NovoNorm

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
repaglinid
Tilgængelig fra:
Novo Nordisk A/S
ATC-kode:
A10BX02
INN (International Name):
repaglinide
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes,
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
Repaglinid er indiceret hos patienter med type 2-diabetes (ikke-insulinafhængig diabetes mellitus (NIDDM)), hvis hyperglykæmi ikke længere kan kontrolleres tilfredsstillende ved kost, vægttab og motion. Repaglinid er også indiceret i kombination med metformin hos patienter med type 2-diabetes, som ikke kontrolleres tilfredsstillende på alene metformin. Behandlingen bør indledes som et supplement til diæt og motion til at sænke blodsukkeret i forbindelse med måltiderne.
Produkt oversigt:
Revision: 16
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000187
Autorisation dato:
1998-08-16
EMEA kode:
EMEA/H/C/000187

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

NovoNorm 0,5

mg tabletter

NovoNorm 1

mg tabletter

NovoNorm 2

mg tabletter

Repaglinid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage NovoNorm

Sådan skal du tage NovoNorm

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

NovoNorm er en

tablet, som indeholder repaglinid, til behandling af sukkersyge til oral anvendelse

som får bugspytkirtlen til at producere mere insulin og derved sænker dit blodsukker (glukose).

Type 2-diabetes

er en sygdom, hvor bugspytkirtlen ikke producerer tilstrækkelig insulin til at

regulere dit blodsukker, eller hvor din krop ikke reagerer normalt på insulinet, den producerer.

NovoNorm bruges til behandling af type 2-diabetes hos voksne som et supplement til kost og motion:

Behandling påbegyndes normalt, hvis diæt, motion og vægttab alene ikke har været tilstrækkeligt til at

regulere (eller reducere) blodsukkeret. NovoNorm kan også ordineres sammen med metformin, et

andet lægemiddel mod sukkersyge.

NovoNorm er i stand til at sænke blodsukkeret, hvilket kan hjælpe med til at forhindre komplikationer

forårsaget af sukkersyge.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage NovoNorm

Tag ikke NovoNorm

Hvis du er

allergisk

over for repaglinid eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

Hvis du har

type 1-diabetes

Hvis syreniveauet i dit blod er forhøjet

(diabetisk ketoacidose)

Hvis du har en

alvorlig leversygdom

Hvis du tager

gemfibrozil

(et lægemiddel der anvendes til at sænke kolesterolniveauet i

blodet).

A

dvarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen før du tager NovoNorm:

Hvis du har

problemer med din lever

. NovoNorm anbefales ikke til patienter med moderat

leversygdom. Du må ikke tage NovoNorm, hvis du har en alvorlig leversygdom (se

Tag ikke

NovoNorm

Hvis du har

problemer med dine nyrer

. NovoNorm skal tages med forsigtigthed.

Hvis du står over for en

stor operation

eller lige har overstået en

alvorlig sygdom

eller

infektion

. I sådanne tilfælde kan diabetesreguleringen muligvis gå tabt.

Hvis du er

under 18

eller

over 75 år

gammel, anbefales det ikke at tage NovoNorm, da der

ikke er lavet studier med disse aldersgrupper.

Fortæl det til din læge

, hvis noget af ovennævnte gælder for dig. NovoNorm er måske ikke den

rigtige løsning for dig. Lægen vil rådgive dig.

Børn og teenagere

Tag ikke dette lægemiddel hvis du er under 18 år.

Hvis du får hypoglykæmi (lavt blodsukker)

Du kan få hypoglykæmi hvis dit blodsukker bliver for lavt. Dette kan ske:

Hvis du tager for mange NovoNorm

Hvis du motionerer mere end normalt

Hvis du tager anden medicin eller lider af lever- eller nyreproblemer (se andre afsnit under

punkt

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage NovoNorm

Advarselstegn på hypoglykæmi

kan opstå pludseligt og kan medføre: koldsved, kold og bleg hud,

hovedpine, hjertebanken, kvalme, stærk fornemmelse af sult, midlertidige synsændringer, døsighed,

usædvanlig træthed og svaghed, nervøsitet eller rysten, følelse af uro, forvirring,

koncentrationsbesvær.

Hvis dit blodsukker er lavt, eller hvis du mærker symptomer på begyndende hypoglykæmi:

spis

glucosetabletter, tag en snack eller drik noget med et højt sukkerindhold. Hvil derefter.

Når symptomerne på hypoglykæmi er forsvundet, og blodsukkerniveauet er stabiliseret

, kan du

fortsætte behandlingen med NovoNorm.

Fortæl din omgangskreds at du har sukkersyge, og at du - hvis du mister bevidstheden

(besvimer) på grund af hypoglykæmi - skal vendes om på siden, og der straks skal tilkaldes

lægehjælp. Du må ikke få mad eller drikke, da du kan blive kvalt.

Hvis alvorlig hypoglykæmi

ikke behandles, kan det forårsage hjerneskade (midlertidig eller

permanent) og endog død.

Hvis du har hypoglykæmi,

som får dig til at besvime, eller hvis du har mange tilfælde af

hypoglykæmi, skal du tale med din læge. Mængden af NovoNorm, mad eller motion skal

muligvis justeres.

Hvis dit blodsukker bliver for højt

Dit blodsukker kan blive for højt (hyperglykæmi). Dette kan ske:

Hvis du har taget for få NovoNorm

Hvis du har en infektion eller feber

Hvis du spiser mere end normalt

Hvis du motionerer mindre end normalt.

Advarselstegnene på for højt blodsukker

optræder gradvist. De inkluderer: øget vandladningstrang,

tørstfornemmelse, tør hud og tør mund. Tal med din læge, da mængden af NovoNorm, mad eller

motion muligvis skal justeres.

Brug af anden medicin sammen med NovoNorm

Fortæl det altid til lægen

eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det

for nylig.

Du kan tage NovoNorm sammen med metformin, et andet lægemiddel mod sukkersyge, hvis din læge

ordinerer det.

Hvis du tager gemfibrozil (anvendes til at sænke kolesterolniveauet i blodet), må du ikke tage

NovoNorm.

Din krops reaktion på NovoNorm kan ændres, hvis du tager anden medicin, især følgende:

Monoaminooxidasehæmmere eller (MAOI) (mod depression)

Betablokkere (mod forhøjet blodtryk eller hjertelidelser)

ACE-hæmmere (mod hjertelidelser)

Salicylater (f.eks. aspirin)

Oktreotid (mod kræft)

Nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (en gruppe af smertestillende midler)

Steroider (anaboliske steroider og kortikosteroider – mod blodmangel eller mod inflammation)

Orale kontraceptiva (p-piller)

Thiazider (vanddrivende tabletter)

Danazol (mod brystcyster og endometriose)

Thyreoideapræparater (mod lavt niveau af skjoldbruskkirtlens hormoner)

Sympatomimetika (mod astma)

Clarithromycin, trimethoprim, rifampicin (antibiotiske lægemidler)

Itraconazol, ketokonazol (svampehæmmende lægemidler)

Gemfibrozil (mod kolesterol i blodet)

Ciclosporin (anvendes til at undertrykke immunsystemet)

Deferasirox (anvedes til at mindske kronisk jernoverskud)

Clopidogrel (forebygger blodpropper)

Phenytoin, carbamazepin, phenobarbital (mod epilepsi)

Perikum (naturlægemiddel).

Brug af NovoNorm sammen med alkohol

Alkohol kan ændre den virkning, som NovoNorm har til at sænke blodsukkeret. Vær opmærksom på

hypoglykæmiske tegn.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Du må ikke tage NovoNorm, hvis du er gravid eller planlægger at blive det.

Du må ikke tage NovoNorm, hvis du ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner kan muligvis være påvirket, hvis dit

blodsukker er for lavt eller for højt. Husk, at du kan bringe dig selv og andre i fare. Spørg venligst din

læge om du kan køre bil, hvis du:

te har hypoglykæmi

Har få eller ingen advarselstegn på hypoglykæmi.

3.

Sådan skal du tage NovoNorm

Tag altid NovoNorm nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Lægen vil bestemme din dosis.

Den sædvanlige startdosis

er 0,5 mg før hvert hovedmåltid. Tabletterne sluges sammen med et

glas vand umiddelbart før eller op til 30 minutter før hvert hovedmåltid.

Dosis kan derefter justeres af lægen med op til 4 mg, som skal tages umiddelbart før eller op til

30 minutter før hvert hovedmåltid. Den maksimale anbefalede daglige dosis er 16 mg.

Tag aldrig en større mængde NovoNorm, end lægen har anbefalet.

Hvis du har taget for mange NovoNorm

Hvis du tager for mange tabletter, kan det sænke blodsukkerniveauet for meget og medføre

hypoglykæmi. Se venligst

Hvis du får hypoglykæmi

med hensyn til hvad hypoglykæmi er, og hvordan

det behandles.

Hvis du har glemt at tage NovoNorm

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den næste dosis som sædvanligt – Du må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage NovoNorm

Vær opmærksom på, at den ønskede virkning ikke opnås, hvis du stopper med at tage NovoNorm. Din

diabetes kan muligvis forværres. Hvis det er nødvendigt at ændre din behandling, skal du først

kontakte din læge.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hypoglykæmi

Hypoglykæmi er den mest almindelige bivirkning og kan forekomme hos mellem 1 og 10 ud af 100

behandlede (se

Hvis du får hypoglykæmi

, under punkt 2). Hypoglykæmiske reaktioner er sædvanligvis

milde til moderate, men kan i nogle tilfælde udvikle sig til hypoglykæmisk bevidstløshed eller koma.

Hvis dette sker, har du brug for øjeblikkelig lægehjælp.

Allergi

Allergi er meget sjældent (kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede). Symptomer

såsom hævelse, vejrtrækningsbesvær, hjertebanken, svimmelhed, svedeture, kan være tegn på en

anafylaktisk reaktion. Kontakt straks en læge.

Andre bivirkninger

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos mellem 1 og 10 ud af 100 behandlede)

Mavesmerter

Diarré.

Sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos færre end 1 ud af 1.000 behandlede)

Akut koronarsyndrom (men det behøver ikke være forårsaget af lægemidlet).

Meget sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede)

Opkastning

Forstoppelse

Synsforstyrrelser

Alvorlige leverproblemer, unormal leverfunktion såsom stigning af leverenzymer i blodet.

Bivirkninger med ukendt frekvens

Hypersensitivitet (såsom udslæt, kløe, rødmen, hævelse af huden)

Kvalme.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterfolien efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

NovoNorm indeholder:

Aktivt stof: Repaglinid.

Øvrige indholdsstoffer: Mikrokrystallinsk cellulose (E460), vandfrit calciumhydrogenphosphat,

majsstivelse, kaliumpolacrilin, povidon (polyvidon), glycerol 85%, magnesiumstearat,

meglumin, poloxamer, jernoxid, gul (E172) kun i 1 mg tabletterne og jernoxid, rød (E172) kun i

2 mg tabletterne.

Lægemidlets udseende og pakningsstørrelse

NovoNorm tabletter er runde og konvekse og er præget med Novo Nordisk logo (Apis-tyren). De fås i

styrkerne 0,5 mg, 1 mg og 2 mg. 0,5 mg tabletter er hvide, 1 mg tabletter er gule, og 2 mg tabletter er

ferskenfarvede. Tabletterne leveres i blisterpakninger i fire størrelser. De indeholder henholdsvis 30,

90, 120 eller 270 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Novo Nordisk A/S

Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Danmark.

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

NovoNorm 0,5 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 0,5 mg repaglinid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Repaglinid tabletter er hvide, runde og konvekse og er præget med Novo Nordisk logo (Apis-tyren).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Repaglinid

er indiceret til behandling af voksne med type 2-diabetes mellitus, hvis hyperglykæmi ikke

længere kan kontrolleres tilfredsstillende med diæt, vægttab og motion. Repaglinid kan også bruges i

kombination med metformin til voksne med type 2-diabetes mellitus, som ikke er tilfredsstillende

kontrolleret med metformin alene.

Behandlingen bør påbegyndes som et tillæg til diæt og motion for at sænke blodglucose i forbindelse

med måltiderne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Repaglinid tages præprandialt og titreres individuelt for at optimere den glykæmiske kontrol. Ud over

patientens sædvanlige hjemmekontrol af glucose i blod og/eller urin skal patientens blodglucose også

kontrolleres regelmæssigt af lægen for at fastsætte mindste effektive dosis for patienten.

Koncentrationen af glykosyleret hæmoglobin kan også være værdifuld til kontrol af patientens

behandlingsrespons. Regelmæssig kontrol er nødvendig for at opdage utilstrækkelig reduktion af

blodglucoseniveauet ved den maksimalt anbefalede dosis (dvs. primært behandlingssvigt) samt

manglende blodglucosereduktion efter en indledende effektiv periode (dvs. sekundært

behandlingssvigt).

Korttidsbehandling med repaglinid kan være tilstrækkelig i kortvarige perioder med dårlig kontrol hos

patienter med type 2-diabetes, der normalt reguleres tilfredsstillende med diæt.

Initialdosis

Dosis fastlægges af lægen i henhold til patientens behov.

Den anbefalede startdosis er på 0,5 mg. Der bør gå en eller to uger mellem hver titrering af dosis (alt

efter blodglucoserespons).

Hvis patientens behandling ændres ved skift fra et andet oralt hypoglykæmisk lægemiddel, er den

anbefalede startdosis 1 mg.

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede maksimale enkeltdosis er 4 mg taget i forbindelse med hovedmåltiderne.

Den maksimale døgndosis må ikke overskride 16 mg.

Særlige patientgrupper

Ældre

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter >75 år.

Nedsat nyrefunktion

Repaglinid påvirkes ikke af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Otte procent af en indgiven dosis af repaglinid udskilles gennem nyrerne. Produktets totale

plasmaclearance er reduceret i patienter med nedsat nyrefunktion, og da følsomheden for insulin er

øget i diabetiske patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales forsigtighed ved titrering af disse

patienters dosis.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter med leverinsufficiens.

Svækkede eller fejlernærede patienter

Hos svækkede eller fejlernærede patienter bør initial- og vedligeholdelsesdosis være konservativ, og

omhyggelig dosistitrering er nødvendig for at undgå hypoglykæmiske reaktioner.

Patienter, der indtager andre orale hypoglykæmiske lægemidler

Patienterne kan skifte direkte fra andre orale hypoglykæmiske lægemidler til repaglinid. Der

eksisterer dog intet nøjagtigt doseringsforhold mellem repaglinid og de øvrige orale hypoglykæmiske

lægemidler. Den anbefalede maksimale initialdosis for patienter, der overføres til behandling med

repaglinid, er 1 mg, som tages før hovedmåltiderne.

Repaglinid kan gives i kombination med metformin, når der med metformin alene ikke er opnået

tilfredsstillende blodglucosekontrol. I dette tilfælde skal metformindosis bibeholdes samtidig med

administration af repaglinid. Initialdosis for repaglinid er 0,5 mg før hvert hovedmåltid. Titrering

udføres i forhold til blodglucoserespons som for monoterapi.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af repaglinid hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Repaglinid bør indtages før hovedmåltiderne (dvs. præprandielt).

Doser tages normalt inden for 15 minutter i forbindelse med måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart efter måltidet og så langt som til 30 minutter før måltidet (dvs. preprandielt to, tre eller

fire gange per dag). Patienter, som springer et måltid over (eller tilføjer et ekstra måltid), bør

instrueres i at springe en dosis over (eller tilføje en dosis) i stedet for dette måltid.

I tilfælde af samtidig administration af andre aktive stoffer refereres til pkt. 4.4 og 4.5 for at bestemme

dosis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for repaglinid eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

C-peptid negativ type 1-diabetes mellitus.

Diabetisk ketoacidose, med eller uden koma.

Alvorlig leverdysfunktion.

Samtidig brug af gemfibrozil (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Repaglinid bør kun ordineres, hvis der efter behandling med diæt, motion og vægttab stadig er ringe

blodglucosekontrol og symptomer på diabetes mellitus.

Når en patient, som er stabiliseret på et oralt hypoglykæmisk lægemiddel, udsættes for stress såsom

feber, traume, infektion eller kirurgisk indgreb, kan nedsat glykæmisk kontrol forekomme. I dette

tilfælde kan det blive nødvendigt at afbryde repaglinidbehandlingen og midlertidigt behandle med

insulin.

Hypoglykæmi

Repaglinid kan, som andre β-cellestimulerende orale antidiabetika, forårsage hypoglykæmi.

Kombination med β-cellestimulerende orale antidiabetika

Orale hypoglykæmiske lægemidlers blodglucosenedsættende virkning mindskes hos mange patienter

med tiden. Dette kan skyldes en progressiv diabetesforværring eller mindsket respons over for

produktet. Fænomenet benævnes sekundært behandlingssvigt i modsætning til primært

behandlingssvigt, hvor lægemidlet allerede fra starten ingen effekt har hos den pågældende patient.

Justering af dosis og overholdelse af diæt og motionsplan bør vurderes, før en patient klassificeres

med sekundært behandlingssvigt.

Repaglinid virker via et specifikt bindingsted med en kort virkning på β-celler. Brugen af repaglinid

til patienter med sekundært behandlingssvigt overfor andre β-celle stimulerende orale antidiabetika er

ikke undersøgt i kliniske studier. Kombinationsbehandling med andre β-celle stimulerende orale

antidiabetika er ikke undersøgt klinisk.

Kombination med Neutral Protamin Hagedorn (NPH) insulin eller thiazolidindioner

Kombinationsbehandling med NPH insulin eller thiazolidinedioner er undersøgt klinisk. Dog mangler

der at blive udarbejdet en profil, som beskriver fordele og ulemper i sammenligning med andre

kombinationsbehandlinger.

Kombination med metformin

Kombinationsbehandling med metformin er forbundet med en øget risiko for hypoglykæmi.

Akut koronarsyndrom

Anvendelse af repaglinid kan være forbundet med en forhøjet incidens af akut koronarsyndrom (f.eks.

myokardieinfarkt), se pkt. 4.8 og 5.1.

Samtidig anvendelse

Repaglinid bør anvendes med forsigtighed eller undgås hos patienter, der får medicin, som påvirker

repaglinidmetabolismen (se pkt. 4.5). Hvis det er nødvendigt at give trimetoprim og repaglin samtidig,

skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række lægemidler har indflydelse på repaglinidmetabolismen. Derfor bør lægen overveje mulige

interaktioner:

In-vitro

data indikerer, at repaglinid bliver metaboliseret fortrinsvis af CYP2C8 men også af

CYP3A4. Kliniske data fra raske frivillige understøtter, at CYP2C8 er det vigtigste enzym, som er

involveret i repaglinid metabolismen med CYP3A4 i en underordnet rolle, men den relative virkning

af CYP3A4 kan øges, hvis CYP2C8 hæmmes. Som en konsekvens kan metabolismen, og hermed

udskillelsen af repaglinid, blive ændret af stoffer, som påvirker cytrochrome P-450 enzymer ved

hæmning eller induktion. Der skal udvises speciel opmærksomhed, når hæmmere af både CYP2C8 og

CYP3A4 administreres samtidig med repaglinid.

På grundlag af

in-vitro

data ser repaglinid ud til at være et substrat for aktivt hepatisk optag (organisk

anion-transportprotein OATP1B1). Præparater som inhiberer OATP1B1, kan ligeledes have

potentialet til at øge plasmakoncentrationer af repaglinid, som det er blevet påvist for ciclosporin (se

nedenfor).

Følgende stoffer kan forstærke og/eller forlænge den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, trimetroprim, ciclosporin, deferasirox,

clopidogrel, andre antidiabetiske lægemidler, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere),

non-selektive betablokkerende lægemidler, angiotensin konverterende enzym (ACE)-hæmmere,

NSAIDS, salicylater, octreotide, alkohol og anaboliske steroider.

Samtidig administration af gemfibrozil (600 mg 2 gange dagligt), en CYP2C8-hæmmer, og repaglinid

(en enkelt dosis på 0,25 mg) øgede repaglinidoptagelsen (AUC) med 8,1 gange og C

med 2,4 gange

hos frivillige raske personer. Halveringstiden blev forlænget fra 1,3 til 3,7 timer, som resulterede i en

mulig øgning og forlængelse af repaglinids blodglucosesænkende effekt, og plasmarepaglinid-

koncentrationen efter 7 timer øgedes 28,6 gange af gemfibrozil. Samtidig brug af gemfibrozil og

repaglinid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig administration af trimetoprim (160 mg 2 gange dagligt), en moderat CYP2C8-hæmmer, og

repaglinid (en enkelt dosis på 0,25 mg) øger repaglinid AUC, C

og t

(henholdsvis 1,6, 1,4 og

1,2 gange) uden statistisk signifikans på blodglucoseniveauerne. Denne manglende

farmakodynamiske effekt blev observeret med subterapeutiske doser af repaglinid. Eftersom

sikkerhedsprofilen af denne kombination ikke er blevet fastlagt for doser over 0,25 mg repaglinid og

320 mg trimetoprim, bør samtidig brug af trimetoprim og repaglinid undgås. Hvis det er nødvendigt at

bruge dem samtidig, skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation

(se pkt. 4.4).

Rifampicin, en potent inducer af CYP3A4, men også CYP2C8, virker både som inducer og hæmmer

på metabolismen af repaglinid. Syv dages forbehandling med rifampicin (600 mg), efterfulgt af

samtidig administration af repaglinid (en enkelt dosis på 4 mg) på dag 7 resulterede i en 50% lavere

AUC (effekt af en kombination af induktion og hæmning). Når repaglinid blev givet 24 timer efter

sidste rifampicin dosis, sås en 80% reduktion af repaglinid AUC (effekten af induktion). Samtidig

administration af rifampicin og repaglinid kan derfor medføre, at repaglinid doseringen skal justeres.

Denne justering bør baseres på omhyggelige målinger af blodglucosekoncentrationerne ved initiering

af rifampicin behandlingen (akut hæmning), efterfølgende dosering (blandet hæmning og induktion)

ophør (alene induktion) og op til ca. 2 uger efter ophør med rifampicin, hvor den induktive effekt af

rifampicin ikke længere er til stede. Det kan ikke udelukkes af andre induktorer, f.eks phenytoin,

kabamazepin, barbiturat, perikon, kan have en lignende effekt.

Effekten af ketoconazole, en prototype på en stærk og konkurrencedygtig CYP3A4-hæmmer på

repaglinid-farmakokinetikken, er blevet undersøgt hos raske personer. Samtidig administration af

200 mg ketoconazole øger repaglinidoptagelsen (AUC og C

) med 1,2 gange med ændring på

mindre end 8% af blodglucoseprofilerne (en enkelt dosis på 4 mg repaglinid). Samtidig administration

af 100 mg itraconazol, en CYP3A4-hæmmer, er også undersøgt hos frivillige raske personer, og øgede

repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange. Der blev ikke observeret nogen signifikant effekt på

glucoseniveauet hos frivillige raske personer. I et interaktionsstudie med raske frivillige vistes, at

samtidig administration af 250 mg clarithromycin, en potent mekanismebaseret CYP3A4-hæmmer,

øgede repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange og C

1,7 gange samt øgede den gennemsnitlige

tilvækst i repaglinidoptagelsen AUC af serum insulin 1,5 gange og maksimumkoncentrationen

1,6 gange. Den nøjagtige mekanisme af denne interaktion er ikke klar.

I et studie udført på frivillige raske personer, øgede samtidig administration af repaglinid (en enkelt

dosis på 0,25 mg) og ciclosporin (gentagen dosis på 100 mg) AUC og C

for repaglinid omkring

2,5 gange og 1,8 gange respektivt. Da interaktionen ikke er påvist ved doser af repaglinid, som er

højere end 0,25 mg, skal samtidig brug af ciclosporin med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

skønnes nødvendig, skal omhyggelig klinisk monitorering samt monitorering af blodglucose foretages

(se pkt. 4.4).

I et interaktionsstudie med frivillige raske personer, samtidig administration af deferasirox

(30/mg/kg/dag, 4 dage), en moderat inhibitor af CYP2C8 og CYP3A4, og repaglinid (enkelt dosis,

0,5 mg) resulterede i en 2,3 gange øgning (90% CI [2,03-2,63]) af systemisk eksponeret (AUC)

repaglinid i forhold til kontrol, en 1,6 gange (90% CI [1,42-1,84]) øgning af C

, og et mindre,

signifikant fald af blodglucoseværdier. Da interaktionen ikke er blevet etableret med størrer doser end

0,5 mg for repaglinid, skal samtidig brug af deferasirox med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

synes nødvendig, skal der foretages omhyggelig klinisk overvågning og monitorering af blodglucosen

(se pkt. 4.4).

I et interaktionsstudie med frivillige raske personer, øgede samtidig administration af

clopidogrel

(300 mg opstartsdosis), en CYP2C8 inhibitor, eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 5,1 gange, og ved

kontinuerlig administration (75 mg daglig dosis) eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 3,9 gange. Der

blev observeret et mindre, men signifikant fald i blodglucoseværdier. Da sikkerhedsprofilen af den

samtidige behandling ikke er etableret hos disse patienter, bør samtidig brug af clodidogrel og

repaglinid undgås. Hvis samtidig brug er nødvendig, skal der foretages omhyggelig monitorering af

blodglucosen og tæt klinisk monitorering (se pkt. 4.4).

Betablokkerende lægemidler kan maskere symptomerne på hypoglykæmi.

Samtidig administration af CYP3A4-substraterne: cimetidin, nifedipin, østrogen eller simvastatin med

repaglinid, ændrede ikke væsentligt på repaglinids farmakokinetiske parametre.

Repaglinid havde ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskaber af digoxin,

teofyllin eller warfarin ved regelmæssig administration til frivillige raske personer. Dosisjustering af

disse stoffer er derfor ikke nødvendig ved samtidig administration af repaglinid.

Følgende stoffer kan svække den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Orale kontraceptiva, rifampicin, barbiturater, karbamazepin, thiazider, kortikosteroider, danazol,

thyreoideahormoner og sympatomimetika.

Når patienter, der indtager repaglinid, starter eller ophører med at tage disse stoffer, skal de overvåges

grundigt for ændring i blodglucoseregulering.

Når repaglinid bruges sammen med andre lægemidler, som hovedsageligt udskilles med galden som

repaglinid, bør man overveje eventuel interaktion.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført interaktionsstudier hos børn og unge.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Repaglinid er ikke klinisk undersøgt hos gravide kvinder. Repaglinid bør undgås under graviditet.

Amning

Der er ikke udført studier hos ammende kvinder. Repaglinid bør ikke bruges til behandling af

ammende kvinder.

Fertilitet

Data fra dyrestudier, som undersøger effekten på embryoføtal udvikling og udviklingen hos afkom,

såvel som udskillelse i mælk er beskrevet i pkt. 5.3.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

NovoNorm har ingen direkte indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, men

kan medføre hypoglykæmi.

Patienter skal rådgives om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi når de kører. Dette er især

væsentligt for patienter der har nedsat eller ingen advarselstegn på hypoglykæmier eller som oplever

hyppige hypoglykæmier. Tilrådeligheden af at køre bør i sådanne tilfælde overvejes.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De oftest rapporterede bivirkninger er ændringer i blodglucoseniveauer, f.eks. hypoglykæmi.

Forekomsten af sådanne bivirkninger afhænger af individuelle faktorer, såsom kostvaner, dosering,

motion og stress.

Tabel over bivirkninger

På baggrund af erfaringerne med repaglinid og andre hypoglykæmiske lægemidler er følgende

bivirkninger set. Frekvenser er angivet som følger: almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelige

(≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra tilgængeligt data).

Immunsystemet

Allergiske reaktioner*

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Hypoglykæmisk koma og

hypoglykæmisk

bevidstløshed

Ikke kendt

Øjne

Synsforstyrrelser *

Meget sjælden

Hjerte

Kardiovaskulær sygdom

Sjælden

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter og diarré

Almindelig

Opkastning og forstoppelse

Meget sjælden

Kvalme

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Abnormal leverfunktion,

leverenzymstigning*

Meget sjælden

Hud og subkutane væv

Hypersensitivitet*

Ikke kendt

*se afsnittet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger nedenfor

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Allergiske reaktioner

Generaliserede hypersensitive reaktioner (f.eks. anafylaktisk reaktion) eller immunologiske reaktioner

såsom vaskulit.

Synsforstyrrelser

Ændringer i blodglucoseniveauer har i nogle tilfælde medført forbigående synsforstyrrelser, især

initialt i behandlingen. Synsforstyrrelser er kun rapporteret i meget få tilfælde efter påbegyndelse af

behandling med repaglinid. Ingen af disse tilfælde har givet anledning til at standse behandlingen med

repaglinid i kliniske forsøg.

Abnormal leverfunktion, leverenzymstigning

Der er rapporteret isolerede tilfælde af leverenzymstigning under behandling med repaglinid. De

fleste tilfælde var milde og forbigående, og meget få patienter ophørte med behandlingen på grund af

leverenzymstigning. I meget sjældne tilfælde har der været rapporteret om alvorlig hepatisk

dysfunktion.

Hypersensitivitet

Hypersensibilitetsreaktioner på huden i form af erythem, kløe, udslæt og urticaria kan forekomme.

Der er ingen grund til at forvente krydsallergi med sulfonylurinstoffer på grund af forskellen i den

kemiske struktur.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Repaglinid er blevet givet med ugentlig optrapning af dosis fra 4 mg til 20 mg fire gange dagligt i en

periode på 6 uger. Dette gav ikke anledning til bekymring for patientens sikkerhed. Da hypoglykæmi i

denne undersøgelse blev undgået ved hjælp af forøget kalorieindtagelse, kan en relativ overdosering

have kraftig glucosenedsættende virkning og deraf følgende hypoglykæmisymptomer (svimmelhed,

øget svedproduktion, rysten, hovedpine o.s.v.). Skulle disse symptomer opstå, bør de nødvendige

forholdsregler træffes med henblik på at korrigere det lave blodglucoseniveau (orale kulhydrater).

Alvorligere hypoglykæmi med krampeanfald, bevidstløshed eller koma behandles med intravenøs

glucose.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmako-terapeutisk gruppe: Lægemidler anvendt mod diabetes, andre blodglucose sænkende

lægemidler, ekskl. insuliner

ATC-kode: A10B X02

Virkningsmekanisme

Repaglinid er et oralt β-celle stimulerende korttidsvirkende antidiabeticum. Repaglinid, sænker

øjeblikkeligt blodglucoseniveauerne ved at stimulere sekretionen af insulin fra pankreas. Denne effekt

er afhængig af fungerende β-celler i de Langerhanske øer.

Repaglinid lukker de ATP-afhængige kaliumkanaler i β-cellens membran ved at binde sig til

bindingssteder, der er forskellige fra bindingssteder for andre β-celle stimulerende antidiabetika.

Dermed depolariseres β-cellen, hvilket medfører en åbning af calciumkanalerne. Den efterfølgende

stigning af calciumindløb stimulerer insulinsekretionen fra β-cellen.

Farmakodynamisk virkning

Hos patienter med type 2-diabetes indtraf det insulinotrope respons på et måltid inden for 30 minutter

efter oral dosering af repaglinid. Dette havde en blodglucosenedsættende virkning under hele

måltidets varighed. De forhøjede insulinniveauer fandtes ikke efter selve måltidstesten. Plasma

repaglinid koncentrationen faldt hurtigt og 4 timer efter administration var der kun lave

koncentrationer i plasma hos type 2-diabetes patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et dosisafhængigt blodglucosefald blev påvist hos patienter med type 2-diabetes, der indtog doser på

0,5 til 4 mg repaglinid.

Resultater af kliniske undersøgelser har vist, at repaglinid doseres optimalt i forbindelse med

hovedmåltiderne (præprandial dosering).

Dosis tages almindeligvis indenfor 15 minutter før måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart før måltidet til så længe som 30 minutter før måltidet.

Et epidemiologisk studie indikerede, at de repaglinidbehandlede patienter havde en lettere forhøjet

risiko for akut koronarsyndrom sammenlignet med de sulfonylureabehandlede patienter (se pkt. 4.4 og

4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Repaglinid absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, hvilket medfører hurtig stigning i

plasmakoncentrationen af det aktive stof. Maksimalt plasmaniveau indtræder en time efter

indtagelsen. Efter at maksimum er nået, falder plasmakoncentrationen hurtigt.

Farmakokinetikken for repaglinid er karakteriseret ved en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på

63% (CV 11%).

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i de farmakokinetiske parametre, når repaglinid

blev givet 0, 15, 30 minutter før et måltid eller i forbindelse med fastende tilstand.

Der er set en høj inter-individuel variation (60%) af repaglinid-plasma koncentration i de kliniske

undersøgelser. Den intra-individuelle variation er lav til moderat (35%) og da repaglinid doseres

under optrapning til den ønskede effekt, er effekten ikke påvirket af den inter-individuelle variation.

Distribution

Rapaglinids farmakokinetik er karakteriseret af et lavt fordelingsvolumen på 30 liter (svarende til

fordeling i intracellulær-væsken) og er stærkt bundet til plasma proteiner i mennesker (mere end

98%).

Elimination

Repaglinid elimineres hurtigt fra blodet indenfor 4-6 timer. Plasma halveringstid er cirka en time.

Repaglinid metaboliseres næsten fuldstændigt, og ingen af de testede metabolitter har indtil videre

vist nogen klinisk relevant hypoglykæmisk effekt.

Metabolitter af repaglinid udskilles primært via galden. En lille del (under 8%) af den indtagne dosis

er til stede i urinen, fortrinsvis som metabolitter. Under 1% af det repaglinid udskilles med afføringen.

Særlige patientgrupper

Repaglinid eksponering er øget i patienter med lever insufficiens og i de ældre type 2 diabetiske

patienter. AUC (SD) efter en enkeltdosis på 2 mg (4 mg i patienter med lever insufficiens) var

31,4 ng/ml x time (28,3) i raske frivillige, 304,9 ng/ml x time (228,0) i patienter med lever

insufficiens, og 117,9 ng/ml x time (83,8) i ældre type 2 diabetiske patienter.

Efter en 5 dages behandling med repaglinid (2 mg x 3/dag) hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatinin-

clearance

: 20-39 ml/min.) viste resultaterne en signifikant stigning til det

dobbelte i eksponering (AUC) og halveringstid (t

) i sammenligning med patienter med normal

nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ikke nogen risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og potentiel

karcinogenicitet.

Repaglinid er vist ikke at være teratogent i dyrestudier. Embryotoksicitet i form af abnorm udvikling

af ekstremiteter blev observeret hos rottefostre og nyfødte unger, der var udsat for høje doser i sidste

stadie af graviditeten og i diegivningsperioden. Repaglinid var fundet i mælken hos dyr.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit

Majsstivelse

Kaliumpolacrilin

Povidon (polyvidon)

Glycerol 85%

Magnesiumstearat

Meglumin

Poloxamer

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakningerne (aluminium/aluminium) indeholder henholdsvis 30, 90, 120 eller 270 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/98/076/004-006, EU/1/98/076/023

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 17. august 1998

Dato for seneste fornyelse: 23. juli 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Detaljeret information om dette lægemiddel er tilgængeligt på Europæisk Medicin Agenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

NovoNorm 1 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 1 mg repaglinid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Repaglinid tabletter er gule, runde og konvekse og er præget med Novo Nordisk logo (Apis-tyren).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Repaglinid

er indiceret til behandling af voksne med type 2-diabetes mellitus, hvis hyperglykæmi ikke

længere kan kontrolleres tilfredsstillende med diæt, vægttab og motion. Repaglinid kan også bruges i

kombination med metformin til voksne med type 2-diabetes mellitus, som ikke er tilfredsstillende

kontrolleret med metformin alene.

Behandlingen bør påbegyndes som et tillæg til diæt og motion for at sænke blodglucose i forbindelse

med måltiderne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Repaglinid tages præprandialt og titreres individuelt for at optimere den glykæmiske kontrol. Ud over

patientens sædvanlige hjemmekontrol af glucose i blod og/eller urin skal patientens blodglucose også

kontrolleres regelmæssigt af lægen for at fastsætte mindste effektive dosis for patienten.

Koncentrationen af glykosyleret hæmoglobin kan også være værdifuld til kontrol af patientens

behandlingsrespons. Regelmæssig kontrol er nødvendig for at opdage utilstrækkelig reduktion af

blodglucoseniveauet ved den maksimalt anbefalede dosis (dvs. primært behandlingssvigt) samt

manglende blodglucosereduktion efter en indledende effektiv periode (dvs. sekundært

behandlingssvigt).

Korttidsbehandling med repaglinid kan være tilstrækkelig i kortvarige perioder med dårlig kontrol hos

patienter med type 2-diabetes, der normalt reguleres tilfredsstillende med diæt.

Initialdosis

Dosis fastlægges af lægen i henhold til patientens behov.

Den anbefalede startdosis er på 0,5 mg.

Der bør gå en eller to uger mellem hver titrering af dosis (alt efter blodglucoserespons).

Hvis patientens behandling ændres ved skift fra et andet oralt hypoglykæmisk lægemiddel, er den

anbefalede startdosis 1 mg.

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede maksimale enkeltdosis er 4 mg taget i forbindelse med hovedmåltiderne.

Den maksimale døgndosis må ikke overskride 16 mg.

Særlige patientgrupper

Ældre

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter >75 år.

Nedsat nyrefunktion

Repaglinid påvirkes ikke af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Otte procent af en indgiven dosis af repaglinid udskilles gennem nyrerne. Produktets totale

plasmaclearance er reduceret i patienter med nedsat nyrefunktion, og da følsomheden for insulin er

øget i diabetiske patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales forsigtighed ved titrering af disse

patienters dosis.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter med leverinsufficiens.

Svækkede eller fejlernærede patienter

Hos svækkede eller fejlernærede patienter bør initial- og vedligeholdelsesdosis være konservativ og

omhyggelig dosistitrering er nødvendig for at undgå hypoglykæmiske reaktioner.

Patienter, der indtager andre orale hypoglykæmiske lægemidler

Patienterne kan skifte direkte fra andre orale hypoglykæmiske lægemidler til repaglinid. Der

eksisterer dog intet nøjagtigt doseringsforhold mellem repaglinid og de øvrige orale hypoglykæmiske

lægemidler. Den anbefalede maksimale initialdosis for patienter, der overføres til behandling med

repaglinid, er 1 mg, som tages før hovedmåltiderne.

Repaglinid kan gives i kombination med metformin, når der med metformin alene ikke er opnået

tilfredsstillende blodglucosekontrol. I dette tilfælde skal metformindosis bibeholdes samtidig med

administration af repaglinid. Initialdosis for repaglinid er 0,5 mg før hvert hovedmåltid. Titrering

udføres i forhold til blodglucoserespons som for monoterapi.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af repaglinid hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Repaglinid bør indtages før hovedmåltiderne (dvs. præprandielt).

Doser tages normalt inden for 15 minutter i forbindelse med måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart efter måltidet og så langt som til 30 minutter før måltidet (dvs. preprandielt to, tre eller

fire gange per dag). Patienter, som springer et måltid over (eller tilføjer et ekstra måltid), bør

instrueres i at springe en dosis over (eller tilføje en dosis) i stedet for det pågældende måltid.

I tilfælde af samtidig administration af andre aktive stoffer refereres til pkt. 4.4 og 4.5 for at bestemme

dosis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for repaglinid eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

C-peptid negativ type 1-diabetes mellitus.

Diabetisk ketoacidose, med eller uden koma.

Alvorlig leverdysfunktion.

Samtidig brug af gemfibrozil (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Repaglinid bør kun ordineres, hvis der efter behandling med diæt, motion og vægttab stadig er ringe

blodglucosekontrol og symptomer på diabetes mellitus.

Når en patient, som er stabiliseret på et oralt hypoglykæmisk lægemiddel, udsættes for stress såsom

feber, traume, infektion eller kirurgisk indgreb, kan nedsat glykæmisk kontrol forekomme. I dette

tilfælde kan det blive nødvendigt at afbryde repaglinidbehandlingen og midlertidigt behandle med

insulin.

Hypoglykæmi

Repaglinid kan, som andre β-cellestimulerende orale antidiabetika, forårsage hypoglykæmi.

Kombination med β-cellestimulerende orale antidiabetika

Orale hypoglykæmiske lægemidlers blodglucosenedsættende virkning mindskes hos mange patienter

med tiden. Dette kan skyldes en progressiv diabetesforværring eller mindsket respons over for

produktet. Fænomenet benævnes sekundært behandlingssvigt i modsætning til primært

behandlingssvigt, hvor lægemidlet allerede fra starten ingen effekt har hos den pågældende patient.

Justering af dosis og overholdelse af diæt og motionsplan bør vurderes, før en patient klassificeres

med sekundært behandlingssvigt.

Repaglinid virker via et specifikt bindingsted med en kort virkning på β -celler. Brugen af repaglinid

til patienter med sekundært behandlingssvigt overfor andre β -celle stimulerende orale antidiabetika er

ikke undersøgt i kliniske studier. Kombinationsbehandling med andre β-celle stimulerende orale

antidiabetika er ikke undersøgt klinisk.

Kombination med Neutral Protamin Hagedorn (NPH) insulin eller thiazolidindioner

Kombinationsbehandling med NPH insulin eller thiazolidinedioner er ikke undersøgt klinisk. Dog

mangler der at blive udarbejdet en profil, som beskriver fordele og ulemper i sammenligning med

andre kombinationsbehandlinger.

Kombination med metformin

Kombinationsbehandling med metformin er forbundet med en øget risiko for hypoglykæmi.

Akut koronarsyndrom

Anvendelse af repaglinid kan være forbundet med en forhøjet incidens af akut koronarsyndrom (f.eks.

myokardieinfarkt) se pkt. 4.8 og 5.1.

Samtidig anvendelse

Repaglinid bør anvendes med forsigtighed eller undgås hos patienter, der får medicin, som påvirker

repaglinidmetabolismen (se pkt. 4.5). Hvis det er nødvendigt at give trimetoprim og repaglin samtidig,

skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række lægemidler har indflydelse på repaglinidmetabolismen. Derfor bør lægen overveje mulige

interaktioner:

In-vitro

data indikerer, at repaglinid bliver metaboliseret fortrinsvis af CYP2C8 men også af

CYP3A4. Kliniske data fra raske frivillige understøtter, at CYP2C8 er det vigtigste enzym, som er

involveret i repaglinid metabolismen med CYP3A4 i en underordnet rolle, men den relative virkning

af CYP3A4 kan øges, hvis CYP2C8 hæmmes. Som en konsekvens kan metabolismen, og hermed

udskillelsen af repaglinid, blive ændret af stoffer, som påvirker cytrochrome P-450 enzymer ved

hæmning eller induktion. Der skal udvises speciel opmærksomhed, når hæmmere af både CYP2C8 og

CYP3A4 administreres samtidig med repaglinid.

På grundlag af

in vitro-

data ser repaglinid ud til at være et substrat for aktivt hepatisk optag (organisk

anion-transportprotein OATP1B1). Præparater som inhiberer OATP1B1, kan ligeledes have

potentialet til at øge plasmakoncentrationer af repaglinid, som det er blevet påvist for ciclosporin (se

nedenfor).

Følgende stoffer kan forstærke og/eller forlænge den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, trimetroprim, ciclosporin, deferasirox,

clopidogrel, andre antidiabetiske lægemidler, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere),

non-selektive betablokkerende lægemidler, angiotensin konverterende enzym (ACE)-hæmmere,

NSAIDS, salicylater, octreotide, alkohol og anaboliske steroider.

Samtidig administration af gemfibrozil (600 mg 2 gange dagligt), en CYP2C8-hæmmer, og repaglinid

(en enkelt dosis på 0,25 mg) øgede repaglinidoptagelsen (AUC) med 8,1 gange og C

med 2,4 gange

hos frivillige raske personer. Halveringstiden blev forlænget fra 1,3 til 3,7 timer, som resulterede i en

mulig øgning og forlængelse af repaglinids blodglucosesænkende effekt og

plasmarepaglinidkoncentrationen efter 7 timer øgedes 28,6 gange af gemfibrozil. Samtidig brug af

gemfibrozil og repaglinid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig administration af trimetoprim (160 mg 2 gange dagligt), en moderat CYP2C8-hæmmer, og

repaglinid (en enkelt dosis på 0,25 mg) øger repaglinid AUC, C

og t

(henholdsvis 1,6, 1,4 og

1,2 gange) uden statistisk signifikans på blodglucoseniveauerne. Denne manglende

farmakodynamiske effekt blev observeret med subterapeutiske doser af repaglinid. Eftersom

sikkerhedsprofilen af denne kombination ikke er blevet fastlagt for doser over 0,25 mg repaglinid og

320 mg trimetoprim, bør samtidig brug af trimetoprim og repaglinid undgås. Hvis det er nødvendigt at

bruge dem samtidig, skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation

(se pkt. 4.4).

Rifampicin, en potent inducer af CYP3A4, men også CYP2C8, virker både som inducer og hæmmer

på metabolismen af repaglinid. Syv dages forbehandling med rifampicin (600 mg), efterfulgt af

samtidig administration af repaglinid (en enkelt dosis på 4 mg) på dag 7 resulterede i en 50% lavere

AUC (effekt af en kombination af induktion og hæmning). Når repaglinid blev givet 24 timer efter

sidste rifampicin dosis, sås en 80% reduktion af repaglinid AUC (effekten af induktion). Samtidig

administration af rifampicin og repaglinid kan derfor medføre, at repaglinid doseringen skal justeres.

Denne justering bør baseres på omhyggelige målinger af blodglucosekoncentrationerne ved initiering

af rifampicin behandlingen (akut hæmning), efterfølgende dosering (blandet hæmning og induktion)

ophør (alene induktion) og op til ca. 2 uger efter ophør med rifampicin, hvor den induktive effekt af

rifampicin ikke længere er til stede. Det kan ikke udelukkes af andre induktorer, f.eks phenytoin,

kabamazepin, barbiturat, perikon, kan have en lignende effekt.

Effekten af ketoconazole, en prototype på en stærk og konkurrencedygtig CYP3A4-hæmmer på

repaglinid-farmakokinetikken, er blevet undersøgt hos raske personer. Samtidig administration af

200 mg ketoconazole øger repaglinidoptagelsen (AUC og C

) med 1,2 gange med ændring på

mindre end 8% af blodglucoseprofilerne (en enkelt dosis på 4 mg repaglinid). Samtidig administration

af 100 mg itraconazol, en CYP3A4-hæmmer, er også undersøgt hos frivillige raske personer og øgede

repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange. Der blev ikke observeret nogen signifikant effekt på

glucoseniveauet hos frivillige raske personer. I et interaktionsstudie med raske frivillige vistes, at

samtidig administration af 250 mg clarithromycin, en potent mekanismebaseret CYP3A4-hæmmer,

øgede repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange og C

1,7 gange samt øgede den gennemsnitlige

tilvækst i repaglinidoptagelsen AUC af serum insulin 1,5 gange og maksimumkoncentrationen

1,6 gange. Den nøjagtige mekanisme af denne interaktion er ikke klar.

I et studie udført på frivillige raske personer, øgede samtidig administration af repaglinid (en enkelt

dosis på 0,25 mg) og ciclosporin (gentagen dosis på 100 mg) AUC og C

for repaglinid omkring

2,5 gange og 1,8 gange respektivt. Da interaktionen ikke er påvist ved doser af repaglinid, som er

højere end 0,25 mg, skal samtidig brug af ciclosporin med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

skønnes nødvendig, skal omhyggelig klinisk monitorering samt monitorering af blodglucose foretages

(se pkt. 4.4).

I et interaktionsstudie med frivillige raske personer, samtidig administration af deferasirox

(30/mg/kg/dag, 4 dage), en moderat inhibitor af CYP2C8 og CYP3A4, og repaglinid (enkelt dosis,

0,5 mg) resulterede i en 2,3 gange øgning (90% CI [2,03-2,63]) af systemisk eksponeret (AUC)

repaglinid i forhold til kontrol, en 1,6 gange (90% CI [1,42-1,84]) øgning af C

, og et mindre,

signifikant fald af blodglucoseværdier. Da interaktionen ikke er blevet etableret med størrer doser end

0,5 mg for repaglinid, skal samtidig brug af deferasirox med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

synes nødvendig, skal der foretages omhyggelig klinisk overvågning og monitorering af blodglucosen

(se pkt. 4.4).

I et interaktionsstudie med frivillige raske personer, øgede samtidig administration af

clopidogrel

(300 mg opstartsdosis), en CYP2C8 inhibitor, eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 5,1 gange, og ved

kontinuerlig administration (75 mg daglig dosis) eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 3,9 gange. Der

blev observeret et mindre, men signifikant fald i blodglucoseværdier. Da sikkerhedsprofilen af den

samtidige behandling ikke er etableret hos disse patienter, bør samtidig brug af clodidogrel og

repaglinid undgås. Hvis samtidig brug er nødvendig, skal der foretages omhyggelig monitorering af

blodglucosen og tæt klinisk monitorering (se pkt. 4.4).

Betablokkerende lægemidler kan maskere symptomerne på hypoglykæmi.

Samtidig administration af CYP3A4-substraterne: cimetidin, nifedipin, østrogen eller simvastatin med

repaglinid, ændrede ikke væsentligt på repaglinids farmakokinetiske parametre.

Repaglinid havde ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskaber af digoxin,

teofyllin eller warfarin ved regelmæssig administration til frivillige raske personer. Dosisjustering af

disse stoffer er derfor ikke nødvendig ved samtidig administration af repaglinid.

Følgende stoffer kan svække den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Orale kontraceptiva, rifampicin, barbiturater, karbamazepin, thiazider, kortikosteroider, danazol,

thyreoideahormoner og sympatomimetika.

Når patienter, der indtager repaglinid, starter eller ophører med at tage disse stoffer, skal de overvåges

grundigt for ændring i blodglucoseregulering.

Når repaglinid bruges sammen med andre lægemidler, som hovedsageligt udskilles med galden som

repaglinid, bør man overveje eventuel interaktion.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført interaktionsstudier hos børn og unge.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Repaglinid er ikke klinisk undersøgt hos gravide kvinder. Repaglinid bør undgås under graviditet.

Amning

Der er ikke udført studier hos ammende kvinder. Repaglinid bør ikke bruges til behandling af

ammende kvinder.

Fertilitet

Data fra dyrestudier, som undersøger effekten på embryoføtal udvikling og udviklingen hos afkom,

såvel som udskillelse i mælk, er beskrevet i pkt. 5.3.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

NovoNorm har ingen direkte indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, men

kan medføre hypoglykæmi.

Patienter skal rådgives om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi når de kører. Dette er især

væsentligt for patienter der har nedsat eller ingen advarselstegn på hypoglykæmier eller som oplever

hyppige hypoglykæmier. Tilrådeligheden af at køre bør i sådanne tilfælde overvejes.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De oftest rapporterede bivirkninger er ændringer i blodglucoseniveauer, f.eks. hypoglykæmi.

Forekomsten af sådanne bivirkninger afhænger af individuelle faktorer, såsom kostvaner, dosering,

motion og stress.

Tabel over bivirkninger

På baggrund af erfaringerne med repaglinid og andre hypoglykæmiske lægemidler er følgende

bivirkninger set. Frekvenser er angivet som følger: almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelige

(≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000) og meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra tilgængelig data).

Immunsystemet

Allergiske reaktioner*

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Hypoglykæmisk koma og

hypoglykæmisk

bevidstløshed

Ikke kendt

Øjne

Synsforstyrrelser *

Meget sjælden

Hjerte

Kardiovaskulær sygdom

Sjælden

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter og diarré

Almindelig

Opkastning og forstoppelse

Meget sjælden

Kvalme

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Abnormal leverfunktion.

leverenzymstigning*

Meget sjælden

Hud og subkutane væv

Hypersensitivitet*

Ikke kendt

*se afsnittet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger nedenfor

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Allergiske reaktioner

Generaliserede hypersensitive reaktioner (f.eks. anafylaktisk reaktion) eller immunologiske reaktioner

såsom vaskulit.

Synsforstyrrelser

Ændringer i blodglucoseniveauer har i nogle tilfælde medført forbigående synsforstyrrelser, især

initialt i behandlingen. Synsforstyrrelser er kun rapporteret i meget få tilfælde efter påbegyndelse af

behandling med repaglinid. Ingen af disse tilfælde har givet anledning til at standse behandlingen med

repaglinid i kliniske forsøg.

Abnormal leverfunktion, leverenzymstigning,

Der er rapporteret isolerede tilfælde af leverenzymstigning under behandling med repaglinid. De

fleste tilfælde var milde og forbigående, og meget få patienter ophørte med behandlingen på grund af

leverenzymstigning. I meget sjældne tilfælde har der været rapporteret om alvorlig hepatisk

dysfunktion.

Hypersensitivitet

Hypersensibilitetsreaktioner på huden i form af erythem, kløe, udslæt og urticaria kan forekomme.

Der er ingen grund til at forvente krydsallergi med sulfonylurinstoffer på grund af forskellen i den

kemiske struktur.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Repaglinid er blevet givet med ugentlig optrapning af dosis fra 4 mg til 20 mg fire gange dagligt i en

periode på 6 uger. Dette gav ikke anledning til bekymring for patientens sikkerhed. Da hypoglykæmi i

denne undersøgelse blev undgået ved hjælp af forøget kalorieindtagelse, kan en relativ overdosering

have kraftig glucosenedsættende virkning og deraf følgende hypoglykæmisymptomer (svimmelhed,

øget svedproduktion, rysten, hovedpine o.s.v.). Skulle disse symptomer opstå, bør de nødvendige

forholdsregler træffes med henblik på at korrigere det lave blodglucoseniveau (orale kulhydrater).

Alvorligere hypoglykæmi med krampeanfald, bevidstløshed eller koma behandles med intravenøs

glucose.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmako-terapeutisk gruppe: Lægemidler anvendt mod diabetes, andre blodglucose sænkende

lægemidler, ekskl. insuliner

ATC-kode: A10B X02

Virkningsmekanisme

Repaglinid er et oralt β-celle stimulerende korttidsvirkende antidiabeticum. Repaglinid, sænker

øjeblikkeligt blodglucoseniveauerne ved at stimulere sekretionen af insulin fra pankreas. Denne effekt

er afhængig af fungerende β-celler i de Langerhanske øer.

Repaglinid lukker de ATP-afhængige kaliumkanaler i β-cellens membran ved at binde sig til

bindingssteder, der er forskellige fra bindingssteder for andre β-celle stimulerende antidiabetika.

Dermed depolariseres β-cellen, hvilket medfører en åbning af calciumkanalerne. Den efterfølgende

stigning af calciumindløb stimulerer insulinsekretionen fra β-cellen.

Farmakodynamisk virkning

Hos patienter med type 2-diabetes indtraf det insulinotrope respons på et måltid inden for 30 minutter

efter oral dosering af repaglinid. Dette havde en blodglucosenedsættende virkning under hele

måltidets varighed. De forhøjede insulinniveauer fandtes ikke efter selve måltidstesten. Plasma

repaglinid koncentrationen faldt hurtigt og 4 timer efter administration var der kun lave

koncentrationer i plasma hos type 2-diabetes patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et dosisafhængigt blodglucosefald blev påvist hos patienter med type 2-diabetes, der indtog doser på

0,5 til 4 mg repaglinid.

Resultater af kliniske undersøgelser har vist, at repaglinid doseres optimalt i forbindelse med

hovedmåltiderne (præprandial dosering).

Dosis tages almindeligvis indenfor 15 minutter før måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart før måltidet til så længe som 30 minutter før måltidet.

Et epidemiologisk studie indikerede, at de repaglinidbehandlede patienter havde en lettere forhøjet

risiko for akut koronarsyndrom sammenlignet med de sulfonylureabehandlede patienter (se pkt. 4.4 og

4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Repaglinid absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, hvilket medfører hurtig stigning i

plasmakoncentrationen af det aktive stof. Maksimalt plasmaniveau indtræder en time efter

indtagelsen. Efter at maksimum er nået, falder plasmakoncentrationen hurtigt.

Farmakokinetikken for repaglinid er karakteriseret ved en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på

63% (CV 11%).

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i de farmakokinetiske parametre, når repaglinid

blev givet 0, 15, 30 minutter før et måltid eller i forbindelse med fastende tilstand.

Der er set en høj inter-individuel variation (60%) af repaglinid-plasma koncentration i de kliniske

undersøgelser. Den intra-individuelle variation er lav til moderat (35%) og da repaglinid doseres

under optrapning til den ønskede effekt, er effekten ikke påvirket af den inter-individuelle variation.

Distribution

Rapaglinids farmakokinetik er karakteriseret af et lavt fordelingsvolumen på 30 liter (svarende til

fordeling i intracellulær-væsken) og er stærkt bundet til plasma proteiner i mennesker (mere end

98%).

Elimination

Repaglinid elimineres hurtigt fra blodet indenfor 4-6 timer. Plasma halveringstid er cirka en time.

Repaglinid metaboliseres næsten fuldstændigt, og ingen af de testede metabolitter har indtil videre

vist nogen klinisk relevant hypoglykæmisk effekt.

Metabolitter af repaglinid udskilles primært via galden. En lille del (under 8%) af den indtagne dosis

er til stede i urinen, fortrinsvis som metabolitter. Under 1% af repaglinid udskilles med afføringen.

Særlige patientgrupper

Repaglinid eksponering er øget i patienter med lever insufficiens og i de ældre type 2 diabetiske

patienter. AUC (SD) efter en enkeltdosis på 2 mg (4 mg i patienter med lever insufficiens) var

31,4 ng/ml x time (28,3) i raske frivillige, 304,9 ng/ml x time (228,0) i patienter med lever

insufficiens, og 117,9 ng/ml x time (83,8) i ældre type 2 diabetiske patienter.

Efter en 5 dages behandling med repaglinid (2 mg x 3/dag) hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatinin-

clearance

: 20-39 ml/min.) viste resultaterne en signifikant stigning til det

dobbelte i eksponering (AUC) og halveringstid (t1/2) i sammenligning med patienter med normal

nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ikke nogen risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og potentiel

karcinogenicitet.

Repaglinid er vist ikke at være teratogent i dyrestudier. Embryotoksicitet i form af abnorm udvikling

af ekstremiteter blev observeret hos rottefostre og nyfødte unger, der var udsat for høje doser i sidste

stadie af graviditeten og i diegivningsperioden. Repaglinid var fundet i mælken hos dyr.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit

Majsstivelse

Kaliumpolacrilin

Povidon (polyvidon)

Glycerol 85%

Magnesiumstearat

Meglumin

Poloxamer

Jern oxid, gul (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakningerne (aluminium/aluminium) indeholder henholdsvis 30, 90, 120 eller 270 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER NUMRE

EU/1/98/076/011-013, EU/1/98/076/024

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 17. august 1998

Dato for seneste fornyelse: 23. juli 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Detaljeret information om dette lægemiddel er tilgængeligt på Europæisk Medicin Agenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

NovoNorm 2 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 2 mg repaglinid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet

Repaglinid tabletter er ferskenfarvede, runde og konvekse og er præget med Novo Nordisk logo

(Apis-tyren).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Repaglinid

er indiceret til behandling af voksne med type 2-diabetes mellitus, hvis hyperglykæmi ikke

længere kan kontrolleres tilfredsstillende med diæt, vægttab og motion. Repaglinid kan også bruges i

kombination med metformin til voksne med type 2-diabetes mellitus, som ikke er tilfredsstillende

kontrolleret med metformin alene.

Behandlingen bør påbegyndes som et tillæg til diæt og motion for at sænke blodglucose i forbindelse

med måltiderne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Repaglinid tages præprandialt og titreres individuelt for at optimere den glykæmiske kontrol. Ud over

patientens sædvanlige hjemmekontrol af glucose i blod og/eller urin skal patientens blodglucose også

kontrolleres regelmæssigt af lægen for at fastsætte mindste effektive dosis for patienten.

Koncentrationen af glykosyleret hæmoglobin kan også være værdifuld til kontrol af patientens

behandlingsrespons. Regelmæssig kontrol er nødvendig for at opdage utilstrækkelig reduktion af

blodglucoseniveauet ved den maksimalt anbefalede dosis (dvs. primært behandlingssvigt) samt

manglende blodglucosereduktion efter en indledende effektiv periode (dvs. sekundært

behandlingssvigt).

Korttidsbehandling med repaglinid kan være tilstrækkelig i kortvarige perioder med dårlig kontrol hos

patienter med type 2-diabetes, der normalt reguleres tilfredsstillende med diæt.

Initialdosis

Dosis fastlægges af lægen i henhold til patientens behov.

Den anbefalede startdosis er på 0,5 mg. Der bør gå en eller to uger mellem hver titrering af dosis (alt

efter blodglucoserespons).

Hvis patientens behandling ændres ved skift fra et andet oralt hypoglykæmisk lægemiddel, er den

anbefalede startdosis 1 mg.

Vedligeholdelsesdosis

Den anbefalede maksimale enkeltdosis er 4 mg taget i forbindelse med hovedmåltiderne.

Den maksimale døgndosis må ikke overskride 16 mg.

Særlige patientgrupper

Ældre

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter >75 år.

Nedsat nyrefunktion

Repaglinid påvirkes ikke af nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Otte procent af en indgiven dosis af repaglinid udskilles gennem nyrerne. Produktets totale

plasmaclearance er reduceret i patienter med nedsat nyrefunktion, og da følsomheden for insulin er

øget i diabetiske patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales forsigtighed ved titrering af disse

patienters dosis.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført kliniske studier hos patienter med leverinsufficiens.

Svækkede eller fejlernærede patienter

Hos svækkede eller fejlernærede patienter bør initial- og vedligeholdelsesdosis være konservativ og

omhyggelig dosistitrering er nødvendig for at undgå hypoglykæmiske reaktioner.

Patienter, der indtager andre orale hypoglykæmiske lægemidler

Patienterne kan skifte direkte fra andre orale hypoglykæmiske lægemidler til repaglinid. Der

eksisterer dog intet nøjagtigt doseringsforhold mellem repaglinid og de øvrige orale hypoglykæmiske

lægemidler. Den anbefalede maksimale initialdosis for patienter, der overføres til behandling med

repaglinid, er 1 mg, som tages før hovedmåltiderne.

Repaglinid kan gives i kombination med metformin, når der med metformin alene ikke er opnået

tilfredsstillende blodglucosekontrol. I dette tilfælde skal metformindosis bibeholdes samtidig med

administration af repaglinid. Initialdosis for repaglinid er 0,5 mg før hvert hovedmåltid. Titrering

udføres i forhold til blodglucoserespons som for monoterapi.

Pædiatrisk population

Sikkerheden og virkningen af repaglinid hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Repaglinid bør indtages før hovedmåltiderne (dvs. præprandielt).

Doser tages normalt inden for 15 minutter i forbindelse med måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart efter måltidet og så langt som til 30 minutter før måltidet (dvs. preprandielt to, tre eller

fire gange per dag). Patienter, som springer et måltid over (eller tilføjer et ekstra måltid), bør

instrueres i at springe en dosis over (eller tilføje en dosis) i stedet for dette måltid.

I tilfælde af samtidig administration af andre aktive stoffer refereres til pkt. 4.4 og 4.5 for at bestemme

dosis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for repaglinid eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

C-peptid negativ type 1-diabetes mellitus.

Diabetisk ketoacidose, med eller uden koma.

Alvorlig leverdysfunktion.

Samtidig brug af gemfibrozil (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Repaglinid bør kun ordineres, hvis der efter behandling med diæt, motion og vægttab stadig er ringe

blodglucosekontrol og symptomer på diabetes mellitus.

Når en patient, som er stabiliseret på et oralt hypoglykæmisk lægemiddel, udsættes for stress såsom

feber, traume, infektion eller kirurgisk indgreb, kan nedsat glykæmisk kontrol forekomme. I dette

tilfælde, kan det blive nødvendigt at afbryde repaglinidbehandlingen og midlertidigt behandle med

insulin.

Hypoglykæmi

Repaglinid kan, som andre β-cellestimulerende orale antidiabetika, forårsage hypoglykæmi.

Kombination med β-cellestimulerende orale antidiabetika

Orale hypoglykæmiske lægemidlers blodglucosenedsættende virkning mindskes hos mange patienter

med tiden. Dette kan skyldes en progressiv diabetesforværring eller mindsket respons over for

produktet. Fænomenet benævnes sekundært behandlingssvigt i modsætning til primært

behandlingssvigt, hvor lægemidlet allerede fra starten ingen effekt har hos den pågældende patient.

Justering af dosis og overholdelse af diæt og motionsplan bør vurderes, før en patient klassificeres

med sekundært behandlingssvigt.

Repaglinid virker via et specifikt bindingsted med en kort virkning på β-celler. Brugen af repaglinid

til patienter med sekundært behandlingssvigt overfor andre β-celle stimulerende orale antidiabetika er

ikke undersøgt i kliniske studier.

Kombinationsbehandling med andre β-celle stimulerende orale antidiabetika er ikke undersøgt klinisk.

Kombination med Neutral Protamin Hagedorn (NPH) insulin eller thiazolidindioner

Kombinationsbehandling med NPH insulin eller thiazolidinedioner er undersøgt klinisk. Dog mangler

der at blive udarbejdet en profil, der beskriver fordele og ulemper i sammenligning med andre

kombinationsbehandlinger.

Kombination med metformin

Kombinationsbehandling med metformin er forbundet med en øget risiko for hypoglykæmi.

Akut koronarsyndrom

Anvendelse af repaglinid kan være forbundet med en forhøjet incidens af akut koronarsyndrom (f.eks.

myokardieinfarkt) se pkt. 4.8 og 5.1.

Samtidig anvendelse

Repaglinid bør anvendes med forsigtighed eller undgås hos patienter, der får medicin, som påvirker

repaglinidmetabolismen (se pkt. 4.5). Hvis det er nødvendigt at give trimetoprim og repaglin samtidig,

skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

En række lægemidler har indflydelse på repaglinidmetabolismen. Derfor bør lægen overveje mulige

interaktioner:

In-vitro

data indikerer, at repaglinid bliver metaboliseret fortrinsvis af CYP2C8 men også af

CYP3A4. Kliniske data fra raske frivillige understøtter, at CYP2C8 er det vigtigste enzym, som er

involveret i repaglinid metabolismen med CYP3A4 i en underordnet rolle, men den relative virkning

af CYP3A4 kan øges, hvis CYP2C8 hæmmes. Som en konsekvens kan metabolismen, og hermed

udskillelsen af repaglinid, blive ændret af stoffer, som påvirker cytrochrome P-450 enzymer ved

hæmning eller induktion. Der skal udvises speciel opmærksomhed, når hæmmere af både CYP2C8 og

CYP3A4 administreres samtidig med repaglinid.

På grundlag af

in-vitro

data ser repaglinid ud til at være et substrat for aktivt hepatisk optag (organisk

anion-transportprotein OATP1B1). Præparater som inhiberer OATP1B1, kan ligeledes have

potentialet til at øge plasmakoncentrationer af repaglinid, som det er blevet påvist for ciclosporin (se

nedenfor).

Følgende stoffer kan forstærke og/eller forlænge den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, trimetroprim, ciclosporin, deferasirox,

clopidogrel, andre antidiabetiske lægemidler, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere),

non-selektive betablokkerende lægemidler, angiotensin konverterende enzym (ACE)-hæmmere,

NSAIDS, salicylater, octreotide, alkohol og anaboliske steroider.

Samtidig administration af gemfibrozil (600 mg 2 gange dagligt), en CYP2C8-hæmmer, og repaglinid

(en enkelt dosis på 0,25 mg) øgede repaglinidoptagelsen (AUC) med 8,1 gange og C

med 2,4 gange

hos frivillige raske personer. Halveringstiden blev forlænget fra 1,3 til 3,7 timer, som resulterede i en

mulig øgning og forlængelse af repaglinids blodglucosesænkende effekt og

plasmarepaglinidkoncentrationen efter 7 timer øgedes 28,6 gange af gemfibrozil. Samtidig brug af

gemfibrozil og repaglinid er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig administration af trimetoprim (160 mg 2 gange dagligt), en moderat CYP2C8-hæmmer, og

repaglinid (en enkelt dosis på 0,25 mg) øger repaglinid AUC, C

og t

(henholdsvis 1,6, 1,4 og

1,2 gange) uden statistisk signifikans på blodglucoseniveauerne. Denne manglende

farmakodynamiske effekt blev observeret med subterapeutiske doser af repaglinid. Eftersom

sikkerhedsprofilen af denne kombination ikke er blevet fastlagt for doser over 0,25 mg repaglinid og

320 mg trimetoprim, bør samtidig brug af trimetoprim og repaglinid undgås. Hvis det er nødvendigt at

bruge dem samtidig, skal blodglucosen måles omhyggeligt, og der skal være tæt klinisk observation

(se pkt. 4.4).

Rifampicin, en potent inducer af CYP3A4, men også CYP2C8, virker både som inducer og hæmmer

på metabolismen af repaglinid. Syv dages forbehandling med rifampicin (600 mg), efterfulgt af

samtidig administration af repaglinid (en enkelt dosis på 4 mg) på dag 7 resulterede i en 50% lavere

AUC (effekt af en kombination af induktion og hæmning). Når repaglinid blev givet 24 timer efter

sidste rifampicin dosis, sås en 80% reduktion af repaglinid AUC (effekten af induktion). Samtidig

brug af rifampicin og repaglinid kan derfor medføre, at repaglinid doseringen skal justeres. Denne

justering bør baseres på omhyggelige målinger af blodglucosekoncentrationerne ved initiering af

rifampicin behandlingen (akut hæmning), efterfølgende dosering (blandet hæmning og induktion)

ophør (alene induktion) og op til ca. 2 uger efter ophør med rifampicin, hvor den induktive effekt af

rifampicin ikke længere er til stede. Det kan ikke udelukkes af andre induktorer, f.eks phenytoin,

kabamazepin, barbiturat, perikon, kan have en lignende effekt.

Effekten af ketoconazole, en prototype på en stærk og konkurrencedygtig CYP3A4-hæmmer på

repaglinid-farmakokinetikken, er blevet undersøgt hos raske personer. Samtidig administration af

200 mg ketoconazole øger repaglinidoptagelsen (AUC og C

) med 1,2 gange med ændring på

mindre end 8% af blodglucoseprofilerne (en enkelt dosis på 4 mg repaglinid). Samtidig administration

af 100 mg itraconazol, en CYP3A4-hæmmer, er også undersøgt hos frivillige raske personer og øgede

repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange. Der blev ikke observeret nogen signifikant effekt på

glucoseniveauet hos frivillige raske personer. I et interaktionsstudie med raske frivillige vistes, at

samtidig administration af 250 mg clarithromycin, en potent mekanismebaseret CYP3A4-hæmmer,

øgede repaglinidoptagelsen (AUC) 1,4 gange og C

1,7 gange samt øgede den gennemsnitlige

tilvækst i repaglinidoptagelsen AUC af serum insulin 1,5 gange og maksimumkoncentrationen

1,6 gange. Den nøjagtige mekanisme af denne interaktion er ikke klar.

I et studie udført på frivillige raske personer, øgede samtidig administration af repaglinid (en enkelt

dosis på 0,25 mg) og ciclosporin (gentagen dosis på 100 mg) AUC og C

for repaglinid omkring

2,5 gange og 1,8 gange respektivt. Da interaktionen ikke er påvist ved doser af repaglinid, som er

højere end 0,25 mg, skal samtidig brug af ciclosporin med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

skønnes nødvendig, skal omhyggelig klinisk monitorering samt monitorering af blodglucose foretages

(se pkt. 4.4).

I et interaktionsstudie med frivillige raske personer, samtidig administration af deferasirox

(30/mg/kg/dag, 4 dage), en moderat inhibitor af CYP2C8 og CYP3A4, og repaglinid (enkelt dosis,

0,5 mg) resulterede i en 2,3 gange øgning (90% CI [2,03-2,63]) af systemisk eksponeret (AUC)

repaglinid i forhold til kontrol, en 1,6 gange (90% CI [1,42-1,84]) øgning af C

, og et mindre,

signifikant fald af blodglucoseværdier. Da interaktionen ikke er blevet etableret med størrer doser end

0,5 mg for repaglinid, skal samtidig brug af deferasirox med repaglinid undgås. Hvis kombinationen

synes nødvendig, skal der foretages omhyggelig klinisk overvågning og monitorering af blodglucosen

(se pkt. 4.4).

I et interaktionsstudie med frivillige raske personer, øgede samtidig administration af

clopidogrel

(300 mg opstartsdosis), en CYP2C8 inhibitor, eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 5,1 gange, og ved

kontinuerlig administration (75 mg daglig dosis) eksponering af repaglinid (AUC0–∞) 3,9 gange. Der

blev observeret et mindre, men signifikant fald i blodglucoseværdier. Da sikkerhedsprofilen af den

samtidige behandling ikke er etableret hos disse patienter, bør samtidig brug af clodidogrel og

repaglinid undgås. Hvis samtidig brug er nødvendig, skal der foretages omhyggelig monitorering af

blodglucosen og tæt klinisk monitorering (se pkt. 4.4).

Betablokkerende lægemidler kan maskere symptomerne på hypoglykæmi.

Samtidig administration af CYP3A4-substraterne: cimetidin, nifedipin, østrogen eller simvastatin med

repaglinid, ændrede ikke væsentligt på repaglinids farmakokinetiske parametre.

Repaglinid havde ingen klinisk relevant effekt på de farmakokinetiske egenskaber af digoxin,

teofyllin eller warfarin ved regelmæssig administration til frivillige raske personer. Dosisjustering af

disse stoffer er derfor ikke nødvendig ved samtidig administration af repaglinid.

Følgende stoffer kan svække den hypoglykæmiske virkning af repaglinid:

Orale kontraceptiva, rifampicin, barbiturater, karbamazepin, thiazider, kortikosteroider, danazol,

thyreoideahormoner og sympatomimetika.

Når patienter, der indtager repaglinid, starter eller ophører med at tage disse stoffer, skal de overvåges

grundigt for ændring i blodglucoseregulering.

Når repaglinid bruges sammen med andre lægemidler, som hovedsageligt udskilles med galden som

repaglinid, bør man overveje eventuel interaktion.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført interaktionsstudier hos børn og unge.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Repaglinid er ikke klinisk undersøgt hos gravide kvinder. Repaglinid bør undgås under graviditet.

Amning

Der er ikke udført studier hos ammende kvinder. Repaglinid bør ikke bruges til behandling af

ammende kvinder.

Fertilitet

Data fra dyrestudier, som undersøger effekten på embryoføtal udvikling og udviklingen hos afkom,

såvel som udskillelse i mælk er beskrevet i pkt. 5.3.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

NovoNorm har ingen direkte indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, men

kan medføre hypoglykæmi.

Patienter skal rådgives om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi når de kører. Dette er især

væsentligt for patienter der har nedsat eller ingen advarselstegn på hypoglykæmier eller som oplever

hyppige hypoglykæmier. Tilrådeligheden af at køre bør i sådanne tilfælde overvejes.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De oftest rapporterede bivirkninger er ændringer i blodglucoseniveauer, f.eks. hypoglykæmi.

Forekomsten af sådanne bivirkninger afhænger af individuelle faktorer, såsom kostvaner, dosering,

motion og stress.

Tabel over bivirkninger

På baggrund af erfaringerne med repaglinid og andre hypoglykæmiske lægemidler er følgende

bivirkninger set. Frekvenser er angivet som følger: almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelige

(≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til ≤1/1.000) og meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt

(kan ikke estimeres ud fra tilgængeligt data).

Immunsystemet

Allergiske reaktioner*

Meget sjælden

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Almindelig

Hypoglykæmisk koma og

hypoglykæmisk

bevidstløshed

Ikke kendt

Øjne

Synsforstyrrelser *

Meget sjælden

Hjerte

Kardiovaskulær sygdom

Sjælden

Mave-tarm-kanalen

Mavesmerter og diarré

Almindelig

Opkastning og forstoppelse

Meget sjælden

Kvalme

Ikke kendt

Lever og galdeveje

Abnormal leverfunktion,

leverenzymstigning*

Meget sjælden

Hud og subkutane væv

Hypersensitivitet*

Ikke kendt

*se afsnittet Beskrivelse af udvalgte bivirkninger nedenfor

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Allergiske reaktioner

Generaliserede hypersensitive reaktioner (f.eks. anafylaktisk reaktion) eller immunologiske reaktioner

såsom vaskulit.

Synsforstyrrelser

Ændringer i blodglucoseniveauer har i nogle tilfælde medført forbigående synsforstyrrelser, især

initialt i behandlingen. Synsforstyrrelser er kun rapporteret i meget få tilfælde efter påbegyndelse af

behandling med repaglinid. Ingen af disse tilfælde har givet anledning til at standse behandlingen med

repaglinid i kliniske forsøg.

Abnormal leverfunktion, leverenzymstigning

Der er rapporteret isolerede tilfælde af leverenzymstigning under behandling med repaglinid. De

fleste tilfælde var milde og forbigående, og meget få patienter ophørte med behandlingen på grund af

leverenzymstigning. I meget sjældne tilfælde har der været rapporteret om alvorlig hepatisk

dysfunktion.

Hypersensitivitet

Hypersensibilitetsreaktioner på huden i form af erythema, kløe, udslæt og urticaria kan forekomme.

Der er ingen grund til at forvente krydsallergi med sulfonylurinstoffer på grund af forskellen i den

kemiske struktur.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Repaglinid er blevet givet med ugentlig optrapning af dosis fra 4 mg til 20 mg fire gange dagligt i en

periode på 6 uger. Dette gav ikke anledning til bekymring for patientens sikkerhed. Da hypoglykæmi i

denne undersøgelse blev undgået ved hjælp af forøget kalorieindtagelse, kan en relativ overdosering

have kraftig glucosenedsættende virkning og deraf følgende hypoglykæmisymptomer (svimmelhed,

øget svedproduktion, rysten, hovedpine o.s.v.). Skulle disse symptomer opstå, bør de nødvendige

forholdsregler træffes med henblik på at korrigere det lave blodglucoseniveau (orale kulhydrater).

Alvorligere hypoglykæmi med krampeanfald, bevidstløshed eller koma behandles med intravenøs

glucose.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmako-terapeutisk gruppe: Lægemidler anvendt mod diabetes, andre blodglucose sænkende

lægemidler, ekskl. insuliner

ATC-kode: A10B X02

Virkningsmekanisme

Repaglinid er et oralt β-celle stimulerende korttidsvirkende antidiabeticum. Repaglinid, sænker

øjeblikkeligt blodglucoseniveauerne ved at stimulere sekretionen af insulin fra pankreas. Denne effekt

er afhængig af fungerende β-celler i de Langerhanske øer.

Repaglinid lukker de ATP-afhængige kaliumkanaler i β-cellens membran ved at binde sig til

bindingssteder, der er forskellige fra bindingssteder for andre β-celle stimulerende antidiabetika.

Dermed depolariseres β-cellen, hvilket medfører en åbning af calciumkanalerne. Den efterfølgende

stigning af calciumindløb stimulerer insulinsekretionen fra β-cellen.

Farmakodynamisk virkning

Hos patienter med type 2-diabetes indtraf det insulinotrope respons på et måltid inden for 30 minutter

efter oral dosering af repaglinid. Dette havde en blodglucosenedsættende virkning under hele

måltidets varighed. De forhøjede insulinniveauer fandtes ikke efter selve måltidstesten. Plasma

repaglinid koncentrationen faldt hurtigt og 4 timer efter administration var der kun lave

koncentrationer i plasma hos type 2-diabetes patienter.

Klinisk virkning og sikkerhed

Et dosisafhængigt blodglucosefald blev påvist hos patienter med type 2-diabetes, der indtog doser på

0,5 til 4 mg repaglinid.

Resultater af kliniske undersøgelser har vist, at repaglinid doseres optimalt i forbindelse med

hovedmåltiderne (præprandial dosering).

Dosis tages almindeligvis indenfor 15 minutter før måltidet, men tidspunktet kan variere fra

umiddelbart før måltidet til så længe som 30 minutter før måltidet.

Et epidemiologisk studie indikerede, at de repaglinidbehandlede patienter havde en lettere forhøjet

risiko for akut koronarsyndrom sammenlignet med de sulfonylureabehandlede patienter (se pkt. 4.4 og

4.8).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Repaglinid absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen, hvilket medfører hurtig stigning i

plasmakoncentrationen af det aktive stof. Maksimalt plasmaniveau indtræder en time efter

indtagelsen. Efter at maksimum er nået, falder plasmakoncentrationen hurtigt.

Farmakokinetikken for repaglinid er karakteriseret ved en gennemsnitlig absolut biotilgængelighed på

63% (CV 11%).

Der blev ikke observeret klinisk relevante forskelle i de farmakokinetiske parametre, når repaglinid

blev givet 0, 15, 30 minutter før et måltid eller i forbindelse med fastende tilstand.

Der er set en høj inter-individuel variation (60%) af repaglinid-plasma koncentration i de kliniske

undersøgelser. Den intra-individuelle variation er lav til moderat (35%) og da repaglinid doseres

under optrapning til den ønskede effekt, er effekten ikke påvirket af den inter-individuelle variation.

Distribution

Rapaglinids farmakokinetik er karakteriseret af et lavt fordelingsvolumen på 30 liter (svarende til

fordeling i intracellulær-væsken) og er stærkt bundet til plasma proteiner i mennesker (mere end

98%).

Elimination

Repaglinid elimineres hurtigt fra blodet indenfor 4-6 timer. Plasma halveringstid er cirka en time.

Repaglinid metaboliseres næsten fuldstændigt, og ingen af de testede metabolitter har indtil videre

vist nogen klinisk relevant hypoglykæmisk effekt.

Metabolitter af repaglinid udskilles primært via galden. En lille del (under 8%) af den indtagne dosis

er til stede i urinen, fortrinsvis som metabolitter. Under 1% af repaglinid udskilles med afføringen.

Særlige patientgrupper

Repaglinid eksponering er øget i patienter med lever insufficiens og i de ældre type 2 diabetiske

patienter. AUC (SD) efter en enkeltdosis på 2 mg (4 mg i patienter med lever insufficiens) var

31,4 ng/ml x time (28,3) i raske frivillige, 304,9 ng/ml x time (228,0) i patienter med lever

insufficiens, og 117,9 ng/ml x time (83,8) i ældre type 2 diabetiske patienter.

Efter en 5 dages behandling med repaglinid (2 mg x 3/dag) hos patienter med svær nyredysfunktion

(kreatinin-

clearance

: 20-39 ml/min.) viste resultaterne en signifikant stigning til det dobbelte i

eksponering (AUC) og halveringstid (t

) i sammenligning med patienter med normal nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Der foreligger ingen data.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ikke nogen risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og potentiel

karcinogenicitet.

Repaglinid er vist ikke at være teratogent i dyrestudier. Embryotoksicitet i form af abnorm udvikling

af ekstremiteter blev observeret hos rottefostre og nyfødte unger, der var udsat for høje doser i sidste

stadie af graviditeten og i diegivningsperioden. Repaglinid var fundet i mælken hos dyr.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Calciumhydrogenphosphat, vandfrit

Majsstivelse

Kaliumpolacrilin

Povidon (polyvidon)

Glycerol 85%

Magnesiumstearat

Meglumin

Poloxamer

Jern oxid, rød (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakningerne (aluminium/aluminium) indeholder henholdsvis 30, 90, 120 eller 270 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER NUMRE

EU/1/98/076/018-020, EU/1/98/076/022

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 17. august 1998

Dato for seneste fornyelse: 23. juli 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Detaljeret information om dette lægemiddel er tilgængeligt på Europæisk Medicin Agenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/187

EUROPÆISK OFFENTLIG VURDERINGSRAPPORT (EPAR)

NOVONORM

EPAR - Sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den Europæiske Offentlige Vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer,

hvordan

Udvalget

for

Humanmedicinske

Lægemidler

(CHMP)

vurderede

de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP’s anbefalinger, kan du læse de faglige

drøftelser (også en del af denne EPAR).

Hvad er NovoNorm?

NovoNorm er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof repaglinid. Des fås som runde tabletter

(hvid: 0,5 mg, gul: 1mg, ferskenfarvet: 2mg).

Hvad anvendes NovoNorm til?

NovoNorm anvendes til patienter, som har type 2-diabetes (ikke-insulinkrævende diabetes). Det

anvendes sammen med diæt og motion til at sænke blodglukoseniveauerne (sukker) hos patienter, hvis

hyperglykæmi (høje blodglukosekoncentrationer) ikke kan reguleres med diæt, vægttab og motion.

NovoNorm kan også anvendes med metformin (et andet lægemiddel mod diabetes) til type 2-

diabetespatienter, hvis blodglukosekoncentrationer ikke er reguleret tilfredsstillende med metformin

alene.

Hvordan anvendes NovoNorm?

NovoNorm tages inden måltidet, normalt op til 15 minutter før hvert hovedmåltid. Dosis justeres for at

opnå den bedste kontrol. Patientens blodglukose skal regelmæssigt kontrolleres af en læge for at

fastsætte den effektive minimumsdosis. NovoNorm kan også anvendes til type 2-diabetespatienter,

hvis

blodglukosekoncentrationer

normalt

reguleres

tilfredsstillende

diæt,

hvor

blodglukosekoncentrationen midlertidigt er ude af kontrol.

Den anbefalede startdosis er 0,5 mg. Det kan være nødvendigt at forhøje denne dosis efter en eller to

uger.

Hvis patienten er skiftet fra et andet lægemiddel mod diabetes, er den anbefalede startdosis 1 mg.

NovoNorm anbefales ikke til patienter under 18 år på grund af, at der mangler oplysninger om

sikkerhed og virkning for denne aldersgruppe.

Hvordan virker NovoNorm?

Type 2-diabetes er en sygdom, hvor bugspytkirtlen ikke producerer tilstrækkeligt insulin til at regulere

blodets glukosekoncentration, eller når kroppen ikke kan udnytte insulinen effektivt. NovoNorm får

bugspytkirtlen til at producere mere insulin i forbindelse med måltider og anvendes til regulering af

type 2-diabetes.

Hvordan blev NovoNorm undersøgt?

NovoNorm blev undersøgt i 45 klinisk-farmakologiske undersøgelser (hvor det blev undersøgt,

hvordan lægemidlet virker i kroppen) og 16 kliniske undersøgelser (hvor man undersøgte virkningen

til behandling af type 2-diabetespatienter). I alt 2 156 patienter fik NovoNorm i alle undersøgelser

under

hovedundersøgelserne

blev

NovoNorm

sammenlignet

andre

lægemidler,

anvendes til type 2-diabetes (glibenclamid, glipizid eller gliclazid). I en anden undersøgelse så man på

virkningen af at føje NovoNorm til metformin. I undersøgelserne måltes koncentrationen af et stof

kaldet

glykosyleret

hæmoglobin

(HbA1c),

giver

indikation

hvor

tilfredsstillende

blodglukosen er reguleret.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, der er ved NovoNorm?

alle

undersøgelser

medførte

NovoNorm

fald

HbA1c-niveauet,

hvilket

tydede

på,

blodglukosekoncentrationerne var blevet reguleret til et niveau, der svarede til det, der var iagttaget for

de øvrige sammenligningspræparater. I den undersøgelse, hvor NovoNorm blev føjet til metformin,

var effekten af de to lægemidler som minimum additiv (svarende til de to lægemidler sammenlagt).

NovoNorm fremkaldte en tilfredsstillende insulinrespons på et måltid inden for 30 minutter, efter at en

dosis

blevet

indtaget

patienter

type

2-diabetes.

Dette

fremkaldte

blodglukosenedsættende virkning under hele måltidets varighed. De forhøjede insulinkoncentrationer

blev normale igen efter måltidet

Hvilken risiko er der forbundet med NovoNorm?

De hyppigste bivirkninger ved NovoNorm (som optræder hos mellem 1 til 10 patienter ud af 100) er

hypoglykæmi (lave blodglukosekoncentrationer, mavesmerter og diarré). Den fuldstændige liste over

alle indberettede bivirkninger ved NovoNorm fremgår af indlægssedlen.

NovoNorm

bør

ikke

anvendes

personer,

være

overfølsomme

(allergiske)

over

repaglinid eller et af de øvrige indholdsstoffer. Det må heller ikke anvendes til patienter, der har type

1-diabetes (insulinkrævende), og som ikke har ‘C-peptid’ i blodet (en markør for type 1-diabetes). Det

må heller ikke anvendes til patienter med diabetisk ketoacidose (høje koncentrationer af ketoner

[syrer] i blodet), til patienter med svære leverproblemer eller til patienter, som også får gemfibrozil (et

lægemiddel, der anvendes til at nedsætte blodets fedtindhold). Doserne af NovoNorm skal muligvis

justeres, når de gives sammen med andre lægemidler, der anvendes til hjertesygdomme, behandling af

smerter, astma og andre sygdomstilstande. Den fuldstændige liste fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev NovoNorm godkendt?

Udvalget for humanmedicinske lægemidler (CHMP) konkluderede, at fordelene ved NovoNorm var

større end risiciene ved behandling af type 2- diabetes. Udvalget anbefalede derfor udstedelse af

markedsføringstilladelse for NovoNorm.

Andre oplysninger om NovoNorm:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for NovoNorm til Novo Nordisk A/S den 17. august 1998. Markedsføringstilladelsen blev

fornyet den 17. august 2003 og den 17. august 2008.

Den fuldstændige EPAR for NovoNorm findes her

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2008.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information