Olanzapine Cipla (previously Olanzapine Neopharma)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Indlægsseddel: Information til brugeren

OLANZAPIN CIPLA 2,5 mg, overtrukne tabletter

OLANZAPIN CIPLA 5 mg, overtrukne tabletter

OLANZAPIN CIPLA 7,5 mg, overtrukne tabletter

OLANZAPIN CIPLA 10 mg, overtrukne tabletter

OLANZAPIN CIPLA 15 mg, overtrukne tabletter

OLANZAPIN CIPLA 20 mg, overtrukne tabletter

olanzapin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage OLANZAPIN CIPLA

Sådan skal du tage OLANZAPIN CIPLA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

OLANZAPIN CIPLA tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes antipsykotika. De

anvendes til behandling af følgende lidelser:

Skizofreni, en lidelse med symptomer såsom: mistro, ualmindelig mistænksomhed og

indesluttethed eller at man hører, ser og mærker ting, som ikke eksisterer. Mennesker med

denne lidelse kan også føle sig deprimerede, angste eller anspændte.

Moderate til svære maniske episoder, en tilstand med symptomer som begejstring og eufori. Det

er vist, at OLANZAPIN CIPLA forebygger tilbagefald af disse symptomer ved bipolar lidelse

(maniodepressiv sygdom) hos patienter, hvis maniske episode har reageret på

olanzapinbehandling.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage

OLANZAPIN CIPLA

Tag ikke OLANZAPIN CIPLA

hvis du er allergisk (overfølsom) over for olanzapin eller et af de øvrige indholdsstoffer i

dette

lægemiddel (angivet i punkt 6).

. En allergisk reaktion kan kendes ved udslæt, kløe, hævelse

af ansigt eller læber eller kortåndethed. Hvis du har oplevet dette, skal du fortælle det til lægen.

hvis du tidligere har fået at vide, at du har en bestemt slags glaukom (grøn stær) med øget tryk i

øjet.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteket, før du tager OLANZAPIN CIPLA

OLANZAPIN CIPLA anbefales ikke til ældre, demente patienter, da det kan have alvorlige

bivirkninger

Denne type medicin kan forårsage usædvanlige bevægelser af især ansigt eller tunge. Hvis dette

forekommer, når du har taget OLANZAPIN CIPLA, skal du fortælle det til lægen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Yderst sjældent forårsager denne slags medicin en kombination af feber, hurtigere vejrtrækning,

svedtendens, muskelstivhed og døsighed/søvnighed. Hvis dette forekommer, skal du omgående

kontakte din læge.

Vægtøgning er set hos patienter, som tager OLANZAPIN CIPLA. Du og din læge bør jævnligt

kontrollere din vægt.

Højt sukker- og fedtindhold (triglycerider og kolesterol) i blodet er set hos patienter, som tager

OLANZAPIN CIPLA. Inden du påbegynder behandling med OLANZAPIN CIPLA samt

jævnligt i løbet af behandlingen skal din læge tage blodprøver for at kontrollere indholdet af

sukker og fedt i dit blod,

Fortæl det til lægen, hvis du eller nogen i din familie tidligere har haft blodpropper, da denne

type medicin kan være forbundet med dannelse af blodpropper

Hvis du lider af en af de følgende sygdomme, skal du fortælle det til din læge hurtigst muligt:

Slagtilfælde eller forbigående symptomer på slagtilfælde

Parkinsons sygdom

Problemer med prostata (blærehalskirtlen)

Tarmslyng (paralytisk ileus)

Lever- eller nyresygdom

Blodsygdomme

Hjertesygdom

Sukkersyge (diabetes mellitus)

Krampeanfald

Hvis du lider af demens, bør du, din pårørende eller en anden, der hjælper dig, fortælle din læge, hvis

du nogensinde har haft et slagtilfælde, forbigående symptomer på slagtilfælde.

Som almindelig forholdsregel bør du - hvis du er over 65 år - have målt dit blodtryk hos din læge.

Børn og teenagere

OLANZAPIN CIPLA er ikke beregnet til patienter under 18 år.

Brug af anden medicin

sammen med OLANZAPIN CIPLA

Tag kun anden medicin sammen med OLANZAPIN CIPLA, hvis din læge siger, at du må. Du kan

komme til at føle dig døsig, hvis OLANZAPIN CIPLA tages sammen med depressionsmidler eller

medicin til behandling af angst eller søvnløshed (sovepiller).

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette

gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og mineraler.

Det er især vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager:

Medicin for Parkinsons sygdom.

Carbamazepin (mod epilepsi og stemningsforstyrrelser), fluvoxamin (mod depression) eller

ciprofloxacin (mod infektion), da det kan blive nødvendigt at ændre din OLANZAPIN CIPLA-

dosis

Brug af OLANZAPIN CIPLA sammen med

alkohol

Drik ikke nogen form for alkohol, når du får OLANZAPIN CIPLA, da det sammen med alkohol kan

gøre dig døsig.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apoteket til råds, før du bruger dette lægemiddel. Du bør ikke få denne

medicin, mens du ammer, da små mængder OLANZAPIN CIPLA kan overføres til modermælken.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Følgende symptomer kan forekomme hos nyfødte af mødre, som har taget OLANZAPIN CIPLA i

sidste trimester (de sidste tre måneder af graviditeten): rystelser, muskelstivhed og/eller svaghed,

søvnighed, ophidselse, vejrtrækningsbesvær og besvær med at indtage føde. Hvis dit barn får nogle af

disse symptomer, bør du kontakte din læge.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der er risiko for døsighed, når du får OLANZAPIN CIPLA. Hvis dette opstår, må du ikke føre bil

eller betjene værktøj eller maskiner. Fortæl det til din læge.

OLANZAPIN CIPLA indeholder lactose. Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen

har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage

OLANZAPIN CIPLA

Tag altid

dette lægemiddel

nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apoteket.

Din læge vil fortælle dig, hvor mange OLANZAPIN CIPLA tabletter, du skal tage og i hvor lang tid,

du skal tage dem. Dagsdosis for OLANZAPIN CIPLA er 5-20 mg. Konsulter din læge, hvis dine

symptomer vender tilbage, men stop ikke med at tage OLANZAPIN CIPLA medmindre, at din læge

siger det.

Du bør tage OLANZAPIN CIPLA tabletter én gang dagligt efter din læges anvisning. Forsøg at tage

tabletterne på samme tidspunkt hver dag. Det er ligegyldigt, om du tager tabletterne til et måltid eller

ej. OLANZAPIN CIPLA overtrukne tabletter er til at synke. Du bør synke OLANZAPIN CIPLA

tabletterne hele med vand.

Hvis du har taget for meget OLANZAPIN CIPLA

Patienter, som har taget mere OLANZAPIN CIPLA end de burde, har oplevet følgende symptomer:

Hurtig hjerterytme, ophidselse/aggression, problemer med at tale, usædvanlige bevægelser (især af

ansigt eller tunge) eller nedsat bevidsthedsniveau (døsighed). Andre symptomer kan være: Akut

forvirring, krampeanfald (epilepsi), koma, en kombination af feber, hurtigere vejrtrækning,

svedtendens, muskelstivhed og døsighed/søvnighed, langsommere vejrtrækning, aspiration, højt eller

lavt blodtryk, unormal hjerterytme.

Kontakt omgående din læge eller dit sygehus, hvis du får nogen af de ovennævnte symptomer. Vis

tabletpakningen til lægen.

Hvis du har glemt at tage OLANZAPIN CIPLA

Tag dine tabletter lige så snart, du kommer i tanke om det. Du må ikke tage to doser på en dag.

Hvis du holder op med at tage OLANZAPIN CIPLA

Du må ikke holde op med at tage tabletterne, fordi du har fået det bedre. Det er vigtigt, du fortsætter

med at tage OLANZAPIN CIPLA, så længe lægen beder dig om det.

Hvis du pludseligt holder op med at tage OLANZAPIN CIPLA, kan der forekomme symptomer som

svedtendens, søvnbesvær, rysten, angst, kvalme og opkastning. Din læge vil måske foreslå dig, at du

nedsætter din dosis gradvist, før du helt stopper.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl straks lægen, hvis du får:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Unormale bevægelser (en almindelig bivirkning, som forekommer hos op til 1 ud af 10

patienter) særligt i ansigtet eller tungen (grimasser);

Blodpropper i venerne (en ikke almindelig bivirkning, som forekommer hos op til 1 ud af 100

patienter), særligt i benene (symptomerne omfatter hævelse og smerte i benet samt hudrødme).

Blodproppen kan rive sig løs og flyde med blodet til lungerne og kan dermed forårsage

brystsmerter og vejrtrækningsproblemer. Hvis du bemærker nogle af disse symptomer, skal du

omgående søge læge.

En kombination af feber, hurtigt åndedræt, svedtendens, muskelstivhed og sløvhed eller

søvnighed (hyppigheden af denne bivirkning kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data).

Meget almindelige bivirkninger (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter) omfatter

vægtstigning, søvnighed samt forhøjede niveauer af prolaktin i blodet. I begyndelsen af behandlingen

kan nogle patienter føle svimmelhed eller svaghed (med langsom puls), særligt når de rejser sig fra

liggende eller siddende stilling. Det vil sædvanligvis gå over af sig selv, men hvis det ikke gør, så

fortæl det til lægen.

Almindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter) omfatter ændringer i mængden

af visse blodceller, cirkulerende fedtstoffer i blodet samt forbigående forhøjede leverenzymer tidligt i

behandlingen; forhøjet sukker i blodet og urinen; forhøjet urinsyre og kreatinkinase i blodet; øget

sultfornemmelse; svimmelhed; rastløshed; rysten; unormale bevægelser (dyskinesi); forstoppelse;

mundtørhed; hududslæt; tab af styrke; udpræget træthed; væskeophobning, som medfører hævede

hænder, ankler eller fødder; feber; ledsmerter og seksuelle problemer såsom nedsat sexlyst (libido) hos

mænd og kvinder eller rejsningsbesvær hos mænd.

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter) omfatter overfølsomhed

(f.eks. hævelser i mund og hals, kløe, hududslæt); sukkersyge eller forværring af sukkersyge, af og til

ledsaget af syreforgiftning (ketoacidose - ketonstoffer i blod og urin) eller bevidstløshed;

krampeanfald, sædvanligvis hos patienter med tidligere krampeanfald (epilepsi); muskelstivhed eller

muskelkramper (herunder øjenbevægelser); problemer med at tale; langsom hjertefrekvens (puls);

følsomhed over for sollys; næseblod; udspilet mave; hukommelsestab eller glemsomhed; ufrivillig

vandladning (urininkontinens); vandladningsbesvær; hårtab; manglende menstruation eller længere

intervaller mellem menstruationerne; brystforandringer hos mænd og kvinder, såsom unormal

produktion af brystmælk eller unormal vækst.

Sjældne bivirkninger (forekommer hos op til 1 ud af 1.000 patienter) omfatter ; nedsat

kropstemperatur; unormal hjerterytme; pludselig uforklarlig død; betændelse i bugspytkirtlen, som

forårsager voldsomme mavesmerter, feber og utilpashed; leversygdom, som viser sig ved gulfarvning

af huden og af det hvide i øjnene; muskelsygdom, som viser sig med uforklarlige smerter; forlænget

og/eller pinefuld erektion.

Ældre patienter med demens kan under behandling med OLANZAPIN CIPLA opleve slagtilfælde,

lungebetændelse og urininkontinens. De kan også falde, blive voldsomt trætte, få synsbedrag, forhøjet

kropstemperatur, rødme i huden og få besvær med at gå. Der er set nogle dødsfald i denne gruppe af

patienter.

Hos patienter med Parkinsons sygdom kan OLANZAPIN CIPLA forværre symptomerne.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

fremgår af denne indlægsseddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Anvend ikke dette lægemiddel efter udløbsdatoen, som er angivet på æsken.

OLANZAPIN CIPLA bør opbevares i den originale yderpakning.

Må ikke opbevares over 30°C.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Hvad OLANZAPIN CIPLA indeholder

Det aktive stof er olanzapin. Hver OLANZAPIN CIPLA overtrukken tablet indeholder

enten 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg eller 15 mg af det aktive stof.

De øvrige indholdstoffer er:

Tabletkernen: lactosemonohydrat (se også slutningen af pkt. 2 – Vigtige oplysninger om visse af

indholdsstofferne i OLANZAPIN CIPLA), majsstivelse, hydroxypropylcellulose,

magnesiumstearat.

Tabletovertrækket:

2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg og 10 mg tabletter: Opadry white indeholdende hypromellose (E464),

titandioxid (E171), lactosemonohydrat, polyethylenglycol 3000 og glyceroltriacetat

15 mg tabletter: Opadry Blue indeholdende hypromellose (E464), titandioxide (E171),

polyethylenglycol 6000, indigo carmine aluminium lake (E132), brilliant blue FCF aluminium

lake (E133) og jernoxid sort (E172)

OLANZAPIN CIPLAs udseende og pakningsindhold

OLANZAPIN CIPLA 2,5 mg overtrukne tabletter er hvide, runde, bikonvekse, filmovertrukne

tabletter mærket ‘2.5’ på den ene side og ‘OLZ’ på den anden.

OLANZAPIN CIPLA 5 mg overtrukne tabletter er hvide, runde, bikonvekse, overtrukne tabletter

mærket ‘OLZ 5’ på den ene side og ‘NEO’ on the other.

OLANZAPIN CIPLA 7,5 mg overtrukne tabletter er hvide, runde, bikonvekse, overtrukne tabletter

mærket ‘OLZ 7.5’ på den ene side og ‘NEO’ på den anden.

OLANZAPIN CIPLA 10 mg overtrukne tabletter er hvide, runde, bikonvekse, overtrukne tabletter

mærket ‘OLZ 10’ på den ene side og ‘NEO’ på den anden.

OLANZAPIN CIPLA 15 mg overtrukne tabletter er blå, elliptiske, konvekse, overtrukne tabletter

mærket ‘NEO’ på den ene side og umærkede på den anden.

OLANZAPIN CIPLA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg og 10 mg overtrukne tabletter fås i blisterpakninger med

28 eller 56.

OLANZAPIN CIPLA 10 mg overtrukne tabletter fås i blisterpakninger med 7, 28 eller 56.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelse: Cipla (EU) Limited, Hillbrow House, Hillbrow Road, Esher,

Surrey, KT10 9NW, Storbritannien

Tlf: +44 (0)1372 461407

Fax: +44 (0)1372 461401

Fremstiller:

Pharmadox Healthcare Limited, KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.

Tlfl: +356 21 808662

Fax: +356 21 808663

Denne indlægsseddel blev senest ændret

{MM/ÅÅÅÅ}.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapin Cipla 2,5 mg overtrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver overtrukken tablet indeholder 2,5 mg olanzapin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver overtrukken tablet indeholder: 80.7 mg

lactosemonohydrat .

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Overtrukne tabletter

Hvide, runde, bikonvekse, overtrukne tabletter mærket ‘2.5’ på den ene side og ‘OLZ’ på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og

administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som

har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for

forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval. Olanzapin kan tages uden

hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse. Ved seponering af olanzapin

bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning, lipid- og prolaktinforandringer i en større

mængde i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8,

5.1 og 5.2).

Ældre patienter

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Køn

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisforløb hos kvinder i forhold til

mænd.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere.

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske tilstand

bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse, og

bør ikke anvendes hos denne patientgruppe på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære

hændelser. I placebokontrollerede kliniske forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter

(gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en

dobbelt så høj forekomst af dødsfald hos de olanzapinbehandlede patienter i forhold til de

placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5 %). Den højere forekomst af dødsfald var ikke

relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis, 4,4 mg) eller behandlingsvarighed.

Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til øget mortalitet, inkluderer alder >65

år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale tilstande (f.eks. pneumoni, med eller

uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner. Forekomsten af dødsfald var dog højere hos

olanzapin-behandlede patienter end hos patienter, behandlet med placebo, uafhængig af disse

risikofaktorer.

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange så høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotika. Sjældne tilfælde af

mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af NMS er

hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls

eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere symptomer kan inkludere

forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt. Hvis en patient får

tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber uden yderligere kliniske

manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin, seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er

indberettet med hyppigheden ikke almindelig

, heriblandt dødelige

tilfælde (se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Passende klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger

som f.eks. måling af blodsukker ved baseline, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder

OLANZAPIN CIPLA bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi,

polyuri, polyfagi og svaghed). Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for

udvikling af diabetes bør monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør

kontrolleres regelmæssigt

f.eks. ved baseline, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og

derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske

studier

er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder OLANZAPIN

CIPLA, bør have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske

vejledninger

f.eks. ved baseline, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet in vitro, frembød kliniske

studier

en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktion

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, ALAT og ASAT er almindeligt

forekommende, især initialt i behandlingen. Forsigtighed bør udvises og opfølgning organiseres hos

patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT, hos patienter med tegn og symptomer på

leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet med begrænset

leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske præparater. I

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (≥ 0,01 % og < 0,1 %) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-baseline hos patienter

med baseline QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Som med ethvert andet antipsykotisk middel

skal der udvises forsigtighed, når olanzapin ordineres sammen med lægemidler, der er kendt for at øge

QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos patienter hvor syndrom med lang QT er medfødt,

hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret med

frekvensen "ikke almindelig" (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Der er ikke blevet konstateret nogen kausal

sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med olanzapin. På

trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres og forebyggende

foranstaltninger, f.eks. immobilisering af patienter, iværksættes, da patienter, som lider af skizofreni,

ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS-aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser in vitro antagonisme, kan det hæmme effekten af direkte eller indirekte dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende

studier

af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opstå efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske

studier

med olanzapin. Som med

andre antipsykotiske midler, anbefales det periodisk at måle blodtryk på patienter over 65 år.

Pludselig, uventet hjertedød

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. Forsøg med patienter i alderen

13 – 17 år gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og

stigning i prolaktinværdier. Resultaterne efter længere tid i forbindelse med disse reaktioner er ikke

undersøgt og kendes ikke (se pkt. 4.5 og 5.1).

Lactose

OLANZAPIN CIPLA-tabletter indeholder lactose. Tabletterne bør ikke anvendes til patienter med

følgende lidelser: arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier

er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP-isoenzymer in vitro (f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af in vivo studier, hvor der ikke blev

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og

2C19).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger QTc-

intervallet.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede

studier

af gravide kvinder. Patienter bør rådes

til at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling

med olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive olanzapinl) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om ophidselse,

hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtag. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I en

studier

af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis,

som barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved steady state bestemt til at være 1,8 % af moderens

olanzapindosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget

studier

af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da olanzapin kan forårsage døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede niveauer

af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit, svimmelhed,

akatisi, parkinsonisme,

leukopeni, neutropeni

(se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotension,

antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede leveraminotransferaser (se pkt. 4.4),

hududslæt, asteni, træthed pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase ogsamt ødemer.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtstigning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Glukosuri

Øget appetit

Udvikling eller

forværring af diabetes

lejlighedsvist sammen

med ketoacidose eller

coma, heriblandt

dødelige tilfælde (se

pkt. 4.4)

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste tilfælde

var rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Malignt

neuroleptikasyndrom

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptomer

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren

Pludselig død (se pkt.

4.4)

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive lungeemboli

og dyb venetrombose)

(se pkt. 4.4)

Mave-tarmkanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger, herunder

forstoppelse og

mundtørhed

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

forhøjede

leveraminotransferaser

(ALAT, ASAT), særlig

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

cholestatisk eller

blandet leverskade)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

initialt i behandlingen

(se pkt. 4.4)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreaktion

Alopeci

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesvær

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

hosmænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos kvinder

Gynækomasti/brystfor-

størrelse hos mænd

Priapisme

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktinniveau

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-bilirubin

Ikke kendt

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndrom hos

nyfødte (se pkt. 4.6)

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning

7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2 %),

15 % var almindelig (4,2 %) og ≥ 25 % var ikke

almindelig (0,8 %). Patienter med vægtøgning på

7 %,

15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7 % og 12,3

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (totalt kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (

6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt niveau

7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

5,56 -

< 7 mmol/l) til højt niveau (

7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt niveau

2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

1,69 -

< 2,26 mmol/l) til højt niveau (

2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

I kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede

doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og

tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at

olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen den øvre

normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en normal baseline-

prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten af disse patienter, og den

forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt

ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed

estimeret ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede

Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se også pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret psykose (dopaminagonist) i forbindelse med

Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson symptomatologi og hallucinationer

meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller valproat

forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut behandling

(op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod tilbagefald hos

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline legemsvægt hos

39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen kliniske

studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier med unge

blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos unge

patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev identificeret i

kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7 %) synes at

forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med sammenlignelig

eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde klinisk signifikant

vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til < 1/10).

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, døsighed).

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, forhøjet GGT, forhøjet plasmaprolaktin

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6 %), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25 % var almindelig (2,5 %). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3 % tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

14

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467 mmol/l)

og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467 mmol/l) op

til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op til

(≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra

grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjet plasmaprolaktin blev rapporteret hos 47% af de unge patienter.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat bevidsthedsniveau,

varierende fra sedation til koma.

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: diazepiner, oxazepiner og thiazepiner, ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5-HT

2A/2C

, 5-HT

, 5-HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5-HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5-HT

end til dopamin D

- receptorerne i in vitro studier og større 5-HT

- end D

-aktivitet i in vivo modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

I et enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) studie hos raske forsøgspersoner bandt

olanzapin til flere 5-HT

end til dopamin D

- receptorer. Desuden afslørede et Single Photon

Emission Computed Tomography (SPECT) studie af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende

patienter havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika- og risperidon-

responderende patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget et multinationalt, dobbeltblindt kontrolleret studie af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser. Studiet omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale). Studiet viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi med

lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene i

forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Erfaringen med unge (alder 13 – 17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til kortvarige

effektdata ved skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3 uger). Olanzapin

blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg daglig. Under

behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med voksne.

Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se pkt. 4.4

og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen data vedrørende virkning ved

vedligeholdelsesbehandling og begrænsede data for langvarig sikkerhed (se pkt. 4.4 og 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter peroral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor

5 til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca.

1.000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre in vivo farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre forsøgspersoner (> 65 år) var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid forlænget

(51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus 18,2 l/time). Den farmakokinetiske

variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år

med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i bivirkningsprofilen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus 32,3

timer) og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste imidlertid en

sammenlignelig sikkerhedsprofil hos kvindelige (n=467) som hos mandlige patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time).

Et studie

af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Rygere

Hos rygere med let leverfunktionsnedsættelse var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (39,3

timer) forlænget, og clearance (18,0 l/time) reduceret i overensstemmelse med raske ikke-rygende

forsøgspersoner (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/time).

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid grundet

alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til person.

I et studie af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i farmakokinetiske

parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne. Den

gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 % højere hos unge.

Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig legemsvægt og

færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere gennemsnitlige

eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance over for CNS-depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede nedsat

vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder dosisafhængig

reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af cirkulerende leukocytter

hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet. Reversibel neutropeni,

trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet med 8 eller

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gange højere end human dosis på 12 mg). Hos

cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og in vitro og in vivo tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra

studier

af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er

karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Opadry II White indeholdende:

Hypromellose (E464)

Titandioxid E171

Lactosemonohydrat

Polyethylenglycol 3000

Glyceroltriacetat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning.

Må ikke opbevares over 30°C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium blisterkort i kartoner á 28 eller 56 tabletter pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/426/001 – Olanzapine Cipla – 2.5 mg – overtrukne tabletter - 28 tabletter pr. karton

EU/1/07/426/002 – Olanzapine Cipla – 2.5 mg – overtrukne tabletter - 56 tabletter pr. karton

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGS TILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 14. november 2007

Dato for seneste fornyelse: 01.

oktober

2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om OLANZAPIN CIPLA findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapin Cipla 5 mg overtrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver overtrukken tablet indeholder 5 mg olanzapin.

Hjælpestof: Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver overtrukken tablet

indeholder 161.3 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Overtrukne tabletter

Hvide, runde, bikonvekse, overtrukne tabletter mærket ‘OLZ 5’ på den ene side og ‘NEO’ on the

other.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og

administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som

har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for

forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval. Olanzapin kan tages uden

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse. Ved seponering af olanzapin

bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning, lipid- og prolaktinforandringer i en større

mængde i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8,

5.1 og 5.2).

Ældre patienter

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Køn

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisforløb hos kvinder i forhold til

mænd.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere.

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske tilstand

bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse, og

bør ikke anvendes hos denne patientgruppe på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære

hændelser. I placebokontrollerede kliniske forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter

(gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en

dobbelt så høj forekomst af dødsfald hos de olanzapinbehandlede patienter i forhold til de

placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5 %). Den højere forekomst af dødsfald var ikke

relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis, 4,4 mg) eller behandlingsvarighed.

Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til øget mortalitet, inkluderer alder >65

år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale tilstande (f.eks. pneumoni, med eller

uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner. Forekomsten af dødsfald var dog højere hos

olanzapin-behandlede patienter end hos patienter, behandlet med placebo, uafhængig af disse

risikofaktorer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange så høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotikIsk behandling. Sjældne

tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af

NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet

(uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere

symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut

nyresvigt. Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber

uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin,

seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt dødelige tilfælde

(se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Passende klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger

som f.eks. måling af blodsukker ved baseline, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder

OLANZAPIN CIPLA bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi,

polyuri, polyfagi og svaghed). Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for

udvikling af diabetes bør monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør

kontrolleres regelmæssigt

f.eks. ved baseline, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og

derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske

studier

er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder OLANZAPIN

CIPLA, bør have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske

vejledninger

f.eks. ved baseline, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet in vitro, frembød kliniske

studier

en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktion

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, ALAT og ASAT er almindeligt

forekommende, især initialt i behandlingen. Forsigtighed bør udvises og opfølgning organiseres hos

patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT, hos patienter med tegn og symptomer på

leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet med begrænset

leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske præparater. I

tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (≥ 0,01 % og < 0,1 %) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-baseline hos patienter

med baseline QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Som med ethvert andet antipsykotisk middel

skal der udvises forsigtighed, når olanzapin ordineres sammen med lægemidler, der er kendt for at øge

QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos patienter hvor syndrom med lang QT er medfødt,

hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret med

frekvensen "ikke almindelig" (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Der er ikke blevet konstateret nogen kausal

sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med olanzapin. På

trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres og forebyggende

foranstaltninger, f.eks. immobilisering af patienter, iværksættes, da patienter, som lider af skizofreni,

ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS-aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser in vitro antagonisme, kan det hæmme effekten af direkte eller indirekte dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommee med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende

studier

af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opstå efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske

studier

med olanzapin. Som med

andre antipsykotiske midler, anbefales det periodisk at måle blodtryk på patienter over 65 år.

Pludselig, uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. Forsøg med patienter i alderen

13 – 17 år gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og

stigning i prolaktinværdier. Resultaterne efter længere tid i forbindelse med disse reaktioner er ikke

undersøgt og kendes ikke (se pkt. 4.5 og 5.1).

Lactose

OLANZAPIN CIPLA-tabletter indeholder lactose. Tabletterne bør ikke anvendes til patienter med

følgende lidelser: arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier

er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP-isoenzymer in vitro (f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af in vivo studier, hvor der ikke blev

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og

2C19).

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger QTc-

intervallet.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede

studier

af gravide kvinder. Patienter bør rådes

til at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling

med olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive olanzapinl) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om ophidselse,

hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtag. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I et

studier

af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis,

som barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved steady state bestemt til at være 1,8 % af moderens

olanzapindosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget

studier

af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da olanzapin kan forårsage døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede niveauer

af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit, svimmelhed,

akatisi, parkinsonisme, leukopeni, neutropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotension,

antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede leveraminotransferaser (se pkt. 4.4),

hududslæt, asteni, træthed, pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase samt ødemer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtstigning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Glukosuri

Øget appetit

Udvikling eller

forværring af diabetes

lejlighedsvist sammen

med ketoacidose eller

koma, heriblandt

dødelige tilfælde (se

pkt. 4.4)

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste tilfælde

var rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Malignt

neuroleptikasyndrom

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptomer

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren

Pludselig død (se pkt.

4.4)

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive lungeemboli

og dyb venetrombose)

(se pkt. 4.4)

Mave-tarmkanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger, herunder

forstoppelse og

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

mundtørhed

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

forhøjede

leveraminotransferaser

(ALAT, ASAT), særlig

initialt i behandlingen

(se pkt. 4.4)

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

cholestatisk eller

blandet leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreaktion

Alopeci

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesvær

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

hosmænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos kvinder

Gynækomasti/brystfor-

størrelse hos mænd

Priapisme

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktinniveau

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-bilirubin

Ikke kendt

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndrom hos

nyfødte (se pkt. 4.6)

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning

7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2 %),

15 % var almindelig (4,2 %) og ≥ 25 % var ikke

almindelig (0,8 %). Patienter med vægtøgning på

7 %,

15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7 % og 12,3

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (totalt kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (

6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt niveau

7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

5,56 -

< 7 mmol/l) til højt niveau (

7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt niveau

2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

1,69 -

< 2,26 mmol/l) til højt niveau (

2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

I kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede

doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og

tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at

olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen den øvre

normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en normal baseline-

prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten af disse patienter, og den

forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt

ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed

estimeret ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede

Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se også pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret psykose (dopaminagonist) i forbindelse med

Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson symptomatologi og hallucinationer

meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller valproat

forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut behandling

(op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod tilbagefald hos

patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline legemsvægt hos

39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen kliniske

studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier med unge

blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos unge

patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev identificeret i

kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7 %) synes at

forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med sammenlignelig

eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde klinisk signifikant

vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til < 1/10).

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, døsighed).

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, orhøjetGGT, forhøjet plasmaprolaktin

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6 %), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25 % var almindelig (2,5 %). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3 % tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

14

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467 mmol/l)

og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467 mmol/l) op

til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op til

(≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra

grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjet plasmaprolaktin blev rapporteret hos 47% af de unge patienter.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat bevidsthedsniveau,

varierende fra sedation til koma.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt.

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: diazepiner, oxazepiner og thiazepiner, ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5-HT

2A/2C

, 5-HT

, 5-HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5-HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5-HT

end til dopamin D

- receptorerne i in vitro studier og større 5-HT

- end D

-aktivitet i in vivo modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

I en enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) studie hos raske forsøgspersoner bandt

olanzapin til flere 5-HT

end til dopamin D

- receptorer. Desuden afslørede et Single Photon

Emission Computed Tomography (SPECT) studie af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende

patienter havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika- og risperidon-

responderende patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget et multinationalt, dobbeltblindt kontrolleret studie af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser. Studiet omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale). Studiet viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi med

lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene i

forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Erfaringen med unge (alder 13 – 17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til kortvarige

effektdata ved skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3 uger). Olanzapin

blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg daglig. Under

behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med voksne.

Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se pkt. 4.4

og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen data vedrørende virkning ved

vedligeholdelsesbehandling og begrænsede data for langvarig sikkerhed (se pkt. 4.4 og 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter peroral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor

5 til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca.

1.000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre in vivo farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre forsøgspersoner (> 65 år) var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid forlænget

(51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus 18,2 l/time). Den farmakokinetiske

variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år

med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus 32,3

timer) og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste imidlertid en

sammenlignelig sikkerhedsprofil hos kvindelige (n=467) som hos mandlige patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time).

Et studie

af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Rygere

Hos rygere med let leverfunktionsnedsættelse var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (39,3

timer) forlænget, og clearance (18,0 l/time) reduceret i overensstemmelse med raske ikke-rygende

forsøgspersoner (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/time).

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid grundet

alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til person.

I et studie af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i farmakokinetiske

parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne. Den

gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 % højere hos unge.

Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig legemsvægt og

færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere gennemsnitlige

eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance over for CNS-depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede nedsat

vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder dosisafhængig

reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af cirkulerende leukocytter

hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet. Reversibel neutropeni,

trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet med 8 eller

10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gange højere end human dosis på 12 mg). Hos

cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og in vitro og in vivo tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra

studier

af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er

karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Opadry II White indeholdende:

Hypromellose (E464)

Titandioxid E171

Lactosemonohydrat

Polyethylenglycol 3000

Glyceroltriacetat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning.

Må ikke opbevares over 30°C.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium blisterkort i kartoner á 28 eller 56 tabletter pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/426/003 – Olanzapine Cipla – 5 mg – overtrukne tabletter - 28 tabletter pr. karton

EU/1/07/426/004 – Olanzapine Cipla – 5 mg – overtrukne tabletter - 56 tabletter pr. karton

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGS TILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 14. november 2007

Dato for seneste fornyelse: 01.

oktober

2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om OLANZAPIN CIPLA findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapin Cipla 7,5 mg overtrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver overtrukken tablet indeholder 7,5 mg olanzapin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver overtrukken tablet indeholder 242 mg

lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Overtrukne tabletter

Hvide, runde, bikonvekse, overtrukne tabletter mærket ‘OLZ 7.5’ på den ene side og ‘NEO’ på den

anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og

administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som

har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for

forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval. Olanzapin kan tages uden

hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse. Ved seponering af olanzapin

bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning, lipid- og prolaktinforandringer i en større

mængde i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8,

5.1 og 5.2).

Ældre patienter

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Køn

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisforløb hos kvinder i forhold til

mænd.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere.

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske tilstand

bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse, og

bør ikke anvendes hos denne patientgruppe på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære

hændelser. I placebokontrollerede kliniske forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter

(gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en

dobbelt så høj forekomst af dødsfald hos de olanzapinbehandlede patienter i forhold til de

placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5 %). Den højere forekomst af dødsfald var ikke

relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis, 4,4 mg) eller behandlingsvarighed.

Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til øget mortalitet, inkluderer alder >65

år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale tilstande (f.eks. pneumoni, med eller

uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner. Forekomsten af dødsfald var dog højere hos

olanzapin-behandlede patienter end hos patienter, behandlet med placebo, uafhængig af disse

risikofaktorer.

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange så høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotikisk behandling. Sjældne

tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af

NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet

(uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere

symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut

nyresvigt. Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber

uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin,

seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt dødelige tilfælde

(se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Passende klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger

som f.eks. måling af blodsukker ved baseline, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder

OLANZAPIN CIPLA bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi,

polyuri, polyfagi og svaghed). Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for

udvikling af diabetes bør monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør

kontrolleres regelmæssigt

f.eks. ved baseline, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og

derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske

studier

er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder OLANZAPIN

CIPLA, bør have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske

vejledninger

f.eks. ved baseline, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet in vitro, frembød kliniske

studier

en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktion

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, ALAT og ASAT er almindeligt

forekommende, især initialt i behandlingen. Forsigtighed bør udvises og opfølgning organiseres hos

patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT, hos patienter med tegn og symptomer på

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet med begrænset

leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske præparater. I

tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (≥ 0,01 % og < 0,1 %) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-baseline hos patienter

med baseline QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Som med ethvert andet antipsykotisk middel

skal der udvises forsigtighed, når olanzapin ordineres sammen med lægemidler, der er kendt for at øge

QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos patienter hvor syndrom med lang QT er medfødt,

hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret med

frekvensen "ikke almindelig" (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Der er ikke blevet konstateret nogen kausal

sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med olanzapin. På

trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres og forebyggende

foranstaltninger, f.eks. immobilisering af patienter, iværksættes, da patienter, som lider af skizofreni,

ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS-aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser in vitro antagonisme, kan det hæmme effekten af direkte eller indirekte dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende

studier

af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opstå efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske

studier

med olanzapin. Som med

andre antipsykotiske midler, anbefales det periodisk at måle blodtryk på patienter over 65 år.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pludselig, uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. Forsøg med patienter i alderen

13 – 17 år gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og

stigning i prolaktinværdier. Resultaterne efter længere tid i forbindelse med disse reaktioner er ikke

undersøgt og kendes ikke (se pkt. 4.5 og 5.1).

Lactose

OLANZAPIN CIPLA-tabletter indeholder lactose. Tabletterne bør ikke anvendes til patienter med

følgende lidelser: arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier

er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP-isoenzymer in vitro (f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af in vivo studier, hvor der ikke blev

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og

2C19).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger QTc-

intervallet.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede

studier

af gravide kvinder. Patienter bør rådes

til at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling

med olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive olanzapinl) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om ophidselse,

hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtag. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I en

studier

af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis,

som barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved steady state bestemt til at være 1,8 % af moderens

olanzapindosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget

studier

af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da olanzapin kan forårsage døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede niveauer

af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit, svimmelhed,

akatisi, parkinsonisme, leukopeni, neutropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotension,

antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede leveraminotransferaser (se pkt. 4.4),

hududslæt, asteni, træthed, pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase samt ødemer.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtstigning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Glukosuri

Øget appetit

Udvikling eller

forværring af diabetes

lejlighedsvist sammen

med ketoacidose eller

koma, heriblandt

dødelige tilfælde (se

pkt. 4.4)

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste tilfælde

var rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Malignt

neuroleptikasyndrom

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptomer

Luftveje, thorax og mediastinu

Epistaxis

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren

Pludselig død (se pkt.

4.4)

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive lungeemboli

og dyb venetrombose)

(se pkt. 4.4)

Mave-tarmkanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger, herunder

forstoppelse og

mundtørhed

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

forhøjede

leveraminotransferaser

(ALAT, ASAT), særlig

initialt i behandlingen

(se pkt. 4.4)

cholestatisk eller

blandet leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreaktion

Alopeci

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesvær

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

hosmænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos kvinder

Gynækomasti/brystfor-

størrelse hos mænd

Priapisme

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktinniveau

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-bilirubin

Ikke kendt

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndrom hos

nyfødte (se pkt. 4.6)

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning

7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2 %),

15 % var almindelig (4,2 %) og ≥ 25 % var ikke

almindelig (0,8 %). Patienter med vægtøgning på

7 %,

15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7 % og 12,3

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (totalt kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (

6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt niveau

7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

5,56 -

< 7 mmol/l) til højt niveau (

7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt niveau

2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

1,69 -

< 2,26 mmol/l) til højt niveau (

2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

I kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede

doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og

tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at

olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen den øvre

normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en normal baseline-

prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten af disse patienter, og den

forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt

ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed

estimeret ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede

Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se også pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret psykose (dopaminagonist) i forbindelse med

Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson symptomatologi og hallucinationer

meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller valproat

forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut behandling

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

(op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod tilbagefald hos

patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline legemsvægt hos

39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen kliniske

studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier med unge

blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos unge

patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev identificeret i

kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7 %) synes at

forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med sammenlignelig

eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde klinisk signifikant

vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til < 1/10).

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, døsighed).

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, øget GGT, forhøjede niveauer af plasmaprolaktin

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6 %), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25 % var almindelig (2,5 %). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3 % tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

14

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467 mmol/l)

og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467 mmol/l) op

til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op til

(≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra

grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjede plasmaprolaktinniveauer blev rapporteret hos 47% af de unge patienter.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat bevidsthedsniveau,

varierende fra sedation til koma.

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: diazepiner, oxazepiner og thiazepiner, ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5-HT

2A/2C

, 5-HT

, 5-HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5-HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5-HT

end til dopamin D

- receptorerne i in vitro studier og større 5-HT

- end D

-aktivitet i in vivo modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

t enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) studie hos raske forsøgspersoner bandt

olanzapin til flere 5-HT

end til dopamin D

- receptorer. Desuden afslørede et Single Photon

Emission Computed Tomography (SPECT) studie af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende

patienter havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika- og risperidon-

responderende patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget et multinationalt, dobbeltblindt kontrolleret studie af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser. Studiet omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale). Studiet viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi med

lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene i

forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Erfaringen med unge (alder 13 – 17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til kortvarige

effektdata ved skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3 uger). Olanzapin

blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg daglig. Under

behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med voksne.

Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se pkt. 4.4

og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen data vedrørende virkning ved

vedligeholdelsesbehandling og begrænsede data for langvarig sikkerhed (se pkt. 4.4 og 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter peroral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor

5 til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca.

1.000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre in vivo farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre forsøgspersoner (> 65 år) var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid forlænget

(51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus 18,2 l/time). Den farmakokinetiske

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år

med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus 32,3

timer) og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste imidlertid en

sammenlignelig sikkerhedsprofil hos kvindelige (n=467) som hos mandlige patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time).

Et studie

af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Rygere

Hos rygere med let leverfunktionsnedsættelse var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (39,3

timer) forlænget, og clearance (18,0 l/time) reduceret i overensstemmelse med raske ikke-rygende

forsøgspersoner (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/time).

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid grundet

alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til person.

I et studie af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i farmakokinetiske

parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne. Den

gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 % højere hos unge.

Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig legemsvægt og

færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere gennemsnitlige

eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance over for CNS-depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede nedsat

vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder dosisafhængig

reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af cirkulerende leukocytter

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet. Reversibel neutropeni,

trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet med 8 eller

10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gange højere end human dosis på 12 mg). Hos

cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og in vitro og in vivo tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra

studier

af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er

karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Opadry II White indeholdende:

Hypromellose (E464)

Titandioxid E171

Lactosemonohydrat

Polyethylenglycol 3000

Glyceroltriacetat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning.

Må ikke opbevares over 30°C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium blisterkort i kartoner á 28 eller 56 tabletter pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/426/005 – Olanzapine Cipla – 7.5 mg – overtrukne tabletter - 28 tabletter pr. karton

EU/1/07/426/006 – Olanzapine Cipla – 7.5 mg – overtrukne tabletter -- 56 tabletter pr. karton

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGS TILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 14. november 2007

Dato for seneste fornyelse: 01.

oktober

2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om OLANZAPIN CIPLA findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapin Cipla 10 mg overtrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver overtrukken tablet indeholder 10 mg olanzapin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver overtrukken tablet indeholder 322.6 mg

lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Overtrukne tabletter

Hvide, runde, bikonvekse, overtrukne tabletter mærket ‘OLZ 10’ på den ene side og ‘NEO’ på den

anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og

administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som

har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for

forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval. Olanzapin kan tages uden

hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse. Ved seponering af olanzapin

bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning, lipid- og prolaktinforandringer i en større

mængde i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8,

5.1 og 5.2).

Ældre patienter

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Køn

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisforløb hos kvinder i forhold til

mænd.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere.

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske tilstand

bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse, og

bør ikke anvendes hos denne patientgruppe på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære

hændelser. I placebokontrollerede kliniske forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter

(gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en

dobbelt så høj forekomst af dødsfald hos de olanzapinbehandlede patienter i forhold til de

placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5 %). Den højere forekomst af dødsfald var ikke

relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis, 4,4 mg) eller behandlingsvarighed.

Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til øget mortalitet, inkluderer alder >65

år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale tilstande (f.eks. pneumoni, med eller

uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner. Forekomsten af dødsfald var dog højere hos

olanzapin-behandlede patienter end hos patienter, behandlet med placebo, uafhængig af disse

risikofaktorer.

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange så høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotikisk behandling. Sjældne

tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af

NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet

(uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere

symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut

nyresvigt. Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber

uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin,

seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt dødelige tilfælde

(se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Passende klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger

som f.eks. måling af blodsukker ved baseline, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder

OLANZAPIN CIPLA bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi,

polyuri, polyfagi og svaghed). Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for

udvikling af diabetes bør monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør

kontrolleres regelmæssigt

f.eks. ved baseline, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og

derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske

studier

er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder OLANZAPIN

CIPLA, bør have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske

vejledninger

f.eks. ved baseline, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet in vitro, frembød kliniske

studier

en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktion

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, ALAT og ASAT er almindeligt

forekommende, især initialt i behandlingen. Forsigtighed bør udvises og opfølgning organiseres hos

patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT, hos patienter med tegn og symptomer på

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet med begrænset

leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske præparater. I

tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (≥ 0,01 % og < 0,1 %) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-baseline hos patienter

med baseline QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Som med ethvert andet antipsykotisk middel

skal der udvises forsigtighed, når olanzapin ordineres sammen med lægemidler, der er kendt for at øge

QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos patienter hvor syndrom med lang QT er medfødt,

hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret med

frekvensen "ikke almindelig" (≥ 1/1.000 til < 1/100). Der er ikke blevet konstateret nogen kausal

sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med olanzapin. På

trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres og forebyggende

foranstaltninger, f.eks. immobilisering af patienter, iværksættes, da patienter, som lider af skizofreni,

ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS-aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser in vitro antagonisme, kan det hæmme effekten af direkte eller indirekte dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende

studier

af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opstå efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske

studier

med olanzapin. Som med

andre antipsykotiske midler, anbefales det periodisk at måle blodtryk på patienter over 65 år.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pludselig, uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. Forsøg med patienter i alderen

13 – 17 år gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og

stigning i prolaktinværdier. Resultaterne efter længere tid i forbindelse med disse reaktioner er ikke

undersøgt og kendes ikke (se pkt. 4.5 og 5.1).

Lactose

OLANZAPIN CIPLA-tabletter indeholder lactose. Tabletterne bør ikke anvendes til patienter med

følgende lidelser: arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier

er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP-isoenzymer in vitro (f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af in vivo studier, hvor der ikke blev

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og

2C19).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger QTc-

intervallet.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede

studier

af gravide kvinder. Patienter bør rådes

til at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling

med olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive olanzapinl) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om ophidselse,

hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtag. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I en

studier

af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis,

som barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved steady state bestemt til at være 1,8 % af moderens

olanzapindosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget

studier

af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da olanzapin kan forårsage døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede niveauer

af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit, svimmelhed,

akatisi, parkinsonisme, leukopeni, neutropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotension,

antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede leveraminotransferaser (se pkt. 4.4),

hududslæt, asteni, træthed, pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase samt ødemer.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtstigning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Glukosuri

Øget appetit

Udvikling eller

forværring af diabetes

lejlighedsvist sammen

med ketoacidose eller

koma, heriblandt

dødelige tilfælde (se

pkt. 4.4)

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste tilfælde

var rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Malignt

neuroleptikasyndrom

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptomer

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren

Pludselig død (se pkt.

4.4)

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive lungeemboli

og dyb venetrombose)

(se pkt. 4.4)

Mave-tarmkanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger, herunder

forstoppelse og

mundtørhed

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

forhøjede

leveraminotransferaser

(ALAT, ASAT), særlig

initialt i behandlingen

(se pkt. 4.4)

cholestatisk eller

blandet leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreaktion

Alopeci

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesvær

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

hosmænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos kvinder

Gynækomasti/brystfor-

størrelse hos mænd

Priapisme

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktinniveau

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-bilirubin

Ikke kendt

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndrom hos

nyfødte (se pkt. 4.6)

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning

7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2 %),

15 % var almindelig (4,2 %) og ≥ 25 % var ikke

almindelig (0,8 %). Patienter med vægtøgning på

7 %,

15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7 % og 12,3

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (totalt kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (

6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt niveau

7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

5,56 -

< 7 mmol/l) til højt niveau (

7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt niveau

2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

1,69 -

< 2,26 mmol/l) til højt niveau (

2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

I kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede

doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og

tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at

olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen den øvre

normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en normal baseline-

prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten af disse patienter, og den

forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt

ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed

estimeret ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede

Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se også pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret psykose (dopaminagonist) i forbindelse med

Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson symptomatologi og hallucinationer

meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller valproat

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut behandling

(op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod tilbagefald hos

patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline legemsvægt hos

39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen kliniske

studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier med unge

blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos unge

patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev identificeret i

kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7 %) synes at

forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med sammenlignelig

eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde klinisk signifikant

vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til < 1/10).

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, døsighed).

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, øget GGT, forhøjede niveauer af plasmaprolaktin

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6 %), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25 % var almindelig (2,5 %). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3 % tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

14

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467 mmol/l)

og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467 mmol/l) op

til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op til

(≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra

grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjet plasma-prolaktin blev rapporteret hos 47% af de unge patienter.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat bevidsthedsniveau,

varierende fra sedation til koma.

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt.

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: diazepiner, oxazepiner og thiazepiner, ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5-HT

2A/2C

, 5-HT

, 5-HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5-HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5-HT

end til dopamin D

- receptorerne i in vitro studier og større 5-HT

- end D

-aktivitet i in vivo modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

t enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) studie hos raske forsøgspersoner bandt

olanzapin til flere 5-HT

end til dopamin D

- receptorer. Desuden afslørede et Single Photon

Emission Computed Tomography (SPECT) studie af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende

patienter havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika- og risperidon-

responderende patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget et multinationalt, dobbeltblindt kontrolleret studie af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser. Studiet omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Rating Scale). Studiet viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi med

lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene i

forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Erfaringen med unge (alder 13 – 17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til kortvarige

effektdata ved skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3 uger). Olanzapin

blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg daglig. Under

behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med voksne.

Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se pkt. 4.4

og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen data vedrørende virkning ved

vedligeholdelsesbehandling og begrænsede data for langvarig sikkerhed (se pkt. 4.4 og 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter peroral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor

5 til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca.

1.000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre in vivo farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos raske ældre forsøgspersoner (> 65 år) var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid forlænget

(51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus 18,2 l/time). Den farmakokinetiske

variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år

med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus 32,3

timer) og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste imidlertid en

sammenlignelig sikkerhedsprofil hos kvindelige (n=467) som hos mandlige patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time).

Et studie

af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Rygere

Hos rygere med let leverfunktionsnedsættelse var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (39,3

timer) forlænget, og clearance (18,0 l/time) reduceret i overensstemmelse med raske ikke-rygende

forsøgspersoner (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/time).

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid grundet

alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til person.

I et studie af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i farmakokinetiske

parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne. Den

gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 % højere hos unge.

Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig legemsvægt og

færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere gennemsnitlige

eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance over for CNS-depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede nedsat

vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder dosisafhængig

reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af cirkulerende leukocytter

hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet. Reversibel neutropeni,

trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet med 8 eller

10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gange højere end human dosis på 12 mg). Hos

cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og in vitro og in vivo tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra

studier

af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er

karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Opadry II White indeholdende:

Hypromellose (E464)

Titandioxid E171

Lactosemonohydrat

Polyethylenglycol 3000

Glyceroltriacetat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning.

Må ikke opbevares over 30°C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium blisterkort i kartoner á 7, 28 eller 56 tabletter pr. karton.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/426/007 – Olanzapine Cipla – 10 mg – overtrukne tabletter-7 tabletter pr. karton

EU/1/07/426/008 – Olanzapine Cipla – 10 mg – overtrukne tabletter-28 tabletter pr. karton

EU/1/07/426/009 – Olanzapine Cipla – 10 mg – overtrukne tabletter-56 tabletter pr. karton

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGS TILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 14. november 2007

Dato for seneste fornyelse: 01.

oktober

2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om OLANZAPIN CIPLA findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Olanzapin Cipla 15 mg overtrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver overtrukken tablet indeholder 15 mg olanzapin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver overtrukken tablet indeholder 315 mg

lactosemonohydrat

Alle hjælpestoffer er anført under pkt.6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Overtrukne tabletter

Blå, elliptiske, konvekse, overtrukne tabletter mærket ‘NEO’ på den ene side og umærkede på den

anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.

Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af patienter, der

har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.

Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive episoder i bipolær

lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og

administration

Voksne

Skizofreni: Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi,

eller 10 mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).

Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse. Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som

har fået olanzapin til behandling af maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for

forebyggelse af tilbagefald. I tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør

olanzapinbehandlingen fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret

supplerende terapi til behandling af stemningssymptomer.

Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse kan

den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle kliniske status indenfor intervallet 5-

20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede startdosis kan kun anbefales efter en passende klinisk

revurdering og bør generelt foretages med mindst 24 timers interval. Olanzapin kan tages uden

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af fødeindtagelse. Ved seponering af olanzapin

bør det overvejes gradvist at reducere dosis.

Pædiatrisk population

Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning. Der er rapporteret vægtøgning, lipid- og prolaktinforandringer i en større

mængde i kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne patienter (se pkt. 4.4, 4.8,

5.1 og 5.2).

Ældre patienter

En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til patienter

65 år,

dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).

Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion

En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat leverinsufficiens

(cirrose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør kun øges med forsigtighed.

Køn

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisforløb hos kvinder i forhold til

mænd.

Rygere

Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i forhold til

rygere.

Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder, ældre, ikke-

rygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når indiceret, bør hos sådanne

patienter foretages med forsigtighed.

(Se pkt. 4.5 og 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens kliniske tilstand

bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.

Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse, og

bør ikke anvendes hos denne patientgruppe på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære

hændelser. I placebokontrollerede kliniske forsøg (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter

(gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var der en

dobbelt så høj forekomst af dødsfald hos de olanzapinbehandlede patienter i forhold til de

placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5 %). Den højere forekomst af dødsfald var ikke

relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis, 4,4 mg) eller behandlingsvarighed.

Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til øget mortalitet, inkluderer alder >65

år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering, pulmonale tilstande (f.eks. pneumoni, med eller

uden aspiration) eller samtidig brug af benzodiazepiner. Forekomsten af dødsfald var dog højere hos

olanzapin-behandlede patienter end hos patienter, behandlet med placebo, uafhængig af disse

risikofaktorer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I de samme kliniske forsøg blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde, forbigående

iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en tre gange så høj

forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin,

sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle

de olanzapin- og placebobehandlede patienter,som oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde

præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år og vaskulær/blandet demens blev identificeret som

risikofaktorer for cerebrovaskulære hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin

blev ikke påvist i disse forsøg.

Parkinsons sygdom

Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter med

Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske forsøg var rapportering af forværret Parkinson

symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for placebo (se pkt. 4.8), og

olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af psykotiske symptomer. I disse forsøg

skulle patienterne initialt være stabiliserede på den lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling

(dopaminagonist) og skulle forblive på den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele

forsøget. Olanzapin blev initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens

vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotikisk behandling. Sjældne

tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestationer af

NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet

(uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og hjertearytmi). Yderligere

symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut

nyresvigt. Hvis en patient får tegn og symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber

uden yderligere kliniske manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin,

seponeres.

Hyperglykæmi og diabetes

Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med

ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt dødelige tilfælde

(se pkt. 4.8) . I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret, hvilket kan være en

disponerende faktor. Passende klinisk monitorering tilrådes i overensstemmelse med anvendte

antipsykotiske vejledninger, som f.eks. måling af blodsukker ved baseline, 12 uger efter start på

olanzapinbehandling og derefter årligt. Patienter i behandling med antipsykotika herunder

OLANZAPIN CIPLA bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi,

polyuri, polyfagi og svaghed). Patienter med diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for

udvikling af diabetes bør monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol.Vægten bør

kontrolleres regelmæssigt, f.eks. ved baseline, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling og

derefter kvartalsvist.

Lipidforandringer

Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske studier er der set uønskede

forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal håndteres i henhold til

normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og hos patienter med risikofaktorer for

udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles med antipsykotika herunder OLANZAPIN

CIPLA, bør have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til de anvendte antipsykotiske

vejledninger, f.eks. ved baseline, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet in vitro, frembød kliniske

studier

en lav forekomst af

dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter med samtidige sygdomme

er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter med prostatahypertrofi eller paralytisk

ileus og beslægtede tilstande.

Leverfunktion

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, ALAT og ASAT er almindeligt

forekommende, især initialt i behandlingen. Forsigtighed bør udvises og opfølgning organiseres hos

patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT, hos patienter med tegn og symptomer på

leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet med begrænset

leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle hepatotoksiske præparater. I

tilfælde, hvor hepatitis (inklusive hepatocellulær, kolestatisk eller blandet leverskade) er

diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.

Neutropeni

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset årsag, hos

patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter med tidligere

medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvsdepression forårsaget af

samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos patienter med hypereosinofile tilstande

eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat

anvendes samtidig (se pkt. 4.8).

Ophør med behandling

Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning er

rapporteret sjældent (≥ 0,01 % og < 0,1 %) når olanzapin stoppes pludseligt.

QT-interval

I de kliniske forsøg var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1 %) hos de

patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret som Fridericia korrigeret

QT (QTcF)

500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst tidspunkt post-baseline hos patienter

med baseline QTcF <500 msek. I forhold til placebo var der ingen signifikante forskelle i

hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse. Som med ethvert andet antipsykotisk middel

skal der udvises forsigtighed, når olanzapin ordineres sammen med lægemidler, der er kendt for at øge

QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos patienter hvor syndrom med lang QT er medfødt,

hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi.

Tromboemboli

Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret med

frekvensen "ikke almindelig" (≥ 1/1.000 til < 1/100)

Der er ikke blevet konstateret nogen kausal

sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og behandlingen med olanzapin. På

trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse tromboembolier identificeres og forebyggende

foranstaltninger, f.eks. immobilisering af patienter, iværksættes, da patienter, som lider af skizofreni,

ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer for venøse tromboembolier.

Almindelig CNS-aktivitet

Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises forsigtighed, når

stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler og alkohol. Da olanzapin

udviser in vitro antagonisme, kan det hæmme effekten af direkte eller indirekte dopaminagomisme.

Krampeanfald

Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller som er udsat

for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer med hyppigheden ikke

almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af disse tilfælde var tidligere

krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende

studier

af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk lavere

forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges imidlertid ved

længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør overvejes, hvis der

forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i behandling med olanzapin.

Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opstå efter afslutning af behandling.

Postural hypotension

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske

studier

med olanzapin. Som med

andre antipsykotiske midler, anbefales det periodisk at måle blodtryk på patienter over 65 år.

Pludselig, uventet hjertedød

I postmarketingrapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød blevet

rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt observationskohortestudie var

risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt patienter behandlet med olanzapin dobbelt så

stor som hos patienter, der ikke blev behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin

var i studiet sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var

inkluderet i en pooled analyse.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. Forsøg med patienter i alderen

13 – 17 år gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i metaboliske parametre og

stigning i prolaktinværdier. Resultaterne efter længere tid i forbindelse med disse reaktioner er ikke

undersøgt og kendes ikke (se pkt. 4.5 og 5.1).

Lactose

OLANZAPIN CIPLA-tabletter indeholder lactose. Tabletterne bør ikke anvendes til patienter med

følgende lidelser: arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier

er kun udført hos voksne.

Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin

Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller inhiberer dette

isoenzym, påvirke farmakokinetikken af olanzapin.

Induktion af CYP1A2

Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan medføre

reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat øgning af olanzapin

clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede, men klinisk overvågning anbefales

og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis nødvendigt (se pkt. 4.2).

Inhibition af CYP1A2

Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen af

olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C

efter fluvoxamin var 54 % hos kvindelige

ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin AUC var

henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør overvejes hos patienter, som

anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom ciprofloxacin. En nedsat dosis af

olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor af CYP1A2 initieres.

Nedsat biotilgængelighed

Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages mindst 2

timer før eller efter olanzapin.

Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida (aluminium,

magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin signifikant.

Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler

Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.

Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP-isoenzymer in vitro (f.eks. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af in vivo studier, hvor der ikke blev

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser: tricykliske antidepressiva

(hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og

2C19).

Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af valproatdosis er

nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.

Almindelig CNS aktivitet

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der kan

undertrykke centralnervesystemet.

Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons sygdom og

demente frarådes (se pkt. 4.4).

QTc-interval

Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som øger QTc-

intervallet.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede

studier

af gravide kvinder. Patienter bør rådes

til at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide under behandling

med olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun anvendes til gravide, hvis den

potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko for fosteret.

Nyfødte, der har været udsat for antipsykotika (inklusive olanzapinl) under tredje trimester af

graviditeten, er i risiko for bivirkninger inkluderende ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer,

som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen. Der er blevet rapporteret om ophidselse,

hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtag. Derfor

bør nyfødte overvåges nøje.

Amning

I en

studier

af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i mælken. Den gennemsnitlige dosis,

som barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved steady state bestemt til at være 1,8 % af moderens

olanzapindosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis de er i behandling med olanzapin.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget

studier

af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da olanzapin kan forårsage døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed ved

bilkørsel og maskinbetjening.

4.8

Bivirkninger

Voksne

De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i forbindelse med

anvendelse af olanzapin i kliniske forsøg, var døsighed og vægtøgning, eosinofili, forhøjede niveauer

af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4), glukosuri, øget appetit, svimmelhed,

akatisi, parkinsonisme, leukopeni, neutropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotension,

antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede leveraminotransferaser (se pkt. 4.4),

hududslæt, asteni, træthed, pyreksi, artralgi, forhøjet alkalisk fosfatase, høje niveauer af

gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af kreatinkinase samt ødemer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger og i

kliniske forsøg. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende grad af

alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100

til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til

1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Eosinofili

Leukopeni

Neutropeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Vægtstigning

Forhøjede

kolesterolniveauer

Forhøjede

glucoseniveauer

Forhøjede

triglyceridniveauer

Glukosuri

Øget appetit

Udvikling eller

forværring af diabetes

lejlighedsvist sammen

med ketoacidose eller

koma, heriblandt

dødelige tilfælde (se

pkt. 4.4)

Hypotermi

Nervesystemet

Døsighed

Svimmelhed

Akatisi

Parkinsonisme

Dyskinesi

Krampeanfald, hvor

der i de fleste tilfælde

var rapporteret

krampeanfald i

anamnesen eller

risikofaktorer for

kramper

Dystoni (inklusive

okulogyration)

Tardiv dyskinesi

Amnesi

Dysartri

Malignt

neuroleptikasyndrom

(se pkt. 4.4)

Abstinenssymptomer

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis

Hjerte

Bradykardi

forlængelse (se

pkt. 4.4)

Ventrikulær

takykardi/ventrikel-

flimren

Pludselig død (se pkt.

4.4)

Vaskulære sygdomme

Ortostatisk

hypotension

Tromboemboli

(inklusive lungeemboli

og dyb venetrombose)

(se pkt. 4.4)

Mave-tarmkanalen

Lette forbigående

antikolinerge

virkninger, herunder

forstoppelse og

Udspilet abdomen

Pankreatitis

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

mundtørhed

Lever og galdeveje

Forbigående,

asymptomatisk

forhøjede

leveraminotransferaser

(ALAT, ASAT), særlig

initialt i behandlingen

(se pkt. 4.4)

Hepatitis (inklusive

hepatocellulær

cholestatisk eller

blandet leverskade)

Hud og subkutane væv

Hududslæt

Lysfølsomhedsreaktion

Alopeci

Knogler, led, muskler og bindevæv

Artralgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Urininkontinens

Urinretention

Vandladningsbesvær

Det reproduktive system og mammae

Erektil dysfunktion

hosmænd

Nedsat libido hos

mænd og kvinder

Amenorré

Brystforstørrelse

Galaktorré hos kvinder

Gynækomasti/brystfor-

størrelse hos mænd

Priapisme

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Asteni

Træthed

Ødemer

Pyreksi

Undersøgelser

Forhøjede

plasmaprolaktinniveau

Forhøjet alkalisk

fosfatase

Høje niveauer af

kreatinkinase

Høje niveauer af

gammaglutamyl-

transferase

Høje niveauer af

urinsyre

Forhøjet total-bilirubin

Ikke kendt

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Abstinenssyndrom hos

nyfødte (se pkt. 4.6)

Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex (BMI)

kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var vægtøgning

7 % af

baseline kropsvægt meget almindelig (22,2 %),

15 % var almindelig (4,2 %) og ≥ 25 % var ikke

almindelig (0,8 %). Patienter med vægtøgning på

7 %,

15 % og ≥25 % af baseline kropsvægt ved

langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7 % og 12,3

Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (totalt kolesterol, LDL kolesterol og triglycerider) var

højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt niveau

6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

5,17 -

< 6,2 mmol/l) til højt niveau (

6,2 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt niveau

7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

5,56 -

< 7 mmol/l) til højt niveau (

7 mmol/l) var meget almindeligt.

Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt niveau

2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved baseline (

1,69 -

< 2,26 mmol/l) til højt niveau (

2,26 mmol/l) var meget almindeligt.

I kliniske forsøg var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede patienter

numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter behandlet med

olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerede

doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret information om tidligere individuelle akutte og

tardive ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at

olanzapin forårsager mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.

Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og opkastning er

rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.

I kliniske forsøg af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen den øvre

normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en normal baseline-

prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten af disse patienter, og den

forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre grænse.

Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed bestemt

ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.

Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en hyppighed

estimeret ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den Integrerede

Olanzapindatabase.

Langvarig eksponering (mindst 48 uger)

Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,

total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter, som

fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblodglucose efter ca. 6

måneder.

Yderligere oplysninger om særlige populationer

I kliniske forsøg med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en højere

incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se også pkt. 4.4).

Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne patientgruppe var

unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem, synsforstyrrelser og

urininkontinens blev observeret almindeligt.

I kliniske forsøg med patienter med lægemiddelinduceret psykose (dopaminagonist) i forbindelse med

Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson symptomatologi og hallucinationer

meget almindeligt og hyppigere end med placebo.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I et klinisk forsøg med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi med

olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor kunne være høje

niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med lithium eller valproat resulterede i

øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev

ligeledes rapporteret almindeligt. Under behandling med olanzapin sammen med lithium eller valproat

forekom en stigning på ≥ 7 % af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut behandling

(op til 6 uger). Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 måneder) forebyggende mod tilbagefald hos

patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline legemsvægt hos

39,9 % af patienterne.

Pædiatrisk population

Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at ingen kliniske

studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er data fra studier med unge

blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.

Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens hos unge

patienter (alder 13 – 17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun blev identificeret i

kortvatige kliniske forsøg med unge patienter. Klinisk signifikant vægtøgning (≥ 7 %) synes at

forekomme hyppigst i den unge population sammenlignet med ældre med sammenlignelig

eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge patienter, som havde klinisk signifikant

vægtøgning, var større ved langvarig eksponering (mindst 24 uger) end ved kortvarig eksponering.

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af alvorlighed.

Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til < 1/10).

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig: Vægtstigning

, forhøjede triglyceridniveauer

, øget appetit..

Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer

Nervesystemet

Meget almindelig: Sedation (inklusive: hypersomni, letargi, døsighed).

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Mundtørhed

Lever og galdeveje

Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøgelser

Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, forhøjet GGT, forhøjede niveauer af plasmaprolaktin

legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6 %), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var almindelig (7,1%)

og ≥ 25 % var almindelig (2,5 %). Ved langvarig eksponering (mindst 24 uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på

i vægt, 55,3 % tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af deres baseline kropsvægt på.

14

Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥ 1.467 mmol/l)

og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016 mmol/l - < 1.467 mmol/l) op

til (≥ 1.467 mmol/l).

Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39 mmol/l) op til

(≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra

grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) var meget almindeligt.

Forhøjede plasmaprolaktinniveauer blev rapporteret hos 47% af de unge patienter.

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,

agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat bevidsthedsniveau,

varierende fra sedation til koma.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre medicinsk signifikante sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt

malignt neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,

hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig udgang er

rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også rapporteret efter akut

overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt.

Behandling

Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales. Standard

procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (fx ventrikelskylning, administration af

aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at nedsætte den perorale biotilgængelighed af

olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes afhængig af den

kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt samt understøtning af den

respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-

agonist aktivitet, da beta-stimulation kan forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det

kardiovaskulære system for at afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning

bør fortsætte indtil patienten kommer sig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: diazepiner, oxazepiner og thiazepiner, ATC-kode: N05A H03

Farmakodynamisk virkning

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med en bred

farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.

I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (K

< 100 nM) til serotonin 5-HT

2A/2C

, 5-HT

, 5-HT

dopamin D

, kolinerge muskarine receptorer M

-adrenerge og histamin H

receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5-HT, dopamin og kolinerg antagonisme i

overensstemmelse med receptorbindingsprofilen. Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5-HT

end til dopamin D

- receptorerne i in vitro studier og større 5-HT

- end D

-aktivitet i in vivo modeller.

Elektrofysiologiske undersøgelser viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de

mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale

(A9) baner for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned

avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de, der

frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til visse andre

antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.

t enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) studie hos raske forsøgspersoner bandt

olanzapin til flere 5-HT

end til dopamin D

- receptorer. Desuden afslørede et Single Photon

Emission Computed Tomography (SPECT) studie af skizofrene patienter, at olanzapin-responderende

patienter havde en lavere striatal D

-binding end visse andre antipsykotika- og risperidon-

responderende patienter, hvorimod det var sammenligneligt med clozapin-responderende patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

I 2 ud af 2 placebo- og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900 skizofrene

patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet med statistisk

signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.

Der er foretaget et multinationalt, dobbeltblindt kontrolleret studie af skizofreni, skizoaffektive og

beslægtede lidelser. Studiet omfattede 1481 patienter med varierende grad af hertil forbundne

depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved Montgomery-Asberg Depression

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Rating Scale). Studiet viste en prospektiv sekundær analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før

behandling til endt behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter

behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin overlegen

effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og valproat. Olanzapin

havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af patienter med symptomatisk

remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie af patienter i behandling med lithium

eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig behandling med olanzapin 10 mg

(kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større reduktion af symptomerne på mani efter 6

uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.

I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde

opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo. Olanzapin viste sig

statistisk signifikant overlegen overfor placebo på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald.

Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel overfor placebo i form af forebyggelse af enten

tilbagefald til mani eller tilbagefald til depression.

I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som havde opnået

bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på olanzapin eller lithium

alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære slutpunkt for bipolære tilbagefald

(olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055)

I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter stabiliseret med

olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste langtids olanzapin co-terapi med

lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant overlegen overfor lithium eller valproat alene i

forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske)

kriterium.

Pædiatrisk population

Erfaringen med unge (alder 13 – 17 år) omfatter mindre end 200 unge og er begrænset til kortvarige

effektdata ved skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse med bipolar I-sygdom (3 uger). Olanzapin

blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg daglig. Under

behandling med olanzapin tog de unge signifikant mere på i vægt sammenlignet med voksne.

Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin (se pkt. 4.4

og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen data vedrørende virkning ved

vedligeholdelsesbehandling og begrænsede data for langvarig sikkerhed (se pkt. 4.4 og 4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Olanzapin absorberes godt efter peroral administration og når maksimal plasmakoncentration indenfor

5 til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral biotilgængelighed

relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.

Distribution

Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til ca.

1.000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt

-glykoprotein.

Biotransformation

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende cirkulerende

metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren. Cytochrom P450-CYP1A2 og

P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-hydroxymethyl metabolitterne, der udviser

signifikant mindre in vivo farmakologisk aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende

farmakologiske aktivitet stammer fra det native olanzapin.

Elimination

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for

olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.

Hos raske ældre forsøgspersoner (> 65 år) var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid forlænget

(51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus 18,2 l/time). Den farmakokinetiske

variation hos ældre forsøgspersoner er indenfor variationen hos ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år

med skizofreni gav dosering med 5-20 mg/dag ingen udsving i bivirkningsprofilen.

Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7 versus 32,3

timer) og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) udviste imidlertid en

sammenlignelig sikkerhedsprofil hos kvindelige (n=467) som hos mandlige patienter (n=869).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance < 10 ml/min) versus raske forsøgspersoner

fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (37,7 versus 32,4

timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time).

Et studie

af den totale omsætning af olanzapin viste

imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som

metabolitter.

Rygere

Hos rygere med let leverfunktionsnedsættelse var den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (39,3

timer) forlænget, og clearance (18,0 l/time) reduceret i overensstemmelse med raske ikke-rygende

forsøgspersoner (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/time).

Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations halveringstid

forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos mænd og

ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og halveringstid grundet

alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle variation fra person til person.

I et studie af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i farmakokinetiske

parametre i de tre populationsgrupper.

Pædiatrisk population

Unge (alder 13 – 17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne. Den

gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske forsøg ca. 27 % højere hos unge.

Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig legemsvægt og

færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere gennemsnitlige

eksponering, som blev set hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut (enkelt-dosis) toksicitet

Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske

lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og hæmmet

vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunde tolererede

perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet. Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi,

tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration, miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale

enkelt-doser på op til 100 mg/kg afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.

Toksicitet ved gentagen dosis

I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var CNS

depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de dominerende effekter.

Der udvikledes tolerance over for CNS-depressionen. Vækstparametre mindskedes ved høje doser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Reversible virkninger, som var i overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede nedsat

vægt af ovarier og uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.

Hæmatologisk toksicitet

Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder dosisafhængig

reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af cirkulerende leukocytter

hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvscytotoksicitet. Reversibel neutropeni,

trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte hunde, som blev behandlet med 8 eller

10 mg/kg/dag (total olanzapin dosis (AUC) var 12-15 gange højere end human dosis på 12 mg). Hos

cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i knoglemarven.

Reproduktiv toksicitet

Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos hanrotter.

Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human dosis), og

reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange maksimal human dosis). Hos

afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en forsinket fosterudvikling og et

forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.

Mutagenicitet

Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede bakterielle

mutationstests og in vitro og in vivo tests på pattedyr.

Karcinogenicitet

På baggrund af resultater fra

studier

af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin ikke er

karcinogent.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Opadry Blue indeholdende:

Hypromellose (E464)

Titaniumdioxid (E171)

Polyethylenglycol 6000

Indigo carmine aluminium lake (E132)

Brilliant blue FCF aluminium lake (E133)

Jernoxid sort (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Må ikke opbevares over 30°C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium blisterkort i kartoner á 28 eller 56 tabletter pr. karton.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/426/010 – Olanzapine Cipla – 15 mg – overtrukne tabletter - 28 tabletter pr. karton

EU/1/07/426/011 – Olanzapine Cipla – 15 mg – overtrukne tabletter - 56 tabletter pr. karton

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 14. november 2007

Dato for seneste fornyelse: 01.

oktober

2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om OLANZAPIN CIPLA findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.