Nuedexta

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
dextromethorphan, quinidin
Tilgængelig fra:
Jenson Pharmaceutical Services Limited
ATC-kode:
N07XX59
INN (International Name):
dextromethorphan hydrobromide / quinidine sulfate
Terapeutisk gruppe:
Andre nervesystem lægemidler,
Terapeutisk område:
Neurobehavioral Manifestations
Terapeutiske indikationer:
Nuedexta er indiceret til symptomatisk behandling af pseudobulbar påvirkning (PBA) hos voksne. Effekt er kun undersøgt hos patienter med underliggende amyotrofisk lateralsklerose eller multipel sklerose.
Produkt oversigt:
Revision: 2
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002560
Autorisation dato:
2013-06-24
EMEA kode:
EMEA/H/C/002560

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

NUEDEXTA, kapsler, hårde, 15 mg/9 mg

NUEDEXTA, kapsler, hårde, 23 mg/9 mg

dextromethorphan/kinidin

<

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Hvis du får bivirkninger, skal du sige det til lægen eller på apoteket. Dette gælder også

bivirkninger, der ikke fremgår af denne indlægsseddel.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage NUEDEXTA

Sådan skal du tage NUEDEXTA

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

NUEDEXTA er et lægemiddel, der indeholder to aktive stoffer:

Dextromethorphan virker på hjernen.

Kinidin øger mængden af dextromethorphan i kroppen ved at blokere nedbrydningen af

dextromethorphan i leveren.

NUEDEXTA anvendes til behandling af pseudobulbær affekt (PBA) hos voksne. PBA er en

neurologisk sygdom kendetegnet af ufrivillige og ukontrollerbare episoder med latter og gråd, som

ikke svarer til følelser eller sindsstemning hos den pågældende.

NUEDEXTA kan medvirke til at mindske antallet af episoder med PBA.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage NUEDEXTA

Brug ikke NUEDEXTA

hvis du er allergisk over for dextromethorphan, kinidin eller et af de øvrige indholdsstoffer i

NUEDEXTA (angivet i afsnit 6)

hvis du tidligere har haft for lavt indhold af blodceller forårsaget af kinidin, kinin eller

mefloquin (kan vise sig ved unormal tendens til blødning eller blå mærker)

hvis du tidligere har haft leversygdom (hepatitis) forårsaget af kinidin

hvis du har haft lupuslignende syndrom forårsaget af kinidin (kan medføre ledsmerter,

hududslæt, overfølsomhed af huden over for sol, og almindelig utilpashed)

hvis du i forvejen får lægemidler indeholdende kinidin, kinin eller mefloquin. Disse lægemidler

anvendes til behandling af malaria eller forstyrrelser i hjerterytmen,

hvis du har hjerteproblemet “komplet hjerteblok” eller “langt QT-syndrom” eller har haft

hjerteproblemet “torsade de pointes”

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

hvis du får lægemidlet thioridazin, der anvendes til psykiske sygdomme, men også kan påvirke

hjertet

hvis du er i behandling med MAO-hæmmere (lægemidler mod depression), f.eks. phenelzin

eller moclobemid, eller har været det inden for de seneste 14 dage.

Spørg lægen, hvis du ikke er sikker på, om nogen af ovenstående punkter gælder for dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før og efter at du tager NUEDEXTA, hvis:

du eller nogen i familien har eller har haft en hjertesygdom eller hjerteproblemer. Dette

lægemiddel kan medføre ændringer i hjerterytmen. Hvis du har visse hjerteproblemer eller får

anden medicin, er NUEDEXTA muligvis ikke velegnet til dig, eller lægen vil muligvis

overvåge din hjertefunktion, når du påbegynder behandlingen med NUEDEXTA.

du har symptomer som hjertebanken eller besvimelse, der kan være tegn på hjerteproblemer

du efter at have taget dette lægemiddel får symptomer på en allergisk reaktion såsom hævelse i

halsen eller af tungen, vejrtrækningsbesvær, svimmelhed, feber, udslæt eller nældefeber

du får symptomer såsom blå mærker, blødning under huden, næseblødning og/eller eller

blødende gummer, da dette kan det være tegn på for lavt indhold af blodplader

(trombocytopeni)

du får symptomer såsom gulfarvning af hud eller øjne, mørk urin, kvalme eller opkastning,

nedsat appetit, mavesmerter og feber, da dette kan være tegn på lægemiddelforårsaget

leverbetændelse (hepatitis)

du har sygdommen myasthenia gravis (en autoimmun neuromuskulær sygdom, der medfører

svaghed og udmattelse)

du har lever- eller nyreproblemer. Alt efter, hvor svære problemer, du har, vil lægen muligvis

nøje overveje, om dette lægemiddel er egnet til dig, og overvåge dig tættere for eventuelle

bivirkninger

du har tendens til at falde. Dette lægemiddel kan medføre svimmelhed, og lægen vil muligvis

drøftede passende forholdsregler til mindskelse af risikoen for at falde

du på noget tidspunkt har haft den alvorlige sygdomstilstand “serotoninsyndrom”, der kan

fremkaldes af visse lægemidler, f.eks. antidepressiv medicin. Symptomerne på

serotoninsyndrom er uro, for højt blodtryk, rastløshed, muskelspasmer, sitren og rysten, forhøjet

temperatur, svedtendens, kulderystelser og rysten.

du tidligere har haft et stofmisbrug. Lægen vil overvåge dig nøje for tegn på misbrug af

NUEDEXTA.

Hold op med at bruge NUEDEXTA, og søg straks lægehjælp, hvis du får et eller flere af

ovennævnte symptomer.

Børn og unge

NUEDEXTA bør ikke gives til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med NUEDEXTA

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin, har gjort det for nylig eller

påtænker at gøre det.

Det er meget vigtigt, at du fortæller det til lægen, hvis du får nogen af nedenstående lægemidler, da du

aldrig må få disse lægemidler, mens du får NUEDEXTA:

lægemidler indeholdende kinidin, kinin eller mefloquin. Disse lægemidler anvendes til

behandling af malaria eller forstyrrelser i hjerterytmen

thioridazin, et lægemiddel, der anvendes til behandling af skizofreni og psykose og som kan

påvirke hjertet

visse lægemidler mod depression, der kaldes monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere),

f.eks. phenelzin og moclobemid). Du må ikke få NUEDEXTA, hvis du har fået disse

antidepressive lægemidler inden for de sidste to uger. Hvis du holder op med at tage

NUEDEXTA, skal der gå mindst 14 dage, før du begynder at få en MAO-hæmmer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Fortæl det til lægen, hvis du får et af følgende lægemidler, da lægen vil overvåge dig nøje for

bivirkninger:

lægemidler mod svampeinfektioner såsom ketoconazol, itraconazol og fluconazol

lægemidler mod hiv-smitte og aids såsom atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,

amprenavir og fosamprenavir

lægemidler, der anvendes til behandling af bakterielle infektioner, herunder tuberkulose, og som

indeholder clarithromycin, telithromycin, erythromycin eller rifampicin

lægemidler, mod forskellige hjertesygdomme, således diltiazem, verapamil, digoxin, flecainid

og betablokkere (såsom metoprolol)

lægemidler til forebyggelse af kvalme og opkastning under kemoterapi og efter operationer,

såsom aprepitant

visse lægemidler mod depression, herunder nortriptylin, desipramin, paroxetin, imipramin,

amitriptylin og nefazodon

perikum (et naturlægemiddel, der anvendes til behandling af depression)

lægemidler til behandling af skizofreni og andre psykotiske sygdomme, såsom haloperidol,

perphenazin, aripiprazol og chlorpromazin

visse lægemidler, der anvendes til behandling af blodpropper hos patienter med hjertesygdom

og risiko for slagtilfælde, såsom ticagrelor og dabigatranetexilat

tamoxifen, der anvendes til behandling af visse kræftformer

atomoxetin, der anvendes til behandling af hyperaktiv opmærksomhedsforstyrrelse (ADHD)

lægemidler mod smerter og/eller hoste, såsom kodein og hydrocodon

lægemidler til behandling af epilepsi eller anfald, såsom fenytoin, karbamazepin og

phenobarbital

Lægen vil overvåge dig nøje for bivirkninger og/eller muligvis ændre din dosis af det andet

lægemiddel eller af NUEDEXTA.

Brug af NUEDEXTA sammen med mad, drikke og alkohol

Undgå grapefrugtjuice og grapefrugt, mens du får NUEDEXTA, da dette øger risikoen for alvorlige

bivirkninger.

Vær forsigtig med alkoholindtagelse, mens du er i behandling med NUEDEXTA, da det kan øge

risikoen for bivirkninger såsom svimmelhed og søvnighed.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, planlægger at blive gravid, eller ikke

bruger sikker svangerskabsforebyggelse, skal du spørge lægen til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Da NUEDEXTA kan medføre skade på det ufødte barn, frarådes det at bruge det, hvis du er gravid

eller hvis du er en kvinde i den fødedygtige alder og ikke anvender svangerskabsforebyggelse. Lægen

vil drøfte risici og fordele ved at bruge dette lægemiddel i disse situationer med dig.

Det vides ikke, om de aktive stoffer i NUEDEXTA udskilles i modermælk. Lægen vil afgøre, om du

skal tage dette lægemiddel, mens du ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

NUEDEXTA kan medføre svimmelhed. Hvis dette sker, skal du undgå at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

NUEDEXTA indeholder lactose

Hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter, skal du kontakte lægen, før du tager dette

lægemiddel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

3.

Sådan skal du tage NUEDEXTA

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller apotekspersonalet.

Ved behandlingens start (de første fire uger):

Lægen sætter dig i behandling med NUEDEXTA, kapsler, 15 mg/9 mg, som du skal tage således:

De første 7 dage af behandlingen: en kapsel dagligt om morgenen.

Fra den 8. og følgende behandlingsdage: to kapsler dagligt, en om morgenen og en om aftenen,

med 12-timers mellemrum.

Efter 4 uger:

Lægen vil vurdere dig nøje. Afhængigt af din reaktion på behandlingen vil lægen enten beslutte:

at fortsætte behandlingen med NUEDEXTA, kapsler, 15 mg/9 mg, eller

at give dig en højere dosis og ordinere NUEDEXTA, kapsler, 23 mg/9 mg.

Uanset hvilken styrke af NUEDEXTA, du har fået ordineret:

fortsæt behandlingen med: to kapsler dagligt (én kapsel hver 12. time).

Anvendelse hos ældre

Der kræves ingen særlig dosistilpasning af NUEDEXTA hos ældre patienter.

Sådan skal du tage NUEDEXTA

Kapslen skal indtages oralt (gennem munden) på omtrent samme klokkeslæt hver dag, enten sammen

med et måltid eller mellem måltiderne. Når du får to kapsler inden for 24 timer, skal der gå ca. 12

timer mellem hver.

Hvis du har taget for mange NUEDEXTA tabletter

Kontakt straks lægen, hvis du har taget for mange kapsler.

Bivirkningerne med dette lægemiddel kan optræde oftere eller blive forværret, og lægen vil muligvis

tage prøver og undersøge dig nærmere.

Symptomerne på overdosering med dextromethorphan er kvalme, opkastning, sløvhed, bevidstløshed,

nedsat vejrtrækning, krampeanfald, øget hjerterytme, irritabilitet og psykose som følge af

giftpåvirkning. Andre virkninger er nedsat evne til at koordinere bevægelser (ataksi), ufrivillige

øjenbevægelser (nystagmus), muskelspændinger (dystoni), sløret syn og ændrede muskelreflekser.

Dextromethorphan kan øge risikoen for serotoninsyndrom (se Advarsler og forsigtighedsregler og

Bivirkninger).

Symptomer på overdosis af kinidin er uregelmæssig hjerterytme og lavt blodtryk. Desuden kan det

medføre opkastning, diarré, ringen for ørerne, høretab ved høje toner, svimmelhed, sløret syn,

dobbeltsyn, øget lysfølsomhed af øjnene, hovedpine, omtågethed og delirium (karakteriseret ved

svækket opmærksomhed, dårlig hukommelse, desorientering og talevanskeligheder).

Hvis du har glemt at tage NUEDEXTA

Hvis du glemmer at tage en eller flere kapsler, må du ikke tage en dobbelt dosis til at erstatte de glemte

doser. Tag den næste dosis til sædvanlig tid, og sørg for at der går 12 timer mellem to doser.

Hvis du holder op med at bruge NUEDEXTA

Du må ikke holde op med at tage

NUEDEXTA

uden at have spurgt lægen, selv om du har fået det

bedre

Ophør med behandlingen kan få symptomerne til at vende tilbage.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide om brugen af lægemidlet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De fleste bivirkninger er lette til moderate. Nogle bivirkninger kan dog være alvorlige og

behandlingskrævende.

Fortæl det straks til lægen, hvis du får svære symptomer, herunder uro, for højt blodtryk, rastløshed,

muskeltrækninger og sitren, forhøjet legemstemperatur, stærk svedtendens, kulderystelser eller rysten.

Dette kan være tegn på den alvorlige tilstand “serotoninsyndrom”.

Fortæl det straks til lægen, hvis du bemærker noget af det følgende:

stærk muskelstivhed (spasticitet)

meget langsom eller overfladisk vejrtrækning (respirationsdepression) og/eller blå hud.

De hyppigst indberettede bivirkninger er gener fra mave-tarmsystemet (såsom diarré og kvalme),

symptomer fra nervesystemet (såsom svimmelhed, hovedpine og søvnighed) og træthed.

Hold op med at tage kapslerne og kontakt straks lægen, hvis du får nogen af ovenstående

symptomer.

Nedenfor er givet en liste over alle andre bivirkninger:

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos indtil 1 ud af 10 behandlede):

diarré, kvalme

svimmelhed, hovedpine, døsighed

træthed

Ualmindelige bivirkninger:

(forekommer hos indtil 1 ud af 100 behandlede):

nedsat appetit

angst

forkerte smagsindtryk (dysgeusi), søvnighed (hypersomni), muskelkramper (spasticitet),

besvimelse (synkope), faldtendens

køre- eller søsyge, ringen for ørerne (tinnitus)

hjerteproblemer såsom langsom, hurtig eller uregelmæssig hjerterytme eller forandringer på

elektrokardiogrammet (EKG – QT-forlængelse)

mavesmerter, forstoppelse, mundtørhed, tarmluft (flatulens), ubehag i maven, opkastning

forhøjede leverenzymer (GGT, AST, ALT)

udslæt

muskeltrækninger

svaghed (asteni), irritabilitet

Sjælden

(forekommer hos indtil 1 ud af 1 000 behandlede):

nedsat appetit (anoreksi)

tænderskæren (bruksisme), omtågethed, nedtrykthed, depression, desorientering (f.eks.

vanskelighed ved at opfatte tidspunkt og retning eller genkende personer og steder), opvågnen

tidligt om morgenen, nedsat følelsesudtryk (affektaffladning), sansebedrag (hallucinationer),

pludselige indskydelser (impulsiv adfærd), ligegyldighed, søvnløshed (insomni), rastløshed,

søvnforstyrrelser

balanceforstyrrelse, abnorm koordination, talevanskeligheder (dysartri),

bevægelsesforstyrrelser, prikken og stikken/snurren eller følelsesløshed (paræstesi), manglende

følesans eller funktion i benene (paraparese), sløvhed

dobbeltsyn, sløret syn

hjerteanfald (myokardieinfarkt), hjertebanken

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

næseblødning, ondt i halsen, meget langsom eller overfladisk vejrtrækning

(respirationsdepression), løbende næse, gaben

unormal afføring, fordøjelsesbesvær, irritation af maveslimhinden (gastritis), følelsesløshed og

abnorm følesans i munden, smerter fra endetarmen, mundtørhed

galdesten, forhøjet bilirubin i blodet, abnorm leverfunktionsprøve

rødme af huden (erytem), svedtendens (hyperhidrose), nedsat følesans eller følelsesløshed i

ansigtet, nattesved

muskelstivhed, muskelsmerter (myalgi), nakkesmerter, smerter i lemmerne

abnormt hyppig vandladning i dagtiden

seksuel funktionsforstyrrelse

ubehag i brystet, brystsmerter, kulderystelser, varmefølelse, gangforstyrrelser, influenzalignende

sygdom, feber, nedsat iltmætning i blodet

knoglebrud

Indberetning af bivirkninger

Hvis du får bivirkninger, skal du sige det til lægen eller på apoteket. Dette gælder også bivirkninger,

der ikke fremgår af denne indlægsseddel. Du kan desuden indberette bivirkninger direkte gennem det

nationale indberetningssystem, der er anført i tillæg V. Ved at indberette bivirkninger kan du medvirke

til at skaffe flere oplysninger om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar NUEDEXTA utilgængeligt for børn.

Brug ikke NUEDEXTA efter den udløbsdato, der står på flasken, blisterpakningen og kartonen efter

EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Ingen særlige krav til opbevaringsforhold.

Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden. Spørg på

apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Derved skåner du miljøet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

NUEDEXTA indeholder:

De aktive indholdsstoffer er:

Hver kapsel NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, indeholder dextromethorphanhydrobromidmonohydrat

svarende til 15,41 mg dextromethorphan og kinidinsulfatdihydrat svarende til 8,69 mg kinidin.

Hver kapsel NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, indeholder dextromethorphanhydrobromidmonohydrat

svarende til 23,11 mg dextromethorphan og kinidinsulfatdihydrat svarende til 8,69 mg kinidin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

De øvrige indholdsstoffer er croscarmellosenatrium, cellulose mikrokrystallinsk, silica kolloid,

lactosemonohydrat, magnesiumstearat og gelatine, titaniumdioxid (E171), jernoxid rød (E172),

trykfarve (shellacglasering, propylenglycol, titaniumdioxid (E171)).

Udseende og pakningsstørrelser

Flaske af HD-polyethylen (HDPE) med børnesikret låg af polypropylen. Indeholder 60 hårde kapsler.

Hver flaske er pakket i en karton.

Kun for NUEDEXTA, 15 mg/9 m: Blister af klar, PVC-baseret film, lukket med alufolie. Indeholder 13

hårde kapsler. Hver blister er pakket i et hylster. Denne pakning er bestemt til anvendelse i de første

10 dage af behandlingen.

Beskrivelse.

NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, er rødbrune gelatinekapsler, størrelse 1, med påskriften “DMQ/20-

10” med hvid trykfarve.

NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, er rødbrune gelatinekapsler, størrelse 1, med påskriften “DMQ/30-

10” med hvid trykfarve og tre hvide bånd langs omkredsen.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Storbritannien

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ\}.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere information om dette lægemiddel på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

NUEDEXTA, kapsler, hårde, 15 mg/9 mg

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder dextromethorphan-hydrobromidmonohydrat svarende til 15,41 mg

dextromethorphan, og kinidinsulfatdihydrat svarende til 8,69 mg kinidin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 119,1 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Kapsler, hårde.

Rødbrune gelatinekapsler, størrelse 1, med påskriften “DMQ/20-10” med hvid trykfarve på kapslen.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

NUEDEXTA er indiceret til symptomatisk behandling af pseudobulbær affekt (PBA) hos voksne (se

pkt. 4.4). Virkningen er kun undersøgt hos patienter med underliggende amyotrofisk lateralsklerose

eller multipel sklerose (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede begyndelsesdosis af NUEDEXTA er 15 mg/9 mg én gang dagligt. Den anbefalede

dosistitreringsplan er angivet nedenfor:

Uge 1 (dag 1-7)

Patienten skal tage én kapsel af NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, én gang dagligt om morgenen i de

første 7 dage.

Uge 2-4 (dag 8-28)

Patienten skal tage én kapsel af NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, to gange dagligt, én om morgenen

og én om aftenen, med 12-timers mellemrum, i 21 dage.

Fra uge 4:

Ved adækvat klinisk respons med NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, fortsættes med samme dosering

som i uge 2-4.

Ved inadækvat klinisk respons med NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, ordineres NUEDEXTA, 23

mg/9 mg, to gange dagligt, én om morgenen og én om aftenen med 12-timers mellemrum.

Den maksimale dagsdosis fra uge 4 er NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, to gange dagligt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis en dosis glemmes, skal patienten ikke tage en ekstra dosis, men skal tage den efterfølgende

ordinerede dosis til sædvanlig tid. Der bør ikke tages mere end to kapsler i løbet af en 24-timers

periode, og der skal gå 12 timer mellem hver dosis.

Særlige patientkategorier

Ældre

I de kliniske undersøgelser var der ikke tilstrækkeligt med patienter over 65 år til med sikkerhed at

fastslå, om de reagerer forskelligt hvad angår virkning og sikkerhed. En populationsfarmakokinetisk

analyse viste samme farmakokinetik hos patienter <65 og ≥65 år (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion (se

pkt. 4.4). Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion var der imidlertid tendens til øget forekomst

af bivirkninger. Ekstra overvågning af bivirkninger hos sådanne patienter tilrådes. Hos patienter med

svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30

ml/min/1,73 m

) bør de potentielle risici ved lægemidlets anvendelse afvejes mod det medicinske

behov (se pkt. 5.2).

CYP2D6-genotype

Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med ikke-fungerende CYPD2D6-enzym (såkaldt dårlige

metabolisatorer (PM). Der kræves heller ikke dosisjustering hos patienter med forhøjet CYP2D6-

aktivitet, såkaldt ultrahurtige metabolisatorer (UM), se pkt. 5.2. Ved inadækvat klinisk respons

henvises til den anbefalede dosistitreringsplan.

Pædiatrisk population

Hos den pædiatriske population er der ingen relevant anvendelse af NUEDEXTA til symptomatisk

behandling af pseudobulbær affekt.

Administration

Kapslerne bør indtages oralt på omtrent samme klokkeslæt hver dag. Når der tages to kapsler inden for

24 timer, anbefales et dosisinterval på 12 timer. Kapslerne kan tages sammen med et måltid eller

mellem måltiderne.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne er anført i pkt.

6.1.

Patienter med kinidin, kinin- eller mefloqininduceret trombocytopeni, hepatitis,

knoglemarvsdepression eller lupuslignende syndrom i anamnesen (se pkt. 4.4).

Patienter i samtidig behandling med kinidin, kinin eller mefloquin (se pkt. 4.5).

Patienter med forlænget QT-interval, kongenit langt QT-syndrom eller anamnese med tegn på torsade

de pointes ventrikulær takykardi (se pkt. 4.4).

Patienter i samtidig behandling med thioridazin, et lægemiddel, der både signifikant forlænger QT-

intervallet og primært metaboliseres af CYP2D6. Interaktion med NUEDEXTA kan medføre øget

påvirkning af QT-intervallet (se pkt. 4.4 og 4.5).

Patienter med totalt atrioventrikulært (AV) blok uden implanteret pacemaker og patienter med høj

risiko for totalt AV-blok (se pkt. 4.4).

Patienter, der får monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller har fået MAO-hæmmere inden

for de foregående 14 dage, idet der er risiko for alvorlig og muligvis fatal lægemiddelinteraktion,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

herunder serotoninsyndrom. Behandling med en MAO-hæmmer bør ikke indledes, før der er gået

mindst 14 dage efter ophør af behandlingen med NUEDEXTA (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NUEDEXTA er udelukkende egnet til behandling af PBA, ikke til andre årsager til emotionel labilitet.

PBA er en følge af neurologiske sygdomme i hjernen eller hjernetraumer og er kendetegnet ved

episoder med involuntære, ukontrollerbare følelsesudbrud med latter og/eller gråd uden sammenhæng

eller ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller sindsstemning. Inden behandlingen

med NUEDEXTA indledes, skal patienten være fuldt udredt, så diagnosen PBA kan bekræftes.

Afgørende for diagnosen er tilstedeværelsen af en underliggende neurologisk sygdom, der vides at

medføre PBA, og bekræftelse af, at episoderne med emotionelle udbrud er uden sammenhæng eller

ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller sindsstemning.

Trombocytopeni

Kinidin i doser højere end i NUEDEXTA kan forårsage immunmedieret trombocytopeni, som kan

være af svær grad eller fatal. Risikoen for trombocytopeni i forbindelse med den lavere dosis af

kinidin i NUEDEXTA kendes ikke. Uspecifikke symptomer såsom svimmelhed, kulderystelser, feber,

kvalme og opkastning kan gå forud for eller ledsage trombocytopeni. Ved trombocytopeni bør

NUEDEXTA straks seponeres, medmindre trombocytopenien klart ikke er lægemiddelrelateret. Hos

sensibiliserede patienter bør behandlingen med dette lægemiddel ikke genoptages, da der er risiko for

hurtigere indsættende og sværere trombocytopeni end ved den oprindelige episode. Ved mistanke om

immunmedieret trombocytopeni forårsaget af strukturelt beslægtede aktive stoffer, herunder kinin og

mefloquin, bør NUEDEXTA ikke anvendes, da krydsallergi kan forekomme. Kinidinrelateret

trombocytopeni svinder sædvanligvis, men ikke altid, få dage efter seponering af det sensibiliserende

lægemiddel.

Andre hypersensitivitetsreaktioner

Kinidin er desuden i højere doser blevet kædet sammen med et lupuslignende syndrom med poly-

arthritis, undertiden med positiv test for antinukleære antistoffer. Andre tilknyttede symptomer er

udslæt, bronkospasme, lymfadenopati, hæmolytisk anæmi, vaskulitis, uveitis, angioødem,

agranulocytose, siccasyndrom, myalgi, forhøjet serumkoncentration af skeletmuskelenzymer og

pneumonitis. Dextromethorphan kan desuden være forbundet med hypersensitivitetsreaktioner,

herunder urticaria, angioødem og dyspnø.

Hepatotoksicitet

Hos patienter i kinidinbehandling er beskrevet hepatitis, herunder granulomatøs hepatitis,

sædvanligvis i de første uger af behandlingen. Feber kan være et første symptom, og der kan desuden

forekomme trombocytopeni og andre tegn på hypersensitivitet. Ved hepatitis bør NUEDEXTA

seponeres, medmindre den klart ikke er behandlingsrelateret. I de fleste tilfælde ses remission ved

seponering af kinidin.

Kardiale effekter

NUEDEXTA har potentiale for at forårsage QTc-forlængelse og dermed ventrikulær takykardi af

torsade de pointes-typen. Inden påbegyndelse af behandlingen bør hypokaliæmi og hypomagnesiæmi

korrigeres, og under behandlingen bør serumkalium og serummagnesium overvåges, hvis det er

klinisk indiceret. Hos patienter med risiko for QT-forlængelse bør der ved indledningen af

behandlingen med NUEDEXTA foretages EKG-bestemmelse af QT-intervallet ved baseline og to

timer efter den første administrerede fastende dosis (omtrent svarende til T

for kinidin). Dette

gælder således for patienter med unormalt QT i anamnesen, ved samtidig behandling med lægemidler,

der forlænger QT-intervallet, og ved hypertrofi og/eller dysfunktion af venstre ventrikel. Hypertrofi og

dysfunktion af venstre ventrikel forekommer oftere hos patienter med kronisk hypertension, kendt

koronararteriesygdom eller anamnese med apopleksi.

Særlig risiko foreligger ved behandling med lægemidler, som både forlænger QT-intervallet og

primært metaboliseres af CYP2D6 (se nedenfor). Samtidig anvendelse af thioridazin er kontraindiceret

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

(se pkt. 4.3). Forsigtighed bør udvises ved administration af NUEDEXTA i kombination med

flecainid, chlorpromazin og haloperidol. Før og efter dosering bør der tages EKG med henblik på

virkningen af kombinationen på QTc-intervallet.

Fornyet EKG-vurdering bør foretages ved væsentlige ændringer i risikofaktorerne for QTc-

forlængelse under behandlingen med NUEDEXTA. Ved symptomer tydende på hjertearytmi, f.eks.

synkope eller palpitationer, bør NUEDEXTA seponeres, indtil patienten er nærmere udredt.

Samtidig anvendelse af CYP2D6-substrater/-inhibitorer.

Kinidinet i NUEDEXTA hæmmer CYP2D6 hos patienter, hos hvem CYP2D6 ikke i forvejen mangler

genetisk eller har lav aktivitet (“dårlige CYP2D6-metabolisatorer”, se farmakogenomik i pkt. 5.2).

Denne virkning på CYP2D6 kan medføre ophobning af moderstof og/eller manglende dannelse af

aktive metabolitter. Dette kan påvirke sikkerhed og/eller virkning af lægemidler, der anvendes

sammen med NUEDEXTA og metaboliseres af CYP2D6 (se pkt. 4.5). Ved behandling med

NUEDEXTA bør det sædvanligvis undgås at anvende lægemidler, der er afhængige af CYP2D6-

metabolisering, navnlig lægemidler med forholdsvis smalt terapeutisk indeks,, og patienterne skal

instrueres herom. Ved behov for sideløbende anvendelse af lægemidler, som er CYP2D6-substrater,

skal dosis heraf nedsættes i henhold til deres farmakokinetik (se pkt. 4.5). Gennemgang af patientens

aktuelle medicin er en essentiel del af evalueringen af patienter, som overvejes sat i behandling med

NUEDEXTA.

Serotoninsyndrom

Ved anvendelse af NUEDEXTA sammen med andre serotoninerge lægemidler kan risikoen for

serotoninsyndrom øges som følge af farmakodynamisk interaktion. Symptomer på serotoninsyndrom

er ændret mental status, hypertension, rastløshed, myokloni, hypertermi, hyperrefleksi, diaforese,

kulderystelser og tremor. Ved sådanne symptomer bør behandlingen seponeres. Samtidig anvendelse

af MAO-hæmmere er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Tricykliske antidepressiva (f.eks. desipramin,

nortriptylin, imipramin, amitriptylin) metaboliseres af CYP2D6 og er derfor underkastet

farmakokinetisk interaktion med kinidin. Samtidig brug af NUEDEXTA og tricykliske antidepressiva

frarådes på grund af den farmakodynamiske og farmakokinetiske interaktion og den forhøjede risiko

for serotoninsyndrom (se pkt. 4.5). Forsigtighed bør udvises ved sideløbende behandling med

serotoningenoptagshæmmere (SSRI).

Svimmelhed

NUEDEXTA kan forårsage svimmelhed (se pkt. 4.8). Der bør træffes foranstaltninger til at mindske

risikoen for fald, navnlig ved motoriske forstyrrelser, der påvirker gangen, eller ved fald i anamnesen.

Antikolinerge virkninger af kinidin

Ved myasthenia gravis og andre sygdomme, der kan forværres ved antikolinerg påvirkning, bør den

kliniske tilstand overvåges.

Stofmisbrug og afhængighed

Dextromethorphan er en ikke-kompetitiv NMDA-antagonist med lav affinitet og er en sigma-1-

receptoragonist, hvis potentiale for misbrug, tolerans og fysisk afhængighed ikke er systematisk

undersøgt hos dyr eller mennesker. Misbrug af dextromethorphan er dog beskrevet, hovedsagelig hos

unge.

På grund af muligheden for misbrug af dextromethorphan bør patienten vurderes for stofmisbrug i

anamnesen, og sådanne patienter bør nøje overvåges for misbrugstegn (f.eks. udvikling af tolerans,

dosisstigning, stofsøgende adfærd).

Desuden bør den fortsatte kliniske virkning af NUEDEXTA regelmæssigt og langsigtet følges og

sammenholdes med dets tolerabilitet for at sikre, at behandlingen fortsat har klinisk fordel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Advarsel om lactose

NUEDEXTA indeholder lactose. Dette lægemiddel bør ikke anvendes hos patienter med sjældne

arvelige lidelser såsom galaktoseintolerans eller Lapp-laktasemangel (glukose-

/galaktosemalabsorption).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er udelukkende foretaget hos voksne.

MAO-hæmmere

På grund af risikoen for serotoninsyndrom må NUEDEXTA ikke anvendes sammen med

monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) såsom phenelzin eller moclobemid, eller hvis patienten

har fået MAO-hæmmere inden for de foregående 14 dage (se pkt. 4.3).

CYP3A4-hæmmere

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Samtidig anvendelse af lægemidler, der hæmmer CYP3A4, kan

forventes at øge plasmakoncentrationen af kinidin med risiko for QTc-forlængelse. Stærke og

moderate CYP3A4-hæmmere bør undgås under behandling med NUEDEXTA. Disse omfatter, men

ikke er ikke begrænset til, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon,

nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin,

fluconazol, fosamprenavir, grapefrugtjuice og verapamil. Ved behov for samtidig behandling med

stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere anbefales EKG-bestemmelse af QT-intervallet før

administration af NUEDEXTA og på et eller flere passende tidspunkter efterfølgende.

Leverenzym-inducerende stoffer

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, fenytoin,

phenobarbital, karbamazepin, perikum (Hypericum perforatum)) kan fremskynde metaboliseringen af

kinidin og nedsætte dets plasmakoncentration, hvorved hæmningen CYP2D6 mindskes. Dette kan

medføre lavere, potentielt subterapeutiske plasmakoncentrationer af dextromethorphan og nedsat

virkning af NUEDEXTA.

CYP2D6-substrater

Kinidin er en potent hæmmer af CYP2D6. NUEDEXTA kan derfor medføre forhøjet

plasmakoncentration og akkumulering af samtidigt anvendte lægemidler, der vidtgående metaboliseres

af CYP2D6. CYP2D6-substrater omfatter visse betablokkere såsom metoprolol, antipsykotika såsom

haloperidol, perphenazin and aripiprazol, antidepressiva såsom nortriptylin, imipramin, amitriptylin og

desipramin, det kemoterapeutiske middel tamoxifen og noradrenalintransporthæmmeren atomoxetin.

Thioridazin er kontraindiceret, da det er et CYP2D6-substrat, der ligeledes forlænger QT-intervallet

(se pkt. 4.3). Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af flecainid, chlorpromazin og

haloperidol, som er CYP2D6-substrater, der ligeledes forlænger QT-intervallet (se pkt. 4.4).

For pro-drugs, hvis virkning medieres af metabolitter frembragt af CYP2D6, kan NUEDEXTA

væsentligt forringe virkningen ved at hæmme CYP2D6 og mindske dannelsen af den aktive metabolit.

Dette gælder f.eks. kodein og hydrocodon, hvis analgetiske og antitussive virkning synes at være

medieret af henholdsvis morfin og hydromorfon,

Lægemiddelinteraktioner med desipramin og paroxetin har været genstand for kontrollerede kliniske

undersøgelser med kombinationen af dextromethorphan og kinidin i en højere dosis

(dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg) end i dette lægemiddel. Resultaterne beskrives nedenfor.

Der er ikke foretaget andre systematiske undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med CYP2D6-

substrater.

Desipramin (CYP2D6-substrat)

Det tricykliske antidepressivum desipramin metaboliseres primært af CYP2D6. Der er udført en

lægemiddelinteraktionsundersøgelse med desipramin, 25 mg, og en højere dosis af kombinationen

dextromethorphan/kinidin (dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg). Dextromethorphan/kinidin i

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

denne dosis øgede steady state-koncentrationen af desipramin til ca. den 8-dobbelte. Samtidig

anvendelse af NUEDEXTA og tricykliske antidepressiva frarådes (se pkt. 4.4).

Paroxetin (CYP2D6-hæmmer og -substrat)

Den selektive serotoningenoptagshæmmer (SSRI) paroxetin metaboliseres primært af CYP2D6 og er

samtidig en potent CYP2D6-hæmmer. I en lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev paroxetin i

steady state suppleret med kombinationen dextromethorphan/kinidin i en højere dosis

(dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg). For paroxetin øgedes eksponeringen (AUC

0-24

) med en

faktor 1,7, og C

øgedes med en faktor 1,5. Ved samtidig ordination af NUEDEXTA og paroxetin

bør initialdosis af paroxetin reduceres. Paroxetindosis kan derefter justeres afhængigt af klinisk

respons, dog frarådes doser over 35 mg dagligt.

NMDA-receptorantagonister (memantin)

Både dextromethorphan og memantin er antagonister til N-methyl-D-aspartat- (NMDA-) receptoren.

Teoretisk kan dette medføre additiv virkning på NMDA-receptorerne og dermed øgede bivirkninger. I

en lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev en højere dosis af kombinationen (dextromethorphan

23 mg/kinidin 26 mg) anvendt sammen med memantin, 20 mg dagligt. Der var ingen nævneværdig

forskel i plasmakoncentrationerne af dextromethorphan og dextrorphan før og efter administration af

memantin, og der var ingen virkning på plasmakoncentrationen af memantin før og efter

administration af dextromethorphan/kinidin. Plasmakoncentrationerne af kinidin steg med 20-30 %

ved tillægsbehandling med memantin. Der blev ikke observeret farmakodynamiske interaktioner.

Digoxin og andre P-glykoproteinsubstrater

Kinidin hæmmer P-glykoprotein. Anvendelse af kinidin sammen med digoxin, der er et substrat for P-

glykoprotein, medfører op til en fordobling af serum-digoxin. Plasmakoncentrationen af digoxin bør

overvåges tæt hos patienter i samtidig behandling med NUEDEXTA, og digoxindosis om nødvendigt

reduceres. Andre P-gp-substrater, for hvilke dosisreduktion kan overvejes, er ticagrelor og dabigatran-

etexilat.

Alkohol

Forsigtighed bør udvises ved kombination af dette lægemiddel med alkohol eller andre centralt

virkende lægemidler, som kan øge risikoen for bivirkninger såsom somnolens og svimmelhed.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data om anvendelse af NUEDEXTA hos gravide kvinder.

Undersøgelser i dyr (rotter og kaniner) har vist udviklingstoksicitet, herunder teratogenicitet og

embryoletalitet (se pkt. 5.3).

Da NUEDEXTA kan medføre fosterbeskadigelse, bør det ikke anvendes under graviditet eller hos

kvinder i den fertile alder, som ikke anvender kontraception.

Amning

Kinidin udskilles i modermælk. Det vides ikke, om dextromethorphan udskilles i modermælk. Risiko

for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med NUEDEXTA skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

I de prækliniske undersøgelser sås ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

NUEDEXTA påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Patienterne skal advares om potentialet for CNS-relaterede virkninger såsom somnolens,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

svimmelhed, synkope og nedsat syn (se pkt. 4.8) og skal have at vide, at de ikke må føre motorkøretøj

eller betjene maskiner, hvis disse symptomer opstår.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af NUEDEXTA blev undersøgt i en dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret 12

ugers multicenterundersøgelse hos 326 patienter med PBA med underliggende ALS (60 %) eller

multipel sklerose (40 %) samt i en opfølgende åben udvidelsesfase med en undergruppe fra denne

undersøgelse (253 patienter) af yderligere 84 dages varighed.

De hyppigst indberettede bivirkninger er gastrointestinale gener (såsom diarré og kvalme), symptomer

fra nervesystemet (såsom svimmelhed, hovedpine og somnolens) og træthed.

Alvorlige bivirkninger indberettet for NUEDEXTA er muskelspasticitet, respirationsdepression og

nedsat oxygenmætning af blodet.

Ti patienter fik seponeret behandlingen på grund af bivirkninger, som i ét tilfælde var alvorlig

(forværring af muskelspasticitet).

Tabel over bivirkninger

Nedenfor er opstillet de bivirkninger i den placebokontrollerede og den åbne forlængede fase af

ovennævnte kliniske undersøgelse, der i det mindste har mulig sammenhæng med NUEDEXTA,

inddelt efter systemorganklasse og hyppighed.

meget almindelig (>1/10)

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

ikke almindelig (≥1/1 000 til <1/100)

sjælden (≥1/10 000 til <1/1 000)

meget sjælden (<1/10 000)

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Nedsat appetit

Sjælden

Anoreksi

Psykiske lidelser

Ikke almindelig

Angst

Sjælden

Bruksisme, konfusionstilstand, nedtrykthed,

depression, desorientering, opvågnen tidligt om

morgenen, affektaffladning, hallucinationer,

impulsiv adfærd, indifferens, søvnløshed,

rastløshed, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed, hovedpine, somnolens

Ikke almindelig

Dysgeusi, hypersomni, muskelspasticitet, synkope,

faldtendens

Sjælden

Balanceforstyrrelser, koordinationsforstyrrelser,

dysartri, motoriske forstyrrelser, paræstesi,

paraparese, sedation

Øjne

Sjælden

Diplopi, sløret syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Transportsyge, tinnitus

Hjerte

Ikke almindelig

Atrioventrikulært blok af første grad, QT-forlængelse

på EKG

Sjælden

Myokardieinfarkt, palpitationer, ventrikulære

ekstrasystoler

Luftveje, thorax og

mediastinum

Sjælden

Epistaxis, faryngolaryngeale smerter,

respirationsdepression, rhinorré, gaben

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Diarré, kvalme,

Ikke almindelig

Abdominalsmerter, konstipation, mundtørhed,

flatulens, ubehag i maven, opkastning

Sjælden

Abnorme fæces, dyspepsi, gastritis, oral

hypæstesi, oral paræstesi, proktalgi, tør tunge

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer (GGT, AST, ALT)

Sjælden

Cholelithiasis, forhøjet bilirubin, unormal

leverfunktionsprøve

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Udslæt

Sjælden

Erytem, hyperhidrose, facial hypæstesi, erytem,

nattesved

Muskuloskeletale system

og bindevæv

Ikke almindelig

Muskelspasmer

Sjælden

Muskelstivhed, myalgi, nakkesmerter,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Sjælden

Pollakisuri

Det reproduktive system og

mammae

Sjælden

Seksuel dysfunktion

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Ikke almindelig

Asteni, irritabilitet

Sjælden

Ubehag i brystet, brystsmerter, kulderystelser,

varmefølelse, gangforstyrrelser, influenzalignende

sygdom, pyreksi, nedsat oxygenmætning

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Sjælden

Knogleskader

Indberetning af formodede bivirkninger

Indberetning af formodede bivirkninger efter godkendelse af lægemidlet er vigtig.

Det giver mulighed for løbende overvågning af lægemidlets benefit/risk-forhold. Sundhedspersoner

bedes indberette alle formodede bivirkninger ved hjælp af de nationale indberetningssystemer, der er

anført i Appendiks V .

4.9

Overdosering

Vurdering og behandling af overdosering er baseret på erfaringerne med enkeltkomponenterne

dextromethorphan og kinidin. Metaboliseringen af dextromethorphan hæmmes af kinidin, hvorfor

virkningerne af overdosering med NUEDEXTA kan være sværere eller mere persisterende end ved en

overdosis af dextromethorphan alene.

Under udviklingen af dette lægemiddel blev kombinationer af dextromethorphan og kinidin undersøgt

med op til 6 gange højere dosis af dextromethorphan og 12 gange højere dosis af kinidin. De hyppigste

bivirkninger var let til moderat kvalme, svimmelhed og hovedpine.

Dextromethorphan

Bivirkningerne ved overdosering med dextromethorphan er kvalme, opkastning, stupor, koma,

respirationsdepression, krampeanfald, takykardi, hyperexcitabilitet og toksisk psykose. Andre

bivirkninger er ataksi, nystagmus, dystoni, sløret syn og ændrede muskelreflekser. Dextromethorphan

kan øge risikoen for serotoninsyndrom. Risikoen øges ved overdosering, navnlig ved indtagelse

sammen med andre serotonerge lægemidler, SSRI eller tricykliske antidepressiva.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Kinidin

De vigtigste bivirkninger af en akut overdosis er ventrikulære arytmier og hypotension. Andre tegn og

symptomer på overdosis kan være opkastning, diarré, tinnitus, høretab ved høje frekvenser, vertigo,

sløret syn, diplopi, fotofobi, hovedpine, konfusion og delirium.

Skønt de terapeutiske doser af kinidin til behandling af hjertearytmier og malaria generelt er ≥10

gange højere end kinidindosis i NUEDEXTA, kan overdosering med NUEDEXTA medføre potentielt

fatal hjertearytmi med torsade de pointes som følge af kinidineksponeringen.

Behandling af overdosering

Kinidin

Kardiale effekter (hæmodynamisk ustabil, polymorf ventrikulær takykardi (herunder torsade de

pointes)), behandles med øjeblikkelig defibrillering eller øjeblikkelig anvendelse af pacemaker. Om

muligt bør det undgås at anvende andre antiarytmika med aktivitet svarende til klasse I (prokainamid)

eller klasse III. Hypotension og andre tegn og symptomer behandles symptomatisk og støttende.

Aktivt kul i sædvanlig dosis på 1 g/kg, indgivet hver 2. til 6. time opslæmmet i postevand, 8 ml/kg,

kan øge den systemiske udskillelse af kinidin. Ved ileus bør dette dog ikke anvendes. Der er ikke

påvist gavnlig virkning af acidificering af urinen eller dialyse. Midler, der forsinker udskillelsen af

kinidin (cimetidin, carboanhydrasehæmmere, thiaziddiuretika) bør seponeres, medmindre de er absolut

nødvendige.

Dextromethorphan

Ved overdosering med dextromethorphan er behandlingen symptomatisk og støttende. Maveskylning

kan være hensigtsmæssig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler med virkning på nervesystemet, ATC-kode:

N07XX59

Dextromethorphanhydrobromid er det farmakologisk aktive indholdsstof, der virker på

centralnervesystemet (CNS). Kinidinsulfat er en specifik hæmmer af CYP2D6-afhængig oxidativ

metabolisering og anvendes til at øge den systemiske biotilgængelighed af dextromethorphan.

Virkningsmekanisme

Den nøjagtige mekanisme bag dextromethorphans terapeutiske virkning hos patienter med

pseudobulbær affekt kendes ikke. Kinidin øger plasmakoncentrationerne af dextromethorphan ved

kompetitiv hæmning af cytokrom P450 2D6 (CYP2D6), der katalyserer en af de vigtigste

biotransformationsveje for dextromethorphan.

Farmakodynamiske virkninger

Dextromethorphan er en sigma-1-receptoragonist og en ikke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist.

Desuden udviser det affinitet for serotonintransportsystemet (SERT) og for 5-HT1B/D-receptoren.

Gennem sin binding til NMDA-, sigma-1-, SERT- og 5-HT1B/D-receptorerne menes

dextromethorphan at have en modulerende virkning på neurotransmission, hvori der indgår glutamat

og monoaminer (herunder serotonin) samt på ionkanalfunktionen.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af dextromethorphan/kinidin til behandling af PBA blev påvist i tre randomiserede,

kontrollerede, dobbeltblindede kliniske multicenterundersøgelser hos patienter med PBA og

underliggende amyotrofisk lateralsklerose (ALS) eller multipel sklerose (MS). Egnede patienter fik

fastlagt diagnosen PBA ved episoder med involuntære, ukontrollerbare følelsesudbrud med latter

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

og/eller gråd uden sammenhæng eller ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller

sindsstemning.

I alle undersøgelserne var endepunkterne for virkning “antal episoder med latter og gråd” (PBA-

episoder) og deltagernes score på Center for Neurologic Studies - Lability Scale (CNS-LS), der er et

valideret 7-punkts selvadministreret spørgeskema, som giver et kvantitativt mål for hyppigheden og

sværheden af PBA. CNS-LS-score går fra en mindsteværdi på 7 (ingen symptomer) til en

maksimumværdi på 35.

Hovedundersøgelse (07-AVR-123)

I denne placebokontrollerede undersøgelse blev 326 patienter med PBA med underliggende ALS eller

MS randomiseret til NUEDEXTA, 15 mg/9 mg (n=107), NUEDEXTA, 23 mg/9 mg (n=110) eller

placebo (n=109) i 12 uger.

Patienterne var 25-80 år med en gennemsnitsalder på 51 år. Ca. 74 % var af kaukasisk race, 4 % var

sorte, 1 % var af asiatisk og 19 % af latinamerikansk oprindelse. 60 % af patienterne havde

underliggende ALS, og 40 % havde underliggende MS. Alle havde klinisk relevante symptomer på

PBA, der var kvantificeret til en CNS-LS-score på 13 eller derover.

Den gennemsnitlige daglige frekvens af PBA-episoder (beregnet af det totale antal indberettede

episoder i op til 7 dage før behandlingen) var 4,7 i gruppen på NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, 6,8 i

gruppen på NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, og 4,5 i placebogruppen.

Den gennemsnitlige CNS-LS-score ved baseline var 19,8 i gruppen på NUEDEXTA, 23 mg/9 mg,

21,0 i gruppen på NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, og 19,9 i placebogruppen.

For at der kunne genereres langsigtede data fik 253 patienter, der fuldførte undersøgelsens

dobbeltblindede fase, mulighed for at indgå i en åben forlængelsesfase, hvor de fik NUEDEXTA,

23 mg/9 mg, i endnu 84 dage.

Hyppigheden af PBA-episoder, målt som “antal episoder” i de to NUEDEXTA-behandlingsgrupper,

aftog væsentligt i løbet af undersøgelsen med en reduktion på henholdsvis 47 % og 49 % i forhold til

placebo (p <0,0001 for begge sammenligninger ).

Mindste middelkvadrat af CNS-LS-score var væsentligt reduceret ved behandlingens slutning i begge

behandlingsgrupper i forhold til placebo (8,2 point mindre for NUEDEXTA, 23 mg/9 mg og 7,5 point

mindre for NUEDEXTA, 15 mg/9 mg mod 5,7 point mindre for placebo). For NUEDEXTA 23 mg/9

mg, var p=0,0002 for sammenligning med placebo, og for NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, var p=0,008 for

sammenligning med placebo.

Den 12-ugers åbne fase af undersøgelsen (hvor alle patienterne fik NUEDEXTA, 23 mg/9 mg) viste

vedholdende virkning svarende til den, der var iagttaget i den placebokontrollerede periode.

Undersøgelser med kombinationer af dextromethorphan/kinidin i højere dosering

Der blev udført to yderligere fase III-undersøgelser med en højere dosering: dextromethorphan

23 mg/kinidin 26 mg. Den højere dosis af kinidin i disse undersøgelser forventedes at resultere i en ca.

1,6 gange større dextromethorphan-eksponering end med NUEDEXTA, 23 mg/9 mg.

Den første var en 4-ugers undersøgelse hos patienter med PBA med underliggende ALS, mens den

anden var en 12-ugers undersøgelse hos patienter med underliggende MS. I begge undersøgelser

resulterede kombinationen dextromethorphan/kinidin i statistisk signifikant reduktion i det primære

mål for udfald, CNS-LS, og i det sekundære mål for udfald, “antal episoder med latter og gråd”.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I en 12-måneders åben sikkerhedsundersøgelse blev der også her anvendt den højere dosering af

kombinationen dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg. Undersøgelsen omfattede 553 patienter med

PBA med 34 forskellige tilknyttede neurologiske sygdomstilstande. Ca. 30 % af undersøgelsens

deltagere havde andre diagnoser end ALS eller MS, herunder apopleksi, traumatisk hjerneskade,

Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom og anden form for demens, primær lateralsklerose, progressiv

bulbær parese og progressiv supranukleær parese. I undersøgelsen blev der kun indsamlet

sikkerhedsdata, og der blev ikke konstateret nye sikkerhedssignaler.

Undersøgelser til vurdering af kardiale virkninger

Virkningen af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg (syv på hinanden følgende doser) på QTc-forlængelse blev

vurderet i en omfattende randomiseret, dobbeltblindet (undtagen for moxifloxacin), QT-

overkrydsningsundersøgelse med placebokontrol og aktivt sammenligningsstof (400 mg moxifloxacin)

hos 50 fastende, normale, raske mænd og kvinder med genotypen ekstensiv metabolisator (EM). Den

gennemsnitlige ændring i QTcF var 6,8 ms for NUEDEXTA 23 mg/9 mg, og 9,1 ms for det aktive

kontrolstof (moxifloxacin). Den maksimale gennemsnitsforskel (øvre grænse af 95 %

sikkerhedsintervallet) i forhold til placebo efter korrektion fra baseline var 10,2 (12,6) ms. Den

anvendte testdosis er repræsentativ for steady state-eksponeringen hos patienter med fænotypen

ekstensiv CYP2D6-metabolisator.

Virkningerne på QTc-forlængelse af supraterapeutiske doser af dextromethorphan/kinidin

(23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg i syv på hinanden følgende doser) blev vurderet i en randomiseret,

placebokontrolleret, dobbeltblindet overkrydsningsundersøgelse med en supplerende åben arm med

aktivt sammenligningsstof (400 mg moxifloxacin) hos 36 raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige

maksimale (øvre grænse af 95 % sikkerhedsintervallet) forskel fra placebo efter baseline-korrektion

var 10,2 (14,6) og 18,4 (22,7) ms efter dextromethorphan/kinidin i en dosering af henholdsvis

23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg. De supraterapeutiske doser er repræsentative for forhøjet

kinidineksponering ved lægemiddelinteraktioner og organdysfunktion.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af

undersøgelser med NUEDEXTA i alle undergrupper af den pædiatriske population ved PBA (se pkt.

4.2 vedrørende pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagen dosering af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, var deltagernes eksponering for

dextromethorphan ca. 20 gange større end hos dem, der fik dextromethorphan uden kinidin.

Efter gentagne doser af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg og NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, nås maksimal

plasmakoncentration (C

) af dextromethorphan ca. 3-4 timer efter dosering, og maksimal

plasmakoncentration af kinidin ca. 2 timer efter dosering.

Hos ekstensive metabolisatorer steg gennemsnitsværdierne af C

og AUC

0-12

for dextromethorphan

og dextrorphan, når dosis af dextromethorphan øgedes fra 15 mg til 23 mg, mens

gennemsnitsværdierne af C

og AUC

0-12

for kinidin var uændrede.

Den gennemsnitlige C

af kinidin i plasma efter NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, to gange dagligt hos

patienter med PBA var 1 til 3 % af de terapeutiske antiarytmiske koncentrationer (2 til 5 µg/ml).

NUEDEXTA kan tages uafhængigt af måltider, da fødeindtagelse ikke nævneværdigt påvirker

eksponeringen for dextromethorphan og kinidin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Fordeling

Efter administration af kombinationsproduktet er proteinbindingen i det væsentlige den samme som

efter administration af de enkelte komponenter; dextromethorphan er ca. 60-70 % proteinbundet, og

kinidin er ca. 80-89 % proteinbundet.

Biotransformation og elimination

Dextromethorphan metaboliseres hurtigt af CYP2D6 til den primære metabolit dextrorphan, der

hurtigt glukuronideres og udskilles renalt. Kinidinkomponenten i NUEDEXTA tjener til selektivt at

hæmme den CYP2D6-afhængige oxidative metabolisering af dextromethorphan og derved øge

plasmakoncentrationen af dextromethorphan. I tilstedeværelse af kinidin antages den CYP3A4-

afhængige oxidative metabolisering at spille en øget rolle i udskillelsen af dextromethorphan.

Efter administration af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, til 14 ekstensive metabolisatorer var

eliminationshalveringstiden 18,8 timer for dextromethorphan og 9,6 timer for kinidin.

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Der findes adskillige hydroxylerede metabolitter af kinidin. Den

vigtigste metabolit er 3-hydroxyquinidin, der anses for at have mindst halvt så stor farmakologisk

aktivitet som kinidin hvad angår kardiale virkninger såsom QT-forlængelse. På nuværende tidspunkt

foreligger der begrænsede oplysninger om størrelsen af CYP3A4-hæmmeres indvirkning på de

farmakokinetiske parametre af kinidin og dets metabolitter, herunder potentialet for akkumulering i

steady state.

Når pH i urinen er under 7, genfindes ca. 20 % af den administrerede kinidin uændret i urinen, men

denne andel falder til så lidt som 5 %, når urinen er mere alkalisk. Den renale clearance omfatter både

glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion, modereret af (pH-afhængig) tubulær reabsorption.

Linearitet/ikke-linearitet

I tilstedeværelse af en fast dosis kinidin således som den, der er indeholdt i NUEDEXTA, er

plasmakoncentrationerne af dextromethorphan og dextrorphan proportionale med dextromethorphan-

dosis. Plasmakoncentrationerne af kinidin er proportionale med kinidindosis.

In vitro CYP P450-interaktionsundersøgelser

Potentialet af dextromethorphan og kinidin for in vitro-hæmning eller -induktion af cytokrom P450

blev vurderet i humane mikrosomer. Dextromethorphan hæmmede ikke (<20 % hæmning) nogen af de

testede isoenzymer: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1

eller CYP3A4 i humane levermikrosomer ved en koncentration op til 5 µM. Kinidin hæmmede ikke

(<30 % hæmning) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 eller

CYP3A4 i humane mikrosomer ved en koncentration op 5 µM. Kinidin hæmmede CYP2D6 med en

koncentrationen svarende til 50 % af maksimal hæmning (IC50) på under 0,05 µM. Hverken

dextromethorphan eller kinidin inducerede CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 i humane hepatocytter i

koncentrationer op til 4,8 µM.

In vitro-interaktionsundersøgelser for transportmekanismer

Undersøgelserne af transporthæmning giver ikke grundlag for at forvente lægemiddelinteraktioner

som følge af dextromethorphan-betinget hæmning af P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1,

OAT3 eller BSEP ved behandling med NUEDEXTA.

Dextromethorphan er påvist at være en svag til moderat hæmmer af OCT1-transportmekanismen in

vitro.

Den kliniske relevans heraf for lægemidler, der er substrater for OCT1, såsom metformin, kendes ikke.

Litteraturdata giver ikke grundlag for at forvente lægemiddelinteraktioner som følge af kinidin-

betinget hæmning af OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 eller MATE2-K.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Særlige patientkategorier

Ældre

Farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin er ikke systematisk undersøgt hos ældre (over 65 år),

skønt der i de kliniske program indgik et antal ældre (14 % ≥65 år, 2 % ≥75 år).

Populationsfarmakokinetisk analyse af 170 personer (148 personer <65 år og 22 personer ≥65 år), som

fik dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg, viser samme farmakokinetik hos personer <65 år og ≥65

år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse af data fra 109 personer (75 mænd og 34 kvinder) viste ingen

åbenbare kønsforskelle i farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin.

Etnisk baggrund

En populationsfarmakokinetisk analyse af etnisk baggrund hos 109 personer (21 af kaukasisk race, 71

af latinamerikansk oprindelse, 18 sorte) viste ingen åbenbare etnisk betingede forskelle i

farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin.

Nyrefunktionsnedsættelse

I en undersøgelse, hvor der blev givet en kombineret dosis af dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg

to gange dagligt til 12 personer med let (kreatininclearance 50-80 ml/min) eller moderat

(kreatininclearance 30-50 ml/min) nyrefunktionsnedsættelse (6 af hver), sås ringe forskel i

farmakokinetikken af kinidin og dextromethorphan i forhold til 9 raske sammenligningspersoner

(matchede i køn, alder og vægt). Der er derfor ikke behov for dosisjustering for patienter med let til

moderat nedsat nyrefunktion. Dextromethorphan/kinidin er ikke undersøgt hos patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

I en undersøgelse, hvor der blev givet en kombineret dosis af dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg

to gange dagligt til 12 personer med let eller moderat nedsat leverfunktion (i henhold til Child-Pugh-

metoden; 6 af hver), var AUC, C

og clearance af dextromethorphan den samme som hos 9 raske

sammenligningspersoner (matchede i køn, alder og vægt). Let til moderat nedsat leverfunktion havde

ringe indvirkning på farmakokinetikken af kinidin. Clearance af kinidin påvirkes ikke, skønt der er et

forøget fordelingsvolumen, som medfører forlænget eliminationshalveringstid. Patienter med moderat

leverfunktionsnedsættelse havde øget bivirkningsfrekvens. Hos patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion kræves derfor ingen dosisjustering, men øget overvågning for bivirkninger bør

overvejes. Hvis dosisstigning er påkrævet, bør dette ske med forsigtighed hos sådanne patienter.

Hverken dextromethorphan alene eller dextromethorphan/kinidin er vurderet hos patienter med svært

nedsat leverfunktion.

Farmakogenomik

Hensigten med kinidinkomponenten er at hæmme CYP2D6, så der opnås højere eksponering for

dextromethorphan end med dextromethorphan alene. Ca. 7-8 % af personer af kaukasisk race, 3-6 %

af personer af sort afrikansk race, 2-3 % af personer af arabisk oprindelse og 1-2 % af personer af

asiatisk oprindelse mangler evnen til at metabolisere substrater for CYP2D6 og klassificeres som

dårlige metabolisatorer (PM). Hos dårlige metabolisatorer forventes kinidinkomponenten ikke at

bidrage til virkningen af NUEDEXTA, men bivirkninger af kinidinkomponenten er alligevel mulige.

Ca. 1-10 % af personer af kaukasisk race, 5-30 % af personer af sort afrikanske race, 12-40 % af

personer af arabisk oprindelse og 1 % af personer af asiatisk oprindelse har øget metabolisk aktivitet

over for substrater for CYP2D6 og klassificeres som ultrahurtige metabolisatorer (UM). Hos sådanne

UM-patienter metaboliseres dextromethorphan hurtigt, hvilket medfører lavere, potentielt

subterapeutiske koncentrationer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin hos pædiatriske patienter er ikke undersøgt (se pkt.

5.1).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De ikke-kliniske data viser ingen særlig risiko for genotoksicitet, karcinogent potentiale eller

nedsættelse af fertiliteten.

I de embryoføtale toksicitetsundersøgelser og udviklingstoksicitetsundersøgelserne (rotter og kaniner)

med dextromethorphanhydrobromid/kinidinsulfat sås abnormiteter ved mellemste og højeste dosis

med nedsat ossifikation fra laveste dosis hos rotter; denne dosis er henholdsvis 1 og 50 gange den

humane dosis på 30/18 mg dagligt, beregnet som mg/m

. Nuleffektdosis hos kaniner er henholdsvis 2

og 60 gange højere end den anbefalede dosis til mennesker.

I den præ- og postnatale udviklingsundersøgelse sås let forsinket udvikling af afkommet i mellemste

og højeste dosisgruppe. Ungernes overlevelse og vægt var let nedsat fra den laveste dosis svarende til

henholdsvis ca. 1 og 50 gange den humane dosis på 30/18 mg dagligt, beregnet som mg/m

dextromethorphanhydrobromid og kinidinsulfat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Croscarmellosenatrium

Cellulose, mikrokrystallinsk

Silica, kolloid vandfri

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Kapsel:

Gelatine

Titaniumdioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Trykfarve

Shellacglasering (20 % esterificeret)

Propylenglycol

Titaniumdioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige krav til opbevaringsforhold.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Beholder af HD-polyethylen (HDPE) med børnesikret låg af polypropylen. Hver beholder er pakket i

en karton.

Pakningsstørrelse: 60 kapsler

Blister af klar PVC-baseret film lukket med alufolie. Hver blister er pakket i et hylster.

Pakningsstørrelse: 13 kapsler

Ikke alle pakningsstørrelser bliver nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/833/001

EU/1/13/833/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/YYYY}

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

NUEDEXTA, kapsler, hårde, 23 mg/9 mg

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder dextromethorphan-hydrobromidmonohydrat svarende til 23,11 mg

dextromethorphan, og kinidinsulfatdihydrat svarende til 8,69 mg kinidin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver hård kapsel indeholder 109,2 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Kapsler, hårde.

Rødbrune gelatinekapsler, størrelse 1, med påskriften “DMQ/30-10” med hvid trykfarve på kapslen og

tre hvide bånd langs omkredsen.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

NUEDEXTA er indiceret til symptomatisk behandling af pseudobulbær affekt (PBA) hos voksne (se

pkt. 4.4). Virkningen er kun undersøgt hos patienter med underliggende amyotrofisk lateralsklerose

eller multipel sklerose (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede begyndelsesdosis af NUEDEXTA er 15 mg/9 mg én gang dagligt. Den anbefalede

dosistitreringsplan er angivet nedenfor:

Uge 1 (dag 1-7)

Patienten skal tage én kapsel af NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, én gang dagligt om morgenen i de

første 7 dage.

Uge 2-4 (dag 8-28)

Patienten skal tage én kapsel af NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, to gange dagligt, én om morgenen

og én om aftenen, med 12-timers mellemrum, i 21 dage.

Fra uge 4:

Ved adækvat klinisk respons med NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, fortsættes med samme dosering

som i uge 2-4.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ved inadækvat klinisk respons med NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, ordineres NUEDEXTA, 23

mg/9 mg, to gange dagligt, én om morgenen og én om aftenen med 12-timers mellemrum.

Den maksimale dagsdosis fra uge 4 er NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, to gange dagligt.

Hvis en dosis glemmes, skal patienten ikke tage en ekstra dosis, men skal tage den efterfølgende

ordinerede dosis til sædvanlig tid. Der bør ikke tages mere end to kapsler i løbet af en 24-timers

periode, og der skal gå 12 timer mellem hver dosis.

Særlige patientkategorier

Ældre

I de kliniske undersøgelser var der ikke tilstrækkeligt med patienter over 65 år til med sikkerhed at

fastslå, om de reagerer forskelligt hvad angår virkning og sikkerhed. En populationsfarmakokinetisk

analyse viste samme farmakokinetik hos patienter <65 og ≥65 år (se pkt. 5.2).

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion (se

pkt. 4.4). Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion var der imidlertid tendens til øget forekomst

af bivirkninger. Ekstra overvågning af bivirkninger hos sådanne patienter tilrådes. Hos patienter med

svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30

ml/min/1,73 m

) bør de potentielle risici ved lægemidlets anvendelse afvejes mod det medicinske

behov (se pkt. 5.2).

CYP2D6-genotype

Der kræves ikke dosisjustering hos patienter med ikke-fungerende CYPD2D6-enzym (såkaldt dårlige

metabolisatorer (PM). Der kræves heller ikke dosisjustering hos patienter med forhøjet CYP2D6-

aktivitet, såkaldt ultrahurtige metabolisatorer (UM), se pkt. 5.2. Ved inadækvat klinisk respons

henvises til den anbefalede dosistitreringsplan.

Pædiatrisk population

Hos den pædiatriske population er der ingen relevant anvendelse af NUEDEXTA til symptomatisk

behandling af pseudobulbær affekt.

Administration

Kapslerne bør indtages oralt på omtrent samme klokkeslæt hver dag. Når der tages to kapsler inden for

24 timer, anbefales et dosisinterval på 12 timer. Kapslerne kan tages sammen med et måltid eller

mellem måltiderne.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne er anført i pkt.

6.1.

Patienter med kinidin, kinin- eller mefloqininduceret trombocytopeni, hepatitis,

knoglemarvsdepression eller lupuslignende syndrom i anamnesen (se pkt. 4.4).

Patienter i samtidig behandling med kinidin, kinin eller mefloquin (se pkt. 4.5).

Patienter med forlænget QT-interval, kongenit langt QT-syndrom eller anamnese med tegn på torsade

de pointes ventrikulær takykardi (se pkt. 4.4).

Patienter i samtidig behandling med thioridazin, et lægemiddel, der både signifikant forlænger QT-

intervallet og primært metaboliseres af CYP2D6. Interaktion med NUEDEXTA kan medføre øget

påvirkning af QT-intervallet (se pkt. 4.4 og 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Patienter med totalt atrioventrikulært (AV) blok uden implanteret pacemaker og patienter med høj

risiko for totalt AV-blok (se pkt. 4.4).

Patienter, der får monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller har fået MAO-hæmmere inden

for de foregående 14 dage, idet der er risiko for alvorlig og muligvis fatal lægemiddelinteraktion,

herunder serotoninsyndrom. Behandling med en MAO-hæmmer bør ikke indledes, før der er gået

mindst 14 dage efter ophør af behandlingen med NUEDEXTA (se pkt. 4.5).

4.5

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NUEDEXTA er udelukkende egnet til behandling af PBA, ikke til andre årsager til emotionel labilitet.

PBA er en følge af neurologiske sygdomme i hjernen eller hjernetraumer og er kendetegnet ved

episoder med involuntære, ukontrollerbare følelsesudbrud med latter og/eller gråd uden sammenhæng

eller ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller sindsstemning. Inden behandlingen

med NUEDEXTA indledes, skal patienten være fuldt udredt, så diagnosen PBA kan bekræftes.

Afgørende for diagnosen er tilstedeværelsen af en underliggende neurologisk sygdom, der vides at

medføre PBA, og bekræftelse af, at episoderne med emotionelle udbrud er uden sammenhæng eller

ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller sindsstemning.

Trombocytopeni

Kinidin i doser højere end i NUEDEXTA kan forårsage immunmedieret trombocytopeni, som kan

være af svær grad eller fatal. Risikoen for trombocytopeni i forbindelse med den lavere dosis af

kinidin i NUEDEXTA kendes ikke. Uspecifikke symptomer såsom svimmelhed, kulderystelser, feber,

kvalme og opkastning kan gå forud for eller ledsage trombocytopeni. Ved trombocytopeni bør

NUEDEXTA straks seponeres, medmindre trombocytopenien klart ikke er lægemiddelrelateret. Hos

sensibiliserede patienter bør behandlingen med dette lægemiddel ikke genoptages, da der er risiko for

hurtigere indsættende og sværere trombocytopeni end ved den oprindelige episode. Ved mistanke om

immunmedieret trombocytopeni forårsaget af strukturelt beslægtede aktive stoffer, herunder kinin og

mefloquin, bør NUEDEXTA ikke anvendes, da krydsallergi kan forekomme. Kinidinrelateret

trombocytopeni svinder sædvanligvis, men ikke altid, få dage efter seponering af det sensibiliserende

lægemiddel.

Andre hypersensitivitetsreaktioner

Kinidin er desuden i højere doser blevet kædet sammen med et lupuslignende syndrom med poly-

arthritis, undertiden med positiv test for antinukleære antistoffer. Andre tilknyttede symptomer er

udslæt, bronkospasme, lymfadenopati, hæmolytisk anæmi, vaskulitis, uveitis, angioødem,

agranulocytose, siccasyndrom, myalgi, forhøjet serumkoncentration af skeletmuskelenzymer og

pneumonitis. Dextromethorphan kan desuden være forbundet med hypersensitivitetsreaktioner,

herunder urticaria, angioødem og dyspnø.

Hepatotoksicitet

Hos patienter i kinidinbehandling er beskrevet hepatitis, herunder granulomatøs hepatitis,

sædvanligvis i de første uger af behandlingen. Feber kan være et første symptom, og der kan desuden

forekomme trombocytopeni og andre tegn på hypersensitivitet. Ved hepatitis bør NUEDEXTA

seponeres, medmindre den klart ikke er behandlingsrelateret. I de fleste tilfælde ses remission ved

seponering af kinidin.

Kardiale effekter

NUEDEXTA har potentiale for at forårsage QTc-forlængelse og dermed ventrikulær takykardi af

torsade de pointes-typen. Inden påbegyndelse af behandlingen bør hypokaliæmi og hypomagnesiæmi

korrigeres, og under behandlingen bør serumkalium og serummagnesium overvåges, hvis det er

klinisk indiceret. Hos patienter med risiko for QT-forlængelse bør der ved indledningen af

behandlingen med NUEDEXTA foretages EKG-bestemmelse af QT-intervallet ved baseline og to

timer efter den første administrerede fastende dosis (omtrent svarende til T

for kinidin). Dette

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

gælder således for patienter med unormalt QT i anamnesen, ved samtidig behandling med lægemidler,

der forlænger QT-intervallet, og ved hypertrofi og/eller dysfunktion af venstre ventrikel. Hypertrofi og

dysfunktion af venstre ventrikel forekommer oftere hos patienter med kronisk hypertension, kendt

koronararteriesygdom eller anamnese med apopleksi.

Særlig risiko foreligger ved behandling med lægemidler, som både forlænger QT-intervallet og

primært metaboliseres af CYP2D6 (se nedenfor). Samtidig anvendelse af thioridazin er kontraindiceret

(se pkt. 4.3). Forsigtighed bør udvises ved administration af NUEDEXTA i kombination med

flecainid, chlorpromazin og haloperidol. Før og efter dosering bør der tages EKG med henblik på

virkningen af kombinationen på QTc-intervallet.

Fornyet EKG-vurdering bør foretages ved væsentlige ændringer i risikofaktorerne for QTc-

forlængelse under behandlingen med NUEDEXTA. Ved symptomer tydende på hjertearytmi, f.eks.

synkope eller palpitationer, bør NUEDEXTA seponeres, indtil patienten er nærmere udredt.

Samtidig anvendelse af CYP2D6-substrater/-inhibitorer.

Kinidinet i NUEDEXTA hæmmer CYP2D6 hos patienter, hos hvem CYP2D6 ikke i forvejen mangler

genetisk eller har lav aktivitet (“dårlige CYP2D6-metabolisatorer”, se farmakogenomik i pkt. 5.2).

Denne virkning på CYP2D6 kan medføre ophobning af moderstof og/eller manglende dannelse af

aktive metabolitter. Dette kan påvirke sikkerhed og/eller virkning af lægemidler, der anvendes

sammen med NUEDEXTA og metaboliseres af CYP2D6 (se pkt. 4.5). Ved behandling med

NUEDEXTA bør det sædvanligvis undgås at anvende lægemidler, der er afhængige af CYP2D6-

metabolisering, navnlig lægemidler med forholdsvis smalt terapeutisk indeks,, og patienterne skal

instrueres herom. Ved behov for sideløbende anvendelse af lægemidler, som er CYP2D6-substrater,

skal dosis heraf nedsættes i henhold til deres farmakokinetik (se pkt. 4.5). Gennemgang af patientens

aktuelle medicin er en essentiel del af evalueringen af patienter, som overvejes sat i behandling med

NUEDEXTA.

Serotoninsyndrom

Ved anvendelse af NUEDEXTA sammen med andre serotoninerge lægemidler kan risikoen for

serotoninsyndrom øges som følge af farmakodynamisk interaktion. Symptomer på serotoninsyndrom

er ændret mental status, hypertension, rastløshed, myokloni, hypertermi, hyperrefleksi, diaforese,

kulderystelser og tremor. Ved sådanne symptomer bør behandlingen seponeres. Samtidig anvendelse

af MAO-hæmmere er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Tricykliske antidepressiva (f.eks. desipramin,

nortriptylin, imipramin, amitriptylin) metaboliseres af CYP2D6 og er derfor underkastet

farmakokinetisk interaktion med kinidin. Samtidig brug af NUEDEXTA og tricykliske antidepressiva

frarådes på grund af den farmakodynamiske og farmakokinetiske interaktion og den forhøjede risiko

for serotoninsyndrom (se pkt. 4.5). Forsigtighed bør udvises ved sideløbende behandling med

serotoningenoptagshæmmere (SSRI).

Svimmelhed

NUEDEXTA kan forårsage svimmelhed (se pkt. 4.8). Der bør træffes foranstaltninger til at mindske

risikoen for fald, navnlig ved motoriske forstyrrelser, der påvirker gangen, eller ved fald i anamnesen.

Antikolinerge virkninger af kinidin

Ved myasthenia gravis og andre sygdomme, der kan forværres ved antikolinerg påvirkning, bør den

kliniske tilstand overvåges.

Stofmisbrug og afhængighed

Dextromethorphan er en ikke-kompetitiv NMDA-antagonist med lav affinitet og er en sigma-1-

receptoragonist, hvis potentiale for misbrug, tolerans og fysisk afhængighed ikke er systematisk

undersøgt hos dyr eller mennesker. Misbrug af dextromethorphan er dog beskrevet, hovedsagelig hos

unge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

På grund af muligheden for misbrug af dextromethorphan bør patienten vurderes for stofmisbrug i

anamnesen, og sådanne patienter bør nøje overvåges for misbrugstegn (f.eks. udvikling af tolerans,

dosisstigning, stofsøgende adfærd).

Desuden bør den fortsatte kliniske virkning af NUEDEXTA regelmæssigt og langsigtet følges og

sammenholdes med dets tolerabilitet for at sikre, at behandlingen fortsat har klinisk fordel.

Advarsel om lactose

NUEDEXTA indeholder lactose. Dette lægemiddel bør ikke anvendes hos patienter med sjældne

arvelige lidelser såsom galaktoseintolerans eller Lapp-laktasemangel (glukose-

/galaktosemalabsorption).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er udelukkende foretaget hos voksne.

MAO-hæmmere

På grund af risikoen for serotoninsyndrom må NUEDEXTA ikke anvendes sammen med

monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) såsom phenelzin eller moclobemid, eller hvis patienten

har fået MAO-hæmmere inden for de foregående 14 dage (se pkt. 4.3).

CYP3A4-hæmmere

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Samtidig anvendelse af lægemidler, der hæmmer CYP3A4, kan

forventes at øge plasmakoncentrationen af kinidin med risiko for QTc-forlængelse. Stærke og

moderate CYP3A4-hæmmere bør undgås under behandling med NUEDEXTA. Disse omfatter, men

ikke er ikke begrænset til, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon,

nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin,

fluconazol, fosamprenavir, grapefrugtjuice og verapamil. Ved behov for samtidig behandling med

stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere anbefales EKG-bestemmelse af QT-intervallet før

administration af NUEDEXTA og på et eller flere passende tidspunkter efterfølgende.

Leverenzym-inducerende stoffer

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, fenytoin,

phenobarbital, karbamazepin, perikum (Hypericum perforatum)) kan fremskynde metaboliseringen af

kinidin og nedsætte dets plasmakoncentration, hvorved hæmningen CYP2D6 mindskes. Dette kan

medføre lavere, potentielt subterapeutiske plasmakoncentrationer af dextromethorphan og nedsat

virkning af NUEDEXTA.

CYP2D6-substrater

Kinidin er en potent hæmmer af CYP2D6. NUEDEXTA kan derfor medføre forhøjet

plasmakoncentration og akkumulering af samtidigt anvendte lægemidler, der vidtgående metaboliseres

af CYP2D6. CYP2D6-substrater omfatter visse betablokkere såsom metoprolol, antipsykotika såsom

haloperidol, perphenazin and aripiprazol, antidepressiva såsom nortriptylin, imipramin, amitriptylin og

desipramin, det kemoterapeutiske middel tamoxifen og noradrenalintransporthæmmeren atomoxetin.

Thioridazin er kontraindiceret, da det er et CYP2D6-substrat, der ligeledes forlænger QT-intervallet

(se pkt. 4.3). Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af flecainid, chlorpromazin og

haloperidol, som er CYP2D6-substrater, der ligeledes forlænger QT-intervallet (se pkt. 4.4).

For pro-drugs, hvis virkning medieres af metabolitter frembragt af CYP2D6, kan NUEDEXTA

væsentligt forringe virkningen ved at hæmme CYP2D6 og mindske dannelsen af den aktive metabolit.

Dette gælder f.eks. kodein og hydrocodon, hvis analgetiske og antitussive virkning synes at være

medieret af henholdsvis morfin og hydromorfon,

Lægemiddelinteraktioner med desipramin og paroxetin har været genstand for kontrollerede kliniske

undersøgelser med kombinationen af dextromethorphan og kinidin i en højere dosis

(dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg) end i dette lægemiddel. Resultaterne beskrives nedenfor.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Der er ikke foretaget andre systematiske undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med CYP2D6-

substrater.

Desipramin (CYP2D6-substrat)

Det tricykliske antidepressivum desipramin metaboliseres primært af CYP2D6. Der er udført en

lægemiddelinteraktionsundersøgelse med desipramin, 25 mg, og en højere dosis af kombinationen

dextromethorphan/kinidin (dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg). Dextromethorphan/kinidin i

denne dosis øgede steady state-koncentrationen af desipramin til ca. den 8-dobbelte. Samtidig

anvendelse af NUEDEXTA og tricykliske antidepressiva frarådes (se pkt. 4.4).

Paroxetin (CYP2D6-hæmmer og -substrat)

Den selektive serotoningenoptagshæmmer (SSRI) paroxetin metaboliseres primært af CYP2D6 og er

samtidig en potent CYP2D6-hæmmer. I en lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev paroxetin i

steady state suppleret med kombinationen dextromethorphan/kinidin i en højere dosis

(dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg). For paroxetin øgedes eksponeringen (AUC

0-24

) med en

faktor 1,7, og C

øgedes med en faktor 1,5. Ved samtidig ordination af NUEDEXTA og paroxetin

bør initialdosis af paroxetin reduceres. Paroxetindosis kan derefter justeres afhængigt af klinisk

respons, dog frarådes doser over 35 mg dagligt.

NMDA-receptorantagonister (memantin)

Både dextromethorphan og memantin er antagonister til N-methyl-D-aspartat- (NMDA-) receptoren.

Teoretisk kan dette medføre additiv virkning på NMDA-receptorerne og dermed øgede bivirkninger. I

en lægemiddelinteraktionsundersøgelse blev en højere dosis af kombinationen (dextromethorphan

23 mg/kinidin 26 mg) anvendt sammen med memantin, 20 mg dagligt. Der var ingen nævneværdig

forskel i plasmakoncentrationerne af dextromethorphan og dextrorphan før og efter administration af

memantin, og der var ingen virkning på plasmakoncentrationen af memantin før og efter

administration af dextromethorphan/kinidin. Plasmakoncentrationerne af kinidin steg med 20-30 %

ved tillægsbehandling med memantin. Der blev ikke observeret farmakodynamiske interaktioner.

Digoxin og andre P-glykoproteinsubstrater

Kinidin hæmmer P-glykoprotein. Anvendelse af kinidin sammen med digoxin, der er et substrat for P-

glykoprotein, medfører op til en fordobling af serum-digoxin. Plasmakoncentrationen af digoxin bør

overvåges tæt hos patienter i samtidig behandling med NUEDEXTA, og digoxindosis om nødvendigt

reduceres. Andre P-gp-substrater, for hvilke dosisreduktion kan overvejes, er ticagrelor og dabigatran-

etexilat.

Alkohol

Forsigtighed bør udvises ved kombination af dette lægemiddel med alkohol eller andre centralt

virkende lægemidler, som kan øge risikoen for bivirkninger såsom somnolens og svimmelhed.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data om anvendelse af NUEDEXTA hos gravide kvinder.

Undersøgelser i dyr (rotter og kaniner) har vist udviklingstoksicitet, herunder teratogenicitet og

embryoletalitet (se pkt. 5.3).

Da NUEDEXTA kan medføre fosterbeskadigelse, bør det ikke anvendes under graviditet eller hos

kvinder i den fertile alder, som ikke anvender kontraception.

Amning

Kinidin udskilles i modermælk. Det vides ikke, om dextromethorphan udskilles i modermælk. Risiko

for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med NUEDEXTA skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Fertilitet

I de prækliniske undersøgelser sås ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

NUEDEXTA påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Patienterne skal advares om potentialet for CNS-relaterede virkninger såsom somnolens,

svimmelhed, synkope og nedsat syn (se pkt. 4.8) og skal have at vide, at de ikke må føre motorkøretøj

eller betjene maskiner, hvis disse symptomer opstår.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af NUEDEXTA blev undersøgt i en dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret 12

ugers multicenterundersøgelse hos 326 patienter med PBA med underliggende ALS (60 %) eller

multipel sklerose (40 %) samt i en opfølgende åben udvidelsesfase med en undergruppe fra denne

undersøgelse (253 patienter) af yderligere 84 dages varighed.

De hyppigst indberettede bivirkninger er gastrointestinale gener (såsom diarré og kvalme), symptomer

fra nervesystemet (såsom svimmelhed, hovedpine og somnolens) og træthed.

Alvorlige bivirkninger indberettet for NUEDEXTA er muskelspasticitet, respirationsdepression og

nedsat oxygenmætning af blodet.

Ti patienter fik seponeret behandlingen på grund af bivirkninger, som i ét tilfælde var alvorlig

(forværring af muskelspasticitet).

Tabel over bivirkninger

Nedenfor er opstillet de bivirkninger i den placebokontrollerede og den åbne forlængede fase af

ovennævnte kliniske undersøgelse, der i det mindste har mulig sammenhæng med NUEDEXTA,

inddelt efter systemorganklasse og hyppighed.

meget almindelig (>1/10)

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

ikke almindelig (≥1/1 000 til <1/100)

sjælden (≥1/10 000 til <1/1 000)

meget sjælden (<1/10 000)

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Nedsat appetit

Sjælden

Anoreksi

Psykiske lidelser

Ikke almindelig

Angst

Sjælden

Bruksisme, konfusionstilstand, nedtrykthed,

depression, desorientering, opvågnen tidligt

om morgenen, affektaffladning,

hallucinationer, impulsiv adfærd, indifferens,

søvnløshed, rastløshed, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed, hovedpine, somnolens

Ikke almindelig

Dysgeusi, hypersomni, muskelspasticitet, synkope,

faldtendens

Sjælden

Balanceforstyrrelser, koordinationsforstyrrelser,

dysartri, motoriske forstyrrelser, paræstesi,

paraparese, sedation

Øjne

Sjælden

Diplopi, sløret syn

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Transportsyge, tinnitus

Hjerte

Ikke almindelig

Atrioventrikulært blok af første grad, QT-forlængelse

på EKG

Sjælden

Myokardieinfarkt, palpitationer, ventrikulære

ekstrasystoler

Luftveje, thorax og

mediastinum

Sjælden

Epistaxis, faryngolaryngeale smerter,

respirationsdepression, rhinorré, gaben

Mave-tarmkanalen

Almindelig

Diarré, kvalme,

Ikke almindelig

Abdominalsmerter, konstipation, mundtørhed,

flatulens, ubehag i maven, opkastning

Sjælden

Abnorme fæces, dyspepsi, gastritis, oral

hypæstesi, oral paræstesi, proktalgi, tør tunge

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer (GGT, AST, ALT)

Sjælden

Cholelithiasis, forhøjet bilirubin, unormal

leverfunktionsprøve

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Udslæt

Sjælden

Erytem, hyperhidrose, facial hypæstesi, erytem,

nattesved

Muskuloskeletale system

og bindevæv

Ikke almindelig

Muskelspasmer

Sjælden

Muskelstivhed, myalgi, nakkesmerter,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Sjælden

Pollakisuri

Det reproduktive system og

mammae

Sjælden

Seksuel dysfunktion

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Ikke almindelig

Asteni, irritabilitet

Sjælden

Ubehag i brystet, brystsmerter, kulderystelser,

varmefølelse, gangforstyrrelser, influenzalignende

sygdom, pyreksi, nedsat oxygenmætning

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Sjælden

Knogleskader

Indberetning af formodede bivirkninger

Indberetning af formodede bivirkninger efter godkendelse af lægemidlet er vigtig.

Det giver mulighed for løbende overvågning af lægemidlets benefit/risk-forhold. Sundhedspersoner

bedes indberette alle formodede bivirkninger ved hjælp af de nationale indberetningssystemer, der er

anført i Appendiks V .

4.9

Overdosering

Vurdering og behandling af overdosering er baseret på erfaringerne med enkeltkomponenterne

dextromethorphan og kinidin. Metaboliseringen af dextromethorphan hæmmes af kinidin, hvorfor

virkningerne af overdosering med NUEDEXTA kan være sværere eller mere persisterende end ved en

overdosis af dextromethorphan alene.

Under udviklingen af dette lægemiddel blev kombinationer af dextromethorphan og kinidin undersøgt

med op til 6 gange højere dosis af dextromethorphan og 12 gange højere dosis af kinidin. De hyppigste

bivirkninger var let til moderat kvalme, svimmelhed og hovedpine.

Dextromethorphan

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Bivirkningerne ved overdosering med dextromethorphan er kvalme, opkastning, stupor, koma,

respirationsdepression, krampeanfald, takykardi, hyperexcitabilitet og toksisk psykose. Andre

bivirkninger er ataksi, nystagmus, dystoni, sløret syn og ændrede muskelreflekser. Dextromethorphan

kan øge risikoen for serotoninsyndrom. Risikoen øges ved overdosering, navnlig ved indtagelse

sammen med andre serotonerge lægemidler, SSRI eller tricykliske antidepressiva.

Kinidin

De vigtigste bivirkninger af en akut overdosis er ventrikulære arytmier og hypotension. Andre tegn og

symptomer på overdosis kan være opkastning, diarré, tinnitus, høretab ved høje frekvenser, vertigo,

sløret syn, diplopi, fotofobi, hovedpine, konfusion og delirium.

Skønt de terapeutiske doser af kinidin til behandling af hjertearytmier og malaria generelt er ≥10

gange højere end kinidindosis i NUEDEXTA, kan overdosering med NUEDEXTA medføre potentielt

fatal hjertearytmi med torsade de pointes som følge af kinidineksponeringen.

Behandling af overdosering

Kinidin

Kardiale effekter (hæmodynamisk ustabil, polymorf ventrikulær takykardi (herunder torsade de

pointes)), behandles med øjeblikkelig defibrillering eller øjeblikkelig anvendelse af pacemaker. Om

muligt bør det undgås at anvende andre antiarytmika med aktivitet svarende til klasse I (prokainamid)

eller klasse III. Hypotension og andre tegn og symptomer behandles symptomatisk og støttende.

Aktivt kul i sædvanlig dosis på 1 g/kg, indgivet hver 2. til 6. time opslæmmet i postevand, 8 ml/kg,

kan øge den systemiske udskillelse af kinidin. Ved ileus bør dette dog ikke anvendes. Der er ikke

påvist gavnlig virkning af acidificering af urinen eller dialyse. Midler, der forsinker udskillelsen af

kinidin (cimetidin, carboanhydrasehæmmere, thiaziddiuretika) bør seponeres, medmindre de er absolut

nødvendige.

Dextromethorphan

Ved overdosering med dextromethorphan er behandlingen symptomatisk og støttende. Maveskylning

kan være hensigtsmæssig.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler med virkning på nervesystemet, ATC-kode:

N07XX59

Dextromethorphanhydrobromid er det farmakologisk aktive indholdsstof, der virker på

centralnervesystemet (CNS). Kinidinsulfat er en specifik hæmmer af CYP2D6-afhængig oxidativ

metabolisering og anvendes til at øge den systemiske biotilgængelighed af dextromethorphan.

Virkningsmekanisme

Den nøjagtige mekanisme bag dextromethorphans terapeutiske virkning hos patienter med

pseudobulbær affekt kendes ikke. Kinidin øger plasmakoncentrationerne af dextromethorphan ved

kompetitiv hæmning af cytokrom P450 2D6 (CYP2D6), der katalyserer en af de vigtigste

biotransformationsveje for dextromethorphan.

Farmakodynamiske virkninger

Dextromethorphan er en sigma-1-receptoragonist og en ikke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist.

Desuden udviser det affinitet for serotonintransportsystemet (SERT) og for 5-HT1B/D-receptoren.

Gennem sin binding til NMDA-, sigma-1-, SERT- og 5-HT1B/D-receptorerne menes

dextromethorphan at have en modulerende virkning på neurotransmission, hvori der indgår glutamat

og monoaminer (herunder serotonin) samt på ionkanalfunktionen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af dextromethorphan/kinidin til behandling af PBA blev påvist i tre randomiserede,

kontrollerede, dobbeltblindede kliniske multicenterundersøgelser hos patienter med PBA og

underliggende amyotrofisk lateralsklerose (ALS) eller multipel sklerose (MS). Egnede patienter fik

fastlagt diagnosen PBA ved episoder med involuntære, ukontrollerbare følelsesudbrud med latter

og/eller gråd uden sammenhæng eller ude af proportioner med patientens emotionelle tilstand eller

sindsstemning.

I alle undersøgelserne var endepunkterne for virkning “antal episoder med latter og gråd” (PBA-

episoder) og deltagernes score på Center for Neurologic Studies - Lability Scale (CNS-LS), der er et

valideret 7-punkts selvadministreret spørgeskema, som giver et kvantitativt mål for hyppigheden og

sværheden af PBA. CNS-LS-score går fra en mindsteværdi på 7 (ingen symptomer) til en

maksimumværdi på 35.

Hovedundersøgelse (07-AVR-123)

I denne placebokontrollerede undersøgelse blev 326 patienter med PBA med underliggende ALS eller

MS randomiseret til NUEDEXTA, 15 mg/9 mg (n=107), NUEDEXTA, 23 mg/9 mg (n=110) eller

placebo (n=109) i 12 uger.

Patienterne var 25-80 år med en gennemsnitsalder på 51 år. Ca. 74 % var af kaukasisk race, 4 % var

sorte, 1 % var af asiatisk og 19 % af latinamerikansk oprindelse. 60 % af patienterne havde

underliggende ALS, og 40 % havde underliggende MS. Alle havde klinisk relevante symptomer på

PBA, der var kvantificeret til en CNS-LS-score på 13 eller derover.

Den gennemsnitlige daglige frekvens af PBA-episoder (beregnet af det totale antal indberettede

episoder i op til 7 dage før behandlingen) var 4,7 i gruppen på NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, 6,8 i

gruppen på NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, og 4,5 i placebogruppen.

Den gennemsnitlige CNS-LS-score ved baseline var 19,8 i gruppen på NUEDEXTA, 23 mg/9 mg,

21,0 i gruppen på NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, og 19,9 i placebogruppen.

For at der kunne genereres langsigtede data fik 253 patienter, der fuldførte undersøgelsens

dobbeltblindede fase, mulighed for at indgå i en åben forlængelsesfase, hvor de fik NUEDEXTA,

23 mg/9 mg, i endnu 84 dage.

Hyppigheden af PBA-episoder, målt som “antal episoder” i de to NUEDEXTA-behandlingsgrupper,

aftog væsentligt i løbet af undersøgelsen med en reduktion på henholdsvis 47 % og 49 % i forhold til

placebo (p <0,0001 for begge sammenligninger ).

Mindste middelkvadrat af CNS-LS-score var væsentligt reduceret ved behandlingens slutning i begge

behandlingsgrupper i forhold til placebo (8,2 point mindre for NUEDEXTA, 23 mg/9 mg og 7,5 point

mindre for NUEDEXTA, 15 mg/9 mg mod 5,7 point mindre for placebo). For NUEDEXTA 23 mg/9

mg, var p=0,0002 for sammenligning med placebo, og for NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, var p=0,008 for

sammenligning med placebo.

Den 12-ugers åbne fase af undersøgelsen (hvor alle patienterne fik NUEDEXTA, 23 mg/9 mg) viste

vedholdende virkning svarende til den, der var iagttaget i den placebokontrollerede periode.

Undersøgelser med kombinationer af dextromethorphan/kinidin i højere dosering

Der blev udført to yderligere fase III-undersøgelser med en højere dosering: dextromethorphan

23 mg/kinidin 26 mg. Den højere dosis af kinidin i disse undersøgelser forventedes at resultere i en ca.

1,6 gange større dextromethorphan-eksponering end med NUEDEXTA, 23 mg/9 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Den første var en 4-ugers undersøgelse hos patienter med PBA med underliggende ALS, mens den

anden var en 12-ugers undersøgelse hos patienter med underliggende MS. I begge undersøgelser

resulterede kombinationen dextromethorphan/kinidin i statistisk signifikant reduktion i det primære

mål for udfald, CNS-LS, og i det sekundære mål for udfald, “antal episoder med latter og gråd”.

I en 12-måneders åben sikkerhedsundersøgelse blev der også her anvendt den højere dosering af

kombinationen dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg. Undersøgelsen omfattede 553 patienter med

PBA med 34 forskellige tilknyttede neurologiske sygdomstilstande. Ca. 30 % af undersøgelsens

deltagere havde andre diagnoser end ALS eller MS, herunder apopleksi, traumatisk hjerneskade,

Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom og anden form for demens, primær lateralsklerose, progressiv

bulbær parese og progressiv supranukleær parese. I undersøgelsen blev der kun indsamlet

sikkerhedsdata, og der blev ikke konstateret nye sikkerhedssignaler.

Undersøgelser til vurdering af kardiale virkninger

Virkningen af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg (syv på hinanden følgende doser) på QTc-forlængelse blev

vurderet i en omfattende randomiseret, dobbeltblindet (undtagen for moxifloxacin), QT-

overkrydsningsundersøgelse med placebokontrol og aktivt sammenligningsstof (400 mg moxifloxacin)

hos 50 fastende, normale, raske mænd og kvinder med genotypen ekstensiv metabolisator (EM). Den

gennemsnitlige ændring i QTcF var 6,8 ms for NUEDEXTA 23 mg/9 mg, og 9,1 ms for det aktive

kontrolstof (moxifloxacin). Den maksimale gennemsnitsforskel (øvre grænse af 95 %

sikkerhedsintervallet) i forhold til placebo efter korrektion fra baseline var 10,2 (12,6) ms. Den

anvendte testdosis er repræsentativ for steady state-eksponeringen hos patienter med fænotypen

ekstensiv CYP2D6-metabolisator.

Virkningerne på QTc-forlængelse af supraterapeutiske doser af dextromethorphan/kinidin

(23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg i syv på hinanden følgende doser) blev vurderet i en randomiseret,

placebokontrolleret, dobbeltblindet overkrydsningsundersøgelse med en supplerende åben arm med

aktivt sammenligningsstof (400 mg moxifloxacin) hos 36 raske forsøgspersoner. Den gennemsnitlige

maksimale (øvre grænse af 95 % sikkerhedsintervallet) forskel fra placebo efter baseline-korrektion

var 10,2 (14,6) og 18,4 (22,7) ms efter dextromethorphan/kinidin i en dosering af henholdsvis

23 mg/26 mg og 46 mg/53 mg. De supraterapeutiske doser er repræsentative for forhøjet

kinidineksponering ved lægemiddelinteraktioner og organdysfunktion.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af

undersøgelser med NUEDEXTA i alle undergrupper af den pædiatriske population ved PBA (se pkt.

4.2 vedrørende pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagen dosering af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, var deltagernes eksponering for

dextromethorphan ca. 20 gange større end hos dem, der fik dextromethorphan uden kinidin.

Efter gentagne doser af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg og NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, nås maksimal

plasmakoncentration (C

) af dextromethorphan ca. 3-4 timer efter dosering, og maksimal

plasmakoncentration af kinidin ca. 2 timer efter dosering.

Hos ekstensive metabolisatorer steg gennemsnitsværdierne af C

og AUC

0-12

for dextromethorphan

og dextrorphan, når dosis af dextromethorphan øgedes fra 15 mg til 23 mg, mens

gennemsnitsværdierne af C

og AUC

0-12

for kinidin var uændrede.

Den gennemsnitlige C

af kinidin i plasma efter NUEDEXTA, 15 mg/9 mg, to gange dagligt hos

patienter med PBA var 1 til 3 % af de terapeutiske antiarytmiske koncentrationer (2 til 5 µg/ml).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

NUEDEXTA kan tages uafhængigt af måltider, da fødeindtagelse ikke nævneværdigt påvirker

eksponeringen for dextromethorphan og kinidin.

Fordeling

Efter administration af kombinationsproduktet er proteinbindingen i det væsentlige den samme som

efter administration af de enkelte komponenter; dextromethorphan er ca. 60-70 % proteinbundet, og

kinidin er ca. 80-89 % proteinbundet.

Biotransformation og elimination

Dextromethorphan metaboliseres hurtigt af CYP2D6 til den primære metabolit dextrorphan, der

hurtigt glukuronideres og udskilles renalt. Kinidinkomponenten i NUEDEXTA tjener til selektivt at

hæmme den CYP2D6-afhængige oxidative metabolisering af dextromethorphan og derved øge

plasmakoncentrationen af dextromethorphan. I tilstedeværelse af kinidin antages den CYP3A4-

afhængige oxidative metabolisering at spille en øget rolle i udskillelsen af dextromethorphan.

Efter administration af NUEDEXTA, 23 mg/9 mg, til 14 ekstensive metabolisatorer var

eliminationshalveringstiden 18,8 timer for dextromethorphan og 9,6 timer for kinidin.

Kinidin metaboliseres af CYP3A4. Der findes adskillige hydroxylerede metabolitter af kinidin. Den

vigtigste metabolit er 3-hydroxyquinidin, der anses for at have mindst halvt så stor farmakologisk

aktivitet som kinidin hvad angår kardiale virkninger såsom QT-forlængelse. På nuværende tidspunkt

foreligger der begrænsede oplysninger om størrelsen af CYP3A4-hæmmeres indvirkning på de

farmakokinetiske parametre af kinidin og dets metabolitter, herunder potentialet for akkumulering i

steady state.

Når pH i urinen er under 7, genfindes ca. 20 % af den administrerede kinidin uændret i urinen, men

denne andel falder til så lidt som 5 %, når urinen er mere alkalisk. Den renale clearance omfatter både

glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion, modereret af (pH-afhængig) tubulær reabsorption.

Linearitet/ikke-linearitet

I tilstedeværelse af en fast dosis kinidin således som den, der er indeholdt i NUEDEXTA, er

plasmakoncentrationerne af dextromethorphan og dextrorphan proportionale med dextromethorphan-

dosis. Plasmakoncentrationerne af kinidin er proportionale med kinidindosis.

In vitro CYP P450-interaktionsundersøgelser

Potentialet af dextromethorphan og kinidin for in vitro-hæmning eller -induktion af cytokrom P450

blev vurderet i humane mikrosomer. Dextromethorphan hæmmede ikke (<20 % hæmning) nogen af de

testede isoenzymer: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1

eller CYP3A4 i humane levermikrosomer ved en koncentration op til 5 µM. Kinidin hæmmede ikke

(<30 % hæmning) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 eller

CYP3A4 i humane mikrosomer ved en koncentration op 5 µM. Kinidin hæmmede CYP2D6 med en

koncentrationen svarende til 50 % af maksimal hæmning (IC50) på under 0,05 µM. Hverken

dextromethorphan eller kinidin inducerede CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 i humane hepatocytter i

koncentrationer op til 4,8 µM.

In vitro-interaktionsundersøgelser for transportmekanismer

Undersøgelserne af transporthæmning giver ikke grundlag for at forvente lægemiddelinteraktioner

som følge af dextromethorphan-betinget hæmning af P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1,

OAT3 eller BSEP ved behandling med NUEDEXTA.

Dextromethorphan er påvist at være en svag til moderat hæmmer af OCT1-transportmekanismen in

vitro.

Den kliniske relevans heraf for lægemidler, der er substrater for OCT1, såsom metformin, kendes ikke.

Litteraturdata giver ikke grundlag for at forvente lægemiddelinteraktioner som følge af kinidin-

betinget hæmning af OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 eller MATE2-K.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Særlige patientkategorier

Ældre

Farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin er ikke systematisk undersøgt hos ældre (over 65 år),

skønt der i de kliniske program indgik et antal ældre (14 % ≥65 år, 2 % ≥75 år).

Populationsfarmakokinetisk analyse af 170 personer (148 personer <65 år og 22 personer ≥65 år), som

fik dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg, viser samme farmakokinetik hos personer <65 år og ≥65

år.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse af data fra 109 personer (75 mænd og 34 kvinder) viste ingen

åbenbare kønsforskelle i farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin.

Etnisk baggrund

En populationsfarmakokinetisk analyse af etnisk baggrund hos 109 personer (21 af kaukasisk race, 71

af latinamerikansk oprindelse, 18 sorte) viste ingen åbenbare etnisk betingede forskelle i

farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin.

Nyrefunktionsnedsættelse

I en undersøgelse, hvor der blev givet en kombineret dosis af dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg

to gange dagligt til 12 personer med let (kreatininclearance 50-80 ml/min) eller moderat

(kreatininclearance 30-50 ml/min) nyrefunktionsnedsættelse (6 af hver), sås ringe forskel i

farmakokinetikken af kinidin og dextromethorphan i forhold til 9 raske sammenligningspersoner

(matchede i køn, alder og vægt). Der er derfor ikke behov for dosisjustering for patienter med let til

moderat nedsat nyrefunktion. Dextromethorphan/kinidin er ikke undersøgt hos patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

I en undersøgelse, hvor der blev givet en kombineret dosis af dextromethorphan 23 mg/kinidin 26 mg

to gange dagligt til 12 personer med let eller moderat nedsat leverfunktion (i henhold til Child-Pugh-

metoden; 6 af hver), var AUC, C

og clearance af dextromethorphan den samme som hos 9 raske

sammenligningspersoner (matchede i køn, alder og vægt). Let til moderat nedsat leverfunktion havde

ringe indvirkning på farmakokinetikken af kinidin. Clearance af kinidin påvirkes ikke, skønt der er et

forøget fordelingsvolumen, som medfører forlænget eliminationshalveringstid. Patienter med moderat

leverfunktionsnedsættelse havde øget bivirkningsfrekvens. Hos patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion kræves derfor ingen dosisjustering, men øget overvågning for bivirkninger bør

overvejes. Hvis dosisstigning er påkrævet, bør dette ske med forsigtighed hos sådanne patienter.

Hverken dextromethorphan alene eller dextromethorphan/kinidin er vurderet hos patienter med svært

nedsat leverfunktion.

Farmakogenomik

Hensigten med kinidinkomponenten er at hæmme CYP2D6, så der opnås højere eksponering for

dextromethorphan end med dextromethorphan alene. Ca. 7-8 % af personer af kaukasisk race, 3-6 %

af personer af sort afrikansk race, 2-3 % af personer af arabisk oprindelse og 1-2 % af personer af

asiatisk oprindelse mangler evnen til at metabolisere substrater for CYP2D6 og klassificeres som

dårlige metabolisatorer (PM). Hos dårlige metabolisatorer forventes kinidinkomponenten ikke at

bidrage til virkningen af NUEDEXTA, men bivirkninger af kinidinkomponenten er alligevel mulige.

Ca. 1-10 % af personer af kaukasisk race, 5-30 % af personer af sort afrikanske race, 12-40 % af

personer af arabisk oprindelse og 1 % af personer af asiatisk oprindelse har øget metabolisk aktivitet

over for substrater for CYP2D6 og klassificeres som ultrahurtige metabolisatorer (UM). Hos sådanne

UM-patienter metaboliseres dextromethorphan hurtigt, hvilket medfører lavere, potentielt

subterapeutiske koncentrationer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af dextromethorphan/kinidin hos pædiatriske patienter er ikke undersøgt (se pkt.

5.1).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De ikke-kliniske data viser ingen særlig risiko for genotoksicitet, karcinogent potentiale eller

nedsættelse af fertiliteten.

I de embryoføtale toksicitetsundersøgelser og udviklingstoksicitetsundersøgelserne (rotter og kaniner)

med dextromethorphanhydrobromid/kinidinsulfat sås abnormiteter ved mellemste og højeste dosis

med nedsat ossifikation fra laveste dosis hos rotter; denne dosis er henholdsvis 1 og 50 gange den

humane dosis på 30/18 mg dagligt, beregnet som mg/m

. Nuleffektdosis hos kaniner er henholdsvis 2

og 60 gange højere end den anbefalede dosis til mennesker.

I den præ- og postnatale udviklingsundersøgelse sås let forsinket udvikling af afkommet i mellemste

og højeste dosisgruppe. Ungernes overlevelse og vægt var let nedsat fra den laveste dosis svarende til

henholdsvis ca. 1 og 50 gange den humane dosis på 30/18 mg dagligt, beregnet som mg/m

dextromethorphanhydrobromid og kinidinsulfat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Croscarmellosenatrium

Cellulose, mikrokrystallinsk

Silica, kolloid vandfri

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Kapsel:

Gelatine

Titaniumdioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Trykfarve

Shellacglasering (20 % esterificeret)

Propylenglycol

Titaniumdioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige krav til opbevaringsforhold.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Beholder af HD-polyethylen (HDPE) med børnesikret låg af polypropylen. Hver beholder er pakket i

en karton.

Pakningsstørrelse: 60 kapsler

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/833/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{MM/YYYY}

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2013. Gengivelse af indholdet heri er tilladt med kildeangivelse.

EMA/402714/2013

EMEA/H/C/002560

EPAR - sammendrag for offentligheden

Nuedexta

dextromethorphan/kinidin

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Nuedexta. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Nuedexta.

Hvad er Nuedexta, og hvad anvendes det til?

Nuedexta er et lægemiddel, der indeholder to aktive stoffer: dextromethorphan og kinidin. Det

anvendes til behandling af symptomerne på pseudobulbær affekt (PBA) hos voksne. PBA er en

sygdom, der medfører ufrivillige og ukontrollerbare episoder med latter og gråd, som ikke svarer til

patientens reelle følelser eller sindsstemning. Den skyldes beskadigelse af visse områder af hjernen.

Hvordan anvendes Nuedexta?

Nuedexta leveres som kapsler (15 mg eller 23 mg dextromethorphan og 9 mg kinidin). Det udleveres

kun efter recept.

Behandlingen bør påbegyndes med én kapsel af den lave styrke (15 mg/9 mg) én gang dagligt (om

morgenen). Efter en uge øges dosis til to gange dagligt (morgen og aften, med 12-timers mellemrum).

Er virkningen ikke tilstrækkelig efter fire uger, kan dosis forhøjes til én kapsel af den høje styrke

(23 mg/9 mg) to gange dagligt.

Hvordan virker Nuedexta?

Den nøjagtige årsag til PBA kendes ikke, men sygdommen menes at afbryde hjernecellernes indbyrdes

kommunikation gennem neurotransmittere, dvs. kemiske signalstoffer.

Det vides ikke nøjagtigt, hvordan dextromethorphan virker ved PBA, men stoffet bindes til forskellige

nervecellereceptorer i hjernen såsom NMDA-receptorer og sigma-1-receptorer for neurotransmitteren

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Nuedexta

EMA/402714/2013

Side 2/3

glutamat og til receptorer for neurotransmitteren serotonin. Eftersom disse neurotransmittere er

involveret i kontrollen over følelserne, normaliserer dextromethorphan hjerneaktiviteten og mindsker

derved symptomerne på PBA.

Kinidins funktion er at forhindre for hurtig nedbrydning af dextromethorphan, som derved virker i

længere tid.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Nuedexta?

Nuedexta var genstand for én hovedundersøgelse hos 326 patienter med PBA som følge af multipel

sklerose eller amyotrofisk lateralsklerose. Nuedexta blev sammenlignet med placebo (virkningsløs

behandling) i 12 uger. Behandlingens virkning blev hovedsagelig bedømt på reduktionen i antallet af

episoder med latter eller gråd. Hos patienter behandlet med Nuedexta faldt antallet af PBA-episoder

næsten 50 % mere end hos patienter behandlet med placebo. I undersøgelserne måltes desuden

ændringen i symptomer, vurderet på forskellige måder, herunder standardskalaen CNS-LS-score, der

går fra 7 til 35. Et fald i total score betyder en bedring i symptomerne på PBA. Efter 12 ugers

behandling med Nuedexta var der et fald i CNS-LS-score på 8,2 point, sammenholdt med et fald på 5,7

point med placebo.

Hvilken risiko er der forbundet med Nuedexta?

De hyppigste bivirkninger med Nuedexta (som kan forekomme hos op til en ud af 10 behandlede) er

diarré, kvalme, svimmelhed, hovedpine, søvnighed og træthed. De indberettede alvorlige bivirkninger

omfatter spasticitet (unormal muskelstivhed), nedsat vejrtrækning og nedsat iltmætning i blodet. Den

fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Nuedexta fremgår af indlægssedlen.

Nuedexta må ikke anvendes til patienter:

som i forvejen er i behandling med lægemidlerne kinidin, kinin eller mefloquin, eller som tidligere

har fået alvorlige problemer såsom trombocytopeni (for lavt antal blodplader) ved brug af disse

lægemidler,

med “forlænget QT-interval” (en forstyrrelse i hjertets elektriske aktivitet),

som enten lider af eller har høj risiko for fuldstændigt AV-blok (en form for forstyrrelse i

hjerterytmen),

med en sygehistorie, der tyder på ventrikulær takykardi af typen torsade de pointes (abnorm

hjerterytme),

som får lægemidlet thioridazin, der anvendes ved psykiske sygdomme,

som er i behandling med MAO-hæmmere (lægemidler mod depression) eller har været det inden

for de seneste 14 dage.

Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Nuedexta blevet godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Nuedexta er

større end risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. CHMP konkluderede, at

Nuedexta er effektivt til at behandle symptomerne på PBA baseret på undersøgelserne hos patienter

med PBA forårsaget af dissemineret sklerose eller amyotrofisk lateralsklerose. CHMP bemærkede

desuden, at der på nuværende tidspunkt ikke findes behandlingsmuligheder for denne belastende

sygdom. Vedrørende sikkerheden konkluderede CHMP, at dextromethorphan og kinidin har været

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Nuedexta

EMA/402714/2013

Side 3/3

markedsført som lægemidler i en årrække, og at deres sikkerhed og interaktion med andre lægemidler

er forholdsvis velkendte. Udvalget fandt, at de vigtigste sikkerhedsproblemer kunne behandles og

håndteres tilfredsstillende gennem risikominimeringsforanstaltninger.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri anvendelse af

Nuedexta?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Nuedexta anvendes så risikofrit som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Nuedexta, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale bør træffe.

Den virksomhed, der fremstiller Nuedexta, skal desuden udlevere en informationspakke og et

patientadvarselskort med de vigtigste sikkerhedsoplysninger til alle sundhedspersoner, der forventes

at anvende Nuedexta. Virksomheden skal derudover udføre en undersøgelse af anvendelsen af

Nuedexta og en undersøgelse til overvågning af sikkerheden af Nuedexta, herunder dets virkninger på

hjertet og muligheden for interaktion med andre lægemidler.

Andre oplysninger om Nuedexta

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Nuedexta den 24. juni 2013.

Den fuldstændige EPAR for Nuedexta findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Nuedexta, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2013.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre produkter

search_alerts

share_this_information