Noxafil

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
posaconazol
Tilgængelig fra:
Merck Sharp and Dohme B.V
ATC-kode:
J02AC04
INN (International Name):
posaconazole
Terapeutisk gruppe:
Antimykotika til systemisk brug
Terapeutisk område:
Candidiasis, Mycoses, Coccidioidomycosis, Aspergillose
Terapeutiske indikationer:
Noxafil er indiceret til brug i behandling af følgende svampeinfektioner hos voksne:invasiv aspergillose hos patienter med sygdom, der er refraktære over for amphotericin B eller itraconazol eller patienter, der ikke tåler disse lægemidler;fusariosis hos patienter med sygdom, der er refraktære over for amphotericin B eller patienter, der er intolerante over for amphotericin B;chromoblastomycosis og mycetoma hos patienter med sygdom, der er refraktære over for itraconazol eller patienter, der er intolerante over for itraconazol;coccidioidomycosis hos patienter med sygdom, der er refraktære over for amphotericin B, itraconazol eller fluconazol eller patienter, der ikke tåler disse lægemidler;oropharyngeale candidiasis: som første linje behandling til patienter, som har svær sygdom eller er immunsvækkede, i, som reaktion på aktuelle behandling forventes at være fattig. Uimodtagelighed over er defineret som progression af infektion eller manglende bedring efter minimum 7 dage før terapeutiske doser af effektiv sv
Produkt oversigt:
Revision: 26
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000610
Autorisation dato:
2005-10-25
EMEA kode:
EMEA/H/C/000610

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Noxafil 40 mg/ml oral suspension

posaconazol

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Noxafil

Sådan skal du tage Noxafil

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Noxafil indeholder et lægemiddelstof, der hedder posaconazol. Det hører til en gruppe af lægemidler,

som kaldes ”svampemidler”. Det anvendes til at forebygge og behandle mange forskellige

svampeinfektioner.

Lægemidlet virker ved at dræbe eller stoppe væksten af nogle typer svampe, som kan forårsage

infektioner.

Noxafil kan anvendes hos voksne til behandling af følgende svampeinfektioner, når andre

svampemidler ikke har virket, eller du var nødt til at stoppe med at tage dem:

infektioner fremkaldt af svampe af Aspergillus-arten, hvis infektionen ikke er behandlet

tilstrækkeligt med et af svampemidlerne amphotericin B eller itraconazol, eller hvis du var nødt

til at stoppe behandlingen med disse midler.

infektioner fremkaldt af svampe af Fusarium-arten, hvis infektionen ikke er behandlet

tilstrækkeligt med amphotericin B, eller hvis du var nødt til at stoppe behandlingen med dette

middel.

infektioner fremkaldt af svampe som medfører en tilstand, der kaldes ”chromoblastomykose”

og/eller ”mycetoma”, hvis infektionen ikke er behandlet tilstrækkeligt med itraconazol, eller

hvis du var nødt til at stoppe behandlingen med dette middel.

infektioner fremkaldt af en svamp kaldet Coccidioides, hvis infektionen ikke er behandlet

tilstrækkeligt med et eller flere af lægemidlerne amphotericin B, itraconazol og fluconazol, eller

hvis du var nødt til at stoppe behandlingen med disse midler.

infektioner i munden eller svælget (kendt som trøske) forårsaget af svampe kaldet Candida,

som ikke er behandlet tidligere.

Dette lægemiddel kan også anvendes til at forebygge svampeinfektioner hos voksne, som har en høj

risiko for at få en svampeinfektion, f.eks.:

patienter, som har et svækket immunforsvar som følge af behandling med kemoterapi for ”akut

myleoid leukæmi” (AML) eller ”myelodysplastisk syndrom” (MDS)

patienter, som får ”højdosis-immunundertrykkende behandling” efter ”stamcelletransplantation

af hæmopoietiske (bloddannende) stamceller” (HSCT).

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Noxafil

Tag ikke Noxafil

hvis du er allergisk over for posaconazol eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis du tager: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin, quinidin, et hvilket som

helst lægemiddel, som indeholder “sekalealkaloider” (anvendes til behandling af migræne)

såsom ergotamin eller dihydroergotamin, eller et “statin” (kolesterolsænkende lægemiddel)

såsom simvastatin, atorvastatin eller lovastatin.

Du må ikke tage Noxafil, hvis noget af ovenstående gælder for dig. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet, før du tager Noxafil.

Læs ”Brug af anden medicin sammen med Noxafil” nedenfor for information om andre lægemidler,

som kan påvirke virkningen af Noxafil.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du tager Noxafil, hvis du:

har haft en allergisk reaktion over for et andet svampemiddel såsom ketoconazol, fluconazol,

itaconazol eller voriconazol.

har eller nogensinde har haft problemer med leveren. Det kan være nødvendigt, at du får taget

blodprøver, mens du tager dette lægemiddel.

udvikler alvorlig diarré eller kaster op, da disse forhold kan begrænse virkningen af dette

lægemiddel.

har en unormal hjerterytme (ved ekg) i form af et såkaldt langt QTc-interval.

har en svaghed i hjertemusklen eller hjertesvigt.

har meget langsomme hjerteslag.

har hjerterytmeforstyrrelser.

har et problem med indholdet af kalium, magnesium eller calcium i dit blod.

tager vincristin, vinblastin og andre “vinkaalkaloider” (medicin til behandling af kræft).

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du tager Noxafil, hvis noget af

ovenstående gælder for dig (eller hvis du er i tvivl).

Tal straks med lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får alvorlig diarré eller kaster

op, mens du tager Noxafil, da dette kan medføre, at det ikke virker ordentligt. Se punkt 4 for

yderligere oplysninger.

Børn

Noxafil må ikke anvendes til børn (17 år eller yngre).

Brug af anden medicin sammen med Noxafil

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin, for nylig har brugt

anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin.

Tag ikke Noxafil, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:

terfenadin (anvendes til behandling af allergier)

astemizol (anvendes til behandling af allergier)

cisaprid (anvendes til behandling af maveproblemer)

pimozid (anvendes til behandling af symptomer ved Tourettes syndrom og psykiske sygdomme)

halofantrin (anvendes til behandling af malaria)

quinidin (anvendes til behandling af unormal hjerterytme).

Noxafil kan øge mængden af disse lægemidler i blodet. Dette kan føre til meget alvorlige forstyrrelser

i hjerterytmen.

enhver type medicin som indeholder “sekalealkaloider” såsom ergotamin eller

dihydroergotamin, der anvendes til behandling af migræne. Noxafil kan øge mængden af disse

lægemidler i blodet. Dette kan føre til en alvorlig nedsættelse af blodgennemstrømningen til

dine fingre eller tæer, og dette kan beskadige dem.

et “statin” såsom simvastatin, atorvastatin eller lovastatin, der anvendes til behandling af

forhøjet kolesterol.

Du må ikke tage Noxafil, hvis noget af ovenstående gælder for dig. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet, før du tager dette lægemiddel.

Anden medicin

Se de ovenfor nævnte typer medicin, som ikke må anvendes, mens du tager Noxafil. I tillæg til den

medicin, som er nævnt ovenfor, er der anden medicin, som indebærer en risiko for

hjerterytmeproblemer, som kan være større, når de tages med Noxafil. Sørg for at fortælle din læge

om alle de lægemidler, du tager (både receptpligtige og ikke-receptpligtige).

Visse lægemidler kan muligvis øge risikoen for bivirkninger af Noxafil ved at øge mængden af

Noxafil i blodet.

Følgende lægemidler kan nedsætte virkningen af Noxafil ved at nedsætte mængden af Noxafil i

blodet:

rifabutin og rifampicin (anvendes til behandling af visse infektioner). Hvis du allerede tager

rifabutin, skal du have taget en blodprøve, og du skal være opmærksom på mulige bivirkninger

af rifabutin.

nogle lægemidler, der anvendes til at behandle eller forebygge krampeanfald, herunder

phenytoin, carbamazepin, phenobarbital eller primidon.

efavirenz og fosamprenavir, der anvendes til behandling af hiv-infektion.

lægemidler, der anvendes til at nedsætte mavesyre, herunder cimetidin og ranitidin eller

omeprazol og lignende lægemidler, kaldet protonpumpehæmmere.

Noxafil kan muligvis øge risikoen for bivirkninger af nogle andre lægemidler ved at forhøje mængden

af disse lægemidler i blodet. Disse er:

vincristin, vinblastin og andre ”vinkaalkaloider” (anvendes til behandling af kræft)

ciclosporin (anvendes under og efter transplantationskirurgi)

tacrolimus og sirolimus (anvendes under og efter transplantationskirurgi)

rifabutin (anvendes til behandling af visse infektioner)

lægemidler kaldet proteasehæmmere anvendt i hiv-behandling (inklusive lopinavir og

atazanavir der gives sammen med ritonavir)

midazolam, triazolam, alprazolam og andre ”benzodiazepiner” (anvendes som beroligende eller

muskelafslappende midler)

diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin eller andre ”calciumblokkere” (anvendes til

behandling af højt blodtryk)

digoxin (anvendes til behandling af hjertesvigt)

glipizid eller andre ”sulfonylurinstoffer” (anvendes til behandling af højt blodsukker).

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du tager Noxafil, hvis noget af ovenstående

gælder for dig (eller hvis du er i tvivl).

Brug af Noxafil sammen med mad og drikke

For at forbedre absorptionen af posaconazol skal det så vidt muligt tages sammen med eller

umiddelbart efter et måltid eller et ernæringstilskud (se punkt 3 ”Sådan skal du tage Noxafil”). Der er

ingen information om alkohols effekt på posaconazol.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Tag ikke Noxafil under graviditet, medmindre det er foreskrevet af din læge. Hvis du er en kvinde,

som kan blive gravid, skal du anvende sikker prævention, mens du tager Noxafil. Kontakt straks din

læge, hvis du bliver gravid, mens du tager Noxafil.

Undlad at amme, mens du tager Noxafil. Dette skyldes, at små mængder kan udskilles i mælken.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan føle dig svimmel, søvnig eller få sløret syn, mens du tager Noxafil, hvilket kan påvirke din

evne til at køre bil, bruge værktøj eller betjene maskiner. Hvis dette sker, skal du undlade at køre bil,

bruge værktøj eller betjene maskiner, og du skal kontakte din læge.

Noxafil indeholder glucose

Noxafil indeholder cirka 1,75 g glucose per 5 ml suspension. Kontakt lægen, før du tager denne

medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Noxafil

Du må ikke skifte mellem Noxafil tabletter og Noxafil oral suspension uden først at tale med lægen

eller apotekspersonalet, da dette kan medføre manglende virkning eller øge risikoen for bivirkninger.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet. Din læge vil følge virkningen og din tilstand for at bestemme, hvor

længe Noxafil skal tages, og om det er nødvendigt at ændre din daglige dosis.

Tabellen nedenfor viser den anbefalede dosis og behandlingsvarighed, som afhænger af den type

infektion, du har og kan blive justeret af din læge, så den passer til dig. Du må ikke selv tilpasse din

dosis eller ændre din behandling, før du har talt med din læge.

Posaconazol skal så vidt muligt tages med eller lige efter et måltid eller en ernæringsdrik.

Indikation

Anbefalet dosis og behandlingsvarighed

Behandling af refraktære

svampeinfektioner (invasiv

aspergillosis, Fusariosis,

Chromoblastomycosis/Mycetoma,

Coccidioidomycosis)

Den anbefalede dosis er 200 mg (5 ml måleske) fire gange

dagligt.

Alternativt, hvis din læge har anbefalet det, kan du tage 400 mg

(to 5 ml måleskeer) to gange dagligt, forudsat at du er i stand til at

tage begge doser sammen med eller lige efter et måltid eller en

ernæringsdrik.

Førstegangsbehandling af trøske

Tag 200 mg (5 ml måleske) en gang den første behandlingsdag.

Efter den første behandlingsdag skal du tage 100 mg (2,5 ml

måleske) en gang dagligt.

Forhindring af alvorlige

svampeinfektioner

Tag 200 mg (5 ml måleske) tre gange dagligt.

Hvis du har taget for meget Noxafil

Hvis du er bekymret for, at du kan have taget for meget, kontakt straks din læge eller sygeplejersken.

Hvis du har glemt at tage Noxafil

Hvis du har glemt en dosis, så tag den, så snart du husker det og fortsæt som før.

Hvis det imidlertid næsten er tid for din næste dosis, så tag din dosis til tiden.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger

Fortæl straks lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får en eller flere af

følgende alvorlige bivirkninger. Du kan have behov for akut behandling:

kvalme eller opkastning (føler dig utilpas), diarré

tegn på leverproblemer. Dette kan være gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene,

usædvanlig mørk urin eller lys afføring, føler dig utilpas uden grund, maveproblemer,

appetitløshed eller usædvanlig træthed eller svaghed, en stigning i leverenzymer fremgår af

dine blodprøver

allergisk reaktion.

Andre bivirkninger

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du opdager en eller flere af følgende

bivirkninger:

Almindelige: følgende tilstande kan berøre op til 1 ud af 10 personer

en ændring i saltniveauet i dit blod (fremgår af dine blodprøver) – tegn på dette kan være en

følelse af forvirring eller svaghed

unormale hudreaktioner, f.eks. følelsesløshed, prikkende, kløende, krybende, stikkende eller

brændende fornemmelse på huden

hovedpine

lavt kaliumniveau (fremgår af dine blodprøver)

lavt magnesiumniveau (fremgår af dine blodprøver)

højt blodtryk

appetitløshed, mavesmerter eller dårlig mave, luft i maven, mundtørhed, ændret

smagsfornemmelse

halsbrand (svidende eller brændende fornemmelse bag brystbenet, som stråler op mod halsen)

neutropeni – lavt indhold af neutrofile granulocytter, en type hvide blodlegemer (fremgår af

dine blodprøver) – dette kan gøre dig mere modtagelig for infektioner

feber

følelse af svaghed, svimmelhed, træthed eller søvnighed

udslæt

kløe

forstoppelse

endetarmsgener.

Ikke almindelige: følgende tilstande kan berøre op til 1 ud af 100 personer

anæmi og et lavt hæmoglobinniveau (fremgår af dine blodprøver) – tegn på dette kan være

hovedpine, træthed eller svimmelhed, åndenød eller bleghed

trombocytopeni

lavt niveau af blodplader (fremgår af dine blodprøver)

dette kan medføre

blødning

leukopeni

lavt niveau af leukocytter, en type hvide blodlegemer (fremgår af dine blodprøver)

– dette kan gøre dig mere modtagelig over for infektioner

eosinofili

højt niveau af eosinofile granulocytter, en type hvide blodlegemer – dette kan

forekomme, hvis du har inflammation (en betændelseslignende reaktion)

betændelse i blodkarrene

hjerterytmeproblemer

krampeanfald

nerveskader (neuropati)

unormal hjerterytme – fremgår af et elektrokardiogram (ekg), hjertebanken (palpitationer),

hurtig eller langsom puls, højt eller lavt blodtryk

lavt blodtryk

betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis) – dette kan give svære mavesmerter

iltforsyningen til milten er afbrudt (miltinfarkt) – dette kan give svære mavesmerter

alvorlige nyreproblemer – tegn på dette kan være øget eller nedsat urinmængde, som har en

anden farve end normalt

højt indhold af kreatinin (fremgår af dine blodprøver)

hoste, hikke

næseblod

meget stærke brystsmerter ved indånding (pleurasmerter)

hævede lymfekirtler (lymfadenopati)

nedsat følefornemmelse især på huden

rysten

høje eller lave blodsukkerniveauer

sløret syn, lysfølsomhed

hårtab (alopeci)

mundsår

skælven, generel følelse af ubehag

smerter, ryg- eller nakkesmerter og smerter i arme eller ben

væskeophobning (ødemer)

menstruationsproblemer (unormal blødning fra skeden)

søvnproblemer (søvnmangel)

helt eller delvis ude af stand til at tale

hævelse i munden

unormale drømme eller søvnbesvær

koordinationsproblemer eller problemer med balancen

slimhindebetændelse

tilstoppet næse

svært ved at trække vejret

trykken for brystet

oppustethed

let til svær kvalme, opkastning, kramper og diarré, normalt forårsaget af et virus, mavesmerter

opstød

rastløshed.

Sjældne: følgende tilstande kan berøre op til 1 ud af 1.000 personer

lungebetændelse (pneumoni) – tegn på dette kan være åndenød og misfarvet slim

højt blodtryk i blodkarrene i lungerne (pulmonal hypertension). Dette kan medføre alvorlig

skade på dine lunger og dit hjerte

blodproblemer såsom unormal størkning af blodet eller forlænget blødning

alvorlige allergiske reaktioner, inklusive udbredt blæredannende udslæt og afskallende hud

psykiske problemer såsom at høre stemmer eller at se ting, som ikke er der

besvimelse

problemer med at tænke eller tale, ufrivillige spjæt af især hænderne

slagtilfælde – tegn på dette kan være smerter, svaghed, følelsesløshed eller prikkende

fornemmelse i hænder og fødder

en blind eller mørk plet i synsfeltet

hjertesvigt eller hjerteanfald, som kan medføre hjertestop og død og hjerterytmeproblemer med

pludselig død

blodpropper i benene (dyb venetrombose) – tegn på dette kan være intens smerte eller hævelse i

benene

blodpropper i lungerne (lungeemboli) – tegn på dette kan være åndenød eller smerter ved

vejrtrækning

blødning i maven eller tarmen – tegn på dette kan omfatte opkastning af blod eller blod i

afføringen

tarmblokering (mekanisk ileus) især en del af tyndtarmen, som kaldes ”ileum”. Blokeringen

forhindrer indholdet af tarmen i at passere til den nedre del af tarmen, hvilket ofte resulterer i

oppustet mave, opkastning, svær forstoppelse, manglende appetit og kramper

“hæmolytisk uræmisk syndrom”, når de røde blodlegemer nedbrydes (hæmolyse), hvilket kan

forekomme med eller uden nyresvigt

“pancytopeni” et lavt niveau af alle blodlegemer (røde og hvide blodlegemer samt blodplader)

fremgår af dine blodprøver

store blålige misfarvninger af huden (trombotisk trombocytopenisk purpura)

hævelser i ansigt eller af tunge

depression

dobbeltsyn

brystsmerter

nedsat funktion af binyren – dette kan medføre svaghed, træthed, appetitløshed, misfarvning af

huden

nedsat funktion af hypofysen – dette kan medføre lave niveauer af nogle hormoner i blodet,

som påvirker funktionen af mandlige og kvindelige kønsorganer

høreproblemer.

Ikke kendt: hyppigheden kan ikke beregnes ud fra tilgængelige data

pseudoaldosteronisme som medfører højt blodtryk med et lavt indhold af kalium i blodet (ses i

blodprøve)

nogle patienter har også oplevet at føle sig forvirrede efter brug af Noxafil.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du oplever en eller flere af ovennævnte

bivirkninger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale

rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at

fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke nedfryses.

Hvis du fire uger efter åbning af flasken har en rest af suspensionen tilbage, må du ikke

anvende denne medicinrest. Aflever flasken med medicinresten på apoteket.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du

ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Noxafil indeholder:

Aktivt stof: posaconazol. Hver milliliter oral suspension indeholder 40 milligram posaconazol.

Øvrige indholdsstoffer i suspensionen: polysorbat 80, simeticon, natriumbenzoat (E211),

natriumcitratdihydrat, citronsyremonohydrat, glycerol, xanthangummi, flydende glucose, titandioxid

(E171), kunstig kirsebæraroma med benzylalkohol og propylenglycol, og renset vand.

Udseende og pakningsstørrelser

Noxafil er en hvid, 105 ml oral suspension med kirsebæraroma, der er pakket i brune glasflasker. En

måleske leveres med hver flaske til afmåling af 2,5 ml og 5 ml doser af den orale suspension.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller

Cenexi HSC

2, rue Louis Pasteur

F-14200 Hérouville St Clair

Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel. + 370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 5300

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: + 45 44 82 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+ 49-(0)89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: + 372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: + 33 (0)1 80 46 40 40

Portugal

Merck sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 446 5700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel.: + 40 21 529 2900

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: +386 1 5204 201

msd.slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: + 371-67364224msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp and Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Noxafil 100 mg gastroresistente tabletter

posaconazol

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Noxafil

Sådan skal du tage Noxafil

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Noxafil indeholder et lægemiddelstof, der hedder posaconazol. Det hører til en gruppe af lægemidler,

som kaldes ”svampemidler”. Det anvendes til at forebygge og behandle mange forskellige

svampeinfektioner.

Lægemidlet virker ved at dræbe eller stoppe væksten af nogle typer svampe, som kan forårsage

infektioner.

Noxafil kan anvendes hos voksne til behandling af følgende svampeinfektioner, når andre

svampemidler ikke har virket, eller du var nødt til at stoppe med at tage dem:

infektioner fremkaldt af svampe af Aspergillus-arten, hvis infektionen ikke er behandlet

tilstrækkeligt med et af svampemidlerne amphotericin B eller itraconazol, eller hvis du var nødt

til at stoppe behandlingen med disse midler.

infektioner fremkaldt af svampe af Fusarium-arten, hvis infektionen ikke er behandlet

tilstrækkeligt med amphotericin B, eller hvis du var nødt til at stoppe behandlingen med dette

middel.

infektioner fremkaldt af svampe, som medfører tilstande kaldet ”chromoblastomykose” og/eller

”mycetoma”, hvis infektionen ikke er behandlet tilstrækkeligt med itraconazol, eller hvis du var

nødt til at stoppe behandlingen med dette middel.

infektioner fremkaldt af en svamp kaldet Coccidioides, hvis infektionen ikke er behandlet

tilstrækkeligt med et eller flere af lægemidlerne amphotericin B, itraconazol og fluconazol, eller

hvis du var nødt til at stoppe behandlingen med disse midler.

Dette lægemiddel kan også anvendes til at forebygge svampeinfektioner hos voksne, som har en høj

risiko for at få en svampeinfektion, f.eks.:

patienter, som har et svækket immunforsvar som følge af behandling med kemoterapi for “akut

myeloid leukæmi” (AML) eller “myelodysplastisk syndrom” (MDS)

patienter, som får “højdosis-immunundertrykkende behandling” efter “stamcelletransplantation

af hæmopoietiske (bloddannende) stamceller” (HSCT).

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Noxafil

Tag ikke Noxafil

hvis du er allergisk over for posaconazol eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis du tager: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin, quinidin, et hvilket som

helst lægemiddel, som indeholder “sekalealkaloider” (anvendes til behandling af migræne)

såsom ergotamin eller dihydroergotamin, eller et “statin” (kolesterolsænkende lægemiddel)

såsom simvastatin, atorvastatin eller lovastatin.

Du må ikke tage Noxafil, hvis noget af ovenstående gælder for dig. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet, før du tager Noxafil.

Læs “Brug af anden medicin sammen med Noxafil” nedenfor for information om andre lægemidler,

som kan påvirke virkningen af Noxafil.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du tager Noxafil, hvis du:

har haft en allergisk reaktion over for et andet svampemiddel såsom ketoconazol, fluconazol,

itraconazol eller voriconazol.

har eller nogensinde har haft problemer med leveren. Det kan være nødvendigt, at du får taget

blodprøver, mens du tager dette lægemiddel.

udvikler alvorlig diarré eller kaster op, da disse forhold kan begrænse virkningen af dette

lægemiddel.

har en unormal hjerterytme (ved ekg) i form af et såkaldt langt QTc-interval.

har en svaghed i hjertemusklen eller hjertesvigt.

har meget langsomme hjerteslag.

har hjerterytmeforstyrrelser.

har et problem med indholdet af kalium, magnesium eller calcium i dit blod.

tager vincristin, vinblastin og andre “vinkaalkaloider” (medicin til behandling af kræft).

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du tager Noxafil, hvis noget af

ovenstående gælder for dig (eller hvis du er i tvivl).

Tal straks med lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får alvorlig diarré eller kaster

op, mens du tager Noxafil, da dette kan medføre, at det ikke virker ordentligt. Se punkt 4 for

yderligere oplysninger.

Børn

Noxafil må ikke anvendes til børn (17 år eller yngre).

Brug af anden medicin sammen med Noxafil

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin, for nylig har brugt

anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin.

Tag ikke Noxafil, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:

terfenadin (anvendes til behandling af allergier)

astemizol (anvendes til behandling af allergier)

cisaprid (anvendes til behandling af maveproblemer)

pimozid (anvendes til behandling af symptomer ved Tourettes syndrom og psykiske sygdomme)

halofantrin (anvendes til behandling af malaria)

quinidin (anvendes til behandling af unormal hjerterytme).

Noxafil kan øge mængden af disse lægemidler i blodet. Dette kan føre til meget alvorlige forstyrrelser

i hjerterytmen.

enhver type medicin, som indeholder “sekalealkaloider” såsom ergotamin eller

dihydroergotamin, der anvendes til behandling af migræne. Noxafil kan øge mængden af disse

lægemidler i blodet. Dette kan føre til en alvorlig nedsættelse af blodgennemstrømningen til

dine fingre eller tæer, og dette kan beskadige dem.

et “statin” såsom simvastatin, atorvastatin eller lovastatin, der anvendes til behandling af

forhøjet kolesterol.

Du må ikke tage Noxafil, hvis noget af ovenstående gælder for dig. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet, før du tager dette lægemiddel.

Anden medicin

Se de ovenfor nævnte typer medicin, som ikke må anvendes, mens du tager Noxafil. I tillæg til den

medicin, som er nævnt ovenfor, er der anden medicin, som indebærer en risiko for

hjerterytmeproblemer, som kan være større, når de tages med Noxafil. Sørg for at fortælle din læge

om alle de lægemidler, du tager (både receptpligtige og ikke-receptpligtige).

Visse lægemidler kan muligvis øge risikoen for bivirkninger af Noxafil ved at øge mængden af

Noxafil i blodet.

Følgende lægemidler kan nedsætte virkningen af Noxafil ved at nedsætte mængden af Noxafil i

blodet:

rifabutin og rifampicin (anvendes til behandling af visse infektioner). Hvis du allerede tager

rifabutin, skal du have taget en blodprøve, og du skal være opmærksom på mulige bivirkninger

af rifabutin.

nogle lægemidler, der anvendes til at behandle eller forebygge krampeanfald, herunder

phenytoin, carbamazepin, phenobarbital eller primidon.

efavirenz og fosamprenavir, der anvendes til behandling af hiv-infektion.

Noxafil kan muligvis øge risikoen for bivirkninger af nogle andre lægemidler ved at forhøje mængden

af disse lægemidler i blodet. Disse er:

vincristin, vinblastin og andre “vinkaalkaloider” (anvendes til behandling af kræft)

ciclosporin (anvendes under og efter transplantationskirurgi)

tacrolimus og sirolimus (anvendes under og efter transplantationskirurgi)

rifabutin (anvendes til behandling af visse infektioner)

lægemidler kaldet proteasehæmmere anvendt i hiv-behandling (inklusive lopinavir og

atazanavir der gives sammen med ritonavir)

midazolam, triazolam, alprazolam og andre “benzodiazepiner” (anvendes som beroligende eller

muskelafslappende midler)

diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin eller andre “calciumblokkere” (anvendes til

behandling af højt blodtryk)

digoxin (anvendes til behandling af hjertesvigt)

glipizid eller andre “sulfonylurinstoffer” (anvendes til behandling af højt blodsukker).

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du tager Noxafil, hvis noget af ovenstående

gælder for dig (eller hvis du er i tvivl).

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Tag ikke Noxafil under graviditet, medmindre det er foreskrevet af din læge. Hvis du er en kvinde,

som kan blive gravid, skal du anvende sikker prævention, mens du tager Noxafil. Kontakt straks din

læge, hvis du bliver gravid, mens du tager Noxafil.

Undlad at amme, mens du tager Noxafil. Dette skyldes, at små mængder kan udskilles i mælken.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan føle dig svimmel, søvnig eller få sløret syn, mens du tager Noxafil, hvilket kan påvirke din

evne til at køre bil, bruge værktøj eller betjene maskiner. Hvis dette sker, skal du undlade at køre bil,

bruge værktøj eller betjene maskiner, og du skal kontakte din læge.

3.

Sådan skal du tage Noxafil

Du må ikke skifte mellem Noxafil tabletter og Noxafil oral suspension uden først at tale med lægen

eller apotekspersonalet, da dette kan medføre manglende virkning eller øge risikoen for bivirkninger.

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Hvor meget skal du tage

Den almindelige dosis er 300 mg (tre 100 mg tabletter) to gange dagligt på den første dag, herefter

300 mg (tre 100 mg tabletter) en gang dagligt.

Varigheden af behandlingen kan afhænge af, hvilken type infektion du har, og din læge kan tilpasse

behandlingen personligt til dig. Du må ikke selv tilpasse din dosis eller ændre din behandling, før du

har talt med din læge.

Indtagelse af dette lægemiddel

Slug tabletten hel med vand.

Du må ikke knuse, tygge, knække eller opløse tabletten.

Tabletter kan indtages med eller uden mad.

Hvis du har taget for meget Noxafil

Kontakt straks lægen eller tag på hospitalet, hvis du tror, at du har taget for meget Noxafil.

Hvis du har glemt at tage Noxafil

Hvis du har glemt en dosis, så tag den, så snart du husker det.

Hvis det imidlertid næsten er tid for din næste dosis, så spring den glemte dosis over og vend

tilbage til dit sædvanlige dosisskema.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger

Fortæl straks lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får en eller flere af

følgende alvorlige bivirkninger. Du kan have behov for akut behandling:

kvalme eller opkastning (føler dig utilpas), diarré

tegn på leverproblemer. Dette kan være gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene,

usædvanlig mørk urin eller lys afføring, føler dig utilpas uden grund, maveproblemer,

appetitløshed eller usædvanlig træthed eller svaghed, en stigning i leverenzymer fremgår af

dine blodprøver

allergisk reaktion.

Andre bivirkninger

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du opdager en eller flere af følgende

bivirkninger:

Almindelige: følgende tilstande kan berøre op til 1 ud af 10 personer

en ændring i saltniveauet i dit blod (fremgår af dine blodprøver) – tegn på dette kan være en

følelse af forvirring eller svaghed

unormale hudreaktioner, f.eks. følelsesløshed, prikkende, kløende, krybende, stikkende eller

brændende fornemmelse på huden

hovedpine

lavt kaliumniveau (fremgår af dine blodprøver)

lavt magnesiumniveau (fremgår af dine blodprøver)

højt blodtryk

appetitløshed, mavesmerter eller dårlig mave, luft i maven, mundtørhed, ændret

smagsfornemmelse

halsbrand (svidende eller brændende fornemmelse bag brystbenet, som stråler op mod halsen)

neutropeni – lavt indhold af neutrofile granulocytter, en type hvide blodlegemer (fremgår af

dine blodprøver) – dette kan gøre dig mere modtagelig for infektioner

feber

følelse af svaghed, svimmelhed, træthed eller søvnighed

udslæt

kløe

forstoppelse

endetarmsgener.

Ikke almindelige: følgende tilstande kan berøre op til 1 ud af 100 personer

anæmi og et lavt hæmoglobinniveau (fremgår af dine blodprøver) – tegn på dette kan være

hovedpine, træthed eller svimmelhed, åndenød eller bleghed

trombocytopeni

lavt niveau af blodplader (fremgår af dine blodprøver) – dette kan medføre

blødning

leukopeni

lavt niveau af leukocytter, en type hvide blodlegemer (fremgår af dine blodprøver)

– dette kan gøre dig mere modtagelig over for infektioner

eosinofili

højt niveau af eosinofile granulocytter, en type hvide blodlegemer – dette kan

forekomme, hvis du har inflammation (en betændelseslignende reaktion)

betændelse i blodkarrene

hjerterytmeproblemer

krampeanfald

nerveskader (neuropati)

unormal hjerterytme – fremgår af et elektrokardiogram (ekg), hjertebanken (palpitationer),

hurtig eller langsom puls, højt eller lavt blodtryk

lavt blodtryk

betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis) – dette kan give svære mavesmerter

iltforsyningen til milten er afbrudt (miltinfarkt) – dette kan give svære mavesmerter

alvorlige nyreproblemer – tegn på dette kan være øget eller nedsat urinmængde, som har en

anden farve end normalt

højt indhold af kreatinin (fremgår af dine blodprøver)

hoste, hikke

næseblod

meget stærke brystsmerter ved indånding (pleurasmerter)

hævede lymfekirtler (lymfadenopati)

nedsat følefornemmelse især på huden

rysten

høje eller lave blodsukkerniveauer

sløret syn, lysfølsomhed

hårtab (alopeci)

mundsår

skælven, generel følelse af ubehag

smerter, ryg- eller nakkesmerter og smerter i arme eller ben

væskeophobning (ødemer)

menstruationsproblemer (unormal blødning fra skeden)

søvnproblemer (søvnmangel)

helt eller delvis ude af stand til at tale

hævelse i munden

unormale drømme eller søvnbesvær

koordinationsproblemer eller problemer med balancen

slimhindebetændelse

tilstoppet næse

svært ved at trække vejret

trykken for brystet

oppustethed

let til svær kvalme, opkastning, kramper og diarré, normalt forårsaget af et virus, mavesmerter

opstød

rastløshed.

Sjældne: følgende tilstande kan berøre op til 1 ud af 1.000 personer

lungebetændelse (pneumoni) – tegn på dette kan være åndenød og misfarvet slim

højt blodtryk i blodkarrene i lungerne (pulmonal hypertension). Dette kan medføre alvorlig

skade på dine lunger og dit hjerte

blodproblemer såsom unormal størkning af blodet eller forlænget blødning

alvorlige allergiske reaktioner, inklusive udbredt blæredannende udslæt og afskallende hud

psykiske problemer såsom at høre stemmer eller at se ting, som ikke er der

besvimelse

problemer med at tænke eller tale, ufrivillige spjæt af især hænderne

slagtilfælde – tegn på dette kan være smerter, svaghed, følelsesløshed eller prikkende

fornemmelse i hænder og fødder

en blind eller mørk plet i synsfeltet

hjertesvigt eller hjerteanfald, som kan medføre hjertestop og død og hjerterytmeproblemer med

pludselig død

blodpropper i benene (dyb venetrombose) – tegn på dette kan være intens smerte eller hævelse i

benene

blodpropper i lungerne (lungeemboli) – tegn på dette kan være åndenød eller smerter ved

vejrtrækning

blødning i maven eller tarmen – tegn på dette kan omfatte opkastning af blod eller blod i

afføringen

tarmblokering (mekanisk ileus) især en del af tyndtarmen, som kaldes ”ileum”. Blokeringen

forhindrer indholdet af tarmen i at passere til den nedre del af tarmen, hvilket ofte resulterer i

oppustet mave, opkastning, svær forstoppelse, manglende appetit og kramper

“hæmolytisk uræmisk syndrom”, når de røde blodlegemer nedbrydes (hæmolyse), hvilket kan

forekomme med eller uden nyresvigt

“pancytopeni” et lavt niveau af alle blodlegemer (røde og hvide blodlegemer samt blodplader)

fremgår af dine blodprøver

store blålige misfarvninger af huden (trombotisk trombocytopenisk purpura)

hævelser i ansigt eller af tunge

depression

dobbeltsyn

brystsmerter

nedsat funktion af binyren – dette kan medføre svaghed, træthed, appetitløshed, misfarvning af

huden

nedsat funktion af hypofysen – dette kan medføre lave niveauer af nogle hormoner i blodet,

som påvirker funktionen af mandlige og kvindelige kønsorganer

høreproblemer.

Ikke kendt: hyppigheden kan ikke beregnes ud fra tilgængelige data

pseudoaldosteronisme som medfører højt blodtryk med et lavt indhold af kalium i blodet (ses i

blodprøve)

nogle patienter har også oplevet at føle sig forvirrede efter brug af Noxafil.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du oplever et eller flere af ovennævnte

bivirkninger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale

rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at

fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du

ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Noxafil indeholder:

Aktivt stof: posaconazol. Hver tablet indeholder 100 mg posaconazol.

Øvrige indholdsstoffer: hypromelloseacetatsuccinat; mikrokrystallinsk cellulose;

hydroxypropylcellulose (E463); silica, kolloid vandfri; croscarmellosenatrium; magnesiumstearat,

polyvinylalkohol, macrogol 3350, titandioxid (E171), talcum, gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Noxafil gastroresistente tabletter er gule og kapselformede og mærket med “100” på den ene side. De

er pakket i et blisterkort i kartoner med 24 (2x12) eller 96 (8x12) tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller

SP Labo N.V.

Industriepark 30

B-2220 Heist-op-den-Berg

Belgien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel. + 370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 5300

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: + 45 44 82 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: + 372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 446 5700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel.: + 40 21 529 2900

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: +386 1 5204 201

msd.slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: + 371-67364224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Noxafil 300 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

posaconazol

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Noxafil

Sådan skal du bruge Noxafil

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Noxafil indeholder et lægemiddelstof, der hedder posaconazol. Det hører til en gruppe af lægemidler,

som kaldes ”svampemidler”. Det anvendes til at forebygge og behandle mange forskellige

svampeinfektioner.

Lægemidlet virker ved at dræbe eller stoppe væksten af nogle typer svampe, som kan forårsage

infektioner.

Noxafil kan anvendes hos voksne til behandling af følgende svampeinfektioner, når andre

svampemidler ikke har virket, eller du var nødt til at stoppe med at tage dem:

infektioner fremkaldt af svampe af Aspergillus-arten, hvis infektionen ikke er behandlet

tilstrækkeligt med et af svampemidlerne amphotericin B eller itraconazol, eller hvis du var nødt

til at stoppe behandlingen med disse midler.

infektioner fremkaldt af svampe af Fusarium-arten, hvis infektionen ikke er behandlet

tilstrækkeligt med amphotericin B, eller hvis du var nødt til at stoppe behandlingen med dette

middel.

infektioner fremkaldt af svampe, som medfører tilstande kaldet ”chromoblastomykose” og/eller

”mycetoma”, hvis infektionen ikke er behandlet tilstrækkeligt med itraconazol, eller hvis du var

nødt til at stoppe behandlingen med dette middel.

infektioner fremkaldt af en svamp kaldet Coccidioides, hvis infektionen ikke er behandlet

tilstrækkeligt med et eller flere af lægemidlerne amphotericin B, itraconazol og fluconazol, eller

hvis du var nødt til at stoppe behandlingen med disse midler.

Noxafil kan også anvendes til at forebygge svampeinfektioner hos voksne, som har en høj risiko for at

få en svampeinfektion, f.eks.:

patienter, som har et svækket immunforsvar som følge af behandling med kemoterapi for “akut

myeloid leukæmi” (AML) eller “myelodysplastisk syndrom” (MDS)

patienter, som får “højdosis-immunundertrykkende behandling” efter “stamcelletransplantation

af hæmopoietiske (bloddannende) stamceller” (HSCT).

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Noxafil

Brug ikke Noxafil

hvis du er allergisk over for posaconazol eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis du tager: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin, quinidin, et hvilket som

helst lægemiddel, som indeholder “sekalealkaloider” (anvendes til behandling af migræne)

såsom ergotamin eller dihydroergotamin, eller et “statin” (kolesterolsænkende lægemiddel)

såsom simvastatin, atorvastatin eller lovastatin.

Du må ikke bruge Noxafil, hvis noget af ovenstående gælder for dig. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet, før du bruger Noxafil.

Læs “Brug af anden medicin sammen med Noxafil” nedenfor for information om andre lægemidler,

som kan påvirke virkningen af Noxafil.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du bruger Noxafil, hvis du:

har haft en allergisk reaktion over for et andet svampemiddel såsom ketoconazol, fluconazol,

itraconazol eller voriconazol.

har eller nogensinde har haft problemer med leveren. Det kan være nødvendigt, at du får taget

blodprøver, mens du bruger Noxafil.

har en unormal hjerterytme (ved ekg) i form af et såkaldt langt QTc-interval.

har en svaghed i hjertemusklen eller hjertesvigt.

har meget langsomme hjerteslag.

har hjerterytmeforstyrrelser.

har et problem med indholdet af kalium, magnesium eller calcium i dit blod.

tager vincristin, vinblastin og andre “vinkaalkaloider” (medicin til behandling af kræft).

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du bruger Noxafil, hvis noget af

ovenstående gælder for dig (eller hvis du er i tvivl).

Børn

Noxafil må ikke anvendes til børn (17 år eller yngre).

Brug af anden medicin sammen med Noxafil

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin, for nylig har brugt

anden medicin eller planlægger at bruge anden medicin.

Brug ikke Noxafil, hvis du tager et eller flere af følgende lægemidler:

terfenadin (anvendes til behandling af allergier)

astemizol (anvendes til behandling af allergier)

cisaprid (anvendes til behandling af maveproblemer)

pimozid (anvendes til behandling af symptomer ved Tourettes syndrom)

halofantrin (anvendes til behandling af malaria)

quinidin (anvendes til behandling af unormal hjerterytme).

Noxafil kan øge mængden af disse lægemidler i blodet. Dette kan føre til meget alvorlige forstyrrelser

i hjerterytmen.

enhver type medicin, som indeholder “sekalealkaloider” såsom ergotamin eller

dihydroergotamin, der anvendes til behandling af migræne. Noxafil kan øge mængden af disse

lægemidler i blodet. Dette kan føre til en alvorlig nedsættelse af blodgennemstrømningen til

dine fingre eller tæer, og dette kan beskadige dem.

et “statin” såsom simvastatin, atorvastatin eller lovastatin, der anvendes til behandling af

forhøjet kolesterol.

Du må ikke bruge Noxafil, hvis noget af ovenstående gælder for dig. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet, før du bruger Noxafil.

Anden medicin

Se de ovenfor nævnte typer medicin, som ikke må anvendes, mens du bruger Noxafil. I tillæg til den

medicin, som er nævnt ovenfor, er der anden medicin, som indebærer en risiko for

hjerterytmeproblemer, som kan være større, når de tages med posaconazol. Sørg for at fortælle din

læge om alle de lægemidler, du tager (både receptpligtige og ikke-receptpligtige).

Visse lægemidler kan muligvis øge risikoen for bivirkninger af Noxafil ved at øge mængden af

Noxafil i blodet.

Følgende lægemidler kan nedsætte virkningen af Noxafil ved at nedsætte mængden af Noxafil i

blodet:

rifabutin og rifampicin (anvendes til behandling af visse infektioner). Hvis du allerede tager

rifabutin, skal du have taget en blodprøve, og du skal være opmærksom på mulige bivirkninger

af rifabutin.

nogle lægemidler, der anvendes til at behandle eller forebygge krampeanfald, herunder

phenytoin, carbamazepin, phenobarbital eller primidon.

efavirenz og fosamprenavir, der anvendes til behandling af hiv-infektion.

Noxafil kan muligvis øge risikoen for bivirkninger af nogle andre lægemidler ved at forhøje mængden

af disse lægemidler i blodet. Disse er:

vincristin, vinblastin og andre “vinkaalkaloider” (anvendes til behandling af kræft)

ciclosporin (anvendes under og efter transplantationskirurgi)

tacrolimus og sirolimus (anvendes under og efter transplantationskirurgi)

rifabutin (anvendes til behandling af visse infektioner)

lægemidler kaldet proteasehæmmere anvendt i hiv-behandling (inklusive lopinavir og

atazanavir der gives sammen med ritonavir)

midazolam, triazolam, alprazolam og andre “benzodiazepiner” (anvendes som beroligende eller

muskelafslappende midler)

diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin eller andre “calciumblokkere” (anvendes til

behandling af højt blodtryk)

digoxin (anvendes til behandling af hjertesvigt)

glipizid eller andre “sulfonylurinstoffer” (anvendes til behandling af højt blodsukker).

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du bruger Noxafil, hvis noget af ovenstående

gælder for dig (eller hvis du er i tvivl).

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel.

Brug ikke Noxafil under graviditet, medmindre det er foreskrevet af din læge. Hvis du er en kvinde,

som kan blive gravid, skal du anvende sikker prævention, mens du bruger Noxafil. Kontakt straks din

læge, hvis du bliver gravid, mens du bruger Noxafil.

Undlad at amme, mens du bruger Noxafil. Dette skyldes, at små mængder kan udskilles i mælken.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du kan føle dig svimmel, søvnig eller få sløret syn, mens du bruger Noxafil, hvilket kan påvirke din

evne til at køre bil, bruge værktøj eller betjene maskiner. Hvis dette sker, skal du undlade at køre bil,

bruge værktøj eller betjene maskiner, og du skal kontakte din læge.

Noxafil indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder 462 mg (20 mmol) natrium pr. dosis. Dette skal tages i betragtning hos

patienter på en kontrolleret natriumdiæt.

3.

Sådan skal du bruge Noxafil

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis er 300 mg to gange dagligt på den første dag og herefter 300 mg en gang

dagligt.

Apotekspersonalet eller sygeplejersken fortynder Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning, så

koncentratet får den korrekte koncentration.

Det er altid sygeplejersken, der vil tilberede og give dig Noxafil koncentrat til infusionsvæske,

opløsning.

Du får Noxafil:

gennem en plastikslange, der er indsat i din blodåre (intravenøs infusion)

normalt over 90 minutter

Varigheden af behandlingen kan afhænge af, hvilken type infektion du har, eller af hvor længe dit

immunsystem ikke har fungeret korrekt, og din læge kan tilpasse behandlingen personligt til dig. Du

må ikke selv tilpasse din dosis eller ændre din behandling, før du har talt med din læge.

Hvis du har glemt en Noxafil dosis

Da du får dette lægemiddel under tæt medicinsk opsyn, er det usandsynligt, at sygeplejersken

glemmer at give dig en dosis. Du skal dog fortælle lægen eller apotekspersonalet, hvis du tror, at en

dosis er blevet glemt.

Når din læge har stoppet behandlingen med Noxafil, bør du ikke opleve nogen bivirkninger.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger

Fortæl straks lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får en eller flere af

følgende alvorlige bivirkninger. Du kan have behov for akut behandling:

kvalme eller opkastning (føler dig utilpas), diarré

tegn på leverproblemer. Dette kan være gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene,

usædvanlig mørk urin eller lys afføring, føler dig utilpas uden grund, maveproblemer,

appetitløshed eller usædvanlig træthed eller svaghed, en stigning i leverenzymer fremgår af

dine blodprøver

allergisk reaktion

Andre bivirkninger

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du opdager en eller flere af følgende

bivirkninger:

Almindelige: følgende tilstande kan berøre op til 1 ud af 10 personer

en ændring i saltniveauet i dit blod (fremgår af dine blodprøver) – tegn på dette kan være en

følelse af forvirring eller svaghed

unormale hudreaktioner, f.eks. følelsesløshed, prikkende, kløende, krybende, stikkende eller

brændende fornemmelse på huden

hævelse, rødme og ømhed langs den blodåre, hvor Noxafil blev givet

hovedpine

lavt kaliumniveau (fremgår af dine blodprøver)

lavt magnesiumniveau (fremgår af dine blodprøver)

højt blodtryk

appetitløshed, mavesmerter eller dårlig mave, luft i maven, mundtørhed, ændret

smagsfornemmelse

halsbrand (svidende eller brændende fornemmelse bag brystbenet, som stråler op mod halsen)

neutropeni

lavt indhold af neutrofile granulocytter, en type hvide blodlegemer (fremgår af

dine blodprøver) – dette kan gøre dig mere modtagelig for infektioner

feber

følelse af svaghed, svimmelhed, træthed eller søvnighed

udslæt

kløe

forstoppelse

endetarmsgener.

Ikke almindelige: følgende tilstande kan berøre op til 1 ud af 100 personer

anæmi og et lavt hæmoglobinniveau (fremgår af dine blodprøver) – tegn på dette kan være

hovedpine, træthed eller svimmelhed, åndenød eller bleghed

trombocytopeni

lavt niveau af blodplader (fremgår af dine blodprøver) – dette kan medføre

blødning

leukopeni

lavt niveau af leukocytter, en type hvide blodlegemer (fremgår af dine blodprøver)

– dette kan gøre dig mere modtagelig over for infektioner

eosinofili

højt niveau af eosinofile granulocytter, en type hvide blodlegemer – dette kan

forekomme, hvis du har inflammation (en betændelseslignende reaktion)

betændelse i blodkarrene

hjerterytmeproblemer

krampeanfald

nerveskader (neuropati)

unormal hjerterytme – fremgår af et elektrokardiogram (ekg), hjertebanken (palpitationer),

hurtig eller langsom puls, højt eller lavt blodtryk

lavt blodtryk

betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis) – dette kan give svære mavesmerter

iltforsyningen til milten er afbrudt (miltinfarkt) – dette kan give svære mavesmerter

alvorlige nyreproblemer – tegn på dette kan være øget eller nedsat urinmængde, som har en

anden farve end normalt

højt indhold af kreatinin (fremgår af dine blodprøver)

hoste, hikke

næseblod

meget stærke brystsmerter ved indånding (pleurasmerter)

hævede lymfekirtler (lymfadenopati)

nedsat følefornemmelse især på huden

rysten

høje eller lave blodsukkerniveauer

sløret syn, lysfølsomhed

hårtab (alopeci)

mundsår

skælven, generel følelse af ubehag

smerter, ryg- eller nakkesmerter, smerter i arme eller ben

væskeophobning (ødemer)

menstruationsproblemer (unormal blødning fra skeden)

søvnproblemer (søvnmangel)

helt eller delvist ude af stand til at tale

hævelser i munden

unormale drømme eller søvnbesvær

koordinationsproblemer eller problemer med balancen

slimhindebetændelse

tilstoppet næse

svært ved at trække vejret

trykken for brystet

oppustethed

let til svær kvalme, opkastning, kramper og diarré, normalt forårsaget af et virus, mavesmerter

opstød

rastløshed

betændelse eller smerter ved injektionsstedet.

Sjældne: følgende tilstande kan berøre op til 1 ud af 1.000 personer

lungebetændelse (pneumoni) – tegn på dette kan være åndenød og misfarvet slim

højt blodtryk i blodkarrene i lungerne (pulmonal hypertension). Dette kan medføre alvorlig

skade på dine lunger og dit hjerte

blodproblemer såsom unormal størkning af blodet eller forlænget blødning

alvorlige allergiske reaktioner, inklusive udbredt blæredannende udslæt og afskallende hud

psykiske problemer såsom at høre stemmer eller at se ting, som ikke er der

besvimelse

problemer med at tænke eller tale, ufrivillige spjæt af især hænderne

slagtilfælde – tegn på dette kan være smerter, svaghed, følelsesløshed eller prikkende

fornemmelse i hænder og fødder

en blind eller mørk plet i synsfeltet

hjertesvigt eller hjerteanfald, som kan medføre hjertestop og død og hjerterytmeproblemer med

pludselig død

blodpropper i benene (dyb venetrombose) – tegn på dette kan være intens smerte eller hævelse i

benene

blodpropper i lungerne (lungeemboli) – tegn på dette kan være åndenød eller smerter ved

vejrtrækning

blødning i maven eller tarmen – tegn på dette kan omfatte opkastning af blod eller blod i

afføringen

tarmblokering (mekanisk ileus) især i en del af tyndtarmen, som kaldes ”ileum”. Blokeringen

forhindrer indholdet af tarmen i at passere til den nedre del af tarmen, hvilket ofte resulterer i

oppustet mave, opkastning, svær forstoppelse, manglende appetit og kramper

“hæmolytisk uræmisk syndrom”, når de røde blodlegemer nedbrydes (hæmolyse), hvilket kan

forekomme med eller uden nyresvigt

“pancytopeni” et lavt niveau af alle blodlegemer (røde og hvide blodlegemer samt blodplader)

fremgår af dine blodprøver

store blålige misfarvninger af huden (trombotisk trombocytopenisk purpura)

hævelser i ansigt eller af tunge

depression

dobbeltsyn

brystsmerter

nedsat funktion af binyren – dette kan medføre svaghed, træthed, appetitløshed, misfarvning af

huden

nedsat funktion af hypofysen – dette kan medføre lave niveauer af nogle hormoner i blodet,

som påvirker funktionen af mandlige og kvindelige kønsorganer

høreproblemer.

Ikke kendt: hyppigheden kan ikke beregnes ud fra tilgængelige data

pseudoaldosteronisme som medfører højt blodtryk med et lavt indhold af kalium i blodet (ses i

blodprøve)

nogle patienter har også oplevet at føle sig forvirrede efter brug af Noxafil.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du oplever et eller flere af ovennævnte

bivirkninger.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine

pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale

rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at

fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2-8

Når lægemidlet er tilberedt, skal det anvendes med det samme. Hvis det ikke anvendes med det

samme, kan opløsningen opbevares i op til 24 timer ved 2-8 °C (i køleskab). Dette lægemiddel

er udelukkende til engangsbrug. Eventuelt ubrugt opløsning skal kasseres.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du

ikke smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Noxafil indeholder:

Aktivt stof: posaconazol. Hvert hætteglas indeholder 300 mg posaconazol.

Øvrige indholdsstoffer:

Sulfobutylether beta cyclodextrinnatrium

(SBECD), dinatriumedetat,

saltsyre (koncentreret), natriumhydroxid, vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning er en klar, farveløs til gul væske. Farvevariationer

inden for denne skala påvirker ikke produktets kvalitet.

Dette lægemiddel fås i et hætteglas til engangsbrug lukket med en bromobutyl-gummiprop og en

aluminiumshætte.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

Fremstiller

SP Labo N.V.

Industriepark 30

B-2220 Heist-op-den-Berg

Belgien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel. + 370 5 278 02 47

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Тел.: +359 2 819 3737

info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel : +32 (0)2 776 62 11

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888 5300

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: + 45 44 82 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)

malta_info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+ 49 (0) 89 4561 2612)

e-mail@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel.: + 372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél. +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: +351 21 446 5700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel.: + 40 21 529 2900

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila

d.o.o.

Tel: +386 1 5204 201

msd.slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus_info@merck.com

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: + 371-67364224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Instruktioner vedrørende administration af Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Lad det afkølede hætteglas med Noxafil opnå stuetemperatur.

Overfør aseptisk 16,7 ml posaconazol til en intravenøs pose (eller flaske) indeholdende en

kompatibel infusionsvæske (se nedenfor for en liste over infusionsvæsker) i et volumen, der

ligger i intervallet 150 ml til 283 ml, afhængigt af den slutkoncentration, der skal opnås (mindst

1 mg/ml og ikke højere end 2 mg/ml).

Administrer Noxafil via en infusionsslange med et centralt venekateter (CVK) eller et perifert

anlagt centralt venekateter (PICC-line) som en langsom intravenøs infusion over ca.

90 minutter. Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning må ikke administreres som bolus.

Hvis der ikke er lagt et centralt venekateter, kan der administreres en enkelt infusion gennem et

perifert venekateter med et volumen til at opnå en fortynding på cirka 2 mg/ml. Ved

administration via et perifert venekateter skal infusionen administreres over ca. 30 minutter.

Bemærk: I kliniske studier resulterede flere perifere infusioner indgivet gennem den

samme vene i reaktioner på infusionsstedet (se pkt. 4.8).

Noxafil er til engangsbrug.

Følgende lægemidler må indgives samtidig gennem den samme intravenøse slange (eller kanyle) som

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning:

Amikacinsulfat

Caspofungin

Ciprofloxacin

Daptomycin

Dobutaminhydrochlorid

Famotidin

Filgrastim

Gentamicinsulfat

Hydromorfonhydrochlorid

Levofloxacin

Lorazepam

Meropenem

Micafungin

Morfinsulfat

Norepinephrinbitartrat

Kaliumchlorid

Vancomycinhydrochlorid

Alle produkter, som ikke er anført i tabellen ovenfor, må ikke administreres sammen med Noxafil

gennem den samme intravenøse slange (eller kanyle).

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal inspiceres visuelt for partikler før

administration. Noxafil-opløsningens farve kan variere fra farveløs til lysegul. Farvevariationer inden

for denne skala påvirker ikke produktets kvalitet.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Noxafil må ikke fortyndes med:

Ringer-lactat-infusionsvæske

5 % glucose med Ringer-lactat-infusionsvæske

4,2 % natriumhydrogencarbonat

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført nedenfor:

5 % glucose i vand

0,9 % natriumchlorid

0,45 % natriumchlorid

5 % glucose og 0,45 % natriumchlorid

5 % glucose og 0,9 % natriumchlorid

5 % glucose og 20 mEq KCl

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Noxafil 40 mg/ml oral suspension

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml oral suspension indeholder 40 mg posaconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder ca. 1,75 g glucose per 5 ml suspension.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral suspension

Hvid suspension

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Noxafil oral suspension er indiceret til behandling af følgende svampeinfektioner hos voksne

(se pkt. 5.1):

Invasiv aspergillose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B eller

itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for disse

lægemidler;

Fusariose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B har været

utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for amphotericin B;

Chromoblastomykose og mycetoma hos patienter med sygdom, hvor behandling med

itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for itraconazol;

Coccidioidomykose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B,

itraconazol eller fluconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for

disse lægemidler;

Oropharyngeal candidiasis: som first-line behandling hos patienter, der har alvorlig sygdom

eller har nedsat immunforsvar, hos hvem respons på lokal behandling forventes at være dårlig.

Utilstrækkelig behandling defineres som progression af en infektion eller mangel på bedring efter

mindst 7 dages terapeutiske doser af effektiv behandling med antimykotika.

Noxafil oral suspension er også indiceret til forebyggelse af invasive svampeinfektioner hos følgende

patienter:

Patienter, der får kemoterapi til remissionsinduktion for akut myeloid leukæmi (AML) eller

myelodysplastiske syndromer (MDS), der forventes at resultere i langvarig neutropeni og som

har høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner;

Modtagere af hematopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), der gennemgår en høj-dosis

immunsuppressiv behandling for graft versus host-sygdom og som har høj risiko for at udvikle

invasive svampeinfektioner.

4.2

Dosering og administration

Noxafil tabletter og Noxafil oral suspension er ikke indbyrdes ombyttelige

Tabletterne og den orale suspension er ikke indbyrdes ombyttelige på grund af forskelle i

doseringshyppighed, administration sammen med mad og opnået lægemiddelkoncentration i plasma

mellem de to formuleringer. Følg derfor de specifikke doseringsanbefalinger for hver formulering.

Behandling bør initieres af en læge med erfaring i behandling af svampeinfektioner eller i den

understøttende behandling hos høj-risiko patienter, for hvem posaconazol er indiceret som profylakse.

Dosering

Noxafil findes også som 100 mg gastroresistente tabletter og 300 mg koncentrat til infusionsvæske,

opløsning. Noxafil tabletter er den foretrukne formulering til optimering af plasmakoncentrationer, og

de giver generelt højere lægemiddeleksponering i plasma end Noxafil oral suspension.

Anbefalet dosering er vist i tabel 1.

Tabel 1. Anbefalet dosering efter indikation

Indikation

Dosis og varighed af behandling

(Se pkt. 5.2)

Refraktære invasive

svampeinfektioner

(IFI)/patienter med IFI som er

intolerante over for

førstevalgsbehandling

200 mg (5 ml) fire gange dagligt. Alternativt kan patienter, der

tåler mad eller ernæringstilskud, tage 400 mg (10 ml) to gange

dagligt sammen med eller umiddelbart efter et måltid eller et

ernæringstilskud.

Behandlingens varighed afhænger af sværhedsgraden af den

grundliggende sygdom, bedring efter immunsuppression og

klinisk respons.

Oropharyngeal candidiasis

Initialdosis á 200 mg (5 ml) en gang dagligt den første dag,

herefter 100 mg (2,5 ml) en gang dagligt i 13 dage. Hver

Noxafil dosis bør gives sammen med eller umiddelbart efter et

måltid, eller et ernæringstilskud hos patienter, som ikke kan tåle

fødeindtagelse, for at øge den orale absorption og for at sikre

tilstrækkelig optagelse.

Forebyggelse af invasive

svampeinfektioner

200 mg (5 ml) tre gange dagligt. Hver Noxafil dosis bør gives

sammen med eller umiddelbart efter et måltid, eller et

ernæringstilskud hos patienter, som ikke kan tåle

fødeindtagelse, for at øge den orale absorption og for at sikre

tilstrækkelig optagelse. Behandlingens varighed afhænger af

bedring efter neutropeni eller immunsuppression. For patienter

med akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom, bør

forebyggelse med Noxafil påbegyndes flere dage før den

forventede optræden af neutropeni og fortsætte i 7 dage efter det

neutrofile antal stiger til over 500 celler per mm

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken for posaconazol formodes ikke at blive påvirket af nedsat nyrefunktion, og der

anbefales ikke dosisjustering (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Begrænsede data vedrørende indvirkningen af nedsat leverfunktion (inklusive Child-Pugh C

klassificering af kronisk leversygdom) på farmakokinetikken for posaconazol viser en stigning i

eksponeringen i plasma sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion, men tyder ikke

på, at dosisjustering er nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2). Det anbefales at udvise forsigtighed pga.

muligheden for højere plasmaeksponering.

Pædiatrisk population

Noxafils sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er

beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Til oral anvendelse.

Den orale suspension skal rystes godt før anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig administration med sekalealkaloider (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med CYP3A4-substraterne terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid,

halofantrin eller quinidin, da dette kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse

lægemidler med forlænget QTc og sjældne forekomster af torsades de pointes til følge (se pkt. 4.4 og

4.5).

Samtidig administration med HMG-CoA reduktasehæmmerne simvastatin, lovastatin og atorvastatin

(se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Der findes ingen data om krydsallergi mellem posaconazol og andre antimykotiske azolderivater. Der

bør udvises forsigtighed, når Noxafil ordineres til patienter, som er overfølsomme over for andre

azoler.

Levertoksicitet

Der er rapporteret hepatiske reaktioner (f.eks. lette til moderate forhøjelser af ALAT, ASAT, alkalisk

fosfatase og total bilirubin og/eller klinisk hepatitis) under behandling med posaconazol. Forhøjede

leverfunktionsværdier var generelt reversible ved afbrydelse af behandlingen, og i nogle tilfælde

normaliseredes disse værdier uden afbrydelse af behandling. Mere alvorlige hepatiske reaktioner med

letalt udfald er sjældent set.

Posaconazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion grundet begrænset

klinisk erfaring og muligheden for, at posaconazols plasmaniveau kan være højere hos disse patienter

(se pkt. 4.2 og 5.2).

Monitorering af leverfunktion

Leverfunktionstest skal vurderes i starten af og i løbet af behandlingen med posaconazol. Patienter,

som får anormale leverfunktionsværdier under behandling med Noxafil, skal rutinemæssigt

monitoreres for at undgå udvikling af mere alvorlig leverskade. Patientbehandlingen bør omfatte

laboratoriemæssig evaluering af leverfunktionen (især leverfunktionstest og bilirubin). Hvis der er

kliniske tegn og symptomer på udvikling af leversygdom, bør seponering af Noxafil overvejes.

QTc-forlængelse

Nogle azoler har været forbundet med forlængelse af QTc-intervallet. Noxafil må ikke administreres

sammen med lægemidler, som er substrater for CYP3A4, og som er kendt for at forlænge QTc-

intervallet (se pkt. 4.3 og 4.5). Noxafil bør administreres med forsigtighed til patienter med

proarytmiske tilstande såsom:

Kongenital eller erhvervet QTc-forlængelse

Kardiomyopati, især hvis hjerteinsufficiens er til stede

Sinusbradykardi

Eksisterende symptomatiske arytmier

Samtidig behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge QTc-intervallet (ud over

dem, der er nævnt under pkt. 4.3).

Elektrolytforstyrrelser, især dem som er forbundet med kalium-, magnesium- eller calciumniveauer,

bør monitoreres og korrigeres efter behov før og under behandling med posaconazol.

Lægemiddelinteraktioner

Posaconazol er en hæmmer af CYP3A4 og bør kun anvendes under særlige omstændigheder ved

behandling med andre lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4 (se pkt. 4.5).

Midazolam og andre benzodiazepiner

Som følge af risikoen for forlænget sedering og mulig respirationsdepression bør samtidig

administration af posaconazol og benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. midazolam,

triazolam, alprazolam), kun overvejes, hvis det er absolut nødvendigt. Dosisjustering af

benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4, bør overvejes (se pkt. 4.5).

Vincristin-toksicitet

Samtidig administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret

med neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger, inklusive krampeanfald, perifer neuropati,

syndrom med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon og paralytisk ileus. Azol-

antimykotika, inklusive posaconazol, bør kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive

vincristin, og som ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika (se pkt. 4.5).

Rifamycin antibakterielle midler (rifampicin, rifabutin), visse antiepileptika (phenytoin,

carbamazepin, phenobarbital, primidon), efavirenz og cimetidin

Koncentrationen af posaconazol kan være betydeligt nedsat ved kombination. Samtidig behandling

med posaconazol bør derfor undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen (se pkt. 4.5).

Gastrointestinal dysfunktion

Der er begrænsede farmakokinetiske data for patienter med alvorlig gastrointestinal dysfunktion

(såsom alvorlig diarré). Patienter, der har alvorlig diarré eller kaster op, bør følges nøje for

tilbagevendende svampeinfektioner.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder ca. 1,75 g glucose per 5 ml suspension. Patienter med arvelig

fructoseintolerans bør ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på posaconazol

Posaconazol metaboliseres via UDP-glukuronidering (fase 2 enzymer) og er et substrat for p-

glykoprotein (P-gp) efflux in vitro. Hæmmere (f.eks. verapamil, ciclosporin, quinidin,

chlarithromycin, erythromycin osv.) eller induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, visse antiepileptika

osv.) af disse eliminationsveje kan således henholdsvis forhøje eller nedsætte

plasmakoncentrationerne af posaconazol.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg en gang dagligt) nedsatte C

(maksimal plasmakoncentration) og AUC (arealet

under kurven for plasmakoncentration som funktion af tiden) for posaconazol til henholdsvis 57 % og

51 %. Samtidig administration af posaconazol og rifabutin og lignende induktorer (f.eks. rifampicin)

bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen. Se også nedenfor vedrørende

virkningen af posaconazol på plasmaniveauer af rifabutin.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg en gang dagligt) nedsatte C

og AUC på posaconazol med henholdsvis 45 % og

50 %. Samtidig anvendelse af posaconazol og efavirenz bør undgås, medmindre fordelen for patienten

opvejer risikoen.

Fosamprenavir

Kombination af fosamprenavir og posaconazol kan medføre lavere plasmakoncentration af

posaconazol. Hvis samtidig administration er nødvendig, tilrådes nøje monitorering for

tilbagevendende svampeinfektionen. Gentagne doser af fosamprenavir (700 mg to gange dagligt i 10

dage) nedsatte C

og AUC for posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt på dag 1,

200 mg to gange dagligt på dag 2, derefter 400 mg to gange dagligt i 8 dage) med henholdsvis 21% og

23%. Posaconazols indvirkning på niveauet af fosamprenavir, når fosamprenavir gives sammen med

ritonavir, er ikke kendt.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg en gang dagligt) nedsatte C

og AUC for posaconazol med henholdsvis 41 % og

50 %. Samtidig administration af posaconazol og phenytoin og lignende induktorer (f.eks.

carbamazepin, phenobarbital, primidon) bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer

risikoen.

H

2

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Posaconazolplasmakoncentrationer (C

og AUC) reduceredes med 39 %, da posaconazol blev

administreret samtidig med cimetidin (400 mg 2 gange dagligt) på grund af reduceret absorption, som

muligvis var sekundær til reduktion af mavesyreproduktionen. Samtidig administration af posaconazol

og H

-receptorantagonister bør om muligt undgås. Ligeledes nedsatte administration af 400 mg

posaconazol med esomeprazol (40 mg dagligt) middel C

og AUC med henholdsvis 46 % og 32 %

sammenlignet med dosering med 400 mg posaconazol alene. Samtidig administration af posaconazol

og protonpumpehæmmere bør om muligt undgås.

Føde

Føde forøger signifikant absorptionen af posaconazol (se pkt. 4.2 og 5.2).

Virkning af posaconazol på andre lægemidler

Posaconazol er en potent hæmmer af CYP3A4. Samtidig indtagelse af posaconazol med CYP3A4-

substrater kan resultere i en stor stigning i eksponering for CYP3A4-substrater som eksemplificeret

nedenfor ved virkningen på tacrolimus, sirolimus, atazanavir og midazolam. Forsigtighed bør udvises

under samtidig administration af posaconazol og CYP3A4-substrater administreret intravenøst, og der

kan være behov for at dosis af CYP3A4-substratet reduceres. Hvis posaconazol anvendes sammen

med CYP3A4-substrater, som administreres oralt, og for hvilke en stigning i plasmakoncentrationerne

kan være forbundet med uacceptable bivirkninger, bør plasmakoncentrationerne af CYP3A4-substrat

og/eller bivirkninger følges nøje, og dosis justeres efter behov. Adskillige af interaktionsstudierne

blev udført med raske frivillige forsøgspersoner, hos hvem der forekommer en højere eksponering for

posaconazol sammenlignet med patienter, der fik den samme dosis. Virkningen af posaconazol på

CYP3A4-substrater hos patienter kan være noget lavere end den observeret hos raske frivillige, og

den forventes at variere mellem patienter som følge af den varierende eksponering for posaconazol

hos patienterne. Virkningen af samtidig administration af posaconazol på plasmaniveauer for

CYP3A4-substrat kan også variere hos den enkelte patient, medmindre posaconazol administreres på

en strengt standardiseret måde sammen med føde på grund af den store virkning af føde på

posaconazol-eksponering (se pkt. 5.2).

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin og quinidin (CYP3A4-substrater)

Samtidig administration af posaconazol og terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller

quinidin er kontraindiceret. Samtidig administration kan resultere forhøjede plasmakoncentrationer af

disse lægemidler, som kan medføre QTc-forlængelse og sjældne forekomster af torsades de pointes

(se pkt. 4.3).

Sekalealkaloider

Posaconazol kan øge plasmakoncentrationer af sekalealkaloider (ergotamin og dihydroergotamin),

som kan medføre ergotisme. Samtidig administration af posaconazol og sekalealkaloider er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

HMG-CoA reduktasehæmmere metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. simvastatin, lovastatin og

atorvastatin)

Posaconazol kan øge plasmaniveauerne af HMG-CoA reduktasehæmmere, som metaboliseres af

CYP3A4, betydeligt. Behandling med disse HMG-CoA reduktasehæmmere bør seponeres under

behandling med posaconazol, da forhøjede niveauer har været forbundet med rhabdomyolyse (se

pkt. 4.3).

Vinkaalkaloider

De fleste vinkaalkaloider (f.eks. vincristin og vinblastin) er substrater af CYP3A4. Samtidig

administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret med

alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4). Posaconazol kan øge plasmakoncentrationen af vinkaalkaloider,

hvilket kan føre til neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger. Derfor bør azol-antimykotika,

inklusive posaconazol, kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive vincristin, og som

ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika.

Rifabutin

Posaconazol øgede C

og AUC for rifabutin med henholdsvis 31 % og 72 %. Samtidig

administration af posaconazol og rifabutin bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer

risikoen (se også ovenfor vedrørende virkningen af rifabutin på plasmaniveauer af posaconazol). Hvis

disse lægemidler administreres samtidigt, anbefales omhyggelig monitorering af fuldstændigt

blodtælling og bivirkninger relateret til forhøjede niveaue af rifabutin (f.eks. uveitis).

Sirolimus

Gentagen administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt i 16 dage) øgede

og AUC for sirolimus (2 mg enkelt dosis) med henholdsvis et gennemsnit på 6,7 gange og

8,9 gange (interval 3,1 til 17,5 gange) hos raske forsøgspersoner. Indvirkningen af posaconazol på

sirolimus hos patienter er ukendt, men forventes at være varierende som følge af den varierende

eksponering for posaconazol hos patienter. Samtidig administration af posaconazol og sirolimus

anbefales ikke og bør undgås, når det er muligt. Såfremt det vurderes, at samtidig administration ikke

kan undgås, anbefales det, at dosis af sirolimus reduceres væsentligt ved initiering af behandling med

posaconazol, og at der bør ske meget hyppige målinger af dalkoncentrationer af sirolimus i fuldblod.

Koncentrationer af sirolimus bør måles ved initiering af behandling, under samtidig administration og

ved seponering af behandling med posaconazol. Dosis af sirolimus justeres i overensstemmelse

hermed. Det bør bemærkes, at forholdet mellem dalkoncentrationen af sirolimus og AUC ændres ved

samtidig administration af posaconazol. Som resultat heraf kan dalkoncentrationer af sirolimus, der

ligger inden for det sædvanlige terapeutiske indeks, resultere i subterapeutiske niveauer.

Dalkoncentrationer af sirolimus, der ligger i den øvre del af det sædvanlige terapeutiske indeks, bør

derfor tilstræbes, og der bør rettes særlig opmærksomhed mod kliniske tegn og symptomer,

laboratorieparametre og vævsbiopsier.

Ciclosporin

Posaconazol oral suspension 200 mg en gang dagligt øgede koncentrationerne af ciclosporin hos

hjertetransplanterede patienter på stabil dosis af ciclosporin, hvilket medførte behov for

dosisnedsættelser. I kliniske effektstudier blev der rapporteret tilfælde af stigning i

ciclosporinniveauer med alvorlige bivirkninger til følge, inklusive nefrotoksicitet samt et letalt

tilfælde af leukoencephalopati. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede

får ciclosporin, bør dosis af ciclosporin nedsættes (f.eks. til omkring tre fjerdedele af den aktuelle

dosis). Niveauet af ciclosporin i blodet bør derefter følges omhyggeligt under samtidig administration

og efter afbrydelse af behandling med posaconazol, og dosis af ciclosporin bør om nødvendigt

justeres.

Tacrolimus

Posaconazol øgede C

og AUC for tacrolimus (0,05 mg/kg kropsvægt som enkeltdosis) med

henholdsvis 121 % og 358 %. I kliniske effektstudier blev der rapporteret klinisk signifikante

interaktioner, som resulterede i hospitalsindlæggelse og/eller afbrydelse af behandling med

posaconazol. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede får tacrolimus, bør

dosis af tacrolimus nedsættes (f.eks. til ca. en tredjedel af den aktuelle dosis). Derefter bør

blodniveauer af tacrolimus monitoreres omhyggeligt under samtidig administration, og ved

seponering af posaconazol, og doseringen af tacrolimus bør justeres som nødvendigt.

Hiv-proteasehæmmere

Da hiv-proteasehæmmere er CYP3A4-substrater forventes det, at posaconazol vil øge plasmaniveauer

af disse antiretrovirale midler. Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg

to gange dagligt) og atazanavir (300 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes

og AUC for atazanavir med et gennmsnit på henholdsvis 2,6 gange og 3,7 gange (interval 1,2 til

26 gange). Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt) og

atazanavir og ritonavir (300/100 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes C

og AUC for atazanavir med et gennemsnit på henholdsvis 1,5 gange og 2,5 gange (interval 0,9 til

4,1 gange). Tilføjelsen af posaconazol til behandling med atazanavir eller med atazanavir plus

ritonavir blev associeret med forhøjede bilirubinniveauer i plasma. Der anbefales hyppig monitorering

for bivirkninger og toksicitet relateret til antiretrovirale midler, der er CYP3A4-substrater, ved

administration samtidig med posaconazol.

Midazolam og andre benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4

I et studie med raske frivillige øgede posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt i 10 dage)

eksponeringen (AUC) for intravenøst midazolam (0,05 mg/kg) med 83 %. I et andet studie med raske

frivillige øgede gentagen administration af posaconazol oral suspension (200 mg to gange dagligt i

7 dage) C

og AUC for intravenøst midazolam (0,4 mg enkelt dosis) med et gennemsnit på

henholdsvis 1,3 og 4,6 gange (interval 1,7 til 6,4 gange); posaconazol oral suspension 400 mg to

gange dagligt i 7 dage øgede intravenøst midazolam C

og AUC med henholdsvis 1,6 og 6,2 gange

(interval 1,6 til 7,6 gange). Begge doser af posaconazol øgede C

og AUC for oralt midazolam

(2 mg enkelt oral dosis) med henholdsvis 2,2 og 4,5 gange. Posaconazol oral suspension (200 mg eller

400 mg) forlængede ydermere middelterminalhalveringstiden af midazolam fra omkring 3-4 timer

til 8-10 timer under samtidig administration.

Som følge af risikoen for forlænget sedering, anbefales det at dosisjustering bør overvejes, når

posaconazol gives samtidig med et hvilket som helst benzodiazepin, der metaboliseres af CYP3A4

(f.eks. midazolam, triazolam, alprazolam) (se pkt. 4.4).

Calciumantagonister metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)

Der anbefales hyppig monitorering for bivirkninger og toksicitet relateret til calciumantagonister ved

administration sammen med posaconazol. Dosisjustering af calciumantagonister kan være nødvendigt.

Digoxin

Administration af andre azoler har været associeret med stigning i digoxinniveauer. Derfor kan

posaconazol øge plasmakoncentrationen af digoxin så det er nødvendigt at monitorere

digoxinniveauerne ved påbegyndelse eller seponering af behandling med posaconazol.

Sulfonylurinstoffer

Glucosekoncentrationerne faldt hos nogle raske forsøgspersoner, da glipizid blev administreret

samtidig med posaconazol. Monitorering af glucosekoncentrationer hos diabetespatienter anbefales.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af posaconazol til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen. Posaconazol må

ikke anvendes under graviditet, medmindre fordelen for moderen klart opvejer den potentielle risiko

for fostret.

Amning

Posaconazol udskilles i mælken hos diegivende rotter (se pkt. 5.3). Udskillelsen af posaconazol i

human mælk er ikke undersøgt. Amning skal ophøre ved påbegyndelse af behandling med

posaconazol.

Fertilitet

Posaconazol havde ingen indvirkning på hanrotters fertilitet ved doser på op til 180 mg/kg (1,7 gange

400 mg to gange dagligt baseret på plasmakoncentrationer ved steady-state hos raske frivillige) eller

hunrotter ved en dosis på op til 45 mg/kg (2,2 gange 400 mg to gange dagligt). Der er ingen klinisk

erfaring som vurderer posaconazols indflydelse på fertiliteten hos mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Da visse bivirkninger (f.eks. svimmelhed, døsighed osv.), som potentielt kan påvirke evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner, er set ved anvendelse af posconazol, skal der udvises forsigtighed.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af posaconazol oral suspension er vurderet hos > 2.400 patienter og frivillige raske

forsøgspersoner i kliniske studier og på baggrund af erfaring efter markedsføring. De hyppigst

rapporterede alvorlige bivirkninger er kvalme, opkastning, diarré, pyreksi og øget bilirubinniveau.

Sikkerheden af posaconazol tabletter er vurderet hos 336 patienter og raske frivillige forsøgspersoner

i kliniske studier. Sikkerhedsprofilen for tabletterne var lig sikkerhedsprofilen for den orale

suspension.

Bivirkningstabel

Inden for systemorganklasserne er bivirkningerne anført under overskrifter for hyppighed ved brug af

følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 2. Bivirkninger, som er rapporteret i kliniske studier og/eller efter markedsføring, anført efter

systemorganklasse og hyppighed*

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Ikke almindelig:

Sjælden:

neutropeni

trombocytopeni, leukopeni, anæmi, eosinofili, lymfadenopati,

miltinfarkt

hæmolytisk uræmisk syndrom, thrombotisk trombocytopenisk

purpura, pancytopeni, koagulopati, blødning

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Sjælden:

allergisk reaktion

overfølsomhedsreaktion

Det endokrine system

Sjælden:

Ikke kendt:

adrenal insufficiens, nedsat blod gonadotropin

pseudoaldosteronisme

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

Ikke almindelig:

elektrolytforstyrrelser, anoreksi, nedsat appetit, hypokalæmi,

hypomagnesiæmi

hyperglykæmi, hypoglykæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Sjælden:

unormale drømme, konfus tilstand, søvnforstyrrelser

psykotiske tilstande, depression

Nervesystemet

Almindelig:

Ikke almindelig:

Sjælden:

parestesi, svimmelhed, døsighed, hovedpine, dysgeusi

kramper, neuropati, hypoesthesi, tremor, afasi, insomni

hjerneblødning, encefalopati, perifer neuropati, synkope

Øjne

Ikke almindelig:

Sjælden:

sløret syn, fotofobi, nedsat synsstyrke

dobbeltsyn, scotoma

Øre og labyrint

Sjælden:

forringet hørelse

Hjerte

Ikke almindelig:

langt QT-syndrom

, unormalt elektrokardiogram

palpitationer, bradykardi, supraventrikulære ekstrasystoler,

takykardi

Sjælden:

torsades de pointes, pludselig død, ventrikulær takykardi,

hjertestop/respirationsstop, nedsat hjertefunktion,

myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig:

Sjælden:

hypertension

hypotension, vaskulitis

pulmonal emboli, dyb venetrombose

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

hoste, næseblod, hikke, tilstoppet næse, pleurale smerter,

hurtig vejrtrækning

Sjælden:

pulmonal hypertension, interstitiel pneumoni, pneumonitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

kvalme

Almindelig:

opkastning, abdominalsmerte, diarré, dyspepsi, mundtørhed,

flatulens, obstipation, anorektale gener

Ikke almindelig:

pankreatitis, oppustethed, enteritis, epigastriske gener, opstød,

gastroøsofageal reflukssygdom, ødem i munden

Sjælden:

blødning i mave/tarm, ileus

Lever og galdeveje

Almindelig:

Ikke almindelig:

Sjælden:

forhøjede leverfunktionstest (forhøjet ALAT, forhøjet ASAT,

forhøjet bilirubin, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet GGT)

hepatocellulær ødelæggelse, hepatitis, gulsot, hepatomegali,

kolestase, levertoksicitet, unormal leverfunktion

nedsat leverfunktion, kolestatisk hepatitis,

hepatosplenomegali, leverømhed, asterixis

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Ikke almindelig:

Sjælden:

udslæt, pruritis

mundsår, alopeci, dermatitis, erytem, petekkier

Stevens Johnsons-syndrom, vesikulært udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig:

rygsmerter, nakkesmerter, muskuloskeletale smerter,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

Sjælden:

akut nyresvigt, nyresvigt, forhøjet kreatininkoncentration i

blodet

renal tubulær acidose, interstitiel nefritis

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig:

Sjælden:

menstruationsforstyrrelser

brystsmerter

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig:

pyreksi (feber), asteni, træthed

Ikke almindelig:

ødem, smerte, kuldegysninger, utilpashed, ubehag i brystet,

lægemiddeloverfølsomhed, rastløshed, slimhindebetændelse

Sjælden:

tungeødem, ansigtsødem

Undersøgelser

Ikke almindelig:

ændret lægemiddelkoncentration, nedsat fosforkoncentration i

blodet, unormal røntgen af thorax

* Baseret på bivirkninger, som blev observeret med den orale suspension, gastroresistente tabletter og koncentratet til

infusionsvæske, opløsning.

Se pkt. 4.4.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lever og galdeveje

Efter markedsføring af posaconazol oral suspension er der set alvorlige hepatiske skader med letalt

udfald (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kliniske studier havde patienter, som fik posaconazol oral suspension i doser op til 1.600 mg/dag,

ikke oplevet andre bivirkninger end dem, der blev observeret hos patienter på lavere doser. Uforsætlig

overdosering sås hos en patient, som tog posaconazol oral suspension 1.200 mg to gange dagligt i

3 dage. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger af investigator.

Posaconazol fjernes ikke ved hæmodialyse. Der er ingen særlig behandling tilgængelig i tilfælde af

overdosering med posaconazol. Understøttende behandling bør overvejes.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation:

Antimykotika til systemisk anvendelse, triazolderivater, ATC-kode:

J02AC04.

Virkningsmekanisme

Posaconazol hæmmer enzymet lanosterol 14α-demetylase (CYP51), som katalyserer et essentielt trin i

ergosterolbiosyntesen.

Mikrobiologi

Det er blevet påvist in vitro, at posaconazol har virkning på følgende mikroorganismer: Aspergillus-

arter (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-arter

(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea

pedrosoi, og arter af Fusarium, Rhizomucor, Mucor og Rhizopus. De mikrobiologiske data antyder, at

posaconazol er aktiv mod Rhizomucor, Mucor og Rhizopus; de aktuelle kliniske data er imidlertid for

begrænsede til at vurdere virkningen af posaconazol over for disse sygdomsfremkaldende arter.

Resistens

Kliniske isolater med nedsat følsomhed for posaconazol er set. Hovedvirkningsmekanismen ved

resistensudvikling er substitutioner i target-proteinet CYP51.

Epidemiologiske cut-off (ECOFF) -værdier for Aspergillus-arter.

ECOFF-værdierne for posaconazol, som adskiller vildtype-populationen fra isolater med erhvervet

resistens, er blevet bestemt vha. EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility

Testing)-metoden.

EUCAST ECOFF-værdier:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for Aspergillus-arter.

ECOFF-værdierne er ikke sidestillet med de kliniske grænseværdier.

Grænseværdier

EUCAST-MIC-grænseværdier for posaconazol [følsomme (S); resistente (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for andre Candida-arter.

Kombination med andre antimykotika

Kombinationsbehandling med antimykotika skulle ikke nedsætte virkningen af hverken posaconazol

eller de andre lægemidler. Der foreligger imidlertid endnu ikke klinisk bevis for, at

kombinationsbehandling vil føre til øget virkning.

Farmakokinetiske/ Farmakodynamiske relationer

Der er fundet korrelation imellem den totale eksponering af lægemiddel divideret med MIC

(AUC/MIC) og den kliniske virkning. Det kritiske forhold for patienter med Aspergillus infektioner

var ~ 200. Det er især vigtigt at forsøge at opnå maksimale plasmaniveauer hos patienter inficeret med

Aspergillus (se pkt. 4.2 og 5.2 doseringsvejledning og virkning af føde på absorption).

Klinisk erfaring

Sammendrag af studier med posaconazol oral suspension

Invasiv aspergillose

I et ikke-sammenlignende klinisk studie blev posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på

flere doser vurderet som behandling af invasiv aspergillose hos patienter, som var sygdomsrefraktære

over for behandling med amphotericin B (inklusive liposomformuleringer) eller itraconazol eller hos

patienter, der havde intolerans over for disse lægemidler (studie 0041). De kliniske resultater blev

sammenlignet med resultater fra en ekstern kontrolgruppe udledt fra en retrospektiv gennemgang af

medicinske journaler. Den eksterne kontrolgruppe bestod af 86 patienter behandlet med tilgængelig

terapi (som ovennævnt) på omtrent samme tidspunkt og på de samme afdelinger, som patienterne

behandlet med posaconazol. De fleste tilfælde af aspergillose blev vurderet som værende refraktære

over for tidligere terapi både i posaconazolgruppen (88 %) og i den eksterne kontrolgruppe (79 %).

Som vist i tabel 3 sås et tilfredsstillende respons (fuldstændig eller delvis bedring) efter endt

behandling hos 42 % af de posaconazolbehandlede patienter sammenlignet med 26 % i den eksterne

gruppe. Dette var imidlertid ikke et prospektivt randomiseret kontrolleret studie, og alle

sammenligninger med den eksterne kontrolgruppe skal vurderes med forsigtighed.

Tabel 3. Samlet virkning af posaconazol oral suspension efter endt behandling af invasiv aspergillose

sammenlignet med en ekstern kontrolgruppe

Posaconazol oral

suspension

Ekstern kontrolgruppe

Samlet respons

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

Virkning per art

Alle mykologisk bekræftet

Aspergillus arter.

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium arter.

11 ud af 24 patienter med påvist eller sandsynlig fusariose blev tilfredsstillende behandlet med

posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 212 dage med en median på

124 dage. Blandt 18 patienter, som ikke tålte eller havde infektioner, der var refraktære over for

amphotericin B eller itraconazol, blev 7 patienter klassificeret som havende respons (responders).

Chromoblastomykose/Mycetoma

9 ud af 11 patienter var tilfredsstillende behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt

fordelt på flere doser i op til 377 dage med en median på 268 dage. 5 af disse patienter havde

chromoblastomykose forårsaget af Fonsecaea pedrosoi og 4 havde mycetoma, hovedsagelig

forårsaget af Madurella-arter.

Coccidioidomykose

11 ud af 16 patienter var tilfredsstillende behandlet (efter endt behandling fuldstændig eller delvis

bedring af alle tegn og symptomer på infektion, der var til stede ved behandlingsstart (baseline)) med

posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 460 dage med en median på

296 dage.

Behandling af azol-følsom Oropharyngeal Candidiasis (OPC)

Et randomiseret, evaluator-blindet, kontrolleret studie hos hiv-inficerede patienter med azol-følsom

oropharyngeal candidiasis blev afsluttet (de fleste undersøgte patienter havde C. Albicans isoleret ved

baseline). Den primære virkningsvariabel var den kliniske succesrate (defineret som helbredelse eller

forbedring) efter 14 dages behandling. Patienterne blev behandlet med posaconazol eller fluconazol

oral suspension (både posaconazol og fluconazol blev givet som følger: 100 mg to gange dagligt i

1 dag efterfulgt af 100 mg en gang dagligt i 13 dage).

De kliniske responsrater fra ovennævnte studie er vist i tabel 4 nedenfor.

Posaconazol blev påvist til at være ikke-underlegen i forhold til fluconazol for klinisk succesrate på

dag 14 samt 4 uger efter endt behandling.

Inkluderer andre mindre almindelige eller ukendte arter

Tabel 4. Kliniske succesrater i Oropharyngeal Candidiasis

Endepunkt

Posaconazol

Fluconazol

Klinisk succesrate på dag 14

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

Klinisk succesrate 4 uger efter endt behandling

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

Klinisk succesrate blev defineret som antal forsøgspersoner vurderet som havende et klinisk respons (helbredelse eller

forbedring) delt med det totale antal forsøgspersoner kvalificeret til analyse.

Forebyggelse af invasive svampeinfektioner (IFI’er) (studie 316 og 1899)

To randomiserede, kontrollerede forebyggelsesstudier blev udført blandt patienter med høj risiko for

at udvikle invasive svampeinfektioner.

Studie 316 var et randomiseret, dobbeltblindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre

gange dagligt) versus fluconazolkapsler (400 mg en gang dagligt) til patienter med graft versus host-

sygdom (GVHD), der havde gennemgået allogen HSCT. Det primære virkningsendepunkt var

forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 16 uger efter randomisering bestemt af et uafhængigt, blindet

eksternt ekspertpanel. Et centralt sekundært endepunkt var forekomsten af verificeret/sandsynlig IFI i

on-treatment perioden (fra første til sidste dosis studiemedicin + 7 dage). Størstedelen

(377/600, [63 %]) af de inkluderede patienter havde akut grad 2 eller 3 eller kronisk ekstensiv GVHD

(195/600, [32,5 %]) ved studiestart. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 80 dage for

posaconazol og 77 dage for fluconazol.

Studie 1899 var et randomiseret, evaluator-blindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre

gange dagligt) versus fluconazol suspension (400 mg en gang dagligt) eller itraconazol oral opløsning

(200 mg to gange dagligt) hos patienter med neutropeni, der fik cytotoksisk kemoterapi for akut

myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom. Det primære virkningsendepunkt var forekomst af

verificeret/sandsynlig IFI bestemt af et uafhængigt, blindet eksternt ekspertpanel i on-treatment

perioden. Et centralt sekundært endepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 100 dage efter

randomisering. Nydiagnosticeret AML var den hyppigste underliggende sygdom (435/602, [72 %]).

Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 29 dage for posaconazol og 25 dage for

fluconazol/itraconazol.

I begge de profylaksiske studier var udbrud af aspergillose den hyppigste infektion. Se tabel 5 og 6 for

resultater fra begge studier. Der var færre udbrud af Aspergillus-infektion hos patienter, der fik

posaconazol forebyggende, sammenlignet med kontrolpatienter.

Tabel 5. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner.

Studier

Posaconazol oral

suspension

Kontrol

a

P-Værdi

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig IFI

On-treatment periode

b

1899

d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

Fixed-time periode

c

1899

d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

FLU/ITZ (1899); FLU (316).

I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første

dosis til sidste dosis studiemedicn plus 7 dage.

I 1899, var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til

111 dage efter baseline.

Alle randomiserede patienter

Alle behandlede patienter

Tabel 6. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner.

Studie

Posaconazol oral

suspension

Kontrol

a

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig Aspergillosis

On-treatment periode

b

1899

d

2/304 (1)

20/298 (7)

e

3/291 (1)

17/288 (6)

Fixed-time periode

c

1899

d

4/304 (1)

26 /298 (9)

d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

FLU/ITZ (1899); FLU (316).

I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første

dosis til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage.

I 1899, var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til

111 dage efter baseline.

Alle randomiserede patienter

Alle behandlede patienter

I studie 1899 blev der observeret et signifikant fald i død af alle årsager (all cause mortality) til fordel

for posaconazol [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p=0,048]. Baseret på Kaplan-

Meier-estimater, var sandsynligheden for at overleve frem til dag 100 efter randomisering signifikant

højere for modtagere af posaconazol; denne overlevelsesfordel blev påvist, da analysen betragtede

død af alle årsager (P=0,0354) såvel som dødsfald med relation til IFI-relateret (P=0,0209).

I studie 316, var den overordnede dødelighed tilsvarende (POS, 25 %; FLU, 28 %); andelen af

dødsfald med relation til IFI var derimod signifikant lavere i POS gruppen (4/301) sammenlignet med

FLU gruppen (12/299; P=0,0413).

Pædiatrisk population

Seksten patienter i alderen 8-17 år blev behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg/dag i et

studie for invasive svampeinfektioner (studie 0041). Baseret på foreliggende data fra 16 af disse

pædiatriske patienter, synes sikkerhedsprofilen at være tilsvarende for patienter ≥ 18 år.

Derudover fik tolv patienter i alderen 13-17 år posaconazol oral suspension 600 mg/dag til

forebyggelse af invasive svampeinfektioner (studie 316 og 1899). Sikkerhedsprofilen for disse

patienter < 18 år synes at ligne den sikkerhedsprofil, som blev observeret hos voksne. Baseret på

farmakokinetiske data fra 10 af disse pædiatriske patienter synes den farmakokinetiske profil at være

tilsvarende for patienter ≥ 18 år. I et studie (studie 03579) med 136 pædiatriske patienter med

neutropeni i alderen 11 måneder – 17 år, der blev behandlet med posaconazol oral suspension i doser

på op til 18 mg/kg/dag fordelt på tre gange dagligt, opfyldte ca. 50% det præspecificerede mål

(gennemsnitlig koncentration (Cav) dag 7 mellem 500 ng/ml-2.500 ng/ml) (se pkt. 5.2).

Sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Elektrokardiogramundersøgelser

Fra 173 raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18-85 år, blev der før og under

administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt med et fedtrigt måltid)

indsamlet flere tidsmæssigt sammenlignelige ekg’er over en periode på 12 timer. Der blev ikke

observeret klinisk relevante forandringer i det gennemsnitlige QTc (Fridericia)-interval i forhold til

baseline.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Posaconazol absorberes med en median t

på 3 timer (patienter, der har indtaget føde). Posaconazol

udviser lineær kinetik efter enkeltdosis og flergangsdosering af op til 800 mg indtaget med et fedtrigt

måltid. Der ses ingen yderligere stigning i eksponering ved administration af doser over 800 mg

dagligt til patienter og raske forsøgspersoner. Under faste steg AUC mindre end i forhold til doser

over 200 mg. Hos fastende raske forsøgspersoner gav en opdeling af den totale daglige dosis (800 mg)

på 200 mg fire gange dagligt sammenlignet med 400 mg to gange dagligt en øget eksponering for

posaconazol med 2,6 gange.

Virkning af føde på oral absorption hos raske forsøgspersoner

Absorptionen af posaconazol var signifikant større, når posaconazol 400 mg en gang dagligt blev

administreret sammen med eller lige efter et måltid med højt fedtindhold (~50 gram fedt)

sammenlignet med administration før et måltid. C

og AUC steg med hhv. 330 % og 360 %. AUC

for posaconazol er sammenlignet med fastende tilstand: 4 gange større, når det administreres med et

måltid med højt fedtindhold (~50 gram fedt), og omkring 2,6 gange større, når det administreres

sammen med et måltid med lavt fedtindhold eller et ernæringstilskud (14 gram fedt) (se pkt. 4.2 og

4.5).

Fordeling

Posaconazol absorberes langsomt og elimineres langsomt med et stort tilsyneladende

fordelingsvolumen (1.774 liter), og proteinbindingen, hovedsagelig til serum albumin, er høj

(> 98 %).

Biotransformation

Posaconazol har ingen væsentlige cirkulerende metabolitter, og det er ikke sandsynligt, at

koncentrationen vil blive påvirket af CYP450 enzymhæmmere. Af de cirkulerende metabolitter er

hovedparten glucuronidkonjugater af posaconazol, og kun mindre mængder af oxidative (CYP450

medierede) metabolitter er set. De metabolitter, der udskilles i urin og fæces, udgør ca. 17 % af den

administerede radioaktivt mærkede dosis.

Elimination

Posaconazol udskilles langsomt med en gennemsnitlig halveringstid (t

) på 35 timer (20 - 66 timer).

Efter administration af

C-posaconazol blev radioaktiviteten hovedsagelig genfundet i fæces (77 % af

den radioaktivt mærkede dosis) heraf hovedparten som uforandret lægemiddel (66 % af den

radioaktivt mærkede dosis). Den renale udskillelse er begrænset med 14 % af den radioaktivt

mærkede dosis udskilt i urinen (< 0,2 % af den radioaktivt mærkede dosis er uforandret lægemiddel).

Steady-state opnås efter 7 til 10 dages flergangsdosering.

Farmakokinetik i særlige populationer

Børn (< 18 år)

Efter administration af 800 mg posaconazol dagligt fordelt på flere doser til behandling af invasive

svampeinfektioner, svarede de gennemsnitlige dalplasmakoncentrationer fra 12 patienter i alderen 8 -

17 år (776 ng/ml) til koncentrationerne fra 194 patienter i alderen 18 - 64 år (817 ng/ml). I

forebyggelsesstudierne var middelværdien ved steady-state for den gennemsnitlige koncentration af

posaconazol (Cav) blandt ti unge (13-17 år) ligeledes sammenlignelig med Cav opnået hos voksne

(≥ 18 år). I et studie med 136 pædiatriske patienter med neutropeni i alderen 11 måneder – 17 år, der

blev behandlet med posaconazol oral suspension i doser på op til 18 mg/kg/dag fordelt på tre gange

dagligt, opfyldte ca. 50% det præspecificerede mål (gennemsnitlig koncentration (Cav) dag 7 mellem

500 ng/ml-2.500 ng/ml). Generelt syntes eksponeringen at være højre hos ældre patienter (7 til

< 18 år) end hos yngre patienter (2 til < 7 år).

Køn

Farmakokinetikken for posaconazol er sammenlignelig hos mænd og kvinder.

Ældre (

65 år)

En stigning i C

(26 %) og AUC (29 %) kunne påvises i ældre (24 personer

65 år) i forhold til

yngre (24 personer 18 - 45 år). Sikkerhedsprofilen af posaconazol mellem de unge og ældre patienter,

var endvidere tilsvarende i kliniske effektstudier.

Race

Der var en svag reduktion (16 %) i AUC og C

for posaconazol oral suspension hos negroide i

forhold til kaukasiske personer. Sikkerhedsprofilen for posaconazol var imidlertid den samme hos

negroide og kaukasiske personer.

Vægt

Farmakokinetiske modeller med en oral tabletformulering tyder på, at patienter, der vejer mere end

120 kg, kan have lavere eksponering for posaconazol. Det foreslås derfor at følge patienter, som vejer

mere end 120 kg, nøje for tilbagevendende svampeinfektioner. Patienter med en lav kropsvægt

(< 60 kg) har større sandsynlighed for at opleve højere plasmakoncentration af posaconazol og bør

monitoreres nøje for bivirkninger.

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af en enkeltdosis af posaconazol oral suspension, sås ingen påvirkning af

posaconazols farmakokinetik ved let og moderat nedsat nyrefunktion (n=18 Cl

≥ 20 ml/min/1,73 m

); dosisjustering er således ikke nødvendig. Hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (n=6, Cl

< 20 ml/min/1,73 m

) var AUC for posaconazol meget variabel [> 96 % CV

(varianskoefficient)] sammenlignet med andre grupper med nyrelidelse [< 40 % CV]. Da posaconazol

imidlertid ikke i signifikant grad udskilles renalt, forventes ingen påvirkning af posaconazols

farmakokinetik ved svært nedsat nyrefunktion, og der anbefales ingen dosisjustering. Posaconazol

fjernes ikke ved hæmodialyse.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt oral dosis på 400 mg posaconazol oral suspension til patienter med mild (Child-Pugh

klasse A), moderat (Child-Pugh klasse B) eller svær (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion (seks

pr. gruppe) var den gennemsnitlige AUC 1,3 til 1,6 gange højere sammenlignet med værdien hos

forsøgspersoner i kontrolgruppen med normal leverfunktion. Ubundne koncentrationer blev ikke

bestemt, og det kan ikke udelukkes, at der er en større stigning i eksponeringen for ubundet

posaconazol end den observerede 60 % øgning i totalt AUC. Eliminationshalveringstiden (t

) blev

forlænget fra ca. 27 timer op til ~43 timer i de respektive grupper. Dosisjustering anbefales ikke hos

patienter med let til svær nedsat leverfunktion, men der bør udvises forsigtighed på grund af

potentialet for højere plasmaeksponering.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Som for andre antimykotiske azolderivater blev der i toksicitetsstudier med gentagne doser af

posaconazol set virkning som følge af hæmningen af steroidhormonsyntesen. Binyrebarkhæmmende

virkning blev observeret i toksicitetsstudier med rotter og hunde ved eksponering svarende til eller

større end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker.

Neuronal fosfolipidose forekom hos hunde behandlet i

3 måneder ved lavere systemisk eksponering

end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker. Denne virkning blev ikke set

hos aber, der blev behandlet i et år. I tolv måneders neurotoksicitetsstudier med hunde og aber blev

der ikke konstateret påvirkning af det centrale eller perifere nervesystem ved systemisk eksponering,

der var større end den, der blev opnået terapeutisk.

Pulmonal fosfolipidose, der resulterede i dilatation og obstruktion af alveolerne, blev observeret i et 2

års studie med rotter. Disse fund indikerer ikke nødvendigvis et potentiale for funktionelle

forandringer hos mennesker.

Der blev ikke konstateret virkning på elektrokardiogrammer, inklusive QT- og QTc-intervaller, i et

sikkerhedsfarmakologisk studie med gentagne doser til aber ved systemisk eksponering, der var

4,6 gange større end de koncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker.

Ekkokardiografi viste ingen tegn på hjerteinsufficiens i et sikkerhedsfarmakologisk studie med

gentagne doser til rotter ved en systemisk eksponering, der var 1,4 gange større end den, der blev

opnået terapeutisk. Forhøjet systolisk og arterielt blodtryk (op til 29 mmHg) blev målt hos rotter og

aber ved systemisk eksponering, der var henholdsvis 1,4 gange og 4,6 gange større end den, der blev

opnået med terapeutiske doser hos mennesker.

Der er blevet udført studier af reproduktion samt peri- og postnatal udvikling hos rotter. Ved lavere

eksponering end den, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker, forårsagede posaconazol

skeletforandringer og misdannelser, dystoki, forlænget drægtighedsperiode, reduceret gennemsnitlig

kuldstørrelse og postnatal overlevelse. Hos kaniner var posaconazol embryotoksisk ved eksponering,

der var større end den, der blev opnået med terapeutiske doser. Som det er blevet set ved andre

antimykotiske azolderivater, ansås indvirkningen på reproduktionen for at være en følge af den

terapeutiske hæmning af steroidhormon-syntesen.

Posaconazol var ikke genotoksisk i in vitro- og in vivo-studier. Karcinogenicitetsstudier viste ingen

speciel risiko for mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Polysorbat 80

Simeticon

Natriumbenzoat (E211)

Natriumcitratdihydrat

Citronsyremonohydrat

Glycerol

Xanthangummi

Flydende glucose

Titandioxid (E171)

Kunstig kirsebæraroma indeholdende benzylalkohol og propylenglycol

Renset vand

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet beholder: 3 år

Efter første åbning af beholderen: 4 uger

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke nedfryses.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

105 ml oral suspension i en flaske (brunt glas type IV) lukket med børnesikret plastlåg (polypropylen)

samt en måleske (polystyren) med 2 inddelinger: 2,5 ml og 5 ml.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/05/320/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 25. oktober 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Noxafil 100 mg gastroresistente tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver gastroresistent tablet indeholder 100 mg posaconazol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Gastroresistent tablet (tablet)

Gul, kapselformet tablet, der er 17,5 mm lang, mærket med “100” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Noxafil gastroresistente tabletter er indiceret til behandling af følgende svampeinfektioner hos voksne

(se pkt. 5.1):

Invasiv aspergillose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B eller

itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for disse

lægemidler;

Fusariose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B har været

utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for amphotericin B;

Chromoblastomykose og mycetoma hos patienter med sygdom, hvor behandling med

itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for itraconazol;

Coccidioidomykose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B,

itraconazol eller fluconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for

disse lægemidler.

Utilstrækkelig behandling defineres som progression af en infektion eller mangel på bedring efter

mindst 7 dages terapeutiske doser af effektiv behandling med antimykotika.

Noxafil gastroresistente tabletter er også indiceret til forebyggelse af invasive svampeinfektioner hos

følgende patienter:

Patienter, der får kemoterapi til remissionsinduktion for akut myeloid leukæmi (AML) eller

myelodysplastiske syndromer (MDS), der forventes at resultere i langvarig neutropeni og som

har høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner;

Modtagere af hematopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), der gennemgår høj-dosis

immunsuppressiv behandling for graft versus host-sygdom og som har høj risiko for at udvikle

invasive svampeinfektioner.

Se produktresuméet for Noxafil oral suspension for oplysninger om brug til oropharyngeal

candidiasis.

4.2

Dosering og administration

Noxafil tabletter og Noxafil oral suspension er ikke indbyrdes ombyttelige

Tabletterne og den orale suspension er ikke indbyrdes ombyttelige på grund af forskelle i

doseringshyppighed, administration sammen med mad og opnået lægemiddelkoncentration i plasma

mellem de to formuleringer. Følg derfor de specifikke doseringsanbefalinger for hver formulering.

Behandling bør initieres af en læge med erfaring i behandling af svampeinfektioner eller i den

understøttende behandling hos høj-risiko patienter, for hvem posaconazol er indiceret som profylakse.

Dosering

Noxafil findes også som 40 mg/ml oral suspension og 300 mg koncentrat til infusionsvæske,

opløsning. Noxafil tabletter er den foretrukne formulering til optimering af plasmakoncentrationer, og

de giver generelt højere lægemiddeleksponering i plasma end Noxafil oral suspension.

Anbefalet dosering er vist i tabel 1.

Tabel 1. Anbefalet dosering efter indikation

Indikation

Dosis og varighed af behandling

(Se pkt. 5.2)

Refraktære invasive

svampeinfektioner

(IFI)/patienter med IFI, som er

intolerante over for

førstevalgsbehandling

Initialdosis på 300 mg (tre 100 mg tabletter) to gange dagligt på

den første dag, herefter 300 mg (tre 100 mg tabletter) en gang

dagligt. Hver dosis kan tages uden hensyn til fødeindtagelse.

Behandlingens varighed afhænger af sværhedsgraden af den

grundliggende sygdom, bedring efter immunsuppression og klinisk

respons.

Forebyggelse af invasive

svampeinfektioner

Initialdosis på 300 mg (tre 100 mg tabletter) to gange dagligt på

den første dag, herefter 300 mg (tre 100 mg tabletter) en gang

dagligt. Hver dosis kan tages uden hensyn til fødeindtagelse.

Behandlingens varighed afhænger af bedring efter neutropeni eller

immunsuppression. For patienter med akut myeloid leukæmi eller

myelodysplastisk syndrom bør forebyggelse med Noxafil

påbegyndes flere dage før den forventede optræden af neutropeni

og fortsætte i 7 dage, efter at neutrofiltallet stiger til over

500 celler pr. mm

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken for posaconazol formodes ikke at blive påvirket af nedsat nyrefunktion, og der

anbefales ikke dosisjustering (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Begrænsede data vedrørende indvirkningen af nedsat leverfunktion (inklusive Child-Pugh C

klassificering af kronisk leversygdom) på farmakokinetikken for posaconazol viser en stigning i

eksponeringen i plasma sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion, men tyder ikke

på, at dosisjustering er nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2). Det anbefales at udvise forsigtighed pga.

muligheden for højere plasmaeksponering.

Pædiatrisk population

Noxafils sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er

beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Der foreligger ingen data for tabletformuleringen.

Administration

Til oral anvendelse.

Noxafil gastroresistente tabletter kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2). Tabletterne skal sluges

hele med vand og må ikke knuses, tygges eller knækkes.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig administration med sekalealkaloider (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med CYP3A4-substraterne terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid,

halofantrin eller quinidin, da dette kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse

lægemidler med forlænget QTc og sjældne forekomster af torsades de pointes til følge (se pkt. 4.4 og

4.5).

Samtidig administration med HMG-CoA reduktasehæmmerne simvastatin, lovastatin og atorvastatin

(se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Der findes ingen data om krydsallergi mellem posaconazol og andre antimykotiske azolderivater. Der

bør udvises forsigtighed, når Noxafil ordineres til patienter, som er overfølsomme over for andre

azoler.

Levertoksicitet

Der er rapporteret hepatiske reaktioner (f.eks. let til moderate forhøjelser af ALAT, ASAT, alkalisk

fosfatase og total bilirubin og/eller klinisk hepatitis) under behandling med posaconazol. Forhøjede

leverfunktionsværdier var generelt reversible ved afbrydelse af behandlingen, og i nogle tilfælde

normaliseredes disse værdier uden afbrydelse af behandling. Mere alvorlige hepatiske reaktioner med

letalt udfald er sjældent set.

Posaconazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion grundet begrænset

klinisk erfaring og muligheden for, at posaconazols plasmaniveau kan være højere hos disse patienter

(se pkt. 4.2 og 5.2).

Monitorering af leverfunktion

Leverfunktionstest skal vurderes i starten af og i løbet af behandlingen med posaconazol. Patienter,

som får anormale leverfunktionsværdier under behandling med Noxafil, skal rutinemæssigt

monitoreres for at undgå udvikling af mere alvorlig leverskade. Patientbehandlingen bør omfatte

laboratoriemæssig evaluering af leverfunktionen (især leverfunktionstest og bilirubin). Hvis der er

kliniske tegn og symptomer på udvikling af leversygdom, bør seponering af Noxafil overvejes.

QTc-forlængelse

Nogle azoler har været forbundet med forlængelse af QTc-intervallet. Noxafil må ikke administreres

sammen med lægemidler, som er substrater for CYP3A4, og som er kendt for at forlænge QTc-

intervallet (se pkt. 4.3 og 4.5). Noxafil bør administreres med forsigtighed til patienter med

proarytmiske tilstande såsom:

Kongenital eller erhvervet QTc-forlængelse

Kardiomyopati, især hvis hjerteinsufficiens er til stede

Sinusbradykardi

Eksisterende symptomatiske arytmier

Samtidig behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge QTc-intervallet (ud over

dem, der er nævnt under pkt. 4.3).

Elektrolytforstyrrelser, især dem som er forbundet med kalium-, magnesium- eller calciumniveauer,

bør monitoreres og korrigeres efter behov før og under behandling med posaconazol.

Lægemiddelinteraktioner

Posaconazol er en hæmmer af CYP3A4 og bør kun anvendes under særlige omstændigheder ved

behandling med andre lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4 (se pkt. 4.5).

Midazolam og andre benzodiazepiner

Som følge af risikoen for forlænget sedering og mulig respirationsdepression bør samtidig

administration af posaconazol og benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. midazolam,

triazolam, alprazolam), kun overvejes, hvis det er absolut nødvendigt. Dosisjustering af

benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4, bør overvejes (se pkt. 4.5).

Vincristin-toksicitet

Samtidig administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret

med neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger, inklusive krampeanfald, perifer neuropati,

syndrom med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon og paralytisk ileus. Azol-

antimykotika, inklusive posaconazol, bør kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive

vincristin, og som ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika (se pkt. 4.5).

Rifamycin antibakterielle midler (rifampicin, rifabutin), visse antiepileptika (phenytoin,

carbamazepin, phenobarbital, primidon) og efavirenz

Koncentrationen af posaconazol kan være betydeligt nedsat ved kombination. Samtidig behandling

med posaconazol bør derfor undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen (se pkt. 4.5).

Plasmaeksponering

Plasmakoncentrationen af posaconazol er generelt højere efter administration af posaconazol tabletter

end efter posaconazol oral suspension. Plasmakoncentrationen af posaconazol kan med tiden stige hos

nogle patienter, der får posaconazol tabletter (se pkt. 5.2). Sikkerhedsdata ved højere

eksponeringsniveauer med posaconazol tabletter er på nuværende tidspunkt begrænset.

Gastrointestinal dysfunktion

Der er begrænsede farmakokinetiske data for patienter med alvorlig gastrointestinal dysfunktion

(såsom alvorlig diarré). Patienter, der har alvorlig diarré eller kaster op, bør følges nøje for

tilbagevendende svampeinfektioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på posaconazol

Posaconazol metaboliseres via UDP-glukuronidering (fase 2 enzymer) og er et substrat for p-

glykoprotein (P-gp) efflux in vitro. Hæmmere (f.eks. verapamil, ciclosporin, quinidin,

chlarithromycin, erythromycin osv.) eller induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, visse antiepileptika

osv.) af disse eliminationsveje kan således henholdsvis forhøje eller nedsætte

plasmakoncentrationerne af posaconazol.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg en gang dagligt) nedsatte C

(maksimal plasmakoncentration) og AUC (arealet

under kurven for plasmakoncentration som funktion af tiden) for posaconazol til henholdsvis 57 % og

51 %. Samtidig administration af posaconazol og rifabutin og lignende induktorer (f.eks. rifampicin)

bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen. Se også nedenfor vedrørende

virkningen af posaconazol på plasmaniveauer af rifabutin.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg en gang dagligt) nedsatte C

og AUC for posaconazol med henholdsvis 45 % og

50 %. Samtidig anvendelse af posaconazol og efavirenz bør undgås, medmindre fordelen for patienten

opvejer risikoen.

Fosamprenavir

Kombination af fosamprenavir og posaconazol kan medføre lavere plasmakoncentration af

posaconazol. Hvis samtidig administration er nødvendig, tilrådes nøje monitorering for

tilbagevendende svampeinfektioner. Gentagne doser af fosamprenavir (700 mg to gange dagligt i 10

dage) nedsatte C

og AUC for posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt på dag 1,

200 mg to gange dagligt på dag 2, derefter 400 mg to gange dagligt i 8 dage) med henholdsvis 21 %

og 23 %. Posaconazols indvirkning på niveauet af fosamprenavir, når fosamprenavir gives sammen

med ritonavir, er ikke kendt.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg en gang dagligt) nedsatte C

og AUC for posaconazol med henholdsvis 41 % og

50 %. Samtidig administration af posaconazol og phenytoin og lignende induktorer (f.eks.

carbamazepin, phenobarbital, primidon) bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer

risikoen.

H

2

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere

Ingen klinisk relevant virkning blev observeret, da posaconazol tabletter blev anvendt sammen med

syreneutraliserende midler, H

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere. Dosisjusteringer af

posaconazol tabletter er ikke nødvendige, når posaconazol tabletter anvendes sammen

syreneutraliserende midler, H

-receptorantagonister og protonpumpehæmmere.

Virkningen af posaconazol på andre lægemidler

Posaconazol er en potent hæmmer af CYP3A4. Samtidig administration af posaconazol og CYP3A4-

substrater kan resultere i en stor stigning i eksponering for CYP3A4-substrater som eksemplificeret

nedenfor ved virkningen på tacrolimus, sirolimus, atazanavir og midazolam. Forsigtighed bør udvises

under samtidig administration af posaconazol og CYP3A4-substrater administreret intravenøst, og der

kan være behov for, at dosis af CYP3A4-substratet reduceres. Hvis posaconazol anvendes sammen

med CYP3A4-substrater, som administreres oralt, og for hvilke en stigning i plasmakoncentrationerne

kan være forbundet med uacceptable bivirkninger, bør plasmakoncentrationerne af CYP3A4-substrat

og/eller bivirkninger følges nøje, og dosis justeres efter behov. Adskillige af interaktionsstudierne

blev udført med raske frivillige forsøgspersoner, hos hvem der forekommer en højere eksponering for

posaconazol sammenlignet med patienter, der fik den samme dosis. Virkningen af posaconazol på

CYP3A4-substrater hos patienter kan være noget lavere end den observeret hos raske frivillige, og

den forventes at variere mellem patienter som følge af den varierende eksponering for posaconazol

hos patienterne. Virkningen af samtidig administration af posaconazol på plasmaniveauer for

CYP3A4-substrat kan også variere hos den enkelte patient.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin og quinidin (CYP3A4-substrater)

Samtidig administration af posaconazol og terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller

quinidin er kontraindiceret. Samtidig administration kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer

af disse lægemidler, som kan medføre QTc-forlængelse og sjældne forekomster af torsades de pointes

(se pkt. 4.3).

Sekalealkaloider

Posaconazol kan øge plasmakoncentrationen af sekalealkaloider (ergotamin og dihydroergotamin),

som kan medføre ergotisme. Samtidig administration af posaconazol og sekalealkaloider er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

HMG-CoA reduktasehæmmere metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. simvastatin, lovastatin og

atorvastatin)

Posaconazol kan øge plasmaniveauerne af HMG-CoA reduktasehæmmere, som metaboliseres af

CYP3A4, betydeligt. Behandling med disse HMG-CoA reduktasehæmmere bør seponeres under

behandling med posaconazol, da forhøjede niveauer har været forbundet med rhabdomyolyse (se

pkt. 4.3).

Vinkaalkaloider

De fleste vinkaalkaloider (f.eks. vincristin og vinblastin) er substrater af CYP3A4. Samtidig

administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret med

alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4). Posaconazol kan øge plasmakoncentrationen af vinkaalkaloider,

hvilket kan føre til neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger. Derfor bør azol-antimykotika,

inklusive posaconazol, kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive vincristin, og som

ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika.

Rifabutin

Posaconazol øgede C

og AUC for rifabutin med henholdsvis 31 % og 72 %. Samtidig

administration af posaconazol og rifabutin bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer

risikoen (se også ovenfor vedrørende indvirkningen af rifabutin på plasmaniveauer af posaconazol).

Hvis disse lægemidler administreres samtidigt, anbefales omhyggelig monitorering af fuldstændig

blodtælling og bivirkninger relateret til forhøjede niveauer af rifabutin (f.eks. uveitis).

Sirolimus

Gentagen administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt i 16 dage) øgede

og AUC for sirolimus (2 mg enkeltdosis) med henholdsvis et gennemsnit på 6,7 gange og

8,9 gange (interval 3,1 til 17,5 gange) hos raske forsøgspersoner. Indvirkningen af posaconazol på

sirolimus hos patienter er ukendt, men forventes at være varierende som følge af den varierende

eksponering for posaconazol hos patienterne. Samtidig administration af posaconazol og sirolimus

anbefales ikke og bør undgås, når det er muligt. Såfremt det vurderes, at samtidig administration ikke

kan undgås, anbefales det, at dosis af sirolimus reduceres væsentligt ved initiering af behandling med

posaconazol, og at der bør ske meget hyppige målinger af dalkoncentrationer af sirolimus i fuldblod.

Koncentrationer af sirolimus bør måles ved initiering af behandling, under samtidig administration og

ved seponering af behandling med posaconazol. Dosis af sirolimus justeres i overensstemmelse

hermed. Det bør bemærkes, at forholdet mellem dalkoncentrationen af sirolimus og AUC ændres ved

samtidig administration af posaconazol. Som resultat heraf kan dalkoncentrationer af sirolimus, der

ligger inden for det sædvanlige terapeutiske indeks, resultere i subterapeutiske niveauer.

Dalkoncentrationer af sirolimus, der ligger i den øvre del af det sædvanlige terapeutiske indeks, bør

derfor tilstræbes, og der bør rettes særlig opmærksomhed mod kliniske tegn og symptomer,

laboratorieparametre og vævsbiopsier.

Ciclosporin

Posaconazol oral suspension 200 mg en gang dagligt øgede koncentrationerne af ciclosporin hos

hjertetransplanterede patienter på en stabil dosis af ciclosporin, hvilket medførte behov for

dosisnedsættelser. I kliniske effektstudier blev der rapporteret tilfælde af stigning i

ciclosporinniveauer med alvorlige bivirkninger til følge, inklusive nefrotoksicitet samt et letalt

tilfælde af leukoencephalopati. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede

får ciclosporin, bør dosis af ciclosporin nedsættes (f.eks. til omkring tre fjerdedele af den aktuelle

dosis). Niveauet af ciclosporin i blodet bør derefter følges omhyggeligt under samtidig administration

og efter afbrydelse af behandling med posaconazol, og dosis af ciclosporin bør om nødvendigt

justeres.

Tacrolimus

Posaconazol øgede C

og AUC for tacrolimus (0,05 mg/kg kropsvægt som enkeltdosis) med

henholdsvis 121 % og 358 %. I kliniske effektstudier blev der rapporteret klinisk signifikante

interaktioner, som resulterede i hospitalsindlæggelse og/eller afbrydelse af behandling med

posaconazol. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede får tacrolimus, bør

dosis af tacrolimus nedsættes (f.eks. til ca. en tredjedel af den aktuelle dosis). Derefter bør

blodniveauer af tacrolimus monitoreres omhyggeligt under samtidig administration og ved seponering

af posaconazol, og doseringen af tacrolimus bør justeres som nødvendigt.

Hiv-proteasehæmmere

Da hiv-proteasehæmmere er CYP3A4-substrater forventes det, at posaconazol vil øge plasmaniveauer

af disse antiretrovirale midler. Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg

to gange dagligt) og atazanavir (300 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes

og AUC for atazanavir med et gennemsnit på henholdsvis 2,6 gange og 3,7 gange (interval 1,2 til

26 gange). Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt) og

atazanavir og ritonavir (300/100 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes C

og AUC for atazanavir med et gennemsnit på henholdsvis 1,5 gange og 2,5 gange (interval 0,9 til

4,1 gange). Tilføjelsen af posaconazol til behandling med atazanavir eller med atazanavir plus

ritonavir blev associeret med forhøjede bilirubinniveauer i plasma. Der anbefales hyppig monitorering

for bivirkninger og toksicitet relateret til antiretrovirale midler, der er CYP3A4-substrater, ved

administration samtidig med posaconazol.

Midazolam og andre benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4

I et studie med raske frivillige øgede posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt i 10 dage)

eksponeringen (AUC) for intravenøst midazolam (0,05 mg/kg) med 83 %. I et andet studie med raske

frivillige øgede gentagen administration af posaconazol oral suspension (200 mg to gange dagligt i

7 dage) C

og AUC for intravenøst midazolam (0,4 mg enkeltdosis) med et gennemsnit på

henholdsvis 1,3 og 4,6 gange (interval 1,7 til 6,4 gange); posaconazol oral suspension 400 mg to

gange dagligt i 7 dage øgede intravenøst midazolam C

og AUC med henholdsvis 1,6 og 6,2 gange

(interval 1,6 til 7,6 gange). Begge doser af posaconazol øgede C

og AUC for oralt midazolam

(2 mg oral enkeltdosis) med henholdsvis 2,2 og 4,5 gange. Posaconazol oral suspension (200 mg eller

400 mg) forlængede ydermere middelterminalhalveringstiden af midazolam fra omkring 3-4 timer

til 8-10 timer under samtidig administration.

Som følge af risikoen for forlænget sedering, anbefales det at dosisjustering bør overvejes, når

posaconazol gives samtidig med et hvilken som helst benzodiazepin, der metaboliseres af CYP3A4

(f.eks. midazolam, triazolam, alprazolam) (se pkt. 4.4).

Calciumantagonister metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)

Der anbefales hyppig monitorering for bivirkninger og toksicitet relateret til calciumantagonister ved

administration sammen med posaconazol. Dosisjustering af calciumantagonister kan være nødvendigt.

Digoxin

Administration af andre azoler har været associeret med stigning i digoxinniveauer. Derfor kan

posaconazol øge plasmakoncentrationen af digoxin, så det er nødvendigt at monitorere

digoxinniveauerne ved påbegyndelse eller seponering af behandling med posaconazol.

Sulfonylurinstoffer

Glucosekoncentrationerne faldt hos nogle raske forsøgspersoner, da glipizid blev administreret

samtidig med posaconazol. Monitorering af glucosekoncentrationer hos diabetespatienter anbefales.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af posaconazol til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen. Posaconazol må

ikke anvendes under graviditet, medmindre fordelen for moderen klart opvejer den potentielle risiko

for fostret.

Amning

Posaconazol udskilles i mælken hos diegivende rotter (se pkt. 5.3). Udskillelsen af posaconazol i

human mælk er ikke undersøgt. Amning skal ophøre ved påbegyndelse af behandling med

posaconazol.

Fertilitet

Posaconazol havde ingen indvirkning på hanrotters fertilitet ved doser på op til 180 mg/kg (3,4 gange

300 mg tabletten baseret på plasmakoncentrationer ved steady-state hos patienter) eller hunrotter ved

en dosis på op til 45 mg/kg (2,6 gange 300 mg tabletten baseret på plasmakoncentrationer ved steady-

state hos patienter). Der er ingen klinisk erfaring, som vurderer posaconazols indvirkning på

fertiliteten hos mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Da visse bivirkninger (f.eks. svimmelhed, døsighed osv.), som potentielt kan påvirke evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner, er set ved anvendelse af posaconazol, skal der udvises forsigtighed.

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsdata stammer hovedsaglig fra studier med den orale suspension.

Tabletformuleringen er udelukkende blevet undersøgt hos patienter med AML og patienter med MDS

samt hos patienter efter HSCT med eller uden risiko for graft versus host-sygdom (GVHD). Den

maksimale varighed af eksponering for tabletformuleringen var kortere end eksponeringen for den

orale suspension. Plasmaeksponeringen fra tabletformuleringen var højere end den

plasmaeksponering, som blev set ved den orale suspension. En højere forekomst af bivirkninger kan

ikke udelukkes.

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Posaconazol tabletter

Sikkerheden af posaconazol tabletter er blevet vurderet hos 230 patienter, som var inkluderet i det

pivotale kliniske studie. Patienterne blev inkluderet i et ikke-sammenlignende farmakokinetisk

sikkerhedsstudie med posaconazol tabletter indgivet som profylaktisk antimykotisk behandling.

Patienterne var immunkompromitteret med tilgrundliggende tilstande, herunder hæmatologisk

malignitet, neutropeni efter kemoterapi, GVHD og efter HSCT. Behandling med posaconazol blev

givet med en medianvarighed på 28 dage. 20 patienter fik en daglig dosis på 200 mg, og 210 patienter

fik en daglig dosis på 300 mg (efter dosering, to gange dagligt på dag 1 i hver kohorte).

Sikkerheden af posaconazol tabletter og posaconazol oral suspension

Sikkerheden af posaconazol oral suspension er vurderet hos > 2.400 patienter og frivillige raske

forsøgspersoner i kliniske studier og på baggrund af erfaring efter markedsføring. De hyppigst

rapporterede alvorlige bivirkninger er kvalme, opkastning, diarré, pyreksi og øget bilirubinniveau.

Sikkerheden af posaconazol tabletter er vurderet hos 336 patienter og raske frivillige forsøgspersoner

i kliniske studier. Sikkerhedsprofilen for tabletterne var lig sikkerhedsprofilen for den orale

suspension.

Bivirkningstabel

Inden for organsystemklasse er bivirkningerne anført under overskrifter for hyppighed ved brug af

følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 2. Bivirkninger, som er rapporteret i kliniske studier og/eller efter markedsføring, anført efter

systemorganklasse og hyppighed*

Blod og lymfesystem

Almindelig:

neutropeni

Ikke almindelig:

trombocytopeni, leukopeni, anæmi, eosinofili, lymfadenopati,

miltinfarkt

Sjælden:

hæmolytisk uræmisk syndrom, trombotisk trombocytopenisk

purpura, pancytopeni, koagulopati, blødning

Immunsystemet

Ikke almindelig:

allergisk reaktion

Sjælden:

overfølsomhedsreaktion

Det endokrine system

Sjælden:

Ikke kendt:

adrenal insufficiens, nedsat blod gonadotropin

pseudoaldosteronisme

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

elektrolytforstyrrelser, anoreksi, nedsat appetit, hypokalæmi,

hypomagnesiæmi

Ikke almindelig:

hyperglykæmi, hypoglykæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

unormale drømme, konfus tilstand, søvnforstyrrelser

Sjælden:

psykotiske tilstande, depression

Nervesystemet

Almindelig:

parestesi, svimmelhed, døsighed, hovedpine, dysgeusi

Ikke almindelig:

kramper, neuropati, hypoesthesi, tremor, afasi, insomni

Sjælden:

hjerneblødning, encefalopati, perifer neuropati, synkope

Øjne

Ikke almindelig:

sløret syn, fotofobi, nedsat synsstyrke

Sjælden:

dobbeltsyn, scotoma

Øre og labyrint

Sjælden:

forringet hørelse

Hjerte

Ikke almindelig:

langt QT-syndrom

, unormalt elektrokardiogram

palpitationer, bradykardi, supraventrikulære ekstrasystoler,

takykardi

Sjælden:

torsade de pointes, pludselig død, ventrikulær takykardi,

hjertestop/respirationsstop, nedsat hjertefunktion,

myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

hypertension

Ikke almindelig:

hypotension, vaskulitis

Sjælden:

pulmonal emboli, dyb venetrombose

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Sjælden:

hoste, næseblod, hikke, tilstoppet næse, pleurale smerter,

hurtig vejrtrækning

pulmonal hypertension, interstitiel pneumoni, pneumonitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

kvalme

Almindelig:

opkastning, abdominalsmerter, diarré, dyspepsi, mundtørhed,

flatulens, obstipation, anorektale gener

Ikke almindelig:

pankreatitis, oppustethed, enteritis, epigastriske gener, opstød,

gastroøsofageal reflukssygdom, ødem i munden

Sjælden:

blødning i mave/tarm, ileus

Lever og galdeveje

Almindelig:

forhøjede leverfunktionstest (forhøjet ALAT, forhøjet ASAT,

forhøjet bilirubin, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet GGT)

Ikke almindelig:

hepatocellulær ødelæggelse, hepatitis, gulsot, hepatomegali,

kolestase, levertoksicitet, unormal leverfunktion

Sjælden:

nedsat leverfunktion, kolestatisk hepatitis,

hepatosplenomegali, leverømhed, asterixis

Hud og subkutane væv

Almindelig:

udslæt, pruritis

Ikke almindelig:

mundsår, alopeci, dermatitis, erytem, petekkier

Sjælden:

Stevens Johnsons-syndrom, vesikulært udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig:

rygsmerter, nakkesmerter, muskuloskeletale smerter,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

akut nyresvigt, nyresvigt, forhøjet blod-kreatinin

Sjælden:

renal tubulær acidose, interstitiel nefritis

Det reproduktive system og

mammae

Ikke almindelig:

menstruationsforstyrrelser

Sjælden:

brystsmerter

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig:

pyreksi (feber), asteni, træthed

Ikke almindelig:

ødem, smerte, kuldegysninger, utilpashed, ubehag i brystet,

lægemiddeloverfølsomhed, rastløshed, slimhindebetændelse

Sjælden:

tungeødem, ansigtsødem

Undersøgelser

Ikke almindelig:

ændret lægemiddelkoncentration, nedsat fosforkoncentration i

blodet, unormal røntgen af thorax

* Baseret på bivirkninger, som blev observeret med den orale suspension, gastroresistente tabletter og koncentratet til

infusionsvæske, opløsning.

Se pkt. 4.4.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lever og galdeveje

Efter markedsføring af posaconazol oral suspension er der set alvorlige hepatiske skader med letalt

udfald (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ingen erfaring med overdosering af posaconazol tabletter.

I kliniske studier havde patienter, som fik posaconazol oral suspension i doser op til 1.600 mg/dag,

ikke oplevet andre bivirkninger end dem, der blev observeret hos patienter på lavere doser. Uforsætlig

overdosering sås hos en patient, som tog posaconazol oral suspension 1.200 mg to gange dagligt i

3 dage. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger af investigator.

Posaconazol fjernes ikke ved hæmodialyse. Der er ingen særlig behandling tilgængelig i tilfælde af

overdosering med posaconazol. Understøttende behandling bør overvejes.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation:

Antimykotika til systemisk anvendelse, triazolderivater, ATC-kode:

J02AC04

Virkningsmekanisme

Posaconazol hæmmer enzymet lanosterol 14α-demetylase (CYP51), som katalyserer et essentielt trin i

ergosterolbiosyntesen.

Mikrobiologi

Det er blevet påvist in vitro, at posaconazol har virkning på følgende mikroorganismer: Aspergillus-

arter (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-arter

(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea

pedrosoi og arter af Fusarium, Rhizomucor, Mucor og Rhizopus. De mikrobiologiske data antyder, at

posaconazol er aktiv mod Rhizomucor, Mucor og Rhizopus; de aktuelle kliniske data er imidlertid for

begrænsede til at vurdere virkningen af posaconazol over for disse sygdomsfremkaldende arter.

Resistens

Kliniske isolater med nedsat følsomhed for posaconazol er set. Hovedvirkningsmekanismen ved

resistensudvikling er substitutioner i target-proteinet CYP51.

Epidemiologiske cut-off (ECOFF) -værdier for Aspergillus-arter

ECOFF-værdierne for posaconazol, som adskiller vildtype-populationen fra isolater med erhvervet

resistens, er blevet bestemt vha. EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility

Testing)-metoden.

EUCAST ECOFF-værdier:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for Aspergillus-arter.

ECOFF-værdierne er ikke sidestillet med de kliniske grænseværdier.

Grænseværdier

EUCAST-MIC-grænseværdier for posaconazol [følsomme (S); resistente (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for andre Candida-arter.

Kombination med andre antimykotika

Kombinationsbehandling med antimykotika bør ikke nedsætte virkningen af hverken posaconazol

eller de andre lægemidler. Der foreligger imidlertid endnu ikke klinisk evidens for, at

kombinationsbehandling vil føre til øget virkning.

Klinisk erfaring

Sammendrag af bridging-studiet med posaconazol tabletten

Studie 5615 var et ikke-sammenlignende multicenterstudie, som blev udført for at vurdere de

farmakokinetiske egenskaber, sikkerheden og tolerabiliteten af posaconazol tabletten. Studie 5615

blev udført med en patientpopulation, der lignede den patientpopulation, som blev undersøgt i det

pivotale kliniske program med posaconazol oral suspension. Data for farmakokinetik og sikkerhed fra

studie 5615 blev overført til de allerede eksisterende data (inklusive data for virkning) med den orale

suspension.

Populationen af forsøgspersoner omfattede: 1) patienter med AML eller MDS, som fornyligt havde

fået kemoterapi, og som havde udviklet eller forventedes at udvikle signifikant neutropeni, eller 2)

patienter, som havde gennemført en HSCT, og som fik immunsuppressiv behandling til forebyggelse

eller behandling af GVHD. To forskellige doseringsgrupper blev vurderet: 200 mg to gange dagligt på

dag 1, herefter efterfulgt af 200 mg en gang dagligt (del IA) og 300 mg to gange dagligt på dag 1,

herefter efterfulgt af 300 mg en gang dagligt (del 1B og del 2).

Serielle farmakokinetiske prøver blev udtaget på dag 1 og ved steady-state på dag 8 for alle

forsøgspersoner i del 1 og en delgruppe af forsøgspersonerne i del 2. Derudover blev der udtaget

spredte farmakokinetiske prøver på flere dage under steady-state før den næste dosis (C

) for en

større population af forsøgspersoner. På basis af gennemsnitlige C

-koncentrationer kunne der

udregnes en formodet gennemsnitlig koncentration (Cav) for 186 forsøgspersoner, som havde fået en

dosis på 300 mg. Farmakokinetisk analyse hos patienter med Cav konstaterede, at 81 % af

forsøgspersonerne behandlet med en dosis på 300 mg en gang dagligt opnåede en formodet Cav ved

steady-state på mellem 500-2.500 ng/ml. En forsøgsperson (<1 %) havde en formodet Cav på under

500 ng/l, og 19 % af forsøgspersonerne havde en formodet Cav på over 2.500 ng/ml.

Forsøgspersonerne opnåede en gennemsnitlig formodet Cav ved steady-state på 1.970 ng/ml.

I tabel 3 er der vist en sammenligning af eksponering (Cav) efter administration af posaconazol tablet

og posaconazol oral suspension ved terapeutiske doser til patienter vist som en kvartilanalyse.

Eksponering efter administration af tabletter er generelt højere, men overlapper med eksponering efter

administration af posaconazol oral suspension.

Tabel 3. Cav kvartilanalyser af pivotale patientstudier med posaconazol tablet og oral suspension

Posaconazol tablet

Posaconazol oral suspension

Profylakse for

AML og HSCT

Studie 5615

Profylakse for

GVHD

Studie 316

Profylakse for

neutropeni

Studie 1899

Behandling -

Invasiv

Aspergillosis

Studie 0041

300 mg en gang

dagligt (dag 1

300 mg to gange

dagligt)*

200 mg tre

gange dagligt

200 mg tre

gange dagligt

200 mg fire gange

dagligt (indlagt),

herefter 400 mg to

gange dagligt

Kvartil

pCav-område

(ng/ml)

Cav-område

(ng/ml)

Cav-område

(ng/ml)

Cav-område

(ng/ml)

K1

442-1.223

22 – 557

90 – 322

55 – 277

K2

1.240-1.710

557 – 915

322 – 490

290 – 544

K3

1.719-2.291

915 – 1.563

490 – 734

550 – 861

K4

2.304-9.523

1.563 – 3.650

734 – 2.200

877 – 2.010

pCav: formodet Cav

Cav = den gennemsnitlige koncentration målt ved steady-state

*20 patienter fik 200 mg en gang dagligt (på dag 1 200 mg to gange dagligt)

Sammendrag af studier med posaconazol oral suspension

Invasiv aspergillose

I et ikke-sammenlignende studie med salvage-behandling (studie 0041) blev posaconazol oral

suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser vurderet som behandling af invasiv aspergillose hos

patienter, som var sygdomsrefraktære over for behandling med amphotericin B (inklusive

liposomformuleringer) eller itraconazol eller hos patienter, der havde intolerans over for disse

lægemidler. De kliniske resultater blev sammenlignet med resultater fra en ekstern kontrolgruppe

udledt fra en retrospektiv gennemgang af medicinske journaler. Den eksterne kontrolgruppe bestod af

86 patienter behandlet med tilgængelig terapi (som ovennævnt) på omtrent samme tidspunkt og på de

samme afdelinger, som patienterne behandlet med posaconazol. De fleste tilfælde af aspergillose blev

vurderet som værende refraktære over for tidligere terapi både i posaconazolgruppen (88 %) og i den

eksterne kontrolgruppe (79 %).

Som vist i tabel 4 sås et tilfredsstillende respons (fuldstændig eller delvis bedring) efter endt

behandling hos 42 % af de patienter, som blev behandlet med posaconazol, sammenlignet med 26 % i

den eksterne gruppe. Dette var imidlertid ikke et prospektivt randomiseret kontrolleret studie, og

derfor skal alle sammenligninger med den eksterne kontrolgruppe vurderes med forsigtighed.

Tabel 4. Samlet virkning af posaconazol oral suspension efter endt behandling af invasiv aspergillose

sammenlignet med en ekstern kontrolgruppe

Posaconazol oral

suspension

Ekstern kontrolgruppe

Samlet respons

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

Virkning per art

Alle mykotisk bekræftet

Aspergillus-arter.

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium-arter

11 ud af 24 patienter med påvist eller sandsynlig fusariose blev tilfredsstillende behandlet med

posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 212 dage med en median på

124 dage. Blandt 18 patienter, som ikke tålte eller havde infektioner, der var refraktære over for

amphotericin B eller itraconazol, blev 7 patienter klassificeret som havende respons (responders).

Chromoblastomykose/mycetoma

9 ud af 11 patienter blev tilfredsstillende behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt

fordelt på flere doser i op til 377 dage med en median på 268 dage. 5 af disse patienter havde

chromoblastomykose forårsaget af Fonsecaea pedrosoi og 4 havde mycetoma, hovedsagelig

forårsaget af Madurella-arter.

Coccidioidomykose

11 ud af 16 patienter blev tilfredsstillende behandlet (efter endt behandling fuldstændig eller delvis

bedring af alle tegn og symptomer på infektion, der var til stede ved behandlingsstart (baseline)) med

posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 460 dage med en median på

296 dage.

Forebyggelse af invasive svampeinfektioner (IFI’er) (studie 316 og 1899)

To randomiserede, kontrollerede forebyggelsesstudier blev udført blandt patienter med høj risiko for

at udvikle invasive svampeinfektioner.

Inkluderer andre mindre almindelige eller ukendte arter

Studie 316 var et randomiseret, dobbeltblindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre

gange dagligt) versus fluconazolkapsler (400 mg en gang dagligt) til patienter med graft versus host-

sygdom (GVHD), der havde gennemgået allogen HSCT. Det primære virkningsendepunkt var

forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 16 uger efter randomisering bestemt af et uafhængigt, blindet

eksternt ekspertpanel. Et centralt sekundært endepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI i

on-treatment perioden (fra første til sidste dosis studiemedicin + 7 dage). Størstedelen

(377/600, [63 %]) af de inkluderede patienter havde akut GVHD af grad 2 eller 3 eller kronisk

ekstensiv GVHD (195/600, [32,5 %]) ved studiestart. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var

80 dage for posaconazol og 77 dage for fluconazol.

Studie 1899 var et randomiseret, evaluator-blindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre

gange dagligt) versus fluconazol suspension (400 mg en gang dagligt) eller itraconazol oral opløsning

(200 mg to gange dagligt) hos patienter med neutropeni, der fik cytotoksisk kemoterapi for akut

myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom. Det primære virkningsendepunkt var forekomst af

verificeret/sandsynlig IFI bestemt af et uafhængigt, blindet eksternt ekspertpanel i on-treatment

perioden. Et centralt sekundært endepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 100 dage efter

randomisering. Nydiagnosticeret AML var den hyppigste underliggende sygdom (435/602, [72 %]).

Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 29 dage for posaconazol og 25 dage for

fluconazol/itraconazol.

I begge de profylaktiske studier var udbrud af aspergillose den hyppigste infektion. Se tabel 5 og 6 for

resultater fra begge studier. Der var færre udbrud af Aspergillus-infektion hos patienter, der fik

posaconazol forebyggende, sammenlignet med patienter i kontrolgruppen.

Tabel 5. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner

Studie

Posaconazol oral

suspension

Kontrol

a

P-værdi

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig IFI

On-treatment periode

b

1899

d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

Fixed-time periode

c

1899

d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,031

d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

FLU/ITZ (1899); FLU (316).

I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første

dosis til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage.

I 1899 var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til

111 dage efter baseline.

Alle randomiserede patienter

Alle behandlede patienter

Tabel 6. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner

Studie

Posaconazol oral

suspension

Kontrol

a

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig Aspergillosis

On-treatment periode

b

1899

d

2/304 (1)

20/298 (7)

e

3/291 (1)

17/288 (6)

Fixed-time periode

c

1899

d

4/304 (1)

26/298 (9)

d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

FLU/ITZ (1899); FLU (316).

I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første

dosis til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage.

I 1899 var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen til

111 dage efter baseline.

Alle randomiserede patienter

Alle behandlede patienter

I studie 1899 blev der observeret et signifikant fald i død af alle årsager (all cause mortality) til fordel

for posaconazol [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p=0,048]. Baseret på Kaplan-

Meier-estimater var sandsynligheden for at overleve frem til dag 100 efter randomisering signifikant

højere for modtagere af posaconazol; denne overlevelsesfordel blev påvist, da analysen betragtede

død af alle årsager (P=0,0354) såvel som dødsfald med relation til IFI (P=0,0209).

I studie 316 var den overordnede dødelighed tilsvarende (POS, 25 %; FLU, 28 %); andelen af

dødsfald med relation til IFI var derimod signifikant lavere i POS-gruppen (4/301) sammenlignet med

FLU-gruppen (12/299; P=0,0413).

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen erfaring med posaconazol tabletter til børn.

Seksten patienter i alderen 8-17 år blev behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg/dag i et

studie med invasive svampeinfektioner. Baseret på foreliggende data fra 16 af disse pædiatriske

patienter synes sikkerhedsprofilen at være tilsvarende for patienter ≥ 18 år.

Derudover fik tolv patienter i alderen 13-17 år posaconazol oral suspension 600 mg/dag til

forebyggelse af invasive svampeinfektioner (studie 316 og 1899). Sikkerhedsprofilen for disse

patienter < 18 år synes at ligne den sikkerhedsprofil, som blev observeret hos voksne. Baseret på

farmakokinetiske data fra 10 af disse pædiatriske patienter synes den farmakokinetiske profil at være

tilsvarende for patienter ≥ 18 år.

Sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Elektrokardiogramundersøgelser

Fra 173 raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 85 år blev der før og under

administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt med et fedtrigt måltid)

indsamlet flere tidsmæssigt sammenlignelige ekg’er over en periode på 12 timer. Der blev ikke

observeret klinisk relevante forandringer i det gennemsnitlige QTc (Fridericia)-interval i forhold til

baseline.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der blev observeret en sammenhæng mellem den samlede lægemiddeleksponering divideret med MIC

(AUC/MIC) og det kliniske resultat. Det kritiske forhold for forsøgspersoner med Aspergillus-

infektioner var ~200. Det er især vigtigt at forsøge at sikre, at de maksimale plasmaniveauer opnås

hos patienter, der er inficeret med Aspergillus (se pkt. 4.2 og 5.2 for oplysninger om anbefalede

dosisregimener).

Absorption

Posaconazol tabletter absorberes med en median T

på 4 til 5 timer og udviser dosisproportional

farmakokinetik efter enkeltdosis og flergangsdosering på op til 300 mg.

Efter administration af en enkeltdosis af 300 mg posaconazol tabletter efter et måltid med højt

fedtindhold til raske forsøgspersoner var AUC

0-72 timer

og C

højere sammenlignet med administration

under faste (henholdsvis 51 % og 16 % for AUC

0-72 timer

og C

Efter administration af posaconazol tabletter kan plasmakoncentrationen af posaconazol øges over tid

hos nogle patienter. Årsagen til denne tidsafhængighed er ikke helt kendt.

Fordeling

Efter administration af tabletten har posaconazol en gennemsnitlig tilsyneladende fordelingsvolumen

på 394 l (42 %) i intervallet 294-583 l blandt studierne med raske forsøgspersoner.

Posaconazol har en høj proteinbinding (> 98 %) hovedsagelig til serumalbumin.

Biotransformation

Posaconazol har ingen væsentlige cirkulerende metabolitter, og det er ikke sandsynligt, at

koncentrationen vil blive påvirket af CYP450-enzymhæmmere. Af de cirkulerende metabolitter er

hovedparten glucuronidkonjugater af posaconazol, og kun mindre mængder af oxidative (CYP450-

medierede) metabolitter er set. De metabolitter, der udskilles i urin og fæces, udgør ca. 17 % af den

administrerede radioaktivt mærkede dosis.

Elimination

Efter administration af tabletterne elimineres posaconazol langsomt med en gennemsnitlig

halveringstid (t

) på 29 timer (26-31 timer) og en gennemsnitlig tilsyneladende udskillelse i

intervallet 7,5 til 11 l/time. Efter administration af

C-posaconazol blev radioaktiviteten hovedsagelig

genfundet i fæces (77 % af den radioaktivt mærkede dosis) heraf hovedparten som uforandret

lægemiddel (66 % af den radioaktivt mærkede dosis). Den renale udskillelse er begrænset med 14 %

af den radioaktivt mærkede dosis udskilt i urinen (< 0,2 % af den radioaktivt mærkede dosis er

uforandret lægemiddel). Plasmakoncentrationer ved steady-state opnås på dag 6 ved en dosis på 300

mg (en gang dagligt efter en initialdosis på to gange dagligt på dag 1).

Farmakokinetik i særlige populationer

Børn (< 18 år)

Der foreligger ingen erfaring med posaconazol tabletter til børn.

Farmakokinetikken for posaconazol oral suspension er blevet vurderet hos pædiatriske patienter. Efter

administration af 800 mg posaconazol oral suspension dagligt fordelt på flere doser til behandling af

invasive svampeinfektioner svarede de gennemsnitlige dalplasmakoncentrationer fra 12 patienter i

alderen 8-17 år (776 ng/ml) til koncentrationerne fra 194 patienter i alderen 18-64 år (817 ng/ml). Der

foreligger ingen farmakokinetiske data fra børn under 8 år. I forebyggelsesstudierne var

middelværdien ved steady-state for den gennemsnitlige koncentration af posaconazol (Cav) blandt ti

unge (13-17 år) ligeledes sammenlignelig med Cav opnået hos voksne (≥ 18 år).

Køn

Farmakokinetikken for posaconazol tabletter er sammenlignelig hos mænd og kvinder.

Ældre

Farmakokinetikken for posaconazol tabletter er sammenlignelig hos unge og ældre forsøgspersoner.

Der blev ikke observeret nogen generelle forskelle i sikkerheden hos de ældre patienter og de yngre

patienter. Derfor anbefales der ingen dosisjustering for ældre patienter.

Race

Der foreligger ikke tilstrækkelige data blandt forskellige racer med posaconazol tabletter.

Der var en svag reduktion (16 %) i AUC og C

for posaconazol oral suspension hos negroide i

forhold til kaukasiske personer. Sikkerhedsprofilen for posaconazol var imidlertid den samme hos

negroide og kaukasiske personer.

Vægt

Farmakokinetiske modeller med en oral tabletformulering tyder på, at patienter, der vejer mere end

120 kg, kan have lavere eksponering for posaconazol. Det foreslås derfor at følge patienter, som vejer

mere end 120 kg, nøje for tilbagevendende svampeinfektioner.

Især patienter, der får posaconazol efter HSCT og som har en lav kropsvægt (< 60 kg), har større

sandsynlighed for at opleve højere plasmakoncentration af posaconazol og bør monitoreres nøje for

bivirkninger.

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af en enkeltdosis af posaconazol oral suspension sås ingen påvirkning af

posaconazols farmakokinetik ved let og moderat nedsat nyrefunktion (n=18 Cl

≥ 20 ml/min/1,73 m

); dosisjustering er således ikke nødvendig. Hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (n=6, Cl

< 20 ml/min/1,73 m

) var AUC for posaconazol meget variabel [> 96 % CV

(varianskoefficient)] sammenlignet med andre grupper med nyrelidelse [< 40 % CV]. Da posaconazol

imidlertid ikke i signifikant grad udskilles renalt, forventes ingen påvirkning af posaconazols

farmakokinetik ved svært nedsat nyrefunktion, og der anbefales ingen dosisjustering. Posaconazol

fjernes ikke ved hæmodialyse.

Tilsvarende anbefalinger gælder for posaconazol tabletter. Der er dog ikke udført et særligt studie

med posaconazol tabletter.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt oral dosis på 400 mg posaconazol oral suspension til patienter med let (Child-Pugh

klasse A), moderat (Child-Pugh klasse B) eller svær (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion (seks

pr. gruppe) var det gennemsnitlige AUC 1,3 til 1,6 gange højere sammenlignet med værdien hos

forsøgspersoner i kontrolgruppen med normal leverfunktion. Ubundne koncentrationer blev ikke

bestemt, og det kan ikke udelukkes, at der er en større stigning i eksponeringen for ubundet

posaconazol end den observerede stigning på 60 % i totalt AUC. Eliminationshalveringstiden (t

blev forlænget fra ca. 27 timer op til ~43 timer i de respektive grupper. Dosisjustering anbefales ikke

hos patienter med let til svær nedsat leverfunktion, men der bør udvises forsigtighed på grund af

potentialet for højere plasmaeksponering.

Tilsvarende anbefalinger gælder for posaconazol tabletter. Der er dog ikke udført et særligt studie

med posaconazol tabletter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Som for andre antimykotiske azolderivater blev der i toksicitetsstudier med gentagne doser af

posaconazol set virkning som følge af hæmningen af steroidhormonsyntesen. Binyrebarkhæmmende

virkning blev observeret i toksicitetsstudier med rotter og hunde ved eksponering svarende til eller

større end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker.

Neuronal fosfolipidose forekom hos hunde behandlet i

3 måneder ved lavere systemisk eksponering

end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker. Denne virkning blev ikke set

hos aber, der blev behandlet i et år. I tolv måneders neurotoksicitetsstudier med hunde og aber blev

der ikke konstateret påvirkning af det centrale eller perifere nervesystem ved systemisk eksponering,

der var større end den, der blev opnået terapeutisk.

Pulmonal fosfolipidose, der resulterede i dilatation og obstruktion af alveolerne, blev observeret i et

2-årigt studie med rotter. Disse fund indikerer ikke nødvendigvis et potentiale for funktionelle

forandringer hos mennesker.

Der blev ikke konstateret virkning på elektrokardiogrammer, inklusive QT- og QTc-intervaller, i et

sikkerhedsfarmakologisk studie med gentagne doser til aber ved maksimale plasmakoncentrationer,

der var 8,5 gange større end de koncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos

mennesker. Ekkokardiografi viste ingen tegn på hjerteinsufficiens i et sikkerhedsfarmakologisk studie

med gentagne doser til rotter ved en systemisk eksponering, der var 2,1 gange større end den, der blev

opnået terapeutisk. Forhøjet systolisk og arterielt blodtryk (op til 29 mmHg) blev målt hos rotter og

aber ved systemisk eksponering, der var henholdsvis 2,1 gange og 8,5 gange større end den, der blev

opnået med terapeutiske doser hos mennesker.

Der er blevet udført studier af reproduktion samt peri- og postnatal udvikling hos rotter. Ved lavere

eksponering end den, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker, forårsagede posaconazol

skeletforandringer og misdannelser, dystoki, forlænget drægtighedsperiode, reduceret gennemsnitlig

kuldstørrelse og postnatal overlevelse. Hos kaniner var posaconazol embryotoksisk ved eksponering,

der var større end den, der blev opnået med terapeutiske doser. Som det er blevet set ved andre

antimykotiske azolderivater, ansås indvirkningen på reproduktionen for at være en følge af den

terapeutiske hæmning af steroidhormon-syntesen.

Posaconazol var ikke genotoksisk i in vitro- og in vivo-studier. Karcinogenicitetsstudier viste ingen

speciel risiko for mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Hypromelloseacetatsuccinat

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose (E463)

Silica, kolloid vandfri

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Tabletovertræk

Polyvinylalkohol

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talcum

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Noxafil 100 mg gastroresistente tabletter er pakket i et blisterkort af polyvinylchlorid

(PVC)/polychlorotrifluoroethylen (PCTFE) med aluminiumsfolie, som tabletterne kan trykkes ud

igennem.

Noxafil gastroresistente tabletter er pakket i blisterkort i kartoner med 24 (2x12) eller 96 (8x12)

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/05/320/002

24 tabletter

EU/1/05/320/003

96 tabletter

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 25. oktober 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Noxafil 300 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 300 mg posaconazol.

Hver ml indeholder 18 mg posaconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hvert hætteglas indeholder 462 mg (20 mmol) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs til gul væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning er indiceret til behandling af følgende

svampeinfektioner hos voksne (se pkt. 5.1):

Invasiv aspergillose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B eller

itraconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for disse lægemidler;

Fusariose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B har været

utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for amphotericin B;

Chromoblastomykose og mycetoma hos patienter med sygdom, hvor behandling med itraconazol

har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for itraconazol;

Coccidioidomykose hos patienter med sygdom, hvor behandling med amphotericin B, itraconazol

eller fluconazol har været utilstrækkelig, eller hos patienter med intolerans over for disse

lægemidler.

Utilstrækkelig behandling defineres som progression af en infektion eller mangel på bedring efter

mindst 7 dages terapeutiske doser af effektiv behandling med antimykotika.

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning er også indiceret til forebyggelse af invasive

svampeinfektioner hos følgende patienter:

Patienter, der får kemoterapi til remissionsinduktion for akut myeloid leukæmi (AML) eller

myelodysplastiske syndromer (MDS), der forventes at resultere i langvarig neutropeni og som har

høj risiko for at udvikle invasive svampeinfektioner;

Modtagere af hematopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), der gennemgår høj-dosis

immunsuppressiv behandling for graft versus host-sygdom og som har høj risiko for at udvikle

invasive svampeinfektioner.

Se produktresuméet for Noxafil oral suspension for oplysninger om brug til oropharyngeal

candidiasis.

4.2

Dosering og administration

Behandling bør initieres af en læge med erfaring i behandling af svampeinfektioner eller i den

understøttende behandling hos høj-risiko patienter, for hvem posaconazol er indiceret som profylakse.

Dosering

Noxafil fås også til oral administration (Noxafil 100 mg gastroresistente tabletter og 40 mg/ml oral

suspension). Så snart patientens tilstand tillader det, anbefales det, at der skiftes til oral administration

(se pkt. 4.4).

Anbefalet dosering er vist i tabel 1.

Tabel 1: Anbefalet dosering efter indikation

Indikation

Dosis og varighed af behandling

(Se pkt. 5.2)

Refraktære invasive

svampeinfektioner

(IFI)/patienter med IFI, som er

intolerante over for

førstevalgsbehandling

Initialdosis på 300 mg Noxafil to gange dagligt på den første dag,

herefter 300 mg en gang dagligt. Behandlingens varighed afhænger

af sværhedsgraden af den grundliggende sygdom, bedring efter

immunsuppression og klinisk respons.

Forebyggelse af invasive

svampeinfektioner

Initialdosis på 300 mg Noxafil to gange dagligt på den første dag,

herefter 300 mg en gang dagligt. Behandlingens varighed afhænger

af bedring efter neutropeni eller immunsuppression. For patienter

med AML eller MDS bør forebyggelse med Noxafil påbegyndes

flere dage før den forventede optræden af neutropeni og fortsætte i

7 dage, efter at neutrofiltallet stiger til over 500 celler pr. mm

Noxafil bør administreres via en infusionsslange med et centralt venekateter (CVK) eller et perifert

anlagt centralt venekateter (PICC-line) som en langsom intravenøs infusion over ca. 90 minutter.

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning må ikke administreres som bolus. Hvis et centralt

venekateter ikke er muligt, må der administreres en enkelt infusion gennem et perifert venekateter.

Ved administration via et perifert venekateter skal infusionen gives over ca. 30 minutter (se pkt. 4.8

og 6.6).

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion (creatinin-clearance <50 ml/min) kan det

forventes, at der forekommer ophobning af det intravenøse vehikel, Sulfobutylether beta

cyclodextrinnatrium (SBECD). Orale formuleringer af Noxafil bør anvendes til disse patienter,

medmindre en vurdering af benefit/risk-forholdet for patienten berettiger, at der anvendes Noxafil

koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Creatininniveauer i serum bør monitoreres nøje hos disse

patienter (se pkt 4.4).

Nedsat leverfunktion

Begrænsede data vedrørende indvirkningen af nedsat leverfunktion (inklusive Child-Pugh C

klassificering af kronisk leversygdom) på farmakokinetikken for posaconazol viser en stigning i

eksponeringen i plasma sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion, men tyder ikke

på, at dosisjustering er nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2). Det anbefales at udvise forsigtighed pga.

muligheden for højere plasmaeksponering.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning hos børn under 18 år er

ikke klarlagt.

Der foreligger inden data.

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning bør ikke anvendes til børn under 18 år på grund af

prækliniske problemstillinger vedrørende sikkerhed (se pkt. 5.3).

Administration

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal fortyndes (se pkt. 6.6) før administration.

Noxafil bør administreres via en infusionsslange med et centralt venekateter (CVK) eller et perifert

anlagt centralt venekateter (PICC-line) som en langsom intravenøs (iv) infusion over ca. 90 minutter

(se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning må ikke administreres som bolus.

Hvis et centralt venekateter ikke er muligt, må der administreres en enkelt infusion gennem et perifert

venekateter. Ved administration via et perifert venekateter skal infusionen gives over ca. 30 minutter

for at nedsætte risikoen for reaktioner på infusionsstedet (se pkt. 4.8).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig administration med sekalealkaloider (se pkt. 4.5).

Samtidig administration med CYP3A4-substraterne terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid,

halofantrin eller quinidin, da dette kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer af disse

lægemidler med forlænget QTc og sjældne forekomster af torsades de pointes til følge (se pkt. 4.4 og

4.5).

Samtidig administration med HMG-CoA reduktasehæmmerne simvastatin, lovastatin og atorvastatin

(se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Der findes ingen data om krydsallergi mellem posaconazol og andre antimykotiske azolderivater. Der

bør udvises forsigtighed, når Noxafil ordineres til patienter, som er overfølsomme over for andre

azoler.

Levertoksicitet

Der er rapporteret hepatiske reaktioner (f.eks. forhøjelser af ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og total

bilirubin og/eller klinisk hepatitis) under behandling med posaconazol. Forhøjede

leverfunktionsværdier var generelt reversible ved afbrydelse af behandlingen, og i nogle tilfælde

normaliseredes disse værdier uden afbrydelse af behandling. Mere alvorlige hepatiske reaktioner med

letalt udfald er sjældent set.

Posaconazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion grundet begrænset

klinisk erfaring og muligheden for, at posaconazols plasmaniveau kan være højere hos disse patienter

(se pkt. 4.2 og 5.2).

Monitorering af patienter med svært nedsat nyrefunktion

Patienter med svært nedsat nyrefunktion skal monitoreres nøje for tilbagevendende svampeinfektioner

på grund af variabilitet i eksponering (se pkt. 4.2 og 5.2).

Monitorering af leverfunktion

Leverfunktionstest skal vurderes i starten af og i løbet af behandlingen med posaconazol. Patienter,

som får anormale leverfunktionsværdier under behandling med Noxafil, skal rutinemæssigt

monitoreres for at undgå udvikling af mere alvorlig leverskade. Patientbehandlingen bør omfatte

laboratoriemæssig evaluering af leverfunktionen (især leverfunktionstest og bilirubin). Hvis der er

kliniske tegn og symptomer på udvikling af leversygdom, bør seponering af Noxafil overvejes.

QTc-forlængelse

Nogle azoler har været forbundet med forlængelse af QTc-intervallet. Noxafil må ikke administreres

sammen med lægemidler, som er substrater for CYP3A4, og som er kendt for at forlænge QTc-

intervallet (se pkt. 4.3 og 4.5). Noxafil bør administreres med forsigtighed til patienter med

proarytmiske tilstande såsom:

Kongenital eller erhvervet QTc-forlængelse

Kardiomyopati, især hvis hjerteinsufficiens er til stede

Sinusbradykardi

Eksisterende symptomatiske arytmier

Samtidig behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge QTc-intervallet (ud over

dem, der er nævnt under pkt. 4.3).

Elektrolytforstyrrelser, især dem som er forbundet med kalium-, magnesium- eller calciumniveauer,

bør monitoreres og korrigeres efter behov før og under behandling med posaconazol.

Hos patienter stiger den gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration (C

) efter administration af

posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning 4 gange i forhold til efter administration af oral

suspension. En øget effekt på QTc-intervallet kan ikke udelukkes. Der bør udvises særlig forsigtighed

i tilfælde, hvor posaconazol administreres perifert, da den anbefalede infusionstid på 30 minutter kan

forøge C

yderligere.

Lægemiddelinteraktioner

Posaconazol er en hæmmer af CYP3A4 og bør kun anvendes under særlige omstændigheder ved

behandling med andre lægemidler, som metaboliseres af CYP3A4 (se pkt. 4.5).

Midazolam og andre benzodiazepiner

Som følge af risikoen for forlænget sedering og mulig respirationsdepression bør samtidig

administration af posaconazol og benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. midazolam,

triazolam, alprazolam), kun overvejes, hvis det er absolut nødvendigt. Dosisjustering af

benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4, bør overvejes (se pkt. 4.5).

Vincristin-toksicitet

Samtidig administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret

med neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger, inklusive krampeanfald, perifer neuropati,

syndrom med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon og paralytisk ileus. Azol-

antimykotika, inklusive posaconazol, bør kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive

vincristin, og som ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika (se pkt. 4.5).

Rifamycin antibakterielle midler (rifampicin, rifabutin), visse antiepileptika (phenytoin,

carbamazepin, phenobarbital, primidon) og efavirenz

Koncentrationen af posaconazol kan være betydeligt nedsat ved kombination. Samtidig behandling

med posaconazol bør derfor undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen (se pkt. 4.5).

Plasmaeksponering

Plasmakoncentrationen er generelt højere efter administration af posaconazol intravenøs koncentrat til

infusionsvæske, opløsning end efter administration af posaconazol oral suspension.

Plasmakoncentrationen af posaconazol efter administration af posaconazol kan med tiden stige hos

nogle patienter (se pkt. 5.2). Sikkerhedsdata ved højere eksponeringsniveauer med posaconazol

koncentrat til infusionsvæske, opløsning er på nuværende tidspunkt begrænset.

Tromboemboliske hændelser

Tromboemboliske hændelser er blevet identificeret som en potentiel risiko ved posaconazol

intravenøs koncentrat til infusionsvæske, men er ikke set i kliniske studier. Tromboflebitis er set i

kliniske studier. Forsigtighed er påkrævet ved alle tegn eller symptomer på tromboemboliske

hændelser (se pkt. 4.8 og 5.3).

Natriumindhold

Hvert hætteglas med Noxafil indeholder 462 mg (20 mmol) natrium. Dette skal tages i betragtning hos

patienter på en kontrolleret natriumdiæt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Følgende oplysninger er udledt fra data med posaconazol oral suspension eller den tidlige

tabletformulering. Alle interaktioner, som posaconazol oral suspension har med andre lægemidler,

bortset fra de interaktioner, der påvirker posaconazols absorption (via gastrisk pH-værdi og motilitet),

anses for også at være relevante for posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Andre lægemidlers virkning på posaconazol

Posaconazol metaboliseres via UDP-glukuronidering (fase 2 enzymer) og er et substrat for p-

glykoprotein (P-gp) efflux in vitro. Hæmmere (f.eks. verapamil, ciclosporin, quinidin,

chlarithromycin, erythromycin osv.) eller induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, visse antiepileptika

osv.) af disse eliminationsveje kan således henholdsvis forhøje eller nedsætte

plasmakoncentrationerne af posaconazol.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg en gang dagligt) nedsatte C

(maksimal plasmakoncentration) og AUC (arealet

under kurven for plasmakoncentration som funktion af tiden) for posaconazol til henholdsvis 57 % og

51 %. Samtidig administration af posaconazol og rifabutin og lignende induktorer (f.eks. rifampicin)

bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer risikoen. Se også nedenfor vedrørende

virkningen af posaconazol på plasmaniveauer af rifabutin.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg en gang dagligt) nedsatte C

og AUC for posaconazol med henholdsvis 45 % og

50 %. Samtidig anvendelse af posaconazol og efavirenz bør undgås, medmindre fordelen for patienten

opvejer risikoen.

Fosamprenavir

Kombination af fosamprenavir og posaconazol kan medføre lavere plasmakoncentration af

posaconazol. Hvis samtidig administration er nødvendig, tilrådes nøje monitorering for

tilbagevendende svampeinfektioner. Gentagne doser af fosamprenavir (700 mg to gange dagligt i 10

dage) nedsatte C

og AUC for posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt på dag 1,

200 mg to gange dagligt på dag 2, derefter 400 mg to gange dagligt i 8 dage) med henholdsvis 21 %

og 23 %. Posaconazols virkning på fosamprenavir-niveauet, når fosamprenavir gives sammen med

ritonavir, er ikke kendt.

Phenytoin

Phenytoin (200 mg en gang dagligt) nedsatte C

og AUC for posaconazol med henholdsvis 41 % og

50 %. Samtidig administration af posaconazol og phenytoin og lignende induktorer (f.eks.

carbamazepin, phenobarbital, primidon) bør undgås, medmindre fordelen for patienten opvejer

risikoen.

Virkningen af posaconazol på andre lægemidler

Posaconazol er en potent hæmmer af CYP3A4. Samtidig administration af posaconazol og CYP3A4-

substrater kan resultere i en stor stigning i eksponering for CYP3A4-substrater som eksemplificeret

nedenfor ved virkningen på tacrolimus, sirolimus, atazanavir og midazolam. Forsigtighed bør udvises

under samtidig administration af posaconazol og CYP3A4-substrater administreret intravenøst, og der

kan være behov for, at dosis af CYP3A4-substratet reduceres. Hvis posaconazol anvendes sammen

med CYP3A4-substrater, som administreres oralt, og for hvilke en stigning i plasmakoncentrationerne

kan være forbundet med uacceptable bivirkninger, bør plasmakoncentrationerne af CYP3A4-substrat

og/eller bivirkninger følges nøje, og dosis justeres efter behov.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin og quinidin (CYP3A4-substrater)

Samtidig administration af posaconazol og terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller

quinidin er kontraindiceret. Samtidig administration kan resultere i forhøjede plasmakoncentrationer

af disse lægemidler, som kan medføre QTc-forlængelse og sjældne forekomster af torsades de pointes

(se pkt. 4.3).

Sekalealkaloider

Posaconazol kan øge plasmakoncentrationen af sekalealkaloider (ergotamin og dihydroergotamin),

som kan medføre ergotisme. Samtidig administration af posaconazol og sekalealkaloider er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

HMG-CoA reduktasehæmmere metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. simvastatin, lovastatin og

atorvastatin)

Posaconazol kan øge plasmaniveauerne af HMG-CoA reduktasehæmmere, som metaboliseres af

CYP3A4, betydeligt. Behandling med disse HMG-CoA reduktasehæmmere bør seponeres under

behandling med posaconazol, da forhøjede niveauer har været forbundet med rhabdomyolyse (se

pkt. 4.3).

Vinkaalkaloider

De fleste vinkaalkaloider (f.eks. vincristin og vinblastin) er substrater af CYP3A4. Samtidig

administration af azol-antimykotika, inklusive posaconazol, og vincristin er blevet associeret med

alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4). Posaconazol kan øge plasmakoncentrationen af vinkaalkaloider,

hvilket kan føre til neurotoksicitet og andre alvorlige bivirkninger. Derfor bør azol-antimykotika,

inklusive posaconazol, kun anvendes til patienter, der får vinkaalkaloider, inklusive vincristin, og som

ikke har andre muligheder for behandling med antimykotika.

Rifabutin

Efter oral administration øgede posaconazol C

og AUC for rifabutin med henholdsvis 31 % og

72 %. Samtidig administration af posaconazol og rifabutin bør undgås, medmindre fordelen for

patienten opvejer risikoen (se også ovenfor vedrørende indvirkningen af rifabutin på plasmaniveauer

af posaconazol). Hvis disse lægemidler administreres samtidigt, anbefales omhyggelig monitorering

af fuldstændig blodtælling og bivirkninger relateret til forhøjede niveauer af rifabutin (f.eks. uveitis).

Sirolimus

Gentagen administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt i 16 dage) øgede

og AUC for sirolimus (2 mg enkeltdosis) med henholdsvis et gennemsnit på 6,7 gange og

8,9 gange (interval 3,1 til 17,5 gange) hos raske forsøgspersoner. Indvirkningen af posaconazol på

sirolimus hos patienter er ukendt, men forventes at være varierende som følge af den varierende

eksponering for posaconazol hos patienterne. Samtidig administration af posaconazol og sirolimus

anbefales ikke og bør undgås, når det er muligt. Såfremt det vurderes, at samtidig administration ikke

kan undgås, anbefales det, at dosis af sirolimus reduceres væsentligt ved initiering af behandling med

posaconazol, og at der bør ske meget hyppige målinger af dalkoncentrationer af sirolimus i fuldblod.

Koncentrationer af sirolimus bør måles ved initiering af behandling, under samtidig administration og

ved seponering af behandling med posaconazol. Dosis af sirolimus justeres i overensstemmelse

hermed. Det bør bemærkes, at forholdet mellem dalkoncentrationen af sirolimus og AUC ændres ved

samtidig administration af posaconazol. Som resultat heraf kan dalkoncentrationer af sirolimus, der

ligger inden for det sædvanlige terapeutiske indeks, resultere i subterapeutiske niveauer.

Dalkoncentrationer af sirolimus, der ligger i den øvre del af det sædvanlige terapeutiske indeks, bør

derfor tilstræbes, og der bør rettes særlig opmærksomhed mod kliniske tegn og symptomer,

laboratorieparametre og vævsbiopsier.

Ciclosporin

Posaconazol oral suspension 200 mg en gang dagligt øgede koncentrationerne af ciclosporin hos

hjertetransplanterede patienter på en stabil dosis af ciclosporin, hvilket medførte behov for

dosisnedsættelser. I kliniske effektstudier blev der rapporteret tilfælde af stigning i

ciclosporinniveauer med alvorlige bivirkninger til følge, inklusive nefrotoksicitet samt et letalt

tilfælde af leukoencephalopati. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede

får ciclosporin, bør dosis af ciclosporin nedsættes (f.eks. til omkring tre fjerdedele af den aktuelle

dosis). Niveauet af ciclosporin i blodet bør derefter følges omhyggeligt under samtidig administration

og efter afbrydelse af behandling med posaconazol, og dosis af ciclosporin bør om nødvendigt

justeres.

Tacrolimus

Posaconazol øgede C

og AUC for tacrolimus (0,05 mg/kg kropsvægt som enkeltdosis) med

henholdsvis 121 % og 358 %. I kliniske effektstudier blev der rapporteret klinisk signifikante

interaktioner, som resulterede i hospitalsindlæggelse og/eller afbrydelse af behandling med

posaconazol. Når behandling med posaconazol initieres hos patienter, der allerede får tacrolimus, bør

dosis af tacrolimus nedsættes (f.eks. til ca. en tredjedel af den aktuelle dosis). Derefter bør

blodniveauer af tacrolimus monitoreres omhyggeligt under samtidig administration og ved seponering

af posaconazol, og doseringen af tacrolimus bør justeres som nødvendigt.

Hiv-proteasehæmmere

Da hiv-proteasehæmmere er CYP3A4-substrater forventes det, at posaconazol vil øge plasmaniveauer

af disse antiretrovirale midler. Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg

to gange dagligt) og atazanavir (300 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes

og AUC for atazanavir med et gennemsnit på henholdsvis 2,6 gange og 3,7 gange (interval 1,2 til

26 gange). Efter samtidig administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt) og

atazanavir og ritonavir (300/100 mg en gang dagligt) i 7 dage hos raske forsøgspersoner øgedes C

og AUC for atazanavir med et gennemsnit på henholdsvis 1,5 gange og 2,5 gange (interval 0,9 til

4,1 gange). Tilføjelsen af posaconazol til behandling med atazanavir eller med atazanavir plus

ritonavir blev associeret med forhøjede bilirubinniveauer i plasma. Der anbefales hyppig monitorering

for bivirkninger og toksicitet relateret til antiretrovirale midler, der er CYP3A4-substrater, ved

administration samtidig med posaconazol.

Midazolam og andre benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP3A4

I et studie med raske frivillige øgede posaconazol oral suspension (200 mg en gang dagligt i 10 dage)

eksponeringen (AUC) for intravenøst midazolam (0,05 mg/kg) med 83 %. I et andet studie med raske

frivillige øgede gentagen administration af posaconazol oral suspension (200 mg to gange dagligt i

7 dage) C

og AUC for intravenøst midazolam (0,4 mg enkeltdosis) med et gennemsnit på

henholdsvis 1,3 og 4,6 gange (interval 1,7 til 6,4 gange); posaconazol oral suspension 400 mg to

gange dagligt i 7 dage øgede intravenøst midazolam C

og AUC med henholdsvis 1,6 og 6,2 gange

(interval 1,6 til 7,6 gange). Begge doser af posaconazol øgede C

og AUC for oralt midazolam

(2 mg oral enkeltdosis) med henholdsvis 2,2 og 4,5 gange. Posaconazol oral suspension (200 mg eller

400 mg) forlængede ydermere middelterminalhalveringstiden af midazolam fra omkring 3-4 timer

til 8-10 timer under samtidig administration.

Som følge af risikoen for forlænget sedering, anbefales det at dosisjustering bør overvejes, når

posaconazol gives samtidig med et hvilken som helst benzodiazepin, der metaboliseres af CYP3A4

(f.eks. midazolam, triazolam, alprazolam) (se pkt. 4.4).

Calciumantagonister metaboliseret via CYP3A4 (f.eks. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)

Der anbefales hyppig monitorering for bivirkninger og toksicitet relateret til calciumantagonister ved

administration sammen med posaconazol. Dosisjustering af calciumantagonister kan være nødvendigt.

Digoxin

Administration af andre azoler har været associeret med stigning i digoxinniveauer. Derfor kan

posaconazol øge plasmakoncentrationen af digoxin, så det er nødvendigt at monitorere

digoxinniveauerne ved påbegyndelse eller seponering af behandling med posaconazol.

Sulfonylurinstoffer

Glucosekoncentrationerne faldt hos nogle raske forsøgspersoner, da glipizid blev administreret

samtidig med posaconazol. Monitorering af glucosekoncentrationer hos diabetespatienter anbefales.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af posaconazol til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen. Posaconazol må

ikke anvendes under graviditet, medmindre fordelen for moderen klart opvejer den potentielle risiko

for fostret.

Amning

Posaconazol udskilles i mælken hos diegivende rotter (se pkt. 5.3). Udskillelsen af posaconazol i

human mælk er ikke undersøgt. Amning skal ophøre ved påbegyndelse af behandling med

posaconazol.

Fertilitet

Posaconazol havde ingen indvirkning på hanrotters fertilitet ved doser på op til 180 mg/kg (2,8 gange

den eksponering, som blev opnået fra en 300 mg intravenøs dosis hos mennesker) eller på hunrotters

fertilitet ved en dosis på op til 45 mg/kg (3,4 gange eksponeringen fra en 300 mg intravenøs dosis hos

patienter). Der er ingen klinisk erfaring, som vurderer posaconazols indvirkning på fertiliteten hos

mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Da visse bivirkninger (f.eks. svimmelhed, døsighed osv.), som potentielt kan påvirke evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner, er set ved anvendelse af posaconazol, skal der udvises forsigtighed.

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsdata stammer hovedsaglig fra studier med den orale suspension.

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning er udelukkende blevet undersøgt hos patienter med

AML og patienter med MDS samt hos patienter efter HSCT med eller uden risiko for graft versus

host-sygdom (GVHD). Den maksimale varighed af eksponering for koncentratet til infusionsvæske,

opløsning var kortere end eksponeringen for den orale suspension. Plasmaeksponeringen fra

koncentrat til infusionsvæske, opløsning var højere end den plasmaeksponering, som blev set ved den

orale suspension. En højere forekomst af bivirkninger kan ikke udelukkes.

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning

I initiale studier med raske forsøgspersoner blev administration af en enkelt dosis posaconazol

indgivet over 30 minutter via et perifert venekateter associeret med en forekomst af reaktioner på

infusionsstedet på 12 % (forekomst af tromboflebitis på 4 %). Flere doser af posaconazol, som blev

administreret via et perifert venekateter, blev associeret med tromboflebitis (forekomst på 60 %).

Derfor blev posaconazol administreret via et centralt venekateter i efterfølgende studier. Hvis et

centralt venekateter ikke var muligt, kunne patienterne få en enkelt infusion over 30 minutter via et

perifert venekateter. Infusionstider i perifere venekatetre, der overstiger 30 minutter, fører til en

højere forekomst af reaktioner på infusionsstedet og tromboflebitis.

Sikkerheden af posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning er vurderet hos 268 patienter i

kliniske studier. Patienterne blev inkluderet i et ikke-sammenlignende farmakokinetisk

sikkerhedsstudie med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning indgivet som profylaktisk

antimykotisk behandling (studie 5520). 11 patienter fik en enkelt dosis på 200 mg posaconazol

koncentrat til infusionsvæske, opløsning, 21 patienter fik en daglig dosis på 200 mg med en

medianvarighed på 14 dage og 237 patienter fik en daglig dosis på 300 mg med en medianvarighed på

9 dage. Der foreligger ingen sikkerhedsdata for administration > 28 dage. Der er begrænsede

sikkerhedsdata fra ældre patienter.

Den hyppigst rapporterede bivirkning (>25 %) med start under den intravenøse fase af doseringen

med posaconazol 300 mg en gang dagligt var diarré (32 %).

Den mest almindelige bivirkning (>1 %), som førte til seponering af behandlingen med posaconazol

koncentrat til infusionsvæske, opløsning 300 mg en gang dagligt, var AML (1 %).

Bivirkningstabel

Inden for organsystemklasse er bivirkningerne anført under overskrifter for hyppighed ved brug af

følgende kategorier: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 2. Bivirkninger, som er rapporteret i kliniske studier og/eller efter markedsføring, anført efter

systemorganklasse og hyppighed*

Blod og lymfesystem

Almindelig:

neutropeni

Ikke almindelig:

trombocytopeni, leukopeni, anæmi, eosinofili, lymfadenopati,

miltinfarkt

Sjælden:

hæmolytisk uræmisk syndrom, trombotisk trombocytopenisk

purpura, pancytopeni, koagulopati, blødning

Immunsystemet

Ikke almindelig:

allergisk reaktion

Sjælden:

overfølsomhedsreaktion

Det endokrine system

Sjælden:

Ikke kendt:

adrenal insufficiens, nedsat blod gonadotropin

pseudoaldosteronisme

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

elektrolytforstyrrelser, anoreksi, nedsat appetit, hypokalæmi,

hypomagnesiæmi

Ikke almindelig:

hyperglykæmi, hypoglykæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

unormale drømme, konfus tilstand, søvnforstyrrelser

Sjælden:

psykotiske tilstande, depression

Nervesystemet

Almindelig:

parestesi, svimmelhed, døsighed, hovedpine, dysgeusi

Ikke almindelig:

kramper, neuropati, hypoesthesi, tremor, afasi, insomni

Sjælden:

hjerneblødning, encefalopati, perifer neuropati, synkope

Øjne

Ikke almindelig:

sløret syn, fotofobi, nedsat synsstyrke

Sjælden:

dobbeltsyn, scotoma

Øre og labyrint

Sjælden:

forringet hørelse

Hjerte

Ikke almindelig:

langt QT-syndrom

, unormalt elektrokardiogram

palpitationer, bradykardi, supraventrikulære ekstrasystoler,

takykardi

Sjælden:

torsade de pointes, pludselig død, ventrikulær takykardi,

hjertestop/respirationsstop, nedsat hjertefunktion,

myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

hypertension

Ikke almindelig:

hypotension, tromboflebitis, vaskulitis

Sjælden:

pulmonal emboli, dyb venetrombose

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Sjælden:

hoste, næseblod, hikke, tilstoppet næse, pleurale smerter,

hurtig vejrtrækning

pulmonal hypertension, interstitiel pneumoni, pneumonitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

kvalme

Almindelig:

opkastning, abdominalsmerter, diarré, dyspepsi, mundtørhed,

flatulens, obstipation, anorektale gener

Ikke almindelig:

pankreatitis, oppustethed, enteritis, epigastriske gener, opstød,

gastroøsofageal reflukssygdom, ødem i munden

Sjælden:

blødning i mave/tarm, ileus

Lever og galdeveje

Almindelig:

forhøjede leverfunktionstest (forhøjet ALAT, forhøjet ASAT,

forhøjet bilirubin, forhøjet alkalisk fosfatase, forhøjet GGT)

Ikke almindelig:

hepatocellulær ødelæggelse, hepatitis, gulsot, hepatomegali,

kolestase, levertoksicitet, unormal leverfunktion

Sjælden:

nedsat leverfunktion, kolestatisk hepatitis,

hepatosplenomegali, leverømhed, asterixis

Hud og subkutane væv

Almindelig:

udslæt, pruritis

Ikke almindelig:

mundsår, alopeci, dermatitis, erytem, petekkier

Sjælden:

Stevens Johnsons-syndrom, vesikulært udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig:

rygsmerter, nakkesmerter, muskuloskeletale smerter,

ekstremitetssmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig:

akut nyresvigt, nyresvigt, forhøjet blod-kreatinin

Sjælden:

renal tubulær acidose, interstitiel nefritis

Det reproduktive system og

mammae

Ikke almindelig:

menstruationsforstyrrelser

Sjælden:

brystsmerter

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig:

pyreksi (feber), asteni, træthed

Ikke almindelig:

ødem, smerte, kuldegysninger, utilpashed, ubehag i brystet,

lægemiddeloverfølsomhed, rastløshed, smerter på

infusionsstedet, flebitis på infusionsstedet, trombose på

infusionsstedet, slimhindebetændelse

Sjælden:

tungeødem, ansigtsødem

Undersøgelser

Ikke almindelig:

ændret lægemiddelkoncentration, nedsat fosforkoncentration i

blodet, unormal røntgen af thorax

* Baseret på bivirkninger, som blev observeret med den orale suspension, gastroresistente tabletter og koncentratet til

infusionsvæske, opløsning.

Se pkt. 4.4.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Lever og galdeveje

Efter markedsføring er der set alvorlige hepatiske skader med letalt udfald (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ingen erfaring med overdosering af posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

I kliniske studier havde patienter, som fik posaconazol oral suspension i doser op til 1.600 mg/dag,

ikke oplevet andre bivirkninger end dem, der blev observeret hos patienter på lavere doser. Uforsætlig

overdosering sås hos en patient, som tog posaconazol oral suspension 1.200 mg to gange dagligt i

3 dage. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger af investigator.

Posaconazol fjernes ikke ved hæmodialyse. Der er ingen særlig behandling tilgængelig i tilfælde af

overdosering med posaconazol. Understøttende behandling bør overvejes.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antimykotika til systemisk anvendelse, triazolderivater, ATC-

kode: J02AC04.

Virkningsmekanisme

Posaconazol hæmmer enzymet lanosterol 14α-demetylase (CYP51), som katalyserer et essentielt trin i

ergosterolbiosyntesen.

Mikrobiologi

Det er blevet påvist in vitro, at posaconazol har virkning på følgende mikroorganismer: Aspergillus-

arter (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-arter

(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea

pedrosoi og arter af Fusarium, Rhizomucor, Mucor og Rhizopus. De mikrobiologiske data antyder, at

posaconazol er aktiv mod Rhizomucor, Mucor og Rhizopus; de aktuelle kliniske data er imidlertid for

begrænsede til at vurdere virkningen af posaconazol over for disse sygdomsfremkaldende arter.

Resistens

Kliniske isolater med nedsat følsomhed for posaconazol er set. Hovedvirkningsmekanismen ved

resistensudvikling er substitutioner i target-proteinet CYP51.

Epidemiologiske cut-off (ECOFF) -værdier for Aspergillus-arter

ECOFF-værdierne for posaconazol, som adskiller vildtype-populationen fra isolater med erhvervet

resistens, er blevet bestemt vha. EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility

Testing)-metoden.

EUCAST ECOFF-værdier:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for Aspergillus-arter.

ECOFF-værdierne er ikke sidestillet med de kliniske grænseværdier.

Grænseværdier

EUCAST-MIC-grænseværdier for posaconazol [følsomme (S); resistente (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Der er for tiden utilstrækkelige data til at fastsætte kliniske grænseværdier for andre Candida-arter.

Kombination med andre antimykotika

Kombinationsbehandling med antimykotika bør ikke nedsætte virkningen af hverken posaconazol

eller de andre lægemidler. Der foreligger imidlertid endnu ikke klinisk evidens for, at

kombinationsbehandling vil føre til øget virkning.

Klinisk erfaring

Sammendrag af bridging-studiet med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Studie 5520 var et ikke-sammenlignende multicenterstudie, som blev udført for at vurdere de

farmakokinetiske egenskaber, sikkerheden og tolerabiliteten af posaconazol koncentrat til

infusionsvæske, opløsning.

I studie 5520 blev der inkluderet i alt 279 forsøgspersoner, herunder 268 forsøgspersoner, som fik

mindst en dosis posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Kohorte 0 blev designet til at

vurdere tolerabiliteten af en enkelt dosis posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning ved

administration via et centralt venekateter.

Populationen af forsøgspersoner i kohorte 1 og 2 omfattede forsøgspersoner med AML eller MDS,

som fornyligt havde fået kemoterapi, og som havde udviklet eller forventedes at udvikle signifikant

neutropeni. To forskellige doseringsgrupper blev vurderet i kohorte 1 og 2: 200 mg to gange dagligt

på dag 1, efterfulgt af 200 mg en gang dagligt (kohorte 1) og 300 mg to gange dagligt på dag 1,

efterfulgt af 300 mg en gang dagligt (kohorte 2).

Populationen af forsøgspersoner i kohorte 3 omfattede: 1) patienter med AML eller MDS, som

fornyligt havde fået kemoterapi, og som havde udviklet eller forventedes at udvikle signifikant

neutropeni, eller 2) patienter, som havde gennemført en HSCT, og som fik immunsuppressiv

behandling til forebyggelse eller behandling af GVHD. Disse typer patienter blev tidligere undersøgt i

et pivotalt kontrolleret studie af posaconazol oral suspension. På basis af de farmakokinetiske

resultater og sikkerhedsresultaterne fra kohorte 1 og 2 fik alle forsøgspersonerne i kohorte 3 300 mg

to gange dagligt på dag 1, efterfulgt af 300 mg en gang dagligt.

Den samlede population af forsøgspersoner havde en gennemsnitsalder på 51 år (interval = 18-82 år),

95 % var hvide, den største etniske gruppe var ikke af latinamerikansk oprindelse (92 %) og 55 % var

mænd. Studiet behandlede 155 (65 %) forsøgspersoner med AML eller MDS og 82 (35 %)

forsøgspersoner med HSCT som de primære sygdomme ved inklusion i studiet.

Serielle farmakokinetiske prøver blev udtaget på dag 1 og ved steady-state på dag 14 for alle

forsøgspersoner i kohorte 1 og 2 og på dag 10 for en delgruppe af forsøgspersonerne i kohorte 3.

Denne serielle farmakokinetiske analyse påviste, at 94 % af forsøgspersonerne, som blev behandlet

med en dosis på 300 mg en gang dagligt opnåede Cav ved steady-state på mellem 500-2.500 ng/ml

[Cav var den gennemsnitlige koncentration af posaconazol ved steady-state, beregnet som

AUC/doseringsintervallet (24 timer)]. Denne eksponering blev valgt på basis af

farmakokinetiske/farmakodynamiske overvejelser med posaconazol oral suspension. Forsøgspersoner,

som fik 300 mg en gang dagligt, opnåede en gennemsnitlig Cav ved steady-state på 1.500 ng/ml.

Sammendrag af studier med posaconazol oral suspension

Invasiv aspergillose

I et ikke-sammenlignende studie med salvage-behandling blev posaconazol oral suspension 800 mg

dagligt fordelt på flere doser vurderet som behandling af invasiv aspergillose hos patienter, som var

sygdomsrefraktære over for behandling med amphotericin B (inklusive liposomformuleringer) eller

itraconazol eller hos patienter, der havde intolerans over for disse lægemidler. De kliniske resultater

blev sammenlignet med resultater fra en ekstern kontrolgruppe udledt fra en retrospektiv gennemgang

af medicinske journaler. Den eksterne kontrolgruppe bestod af 86 patienter behandlet med tilgængelig

terapi (som ovennævnt) på omtrent samme tidspunkt og på de samme afdelinger, som patienterne

behandlet med posaconazol. De fleste tilfælde af aspergillose blev vurderet som værende refraktære

over for tidligere terapi både i posaconazolgruppen (88 %) og i den eksterne kontrolgruppe (79 %).

Som vist i tabel 3 sås et tilfredsstillende respons (fuldstændig eller delvis bedring) efter endt

behandling hos 42 % af de patienter, som blev behandlet med posaconazol, sammenlignet med 26 % i

den eksterne gruppe. Dette var imidlertid ikke et prospektivt randomiseret kontrolleret studie, og

derfor skal alle sammenligninger med den eksterne kontrolgruppe vurderes med forsigtighed.

Tabel 3. Samlet virkning af posaconazol oral suspension efter endt behandling af invasiv aspergillose

sammenlignet med en ekstern kontrolgruppe

Posaconazol oral

suspension

Ekstern kontrolgruppe

Samlet respons

45/107 (42 %)

22/86 (26 %)

Virkning per art

Alle mykotisk bekræftet

Aspergillus-arter

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium-arter

11 ud af 24 patienter med påvist eller sandsynlig fusariose blev tilfredsstillende behandlet med

posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 212 dage med en median på

124 dage. Blandt 18 patienter, som ikke tålte eller havde infektioner, der var refraktære over for

amphotericin B eller itraconazol, blev 7 patienter klassificeret som havende respons (responders).

Chromoblastomykose/mycetoma

9 ud af 11 patienter blev tilfredsstillende behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg dagligt

fordelt på flere doser i op til 377 dage med en median på 268 dage. 5 af disse patienter havde

chromoblastomykose forårsaget af Fonsecaea pedrosoi og 4 havde mycetoma, hovedsagelig

forårsaget af Madurella-arter.

Coccidioidomykose

11 ud af 16 patienter blev tilfredsstillende behandlet (efter endt behandling fuldstændig eller delvis

bedring af alle tegn og symptomer på infektion, der var til stede ved behandlingsstart (baseline)) med

posaconazol oral suspension 800 mg dagligt fordelt på flere doser i op til 460 dage med en median på

296 dage.

Inkluderer andre mindre almindelige eller ukendte arter

Forebyggelse af invasive svampeinfektioner (IFI’er) (studie 316 og 1899)

To randomiserede, kontrollerede forebyggelsesstudier blev udført blandt patienter med høj risiko for

at udvikle invasive svampeinfektioner.

Studie 316 var et randomiseret, dobbeltblindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre

gange dagligt) versus fluconazolkapsler (400 mg en gang dagligt) til patienter med graft versus host-

sygdom (GVHD), der havde gennemgået allogen HSCT. Det primære virkningsendepunkt var

forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 16 uger efter randomisering bestemt af et uafhængigt, blindet

eksternt ekspertpanel. Et centralt sekundært endepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI i

on-treatment perioden (fra første til sidste dosis studiemedicin + 7 dage). Størstedelen

(377/600, [63 %]) af de inkluderede patienter havde akut GVHD af grad 2 eller 3 eller kronisk

ekstensiv GVHD (195/600, [32,5 %]) ved studiestart. Den gennemsnitlige behandlingsvarighedvar

80 dage for posaconazol og 77 dage for fluconazol.

Studie 1899 var et randomiseret, evaluator-blindet studie af posaconazol oral suspension (200 mg tre

gange dagligt) versus fluconazol suspension (400 mg en gang dagligt) eller itraconazol oral opløsning

(200 mg to gange dagligt) hos patienter med neutropeni, der fik cytotoksisk kemoterapi for akut

myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom. Det primære virkningsendepunkt var forekomst af

verificeret/sandsynlig IFI bestemt af et uafhængigt, blindet eksternt ekspertpanel i on-treatment

perioden. Et centralt sekundært endepunkt var forekomst af verificeret/sandsynlig IFI 100 dage efter

randomisering. Nydiagnosticeret AML var den hyppigste underliggende sygdom (435/602, [72 %]).

Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 29 dage for posaconazol og 25 dage for

fluconazol/itraconazol.

I begge de profylaktiske studier var udbrud af aspergillose den hyppigste infektion. Se tabel 4 og 5 for

resultater fra begge studier. Der var færre udbrud af Aspergillus-infektion hos patienter, der fik

posaconazol forebyggende, sammenlignet med patienter i kontrolgruppen.

Tabel 4. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner

Studie

Posaconazol oral

suspension

Kontrol

a

P-værdi

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig IFI

On-treatment periode

b

1899

d

7/304 (2)

25/298 (8)

0,0009

e

7/291 (2)

22/288 (8)

0,0038

Fixed-time periode

c

1899

d

14/304 (5)

33/298 (11)

0,0031

d

16/301 (5)

27/299 (9)

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

FLU/ITZ (1899); FLU (316).

I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første

dosis til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage.

I 1899 var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen

til 111 dage efter baseline.

Alle randomiserede patienter

Alle behandlede patienter

Tabel 5. Resultater fra kliniske studier til forebyggelse af invasive svampeinfektioner

Studie

Posaconazol oral suspension

Kontrol

a

Andel af patienter (%) med verificeret/sandsynlig Aspergillosis

On-treatment periode

b

1899

d

2/304 (1)

20/298 (7)

e

3/291 (1)

17/288 (6)

Fixed-time periode

c

1899

d

4/304 (1)

26/298 (9)

d

7/301 (2)

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

FLU/ITZ (1899); FLU (316).

I 1899 var det perioden fra randomisering til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage; i 316 var det perioden fra første

dosis til sidste dosis studiemedicin plus 7 dage.

I 1899 var det perioden fra randomisering til 100 dage efter randomisering; i 316 var det perioden fra baseline-dagen

til 111 dage efter baseline.

Alle randomiserede patienter

Alle behandlede patienter

I studie 1899 blev der observeret et signifikant fald i død af alle årsager (all cause mortality) til fordel

for posaconazol [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p=0,048]. Baseret på Kaplan-

Meier-estimater var sandsynligheden for at overleve frem til dag 100 efter randomisering signifikant

højere for modtagere af posaconazol; denne overlevelsesfordel blev påvist, da analysen betragtede

død af alle årsager (P=0,0354) såvel som dødsfald med relation til IFI (P=0,0209).

I studie 316 var den overordnede dødelighed tilsvarende (POS, 25 %; FLU, 28 %); andelen af

dødsfald med relation til IFI var derimod signifikant lavere i POS-gruppen (4/301) sammenlignet med

FLU-gruppen (12/299; P=0,0413).

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen erfaring med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning til børn.

Seksten patienter i alderen 8-17 år blev behandlet med posaconazol oral suspension 800 mg/dag i et

studie med invasive svampeinfektioner. Baseret på foreliggende data fra 16 af disse pædiatriske

patienter synes sikkerhedsprofilen at være tilsvarende for patienter ≥ 18 år.

Derudover fik tolv patienter i alderen 13-17 år posaconazol oral suspension 600 mg/dag til

forebyggelse af invasive svampeinfektioner (studie 316 og 1899). Sikkerhedsprofilen for disse

patienter < 18 år synes at ligne den sikkerhedsprofil, som blev observeret hos voksne. Baseret på

farmakokinetiske data fra 10 af disse pædiatriske patienter synes den farmakokinetiske profil at være

tilsvarende for patienter ≥ 18 år.

Sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Elektrokardiogramundersøgelser

Fra 173 raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 85 år blev der før og under

administration af posaconazol oral suspension (400 mg to gange dagligt med et fedtrigt måltid)

indsamlet flere tidsmæssigt sammenlignelige ekg’er over en periode på 12 timer. Der blev ikke

observeret klinisk relevante forandringer i det gennemsnitlige QTc (Fridericia)-interval i forhold til

baseline.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der blev observeret en sammenhæng mellem den samlede lægemiddeleksponering divideret med MIC

(AUC/MIC) og det kliniske resultat. Det kritiske forhold for forsøgspersoner med Aspergillus-

infektioner var ~200. Det er især vigtigt at forsøge at sikre, at de maksimale plasmaniveauer opnås

hos patienter, der er inficeret med Aspergillus (se pkt. 4.2 og 5.2 for oplysninger om anbefalede

dosisregimener).

Fordeling

Efter administration af 300 mg posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning over 90 minutter

var den gennemsnitlige peak-plasmakoncentration ved afslutningen af infusionen 3.280 ng/ml (74 %

CV (varianskoefficient)). Posaconazol udviser dosisproportional farmakokinetik efter administration

af enkeltdosis og flergangsdosering i det terapeutiske dosisinterval (200-300 mg). Posaconazol har en

fordelingsvolumen på 261 l, hvilket indikerer ekstravaskulær fordeling.

Posaconazol har en høj proteinbinding (> 98 %) hovedsagelig til serumalbumin.

Biotransformation

Posaconazol har ingen væsentlige cirkulerende metabolitter. Af de cirkulerende metabolitter er

hovedparten glucuronidkonjugater af posaconazol, og kun mindre mængder af oxidative (CYP450-

medierede) metabolitter er set. De metabolitter, der udskilles i urin og fæces, udgør ca. 17 % af den

administrerede radioaktivt mærkede dosis af posaconazol oral suspension.

Elimination

Efter administration af 300 mg posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning elimineres

posaconazol langsomt med en gennemsnitlig halveringstid (t

) på 27 timer og en gennemsnitlig

udskillelse på 7,3 l/time. Efter administration af

C-posaconazol som oral suspension blev

radioaktiviteten hovedsagelig genfundet i fæces (77 % af den radioaktivt mærkede dosis) heraf

hovedparten som uforandret lægemiddel (66 % af den radioaktivt mærkede dosis). Den renale

udskillelse er begrænset med 14 % af den radioaktivt mærkede dosis udskilt i urinen (< 0,2 % af den

radioaktivt mærkede dosis er uforandret lægemiddel). Plasmakoncentrationer ved steady-state opnås

på dag 6 ved en dosis på 300 mg (en gang dagligt efter en initialdosis på to gange dagligt på dag 1).

Efter administration af enkeltdosis posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning, steg

posaconazols plasmakoncentration mere end dosisproportionalt i dosisintervallet 50-200 mg; til

sammenligning sås dosisafhængige stigninger i dosisintervallet 200-300 mg.

Farmakokinetik i særlige populationer

Børn (< 18 år)

Der foreligger ingen erfaring med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning til børn (se

pkt. 4.2 og 5.3).

Køn

Farmakokinetikken for posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning er sammenlignelig hos

mænd og kvinder.

Ældre

Farmakokinetikken for posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning er sammenlignelig hos

unge og ældre forsøgspersoner. Der blev ikke observeret nogen generelle forskelle i sikkerheden hos

de ældre patienter og de yngre patienter. Derfor anbefales der ingen dosisjustering for ældre patienter.

Race

Der foreligger ikke tilstrækkelige data blandt forskellige racer med posaconazol koncentrat til

infusionsvæske, opløsning.

Der var en svag reduktion (16 %) i AUC og C

for posaconazol oral suspension hos negroide i

forhold til kaukasiske personer. Sikkerhedsprofilen for posaconazol var imidlertid den samme hos

negroide og kaukasiske personer.

Vægt

Farmakokinetiske modeller med en oral tabletformulering tyder på, at patienter, der vejer mere end

120 kg, kan have lavere eksponering for posaconazol. Det foreslås derfor at følge patienter, som vejer

mere end 120 kg, nøje for tilbagevendende svampeinfektioner. Patienter med en lav kropsvægt

(< 60 kg) har større sandsynlighed for at opleve højere plasmakoncentration af posaconazol og bør

monitoreres nøje for bivirkninger.

Nedsat nyrefunktion

Efter administration af en enkeltdosis af posaconazol oral suspension sås ingen påvirkning af

posaconazols farmakokinetik ved let og moderat nedsat nyrefunktion (n=18 Cl

≥ 20 ml/min/1,73 m

); dosisjustering er således ikke nødvendig. Hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (n=6, Cl

< 20 ml/min/1,73 m

) var AUC for posaconazol meget variabel [> 96 % CV

(varianskoefficient)] sammenlignet med andre grupper med nyrelidelse [< 40 % CV]. Da posaconazol

imidlertid ikke i signifikant grad udskilles renalt, forventes ingen påvirkning af posaconazols

farmakokinetik ved svært nedsat nyrefunktion, og der anbefales ingen dosisjustering. Posaconazol

fjernes ikke ved hæmodialyse. Patienter med svært nedsat nyrefunktion skal monitoreres nøje for

tilbagevendende svampeinfektioner på grund af variabilitet i eksponering (se pkt. 4.2).

Tilsvarende anbefalinger gælder for posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Der er dog

ikke udført et særligt studie med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Nedsat leverfunktion

Efter en enkelt oral dosis på 400 mg posaconazol oral suspension til patienter med let (Child-Pugh

klasse A), moderat (Child-Pugh klasse B) eller svært (Child-Pugh klasse C) nedsat leverfunktion (seks

pr. gruppe) var det gennemsnitlige AUC 1,3 til 1,6 gange højere sammenlignet med værdien hos

forsøgspersoner i kontrolgruppen med normal leverfunktion. Ubundne koncentrationer blev ikke

bestemt, og det kan ikke udelukkes, at der er en større stigning i eksponeringen for ubundet

posaconazol end den observerede stigning på 60 % i totalt AUC. Eliminationshalveringstiden (t

blev forlænget fra ca. 27 timer op til ~43 timer i de respektive grupper. Dosisjustering anbefales ikke

hos patienter med let til svært nedsat leverfunktion, men der bør udvises forsigtighed på grund af

potentialet for højere plasmaeksponering.

Tilsvarende anbefalinger gælder for posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Der er dog

ikke udført et særligt studie med posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Som for andre antimykotiske azolderivater blev der i toksicitetsstudier med gentagne doser af

posaconazol set virkning som følge af hæmningen af steroidhormonsyntesen. Binyrebarkhæmmende

virkning blev observeret i toksicitetsstudier med rotter og hunde ved eksponering svarende til eller

større end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker.

Neuronal fosfolipidose forekom hos hunde behandlet i

3 måneder ved lavere systemisk eksponering

end den eksponering, der opnås ved terapeutiske doser hos mennesker. Denne virkning blev ikke set

hos aber, der blev behandlet i et år. I tolv måneders neurotoksicitetsstudier med hunde og aber blev

der ikke konstateret påvirkning af det centrale eller perifere nervesystem ved systemisk eksponering,

der var større end den, der blev opnået terapeutisk.

Pulmonal fosfolipidose, der resulterede i dilatation og obstruktion af alveolerne, blev observeret i et

2-årigt studie med rotter. Disse fund indikerer ikke nødvendigvis et potentiale for funktionelle

forandringer hos mennesker.

Der blev ikke konstateret virkning på elektrokardiogrammer, inklusive QT- og QTc-intervaller, i et

sikkerhedsfarmakologisk studie med gentagne doser til aber ved maksimale plasmakoncentrationer,

der var 8,9 gange større end de koncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker

efter administration af en 300 mg intravenøs infusion. Ekkokardiografi viste ingen tegn på

hjerteinsufficiens i et sikkerhedsfarmakologisk studie med gentagne doser til rotter ved en systemisk

eksponering, der var 2,2 gange større end den, der blev opnået terapeutisk. Forhøjet systolisk og

arterielt blodtryk (op til 29 mmHg) blev målt hos rotter og aber ved systemisk eksponering, der var

henholdsvis 2,2 gange og 8,9 gange større end den, der blev opnået med terapeutiske doser hos

mennesker.

En ikke dosisrelateret forekomst af blodprop i lungen (lungeemboli) blev konstateret i 1 måneders

studiet med gentagne doser til aber. Den kliniske signifikans af dette fund er ukendt.

Der er blevet udført studier af reproduktion samt peri- og postnatal udvikling hos rotter. Ved lavere

eksponering end den, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker, forårsagede posaconazol

skeletforandringer og misdannelser, dystoki, forlænget drægtighedsperiode, reduceret gennemsnitlig

kuldstørrelse og postnatal overlevelse. Hos kaniner var posaconazol embryotoksisk ved eksponering,

der var større end den, der blev opnået med terapeutiske doser. Som det er blevet set ved andre

antimykotiske azolderivater, ansås indvirkningen på reproduktionen for at være en følge af den

terapeutiske hæmning af steroidhormon-syntesen.

Posaconazol var ikke genotoksisk i in vitro- og in vivo-studier. Karcinogenicitetsstudier viste ingen

speciel risiko for mennesker.

I et ikke-klinisk studie med intravenøs administration af posaconazol til meget unge hunde (fik dosis

fra 2-8 ugers alderen) blev der observeret en stigning i forekomsten af forstørrelse af hjerneventrikler

hos de behandlede dyr sammenlignet med sideløbende kontroldyr. Der blev ikke observeret nogen

forskel i forekomsten af forstørrelse af hjerneventrikler mellem kontroldyrene og de behandlede dyr

efter den efterfølgende behandlingsfrie periode på 5 måneder. Der var ingen neurologiske,

adfærdsmæssige eller udviklingsmæssige anormaliteter hos hundene i forbindelse med dette fund, og

der blev ikke konstateret et tilsvarende hjernefund med administration af oral dosis af posaconazol til

unghunde (4 dage til 9 måneders alderen). Den kliniske signifikans af dette fund er ukendt.

Posaconazol koncentrat til infusionsvæske, opløsning bør derfor ikke anvendes til patienter under

18 år (se pkt. 4.2).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Sulfobutylether beta cyclodextrinnatrium (SBECD)

Dinatriumedetat

Saltsyre [til pH-justering]

Natriumhydroxid [til pH-justering]

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Noxafil må ikke fortyndes med:

Ringer-lactat-infusionsvæske

5 % glucose med Ringer-lactat-infusionsvæske

4,2 % natriumhydrogencarbonat

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

3 år

Efter opblanding skal produktet anvendes straks set ud fra et mikrobiologisk synspunkt. Hvis det ikke

anvendes straks, kan opløsningen opbevares i op til 24 timer i køleskab ved 2-8 °C. Dette lægemiddel

er kun til engangsbrug.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab ved 2 -8 °C.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Type I-hætteglas lukket med en brombutyl-gummiprop og en aluminiumshætte indeholdende 16,7 ml

koncentrat.

Pakningsstørrelse: 1 hætteglas

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Instruktioner vedrørende administration af Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Lad det afkølede hætteglas med Noxafil opnå stuetemperatur.

Overfør aseptisk 16,7 ml posaconazol til en intravenøs pose (eller flaske) indeholdende en

kompatibel infusionsvæske (se nedenfor for en liste over infusionsvæsker) i et volumen, der ligger

i intervallet 150 ml til 283 ml, afhængigt af den slutkoncentration, der skal opnås (mindst 1 mg/ml

og ikke højere end 2 mg/ml).

Administrer Noxafil via en infusionsslange med et centralt venekateter (CVK) eller et perifert

anlagt centralt venekateter (PICC-line) som en langsom intravenøs infusion over ca. 90 minutter.

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning må ikke administreres som bolus.

Hvis der ikke er lagt et centralt venekateter, kan der administreres en enkelt infusion gennem et

perifert venekateter med et volumen til at opnå en fortynding på cirka 2 mg/ml. Ved

administration via et perifert venekateter skal infusionen administreres over ca. 30 minutter.

Bemærk: I kliniske studier resulterede flere perifere infusioner indgivet gennem den samme

vene i reaktioner på infusionsstedet (se pkt. 4.8).

Noxafil er til engangsbrug.

Følgende lægemidler må indgives samtidig gennem den samme intravenøse slange (eller kanyle) som

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning:

Amikacinsulfat

Caspofungin

Ciprofloxacin

Daptomycin

Dobutaminhydrochlorid

Famotidin

Filgrastim

Gentamicinsulfat

Hydromorfonhydrochlorid

Levofloxacin

Lorazepam

Meropenem

Micafungin

Morfinsulfat

Norepinephrinbitartrat

Kaliumchlorid

Vancomycinhydrochlorid

Alle produkter, som ikke er anført i tabellen ovenfor, må ikke administreres sammen med Noxafil

gennem den samme intravenøse slange (eller kanyle).

Noxafil koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal inspiceres visuelt for partikler før

administration. Noxafil-opløsningens farve kan variere fra farveløs til lysegul. Farvevariationer inden

for denne skala påvirker ikke produktets kvalitet.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Noxafil må ikke fortyndes med:

Ringer-lactat-infusionsvæske

5 % glucose med Ringer-lactat-infusionsvæske

4,2 % natriumhydrogencarbonat

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført nedenfor:

5 % glucose i vand

0,9 % natriumchlorid

0,45 % natriumchlorid

5 % glucose og 0,45 % natriumchlorid

5 % glucose og 0,9 % natriumchlorid

5 % glucose og 20 mEq KCl

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/05/320/004

1 hætteglas

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 25. oktober 2005

Dato for seneste fornyelse: 25. oktober 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/485457/2014

EMEA/H/C/000610

EPAR - sammendrag for offentligheden

Noxafil

posaconazol

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Noxafil.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Noxafil skal anvendes.

Hvad er Noxafil?

Noxafil er et svampemiddel, der indeholder det aktive stof posaconazol. Det fås som en oral

suspension (40 mg/ml), et koncentrat (300 mg) til infusionsvæske, opløsning, (drop i en vene) og som

enterotabletter (100 mg). Entero betyder, at tabletterne passerer gennem maven og først nedbrydes,

når de når ned i tarmen.

Hvad anvendes Noxafil til?

Noxafil anvendes til behandling af voksne (18 år eller derover) med nedenstående svampesygdomme,

når andre svampemidler (amfotericin B, itraconazol eller fluconazol) ikke tåles eller ikke har virket:

invasiv aspergillose (en svampeinfektion forårsaget af Aspergillus)

fusariose (en svampeinfektion forårsaget af Fusarium)

chromoblastermykose og mycetom (langvarige svampeinfektioner i huden eller i vævet lige under

huden, sædvanligvis forårsaget af svampesporer, der inficerer sår efter torne eller splinter)

coccidioidomykose (svampeinfektion i lungerne opstået ved indånding af sporer).

Noxafil som oral suspension anvendes desuden til førstevalgsbehandling af »trøske«, som er en

svampeinfektion i munden og svælget forårsaget af Candida. Det anvendes til patienter med svær

infektion og til patienter med svækket immunsystem, når der ikke er sandsynlighed for, at lokalt

anvendte lægemidler (direkte på trøsken) vil virke.

Noxafil

EMA/485457/2014

Side 2/4

Noxafil som oral suspension, infusionsvæske, opløsning, og enterotabletter kan anvendes til

forebyggelse af invasive svampeinfektioner hos patienter med svækket immunsystem, som skyldes en

behandling af blodkræft eller knoglemarvskræft eller lægemidler, der anvendes ved hæmatopoietisk

stamcelletransplantation (en transplantation af bloddannende stamceller).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Noxafil?

Behandlingen med Noxafil bør indledes af en læge med erfaring i behandling af svampeinfektioner eller

i behandling af patienter med høj risiko for invasive svampeinfektioner.

Noxafil som oral suspension og tabletter har forskellige doseringer og bør ikke anvendes i flæng.

Noxafil-tabletterne kan tages med eller uden mad og bør synkes hele sammen med vand.

Tabletterne må ikke knuses, tygges, knækkes eller opløses.

Noxafil som oral suspension tages sammen med et måltid eller et kosttilskud. Suspensionen skal

omrystes grundigt inden brug.

Til behandling af svampeinfektioner, med undtagelse af trøske, tages Noxafil som oral suspension i en

dosis på 400 mg (10 ml) to gange dagligt eller 200 mg (5 ml) fire gange dagligt til patienter, der ikke

kan indtage mad. Behandlingens varighed afhænger af sygdommens sværhedsgrad og patientens

reaktion på behandlingen. Til behandling af trøske gives Noxafil som oral suspension i en dosis på

200 mg (5 ml) den første dag, efterfulgt af 100 mg (2,5 ml) én gang dagligt de efterfølgende 13 dage.

Til forebyggelse af invasive svampeinfektioner gives Noxafil som oral suspension i en dosis på 200 mg

(5 ml) tre gange dagligt. Behandlingens varighed afhænger af patientens tilstand.

Til behandling og forebyggelse af svampeinfektioner er den anbefalede dosis af Noxafil-tabletterne eller

Noxafil-infusionsvæsken, opløsning, 300 mg to gange dagligt den første dag, efterfulgt af 300 mg én

gang dagligt derefter. Behandlingens varighed afhænger af sygdommens sværhedsgrad samt

patientens reaktion. Noxafil-tabletter og infusionsvæske, opløsning, må ikke anvendes til behandling af

trøske.

Patienter, der behandles med infusionsvæske, opløsning, bør skifte til Noxafil-tabletter eller oral

suspension, så snart patientens tilstand tillader det.

De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Noxafil?

Det aktive stof i Noxafil, posaconazol, er et svampemiddel, der tilhører triazolgruppen. Det virker ved

at forhindre dannelsen af ergosterol, der er en vigtig komponent i svampecellernes væg. Uden

ergosterol dør svampen eller forhindres i at sprede sig. En liste over de svampearter, som Noxafil

virker mod, fremgår af produktresuméet, der også er en del af denne EPAR.

Hvordan blev Noxafil undersøgt?

Noxafil som oral suspension blev undersøgt i en hovedundersøgelse med 238 patienter med invasiv

svampeinfektion, hvor sædvanlige svampemidler ikke virkede. Undersøgelsen omfattede 107 patienter

med aspergillose, 18 patienter med fusariose, 11 med chromoblastermykose eller mycetom og 16 med

coccidioidomykose. Resultaterne af behandlingen med Noxafil blev sammenholdt med journalerne for

218 patienter, der var blevet behandlet med andre svampemidler. I en anden hovedundersøgelse med

Noxafil

EMA/485457/2014

Side 3/4

350 hivsmittede patienter med trøske blev Noxafil som oral suspension sammenlignet med fluconazol.

I begge undersøgelser blev behandlingens virkning hovedsagelig bedømt på, hvor mange patienter der

reagerede helt eller delvis positivt på behandlingen.

Noxafils evne til at forebygge infektioner blev undersøgt i to yderligere hovedundersøgelser, hvor

Noxafil som oral suspension blev sammenlignet med fluconazol hos 600 patienter, der havde fået

stamcelletransplantation, og med fluconazol eller itraconazol hos 602 patienter med blod- eller

knoglemarvskræft. I undersøgelserne så man nærmere på antallet af patienter, der udviklede en

invasiv svampeinfektion.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Noxafil?

Ved invasiv aspergillose var der ved behandlingens afslutning positiv reaktion hos 42 % af de

patienter, der fik Noxafil som oral suspension, mod 26 % af patienterne i sammenligningsgruppen.

Behandlingen med Noxafil var desuden vellykket hos 11 ud af 18 patienter med påvist eller formodet

fusariose, hos 9 ud af 11 patienter med chromoblastermykose eller mycetom og hos 11 ud af 16

patienter med coccidioidomykose.

Ved trøske var Noxafil som oral suspension lige så effektivt som fluconazol. Efter 14 dages behandling

var der for begge lægemidler opnået helbredelse eller bedring hos ca. 92 % af patienterne.

I undersøgelserne af forebyggende anvendelse var Noxafil som oral suspension lige så effektivt som

fluconazol hos stamcelletransplanterede patienter, hvor der opstod infektion hos 5 % af patienterne i

Noxafil-gruppen og 9 % i sammenligningsgruppen. Hos kræftpatienter var Noxafil mere effektivt end

fluconazol eller itraconazol, idet der opstod infektion hos 2 % af patienterne i Noxafil-gruppen og 8 % i

sammenligningsgruppen.

Hvilken risiko er der forbundet med Noxafil?

De hyppigste bivirkninger ved Noxafil (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er kvalme.

Andre almindelige bivirkninger er opkastning, diarré, feber og forhøjet bilirubin (et tegn på

leverproblemer) i blodet. Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Noxafil fremgår af

indlægssedlen.

Noxafil må ikke anvendes til patienter, der får et eller flere af følgende lægemidler:

ergotamin eller dihydroergotamin (midler mod migræne)

terfenadin eller astemizol (midler mod allergi)

cisaprid (mod maveproblemer)

pimozid (til behandling af psykiske sygdomme)

kinidin (mod uregelmæssig hjerterytme)

halofantrin (mod malaria)

simvastatin, lovastatin og atorvastatin (kolesterolsænkende midler).

Der bør også udvises forsigtighed, når Noxafil anvendes sammen med andre lægemidler. Den

fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Noxafil

EMA/485457/2014

Side 4/4

Hvorfor blev Noxafil godkendt?

CHMP konkluderede, at virkningen af Noxafil var påvist, selv om lægemidlet i den første undersøgelse

blev sammenlignet med journaler for patienter, som allerede deltog i undersøgelsen. CHMP besluttede,

at fordelene ved Noxafil opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en markedsføringstilladelse for

Noxafil.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Noxafil?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Noxafil anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Noxafil, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Andre oplysninger om Noxafil

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Noxafil den 25. oktober 2005.

Den fuldstændige EPAR for Noxafil findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Noxafil, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 09-2014.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information