucinationer

meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller

valproat forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut

behandling (op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod

tilbagefald hos patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline

legemsvægt hos 39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen

kliniske studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier

med unge blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos

unge patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev

identificeret i kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7

%) synes at forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med

sammenlignelig eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde

klinisk signifikant vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved

kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, døsighed).

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, forhøjet GGT, forhøjet plasmaprolaktin

Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 22 dage), var øget vægt ≥ 7 % af baseline

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6%), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25% var almindelig (2,5%). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3% tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467

mmol/l) og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467

mmol/l) op til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op

til (≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste

fra grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjet plasmaprolaktin blev rapporteret hos 47,4 % af de unge patienter.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat

bevidsthedsniveau, varierende fra sedation til koma.

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt..

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoleptika, diazepiner, oxazepiner, thiazepiner og oxepiner,

ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5 HT

2A/2C

, 5 HT

, 5 HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

, á

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5 HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5HT

end til dopamin D

receptorerne i

in vitro

studier og større 5 HT

- end D

- aktivitet i

in vivo

modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

I et enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) studie hos raske forsøgspersoner bandt

olanzapin til flere 5HT

end til dopamin D

receptorer.Desuden afslørede en Single Photon Emission

Computed Tomography (SPECT) studie af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende patienter

havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika- og risperidon-responderende

patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget et multinationalt, dobbeltblind kontrolleret

studie

af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser.

Studiet

omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale).

Studiet

viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi

med lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene

i forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Kontrollerede effektdata hos unge (13 - 17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til

kortvarige studier hos patienter med skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3

uger). Olanzapin blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg

daglig. Under behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med

voksne. Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se

pkt. 4.4 og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen kontrollerede data vedrørende

virkning ved vedligeholdelsesbehandling eller sikkerheden ved langvarig brug (se pkt. 4.4 og 4.8).

Information om sikkerheden ved langvarig brug er primært begrænset til open-label, ikke

kontrollerede data.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter oral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor 5

til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca.

1000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre

in vivo

farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre (

65 år) versus ikke-ældre forsøgspersoner var den gennemsnitlige

eliminationshalveringstid forlænget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus

18,2 l/time). Den farmakokinetiske variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos

ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i

bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus

32,3 timer)

og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste

imidlertid

sammenlignelig

sikkerhedsprofil

kvindelige

(n=467)

mandlige

patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time). Et

studie

af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

Et lille studie af effekten af nedsat leverfunktion hos 6 forsøgspersoner med klinisk signifikant cirrose

Child-Pugh Class A

(n = 5) og B (n = 1)) viste en ringe effekt på farmakokinetikken af oralt

administreret olanzapin (2,5 – 7,5 mg enkeltdosis): Forsøgspersoner med mild til moderat nedsat

leverfunktion havde en lettere øget systemisk clearance og hurtigere eliminationshalveringstid

sammenlignet med forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (n = 3). Der var flere rygere blandt

forsøgspersoner med cirrose (4/6; 67 %) end blandt forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (0/3; 0

Rygning

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid

grundet alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til

person.

I et

studie

af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i

farmakokinetiske parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne. Den

gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 % højere hos unge.

Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig legemsvægt og

færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere gennemsnitlige

eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance overfor CNS depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede

nedsat vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder

dosisafhængig reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af

cirkulerende leukocytter hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet

med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gangehøjere end human dosis på

12 mg). Hos cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i

knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og

in vitro

in vivo

tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra studier af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er

karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Liste over hjælpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Crospovidon

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30º C

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium blisterkort i kartoner a 28, 56, 70 eller 98

tabletter pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6 Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31, D-82194

Gröbenzell, Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/587/010

EU/1/09/587/011

EU/1/09/587/012

EU/1/09/587/023

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 03 December.2009

Dato for seneste fornyelse: 19 August 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Olanzapine Glenmark findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapine Glenmark 15 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 15 mg olanzapin

Hjælpestof

, som behandleren skal være opmærksom på: Hver

overtrukken tablet indeholder

Hver tablet indeholder 0,69 mg aspartam

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’OL’ præget på den ene side og ’E’ præget på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som

har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for

forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval.

Olanzapin kan tages uden hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse.

Ved seponering af olanzapin bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Særlige populationer

Ældre

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere. Metaboliseringen af olanzapin kan induceres ved rygning. Klinisk overvågning anbefales og

en øget dosis af olanzapin kan overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.5).

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning og lipid- og prolaktinforandringer i en større

mængde i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8,

5.1 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske

tilstand bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin bør ikke anvendes hos patienter med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse

på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære hændelser. I placebokontrollerede kliniske

forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter (gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret

psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en dobbelt s å høj forekomst af dødsfald hos de

olanzapinbehandlede patienter i forhold til de placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5

%). Den højere forekomst af dødsfald var ikke relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis,

4,4 mg) eller behandlingsvarighed. Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til

øget mortalitet, inkluderer alder >65 år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale

tilstande (f.eks. pneumoni, med eller uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner.

Forekomsten af dødsfald var dog højere hos olanzapin-behandlede patienter end hos patienter,

behandlet med placebo, uafhængig af disse risikofaktorer.

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange s å høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotisk behandling. Sjældne

tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af

NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet

(uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere

symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut

nyresvigt. Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber

uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin,

seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt dødelige tilfælde

(se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Hensigtsmæssig klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger, som f.eks. måling af blodsukker ved

baseline

, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder olanzapin

bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svaghed).

Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for udvikling af diabetes bør

monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør kontrolleres regelmæssigt, f.eks.

baseline

, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske studier er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder olanzapin, bør

have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske vejledninger, f.eks.

baseline

, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet

in vitro,

frembød kliniske studier en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktionen

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, alanintransferase (ALAT) og

aspartattransferase (ASAT) er almindeligt forekommende, især initialt i behandlingen.

Forsigtighed bør udvises og opfølgning organiseres hos patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT,

hos patienter med tegn og symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande

forbundet med begrænset leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle

hepatotoksiske præparater.

I tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (

≥ 0,01 % og < 0,1 %

) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-

baseline

hos patienter

baseline

QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Der skal dog udvises forsigtighed, når olanzapin

ordineres sammen med lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos

patienter med medfødt langt QT-syndrom, hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret med

frekvensen ”ikke almindelig” (≥ 1/1.000 til < 1/100). Der er ikke blevet konstateret nogen kausal

sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med olanzapin. På

trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres, f.eks.

immobilisation, og forebyggende foranstaltninger iværksættes, da patienter, som lider af skizofreni,

ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser

in

vitro

antagonisme,

hæmme

effekten

direkte

eller

indirekte

dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende

studier

af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opst å efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske studier med olanzapin. Det

anbefales at måle blodtrykket periodisk på patienter over 65 år.

Pludselig uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge. Forsøg med patienter i alderen 13 – 17 år

gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og stigning i

prolaktinværdier (se pkt. 4.8 og 5.1).

Phenylalanin

Olanzapin Glenmark tabletter indeholder aspartam, der er en phenylalaninkilde. Det kan være

skadeligt for mennesker med fenylketonuri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP450 isoenzymer

in vitro

(f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af

in vivo

studier, hvor der ikke blev

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C

19).

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger

QTcintervallet (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier af gravide kvinder. Patienter bør rådes til

at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling med

olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været eksponeret for antipsykotika (inklusive olanzapin) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om agitation,

hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtagelse. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I et studie af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis, som

barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved

steady state

bestemt til at være 1,8 % af moderens

olanzapindosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

Fertilitet

Påvirkning af fertiliteten er ukendt (se pkt. 5.3 for information om prækliniske data).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget

studier

af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

Da olanzapin kan forårsage

døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede

niveauer af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit,

svimmelhed, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, neutropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk

hypotension, antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede leveraminotransferaser

(se pkt. 4.4), hududslæt, asteni, træthed, pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase samt ødemer.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥1/10.000til

1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtstigning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Udvikling eller

forværring af

diabetes

lejlighedsvist

sammen med

ketoacidose eller

koma, heriblandt

dødelige tilfælde (se

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste

tilfælde var

rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Stammen

Restless legs-

syndrom

Malignt

neuroleptikasyndro

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptom

7, 12

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren, pludselig

død (se pkt. 4.4)

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive

lungeemboli og dyb

venetrombose) (se

pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger,

herunder

forstoppelse og

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

forhøjede

leveraminotransfer

aser

(ALAT, ASAT),

særlig initialt i

behandlingen (se

pkt.

4.4)

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

kolestatisk eller

blandet

leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreak

tion

Alopeci

Lægemiddelfremka

ldt reaktion med

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS)

(hyppighed ikke

kendt)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesv

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndrom

hos nyfødte (se pkt.

4.6)

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

hos mænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos

kvinder

Gynækomasti/bryst

Priapism

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktin-

niveauer

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-

bilirubin

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning ≥ 7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2%), ≥ 15 % var almindelig (4,2%) og ≥ 25% var ikke

almindelig (0,8%). Patienter med vægtøgning på ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7% og 12,3%).

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (total-kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

(≥ 6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥ 5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (≥ 6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥

5,56 - < 7 mmol/l) til højt niveau (≥ 7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline

(≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) til højt niveau (≥ 2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede

doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og

tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at

olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen den

øvre normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en normal

baseline-prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten af disse

patienter, og den forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt

ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed estimeret

ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret (dopaminagonist) psykose i forbindelse med

Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson symptomatologi og hallucinationer

meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller

valproat forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut

behandling (op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod

tilbagefald hos patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline

legemsvægt hos 39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen

kliniske studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier

med unge blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos

unge patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev

identificeret i kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7

%) synes at forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med

sammenlignelig eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde

klinisk signifikant vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved

kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100 til < 1/10)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, døsighed).

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, forhøjet GGT, forhøjet plasmaprolaktin

Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 22 dage), var øget vægt ≥ 7 % af baseline

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6%), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25% var almindelig (2,5%). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3% tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467

mmol/l) og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467

mmol/l) op til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op

til (≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste

fra grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjet plasmaprolaktin blev rapporteret hos 47,4 % af de unge patienter.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat

bevidsthedsniveau, varierende fra sedation til koma.

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt..

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoleptika, diazepiner, oxazepiner, thiazepiner og oxepiner,

ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5 HT

2A/2C

, 5 HT

, 5 HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

, á

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5 HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5HT

end til dopamin D

receptorerne i

in vitro

studier og større 5 HT

- end D

- aktivitet i

in vivo

modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

I en enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) undersøgelse hos raske

forsøgspersoner bandt olanzapin til flere 5HT

end til dopamin D

receptorer. Desuden afslørede en

Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) undersøgelse af skizofrene patienter, at

olanzapin-responderende patienter havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika-

og risperidon-responderende patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-

responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget et multinational, dobbeltblind kontrolleret

studie

af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser.

Studiet

omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale).

Studiet

viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi

med lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene

i forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Kontrollerede effektdata hos unge (13-17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til

kortvarige studier hos patienter med skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3

uger). Olanzapin blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg

daglig. Under behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med

voksne. Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se

pkt. 4.4 og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen kontrollerede data vedrørende

virkning ved vedligeholdelsesbehandling eller sikkerheden ved langvarig brug (se pkt. 4.4 og 4.8).

Information om sikkerheden ved langvarig brug er primært begrænset til open-label, ikke

kontrollerede data.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter oral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor 5

til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca.

1000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre

in vivo

farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre (

65 år) versus ikke-ældre forsøgspersoner var den gennemsnitlige

eliminationshalveringstid forlænget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus

18,2 l/time). Den farmakokinetiske variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos

ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i

bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus

32,3 timer)

og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste

imidlertid

sammenlignelig

sikkerhedsprofil

kvindelige

(n=467)

mandlige

patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time). Et studie af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

Et lille studie af effekten af nedsat leverfunktion hos 6 forsøgspersoner med klinisk signifikant cirrose

Child-Pugh Class A

(n = 5) og B (n = 1)) viste en ringe effekt på farmakokinetikken af oralt

administreret olanzapin (2,5 – 7,5 mg enkeltdosis): Forsøgspersoner med mild til moderat nedsat

leverfunktion havde en lettere øget systemisk clearance og hurtigere eliminationshalveringstid

sammenlignet med forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (n = 3). Der var flere rygere blandt

forsøgspersoner med cirrose (4/6; 67 %) end blandt forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (0/3; 0

Rygning

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid

grundet alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til

person.

I et

studie

af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i

farmakokinetiske parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne. Den

gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 % højere hos unge.

Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig legemsvægt og

færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere gennemsnitlige

eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance overfor CNS depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede

nedsat vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i

mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder

dosisafhængig reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af

cirkulerende leukocytter hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet

med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gange

højere end human dosis på 12 mg). Hos cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og

prolifererende celler i knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og

in vitro

in vivo

tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra studier af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er

karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Liste over hjælpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Crospovidon

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30º C

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium blisterkort i kartoner a 28, 56, 70 eller 98 tabletter pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31, D-82194

Gröbenzell, Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/587/013

EU/1/09/587/014

EU/1/09/587/015

EU/1/09/587/024

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 03 December 2009

Dato for seneste fornyelse: 19 August 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Olanzapine Glenmark findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapine Glenmark 20 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 20 mg olanzapin

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver overtrukken tablet indeholder:

Hver tablet indeholder 0, 92 mg aspartam

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Gule, cirkulære tabletter med flad afrundet kant med ’OL’ præget på den ene side og ’F’ præget på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som

har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for

forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval.

Olanzapin kan tages uden hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse.

Ved seponering af olanzapin bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Særlige populationer

Ældre

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere. Metaboliseringen af olanzapin kan induceres ved rygning. Klinisk overvågning anbefales og

en øget dosis af olanzapin kan overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.5).

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning og lipid- og prolaktinforandringer i en større

mængde i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8,

5.1 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske

tilstand bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin bør ikke anvendes hos patienter med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse

på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære hændelser. I placebokontrollerede kliniske

forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter (gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret

psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en dobbelt s å høj forekomst af dødsfald hos de

olanzapinbehandlede patienter i forhold til de placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5

%). Den højere forekomst af dødsfald var ikke relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis,

4,4 mg) eller behandlingsvarighed. Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til

øget mortalitet, inkluderer alder >65 år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale

tilstande (f.eks. pneumoni, med eller uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner.

Forekomsten af dødsfald var dog højere hos olanzapin-behandlede patienter end hos patienter,

behandlet med placebo, uafhængig af disse risikofaktorer.

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange s å høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotisk behandling. Sjældne

tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af

NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet

(uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere

symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut

nyresvigt. Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber

uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin,

seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt dødelige tilfælde

(se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Hensigtsmæssig klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger, som f.eks. måling af blodsukker ved

baseline

, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder olanzapin

bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svaghed).

Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for udvikling af diabetes bør

monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør kontrolleres regelmæssigt, f.eks.

baseline

, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske studier er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder olanzapin, bør

have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske vejledninger, f.eks.

baseline

, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet

in vitro,

frembød kliniske studier en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktionen

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, alanintransferase (ALAT) og

aspartattransferase (ASAT) er almindeligt forekommende, især initialt i behandlingen.

Forsigtighed bør udvises og opfølgning organiseres hos patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT,

hos patienter med tegn og symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande

forbundet med begrænset leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle

hepatotoksiske præparater.

I tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (

≥ 0,01 % og < 0,1 %

) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-

baseline

hos patienter

baseline

QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Derskal dog udvises forsigtighed, når olanzapin

ordineres sammen med lægemidler, der vides at øge QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos

patienter med medfødt langt QT-syndrom, hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret med

frekvensen ”ikke almindelig” (≥ 1/1.000 til < 1/100). Der er ikke blevet konstateret nogen kausal

sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med olanzapin. På

trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres, f.eks.

immobilisation, og forebyggende foranstaltninger iværksættes, da patienter, som lider af skizofreni,

ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser

in

vitro

antagonisme,

hæmme

effekten

direkte

eller

indirekte

dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende

studier

af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opst å efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske studier med olanzapin. Det

anbefales at måle blodtrykket periodisk på patienter over 65 år.

Pludselig, uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge. Forsøg med patienter i alderen 13 – 17 år

gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og stigning i

prolaktinværdier. Resultaterne efter længere tid i forbindelse med disse reaktioner er ikke undersøgt

og kendes ikke (se pkt. 4.8 og 5.1).

Phenylalanin

Olanzapin Glenmark tabletter indeholder aspartam, der er en phenylalaninkilde. Det kan være

skadeligt for mennesker med fenylketonuri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP450 isoenzymer

in vitro

(f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af

in vivo

studier, hvor der ikke blev

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C

19).

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger

QTcintervallet (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier af gravide kvinder. Patienter bør rådes til

at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling med

olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været eksponeret for antipsykotika (inklusive olanzapin) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om agitation,

hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtagelse. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I et studie af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis, som

barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved

steady state

bestemt til at være 1,8% af moderens

olanzapindosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

Fertilitet

Påvirkning af fertiliteten er ukendt (se pkt. 5.3 for information om prækliniske data).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget

studier

af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

Da olanzapin kan forårsage døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede niveauer

af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit, svimmelhed,

akatisi, parkinsonisme, leukopeni, neutropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotension,

antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede leveraminotransferaser (se pkt. 4.4),

hududslæt, asteni, træthed, pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase samt ødemer.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtstigning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Glukosuri

Øget appetite

Udvikling eller

forværring af

diabetes

lejlighedsvist

sammen med

ketoacidose eller

koma, heriblandt

dødelige tilfælde (se

pkt. 4.4)

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste

tilfælde var

rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Stammen

Restless legs-

syndrom

Malignt

neuroleptikasyndro

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptom

7, 12

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren, pludselig

død (se pkt. 4.4)

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive

lungeemboli og dyb

venetrombose) (se

pkt. 4.4)

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger,

herunder

forstoppelse og

mundtørhed

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

forhøjede

leveraminotransfer

aser

(ALAT, ASAT),

særlig

initialt i

behandlingen (se

pkt 4.4)

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

kolestatisk eller

blandet

leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreak

tion

Alopeci

Lægemiddelfremka

ldt reaktion med

eosinofili og

systemiske

symptomer

(DRESS)

(hyppighed ikke

kendt)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesv

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndrom

hos nyfødte (se pkt.

4.6)

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Erektil dysfunktion

hos mænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos

kvinder

Gynækomasti/bryst

Priapism

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktin-

niveauer

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-

bilirubin

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning ≥ 7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2%), ≥ 15 % var almindelig (4,2%) og ≥ 25% var ikke

almindelig (0,8%). Patienter med vægtøgning på ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7% og 12,3%).

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (total-kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

(≥ 6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥ 5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (≥ 6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (≥

5,56 - < 7 mmol/l) til højt niveau (≥ 7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt

niveau (≥ 2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline

(≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) til højt niveau (≥ 2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede

doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og

tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at

olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen

den øvre normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med

en normal baseline-prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos

hovedparten af disse patienter, og den forblev under den dobbelte værdi af

normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt

ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed estimeret

ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret (dopaminagonist) psykose i forbindelse med

Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson symptomatologi og hallucinationer

meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller

valproat forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut

behandling (op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod

tilbagefald hos patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline

legemsvægt hos 39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen

kliniske studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier

med unge blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos

unge patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev

identificeret i kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7

%) synes at forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med

sammenlignelig eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde

klinisk signifikant vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved

kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥1/100 til < 1/10)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, døsighed).

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, forhøjet GGT, forhøjet plasmaprolaktin

Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 22 dage), var øget vægt ≥ 7 % af baseline

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6%), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25% var almindelig (2,5%). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3% tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467

mmol/l) og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467

mmol/l) op til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op

til (≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste

fra grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjet plasmaprolaktin blev rapporteret hos 47,4 % af de unge patienter.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat

bevidsthedsniveau, varierende fra sedation til koma.

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt..

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoleptika, diazepiner, oxazepiner, thiazepiner og oxepiner,

ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5 HT

2A/2C

, 5 HT

, 5 HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

, á

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5 HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5HT

end til dopamin D

receptorerne i

in vitro

studier og større 5 HT

- end D

- aktivitet i

in vivo

modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

I en enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) undersøgelse hos raske

forsøgspersoner bandt olanzapin til flere 5HT

end til dopamin D

receptorer. Desuden afslørede en

Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) undersøgelse af skizofrene patienter, at

olanzapin-responderende patienter havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika-

og risperidon-responderende patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-

responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget et multinationalt, dobbeltblindt kontrolleret

studie

af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser.

Studiet

omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale).

Studiet

viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi

med lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene

i forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Kontrollerede effektdata hos unge (13-17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til

kortvarige studier hos patienter med skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3

uger). Olanzapin blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg

daglig. Under behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med

voksne. Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se

pkt. 4.4 og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen kontrollerede data vedrørende

virkning ved vedligeholdelsesbehandling eller sikkerheden ved langvarig brug (se pkt. 4.4 og 4.8).

Information om sikkerheden ved langvarig brug er primært begrænset til open-label, ikke

kontrollerede data.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter oral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor 5

til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca.

1000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre

in vivo

farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre (

65 år) versus ikke-ældre forsøgspersoner var den gennemsnitlige

eliminationshalveringstid forlænget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus

18,2 l/time). Den farmakokinetiske variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos

ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i

bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus

32,3 timer)

og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste

imidlertid

sammenlignelig

sikkerhedsprofil

kvindelige

(n=467)

mandlige

patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time). Et

studie

af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Nedsat leverfunktion

Et lille studie af effekten af nedsat leverfunktion hos 6 forsøgspersoner med klinisk signifikant cirrose

Child-Pugh Class A

(n = 5) og B (n = 1)) viste en ringe effekt på farmakokinetikken af oralt

administreret olanzapin (2,5 – 7,5 mg enkeltdosis): Forsøgspersoner med mild til moderat nedsat

leverfunktion havde en lettere øget systemisk clearance og hurtigere eliminationshalveringstid

sammenlignet med forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (n = 3). Der var flere rygere blandt

forsøgspersoner med cirrose (4/6; 67 %) end blandt forsøgspersoner uden nedsat leverfunktion (0/3; 0

Rygning

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid

grundet alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til

person.

I et

studie

af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i

farmakokinetiske parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne. Den

gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 % højere hos unge.

Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig legemsvægt og

færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere gennemsnitlige

eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance overfor CNS depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede

nedsat vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicite

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder

dosisafhængig reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af

cirkulerende leukocytter hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet.

Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet

med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gange højere end human dosis på

12 mg). Hos cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i

knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og

in vitro

in vivo

tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra studier af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er

karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Liste over hjælpestoffer

Mannitol E 421

Mikrokrystallinsk cellulose

Aspartam E 951

Crospovidon

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 30º C

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium blisterkort i kartoner a 28, 35, 56, 70 eller 98 tabletter pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31, D-82194

Gröbenzell, Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/587/016

EU/1/09/587/017

EU/1/09/587/018

EU/1/09/587/019

EU/1/09/587/025

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 03 December 2009

Dato for seneste fornyelse: 19 August 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om Olanzapine Glenmark findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/422021/2014

EMEA/H/C/001085

EPAR - sammendrag for offentligheden

Olanzapine Glenmark

olanzapin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Olanzapine Glenmark. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om, hvordan Olanzapine Glenmark skal anvendes.

Hvad er Olanzapine Glenmark?

Olanzapine Glenmark er et lægemiddel, som indeholder det aktive stof olanzapin. Det fås som tabletter

(2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg og 20 mg).

Olanzapine Glenmark er et »generisk lægemiddel«. Det betyder, at Olanzapine Glenmark er identisk

med et »referencelægemiddel«, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som

hedder Zyprexa. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar her

Hvad anvendes Olanzapine Glenmark til?

Olanzapine Glenmark anvendes til behandling af voksne med skizofreni. Skizofreni er en sindssygdom

med symptomer, der blandt andet består i desorganiseret tankegang og tale, hallucinationer

(opfattelsen af at høre eller se ting, som ikke er der), mistænksomhed og vrangforestillinger

(forestillinger, der er ude af trit med virkeligheden). Olanzapine Glenmark er også effektivt i

fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der har reageret på den

indledende behandling.

Olanzapine Glenmark anvendes endvidere til at behandle moderate til svære maniske episoder

(ekstremt højt humør) hos voksne. Det kan endvidere anvendes til at forhindre tilbagevenden af

sådanne episoder ved bipolar sygdom (en psykisk lidelse, hvor patienten svinger mellem højt humør

og depression) hos voksne, der har reageret på den indledende behandling.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Olanzapine Glenmark

EMA/422021/2014

Side 2/2

Hvordan anvendes Olanzapine Glenmark?

Den anbefalede startdosis af Olanzapine Glenmark afhænger af, hvilken sygdom der behandles. Der

anvendes 10 mg om dagen til skizofreni og forebyggelse af maniske episoder og 15 mg om dagen til

behandling af maniske episoder, medmindre det anvendes sammen med andre lægemidler. I så fald

kan startdosis være på 10 mg om dagen. Dosis justeres alt efter, hvordan medicinen virker, og hvor

godt den tåles af patienten. Det sædvanlige dosisområde ligger mellem 5 og 20 mg om dagen.

Patienter over 65 år og patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion skal muligvis have en lavere

startdosis på 5 mg om dagen.

Hvordan virker Olanzapine Glenmark?

Det aktive stof i Olanzapine Glenmark, olanzapin, er et antipsykotisk lægemiddel. Det kaldes et

»atypisk« antipsykotisk lægemiddel, fordi det adskiller sig fra de ældre antipsykotiske midler, der har

været på markedet siden 1950'erne. Dets nøjagtige virkningsmekanisme kendes ikke, men man ved,

at det bindes til flere forskellige receptorer på overfladen af nervecellerne i hjernen. Derved afbrydes

de signaler, som hjernecellerne sender til hinanden ved hjælp af »neurotransmittere«, dvs. kemiske

stoffer, som nervecellerne kommunikerer med indbyrdes. Det menes, at den gavnlige virkning af

olanzapin skyldes, at det blokerer receptorerne for de to neurotransmittere 5-hydroxytryptamin (også

kaldet serotonin) og dopamin. Da disse neurotransmittere spiller en aktiv rolle ved skizofreni og ved

bipolar sygdom, medvirker olanzapin til at normalisere hjerneaktiviteten, så sygdomssymptomerne

mindskes.

Hvordan blev Olanzapine Glenmark undersøgt?

Da Olanzapine Glenmark er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til at

påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Zyprexa. Lægemidler er bioækvivalente, når

de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Olanzapine Glenmark?

Da Olanzapine Glenmark er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet,

anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Olanzapine Glenmark godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav er blevet påvist, at Olanzapine

Glenmark er af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Zyprexa. Det var derfor CHMP's

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for Zyprexa. Udvalget anbefalede

udstedelse af markedsføringstilladelse for Olanzapine Glenmark.

Andre oplysninger om Olanzapine Glenmark

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Olanzapine Glenmark den 3. december 2009.

Den fuldstændige EPAR for Olanzapin Glenmark findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker

yderligere oplysninger om behandling med Olanzapine Glenmark, kan du læse indlægssedlen (også en

del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2014.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information