Norvir

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Norvir 100 mg pulver til oral suspension

ritonavir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage

dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger for dig eller dit barn

.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, eller apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Norvir til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her her (se punkt 4).

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du eller dit barn begynder at tage Norvir

Sådan skal du tage Norvir

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og

yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Norvir indeholder det aktive stof ritonavir.

Norvir er en proteasehæmmer, som anvendes til at

kontrollere hiv-infektion. Norvir anvendes i kombination med andre lægemidler mod hiv

(antiretrovirale lægemidler) til at kontrollere hiv-infektion. Din læge vil drøfte med dig, hvilken

kombination af lægemidler der er bedst for dig.

Norvir bruges til børn på 2 år og derover, unge og voksne, som er inficeret med hiv, den virus som

forårsager AIDS.

2.

Det skal du vide, før du eller dit barn begynder at tage Norvir

Tag ikke Norvir

hvis du er allergisk over for ritonavir eller et af de øvrige indholdsstoffer i Norvir (se punkt 6).

hvis du har alvorlige leversygdomme.

hvis du for øjeblikket tager ét eller flere af følgende lægemidler:

astemizol eller terfenadin (lægemidler, der ofte anvendes til behandling af

overfølsomhedssymptomer, og som måske kan fås uden recept);

amiodaron, bepridil, dronedaron,enacainid, flecainid, propafenon, kinidin (bruges mod

uregelmæssig hjerterytme);

dihydroergotamin, ergotamin (bruges mod migræne);

ergonovin, methylergonovin (bruges til at standse voldsom blødning, som kan

forekomme efter en fødsel eller abort);

clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam eller oral (taget gennem munden)

midazolam (bruges til at hjælpe dig med at sove og/eller mod angst);

clozapin, pimozid, (bruges mod unormale tanker eller følelser);

quetiapin (bruges til behandling af skizofreni, bipolær lidelse (manio-depressiv lidelse)

og depression);

lurasidon (bruges til behandling af depression);

ranolazin (bruges til behandling af kronisk smerte i brystet [angina]);

pethidin, piroxicam, propoxyphen (bruges mod smerter);

cisaprid (bruges mod visse maveproblemer);

rifabutin (bruges til forebyggelse og behandling af visse infektioner)*;

voriconazol (anvendes til behandling af svampeinfektioner)*;

simvastatin, lovastatin (bruges til at sænke kolesterol i blodet);

neratinib (bruges til at behandle brystkræft);

lomitapid (bruges til at sænke kolesterol i blodet);

alfuzosin (bruges mod forstørret prostata);

fusidinsyre (bruges til behandling af bakterielle infektioner);

sildenafil, hvis du har en lungesygdom kaldet pulmonal hypertension, der vanskeliggør

vejrtrækningen. Patienter, som ikke lider af denne sygdom, kan tage sildenafil mod

rejsningsbesvær (manglende evne til at få rejsning af penis), hvis deres læge følger dem

nøje (se punktet

Brug af anden sammen med medicin

avanafil eller vardenafil (brugt til behandling af rejsningsbesvær);

colchicin (bruges til behandling af urinsyregigt) hvis du har problemer med nyre og/eller

lever (se sektionen vedrørende

Brug af anden medicin sammen med Norvir

præparater, der indeholder perikon (

Hypericum perforatum

), da dette kan forhindre

Norvir i at virke på den rette måde. Perikon er et naturlægemiddel, som du kan få i

håndkøb.

*

Din læge kan beslutte, at du kan tage rifabutin og/eller voriconazol sammen med en boosterdosis

(lavere dosis) af Norvir, men du må ikke tage en fuld dosis Norvir sammen med disse to

lægemidler.

Hvis du i øjeblikket tager ét eller flere af disse lægemidler, skal du rådføre dig med din læge om at

skifte til et andet lægemiddel, medens du tager Norvir.

Læs også listen over lægemidler under punktet ‘Brug af anden medicin sammen med Norvir’ til

anvendelse sammen med visse andre lægemidler, som kræver, at der udvises særlig forsigtighed.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Norvir.

Vigtig information

Hvis du tager Norvir sammen med anden antiretroviral medicin, er det vigtigt, at du også

omhyggeligt læser de indlægssedler, som følger med den anden medicin. Der kan være

yderligere oplysninger i disse indlægssedler om situationer, hvor Norvir bør undgås. Hvis du

har yderligere spørgsmål om Norvir (ritonavir) eller den anden ordinerede medicin, skal du

spørge din læge eller på apoteket.

Norvir helbreder ikke hiv-infektion eller AIDS.

Personer, der tager Norvir, kan stadig udvikle infektioner eller andre sygdomme forbundet med

hiv-infektion eller AIDS. Det er derfor vigtigt, at din læge følger dig nøje, mens du tager

Norvir.

Du kan stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er

nedsat ved effektiv behandling med antiretroviral terapi. Tal med din læge om, hvilke

forholdsregler der er nødvendige for at undgå at smitte andre personer.

Fortæl det til lægen, hvis du har eller har haft:

leversygdom

hepatitis B eller C

og er i behandling med en kombination af antiretrovirale lægemidler, da du i

så fald er i større risiko for at få en alvorlig og muligvis livstruende reaktion på grund af

indvirkningen på leveren. Det kan være nødvendigt at kontrollere din leverfunktion ved

regelmæssige blodprøver.

hæmofili

, da der er rapporteret om forøget blødning hos patienter med hæmofili, der tager

denne type medicin, som kaldes proteasehæmmere. Årsagen hertil er ikke kendt. Du kan få brug

for yderligere medicin til at hjælpe dit blod med at koagulere (faktor VIII) og kontrollere en

eventuel blødning.

rejsningsbesvær, da medicin, der bruges mod dette, kan forårsage hypotension og

forlænget erektion.

sukkersyge (diabetes)

, da der har været rapporteret om forværring eller udvikling af diabetes

(diabetes mellitus) hos nogle patienter i behandling med proteasehæmmere.

nyresygdom,

da det kan være nødvendigt for din læge at tjekke dosis af den anden medicin

(såsom proteasehæmmere).

Fortæl det til lægen, hvis du oplever:

diarré eller opkastning

, der ikke bliver bedre (som er vedvarende), da dette kan mindske

virkningen af de lægemidler, du tager.

kvalme

opkastning

eller

mavesmerter

, da dette kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen

(pankreatitis). Nogle patienter, som tager Norvir, kan udvikle alvorlige problemer med

bugspytkirtlen. Fortæl det til lægen hurtigst muligt, hvis dette gør sig gældende for dig.

symptomer på infektion

– informér omgående din læge. Hos nogle patienter med fremskreden

hiv-infektion (AIDS), som påbegynder anti-hiv-behandling, kan der forekomme symptomer på

infektioner, som de har haft på et tidligere tidspunkt, og som de måske ikke engang var klar

over, at de havde haft. Det antages, at disse symptomer skyldes en forbedring i kroppens

immunforsvar, som således hjælper kroppen med at bekæmpe infektionerne. Foruden

opportunistiske infektioner kan autoimmune sygdomme (skyldes, at immunsystemet går til

angreb på rask kropsvæv) også forekomme efter, at du er startet på at tage medicin til

behandling af din hiv-infektion. Autoimmune sygdomme kan forekomme flere måneder efter

påbegyndelsen af behandlingen. Hvis du bemærker nogen symptomer på infektion eller andre

symptomer såsom muskelsvaghed, svaghed som starter i hænder og fødder og bevæger sig op

gennem kroppen, hjertebanken, kramper eller hyperaktivitet, skal du omgående kontakte din

læge for at få den nødvendige behandling.

stivhed, ømhed og smerter i led

(især i hofte, knæ og skulder) og bevægelsesbesvær, da dette

kan være et tegn på en lidelse, som kan nedbryde knoglerne (knoglenekrose). Nogle patienter,

som tager flere antiretrovirale lægemidler samtidigt, kan udvikle denne sygdom.

smerter eller ømhed i musklerne samt muskelsvækkelse

, især ved samtidig anvendelse af

antiretroviral behandling, herunder proteasehæmmere og nukleosidanaloger. Muskellidelserne

har i sjældne tilfælde været alvorlige. (Se punkt 4

Bivirkninger

svimmelhed, besvimelsesanfald eller unormal hjerterytme.

Nogle patienter, som tager

Norvir, kan få ændringer i elektrokardiogrammet (ekg). Fortæl det til lægen, hvis du har en

hjertefejl eller overledningsforstyrrelser i hjertet.

hvis du har nogen andre bekymringer med hensyn til helbredet, bør du drøfte dem med din læge

så hurtigt som muligt.

Børn og unge

Norvir anbefales ikke til børn under 2 år.

Brug af anden medicin sammen med Norvir

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig,

herunder lægemidler uden recept.

Der er nogle lægemidler, som du slet ikke må tage sammen med

Norvir. Disse lægemidler er anført tidligere under punkt 2 i afsnittet ‘Tag ikke Norvir’. Der er visse

andre lægemidler, der kun må anvendes under særlige omstændigheder som beskrevet nedenfor.

Følgende advarsler gælder, når Norvir tages i fuld dosis. Advarslerne kan dog også gælde i tilfælde,

hvor Norvir tages i lavere doser (boosterdoser) sammen med andre lægemidler.

Fortæl det til lægen, hvis du tager et eller flere af nedenstående lægemidler, da der i så fald skal

udvises særlig forsigtighed.

Sildenafil eller tadalafil

mod rejsningsbesvær (manglende evne til at få rejsning af penis). Det

kan være nødvendigt at nedsætte dosis og/eller hyppigheden af brugen af disse lægemidler for at

undgå hypotension og forlænget erektion. Du må ikke tage Norvir, hvis du tager sildenafil mod

forhøjet tryk i lungernes blodkar (pulmonal hypertension) (se også punkt 2.

Det skal du vide,

før du eller dit barn begynder at tage Norvir

). Fortæl din læge, hvis du tager tadalafil mod

pulmonal hypertension.

Colchicin

(mod urinsyregigt), da Norvir kan øge niveauet af dette lægemiddel i blodet. Du må

ikke tage Norvir sammen med colchicin, hvis du har problemer med nyre og/eller lever (se også

Tag ikke Norvir

’ ovenfor).

Digoxin

(hjertemedicin). Din læge kan være nødt til at justere dosen af digoxin og følge dig

nøje, mens du tager digoxin og Norvir, for at undgå hjerteproblemer.

Hormonelle præventionsmidler

, som indeholder ethinylestradiol, da Norvir kan mindske disse

lægemidlers virkning. Det anbefales derfor i stedet at anvende kondom eller en anden ikke-

hormonel præventionsform. Der kan desuden forekomme uregelmæssig blødning fra

livmoderen, hvis Norvir tages sammen med hormonelle præventionsmidler, som indeholder

ethinylestradiol.

Atorvastatin eller rosuvastatin

(mod for højt kolesteroltal), da Norvir kan øge niveauerne af

disse lægemidler i blodet. Tal med din læge, inden du tager nogen former for

kolesterolsænkende lægemidler sammen med Norvir (se også punktet ‘

Tag ikke Norvir

ovenfor).

Steroider

(f.eks. dexamethason, fluticasonpropionat, prednisolon, triamcinolon), da Norvir kan

øge niveauerne af disse lægemidler i blodet, hvilket kan føre til Cushings syndrom (udvikling af

‘måneansigt’) og nedsætte produktionen af hormonet kortisol. Din læge vil muligvis reducere

steroiddosen eller følge dine bivirkninger nøje.

Trazodon

(et lægemiddel mod depression), da uønskede bivirkninger såsom kvalme,

svimmelhed, lavt blodtryk og besvimelse kan forekomme, når det tages sammen med Norvir.

Rifampicin og saquinavir

(anvendes i behandlingen af henholdsvis tuberkulose og hiv), da der

kan forekomme alvorlig leverskade, når de tages sammen med Norvir.

Bosentan, riociguat

(bruges til pulmonal hypertension) da Norvir kan forhøje koncentrationen

af denne medicin i blodet.

Der er lægemidler, som helst ikke skal blandes med Norvir, fordi deres virkning kan øges eller

nedsættes, når de tages sammen. I nogle tilfælde kan lægen være nødt til at udføre bestemte test,

ændre dosis eller undersøge dig regelmæssigt. Det er grunden til, at du skal informere din læge, hvis

du tager nogen form for lægemidler, herunder dem, du selv har købt, eller naturlægemidler, men det er

især vigtigt, at du nævner følgende:

amphetamin eller derivater heraf

antibiotika (f.eks. erythromycin, clarithromycin);

lægemidler mod kræft (f.eks. abemaciclib, afatinib, apulatamid, ceritinib, encorafinib, dasatinib,

ibrutinib, nilotinib,venetoclax, vincristin, vinblastin);

blodfortyndende lægemidler (f.eks.rivaroxaban, vorapaxar,warfarin);

lægemidler mod depression (f.eks. amitriptylin, desipramin, fluoxetin, imipramin, nefazodon,

nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon) ;

lægemidler mod svamp (f.eks. ketoconazol, itraconazol);

antihistaminer (f.eks. loratidin, fexofenadin);

antiretrovirale lægemidler, herunder hiv-proteasehæmmere (amprenavir, atazanavir, darunavir,

fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir), non-nukleosid revers

transkriptasehæmmere (NNRTI) delavirdin, efavirenz, nevirapin) og andre (didanosin,

maraviroc, raltegravir, zidovudin);

lægemiddel mod tuberkulose (bedaquilin og delamanid);

antivirale midler, som bruges til at behandle kronisk hepatitis C-virus-infektion hos voksne

(f.eks. glecaprevir/pibrentasvir og simeprevir);

lægemidler mod angst, buspiron;

lægemidler mod astma, theophyllin, salmeterol;

atovaquon, der er et lægemiddel, som anvendes til behandling af en specifik type

lungebetændelse og malaria;

buprenorphin, der er et lægemiddel, som anvendes til behandling af kroniske smerter;

bupropion, der er et lægemiddel, som anvendes til at hjælpe dig med at holde op med at ryge;

lægemidler mod epilepsi (f.eks. carbamazepin, divalproex, lamotrigin, phenytoin);

hjertemedicin (f.eks. disopyramid, mexiletin og calciumantagonister såsom amlodipin, diltiazem

og nifedipin);

lægemidler med indvirkning på immunsystemet (f.eks. ciclosporin, tacrolimus, everolimus);

levothyroxin (bruges til at behandle problemer med skjoldbruskkirtlen);

morphin og morphinlignende lægemidler, der anvendes til behandling af stærke smerter (f.eks.

methadon, fentanyl);

sovepiller (f.eks. alprazolam, zolpidem) og endvidere midazolam indgivet med injektion;

lægemidler til behandling af psykotiske tilstande (f.eks. haloperidol, risperidon, thioridazin);

colchicin, til behandling af gigt.

Der er nogle lægemidler, som du slet ikke må tage sammen med Norvir. Disse lægemidler er anført

tidligere under punkt 2 i afsnittet ‘Tag ikke Norvir’.

Brug af Norvir sammen med mad og drikke

Se punkt 3.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Norvir.

Hvis du tror, du er gravid, eller hvis du planlægger at blive gravid, er det meget vigtigt, at du

drøfter dette med din læge.

Der findes en stor mængdeaf oplysninger om brugen af ritonavir (det aktive stof i Norvir) under

graviditet. Efter de første tre måneder af graviditeten fik gravide kvinder gennemgående ritonavir i en

lavere dosis (boosterdosis) sammen med andre proteasehæmmere. Norvir synes ikke at øge risikoen

for medfødte misdannelser sammenlignet med den generelle population.

Norvir kan udskilles i brystmælken hos mennesker. For at undgå at overføre smitte må mødre med hiv

ikke amme deres børn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Norvir kan medføre svimmelhed. Hvis du bliver svimmel, må du ikke køre bil, motorcykel eller cykle

eller arbejde med værktøj eller maskiner.

3.

Sådan skal du tage Norvir

Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning.

Er du i tvivl, så

spørg lægen eller apotekspersonalet.

Tag denne medicin en eller to gange dagligt sammen med mad.

For doser på præcis 100 mg (100, 200, 300, 400, 500, eller 600 mg) hældes hele indholdet af hvert

brev på blød mad (æblemos eller vanille budding) eller, der blandes med en lille mængde væske

(vand, kakaomælk eller modermælkerstatning), og hele portionen indtages.

For doser mindre end 100 mg eller doser, som ligger imellem 100 mg mængderne, blandes hele

indholdet af hvert brev med en væske og herefter doseres med det relevante ml volumen, som

din læge har fortalt dig ved brug af den orale doseringssprøjte.

Ved administration med ernæringssonde, følges instruktionerne ” Hvordan udmåler jeg den korrekte

dosis af Norvir pulver til oral suspension blandet med væske ?” Brug vand til blanding med

medicinen og følg instruktionen for ernæringssonden ved administration af lægemidlet.

Den sædvanlige dosis er:

Hvis Norvir bruges til at booste virkningen af andre anti-hiv-lægemidler, er den typiske dosis til

voksne 1 eller 2 breve én eller to gange dagligt. Se indlægssedlen til den anti-hiv-medicin,

Norvir gives i kombination med, for mere detaljerede anbefalinger om dosis, herunder doser til

børn.

Hvis din læge ordinerer en fuld dosis, kan voksne patienter begynde med en dosis på 3 breve om

morgenen og 3 breve 12 timer senere, hvilket gradvist øges i en periode på højst 14 dage til den

fulde dosis på 6 breve to gange dagligt. Børn (2-12 år) starter med en lavere dosis end denne og

fortsætter op til den maksimalt tilladte dosis for deres størrelse.

Din læge vil vejlede dig om den dosis, du skal tage.

Norvir skal tages hver dag for at medvirke til at kontrollere din hiv-infektion, uanset hvor meget bedre

tilpas du føler dig. Hvis en bivirkning forhindrer dig i at tage Norvir, skal du straks kontakte lægen. I

perioder med diarré kan din læge beslutte, at ekstra kontrol er nødvendig.

Sørg altid for at have tilstrækkeligt med Norvir på lager, så du ikke løber tør. Når du er på rejse eller

skal indlægges på hospitalet, skal du sørge for at have tilstrækkeligt med Norvir, indtil du kan få en ny

forsyning.

Norvir pulver til oral suspension har en længerevarende eftersmag. Den bitre smag af Norvir pulver til

oral suspension kan mindskes, hvis jordnøddesmør (peanut butter), chokoladesmørepålæg med

hasselnød eller solbærsaft indtages straks efter administration af dosis

Tilbered kun en dosis af gangen ved at anvende det korrekte antal breve. Når pulveret blandes med

mad eller væske, skal du sørge for at hele dosis tages indenfor 2 timer. Bland ikke Norvir med noget

andet uden først at tale med din læge eller apotekspersonalet.

Hvordan udmåler jeg den korrekte dosis af Norvir pulver til oral suspension blandet med mad

(helt brev)?

Følg vejledningen nedenfor:

Trin 1. Før blanding af en dosis Norvir, findes

følgende ting frem: (se figur 1).

Trin 2. Kontrollèr antallet af ordinerede breve

eller spørg din læge eller apotekspersonalet.

Figur 1

Trin 3. Anbring en lille mængde blød mad

(æblemos eller vanille budding) i en kop (se figur

Figur 2

Trin 4. Riv brevet op (se figur 3).

Figur 3

Trin 5. Hæl ALT pulver fra brevet på maden (se

figur 4).

Norvir brev

Blød mad æble

mos eller vanille

budding

Figur 4

Trin 6. Bland grundigt (se figur 5).

Figur 5

Trin 7. Giv portionen til patienten.

Trin 8. HELE portionen skal spises (se figur 6).

Hvis der er en rest pulver tilbage, tilføjes flere

skefulde med mad og det gives til patienten.

Anvendes indenfor 2 timer.

Figur 6

Trin 9. Smid det tomme brev ud. Vask og aftør

området hvor medicinen er tilberedt. Vask straks

skeen og koppen i varmt vand og opvaskemiddel

(se figur 7). Skyl og lad det lufttørre

Figur 7

Hvordan udmåler jeg den korrekte dosis af Norvir pulver til oral suspension blandet med

væske?

Følg vejledningen nedenfor:

Drikkeglas med

vand,

modermælker-

statning eller

kakaomælk

Figur 1

Du har brug for

Før blanding af en dosis Norvir, findes

følgende ting frem vist på figur 1.

Du kan få brug for mere end 1 brev til hver

dosis. Kontrollèr etiketten på kartonen eller

spørg din læge eller apotekspersonalet, hvis

der er noget, du er i tvivl om. Hvis du har

brug for mere end 1 brev, gentages alle trin

med hvert brev.

Anvendelse af sprøjten

Aflæsning af skalaen

Hver milliliter (ml) vises som et

nummer med en stor linie.

Hver 0,2 ml vises som en mindre

linie mellem numrene.

Kontrollér sprøjten inden brug hver gang

Du skal bruge en ny sprøjte, hvis:

du ikke kan rengøre sprøjten

du ikke kan aflæse skalaen

du ikke kan bevæge stemplet

sprøjten er beskadiget eller utæt.

Figur 2

Trin 1. Fyldning af sprøjten

a. Pres stemplet helt ind i sprøjten.

b. Anbring sprøjtens spids i væsken.

c. Træk langsomt stemplet op til mærket ved

10 ml på sprøjten (se figur 2).

Figur 3

Trin 2. Pres eventuelle bobler til spidsen af

sprøjten

a. Hold sprøjten med spidsen pegende opad.

b. Bank på sprøjten med din anden hånd.

Dette vil bevæge eventuelle bobler

mod spidsen.

c. Træk stemplet ned.

Pas dog på ikke at trække stemplet helt ud.

d. Bank på sprøjten igen. Dette vil hjælpe

med til at opløse boblerne og sikre, at de alle

er i spidsen (se figur 3).

10 ml sprøjte

Blande-

kop med

låg

100 mg

Norvir

brev med

oral pulver

Figur 4

Trin 3. Afmåling af væsken

a. Hold sprøjten pegende op.

b. Pres langsomt stemplet opad indtil toppen

af stemplet er ved 9,4 ml – det vil fjerne

eventuelle bobler fra sprøjten (se figur 4).

Figur 5

Trin 4. Tømning af sprøjten

a. Pres langsomt på stemplet for at tømme

væsken fra sprøjten ned i blande-koppen (se

figur 5).

Figur 6

Trin 5. Hæld pulveret i koppen

a. Riv brevet op.

b. Hæl ALT pulveret ned i blande-koppen.

c. Kontrollér at brevet er tomt.

Pas på ikke at spilde noget pulver ved

siden af blande-koppen

(se figur 6).

Figur 7

Trin 6. Bland pulver og væske

a.Skru låget stramt på og ryst blande-koppen

kraftigt i mindst 90 sekunder, indtil alle

klumper er væk.

b. Kontrollér pulveret for eventuelle klumper.

Hvis der stadig er klumper, skal du blive ved

med at ryste til de alle er væk.

c. Væsken kan se uklar ud – dette er i orden.

d. Lad væsken stå i 10 minutter, og herefter

vil de fleste af boblerne være forsvundet.

e. Det kan være, at du kan se nogle små

bobler i overfladen af væsken – dette er også

i orden (se figur 7).

Figur 8

Trin 7. Fyld sprøjten

a. Skub stemplet helt ind i sprøjten.

b. Anbring sprøjtens spids i bunden af

blande-koppen

c. Træk langsomt stemplet tilbage til 10 ml

mærket – forsøg ikke at trække nogen bobler

ind i sprøjten (se figur 8).

Figur 9

Trin 8. Fjern eventuelle bobler

a. Hold sprøjten med spidsen pegende op.

b. Bank på sprøjten med din anden hånd.

Dette vil bevæge eventuelle bobler

mod spidsen.

c. Træk stemplet ned. Pas på ikke at trække

stemplet ud.

d. Bank på sprøjten igen for at bryde

boblerne, så de alle er i spidsen (se figur 9).

e. Tryk langsomt stemple indtil du ser en lille

smule væske på spidsen af sprøjten.

f. Hvis der er nogen store luftbobler, tømmes

væsken ud af sprøjten i blande-koppen og der

startes igen fra trin 7.

Figur 10

Trin 9. Afmåling af dosis

a. Kontrollér dosis i ml på

ordinationsetiketten på kartonen. Spørg din

læge eller apotekspersonalet, hvis der er

noget, du er i tvivl om.

b. Anbring sprøjten i blande-koppen og skub

langsomt stemplet nøjagtigt til ml for dosen

(se figur 10).

c. Hvis du presser for meget væske ud, startes

forfra igen fra trin 7. Pas på ikke at spilde

væske ved siden af blande-koppen.

Figur 11

Trin 10. Såden gives medicinen til

patienten

a. Anbring sprøjtens spids mod indersiden af

patientens kind.

b. Skub langsomt stemplet i bund for at

indgive hele dosis (se figur 11).

c. Giv patienten hele dosis indenfor 2 timer

efter åbning af brevet

.

Trin 11. (Hvis nødvendigt)

Hvis du har brug for mere end et brev,

gentages processen fra begyndelsen.

Trin 12. Når du har afsluttet

a. Smid det tomme brev og overskydende

medicin i blande-koppen ud.

b. Tag stemplet ud af sprøjten.

c. Vask sprøjten, stemplet og blande-koppen i

varmt postevand og opvaskemiddel. Skyl

med vand og lad det lufttørre. Disse ting må

ikke vaskes i opvaskemaskinen.

d. Vask og aftør området, hvor medicinen er

tilberedt.

Hvis du har taget for meget Norvir

Hvis du tager for meget Norvir, kan der forekomme en sovende eller prikkende fornemmelse eller

andre unormale følefornemmelser i huden. Hvis du bliver klar over, at du har taget mere Norvir, end

du skulle, skal du straks kontakte din læge eller skadestuen på det nærmeste hospital.

Hvis du har glemt at tage Norvir

Hvis du glemmer en dosis, skal du tage den glemte dosis så hurtigt som muligt. Hvis det er lige før, du

skulle have taget den næste dosis, skal du kun tage den. Du må ikke tage en dobbeltdosis som

erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

Hvis du holder op med at tage Norvir

Selv om du føler dig bedre tilpas, må du ikke holde op med at tage

Norvir

uden først at have talt med

din læge. Ved at tage

Norvir

som det er ordineret, har du størst chance for at forsinke udviklingen af

resistens mod lægemidlerne.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose

i blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Når

Norvir anvendes sammen med andre antiretrovirale lægemidler, afhænger bivirkningerne ved Norvir

desuden af disse andre lægemidler. Det er vigtigt at læse afsnittet om bivirkninger omhyggeligt i de

indlægssedler, der er vedlagt de andre lægemidler.

Meget almindelige:

påvirke flere end 1 ud af 10 personer

øvre og nedre mavepine

opkastning

diarré (kan være alvorlig)

føle sig dårlig (kvalme)

ansigtsrødme, varmefølelse

hovedpine

svimmelhed

smerter i svælget

hoste

en prikkende eller sovende fornemmelse i

hænder, fødder eller omkring læberne og

munden

en følelse af svaghed/træthed

dårlig smag i munden

nerveskade, som kan give svaghed og

smerte

kløe

udslæt

led- og rygsmerter

maveproblemer eller fordøjelsesbesvær

Almindelige:

kan påvirke op til1 ud af 10 personer

overfølsomhedsreaktioner, herunder

hududslæt (kan være rødt, hævet og

kløende), alvorlige hævelser i huden og

andre væv

søvnløshed (insomni)

angst

forhøjet kolesterol

forhøjede triglycerider

urinsyregigt

blødning fra mavesækken

inflammation i leveren og gulfarvning af

huden eller det hvide i øjnene

øget vandladning

nedsat nyrefunktion

krampe (anfald)

lavt antal blodplader i blodet

tørst (dehydrering)

unormalt kraftige menstruationer

luft i maven (flatulens)

appetitløshed

mundsår

ømhed i muskler (smerte), ømhed eller

svækkelse

feber

vægttab

resultater af laboratorietest:

ændringer i resultaterne af blodprøver

(såsom blodkemi og blodtal)

forvirring

svært ved at fastholde opmærksomheden

sløret syn

hævede hænder og fødder

højt blodtryk

lavt blodtryk og svimmelhed, når man

rejser sig

kuldefølelse i hænder og fødder

akne

Ikke almindelige:

kan påvirke op til1 ud af 100 personer

hjerteanfald

diabetes

nyresvigt

Sjældne:

påvirke op til 1 ud af 1.000 personer

alvorlig eller livstruende hudreaktion,

herunder blærer (Stevens-Johnsons

syndrom, toksisk epidermal nekrolyse)

alvorlig overfølsomhedsreaktion

(anafylaksi)

højt niveau af sukker i blodet

Fortæl det til din læge, hvis du får kvalme, kaster op eller får ondt i maven, da dette kan være tegn på

betændelse i bugspytkirtlen. Du skal også fortælle det til din læge, hvis du får stivhed, ømhed og

smerter i led (især hofte, knæ og skulder) samt bevægelsesbesvær, da dette kan være tegn på

knoglenekrose. Se også punkt

2

Det skal du vide, før du eller dit barn begynder at tage Norvir

Hos nogle patienter med hæmofili A og B er der rapporteret om tilfælde af øget blødningstendens

under behandling med Norvir eller en anden proteasehæmmer. Skulle dette ske for dig, bør du

øjeblikkelig kontakte din læge.

Abnorm leverfunktionstest, leverbetændelse (hepatitis) og sjældent gulsot er blevet rapporteret hos

patienter, der tog Norvir. Nogle patienter havde andre sygdomme eller tog anden medicin. Patienter

med leversygdom eller hepatitis kan opleve en forværring af leversygdommen.

Der er rapporteret om smerter, ømhed eller svaghed i musklerne samt muskelsvækkelse, især ved

samtidig anvendelse af kolesterolsænkende medicin og antiretroviral kombinationsbehandling,

herunder med proteasehæmmere og nukleosidanaloger. Muskellidelser har i sjældne tilfælde været

alvorlige (rhabdomyolyse). Hvis du oplever uforklarlige eller fortsatte smerter eller ømhed i

musklerne, muskelsvækkelse eller kramper, skal du holde op med at tage medicinen, kontakte din

læge hurtigst muligt eller tage på skadestuen på det nærmeste hospital.

Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever symptomer, som tyder på en allergisk reaktion, efter

indtagelse af Norvir, f.eks. udslæt, nældefeber eller åndedrætsbesvær.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller

du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Kontakt skadestuen, hvis der er behov for

øjeblikkelig lægehjælp.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar Norvir utilgængeligt for børn.

Brug ikke Norvir pulver til oral suspension efter den udløbsdato, der står på flasken. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Norvir pulver til oral opløsning skal opbevares under 30

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Norvir indeholder:

Aktivt stof: ritonavir. Hvert brev Norvir indeholder 100 mg ritonavir.

Øvrige indholdsstoffer: copividon, sorbitanlaurat, silica, kolloid vandfrit .

Norvirs udseende og pakningsstørrelse

Norvir oral pulver til suspension leveres i afdelte breve, der indeholder 100 mg ritonavir.

Der er 30

breve i en karton sammen med 1 blande-kop og 2 orale doseringssprøjter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført alle steder.

Norvir fås også som filmovertrukne tabletter, der indeholder 100 mg ritonavir.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Tyskland

Fremstiller

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG,

Knollstrasse,

67061 Ludwigshafen,

Tyskland

AbbVie Logistics B.V.,

Zuiderzeelaan 53,

8017 JV Zwolle,

Holland

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Norvir, skal du henvende dig til den lokale repræsentant for

indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

AbbVie SA

Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva

AbbVie UAB

Tel: +370 5 205 3023

България

АбВи ЕООД

Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg

AbbVie SA

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +420 233 098 111

Magyarország

AbbVie Kft.

Tel.: +36 1 455 8600

Danmark

AbbVie A/S

Tlf: +45 72 30 20 28

Malta

V.J.Salomone Pharma Limited

Tel: +356 22983201

Deutschland

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)

Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland

AbbVie B.V.

Tel: +31 (0)88 322 2843

Eesti

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal

Tel: +372 623 1011

Norge

AbbVie AS

Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα

AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.

Τηλ: +30 214 4165 555

Österreich

AbbVie GmbH

Tel: +43 1 20589-0

España

AbbVie Spain, S.L.U.

Tel: +34 9 1 384 0910

Polska

AbbVie Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 372 78 00

France

AbbVie

Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Portugal

AbbVie, Lda.

Tel: +351 (0)21 1908400

Hrvatska

AbbVie d.o.o.

Tel: +385 (0)1 5625 501

România

AbbVie S.R.L.

Tel: +40 21 529 30 35

Ireland

AbbVie Limited

Tel: +353 (0)1 4287900

Slovenija

AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland

Vistor hf.

Tel: +354 535 7000

Slovenská republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +421 2 5050 0777

Italia

AbbVie S.r.l.

Tel: +39 06 928921

Suomi/Finland

AbbVie Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd

Τηλ: +357 22 34 74 40

Sverige

AbbVie AB

Tel: +46 (0)8 684 44 600

Latvija

AbbVie SIA

Tel: +371 67605000

United Kingdom

AbbVie Ltd

Tel: +44 (0)1628 561090

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Du kan finde yderligere information om Norvir på Det europæiske Lægemiddelagentur hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Indlægsseddel: Information til brugeren

Norvir 100 mg

filmovertrukne tabletter

ritonavir

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage

dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger for dig eller dit barn.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Norvir til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her (Se punkt 4).

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du eller dit barn begynder at tage Norvir

Sådan skal du tage Norvir

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Norvir indeholder det aktive stof ritonavir. Norvir er en proteasehæmmer, som anvendes til at

kontrollere hiv-infektion. Norvir anvendes i kombination med andre lægemidler mod hiv

(antiretrovirale lægemidler) til at kontrollere hiv-infektion. Din læge vil drøfte med dig, hvilken

kombination af lægemidler der er bedst for dig.

Norvir bruges til børn på 2 år og derover, unge og voksne, som er inficeret med hiv, den virus som

forårsager AIDS.

2.

Det skal du vide, før du eller dit barn begynder at tage Norvir

Tag ikke Norvir

hvis du er allergisk over for ritonavir eller et af de øvrige indholdsstoffer i Norvir (se punkt 6).

hvis du har alvorlige leversygdomme.

hvis du for øjeblikket tager ét eller flere af følgende lægemidler:

astemizol eller terfenadin (lægemidler, der ofte anvendes til behandling af

overfølsomhedssymptomer, og som måske kan fås uden recept);

amiodaron, bepridil, dronedaron, enacainid, flecainid, propafenon, kinidin (bruges mod

uregelmæssig hjerterytme);

dihydroergotamin, ergotamin (bruges mod migræne);

ergonovin, methylergonovin (bruges til at standse voldsom blødning, som kan

forekomme efter en fødsel eller abort);

clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam eller oral (taget gennem munden)

midazolam (bruges til at hjælpe dig med at sove og/eller mod angst);

clozapin, pimozid, (bruges mod unormale tanker eller følelser);

quetiapin (bruges til behandling af skizofreni, bipolær lidelse (manio-depressiv lidelse)

og depression);

lurasidon (bruges til behandling af depression);

ranolazin (bruges til behandling af krinisk smerte i brystet [angina]);

pethidin, piroxicam, propoxyfen (bruges mod smerter);

cisaprid (bruges mod visse maveproblemer);

rifabutin (bruges til forebyggelse og behandling af visse infektioner)*;

voriconazol (anvendes til behandling af svampeinfektioner)*;

simvastatin, lovastatin (bruges til at sænke kolesterol i blodet);

neratinib (bruges til at behandle brystkræft);

lomitapid (bruges til at sænke kolesterol i blodet);

alfuzosin (bruges mod forstørret prostata);

fusidinsyre (bruges til behandling af bakterielle infektioner);

sildenafil, hvis du har en lungesygdom kaldet pulmonal hypertension, der vanskeliggør

vejrtrækningen. Patienter, som ikke lider af denne sygdom, kan tage sildenafil mod

rejsningsbesvær (manglende evne til at få rejsning af penis), hvis deres læge følger dem

nøje (se punktet

Brug af anden medicin sammen med Norvir

avanafil eller vardenafil (brugt til behandling af potensproblemer);

colchicin (bruges til behandling af urinsyregigt) hvis du har problemer med nyre og/eller

lever (se sektionen vedrørende

Brug af anden medicin sammen med Norvir

præparater, der indeholder perikon (

Hypericum perforatum

), da dette kan forhindre

Norvir i at virke på den rette måde. Perikon er et naturlægemiddel, som du kan få i

håndkøb.

*

Din læge kan beslutte, at du kan tage rifabutin og/eller voriconazol sammen med en boosterdosis

(lavere dosis) af Norvir, men du må ikke tage en fuld dosis Norvir sammen med disse to

lægemidler.

Hvis du i øjeblikket tager ét eller flere af disse lægemidler, skal du rådføre dig med din læge om at

skifte til et andet lægemiddel, medens du tager Norvir.

Læs også listen over lægemidler under punktet ‘Brug af anden medicin sammen med Norvir’ til

anvendelse sammen med visse andre lægemidler, som kræver, at der udvises særlig forsigtighed.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Norvir.

Vigtig information

Hvis Norvir tages i kombination med anden antiretroviral medicin, er det vigtigt, at du også

omhyggeligt læser de indlægssedler, som følger med den anden medicin. Der kan være

yderligere oplysninger i disse indlægssedler om situationer, hvor Norvir bør undgås. Hvis du

har yderligere spørgsmål om Norvir (ritonavir) eller den anden ordinerede medicin, skal du

spørge din læge eller på apoteket.

Norvir helbreder ikke hiv-infektion eller AIDS.

Personer, der tager Norvir, kan stadig udvikle infektioner eller andre sygdomme forbundet med

hiv-infektion eller AIDS. Det er derfor vigtigt, at din læge følger dig nøje, mens du tager

Norvir.

Du kan stadig smitte andre med hiv, selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er

nedsat ved effektiv antiretroviral terapi. Tal med lægen om, hvilke forholdsregler der er

nødvendige for at undgå at smitte andre personer.

Fortæl det til lægen, hvis du har eller har haft:

leversygdom

hepatitis B eller C

og er i behandling med en kombination af antiretrovirale lægemidler, da du i

så fald er i større risiko for at få en alvorlig og muligvis livstruende reaktion på grund af

indvirkningen på leveren. Det kan være nødvendigt at kontrollere din leverfunktion ved

regelmæssige blodprøver.

hæmofili

, da der er rapporteret om forøget blødning hos patienter med hæmofili, der tager

denne type medicin, som kaldes proteasehæmmere. Årsagen hertil er ikke kendt. Du kan få

brug for yderligere medicin til at hjælpe dit blod med at koagulere (faktor VIII) og kontrollere

en eventuel blødning.

rejsningsbesvær, da medicin, der bruges mod dette, kan forårsage hypotension og

forlænget erektion.

sukkersyge (diabetes)

, da der har været rapporteret om forværring eller udvikling af diabetes

(diabetes mellitus) hos nogle patienter i behandling med proteasehæmmere.

nyresygdom,

da det kan være nødvendigt for din læge at tjekke dosis af den anden medicin

(såsom proteasehæmmere).

Fortæl det til lægen, hvis du oplever:

Diarré eller opkastning

, der ikke bliver bedre (som er vedvarende), da dette kan mindske

virkningen af de lægemidler, du tager.

Kvalme

opkastning

eller

mavesmerter

, da dette kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen

(pankreatitis). Nogle patienter, som tager Norvir, kan udvikle alvorlige problemer med

bugspytkirtlen. Fortæl det til lægen hurtigst muligt, hvis dette gør sig gældende for dig.

Symptomer på infektion

– informér omgående din læge. Hos nogle patienter med fremskreden

hiv-infektion (AIDS), som påbegynder anti-hiv-behandling, kan der forekomme symptomer på

infektioner, som de har haft på et tidligere tidspunkt, og som de måske ikke engang var klar

over, at de havde haft. Det antages, at disse symptomer skyldes en forbedring i kroppens

immunforsvar, som således hjælper kroppen med at bekæmpe infektionerne. Foruden

opportunistiske infektioner kan autoimmune sygdomme (skyldes, at immunsystemet går til

angreb på rask kropsvæv) også forekomme efter, at du er startet på at tage medicin til

behandling af din hiv-infektion. Autoimmune sygdomme kan forekomme flere måneder efter

påbegyndelsen af behandlingen. Hvis du bemærker nogen symptomer på infektion eller andre

symptomer såsom muskelsvaghed, svaghed som starter i hænder og fødder og bevæger sig op

gennem kroppen, hjertebanken, kramper eller hyperaktivitet, skal du omgående kontakte din

læge for at få den nødvendige behandling.

Stivhed, ømhed og smerter i led

(især i hofte, knæ og skulder) og bevægelsesbesvær, da dette

kan være et tegn på en lidelse, som kan nedbryde knoglerne (knoglenekrose). Nogle patienter,

som tager flere antiretrovirale lægemidler samtidigt, kan udvikle denne sygdom.

Smerter eller ømhed i musklerne samt muskelsvækkelse

, især ved samtidig anvendelse af

antiretroviral behandling, herunder proteasehæmmere og nukleosidanaloger. Muskellidelserne

har i sjældne tilfælde været alvorlige (se punkt 4

Bivirkninger

Svimmelhed, besvimelsesanfald eller unormal hjerterytme.

Nogle patienter, som tager

Norvir kan få ændringer i elektrokardiogram (ekg). Fortæl det til lægen, hvis du har en hjertefejl

eller overledningsforstyrrelser i hjertet.

Hvis du har nogen andre bekymringer med hensyn til helbredet, bør du drøfte dem med din

læge så hurtigt som muligt.

Børn og unge

Norvir anbefales ikke til børn under 2 år.

Brug af anden medicin sammen med Norvir

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig,

herunder lægemidler uden recept.

Der er nogle lægemidler, som du slet ikke må tage sammen med Norvir. Disse lægemidler er anført

tidligere under punkt 2 i afsnittet ‘Tag ikke Norvir’. Der er visse andre lægemidler, der kun må

anvendes under særlige omstændigheder som beskrevet nedenfor.

Følgende advarsler gælder, når Norvir tages i fuld dosis. Advarslerne kan dog også gælde i tilfælde,

hvor Norvir tages i lavere doser (boosterdoser) sammen med andre lægemidler.

Fortæl det til lægen, hvis du tager et eller flere af nedenstående lægemidler, da der i så fald skal

udvises særlig forsigtighed.

Sildenafil eller tadalafil

mod rejsningsbesvær (manglende evne til at få rejsning af penis).

Det kan være nødvendigt at nedsætte dosis og/eller hyppigheden af brugen af disse lægemidler

for at undgå hypotension og forlænget erektion. Du må ikke tage Norvir, hvis du tager sildenafil

mod forhøjet tryk i lungernes blodkar (pulmonal hypertension) (se også punkt 2.

Det skal du

vide, før du eller dit barn begynder at tage Norvir

). Fortæl din læge, hvis du tager tadalafil

mod pulmonal hypertension.

Colchicin

(mod urinsyregigt), da Norvir kan øge niveauet af dette lægemiddel i blodet. Du må

ikke tage Norvir sammen med colchicin, hvis du har problemer med nyre og/eller lever (se også

Tag ikke Norvir

’ ovenfor).

Digoxin

(hjertemedicin). Din læge kan være nødt til at justere dosen af digoxin og følge dig

nøje, mens du tager digoxin og Norvir, for at undgå hjerteproblemer.

Hormonelle præventionsmidler

, som indeholder ethinylestradiol, da Norvir kan mindske disse

lægemidlers virkning. Det anbefales derfor i stedet at anvende kondom eller en anden ikke-

hormonel præventionsform. Der kan desuden forekomme uregelmæssig blødning fra

livmoderen, hvis Norvir tages sammen med hormonelle præventionsmidler, som indeholder

ethinylestradiol.

Atorvastatin eller rosuvastatin

(mod for højt kolesteroltal), da Norvir kan øge niveauerne af

disse lægemidler i blodet. Tal med din læge, inden du tager nogen former for

kolesterolsænkende lægemidler sammen med Norvir (se også punktet ‘

Tag ikke Norvir

ovenfor).

Steroider

(f.eks. dexamethason, fluticasonpropionat, prednisolon, triamcinolon), da Norvir kan

øge niveauerne af disse lægemidler i blodet, hvilket kan føre til Cushings syndrom (udvikling af

‘måneansigt’) og nedsætte produktionen af hormonet kortisol. Din læge vil muligvis reducere

steroiddosen eller følge dine bivirkninger nøje.

Trazodon

(et lægemiddel mod depression), da uønskede bivirkninger såsom kvalme,

svimmelhed, lavt blodtryk og besvimelse kan forekomme, når det tages sammen med Norvir.

Rifampicin og saquinavir

(anvendes i behandlingen af henholdsvis tuberkulose og hiv), da der

kan forekomme alvorlig leverskade, når de tages sammen med Norvir.

Bosentan, riociguat

(bruges til pulmonal hypertension) da Norvir kan forhøje koncentrationen

af denne medicin i blodet.

Der er lægemidler, som helst ikke skal blandes med Norvir, fordi deres virkning kan øges eller falde,

når de tages sammen. I nogle tilfælde kan lægen være nødt til at udføre bestemte test, ændre dosis

eller undersøge dig regelmæssigt. Det er grunden til, at du skal informere din læge, hvis du tager

nogen form for lægemidler, herunder dem, du selv har købt, eller naturlægemidler, men det er især

vigtigt, at du nævner følgende:

amphetamin eller derivater heraf

antibiotika (f.eks. erythromycin, clarithromycin);

lægemidler mod kræft (f.eks. abemaciclib, afatinib, apalutamid, ceritinib, encorafenib,

dasatinib, ibrutinib, nilotinib, venetoclax, vincristin, vinblastin);

blodfortyndende lægemidler (f.eks.rivaroxaban, vorapaxar, warfarin);

lægemidler mod depression (f.eks. amitriptylin, desipramin, fluoxetin, imipramin, nefazodone,

nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodon);

lægemidler mod svamp (f.eks. ketoconazol, itraconazol);

antihistaminer (f.eks. loratidin, fexofenadin);

antiretrovirale lægemidler, herunder hiv-proteasehæmmere (amprenavir, atazanavir, darunavir,

fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) og non-nukleosid revers

transkriptasehæmmere (NNRTI)

(delavirdin, efavirenz, nevirapin) og andre (didanosin,

maraviroc, raltegravir, zidovudin);

lægemiddel mod tuberkulose (bedaquilin, delamanid);

antivirale midler som bruges til at behandle kronisk hepatitis C-virus-infektion hos voksne

(f.eks. glecaprevir/pibrentasvir og simeprevir);

lægemidler mod angst, buspiron;

lægemidler mod astma, theophyllin, salmeterol;

atovaquon, der er et lægemiddel, som anvendes til behandling af en særlig type lungebetændelse

og malaria;

buprenorphin, der er et lægemiddel, som anvendes til behandling af kroniske smerter;

bupropion, der er et lægemiddel, som anvendes til at hjælpe dig med at holde op med at ryge

lægemidler mod epilepsi (f.eks. carbamazepin, divalproex, lamotrigin, phenytoin);

hjertemedicin (f.eks. disopyramid, mexiletin og calciumantagonister såsom amlodipin,

diltiazem og nifedipin);

lægemidler med indvirkning på immunsystemet (f.eks. ciclosporin, tacrolimus, everolimus);

levothyroxin (bruges til at behandle problemer med skjoldbruskkirtlen);

morphin og morphinlignende lægemidler, der anvendes til behandling af stærke smerter (f.eks.

methadon, fentanyl);

sovepiller (f.eks. alprazolam, zolpidem) og endvidere midazolam indgivet med injektion;

lægemidler til behandling af psykotiske tilstande (f.eks. haloperidol, risperidon, thioridazin);

colchicin, til behandling af gigt.

Der er nogle lægemidler, som du slet ikke må tage sammen med Norvir. Disse lægemidler er anført

tidligere under punkt 2 i afsnittet ‘Tag ikke Norvir’.

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Brug af Norvir sammen med mad og drikke

Norvir-tabletter bør indtages sammen med mad.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apoteket til råds, før du tager Norvir.

Hvis du tror, du er gravid, eller hvis du planlægger at blive gravid, er det meget vigtigt, at du

drøfter dette med din læge.

Der findes en stor mænde af oplysninger om brugen af ritonavir (det aktive stof i Norvir) under

graviditet. Efter de første tre måneder af graviditeten fik gravide kvinder gennemgående ritonavir i en

lavere dosis (boosterdosis) sammen med andre proteasehæmmere. Norvir synes ikke at øge risikoen

for medfødte misdannelser sammenlignet med den generelle population.

Norvir kan udskilles i brystmælken hos mennesker. For at undgå at overføre smitte må mødre med

hiv ikke amme deres børn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Norvir kan medføre svimmelhed. Hvis du bliver svimmel, må du ikke køre bil, motorcykel eller

cykle eller arbejde med værktøj eller maskiner.

3.

Sådan skal du tage Norvir

Tag altid denne medicin nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller apotekspersonalet. Tag denne medicin en eller to gange dagligt sammen med mad.

Det er vigtigt, at Norvir-tabletter synkes hele og ikke tygges, deles eller knuses.

Norvir anbefales i følgende doser

Hvis Norvir bruges til at booste virkningen af visse andre anti-hiv-lægemidler, er den typiske

dosis til voksne 1-2 tabletter én eller to gange dagligt. Se indlægssedlen for de anti-hiv-

lægemidler, Norvir gives i kombination med, for mere detaljerede anbefalinger om dosis,

inklusive børnedoser.

Hvis din læge ordinerer en fuld dosis, kan voksne patienter begynde med en dosis på 3 tabletter

om morgenen og 3 tabletter 12 timer senere, hvilket gradvist øges i en periode på højst 14 dage

til den fulde dosis på 6 tabletter to gange dagligt (totalt 1.200 mg pr. dag).

Børn (2-12 år) starter

med en lavere dosis end denne og fortsætter op til den maksimalt tilladte dosis for deres

størrelse.

Din læge vil vejlede dig om den dosis, du skal tage.

Norvir skal tages hver dag for at medvirke til at kontrollere din hiv-infektion, uanset hvor meget

bedre tilpas du føler dig. Hvis en bivirkning forhindrer dig i at tage Norvir efter anvisningerne, skal

du straks kontakte lægen. I perioder med diarré kan din læge beslutte, at ekstra kontrol er nødvendig.

Sørg altid for at have tilstrækkeligt med Norvir på lager, så du ikke løber tør. Når du er på rejse eller

skal indlægges på hospitalet, skal du sørge for at have tilstrækkeligt med Norvir, indtil du kan få en ny

forsyning.

Hvis du har taget for meget Norvir

Hvis du tager for meget Norvir, kan der forekomme en sovende eller prikkende fornemmelse eller

andre unormale følefornemmelser i huden. Hvis du bliver klar over, at du har taget mere Norvir, end

du skulle, skal du straks kontakte din læge eller skadestuen på det nærmeste hospital.

Hvis du har glemt at tage Norvir

Hvis du glemmer en dosis, skal du tage den glemte dosis så hurtigt som muligt. Hvis det er lige før, du

skulle have taget den næste dosis, skal du kun tage den. Du må ikke tage en dobbeltdosis som

erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

Hvis du holder op med at tage Norvir

Selv om du føler dig bedre tilpas, må du ikke holde op med at tage Norvir uden først at have talt med

din læge. Ved at tage Norvir, som det er ordineret, har du størst chance for at forsinke udviklingen af

resistens mod medicinen.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der forekomme vægtstigning samt forhøjede niveauer af lipider og glukose

i blodet. Dette er til dels forbundet med forbedret helbredstilstand og med livsstil, og for lipidernes

vedkommende sommetider med selve hiv-medicinen. Lægen vil holde øje med disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Når

Norvir anvendes sammen med andre antiretrovirale lægemidler, afhænger bivirkningerne ved Norvir

desuden af disse andre lægemidler. Det er vigtigt at læse afsnittet om bivirkninger omhyggeligt i de

indlægssedler, der er vedlagt de andre lægemidler.

Hyppigheden af mulige bivirkninger er anført nedenfor på følgende måde:

Meget almindelige:

kan påvirke flere end 1 ud af 10 personer

øvre og nedre mavepine

opkastning

diarré (kan være alvorlig)

føle sig dårlig (kvalme)

ansigtsrødme, varmefølelse

hovedpine

svimmelhed

smerter i svælget

hoste

maveproblemer eller fordøjelsesbesvær

en prikkende eller sovende fornemmelse i

hænder, fødder eller omkring læberne og

munden

en følelse af svaghed/træthed

dårlig smag i munden

nerveskade, som kan give svaghed og

smerte

kløe

udslæt

led- og rygsmerter

Almindelige:

kan påvirke op til1ud af 10 personer

overfølsomhedsreaktioner, herunder

hududslæt (kan være rødt, hævet og

kløende), alvorlige hævelser i huden og

andre væv

søvnløshed (insomni)

angst

forhøjet kolesterol

forhøjede triglycerider

urinsyregigt

blødning fra mavesækken

inflammation i leveren og gulfarvning af

huden eller det hvide i øjnene

øget vandladning

nedsat nyrefunktion

krampe (anfald)

lavt antal blodplader i blodet

tørst (dehydrering)

unormalt kraftige menstruationer

luft i maven (flatulens)

appetitløshed

mundsår

ømhed i muskler (smerte), ømhed eller

svækkelse

feber

vægttab

resultater af laboratorietest:

ændringer i resultaterne af blodprøver

(såsom blodkemi og blodtal)

forvirring

svært ved at fastholde opmærksomheden

sløret syn

hævede hænder og fødder

højt blodtryk

lavt blodtryk og svimmelhed, når man

rejser sig

kuldefølelse i hænder og fødder

akne

Ikke almindelige:

kan påvirke op til 1 ud af 100 personer

hjerteanfald

diabetes

nyresvigt

Sjældne:

påvirke op til 1 ud af 1.000 personer

alvorlig eller livstruende hudreaktion,

herunder blærer (Stevens-Johnsons

syndrom, toksisk epidermal nekrolyse)

alvorlig overfølsomhedsreaktion

(anafylaksi)

højt niveau af sukker i blodet

Fortæl det til din læge, hvis du får kvalme, kaster op eller får ondt i maven, da dette kan være tegn på

betændelse i bugspytkirtlen. Du skal også fortælle det til din læge, hvis du får stivhed, ømhed og

smerter i led (især hofte, knæ og skulder) samt bevægelsesbesvær, da dette kan være tegn på

knoglenekrose. Se også punkt 2

Det skal du vide, før du eller dit barn begynder at tage Norvir

Hos nogle patienter med hæmofili A og B er der rapporteret om tilfælde af øget blødningstendens

under behandling med Norvir eller en anden proteasehæmmer. Skulle dette ske for dig, bør du

øjeblikkelig kontakte din læge.

Abnorm leverfunktionstest, leverbetændelse (hepatitis) og sjældent gulsot er blevet rapporteret hos

patienter, der tog Norvir. Nogle patienter havde andre sygdomme eller tog anden medicin. Patienter

med leversygdom eller hepatitis kan opleve en forværring af leversygdommen.

Der er rapporteret om smerter, ømhed eller svaghed i musklerne samt muskelsvækkelse, især ved

samtidig anvendelse af kolesterolsænkende medicin og antiretroviral kombinationsbehandling,

herunder med proteasehæmmere og nukleosidanaloger. Muskellidelser har i sjældne tilfælde været

alvorlige (rhabdomyolyse). Hvis du oplever uforklarlige eller fortsatte smerter eller ømhed i

musklerne, muskelsvækkelse eller kramper, skal du holde op med at tage medicinen, kontakte din

læge hurtigst muligt eller tage på skadestuen på det nærmeste hospital.

Fortæl det straks til din læge, hvis du oplever symptomer, som tyder på en allergisk reaktion, efter

indtagelse af Norvir, f.eks. udslæt, nældefeber eller åndedrætsbesvær.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar Norvir utilgængeligt for børn.

Brug ikke Norvir efter den udløbsdato, der står på etiketten.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den

nævnte måned.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringenstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i

den originale flaske for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet ,toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Norvir indeholder:

Aktivt stof: ritonavir. Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg ritonavir.

Øvrige tablet-indholdsstoffer: copovidon; sorbitanlaurat; calciumhydrogenfosfat, vandfri; silica

kolloid vandfri; natriumstearylfumarat.

tabletovertræk indeholder: hypromellose; titandioxid; macrogoler; hydroxypropylcellulose;

talcum; silica kolloid vandfri; polysorbat 80.

Norvirs udseende og pakningsstørrelse

Norvir filmovertrukne tabletter er hvide, præget med [Abbott logo]

og koden ‘NK’.

Der findes tre pakningsstørrelser af Norvir-tabletter:

1 beholder med 30 tabletter

1 beholder med 60 tabletter

Multipakning som består af 3 beholdere, som hver indeholder 30 filmovertrukne tabletter (90

tabletter)

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Norvir fås også som et pulver til oral suspension indeholdende 100 mg ritonavir.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Tyskland

Fremstillere

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Tyskland

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Norvir, skal du henvende dig til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

AbbVie SA

Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva

AbbVie UAB

Tel: +370 5 205 3023

България

АбВи ЕООД

Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg

AbbVie SA

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +420 233 098 111

Magyarország

AbbVie Kft.

Tel.: +36 1 455 8600

Danmark

AbbVie A/S

Tlf: +45 72 30 20 28

Malta

V.J.Salomone Pharma Limited

Tel: +356 22983201

Deutschland

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)

Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland

AbbVie B.V.

Tel: +31 (0)88 322 2843

Eesti

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal

Tel: +372 623 1011

Norge

AbbVie AS

Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα

AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.

Τηλ: +30 214 4165 555

Österreich

AbbVie GmbH

Tel: +43 1 20589-0

España

AbbVie Spain, S.L.U.

Tel: +34 9 1 384 0910

Polska

AbbVie Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 372 78 00

France

AbbVie

Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Portugal

AbbVie, Lda.

Tel: +351 (0)21 1908400

Hrvatska

AbbVie d.o.o.

Tel: +385 (0)1 5625 501

România

AbbVie S.R.L.

Tel: +40 21 529 30 35

Ireland

AbbVie Limited

Tel: +353 (0)1 4287900

Slovenija

AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland

Vistor hf.

Tel: +354 535 7000

Slovenská republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +421 2 5050 0777

Italia

AbbVie S.r.l.

Tel: +39 06 928921

Suomi/Finland

AbbVie Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd

Τηλ: +357 22 34 74 40

Sverige

AbbVie AB

Tel: +46 (0)8 684 44 600

Latvija

AbbVie SIA

Tel: +371 67605000

United Kingdom

AbbVie Ltd

Tel: +44 (0)1628 561090

Denne indlægsseddel blev senest

ændret

{MM/ÅÅÅÅ}

Du kan finde yderligere information om Norvir på Det europæiske Lægemiddelagentur hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Norvir 100 mg pulver til oral suspension

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert brev pulver til oral suspension indeholder 100 mg ritonavir.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til oral opløsning

Beige/lys gul til gult pulver

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Ritonavir er indiceret sammen med andre antiretrovirale stoffer til behandling af hiv-1-inficerede

patienter (voksne og børn, der er 2 år og ældre).

4.2

Dosering og administration

Ritonavir bør ordineres af en læge, der har erfaring med behandling af hiv-infektioner.

Dosering

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Når ritonavir bruges som farmakokinetisk forstærker sammen med andre proteasehæmmere, skal det

ske under hensyntagen til produktresuméet for den pågældende farmakokinetiske forstærker.

Følgende hiv-1-proteasehæmmere er godkendt til brug med ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker ved de angivne doser.

Voksne:

600 mg amprenavir to gange dagligt med 100 mg ritonavir to gange dagligt.

300 mg atazanavir en gang dagligt med 100 mg ritonavir en gang dagligt.

700 mg fosamprenavir to gange dagligt med 100 mg ritonavir to gange dagligt.

Lopinavir formuleret sammen med ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg eller 800

mg/200 mg.

1.000 mg saquinavir to gange dagligt med 100 mg ritonavir to gange dagligt hos ART-erfarne

patienter. Hos ART-naïve patienter påbegyndes behandlingen med saquinavir 500 mg to gange

dagligt og ritonavir 100 mg to gange dagligt i de første 7 dage og derefter saquinavir 1.000 mg

to gange dagligt og ritonavir 100 mg to gange dagligt.

500 mg tipranavir to gange dagligt med 200 mg ritonavir to gange dagligt (tipranavir med

ritonavir bør ikke bruges til behandlings-naïve patienter).

Darunavir 600 mg to gange dagligt med ritonavir 100 mg to gange dagligt til patienter, der

tidligere har været i antiretroviral behandling (ART-erfarne patienter). Darunavir 800 mg én

gang dagligt med ritonavir 100 mg én gang dagligt kan bruges til visse ART-erfarne patienter.

Se produktresumé for darunavir for yderligere information om én gang dagligt dosering hos

ART-erfarne patienter.

Darunavir 800 mg en gang dagligt med ritonavir 100 mg en gang dagligt til ART-naïve

patienter.

Børn og unge:

Ritonavir anbefales til børn på 2 år og derover. For yderligere dosisanbefalinger henvises til

produktinformationen for andre proteasehæmmere godkendt til indgivelse sammen med ritonavir.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Da ritonavir primært metaboliseres i leveren, kan ritonavir være egnet til anvendelse med forsigtighed

som en farmakokinetisk forstærker til patienter med nyreinsufficiens alt efter, hvilken

proteasehæmmer det konkret gives sammen med. Eftersom nyreclearance af ritonavir er minimal,

forventes der dog ikke noget fald i kroppens samlede clearance hos patienter med nedsat nyrefunktion.

For konkrete oplysninger om dosering til patienter med nedsat nyrefunktion henvises til

produktresuméet for den proteasehæmmer, der gives sammen med ritonavir.

Nedsat leverfunktion

Ritonavir bør ikke gives som en farmakokinetisk forstærker til patienter med inkompenseret

leversygdom (se pkt. 4.3). Da der ikke er gennemført farmakokinetiske studier på patienter med stabil

alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) uden dekompensation, bør der udvises

forsigtighed, når ritovanir anvendes som en farmakokinetisk forstærker, da forhøjede niveauer af den

proteasehæmmer, der gives sammen med ritonavir, kan forekomme. Konkrete anbefalinger

vedrørende brugen af ritonavir som en farmakokinetisk forstærker til patienter med nedsat

leverfunktion afhænger af den proteasehæmmer, det gives sammen med. Produktresuméet for den

proteasehæmmer, der gives sammen med ritonavir, bør gennemgås med hensyn til konkrete

oplysninger om dosering til denne patientgruppe.

Ritonavir

doseret som et antiretroviralt stof

Voksne:

Den anbefalede dosis af pulver til oral suspension er 600 mg (seks breve) to gange dagligt

oralt sammen med mad.

Gradvis dosisforøgelse af ritonavir i behandlingens begyndelse kan medvirke til at øge

tolerancen.Behandling bør indledes med 300 mg (3 breve) to gange dagligt i en periode på 3 dage og

øges gradvist med 100 mg (1brev) to gange dagligt op til 600 mg to gange dagligt over en periode på

højst 14 dage. Patienter bør ikke givesen dosis på 300 mg to gange dagligt i mere end 3 dage.

Se afsnit vedrørende doseringsvejledning nedenfor og pkt. 6.6 for oplysninger om foreberedelse af

dosis.

Børn og unge (2 år og ældre)

Den anbefalede dosering af Norvir pulver til oral suspension til børn er 350 mg/m

oralt to gange

dagligt og bør ikke overskride 600 mg to gange dagligt. Norvir bør påbegyndes med 250 mg/m

øges efter 2 til 3 dages interval med 50 mg/m

to gange dagligt.

Pædiatrisk doseringsvejledning for Norvir pulver til oral suspension (tilberedt som 100 mg/ml)

*†

Kroppens

overflade (m

Dosering to gange

dagligt

250 mg/m

Dosering to gange

dagligt

300 mg/m

Dosering to gange

dagligt

350 mg/m

0,25

6,4 ml (62.5 mg)

7,6 ml (76 mg)

8,8 ml (88 mg)

0,50

12,6 ml (126 mg)

15,0 mL (150 mg)

17,6 ml (176 mg)

0.75

18,8 ml (188 mg)

22,6 ml (226 mg)

26,4 ml (262.5 mg)

25,0 ml (250 mg)

30,0 ml (300 mg)

35,0 ml (350 mg)

1,25

31,4 ml (312.5 mg)

37,6 ml (376 mg)

43,8 ml (438mg)

1,50

37,6 ml (376 mg)

45,0 ml (450 mg)

52,6 ml (526 mg)

*Ved blanding med 9,4 ml væske er suspensions koncentration 10 mg/ml.

†I nogle tilfælde, er volumen og/eller dosis tilpasset for at sikre den endeligt anbefalede dosis eller

doseringvolumen.

*Kroppens overflade kan beregnes efter følgende ligning: BSA (m

√ (

højde (cm) x vægt (kg) /

3600).

For at beregne den nødvendige dosis (i ml) skal kroppens overflade ganges med: 25 for doser på 250

mg/ m

, med 30 for doser på 300 mg/ m

, og med 35 for 350 mg/ m

Se afsnit vedrørende doseringsvejledning nedenfor og pkt. 6.6 for oplysninger om forberedelse af

dosis.

Særlige populationer

Ældre patienter

Farmakokinetiske data indikerer, at dosisjustering ikke er nødvendig hos ældre patienter (se pkt 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er i øjeblikket ingen specifikke data for denne patientgruppe, og der kan derfor ikke gives

konkrete anbefalinger vedrørende dosering.

Nyreclearance af ritonavir er minimal. Derfor forventes

der ikke noget fald i kroppens samlede clearance hos patienter med nedsat nyrefunktion. Da ritonavir i

høj grad er proteinbundet, er det usandsynligt at der vil ske nogen væsentlig udskillelse af ritonavir

gennem hæmodialyse eller peritonealdialyse.

Nedsat leverfunktion

Ritanovir metaboliseres og elimineres primært af leveren. Farmakokinetiske data indikerer at

dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med mild eller moderat nedsat leverfunktion (se afsnit

5.2). Ritonavir må ikke gives til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Norvirs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet

i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Norvir pulver til oral suspension er til indtagelse peroralt, hældes på blød mad (æblemos eller vanille

budding) eller blandet med væske (vand, kakaomælk eller modermælkerstatning). For detaljer

vedrørende tilberedning og administration af Norvir pulver til oral suspension, se pkt. 6.6. Enhver

blanding udenfor anbefalingerne er på sundhedspersonens eller brugerens eget ansvar.

Norvir pulver til oral suspension skal

tages sammen med mad

. Den bitre eftersmag af Norvir pulver

til oral suspension kan mindskes, hvis jordnøddesmør (peanut butter), chokoladesmørepålæg med

hasselnød eller solbærsaft indtages straks efter administration af dosis.

Den anbefalede dosis af Norvir pulver til oral suspension kan administreres gennem ernæringssonde

efter blanding med vand som bekrevet i detaljer i pkt. 6.6. Følg instruktionerne for ernæringssonden

ved administration af lægemidlet.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof

eller ét eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Når ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker af andre proteasehæmmere, skal

produktresuméet for den samtidigt indgivne proteasehæmmer konsulteres med hensyn til

kontraindikationer.

Ritonavir bør ikke gives som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof til patienter

med inkompenseret leversygdom.

In vitro

in vivo

undersøgelser har vist, at ritonavir i betydelig grad hæmmer CYP3A- og CYP2D6-

medierede biotransformationer. Anvendelse af følgende lægemidler er kontraindiceret, når de

anvendes sammen med ritonavir og, medmindre andet er angivet, er kontraindikationen baseret på

ritonavirs evne til at hæmme metabolismen af det samtidigt indgivne lægemiddel, hvilket medfører

øget eksponering over for det samtidigt indgivne lægemiddel samt risiko for klinisk signifikante

bivirkninger.

Den enzymforstærkende effekt af ritonavir kan være dosisafhængig. For nogle produkter, kan

kontraindikationer være mere relevante, når ritonavir anvendes som et antiretroviralt stof end når

ritonavir anvendes som farmakokinetisk forstærker (f.eks. rifabutin og voriconazol):

Lægemiddelklasse

Lægemiddel i klassen

Rationale

Forhøjet eller nedsat koncentration af samtidigt indgivet lægemiddel

-adrenerge

antagonister

Alfuzosin

Forhøjede plasmakoncentrationer af alfuzosin,

som kan medfører alvorlig hypotension (se pkt.

4.5).

Analgetika

Pethidin, piroxicam,

propoxyphen

Forhøjede plasmakoncentrationer af norpethidin,

piroxicam og propoxyphen. Derved forøges

risikoen for alvorlig respiratorisk depression eller

hæmatologiske anormaliteter eller andre alvorlige

virkninger af disse midler.

Midler mod angina

pectoris

Ranolazin

Forhøjede plasmakoncentrationer af ranolazin

som kan forøge risikoen for alvorlige og/eller

livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

Midler mod cancer

Neratinib

Øgede plasmakoncentrationer af neratinib, som

kan øge risikoen for alvorlige og livstruende

reaktioner inklusive levertoksisitet (se pkt. 4.5).

Venetoclax

Øgede plasmakoncentrationer af venetoclax. Øget

risiko for tumorlysesyndrom ved dosisinitiering

og under dosistitreringsfasen (se pkt. 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron, bepridil,

dronedaron,

encainid,

flecainid, kinidin,

propafenon

Forhøjede plasmakoncentrationer af amiodaron,

bepridil,

dronedaron,

encainid, flecainid, kinidin,

propafenon. Derved forøges risikoen for arytmier

eller andre alvorlige bivirkninger af disse midler.

Antibiotika

Fusidinsyre

Forhøjede plasmakoncentrationer af fusidinsyre

og ritonavir.

Antimykotika

Voriconazol

Samtidig anvendelse af ritonavir (400 mg to

gange dagligt eller mere) og voriconazol er

kontraindiceret på grund af nedsættelse af

plasmakoncentrationerne af voriconazol og

muligvis tab af effekt (se pkt. 4.5).

Midler mod urinsyregig

Colchicin

Risiko for alvorlige og

eller livstruende

reaktioner hos patienter med nedsat nyre- og/eller

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Forhøjede plasmakoncentrationer af astemizol og

terfanadin. Derved forøges risikoen for alvorlige

arytmier forårsaget af disse midler.

Antimykobakterielle

lægemidler

Rifabutin

Samtidig anvendelse af ritonavir (500 mg to

gange dagligt) doseret som et antiretroviralt stof

og rifabutin er kontraindiceret på grund af en

stigning i rifabutinserumkoncentrationer og risiko

for bivirkninger, herunder uveitis (se pkt. 4.4).

Anbefalinger vedrørende anvendelse af ritonavir

doseret som en farmakokinetisk forstærker i

kombination med rifabutin er angivet i pkt. 4.5.

Antipsykotika

Lurasidon

Forhøjede plasmakoncentrationer af lurasidon

som kan forøge risikoen for alvorlige og/eller

livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

Clozapin, pimozid

Forhøjede plasmakoncentrationer af clozapin og

pimozid. Derved forøges risikoen for alvorlige

hæmatologiske anormaliteter eller andre alvorlige

virkninger af disse midler.

Quetiapin

Forhøjede plasmakoncentrationer af quetiapin,

som kan føre til koma. Administration sammen

med quetiapin er kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Sekalealkoloider

Dihydroergotamin,

ergonovin, ergotamin,

methylergonovin

Forhøjede plasmakoncentrationer af

ergotaminderivater, som medfører akut

toksikologisk ergotisme, herunder vasospasmer

og iskæmi.

Peristaltikfremmende

middel

Cisaprid

Forhøjede plasmakoncentrationer af cisaprid.

Derved forøges risikoen for alvorlige arytmier

forårsaget af disse midler.

Lipidmodificerende

stoffer

HMG-CoA-

reduktasehæmmere

Lovastatin, simvastatin

Forhøjede plasmakoncentrationer af lovastatin og

simvastatin; Derved forøges risikoen for myopati

inklusiv rhabdomyolysis (se pkt. 4.5).

Mikrosomal triglycerid

transfer protein

(MTTP) hæmmer

Lomitapid

Forhøjede plasmakoncentrationer af lomitapid (se

pkt. 4.5).

PDE5-hæmmer

Avanafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af avanafil (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Sildenafil

Kontraindiceret, når det anvendes til behandling

af pulmonal hypertension (PAH). Forhøjede

plasmakoncentrationer af sildenafil. Derved stiger

den potentielle risiko for sildenafil-associerede

bivirkninger (som inkluderer hypotension og

synkope). Se punkt 4.4 og punkt 4.5 vedrørende

samtidig indgift af sildenafil til patienter med

erektil dysfunktion.

Vardenafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af vardenafil

(se pkt. 4.4 og 4.5).

Sedativa/hypnotika

Clorazepat, diazepam,

estazolam, flurazepam,

oral midazolam og

triazolam

Forhøjede plasmakoncentrationer af clorazepat,

diazepam, estazolam, flurazepam, oral midazolam

og triazolam. Derved forøges risikoen for

alvorlige sedation og respirationsdepression

forårsaget af disse midler. (For advarsler

vedrørende parenteral administreret midazolam,

se pkt. 4.5).

Formindsket koncentration af ritonavir

Naturlægemidler

Perikon

Naturlægemidler som indeholder perikon

Hypericum perforatum)

på grund af risikoen for

formindskelse af plasmakoncentrationer og

reduceret klinisk effekt af ritonavir (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ritonavir helbreder hverken hiv-1-infektion eller AIDS. Patienter, der får ritonavir eller anden

antiretroviral behandling, kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner og andre komplikationer af

hiv-1-infektion.

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes

foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale

retningslinjer.

Når ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker med andre proteasehæmmere, bør de

fuldstændige oplysninger vedrørende advarsler og forsigtighedsregler, der gælder for netop den

proteasehæmmer, tages i betragtning, og derfor skal produktresuméet for den konkrete

proteasehæmmer konsulteres.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker

Patienter med kronisk diarré eller malabsorption

Supplerende overvågning anbefales i tilfælde af diarré. Den relativt hyppige forekomst af diarré under

ritonavirbehandling kan hæmme optagelsen og virkningen (på grund af nedsat compliance) af

ritonavir eller andre lægemidler, der indtages samtidig. Alvorlig vedvarende opkastning og/eller diarré

i forbindelse med ritonavir kan også påvirke nyrefunktionen. Det anbefales at kontrollere

nyrefunktionen hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Hæmofili

Der er rapporteret forøget blødning, herunder spontane hudhæmatomer og hæmartrose hos patienter

med hæmofili type A og B, som er behandlet med proteasehæmmere. Hos nogle patienter blev i tillæg

givet faktor VIII. I mere end halvdelen af de rapporterede tilfælde blev behandlingen med

proteasehæmmere fortsat eller genoptaget, hvis behandlingen var blevet afbrudt. En kausal relation er

blevet udarbejdet, mens virkningsmekanismen ikke er blevet klarlagt. Hæmofilipatienter skal derfor

være opmærksomme på muligheden for øget blødningsrisiko.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Pankreatit

Pankreatit bør overvejes, hvis der optræder kliniske symptomer (kvalme, opkastning, mavesmerter)

eller unormale laboratorieværdier (f.eks. forhøjede serumlipase- eller amylaseværdier), som kan tyde

på pankreatit. Patienter med disse tegn eller symptomer bør vurderes, og behandlingen med Norvir bør

seponeres, hvis diagnosen pankreatit stilles (se pkt. 4.8).

Immun

onstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af

symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller

fokale mykobakterielle infektioner og pneumocystis

jiroveci pneumoni. Alle inflammatoriske

symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Det er også rapporteret, at autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis)

kan forekomme i tilfælde af immunrekonstitution. Den rapporterede tid til reaktionen indtræder er dog

mere variabel, og reaktionen kan forekomme flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Leversygdom

Ritonavir bør ikke gives til patienter med inkompenseret leversygdom (se pkt. 4.2).

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som har modtaget antiretroviral kombinationsbehandling,

har øget risiko for at få alvorlige bivirkninger og potentielt letale leverbivirkninger. I tilfælde af

samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C bør de relevante produktinformationer for disse

lægemidler konsulteres.

Patienter med allerede eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, har en øget

frekvens af leverfunktionsabnormiteter ved antiretroviral kombinationsbehandling og bør kontrolleres

efter gældende praksis. Hvis der er tegn på forværret leversygdom hos disse patienter, bør det derfor

overvejes enten at afbryde eller seponere behandlingen.

Nyresygdom

Eftersom ritonavirs renealeclearance er minimal, forventes der ikke noget fald i den totale clearance

hos patienter med nedsat nyrefunktion (se også pkt. 4.2).

Der er rapporteret om nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi og påvirkning

af proksimale tubuli (inklusive Fanconi syndrom) ved klinisk brug af tenofovirdisoproxilfumarat (DF)

(se pkt. 4.8).

Medicineringsfejl

Der skal udvises særlig opmærksomhed ved nøjagtig beregning af Norvir-dosis, overførsel af

medicinordinationer, information om dispensering og doseringsinstruktioner for at minimerer risikoen

for medicineringsfejl og underdosering. Dette er særligt vigtigt for spædbørn og mindre børn.

Osteonekrose

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller i

langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for

at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær

immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter bør rådes til at søge læge, hvis de

oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

Forlængelse af PR-intervallet

Hos nogle raske voksne individer har ritonavir vist sig at forårsage beskeden asymptomatisk

forlængelse af PR-intervallet. Der rapporteret om sjældne tilfælde af 2. eller 3. grads atroventrikulær

blok i forbindelse med lopinavir/ritonavir-behandling hos patienter med underliggende strukturel

hjertesygdom og eksisterende overledningsforstyrrelser samt hos patienter, der får lægemidler, der er

kendt for at forlænge PR-intervallet (sådan som verapamil eller atazanavir). Norvir bør bruges med

forsigtighed til sådanne patienter (se pkt. 5.1).

Interaktion med andre lægemidler

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Der skal tages hensyn til følgende advarsler og forsigtighedsregler, når ritonavir anvendes som et

antiretroviralt stof. Det kan ikke forudsættes, at følgende advarsler og forsigtighedsregler også gælder,

når ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker ved niveauet 100 mg og 200 mg. Når

ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker, bør de fuldstændige oplysninger vedrørende

advarsler og forsigtighedsregler, der gælder for den pågældende proteasehæmmer, tages i betragtning,

og derfor skal pkt. 4.4 i produktresuméet for den konkrete proteasehæmmer konsulteres for at afgøre,

om nedenstående oplysninger er gældende.

PDE5-hæmmere

Ordination af sildenafil eller tadalafil til behandling af erektil dysfunktion hos patienter, som er i

behandling med ritonavir, bør ske med særlig forsigtighed. Samtidig indgift af ritonavir og disse

lægemidler forventes at øge koncentrationen af PDE5-hæmmer betydeligt og kan resultere i relaterede

bivirkninger, f.eks. hypotension og forlænget erektion (se pkt. 4.5). Administration af avanafil eller

vardenafil sammen med ritonavir er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Samtidig brug af sildenafil og

ritonavir er kontraindiceret til patienter med pulmonal hypertension (se pkt. 4.3).

HMG-CoA-reduktasehæmmere

Metaboliseringen af HMG-CoA-reduktasehæmmerne simvastatin og lovastatin er i høj grad afhængig

af CYP3A. Samtidig anvendelse af ritonavir og simvastatin eller lovastatin er kontraindiceret på grund

af øget risiko for myopati, herunder rabdomyolyse (Se pkt. 4.3). Der skal også udvises forsigtighed, og

mindskede doser skal overvejes, hvis ritonavir anvendes samtidig med atorvastatin, som i mindre

udstrækning metaboliseres af CYP3A. Elimination af rosuvastatin er ikke afhængig af CYP3A. Der er

imidlertid rapporteret om en stigning af rosuvastatin eksposition med samtidig administration af

ritonavir. Mekanismen bag denne interaktion er ikke klarlagt, men kan være resultatet af transporter

hæmning. De laveste doser af atorvastatin eller rosuvastatin skal administreres, når de bruges sammen

med ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt middel.

Metabolismen af pravastatin og fluvastatin er ikke afhængig af CYP3A, og der forventes ikke

interaktioner med ritonavir. Hvis behandling med en HMG-CoA-reduktasehæmmer er indiceret,

anbefales pravastatin eller fluvastatin (se pkt. 4.5).

Colchicin

Der er rapporteret om livstruende og dødelige lægemiddelinteraktioner hos patienter behandlet

colchicin og potente CYP3A-hæmmere som ritonavir (se pkt. 4.3 og 4.5).

Digoxin

Ordination af ritonavir til patienter i behandling med digoxin bør ske med særlig forsigtighed, da

samtidig indgift af ritonavir og digoxin forventes at øge digoxinkoncentrationerne. De øgede

digoxinkoncentrationer kan mindskes med tiden (se pkt. 4.5).

For patienter, som allerede tager digoxin, når behandling med ritonavir påbegyndes, bør digoxindosen

reduceres til halvdelen af patientens normale dosis, og patienterne bør følges nøjere end normalt i

adskillige uger efter påbegyndelse af samtidig indgift af ritonavir og digoxin.

For patienter, der allerede tager ritonavir, når behandling med digoxin påbegyndes, bør digoxin

introduceres mere gradvist end normalt. Digoxinkoncentrationerne bør overvåges mere intensivt end

normalt i denne periode, med dosisjusteringer efter behov, baseret på kliniske og elektrokardiografiske

resultater og fundne digoxinkoncentrationer.

Ethinylestradiol

Barrieremetoder eller andre ikke-hormonelle antikonceptionsmidler bør overvejes, når ritonavir

indgives i terapeutiske eller lave doser, da ritonavir sandsynligvis vil nedsætte virkningen og ændre

den uterine blødningsprofil ved indgift sammen med antikonceptionsmidler, som indeholder estradiol.

Glukokortikoider

Samtidig anvendelse af ritonavir og fluticason eller andre glukokortikoider, som

metaboliseres af CYP3A4, anbefales ikke, medmindre de potentielle fordele ved

behandlingen opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider,

herunder Cushings syndrom og binyrebarksuppression (se pkt. 4.5).

Trazodon

Ordination af ritonavir til patienter, der er i behandling med trazodon, bør ske med særlig forsigtighed.

Trazodon er et CYP3A4-substrat, og samtidig indgift af ritonavir forventes at øge

trazodonkoncentrationerne. Bivirkninger som kvalme, svimmelhed, hypotension og synkope er

observeret i interaktionsstudier med enkeltdoser på raske frivillige forsøgspersoner (se pkt. 4.5).

Rivaroxaban

Det anbefales ikke at bruge ritonavir til patienter, som får rivaroxaban, på grund af øget risiko for

blødning (se pkt. 4.5).

Riociguat

Samtidig anvendelse af ritonavir anbefales ikke på grund af potential stigining i riociguat-eksponering

(se pkt. 4.5).

Vorapaxar

Samtidig anvendelse af ritonavir anbefales ikke på grund af potential stigning i vorapaxar

eksponering (se pkt. 4.5).

Bedaquilin

Potente CYP3A4-hæmmere som f.eks. proteasehæmmere kan øge bedaquilin-eksponeringen, hvilket

potentielt kan øge risikoen for bedaquilin-relaterede bivirkninger. Kombination af bedaquilin med

ritonavir bør derfor undgås. Samtidig administration af bedaquilin med ritonavir kan dog foretages

med forsigtighed, hvis fordelen opvejer risikoen. Hyppigere monitorering af elektrokardiogram og

monitoring af aminotransferaser anbefales (se pkt. 4.5 og produktresuméet for bedaquilin).

Delamanid

Samtidig administration af delamanid og en potent CYP3A-hæmmer (ritonavir) kan øge

eksponeringen for delamanidmetabolitten, hvilket er sat i forbindelse med QTc-forlængelse. Hvis

samtidig administration af delamanid og ritonavir anses for nødvendig, anbefales derfor meget hyppig

EKG-monitorering under hele behandlingen med delamanid (se pkt. 4.5 og produktresuméet for

delamanid).

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Interaktionsprofilen for hiv-proteasehæmmere ved samtidig indgift af lave doser af ritonavir afhænger

af den konkrete samtidigt indgivne proteasehæmmer.

For en beskrivelse af de mekanismer og potentielle mekanismer, der bidrager til proteasehæmmernes

interaktionsprofil henvises til pkt. 4.5. Se også produktresuméet for den konkrete boostede

proteasehæmmer.

Saquinavir

Højere doser af ritonavir end 100 mg to gange dagligt bør ikke anvendes. Højere doser af ritonavir har

vist sig at være forbundet med en øget forekomst af bivirkninger. Samtidig indgift af saquinavir og

ritonavir har ført til alvorlige bivirkninger, hovedsagelig diabetisk ketoacidose og leversygdomme,

især hos patienter med en allerede eksisterende leversygdom.

Saquinavir/ritonavir bør ikke gives sammen med rifampicin på grund af risikoen for alvorlig

levertoxicitet (viser sig ved forhøjede leveraminotransferaser), hvis de tre lægemidler gives sammen

(se afsnit 4.5).

Tipranavir

Samtidig administratiuon af tipranavir og 200 mg ritonavir er blevet associeret med rapporterede

tilfælde af klinisk hepatit og hepatisk dekompensation, herunder dødsfald. Der er grund til særlig

bevågenhed ved patienter, der samtidig er inficeret med kronisk hepatitis B eller hepatitis C, da disse

patienter har øget en risiko for hepatoksicitet.

Lavere doser af ritonavir end 200 mg to gange dagligt bør ikke anvendes, da de kan ændre

virkningsprofilen for kombinationen.

Fosamprenavir

Der er ikke foretaget en klinisk vurdering af samtidig indgift af fosamprenavir og ritonavir i højere

doser end 100 mg to gange dagligt. Brug af højere doser af ritonavir kan ændre sikkerhedsprofilen for

kombinationen og anbefales derfor ikke.

Atazanavir

Der er ikke foretaget en klinisk vurdering af samtidig indgift af atazanavir og ritonavir i højere doser

end 100 mg én gang dagligt. Brug af højere doser af ritonavir kan ændre sikkerhedsprofilen for

atazanavir (hjertepåvirkning, hyperbilirubinæmi) og anbefales derfor ikke. Kun når atazanavir med

ritonavir administreres sammen med efavirenz, kan en dosisøgning af ritonavir til 200 mg en gang

dagligt overvejes. Tæt klinisk overvågning er berrettiget. Se produktresuméet for atazanavir yderligere

detaljer.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

Ritonavir har stor affinitet til flere cytokrom P450 (CYP)-isoformer, angivet i aftagende rækkefølge,

og kan hæmme oxidation: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig administration af ritonavir og lægemidler,

som hovedsagelig metaboliseres af CYP3A, kan resulterer i forhøjede plasmakoncentrationer af det

andet lægemiddel, hvilket kan øge eller forlænge dets terapeutiske effekt eller effekten af bivirkninger.

For udvalgte lægemidler (f.eks. alprazolam) kan den hæmmende effekt af ritonavir på CYP3A4 falde

med tiden. Ritonavir har også stor affinitet til P-glykoprotein og kan hæmme dette transportprotein.

Den hæmmende effekt af ritonavir ( med eller uden proteasehæmmere) på P-gp aktiviteten kan falde

med tiden (f.eks. digoxin og fexofenadin – se tabel ”Ritonavir virkning på ikke-antiretrovirale

lægemidler” nedenfor). Ritonavir kan fremkalde glukuronidation og oxidation via CYP1A2, CYP2C8

CYP2C9

og CYP2C19 og derved øge biotransformationen af nogle lægemidler, som metaboliseres af

disse veje. Dette kan resulterer i formindsket systemisk eksponering til sådanne lægemidler, hvilket

kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

Vigtig information vedrørende lægemiddelinteraktioner, når ritonavir anvendes som farmakokinetisk

forstærker findes også i produktresuméerne for den samtidigt administrerede proteasehæmmer.

Lægemidler som påvirker serumniveau af ritonavir

Serumniveauerne af ritonavir kan påvirkes ved samtidig anvendelse af naturlægemidler indeholdende

perikon

(Hypericum perforatum). Dette skyldes en af perikon induktion af

lægemiddelmetaboliserende enzymer. Naturlægemidler, som indeholder perikon, må derfor ikke

anvendes i kombination med ritonavir. Hvis en patient allerede tager perikon, skal perikon seponeres

og virusniveauet om muligt kontrolleres. Ritonavirniveauet kan øges ved seponering af perikon, og

det kan være nødvendigt at justere ritonavirdosis. Den inducerende effekt kan bestå i mindst 2 uger

efter seponeringen af behandlingen med perikon (se afsnit 4.3).

Serumniveauerne af ritonavir kan påvirkes ved samtidig administration af udvalgte lægemidler (f.eks.

delavirdin, efavirenz, phenytoin og rifampicin) Disse interaktioner er opført i

lægemiddelinteraktionstabellen nedenfor.

Lægemidler, der påvirkes af ritonavir

Interaktioner mellem ritonavir og proteasehæmmere, antiretrovirale stoffer som ikke er

proteasehæmmere og andre non-antiretrovirale lægemidler er opført i listen nedenfor. Formålet med

denne liste er ikke at være fyldestgørende eller altomfattende. De individuelle produktresumeér bør

konsulteres.

Lægemiddelinteraktioner – Ritonavir og proteasehæmmere

Samtidigt

indgivet

lægemiddel

Dosis af samtidigt indgivet

lægemiddel (mg)

Dosis af Norvir

(mg)

Vurderet

lægemiddel

AUC

C

min

Amprenavir

600 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Amprenavir

↑ 64 %

↑ 5 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af amprenavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Kliniske

studier har bekræftet sikkerheden ved og virkningen af 600 mg amprenavir to gange dagligt med

100 mg ritonavir to gange dagligt. For yderligere oplysninger henvises læger til produktresuméet

for amprenavir.

Atazanavir

300 mg hver 24. time

100 mg hver 24.

time

Atazanavir

↑ 86 %

↑ 11 fold

Atazanavir

↑ 2 gange

↑ 3-7

gange

Ritonavir øger serumniveauerne af atazanavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Kliniske

studier har bekræftet sikkerheden ved og virkningen af 300 mg atazanavir én gang dagligt med 100

mg ritonavir én gang dagligt til behandlingserfarne patienter. For yderligere oplysninger henvises

læger til produktresuméet for atazanavir.

Darunavir

600 mg , enkeltdosis

100 mg hver 12. time Darunavir

↑ 14 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af darunavir som resultat af hæmning af CYP3A. Darunavir skal

gives samen med ritonavir for at sikre dets terapeutiske effekt. Der er ikke udført studier med

højere doser af ritonavir end 100 mg to gange dagligt sammen med darunavir. For yderligere

information, se produktresuméet for darunavir.

Fosamprenavir

700 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Amprenavir

↑ 2,4 gange

↑ 11 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af amprenavir (fra fosamprenavir) som resultat af hæmning af

CYP3A4. Fosamprenavir skal indgives sammen med ritonavir for at sikre den terapeutiske

virkning. Kliniske studier har bekræftet sikkerheden ved og virkningen af 700 mg fosamprenavir to

gange dagligt med 100 mg ritonavir to gange dagligt. Der er ikke udført studier med højere doser

af ritonavir end 100 mg to gange dagligt sammen med fosamprenavir. For yderligere oplysninger

henvises læger til produktresuméet for fosamprenavir.

Indinavir

800 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Indinavir

↑ 178 %

Ritonavir

↑ 72 %

400 mg hver 12. time

400 mg hver 12.

Indinavir

↑ 4 gange

time

Ritonavir

Ritonavir øger serumniveauerne af indinavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Passende doser

for denne kombination med hensyn til virkning og sikkerhed er ikke blevet fastslået. Den mindst

mulige fordel ved ritonavir-medieret farmakokinetisk forstærkning opnås med doser på over 100

mg to gange dagligt. I tilfælde af samtidig indgift af ritonavir (100 mg to gange dagligt) og

indinavir (800 mg to gange dagligt) er der grund til forsigtighed, da risikoen for nephrolithiasis kan

øges.

Nelfinavir

1.250 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Nelfinavir

↑20 til 39 %

750 mg, enkeltdosis

500 mg hver 12.

time

Nelfinavir

↑ 152 %

Ritonavir

Ritonavir øger serumniveauerne af nelfinavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Passende doser

for denne kombination med hensyn til virkning og sikkerhed er ikke blevet fastslået. Den mindst

mulige fordel ved ritonavir-medieret farmakokinetisk forstærkning opnås med doser på over 100

mg to gange dagligt.

Raltegravir

400 enkelt

100 hver12. time

Raltegravir

↓ 16%

↓ 1%

Samtidig administration af ritonavir og raltegravir resulterer i en mindre reduktion i

raltegravir-koncentrationen

Saquinavir

1.000 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Saquinavir

↑ 15 gange

↑ 5 gange

Ritonavir

400 mg hver 12. time

400 mg hver 12.

time

Saquinavir

↑ 17-gange

Ritonavir

Ritonavir øger serumniveauerne af saquinavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Saquinavir bør

kun indgives i kombination med ritonavir. 100 mg ritonavir to gange dagligt sammen med 1.000

mg saquinavir to gange dagligt medfører en systemisk saquinavireksponering i løbet af 24 timer,

som svarer til eller er større end den, der opnås med 1.200 mg saquinavir tre gange dagligt uden

ritonavir.

I et klinisk studie med raske frivillige blev interaktion mellem rifampicin 600 mg en gang dagligt

og saquinavir 1.000 mg med ritonavir 100 mg to gange dagligt undersøgt, blev set alvorlig

hepatocellulær tocixitet med forhøjede aminotransferaser på op til > 20-gange den øvre normal

grænse efter 1 til 5 dages samtidig administration. På grund af risikoen for alvorlig levertoxicitet,

bør saquinavir/ritonavir ikke gives sammen med rifampicin.

For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for saquinavir.

Tipranavir

500 mg hver 12. time

200 mg hver 12.

time

Tipranavir

↑ 11 gange

↑ 29 gange

Ritonavir

↓ 40 %

Ritonavir øger serumniveauet af tipranavir som resultat af hæmning af CYP3A. Tipranavir skal

indgives sammen med en lav dosis ritonavir for at sikre den terapeutiske virkning. Doser af

ritonavir på mindre end 200 mg to gange dagligt bør ikke anvendes sammen med tipranavir, da de

kan ændre virkningen af kombinationen. For yderligere oplysninger henvises læger til

produktresuméet for tipranavir.

ND: Ikke fastsat.

Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 400 mg atazanavir alene én gang

dagligt.

Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 1.200 mg amprenavir alene to gange

dagligt.

Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 800 mg indinavir alene tre gange

dagligt.

Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 600 mg saquinavir alene tre gange

dagligt.

Lægemiddelinteraktioner – Ritonavir med antiretrovirale stoffer, som ikke er proteasehæmmere

Samtidigt

indgivet

lægemiddel

Dosis af

samtidigt

indgivet

lægemiddel

Dosis af Norvir (mg)

Vurderet

lægemiddel

AUC

C

min

(mg)

Didanosin

200 mg hver

12. time

600 mg hver 12. time 2 t senere

Didanosin

↓ 13 %

Da det anbefales, at ritonavir indtages sammen med et måltid, og didanosin bør indtages på tom

mave, bør intervallet mellem doseringerne være 2,5 time. Dosisændring skulle ikke være nødvendig.

Delavirdin

400 mg hver 8.

time

600 mg hver 12. time

Delavirdin

Ritonavir

↑ 50 %

↑ 75 %

På baggrund af en sammenligning med historiske data synes delavirdins farmakokinetik ikke at

være påvirket af ritonavir. Når ritonavir anvendes i kombination med delavirdin, kan dosisreduktion

af ritonavir overvejes.

Efavirenz

600 mg hver

24. time

500 mg hver 12. time

Efavirenz

↑ 21 %

Ritonavir

↑ 17 %

En højere frekvens af bivirkninger (f.eks. svimmelhed, kvalme, paræstesi) og unormale

laboratorieværdier (forhøjede leverenzymer) er observeret ved samtidig indgift af efavirenz og

ritonavir doseret som et antiretroviralt stof.

Maraviroc

100 mg hver

12. time

100 mg hver 12. time

Maraviroc

↑161%

↑28%

Ritonavir øger serumniveauerne af maraviroc som resultat af hæmning af CYP3A. Maraviroc kan

gives sammen med ritonavir for at øge ekspositionen af maraviroc. For yderligere information

henvises til produktresuméet for maraviroc.

Nevirapin

200 mg hver

12. time

600 mg hver 12. time

Nevirapin

Ritonavir

Samtidig indgift af ritonavir og nevirapin fører ikke til klinisk relevante ændringer i hverken

nevirapins eller ritonavirs farmakokinetik.

Zidovudin

200 mg hver 8.

time

300 mg hver 6. time

Zidovudin

↓ 25 %

Ritonavir kan fremkalde glukuronidation af zidovudin, hvilket medfører let nedsatte niveauer af

zidovudin. Dosisændring skulle ikke være nødvendig.

ND: Ikke fastsat (not determined).

1. Baseret på en parallelgruppesammenligning.

Ritonavirs virkning på samtidigt indgift af ikke-antiretrovirale lægemidler

Samtidigt indgivet lægemiddel

Dosis af

samtidigt

indgivet

lægemiddel

(mg)

Dosis af

Norvir

(mg)

Virkning på

samtidigt

indgivet

lægemiddel,

AUC

Virkning på

samtidigt

indgivet

lægemiddel,

C

max

1

-adrenerge antagonister

Alfuzosin

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i

forhøjet plasmakoncentration af alfuzosin og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Amphetaminderivater

Amphetamin

Det er sandsynligt, at ritonavir doseret som et antiretroviralt stof vil

hæmme CYP2D6, og som følge heraf forventes det at øge

plasmakoncentrationerne af amphetamin og derivater heraf. Nøje

overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når

disse lægemidler indgives sammen med antiretrovirale doser af

ritonavir (se pkt. 4.3).

Analgetika

Buprenorphin

16 mg hver 24.

time

100 mg hver

12. time

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorphin

↑ 33%

↑ 108%

Glukuronidmetaboliter

Stigninger i buprenorphins og dens aktive metabolits plasmaniveauer

forte ikke til klinisk signifikante farmakodynamiske ændringer hos en

gruppe af opioid-tolerante patienter.Tilpasning af buprenorphins eller

ritonavirs dosis er derfor muligvis unødvendig, når disse doseres

sammen. Når ritonavir bruges i kombination med en anden protease-

hæmmer og buprenorphin, skal produktresuméet den protease-

hæmmer, som administreres samtidigt, ses igennem for specifik

information om dosering.

Pethidin, piroxicam, propoxyphen

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i

forhøjede plasmakoncentrationer af pethidin, piroxicam, og

propoxyphen og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Fentanyl

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at

øge plasmakoncentrationerne af fentanyl. Omhyggelig monitorering af

terapeutisk virkning og bivirkninger (inklusive respirationsdepression)

anbefales, når fentanyl administreres sammen med ritonavir.

Methadon

5 mg, enkeltdosis

500 mg hver 12.

time,

↓ 36%

↓ 38%

En øget methadondosis kan være nødvendig, når methadon indgives

sammen med ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en

farmakokinetisk forstærker på grund af induktion af glukuronidering.

Dosisjustering bør overvejes på baggrund af patientens kliniske

respons på methadonbehandlingen.

Morphin

Morphinkoncentrationerne kan blive nedsat som følge af induktion af

glukurodination forårsaget af samtidigt indgivet ritonavir doseret som

et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker.

Midler mod angina pectoris

Ranolazin

På grund af ritonavirs CYP3A-hæmning forventes koncentrationen af

ranolazin at stige. Samtidig administration med ranolazin er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Antiarytmika

Amiodaron, bepridil, dronedaron,

encainid, flecainid, propafenon, kinidin

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resultere i

forhøjede plasmakoncentrationer af amiodaron, bepridil, dronedaron,

encainid, flecainid, propafenon og kinidin og er derfor

kontraindiceret

(se sektion 4.3).

Digoxin

0,5 mg, enkeltdosis

i.v.

300 mg hver 12

time, 3 dage

↑ 86 %

0,4 mg, enkeltdosis

oralt

200 mg hver 12

time, 13 dage

↑ 22 %

Denne interaktion kan skyldes modifikation af P-glykoprotein

frembragt af digoxinudstrømning forårsaget af ritonavir doseret som et

antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker. De øgede

digoxinkoncentrationer, der er observeret hos patienter i behandling

med ritonavir, vil muligvis mindskes med tiden, efterhånden som

induktionen udvikles.

Midler mod astma

Theophyllin

3 mg/kg hver 8.

time

500 hver

12. time

↓ 43 %

↓ 32 %

Øget dosering af theophyllin kan være nødvendig ved indgift sammen

med ritonavir på grund af induktion af CYP1A2.

Midler mod cancer

Afatinib

20 mg,enkelt

dosis

40 mg, enkelt

dosis

40 mg, enkelt

dosis

200 hver12.

time/1time før

200 hver12. time/

samtidig

administration

200 hver12.

time/6 timer

efter

↑ 48%

↑ 19%

↑ 11%

↑ 39%

↑ 4%

↑ 5%

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af

Brystcancer-resistensprotein (BCRP) og P-gp. Størrelsen af stigningen

i AUC og C

afhænger af tidspunktet for administartion af ritonavir.

Der skal udvises forsigtighed ved administration af afatinib sammen

med Norvir (se produktreuméet for afatinib). Der skal monitoreres for

afatinibrelaterede bivirkninger.

Abemaciclib

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af

CYP3A4.

Samtidig administration af abemaciclib og Norvir bør undgås. Se

abemaciclibs produktresumé vedrørende anbefalinger for

dosijustering, hvis samtidig administration vurderes ikke at kunne

undgås. Monitorer for bivirkinger relateret til abemaciclib.

Apalutamid

Apalutamid er en moderat til stærk CYP3A4-inducer og dette kan føre

til nedsat eksponering for ritonavir og potentielt give et fald i

virologisk respons. Derudover kan serumkoncentrationen øges ved

samtidig administration med ritonavir, hvilket medfører risiko for

alvorlige bivirkninger inklusive krampeanfald.

Samtidig brug af ritonavir med apalutamid anbefales ikke.

Ceritinib

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af

CYP3A og P-gp. Der skal udvises forsigtighed ved administration af

ceritinib sammen med Norvir. Se produktreuméet for ceritinib

vedrørende anbefalinger for dosisjustering. Der skal monitoreres for

ceritinibrelaterede bivirkninger.

Dasatinib, nilotinib, vincristin, vinblastin

Ved samtidig administration med ritonavir kan

serumkoncentrationerne øges, hvilket resulterer i en potentiel øget

forekomst af bivirkninger.

Encorafenib

Serumkoncentrationen kan øges ved samtidig administration med

ritonavir, hvilket kan øge risikoen for toksicitet inklusive risikoen for

alvorlige bivirkninger, såsom forlænget QT-interval. Samtidig

administration af encorafenib og ritonavir bør undgås.

Hvis fordelen vurderes at opveje risikoen, og ritonavir skal anvendes,

skal patienten sikkerhedsovervåges omhyggeligt.

Ibrutinib

Serumkoncentrationen af ibrutinib kan øges på grund af ritonavirs

hæmning af CYP3A, hvilket resulterer i øget risiko for toksicitet

inklusiv risiko for tumorlysesyndrom. Samtidig administration af

ibrutinib og ritonavir bør undgås. Reducer ibrutinib-dosis til 140 mg,

og monitorer patienten tæt for toksicitet, hvis ritonavir skal anvendes,

og fordelene vurderes at opveje risikoen.

Neratinib

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af

CYP3A4.

Samtidig brug af neratinib med Norvir er kontraindiceret på grund af

risiko for alvorlige og livstruende reaktioner inklusive levertoksisitet

(se pkt. 4.3).

Venetoclax

Serumkoncentrationer kan øges på grund af ritonavirs hæmning af

CYP3A, hvilket resulterer i øget risiko for tumorlysesyndrom ved

dosisinitiering og under optitreringsfasen (se pkt. 4.3 og venetoclax-

SmPC).

For patienter, der har afsluttet optitreringsfasen og har en stabil dagligt

dosis venetoclax, skal venetoclax-dosis reduceres med mindst 75%,

når det anvendes sammen med stærke CYP3A-hæmmere (se

venetoclax-SmPC for doseringsanvisninger).

Antikoagulantia

Rivaroxaban

10, enkelt-dosis

600 hver

12. time

↑ 153%

↑ 55%

Hæmning af CYP3A og P-gp medfører øget plasma-niveau og

farmakodynamisk virkning af rivaroxaban, som kan medføre en øget

risiko for blødning. Derfor anbefales brug af ritonavir ikke til

patienter, som får rivaroxaban.

Vorapaxar

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af

CYP3A. Samtidig administration af vorapaxar og Norvir anbefales

ikke (se pkt. 4.4 og produktresuméet for vorapaxar).

Warfarin

S-Warfarin

R-Warfarin

5 mg,

enkeltdosis

400 mg

hver 12.

time

↑ 9 %

↓ 33 %

↓ 9 %

Induktion af CYP1A2 og CYP2C9 giver lavere koncentrationer af R-

warfarin, mens der kun er registreret en lille farmakokinetisk virkning

i forbindelse med S-warfarin ved samtidig indgift med ritonavir.

Lavere koncentrationer af R-warfarin kan medføre reduceret

antikoagulation, hvorfor det anbefales at monitorere

antikoagulationsparametre ved samtidig indgift af warfarin og

ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en

farmakokinetisk forstærker.

Antiepileptika/antikonvulsiva

Carbamazepin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at

øge plasmakoncentrationerne af carbamazepin. Nøje overvågning af

terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når carbamazepin

indgives sammen med ritonavir

Divalproex, lamotrigin, phenytoin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof fremkalder oxidation via CYP2C9 og

glukuronidation og forventes som følge heraf at sænke

plasmakoncentrationerne af antikonvilsiva. Nøje overvågning af serum

niveau og terapeutiske virkninger anbefales, når disse lægemidelr

indgives sammen med ritonavir. Phenytoin kan sænke

plasmakoncentrationen af ritonavir.

Antidepressiva

Amitriptylin, fluoxetin, imipramin,

nortriptylin, paroxetin, sertralin

Det er sandsynligt, at ritonavir doseret som et antiretroviralt stof vil

hæmme CYP2D6, og som følge heraf forventes det at øge

koncentrationerne af imipramin, amitriptylin, nortriptylin, fluoxetin,

paroxetin eller sertralin. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger

og bivirkninger anbefales, når disse lægemidler indgives sammen med

antiretrovirale doser af ritonavir (se pkt. 4.4).

Desipramin

100 mg, enkeltdosis,

oral

500 mg hver

12. time

↑ 145 %

↑ 22 %

AUC og Cmax af 2-hydroxymetabolitten blev nedsat med henholdsvis

15 og 67 %. Det anbefales at nedsætte dosis af desipramin, når det

indgives sammen med ritonavir doseret som et antiretroviralt stof.

Trazodon

50 mg,

enkeltdosis

200 mg

hver 12.

time

↑ 2,4 gange

↑ 34 %

En øget forekomst af trazodon-relaterede bivirkninger er registreret

ved indgift sammen med ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

eller som en farmakokinetisk forstærker. Hvis trazodon anvendes

samtidig med ritonavir, bør kombinationen gives med forsigtighed,

således at behandling med trazodon initieres med laveste dosis og med

overvågning af klinisk respons og tolerabilitet.

Midler mod urinsyregigt

Colchicin

Koncentrationen af colchicin forventes at stige ved indgift sammen

med ritonavir.

Der er rapporteret om livstruende og dødelige lægemiddelinteraktioner

hos patienter behandlet colchicin og ritonavir (CYP3A4- og P-gp-

hæmning) hos patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (se

pkt. 4.3 og 4.4). Se produktresuméet for colchicin.

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i

forhøjet plasmakoncentration af astemizol og terfenadin og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Fexofenadin

Ritonavir kan ændre P-glykoprotein fremkaldt fexofenadin efflux, når

det doseres som antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk

forstærker og forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationen

af fexofenadin.Den forhøjede fexofenadinkoncentration vil muligvis

mindskes med tiden, efterhånden som der fremkaldes induktion.

Loratadin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A og forventes som følge heraf at

øge plasmakoncentrationen af loratidin. Nøje overvågning af

terapeutisk virkning og bivirkninger anbefales, når loratidin indgives

sammen med ritonavir.

Midler mod infektion

Fusidinsyre

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i

forhøjet plasmakoncentration af både fusidinsyre og af ritonavir og er

derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Rifabutin

O

-desacetyl-rifabutin metabolit

150 mg dagligt

500 mg hver

12. time

↑ 4 gange

↑ 38 gange

↑ 2,5 gange

↑ 16 gange

På grund af den store stigning i AUC for rifabutin er samtidig

anvendelse af rifabutin og ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

kontraindiceret (se pkt. 4.3). En nedsættelse af dosis af rifabutin til

150 mg 3 gange pr. uge kan være indiceret for udvalgte

proteasehæmmere, når disse indgives sammen med ritonavir som en

farmakokinetisk forstærker. En nedsættelse af dosis af rifabutin til 150

mg 3 gange pr. uge kan være indiceret for udvalgte proteasehæmmere,

når disse indgives sammen med ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker.

Produktresuméet for den samtidigt indgivne

proteasehæmmer bør konsulteres med hensyn til konkrete

anbefalinger. Den officielle vejledning vedrørende den

hensigtsmæssige behandling af tuberkulose hos hiv-inficerede

patienter bør tages i betragtning.

Rifampicin

Selvom rifampicin kan inducerer ritonavirs metabolisme, tyder

begrænsede data på, at rifampicins øgede inducerende effekt (ved

siden af ritonavirs egen) er lille og ikke har nogen klinisk relevant

effekt på ritonavir-niveauer i højdosis enkeltstof-behandling.

Ritonavirs effekt på rifampicin kendes ikke.

Voriconazol

200 mg hver 12

time

400 hver 12

time

↓ 82%

↓ 66%

200 mg hver 12

time

100 hver 12

time

↓ 39%

↓ 24%

Samtidig anvendelse af ritonavir doseret som et antiretroviralt stof og

voriconazol er kontraindiceret på grund af reduktion af voriconazol

konbcentrationen (se pkt. 4.3). Samtidig anvendelse af voriconazol og

ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker bør undgås,

medmindre en vurdering af benefit/risk-forholdet for patienten

berettiger brugen af voriconazol.

Atovaquon

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof fremkalder glukuronidation og forventes som følge

heraf at nedsætte plasmakoncentrationerne af atovaquon. Nøje

overvågning af serumniveauerne eller de terapeutiske virkninger

anbefales, når atovaquon indgives sammen med ritonavir.

Bedaquilin

Der er ingen tilgængelige interaktionsstudier alene med ritonavir. I et

interaktionsstudie med enkelt-dosis bedaquilin og fler-dosis

lopinavir/ritonavir blev AUC for bedaquilin øget med 22%. Stigningen

skyldes sandsynligvis ritonavir, og en mere udtalt effekt kan

observeres under langvarig samtidig administration. Samtidig

administration bør undgås på grund af risikoen for

bedaquilinrelaterede bivirkninger. Hvis fordelen opvejer risikoen, skal

samtidig administration af bedaquilin med ritonavir foretages med

forsigtighed. Hyppigere monitorering af elektrokardiogram og

monitoring af aminotransferaser anbefales (se pkt. 4.4 og

produktresuméet for bedaquilin).

Clarithromycin

14-OH-clarithromycin metabolit

500 mg hver 12.

time,

200 mg

hver 8.

time

↑ 77%

↓ 100%

↑ 31%

↓ 99%

På grund af clarithromycins store terapeutiske område bør det ikke

være nødvendigt at foretage nogen nedsættelse af dosis for patienter

med normal nyrefunktion. Højere doser af clarithromycin end 1 g pr.

dag bør ikke indgives sammen med ritonavir doseret som et

antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker. For

patienter med nedsat nyrefunktion bør en dosisnedsættelse overvejes:

til patienter med en kreatininclearance på 30 til 60 ml/min. bør dosis

reduceres med 50 %, til patienter med en kreatininclearance under 30

ml/min. bør dosis reduceres med 75 %.

Delamanid

Der er ingen tilgængelige interaktionsstudier med ritonavir alene. I et

interaktionsstudie med raske forsøgspersoner var eksponeringen af

delamanidmetabolitten DM-6705 øget med 30 %, når delamanid 100

mg to gange dagligt blev administreret sammen med

lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 gange dagligt i 14 dage. Hvis

samtidig administration af delamanid og ritonavir er nødvendigt,

anbefales meget hyppig EKG-monitorering i hele behandlingsperioden

med delamanid, da DM-6705 er forbundet med risiko for forlænget

QTc (se pkt. 4.4 og produktresuméet for delamanid).

Erythromycin, itraconazol

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at

øge plasmakoncentrationerne af erythromycin og itraconazol. Nøje

overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når

erythromycin eller itraconazol indgives sammen med ritonavir.

Ketoconazol

200 mg dagligt

500 mg

hver 12.

time

↑ 3,4 gange

↑ 55 %

Ritonavir hæmmer den CYP3A-medierede metabolisering af

ketoconazol. På grund af en øget forekomst af gastrointestinale og

hepatiske bivirkninger bør det overvejes at reducere dosis af

ketoconazol, når det indgives sammen med ritonavir doseret som et

antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker.

Sulfamethoxazol+Trimethoprim

800/160 mg,

enkelt dosis

500 mg

hver 12.

time

↓ 20% / ↑ 20%

Dosisændring af sulfamethoxazol/trimethoprim under samtidig

behandling med ritonavir skulle ikke være nødvendig.

Antipsykotika

Clozapin, pimozid

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i

forhøjede plasmakoncentrationer af clozapin eller pimozid og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Haloperidol, risperidon, thioridazin

Det er sandsynligt, at Ritonavir doseret som antiretroviralt stof

hæmmer CYP2D6 og forventes som følge heraf at øge

plasmakoncentrationerne af haloperidol, risperidon og thioridazine.

Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales,

når disse lægemidler indgives sammen med ritonavir i antiretrovirale

doser.

Lurasidon

På grund af ritonavirs CYP3A-hæmning forventes koncentrationen af

lurasidon at stige. Samtidig administration med lurasidon er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Quetiapin

På grund af lopinavir/ritonavirs hæmning af CYP3A forventes

koncentrationen af quetiapin at stige. Samtidig administration af

Norvir og quetiapin er kontraindiceret, idet quetiapin-relateret

toksicitet kan øges (se pkt. 4.3).

Beta

2

-agonister (langtidsvirkende)

Salmeterol

Ritonavir hæmmer CYP3A4 og som følge heraf forventes en udtalt

stigning i plasmakoncentrationerne af salmeterol. Samtidig brug

anbefales derfor ikke.

Calciumantagonister

Amlodipin, diltiazem, nifedipin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at

øge plasmakoncentrationerne af kalciumantagonister. Nøje

overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når

disse lægemidler indgives sammen med ritonavir.

Endotelin-antagonister

Bosentan

Samtidig indgift af bosentan og ritonavir kan øge bosentans

maksimum steady state koncentration (Cmax) og arealet under kurven

(AUC).

Riociguat

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af

CYP3A og P-gp. Samtidig administration af riociguat og Norvir

anbefales ikke (se pkt.4.4 og produktresuméet for riociguat).

Sekalederivater

Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin,

methylergonovin

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i

forhøjet plasmakoncentration af ergotaminderivater og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Peristaltikfremmende midler

Cisaprid

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i

forhøjet plasmakoncentration af cisaprid og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

HCV, Direkte virkende antivirale

midler

Glecaprevir/pibrentasvir

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af P-

glycoprotein, BCRP og OATP1B.

Samtidig administration af glecaprevir/pibrentasvir og Norvir

anbefales ikke på grund af øget risiko for ALT-stigninger forbundet

med øget eksponering for glecaprevir.

HCV-proteasehæmmer

Simeprevir

200 mg en gang

dagligt

100 mg hver

12. time

↑ 7,2 gange

↑ 4,7 gange

Ritonavir øger plasmakoncentrationen af simeprevir som resultat af

CYP3A4-hæmning. Samtidig administration af ritonavir og simeprevir

anbefales ikke.

Statiner (HMG-CoA-

reduktasehæmmere)

Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin,

pravstatin, rosuvastatin, simvastatin

HMG-CoA -reduktasehæmmere, som i høj grad er afhængige af

CYP3A-metabolisme, f.eks. lovastatin og simvastatin, forventes at få

markant øgede plasmakoncentrationer ved samtidig indgift af ritonavir

doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk

forstærker. Da øgede koncentrationer af lovastin og simvastatin kan

prædisponere patienter for myopati, herunder rhabdomyolyse, er

kombinationen af disse lægemidler med ritovanir

kontraindiceret

pkt. 4.3). Atorvastatin er mindre afhængig af CYP3A med hensyn til

metabolisme. Elimination af rosuvastatin er ikke afhængig af CYP3A.

Der er imidlertid rapporteret om en stigning af rosuvastatin

eksposition med samtidig administration af ritonavir. Mekanismen bag

denne interaktion er ikke klarlagt, men kan være resultatet af

transporter hæmning. Når atorvastatin anvendes sammen med ritonavir

doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt

stof, bør der gives de lavest mulige doser af atorvastatin eller

rosuvastatin. Pravastatins og fluvastatins metabolisme er ikke

afhængig af CYP3A, og interaktioner med ritonavir forventes ikke.

Hvis behandling med en HMG-CoA-reductasehæmmer er indiceret,

anbefales pravastatin eller fluvastatin.

Hormonale kontraceptiva

Ethinylestradiol

50 µg, enkeltdosis

500 mg hver

12. time

↓ 40 %

↓ 32 %

På grund af nedsættelse af ethinylestradiolkoncentrationerne bør

barrieremetoder eller andre ikke-hormonelle antikonceptionsmidler

overvejes ved samtidig anvendelse af ritonavir doseret som et

antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker. Ritonavir

vil sandsynligvis ændre den uterine blødningsprofil og nedsætte

virkningen af antikonceptionsmidler, som indeholder estradiol (se pkt.

4.4).

Immunsupressiva

Ciclosporin, tacrolimus, everolimus

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at

øge plasmakoncentrationerne af ciclosporin, tacrolimus eller

everolimus. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og

bivirkninger anbefales, når disse lægemidler indgives sammen med

ritonavir.

Lipidmodificerende stoffer

Lomitapid

CYP3A4-hæmmere øger lomitapids eksponering - for stærke

hæmmere øges eksponeringen cirka 27 gange. På grund af ritonavirs

CYP3A-hæmning forventes koncentrationen af lomitapid at

stige.Samtidig brug af Norvir med lomitapid er kontraindiceret (se

produktresuméet for lomitapid) (se pkt.4.3).

Phosphodiesterase-5-hæmmere

Avanafil

50 enkeltdosis

600 hver 12.

time

↑ 13 gange

↑ 2,4 gange

Samtidig brug af avanafil og ritonavir er kontrainidiceret (se pkt. 4.3).

Sildenafil

100 mg,

enkeltdosis

500 mg hver

12. time

↑ 11 gange

↑ 4 gange

Samtidig brug af sildenafil til behandling af erektil dysfunktion

og ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en

farmakokinetisk forstærker bør ske med forsigtighed, og

sildenafildoser bør aldrig overstige 25 mg i en 48-timers periode (se

også pkt. 4.4). Samtidig brug af sildenafil og ritonavir er

kontraindiceret

til patienter med pulmonal hypertension (se punkt

4.3).

Tadalafil

20 mg,

enkeltdosis

200 mg hver

12. time

↑ 124 %

Samtidig anvendelse af tadalafil til behandling af erektil dysfunktion

og ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en

farmakokinetisk forstærker bør ske med forsigtighed i reducerede

doser på højst 10 mg tadalafil i intervaller af 72 timer med øget

overvågning for bivirkninger (se pkt. 4.4).

Hvis tadalafil bruges samtidig med ritonavir til patienter med

pulmonal hypertension: Se produktresuméet for tadalafil.

Vardenafil

5 mg, enkeltdosis

600 mg hver

12. time

↑ 49 gange

↑ 13 gange

Samtidig anvendelse af vardenafil og ritonavir doseret som et

antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker bør ske

med forsigtighed i reducerede doser på højst 2,5 mg tadalafil i

intervaller af 72 timer med øget overvågning af bivirkninger (se pkt.

4.4). Samtidig brug af vardenafil og ritonavir er kontrainidiceret (se

pkt. 4.3)

Sedativa/hypnoptika

Clorazepat, diazepam, estazolam,

flurazepam, oral og parenteral midazolam

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resultere i

forhøjede plasmakoncentrationer af clorazepat, diazepam, estazolam,

flurazepam og midazolam og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Midazolam metaboliseres i udstrakt grad af CYP3A4. Samtidig

administration af Norvir kan forårsage en stor stigning i

koncentrationen af dette benzodiazepin. Der er ikke udført

interaktionsstudier med samtidig administration af Norvir med

benzodiazepiner. Baseret på data fra andre CYP3A4-hæmmere

forventes plasmakoncentrationerne af midazolam at være signifikant

højere, når midazolam gives oralt. Norvir bør derfor ikke administreres

samtidig med oralt administreret midazolam (se pkt 4.3), hvorimod der

bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af Norvir og

parenteral midazolam. Data fra samtidig anvendelse af parenteral

midazolam med andre protease-hæmmere tyder på en mulig stigning

på 3 – 4 gange i plasmaniveauerne for midazolam. Hvis Norvir

administreres samtidig med parenteral midazolam, bør det gøres på en

intensivafdeling (ICU) eller under lignende forhold, der sikrer tæt

klinisk monitorering og passende medicinsk behandling i tilfælde af

respirationsdepression og/eller forlænget sedation. Dosisjustering af

midazolam bør overvejes, specielt hvis der administreres mere end en

enkelt dosis midazolam.

Triazolam

0,125, enkeltdosis

200, 4 doser

↑ > 20 gange

↑ 87 %

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i

forhøjede plasmakoncentrationer af triazolam og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Pethidin

Norpethidin metabolit

50 mg enkeltdosis

oral

500 mg hver

12. time

↓ 62%

↑ 47%

↓ 59%

↑ 87%

Anvendelsen af pethidin sammen med ritonavir er kontraindiceret på

grund af de øgede koncentrationer af metabolitten, norpethidin, som

både har smertestillende og centralstimulende virkning. Forhøjede

norpethidinkoncentrationer kan øge risikoen for virkninger på

centralnervesystemet (f.eks. krampeanfald), se pkt. 4.3.

Alprazolam

1, enkelt dosis

500 mg hver

12. time, 2

dage

↑2.5 gange

500 mg hver

12. time, 10

dage

↓ 12%

↓ 16%

Metabolismen af alprazolam blev hæmmet efter introduction af

ritonavir. Efter anvendelse af ritonavir i 10 dage, blev der ikke set

nogen hæmmende effekt på ritonavir. Der er grund til forsigtighed i de

første mange dage, når aprazolam indgives sammen med ritonavir

doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk

forstærker, inden induktion af alprazolammetabolismen er indtruffet.

Buspiron

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A og forventes som følge heraf at

øge plasmakoncentrationerne af buspiron. Nøje overvågning af

terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når buspiron

indgives sammen med ritonavir.

Sovemidler

Zolpidem

5 mg

200 mg, 4

doser

↑ 28 %

↑ 22 %

Zolpidem og ritonavir kan indgives samtidigt under nøje overvågning

med hensyn til forstærkede sedative virkninger.

Rygeophør

Bupropion

150 mg

100 mg hver

12. time

↓ 22%

↓ 21%

150 mg

600 mg hver

12. time

↓ 66%

↓ 62%

Bupropion metaboliseres hovedsagelig af CYP2B6. Samtidig

administration af bupropion med gentagne doser af ritonavir forventes

at formindske bupropion-niveauer. Disse effekter menes at

repræsentere induktion af bupropion metabolisme. Den anbefalede

dosis af bupropion skal imidlertid ikke overskrides, fordi ritonavir

også er vist at hæmme CYP2B6 in vitro. I modsætning til lang tids

administration af ritonavir, var der ingen signifikant interaktion med

bupropion efter kort tids administration af lave doser af ritonavir (200

mg to gange dagligt i 2 dage), hvilket tyder på reduktion af bupropion

koncentrationer kan begynde adskillige dage efter initiering af

samtidig administration af ritonavir.

Steroider

Inhalations-, injektions- eller intranasal

fluticasonpropionat, budesonid,

triamcinolon

Systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder

Cushings syndrom og binyrebarksuppression (i ovennævnte studieblev

der registreret fald i plasmakortisolniveauer på 86 %), er rapporteret

hos patienter, der får ritonavir og inhaleret eller intranasal

fluticasonpropionat; lignende virkninger kan også forekomme med

andre kortikosteroider, som metaboliseres via CYP3A, f.eks.

budesonid og triamcinolon. Samtidig indgift af ritonavir doseret som

et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker og disse

glukokortikoider anbefales derfor ikke, medmindre den potentielle

fordel ved behandlingen opvejer risikoen for systemiske bivirkninger

forårsaget af kortikosteroider (se pkt. 4.4). Det bør overvejes at

reducere dosis af glukokortikoidet samtidig med tæt monitorering af

lokale og systemiske bivirkninger eller at skifte til et glukokortikoid,

som ikke er et substrat for CYP3A4 (f.eks. beclomethason).

Endvidere kan det i tilfælde af behandlingsophør med

glukokortikoider være nødvendigt, at nedtrapning sker gradvist over

en længere periode.

Dexamethason

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A og forventes som følge heraf at

øge plasmakoncentrationerne af dexamethason. Nøje overvågning af

terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når dexamethason

indgives sammen med ritonavir.

Prednison

20 mg

200 mg hver 12. time ↑ 28%

↑ 9%

Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales,

når prednisone indgives sammen med ritonavir. AUC for metaboliten

prednisolon steg med 37 og 28 % efter henholdsvis 4 og 14 dage med

ritonavir.

Thyroideahormoner

Levothyroxin

Der er rapporteret postmarketing tilfælde, som indikerer en mulig

interaktion mellem levothyroxin og produkter, der indeholder

ritonavir. Thyroidea-stimulerende hormon (TSH) skal som minimum

monitoreres hos patienter i behandling med levothyroxin den første

måned efter start og/eller afslutning på ritonavir-behandling.

ND: Ikke fastsat

Baseret på en parallelgruppesammenligning.

Sulfamethoxazol blev indgivet sammen med trimethoprim.

Der er rapporteret hjertetilfælde og neurologiske bivirkninger i forbindelse med samtidig indgift af

ritonavir og disopyramid, mexiletin eller nefazodon. Muligheden for lægemiddelinteraktion kan ikke

udelukkes.

Ud over de ovenfor anførte interaktioner bør der, da ritonavir i høj grad er proteinbundet, tages højde

for en mulig øget terapeutisk virkning og toksisk virkning på grund af ændret proteinbinding af

samtidigt indgivne lægemidler.

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Vigtige oplysninger vedrørende lægemiddelinteraktioner, når ritonavir anvendes som en

farmakokinetisk forstærker, kan også findes i produktresuméet for den samtidigt indgivne

proteasehæmmer.

Protonpumpe-hæmmere og H

2

-receptor-anatagonister

Protonpumpe-hæmmere og H

-receptor- antagonister (f.eks. omeprazol eller ranitidin) kan nedsætte

koncentrationen af protease-hæmmere, som administreres samtidig. For særlig information vedrørende

virkningen af samtidig administration af syrehæmmende midler, se produktresuméet for protease-

hæmmeren, som administreres samtidig. Baseret på interaktionsstudier med ritonavir boostet protease-

hæmmere (lopinavir/ritonavir, atazanavir) ændrer samtidig administration af omeprazol eller ranitidin

ikke signifikant ritonavirs effekt som farmakokinetisk forstærker, selv om der er en mindre ændring af

eksponering (omkring 6 - 18%).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Et stort antal (6100 levende fødsler) af gravide kvinder har været eksponeret for ritonavir under

graviditet;

af disse har 2800 levende fødsler har været eksponeret i første trimester. Disse data

refererer overvejende til eksposition, hvor ritonavir blev anvendt i kombinationsbehandling og ikke i

terapeutiske ritonavir doser men i lavere doser som farmakokinetisk forstærker af andre PI-er. Disse

data indikerer ingen øget forekomst af medfødte defekter sammenlignet med forekomsten fundet i

populationsbaserede overvågningssystemer af fødselsdefekter. Dyredata har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Norvir kan anvendes under graviditet, hvis det er klinisk

nødvendigt.

Ritonavir giver alvorlige interaktioner med orale kontraceptiva (OK-er). Derfor bør der anvendes en

alternative, effektiv og sikker kontraceptionsmetode under behandling.

Amning

Begrænsede offentliggjorte data rapporterer, at ritonavir er til stede i modermælk.

Der er ingen oplysninger om virkningerne af ritonavir på det ammende barn eller virkningen af

lægemidlet på mælkeproduktion. På grund af muligheden for (1) hiv-transmission (hos hiv-negative

spædbørn), (2) udvikling af viral resistens (hos hiv-positive spædbørn) og (3) alvorlige bivirkninger

hos et ammende barn bør hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder amme deres børn, hvis

de får Norvir.

Fertilitet

Der foreligger ingen humandata om ritonavirs indvirkning på fertilitet. Dyrestudier indikerer ikke, at

ritonavir har skadelige virkninger på fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke udført studier af påvirkning af evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Svimmelhed er

en kendt bivirkning, som der skal tages hensyn til, når man kører bil eller anvender maskiner.

Norvir mikstur indeholder ethanol (43 %).

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Bivirkninger i forbindelse med anvendelse af ritonavir som en farmakokinetisk forstærker afhænger af

den konkrete samtidigt indgivne proteasehæmmer. For oplysninger om bivirkninger henvises til

produktresuméet for den samtidigt indgivne proteasehæmmer.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Bivirkninger hos i voksne patienter fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter, som har fået ritonavir alene eller i kombination

med andre antiretrovirale lægemidler, er gastrointestinale (inklusive diarré, kvalme, opkastning,

abdominalsmerter (øvre og nedre)), neurologiske forstyrrelser (inklusive paræstesi og oral paræstesi)

samt træthed/asteni.

Tabel over bivirkninger

Følgende bivirkninger af moderat til svær grad med en mulig eller sandsynlig relation til ritonavir er

blevet rapporteret. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende

alvorlighed: meget almindelig(

1/10); almindelig (

1/100 til < 1/10); ikke almindelig (

1/1.000 til

< 1/100); sjælden (

1/10.000 til < 1/1.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data).

Bivirkninger i kliniske studier og postmarketing hos voksne patienter

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod- og lymfesystem

Almindelig

Nedsat antal leukocytter, nedsat

hæmoglobin, nedsat antal neutrofile

celler, forhøjet antal eosinofile celler,

trombocytopeni

Ikke almindelig

Forhøjet antal neutrofile celler

Immunsystemet

Almindelig

Sjælden

Overfølsomhed inklusive urticaria og

ansigtsødem

Anafylaksi

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi, urica, ødem og

perifert ødem, dehydrering (ofte

forbundet med gastrointestinale

symptomer).

Diabetes mellitus

Sjælden

Hyperglykæmi

Nervesystemet

Meget almindelig

Dysgeusi, oral og perifer paræstesi,

hovedpine, svimmelhed, perifer

neuropati

Almindelig

Søvnløshed, angst, konfusion,

opmærksomhedsforstyrrelser, synkope,

krampeanfald

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Hjerte

Ikke almindelig

Myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypertension, hypotension inklusive

ortostatisk hypotension, perifer

kuldefølelse

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig

Faryngitis, orofaryngeal smerte, hoste

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Abdominalsmerter (øvre og nedre),

kvalme, diarré (inklusive svær med

elektrolytforstyrrelser), opkastning,

dyspepsi

Almindelig

Anoreksi, flatulens, mundsår,

gastrointestinal blødning,

gastroøsofageal reflukssygdom,

pankreatit

Lever og galdeveje

Almindelig

Hepatitis (inklusive øget AST, ALT,

GGT), øget bilirubin i blodet (inklusive

gulsot)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Pruritus, udslæt (inklusive erytematøst

og makulopapuløst)

Almindelig

Sjælden

Akne

Stevens-Johnsons syndrom, toksisk

epidermal nekrolyse (TEN)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget almindelig

Artralgi og rygsmerter

Almindelig

Myosit, rabdomyolyse, myalgi,

myopati/forhøjet kreatinase

Nyre og urinveje

Almindelig

Ikke almindelig

Øget vandladning, nedsat nyrefunktion

(f.eks. oliguri, forhøjet kreatinin)

Akut nyresvigt

Det reproduktive system og

mammae

Almindelig

Menoragi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Udmattelse inklusive Asteni, flushing,

varmefølelse

Almindelig

Feber, vægttab

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet amylase, nedsat fri og total-

thyroxin

Ikke almindelig

Forhøjet glucose, forhøjet magnesium,

forhøjet alkalisk fosfatase

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Stigning i hepatiske aminotransferaser udover 5 gange den øvre normalgrænse, klinisk hepatit og

gulsot er set hos patienter som fik Norvir alene eller i kombination med andre retrovirale

medikamenter.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt.

4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Der er også rapporteret autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom

og autoimmun hepatitis

). Den rapporterede tid til reaktionen indtræder er dog mere variabel, og

reaktionen kan forekomme flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Der er observeret tilfælde af pankreatit hos patienter i behandling med ritonavir, inkluderende de

patienter, som udviklede hypertriglyceridæmi. I nogle tilfælde er der observeret letale forløb. Patienter

med avanceret hiv-sygdom kan have en risiko for forhøjede triglycerid værdier og pankreatit (se

afsnit 4.4).

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt anerkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig kombinationsbehandling med antiretroviral

lægemidler (CART). Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsprofilen for Norvir hos børn på 2 år og ældre, svarer til den, der ses hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er begrænsede erfaringer med overdosering af ritonavir. I et klinisk studie tog en patient ritonavir i

en dosis på 1500 mg/dag i to dage og meldte om paræstesi, der svandt efter at dosis blev sat ned. Et

tilfælde af nyresvigt med eosinofili er rapporteret.

Der er rapporteret om overdosis med andre ritonavir orale opløsninger (herunder letal udgang).

Følgende er rapporteret i forbindelse meed utilsigtet overdosering af for tidligt fødte: komplet

atrioventrikulært blok, kardiomyopati, laktatacidose og akut nyresvigt.

De tegn på toksicitet, der blev observeret hos dyr (mus og rotter), omfattede nedsat aktivitet, ataksi,

dyspnø og tremor.

Behandling

Der er ingen specifik modgift mod en overdosis af ritonavir. Behandling af overdosering med ritonavir

bør bestå i generelle forholdsregler såsom overvågning af vitale tegn og observation af patientens

kliniske tilstand. På grund af opløselighedsegenskaberne og muligheden for transintestinal elimination

foreslås det at behandling i forbindelse med overdosering bør omfatte maveudskyldning og indgift af

aktivt kul. Da ritonavir i udstrakt grad omsættes i leveren og er stærkt proteinbundet, vil dialyse ikke i

væsentligt omfang kunne bidrage til udskillelse af stoffet.

Dialyse kan imidlertid fjerne både ethanol

og propylenglycol i tilfælde af overdosering med ritonavir oral opløsning

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale midler til systemisk anvendelse, proteasehæmmere. ATC kode:

J05A E03.

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Farmakokinetisk forstærkning via ritonavir er baseret på ritonavirs stærkt hæmmende virkning på

CYP3A-medieret metabolisme. Graden af den forstærkende virkning er relateret til den metaboliske

pathway for den samtidigt indgivne proteasehæmmer og dennes indvirkning på ritonavirs

metabolisme. Maksimal hæmning af den samtidigt indgivne proteasehæmmers metabolisme opnås

generelt med doser af ritonavir på mellem 100 mg dagligt og 200 mg to gange dagligt og afhænger af

den samtidigt indgivne proteasehæmmer. For yderligere oplysninger om ritonavirs virkning på

metabolismen af den samtidigt indgivne proteasehæmmer henvises til pkt. 4.5 samt til

produktresuméet for den konkrete samtidigt indgivne proteasehæmmer.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Ritonavir oralt aktivt, peptidomimetisk stof, der hæmmer hiv-1 og hiv-2 aspartyl protease. Denne

hæmning af hiv-proteasen bevirker at enzymet bliver ude af stand til at danne

gag-pol

polyprotein-

precursor hvorved der dannes hiv-partikler med umoden morfologi, der er ude af stand til at starte en

ny omgang infektion. Ritonavir har selektiv affinitet for hiv-protease og virker kun i ringe udstrækning

hæmmende på humane aspartyl proteaser.

Ritonavir var den første proteasehæmmer (godkendt i 1996), hvis virkning blev påvist i et studie med

kliniske effektmål. På grund af ritonavirs egenskaber med hensyn til at hæmme metabolisme er det

imidlertid brugen af ritonavir som en farmakokinetisk forstærker af andre proteasehæmmere, der er

dominerende i klinisk praksis (se pkt. 4.2).

Effekt på elektrokardiogram

QTcF-intervallet blev evalueret i et randomiseret, placebo og aktiv (moxifloxacin 400 mg en gang

dagligt) kontrolleret overkrydsnings-studie hos 45 raske voksne, med 10 målinger over 12 timer på

dag 3. De maksimale gennemsnitlige (95% øvre konfidensgrænse) forskelle i QTcF fra placebo var

5,5 (7,6) for 400 mg ritonavir to gange dagligt. Eksposition af ritonavir dag 3 var tilnærmelsesvis 1,5

gange højere end den, som blev set med dosen 600 mg to gange dagligt ved steady state. Ingen

individer oplevede en øgning i QTcF på

60 msek fra baseline eller et QTcF-interval, som oversteg

den potentielt kliniske relevante grænse på 500 msek.

På dag 3 blev også set beskeden forlængelse af PR-intervallet hos individer, som fik ritonavir i det

samme studie. De gennemsnitlige ændringer i PR-interval fra baseline strækker sig fra 11,0 til 24,0

msek i et interval på 12 timer efter dosen. Det maksimale PR-interval var 252 msek, og der blev ikke

observeret nogen anden eller tredie grads hjerte-blokade (se punkt 4.4).

Resistens

Ritonavir-resistente isolater af hiv-1 er blevet selekteret

in vitro

og isoleret fra patienter i behandling

med terapeutiske doser af ritonavir

.

Reduktion af ritonavirs antiretrovirale aktivitet er primært knyttet til proteasemutationerne

V82A/F/T/S og I84V. Akkumulation af andre mutationer i proteasegenet (bl.a. ved positionerne 20,

33, 36, 46, 54, 71 og 90) kan også bidrage til resistens over for ritonavir. Som udgangspunkt,

akkumuleres mutationer associeret med resistens over for ritonavir og muligheden for at vælge andre

proteasehæmmere falde på grund af krydsresistens. Produktresuméet for andre proteasehæmmere eller

andre officielle opdateringer bør konsulteres med hensyn til konkrete oplysninger vedrørende

proteasemutationer associeret med nedsat respons på disse stoffer.

Kliniske farmakodynamiske data

Ritonavirs virkning (alene eller sammen med andre antiretrovirale stoffer) på biologiske markører på

sygdomsaktivitet, f.eks. CD4 celletælling og viralt RNA, blev vurderet i flere studier, hvori der indgik

hiv-1 smittede patienter. Følgende studier er de vigtigste:

Voksne

Et kontrolleret studie afsluttet i 1996 med ritonavir som supplerende behandling hos hiv-1 patienter

efter intensiv forudgående behandling med nukleoside analoger og CD4 celletal

100 celler/

l viste

et fald i dødeligheden og AIDS definerende begivenheder. Den gennemsnitlige ændring fra basis i

løbet af 16 uger for hiv -NA niveauerne var -0,79 log

(maksimalt gennemsnitlige fald: 1,29 log

ritonavirgruppen sammenlignet med -0,01 log

i kontrolgruppen. De oftest anvendte nukleosider i

dette studie var zidovudin, stavudin, didanosin og zalcitabin.

I et studie afsluttet i 1996

med patienter med mindre fremskredet hiv-1 (CD4 200-500 celler/

l) uden

forudgående antiretroviral behandling, medførte ritonavir sammen med zidovudin eller alene nedsat

viralbelastning i plasma og forøget CD4 tal. Gennemsnitsændringen fra basis i løbet af 48 uger for

hiv-RNA var -0,88 log

for ritonavirgruppen i forhold til -0,66 log

for den gruppe, der fik

ritonavir+zidovudin og sammenlignet med -0,42 log

for zidovudingruppen.

Fortsat indgift af ritonavir bør vurderes med undersøgelse for virusbelastning på grund af muligheden

for udvikling af resistens

,

som beskrevet i 4.1 Indikationer.

Pædiatrisk anvendelse

I et åbent studie afsluttet i 1998 med hiv-smittede, klinisk stabile børn ses en signifikant forskel

(p=0,03) i de påviselige RNA-niveauer efter en 48 ugers triple-behandling (ritonavir + zidovudine +

lamivudine).

I et studie afsluttet i 2003 fik 50 hiv-1-inficerede børn i alderen 4 uger til 2 år, der ikke tidligere havde

fået proteasehæmmer og lamivudin, 350 eller 450 mg/m

ritonavir hver 12. time sammen med 160

mg/m

zidovudin hver 8. time og 4 mg/kg lamivudin hver 12. time. I intent-to-treat analyser opnåede

72 % og 36 % af patienterne reduktion i plasma hiv-1 RNA på < 400 kopier/ml i henholdsvis uge 16

og 104. Der var stort set samme respons for begge dosisregimer og på tværs af patientaldre.

I et studie afsluttet i 2000 fik 76 hiv-1 inficerede børn i alderen fra 6 måneder til 12 år, som var

proteasehæmmer-naive og naive overfor lamivudin og/eller stavudin, ritonavir 350 eller 450 mg/m

hver 12. time indgivet sammen med lamivudin og stavudin. I intention-to-treat opnåede henholdsvis

50% og 57% af patienterne i dosisgrupperne 350 og 450 mg/m

reduktion i plasma-hiv-1 RNA til

400 kopier/ml ved uge 48.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Der findes ingen parenteral formulering af ritonavir, og derfor er omfanget af absorption og den

absolutte biotilgængelighed ikke målt. Ritonavirs farmakokinetik ved flergangsdosering er blevet

undersøgt i ikke-fastende hiv-positive voksne frivillige forsøgspersoner. Ved flergangsdosering er

ritonavir-akkumuleringen en smule mindre end forventet ud fra en enkelt dosis på grund af en tids- og

dosisafhængig øgning i den tilsyneladende clearance (Cl/F). De laveste koncentrationer af ritonavir

falder med tiden, muligvis på grund af enzyminduktion, men syntes at stabilisere sig efter 2 uger.

Tiden til maksimumkoncentration (T

) forblev konstant på hen ved 4 timer ved øget dosering.

Nyreclearance udgjorde i gennemsnit mindre end 0,1 l/t og var relativt konstant i doseringsintervallet.

I nedenstående tabel vises de farmakokinetiske parametre, der er observeret med forskellige

doseringsregimer med ritonavir alene.

Doseringregime med ritonavir

100 mg én

gang dagligt

100 mg to

gange

dagligt

200 mg én

gang dagligt

200 mg to

gange dagligt

600 mg to

gange dagligt

g/ml)

0,84

0,39

0,89

11,2

trough

g/ml)

0,08

0.04

0,22

0,16

0,10

12 eller 24

t/ml)

20,0

21,92

6,48

77,5

31,5

~3 til 5

Cl/F (l/t)

17,2

16,1

10,8

10,0

Værdier udtrykt som geometriske middelværdier. Bemærk: ritonavir blev doseret efter et måltid for

alle anførte regimer.

Virkning af føde på oral absorption

Administration en enkelt dosis 100 mg ritonavir pulver til oral suspension med et moderat fedtrigt

måltid (617 kcal, 29% kalorier fra fedt) var forbudnet med et gennemsnitlig fald på henholdsvis 23 og

39% i ritonavir AUC

og C

, sammenlignet med en fastende tilstand. Administration med et meget

fedtrigt måltid (917 kcal, 60% kalorier fra fedt) var forbundet med et gennemsnitlig fald på

henholdsvis 32 og 49% i ritonavirs AUC

og Cmax, forbundet med en fastende tilstand.

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen af ritonavir (V

/F) er ca. 20-40 l efter en enkelt 600 mg dosis.

Ritonavirs binding til humane plasmaproteiner er ca. 98-99% og er konstant inden for

koncentrationsområdet 1,0 – 100

g/ml. Ritonavir binder til både humant surt alfa 1-glykoprotein

(AAG) og humant serumalbumin (HSA) med sammenlignelig affinitet.

Vævsdistributionsstudier med

C-mærket ritonavir i rotter har vist, at lever, binyrer, pankreas, nyrer

og thyreoidea indeholdt den højeste koncentration af ritonavir. Et forhold mellem væv og plasma på

ca. 1 målt i rotters lymfekirtler viser, at ritonavir fordeler sig i lymfevæv. Ritonavir trænger minimalt

igennem til hjernen.

Metabolisme

Det er konstateret, at ritonavir i stor udstrækning metaboliseres af det hepatiske cytokrom P450-

system, især af isoenzym CYP3A4-familien og i mindre udstrækning af CYP2D6-isoformen.

Dyrestudier samt

in vitro

-studie med humane hepatiske mikrosomer har vist, at ritonavir hovedsagelig

metaboliseres oxidativt. Der er identificeret fire metabolitter af ritonavir hos mennesker.

Isopropylthiazol oxidationsmetabolitten (M-2) er den vigtigste metabolit og har en antiviral aktivitet,

der ligner moderstoffets. Men AUC for M-2 metabolitten var ca. 3 % af moderstoffets AUC.

Lave doser af ritonavir har vist sig at have betydelig virkning på andre proteasehæmmeres

farmakokinetik (og andre produkter metaboliseret via CYP3A4), og andre proteasehæmmere kan

påvirke ritonavirs farmakokinetik (se pkt. 4.5).

Elimination

Humane studier med radiomærket ritonavir har vist, at udskillelsen af ritonavir hovedsagelig sker via

lever-/galdesystemet; ca. 86 % af radiomærkningen blev genfundet i fæces, hvoraf en del anses for at

være uabsorberet ritonavir. I disse studier fandtes udskillelse via nyrerne ikke at være en vigtig vej til

udskillelse af ritonavir. Dette var i overensstemmelse med observationerne i dyrestudier.

Særlige populationer

Der blev ikke konstateret nogen klinisk betydningsfuld forskel i AUC eller C

mellem mænd og

kvinder. Ritonavirs farmakokinetiske parametre var ikke statistisk signifikant associeret med

legemsvægt eller fedtfri kropsmasse. Ritonavir plasma-eksponering hos patienter på 50 – 70 år doseret

med 100 mg i kombination med lopinavir eller i højere doser ved fravær af andre protease-hæmmere,

er sammenlignelig med, hvad der observeres hos yngre voksne.

Patienter med nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering af ritonavir til raske frivillige forsøgspersoner (500 mg to gange dagligt) og

forsøgspersoner med mild til moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A og B, 400 mg to

gange dagligt)

var eksponeringen af ritonavir efter normalisering af dosis ikke signifikant forskellig

for de to grupper.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Ritonavirs farmakokinetiske parametre er ikke undersøgt hos patienter med svækket nyrefunktion.

Eftersom nyreclearance af ritonavir er minimal, forventes der imidlertid ingen ændringer i kroppens

samlede clearance hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Pædiatriske patienter

Ritonavirs steady-state farmakokinetiske parametre er blevet undersøgt hos hiv-inficerede børn over 2

år, som fik doser fra 250 mg/m

to gange dagligt til 400 mg/m

to gange dagligt. De opnåede

koncentrationer af ritonavir efter 350 til 400 mg/m

to gange dagligt hos pædiatriske patienter var

sammenlignelige med de koncentrationer, der blev opnået hos voksne, som fik 600 mg (ca.

330 mg/m

) to gange dagligt. På tværs af dosisgrupper var oral clearance (CL/F/m

) af ritonavir ca. 1,5

til 1,7 gange hurtigere hos pædiatriske patienter over 2 år end hos voksne forsøgspersoner.

Ritonavirs steady-state farmakokinetiske parametre blev undersøgt hos hiv-inficerede børn under 2 år,

som fik doser fra 350 til 450 mg/m

to gange dagligt. De opnåede koncentrationer af ritonavir i dette

studie var meget variable og noget lavere end de koncentrationer, der blev opnået hos voksne, som fik

600 mg (ca. 330 mg/m

) to gange dagligt. På tværs af dosisgrupper var oral clearance (CL/F/m

) af

ritonavir faldt med alder med middelværdier på 9,0 l/t/m

hos børn på under 3 måneder, 7,8 l/t/m

børn på mellem 3 og 6 måneder og 4,4 l/t/m

hos børn på mellem 6 og 24 måneder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitetsundersøgelser med gentagen indgift i dyr har påvist de vigtigste målorganer som værende

lever, nethinde, thyreoidea og nyrer. Leverforandringer omfattede hepatocellulære, biliære og

fagocyterende elementer og ledsagedes af en stigning i leverenzymer. Hyperplasi af nethindens

pigmentepitel og nedbrydning af nethinden er forekommet i alle de undersøgelser på gnavere, der er

foretaget med ritonavir, men er ikke set i hunde. Ultrastrukturelle tegn antyder, at disse ændringer i

nethinden kan være en følge af fosfolipidose. Kliniske undersøgelser viste imidlertid ingen klinisk

betydningsfulde øjenforandringer hos mennesker på grund af medikamentet. Alle thyreoidea-

forandringer var reversible efter ophør med indtagelse af medikamentet. Kliniske undersøgelser hos

mennesker har ikke påvist nogen ændring af klinisk betydning i thyreoideafunktionsundersøgelser.

Nyreforandringer, herunder tubulær degeneration, kronisk inflammation og proteinuri er påvist i rotter

og menes at være forårsaget af en artsspecifik, spontan sygdom. Der er desuden ikke bemærket klinisk

betydningsfulde nyreforandringer i kliniske undersøgelser.

Toksisk påvirkning af rotters udvikling (fosterdødelighed, nedsat fostervægt, forsinket

knogledannelse og ændringer i de indre organer, herunder forsinket testis retention) fandtes

hovedsaglig ved en maternelt toksisk dosis. Toksisk påvirkning af kaniners udvikling

(fosterdødelighed, fald i kuldstørrelse og nedsat fostervægt) fandtes ved en maternelt toksisk dosis.

Ritonavir er ikke fundet at være mutagent eller klastogent i en serie af

in vitro

in vivo

målinger,

herunder Ames bakterielle tilbagemutationsmåling ved hjælp af

S. typhimurium

E.coli

muselymfomtesten, musemikronukleustesten og måling af kromosomændringer i humane lymfocytter.

Langtids-karcinogenicitetsundersøgelser i mus og rotter viste et potentiale for tumorer specifik for

disse dyrearter, men dette anses ikke for at være relevant for mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Copovidon

Sorbitanlaurat

Silica, kolloid vandfrit

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

36 måneder.

Efter blanding med mad eller væske, som beskrevet i pkt. 4.2: Indtages indenfor 2 timer.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temparaturer under 30

6.5

Emballagetype og pakningsstørelser

Polyetylen/

aluminium/polyethylen

–tereftalat folie brevet. 30 breve pr. karton. Pakket med en

blandekop og to 10 ml kalibrerede orale doseringssprøjter.

Ikke alle pakningstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Patienten eller sundhedspersonalet henvises til indlægssedlen, pkt. 3 for detaljer vedrørende

tilberedning og administration af Norvir pulver til oral suspension

Administration med mad

Hele indholdet af hvert brev skal hældes på en lille smule blød mad (f.eks. æblemos eller vanille

budding). Al den blandede bløde mad skal administreres indenfor 2 timer.

Administration med væske

Hele indholdet af hvert brev skal blandes i 9,4 ml væske (vand, kakaomælk eller

modermælkerstatning), hvilket giver en endelig koncentration på 10 mg pr. ml. Patienten eller

sundhedspersonalet instrueres i at følge instruktionen nedenfor:

Den orale doseringssprøjte og blande-kop skal være tør inden brug.

Træk 9,4 ml væske op ved hjælp af den medfølgende orale doseringssprøjte, fjern bobler, og

overfør væske til blande-koppen. Sprøjten bruges ved al afmåling, som skal være i ml.

Hæld hele indholdet af 1 brev (100 mg) ned i blande-koppen.

Luk låget og ryst kraftigt i mindst 90 sekunder indtil alle klumper er opløst.

Lad væsken stå i10 minutter for at få de fleste af boblerne til at forsvinde.

Brug den medfølgende orale doseringssprøjte til at afmåle og administrere det foreskrevne ml

volumen (se pkt. 4.2). Sørg for at fjerne boblerne inden administration af dosis.

Når pulveret er blandet, skal den tilberedte suspension bruges indenfor 2 timer.

Kassér al blanding som er tilbage i blande-koppen.

Straks efter brug gøres den orale doseringssprøjte og blande-koppen ren med varmt vand og

opvaskemiddel.

Hvis doseringssprøjten bliver beskadiget eller bliver svær at bruge, skal sprøjten smides ud og

en ny tages i brug.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/96/016/009

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 26. august 1996

Dato for seneste fornyelse: 27. august 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{DD/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Norvir 100 mg

filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg ritonavir.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertruken tablet.

Hvid, oval, præget med med [Abbott logo] og “NK

”.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske Indikationer

Ritonavir er indiceret sammen med andre antiretrovirale stoffer til behandling af hiv-1 -inficerede

patienter (voksne og børn, der er 2 år og ældre).

4.2

Dosering og administration

Ritonavir bør ordineres af en læge, der har erfaring med behandling af hiv-infektioner.

Ritonavir filmovertrukne tabletter indgives oralt og bør indtages sammen med et måltid (se pkt. 5.2).

Norvir filmovertrukne tabletter skal synkes hele og ikke tygges, deles eller knuses.

Dosering

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Når ritonavir bruges som farmakokinetisk forstærker sammen med andre proteasehæmmere, skal det

ske under hensyntagen til produktresuméet for den pågældende farmakokinetiske forstærker.

Følgende hiv-1-proteasehæmmere er godkendt til brug med ritonavir som en farmakokinetisk

forstærker ved de angivne doser.

Voksne

600 mg amprenavir to gange dagligt med 100 mg ritonavir to gange dagligt

300 mg atazanavir en gang dagligt med 100 mg ritonavir en gang dagligt

700 mg fosamprenavir to gange dagligt med 100 mg ritonavir to gange dagligt

Lopinavir formuleret sammen med ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg eller 800

mg/200 mg.

1.000 mg saquinavir to gange dagligt med 100 mg ritonavir to gange dagligt hos ART-erfarne

patienter. Hos ART-naïve patienter påbegyndes behandlingen med saquinavir 500 mg to gange

dagligt og ritonavir 100 mg to gange dagligt i de første 7 dage og derefter saquinavir 1.000 mg

to gange dagligt og ritonavir 100 mg to gange dagligt.

500 mg tipranavir to gange dagligt med 200 mg ritonavir to gange dagligt (tipranavir med

ritonavir bør ikke bruges til behandlings-naïve patienter).

Darunavir 600 mg to gange dagligt med ritonavir 100 mg to gange dagligt dagligt til patienter,

der tidligere har været i antiretroviral behandling (ART-erfarne patienter). Darunavir 800 mg én

gang dagligt med ritonavir 100 mg én gang dagligt kan bruges til visse ART-erfarne patienter.

Se produktresumé for darunavir for yderligere information om én gang dagligt dosering hos

ART-erfarne patienter.Darunavir 800 mg en gang dagligt med ritonavir 100 mg en gang dagligt

til ART-naïve patienter.

Børn og unge

Ritonavir anbefales til børn på 2 år og derover. For yderligere dosisanbefalinger henvises til

produktinformationen for andre proteasehæmmere godkendt til indgivelse sammen med ritonavir.

Nedsat nyrefunktion

Da ritonavir primært metaboliseres i leveren, kan ritonavir være egnet til anvendelse med forsigtighed

som en farmakokinetisk forstærker til patienter med nyreinsufficiens alt efter, hvilken

proteasehæmmer det konkret gives sammen med. Eftersom nyreclearance af ritonavir er minimal,

forventes der dog ikke noget fald i kroppens samlede clearance hos patienter med nedsat nyrefunktion.

For konkrete oplysninger om dosering til patienter med nedsat nyrefunktion henvises til

produktresuméet for den proteasehæmmer, der gives sammen med ritonavir.

Nedsat leverfunktion

Ritonavir bør ikke gives som en farmakokinetisk forstærker til patienter med inkompenseret

leversygdom (se pkt.4.3). Da der ikke er gennemført farmakokinetiske studier på patienter med stabil

alvorligt nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) uden dekompensation, bør der udvises

forsigtighed, når ritovanir anvendes som en farmakokinetisk forstærker, da forhøjede niveauer af den

proteasehæmmer, der gives sammen med ritonavir, kan forekomme. Konkrete anbefalinger

vedrørende brugen af ritonavir som en farmakokinetisk forstærker til patienter med nedsat

leverfunktion afhænger af den proteasehæmmer, det gives sammen med. Produktresuméet for den

proteasehæmmer, der gives sammen med ritonavir, bør gennemgås med hensyn til konkrete

oplysninger om dosering til denne patientgruppe.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Voksne

Den anbefalede dosis af ritonavir

filmovertrukne tabletter er 600 mg (6 tabletter) to gange

dagligt (ialt 1200 mg pr dag)oralt.

Gradvis dosisforøgelse af ritonavir i behandlingens begyndelse kan medvirke til at øge

tolerancen.Behandling bør indledes med 300 mg (3 tabletter) to gange dagligt i en periode på 3 dage

og øges gradvist med 100 mg (1 tablet) to gange dagligt op til 600 mg to gange dagligt over en periode

på højst 14 dage. Patienter bør i 3 dage gives en dosis på 300 mg to gange dagligt.

Børn og unge (2 år og ældre)

Den anbefalede dosering af Norvir til børn er 350 mg/m

oralt to gange dagligt og bør ikke overstige

600 mg to gange dagligt. Norvir bør påbegyndes med 250 mg/m

og øges med 2 til 3 dages

mellemrum med 50 mg/m

to gange dagligt (der henvises til produktresume for Norvir 100 mg pulver

til oral suspension).

Til ældre børn er det muligt at udskifte den perorale vedligeholdelsesdosis af pulver til oral suspension

med tabletter.

Doseringskonvertering fra pulver til oral suspension til tabletter til børn

Dosis af pulver til oral suspension

Tablet-dosis

176 mg (17,6 ml) to gange dagligt

200 mg om morgenen og 200 mg om aftenen

262,5 mg (26,4 ml) to gange dagligt

300 mg om morgenen og 300 mg om aftenen

350 mg (35,0 ml) to gange dagligt

400 mg om morgenen og 300 mg om aftenen

438 mg (43,8 ml) to gange dagligt

500 mg om morgenen og 400 mg om aftenen

526 mg (52,6 ml) to gange dagligt

500 mg om morgenen og 500 mg om aftenen

Norvir bør ikke anvendes til børn under 2 år pga. utilstrækkelige data vedrørende sikkerhed og

virkning.

Særlige populationer

Ældre

Farmakokinetiske data indikerer, at dosisjustering ikke er nødvendig hos ældre patienter (se pkt 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er i øjeblikket ingen specifikke data for denne patientgruppe, og der kan derfor ikke gives

konkrete anbefalinger vedrørende dosering. Nyreclearance af ritonavir er minimal. Derfor forventes

der ikke noget fald i kroppens samlede clearance hos patienter med nedsat nyrefunktion. Da ritonavir

i høj grad er proteinbundet, er det usandsynligt, at der vil ske nogen væsentlig udskillelse af ritonavir

gennem hæmodialyse eller peritonealdialyse.

Nedsat leverfunktion

Ritonavir

metaboliseres og elimineres primært af leveren. Farmakokinetiske data indikerer, at

dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med mild eller moderat nedsat leverfunktion (se pkt.

5.2). Ritonavir må ikke gives til patienter med alvorligt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Norvirs sikkerhed og virkning hos børn under 2 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i

pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller ét eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Når ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker af andre proteasehæmmere, skal

produktresuméet for den samtidigt indgivne proteasehæmmer konsulteres med hensyn til

kontraindikationer.

Ritonavir bør ikke gives som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof til patienter

med inkompenseret leversygdom.

In vitro-

in vivo

-studier har vist, at ritonavir i betydelig grad hæmmer CYP3A- og

CYP2D6-medierede biotransformationer. Anvendelse af følgende lægemidler er kontraindiceret, når

de anvendes sammen med ritonavir og, medmindre andet er angivet, er kontraindikationen baseret på

ritonavirs evne til at hæmme metabolismen af det samtidigt indgivne lægemiddel, hvilket medfører

øget eksponering over for det samtidigt indgivne lægemiddel samt risiko for klinisk signifikante

bivirkninger.

Den enzymforstærkende effekt af ritonavir kan være dosisafhængig. For nogle produkter, kan

kontraindikationer være mere relevante, når ritonavir anvendes som et antiretroviralt stof end når

ritonavir anvendes som farmakokinetisk forstærker (f.eks. rifabutin og voriconazol):

Lægemiddelklasse

Lægemiddel i klassen

Rationale

Forhøjet eller nedsat koncentration af samtidigt indgivet lægemiddel

-adrenerge

antagonister

Alfuzosin

Forhøjede plasmakoncentrationer af alfuzosin,

som kan medfører alvorlig hypotension (se pkt.

4.5).

Analgetika

Pethidin, piroxicam,

propoxyphen

Forhøjede plasmakoncentrationer af norpethidin,

piroxicam og propoxyphen. Derved forøges

risikoen for alvorlig respiratorisk depression eller

hæmatologiske anormaliteter eller andre alvorlige

virkninger af disse midler.

Midler mod angina

pectoris

Ranolazin

Forhøjede plasmakoncentrationer af ranolazin

som kan forøge risikoen for alvorlige og/eller

livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

Midler mod cancer

Neratinib

Øgede plasmakoncentrationer af neratinib, som

kan øge risikoen for alvorlige og livstruende

reaktioner inklusive levertoksisitet (se pkt. 4.5).

Venetoclax

Øgede plasmakoncentrationer af venetoclax. Øget

risiko for tumorlysesyndrom ved dosisinitiering

og under dosistitreringsfasen (se pkt. 4.5).

Antiarytmika

Amiodaron, bepridil,

dronedaron,

encainid,

flecainid, kinidin,

propafenon

Forhøjede plasmakoncentrationer af amiodaron,

bepridil,

dronedaron,

encainid, flecainid, kinidin,

propafenon. Derved forøges risikoen for arytmier

eller andre alvorlige bivirkninger af disse midler.

Antibiotika

Fusidinsyre

Forhøjede plasmakoncentrationer af fusidinsyre

og ritonavir.

Antimykotika

Voriconazol

Samtidig anvendelse af ritonavir (400 mg to

gange dagligt eller mere) og voriconazol er

kontraindiceret på grund af nedsættelse af

plasmakoncentrationerne af voriconazol og

muligvis tab af effekt (se pkt. 4.5).

Midler mod

urinsyregigt

Colchicin

Risiko for alvorlige og

eller livstruende

reaktioner hos patienter med nedsat nyre- og/eller

leverfunktion (se pkt. 4.4 og 4.5).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Forhøjede plasmakoncentrationer af astemizol og

terfanadin. Derved forøges risikoen for alvorlige

arytmier forårsaget af disse midler.

Antimykobakterielle

lægemidler

Rifabutin

Samtidig anvendelse af ritonavir (500 mg to

gange dagligt doseret som et antiretroviralt stof

og rifabutin er kontraindiceret på grund af en

stigning i rifabutinserumkoncentrationer og risiko

for bivirkninger, herunder uveitis (se pkt. 4.4).

Anbefalinger vedrørende anvendelse af ritonavir

doseret som en farmakokinetisk forstærker i

kombination med rifabutin er angivet i pkt. 4.5.

Antipsykotika

Lurasidon

Forhøjede plasmakoncentrationer af lurasidon

som kan forøge risikoen for alvorlige og/eller

livstruende reaktioner (se pkt. 4.5).

Clozapin, pimozid

Forhøjede plasmakoncentrationer af clozapin og

pimozid. Derved forøges risikoen for alvorlige

hæmatologiske anormaliteter eller andre alvorlige

virkninger af disse midler.

Quetiapin

Forhøjede plasmakoncentrationer af quetiapin,

som kan føre til koma. Administration sammen

med quetiapin er kontraindiceret (se pkt. 4.5).

Sekalealkaloider

Dihydroergotamin,

ergonovin, ergotamin,

methylergonovin

Forhøjede plasmakoncentrationer af

ergotaminderivater, som medfører akut

toksikologisk ergotisme, herunder vasospasmer

og iskæmi.

Peristaltikfremmende

middel

Cisaprid

Forhøjede plasmakoncentrationer af cisaprid.

Derved forøges risikoen for alvorlige arytmier

forårsaget af disse midler.

Lipidmodificerende

stoffer

HMG-CoA-

reduktasehæmmere

Lovastatin, simvastatin

Forhøjede plasmakoncentrationer af lovastatin og

simvastatin; Derved forøges risikoen for myopati

inklusiv rhabdomyolysis (se pkt. 4.5).

Mikrosomal triglycerid

transfer protein

(MTTP) hæmmer

Lomitapid

Forhøjede plasmakoncentrationer af lomitapid (se

pkt. 4.5).

PDE5-hæmmer

Avanafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af avanafil (se

pkt. 4.4 og 4.5).

Sildenafil

Kontraindiceret, når det anvendes til behandling

af pulmonal hypertension (PAH). Forhøjede

plasmakoncentrationer af sildenafil. Derved stiger

den potentielle risiko for sildenafil-associerede

bivirkninger (som inkluderer hypotension og

synkope). Se punkt 4.4 og punkt 4.5 vedrørende

samtidig indgift af sildenafil til patienter med

erektil dysfunktion.

Vardenafil

Forhøjede plasmakoncentrationer af vardenafil

(se pkt. 4.4 og 4.5).

Sedativa/hypnotika

Clorazepat, diazepam,

estazolam, flurazepam,

oral midazolam og

triazolam

Forhøjede plasmakoncentrationer af clorazepat,

diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam og

triazolam. Derved forøges risikoen for alvorlige

sedation og respirationsdepression forårsaget af

disse midler. For advarsler vedrørende parenteral

administreret midazolam, se pkt. 4.5).

Formindsket koncentration af ritonavir

Naturlægemidler

Perikon

Naturlægemidler, som indeholder perikon

(Hypericum perforatum)

, på grund af risikoen for

nedsatte plasmakoncentrationer og nedsat klinisk

effekt af ritonavir (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ritonavir helbreder hverken hiv-1-infektion eller AIDS. Patienter, der får ritonavir eller anden

antiretroviral behandling, kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner og andre komplikationer af

hiv-1-infektion.

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte risikoen

væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør træffes

foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med nationale

retningslinjer

Når ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker med andre proteasehæmmere, bør de

fuldstændige oplysninger vedrørende advarsler og forsigtighedsregler, der gælder for netop den

proteasehæmmer, tages i betragtning, og derfor skal produktresuméet for den konkrete

proteasehæmmer konsulteres.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker

Patienter med kronisk diarré eller malabsorption

Supplerende overvågning anbefales i tilfælde af diarré. Den relativt hyppige forekomst af diarré under

ritonavirbehandling kan hæmme optagelsen og virkningen (på grund af nedsat compliance) af

ritonavir eller andre lægemidler, der indtages samtidig. Alvorlig vedvarende opkastning og/eller

diarré i forbindelse med ritonavir kan også påvirke nyrefunktionen. Det anbefales at kontrollere

nyrefunktionen hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Hæmofili

Der er rapporteret forøget blødning, herunder spontane hudhæmatomer og hæmartrose hos patienter

med hæmofili type A og B, som er behandlet med proteasehæmmere. Hos nogle patienter blev i tillæg

givet faktor VIII. I mere end halvdelen af de rapporterede tilfælde blev behandlingen med

proteasehæmmere fortsat eller genoptaget, hvis behandlingen var blevet afbrudt. En kausal relation er

blevet udarbejdet, mens virkningsmekanismen ikke er blevet klarlagt. Hæmofilipatienter skal derfor

være opmærksomme på muligheden for øget blødningsrisiko.

Vægt og metaboliske parameter

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling.

Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og livsstil. For lipider er der i

visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der ikke er tydelig evidens for relation

mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med hensyn til monitorering af lipider og glucose i

blodet refereres til eksisterende behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal

behandles som klinisk indiceret.

Pankreatit

Pankreatit bør overvejes, hvis der optræder kliniske symptomer (kvalme, opkastning, mavesmerter)

eller unormale laboratorieværdier (f.eks. forhøjede serumlipase- eller amylaseværdier), som kan tyde

på pankreatit. Patienter med disse tegn eller symptomer bør vurderes, og behandlingen med Norvir

bør seponeres, hvis diagnosen pankreatit stilles (se pkt. 4.8).

Immunrekonstitutionsinflammatorisk syndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af

symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller

fokale mykobakterielle infektioner og pneumocystis jiroveci pneumoni. Alle inflammatoriske

symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Det er også rapporteret, at autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom og autoimmun hepatitis)

kan forekomme i tilfælde af immunrekonstitution. Den rapporterede tid til reaktionen indtræder er dog

mere variabel, og reaktionen kan forekomme flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen.

Leversygdom

Ritonavir bør ikke gives til patienter med inkompenseret leversygdom(se pkt. 4.2.).

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, som har modtaget antiretroviral kombinationsbehandling,

har øget risiko for at få alvorlige bivirkninger og potentielt letale leverbivirkninger. I tilfælde af

samtidig antiviral behandling for hepatitis B eller C bør de relevante produktinformationer for disse

lægemidler konsulteres.

Patienter med allerede eksisterende leverdysfunktion, herunder kronisk aktiv hepatitis, har en øget

frekvens af leverfunktionsabnormiteter ved antiretroviral kombinationsbehandling og bør kontrolleres

efter gældende praksis. Hvis der er tegn på forværret leversygdom hos disse patienter, bør det derfor

overvejes enten at afbryde eller seponere behandlingen.

Nyresygdom

Eftersom ritonavirs renale clearance er minimal, forventes der ikke noget fald i den totale clearance

hos patienter med nedsat nyrefunktion (se også pkt. 4.2).

Der er rapporteret om nyresvigt, nedsat nyrefunktion, forhøjet kreatinin, hypofosfatæmi og påvirkning

af proksimale tubuli (inklusive Fanconi syndrom) ved klinisk brug af tenofovirdisoproxilfumarat (DF)

(se pkt. 4.8).

Osteonekrose

Der er rapporteret tilfælde af osteonekrose hos patienter med fremskreden hiv-sygdom og/eller i

langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for

at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider, alkoholforbrug, svær

immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter bør rådes til at søge læge, hvis de

oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær.

Forlængelse af PR-intervallet

Hos nogle raske voksne individer har ritonavir vist sig at forårsage beskeden asymptomatisk

forlængelse af PR-intervallet. Der rapporteret om sjældne tilfælde af 2. eller 3. grads atroventrikulær

blok i forbindelse med lopinavir/ritonavir-behandling hos patienter med underliggende strukturel

hjertesygdom og eksisterende overledningsforstyrrelser samt hos patienter, der får lægemidler, der er

kendt for at forlænge PR-intervallet (sådan som verapamil eller atazanavir). Norvir bør bruges med

forsigtighed til sådanne patienter (se pkt. 5.1).

Interaktion med andre lægemidler

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Der skal tages hensyn til følgende advarsler og forsigtighedsregler, når ritonavir anvendes som et

antiretroviralt stof. Det kan ikke forudsættes, at følgende advarsler og forsigtighedsregler også gælder,

når ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker ved niveauet 100 mg og 200 mg. Når

ritonavir anvendes som en farmakokinetisk forstærker, bør de fuldstændige oplysninger vedrørende

advarsler og forsigtighedsregler, der gælder for den pågældende proteasehæmmer, tages i betragtning,

og derfor skal pkt. 4.4 i produktresuméet for den konkrete proteasehæmmer konsulteres for at afgøre,

om nedenstående oplysninger er gældende.

PDE5-hæmmere

Ordination af sildenafil eller tadalafil til behandling af erektil dysfunktion til patienter, som er i

behandling med ritonavir, bør ske med særlig forsigtighed. Samtidig indgift af ritonavir og disse

lægemidler forventes at øge koncentrationen af PDE5-hæmmer betydeligt og kan resultere i relaterede

bivirkninger, f.eks. hypotension og forlænget erektion (se pkt. 4.5). Administration af avanafil eller

vardenafil sammen med ritonavir er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig brug af sildenafil og

ritonavir er kontraindiceret til patienter med pulmonal hypertension (se pkt. 4.3).

HMG-CoA-reduktasehæmmere

Metaboliseringen af HMG-CoA-reduktasehæmmerne simvastatin og lovastatin er i høj grad afhængig

af CYP3A. Samtidig anvendelse af ritonavir og simvastatin eller lovastatin er kontraindiceretpå grund

af øget risiko for myopati, herunder rabdomyolyse (se pkt. 4.3). Der skal også udvises forsigtighed, og

mindskede doser skal overvejes, hvis ritonavir anvendes samtidig med atorvastatin, som i mindre

udstrækning metaboliseres af CYP3A. Elimination af rosuvastatin er ikke afhængig af CYP3A. Der er

imidlertid rapporteret om en stigning af rosuvastatin eksposition med samtidig administration af

ritonavir. Mekanismen bag denne interaktion er ikke klarlagt, men kan være resultatet af transporter

hæmning. De laveste doser af atorvastatin eller rosuvastatin skal administreres, når de bruges sammen

med ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt middel.

Metabolismen af pravastatin og fluvastatin er ikke afhængig af CYP3A, og der forventes ikke

interaktioner med ritonavir. Hvis behandling med en HMG-CoA-reduktasehæmmer er indiceret,

anbefales pravastatin eller fluvastatin (se pkt. 4.5).

Colchicin

Der er rapporteret om livstruende og dødelige lægemiddelinteraktioner hos patienter behandlet

colchicin og potente CYP3A-hæmmere som ritonavir (se pkt. 4.3 og 4.5).

Digoxin

Ordination af ritonavir til patienter i behandling med digoxin bør ske med særlig forsigtighed, da

samtidig indgift af ritonavir og digoxin forventes at øge digoxinkoncentrationerne. De øgede

digoxinkoncentrationer kan mindskes med tiden (se pkt. 4.5).

For patienter, som allerede tager digoxin, når behandling med ritonavir påbegyndes, bør digoxindosen

reduceres til halvdelen af patientens normale dosis, og patienterne bør følges nøjere end normalt i

adskillige uger efter påbegyndelse af samtidig indgift af ritonavir og digoxin.

For patienter, der allerede tager ritonavir, når behandling med digoxin påbegyndes, bør digoxin

introduceres mere gradvist end normalt. Digoxinkoncentrationerne bør overvåges mere intensivt end

normalt i denne periode, med dosisjusteringer efter behov, baseret på kliniske og elektrokardiografiske

resultater og fundne digoxinkoncentrationer.

Ethinylestradiol

Barrieremetoder eller andre ikke-hormonelle antikonceptionsmidler bør overvejes, når ritonavir

indgives i terapeutiske eller lave doser, da ritonavir sandsynligvis vil nedsætte virkningen og ændre

den uterine blødningsprofil ved indgift sammen med antikonceptionsmidler, som indeholder estradiol.

Glukokortikoider

Samtidig anvendelse af ritonavir og fluticason eller andre glukokortikoider, som metaboliseres af

CYP3A4, anbefales ikke, medmindre de potentielle fordele ved behandlingen opvejer risikoen for

systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder Cushings syndrom og

binyrebarksuppression (se pkt. 4.5).

Trazodon

Ordination af ritonavir til patienter, der er i behandling med trazodon, bør ske med særlig forsigtighed.

Trazodon er et CYP3A4-substrat, og samtidig indgift af ritonavir forventes at øge

trazodonkoncentrationerne. Bivirkninger som kvalme, svimmelhed, hypotension og synkope er

observeret i interaktionsstudier med enkeltdoser på raske frivillige forsøgspersoner (se pkt. 4.5).

Rivaroxaban

Det anbefales ikke at bruge ritonavir til patienter, som får rivaroxaban, på grund af øget risiko for

blødning (se pkt. 4.5).

Riociguat

Samtidig anvendelse af ritonavir anbefales ikke på grund af potential stigining i riociguat-eksponering

(se pkt. 4.5).

Vorapaxar

Samtidig anvendelse af ritonavir anbefales ikke på grund af potential stigning i vorapaxar eksponering

(se pkt. 4.5).

Bedaquilin

Potente CYP3A4-hæmmere som f.eks. proteasehæmmere kan øge bedaquilin-eksponeringen, hvilket

potentielt kan øge risikoen for bedaquilin-relaterede bivirkninger. Kombination af bedaquilin med

ritonavir bør derfor undgås. Samtidig administration af bedaquilin med ritonavir kan dog foretages

med forsigtighed, hvis fordelen opvejer risikoen. Hyppigere monitorering af elektrokardiogram og

monitoring af aminotransferaser anbefales (se pkt. 4.5 og produktresuméet for bedaquilin). Ritonavir

doseret som en farmakokinetisk forstærker).

Delamanid

Samtidig administration af delamanid og en potent CYP3A-hæmmer (ritonavir) kan øge

eksponeringen for delamanidmetabolitten, hvilket er sat i forbindelse med QTc-forlængelse. Hvis

samtidig administration af delamanid og ritonavir anses for nødvendig, anbefales derfor meget hyppig

EKG-monitorering under hele behandlingen med delamanid (se pkt. 4.5 og produktresuméet for

delamanid).

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Interaktionsprofilen for hiv-proteasehæmmere ved samtidig indgift af lave doser af ritonavir afhænger

af den konkrete samtidigt indgivne proteasehæmmer.

For en beskrivelse af de mekanismer og potentielle mekanismer, der bidrager til proteasehæmmernes

interaktionsprofil henvises til pkt. 4.5. Se også produktresuméet for den konkrete boostede

proteasehæmmer.

Saquinavir

Højere doser af ritonavir end 100 mg to gange dagligt bør ikke anvendes. Højere doser af ritonavir har

vist sig at være forbundet med en øget forekomst af bivirkninger. Samtidig indgift af saquinavir og

ritonavir har ført til alvorlige bivirkninger, hovedsagelig diabetisk ketoacidose og leversygdomme,

især hos patienter med en allerede eksisterende leversygdom.

Saquinavir/ritonavir bør ikke gives sammen med rifampicin på grund af risikoen for alvorlig

levertoxicitet (viser sig ved forhøjede leveraminotransferaser), hvis de tre lægemidler gives sammen

(se afsnit 4.5).

Tipranavir

Samtidig administration af tipranavir og 200 mg ritonavir er blevet associeret med rapporterede

tilfælde af klinisk hepatit og hepatisk dekompensation, herunder dødsfald. Der er grund til særlig

bevågenhed ved patienter, der samtidig er inficeret med kronisk hepatitis B eller hepatitis C, da disse

patienter har øget en risiko for hepatoksicitet.

Lavere doser af ritonavir end 200 mg to gange dagligt bør ikke anvendes, da de kan ændre

virkningsprofilen for kombinationen.

Fosamprenavir

Der er ikke foretaget en klinisk vurdering af samtidig indgift af fosamprenavir og ritonavir i højere

doser end 100 mg to gange dagligt. Brug af højere doser af ritonavir kan ændre sikkerhedsprofilen for

kombinationen og anbefales derfor ikke.

Atazanavir

Der er ikke foretaget en klinisk vurdering af samtidig indgift af atazanavir og ritonavir i højere doser

end 100 mg én gang dagligt. Brug af højere doser af ritonavir kan ændre sikkerhedsprofilen for

atazanavir (hjertepåvirkning, hyperbilirubinæmi) og anbefales derfor ikke. Kun når atazanavir med

ritonavir administreres sammen med efavirenz, kan en dosisøgning af ritonavir til 200 mg en gang

dagligt overvejes. Tæt klinisk overvågning er berrettiget. Se produktresuméet for atazanavir for

yderligere detaljer.

4.5

Interaktioner med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof

Ritonavir har stor affinitet til flere cytokrom P450 (CYP)-isoformer, angivet i aftagende rækkefølge,

og kan hæmme oxidation: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig administration af ritonavir og lægemidler,

som hovedsagelig metaboliseres af CYP3A, kan resulterer i forhøjede plasmakoncentrationer af det

andet lægemiddel, hvilket kan øge eller forlænge dets terapeutiske effekt eller effekten af bivirkninger.

For udvalgte lægemidler (f.eks. alprazolam) kan den hæmmende effekt af ritonavir på CYP3A4 falde

med tiden. Ritonavir har også stor affinitet til P-glykoprotein og kan hæmme dette transportprotein.

Den hæmmende effekt af ritonavir ( med eller uden proteasehæmmere) på P-gp aktiviteten kan falde

med tiden (f.eks. digoxin og fexofenadin – se tabel ”Ritonavir virkning på ikke-antiretrovirale

lægemidler” nedenfor). Ritonavir kan fremkalde glukuronidation og oxidation via CYP1A2, CYP2C8,

CYP2C9 og CYP2C19 og derved øge biotransformationen af nogle lægemidler, som metaboliseres af

disse veje. Dette kan resulterer i formindsket systemisk eksponering til sådanne lægemidler, hvilket

kan nedsætte eller forkorte deres terapeutiske effekt.

Vigtig information vedrørende lægemiddelinteraktioner, når ritonavir anvendes som farmakokinetisk

forstærker findes også i produktresuméerne for den samtidigt administrerede proteasehæmmer.

Lægemidler som påvirker serumniveau af ritonavir

Serumniveauerne af ritonavir kan påvirkes ved samtidig anvendelse af naturlægemidler indeholdende

perikon

(Hypericum perforatum). Dette skyldes en af perikon induktion af

lægemiddelmetaboliserende enzymer. Naturlægemidler, som indeholder perikon, må derfor ikke

anvendes i kombination med ritonavir. Hvis en patient allerede tager perikon, skal perikon seponeres

og virusniveauet om muligtkontrolleres. Ritonavirniveauet kan øges ved seponering af perikon, og det

kan være nødvendigt at justere ritonavirdosis. Den inducerende effekt kan bestå i mindst 2 uger efter

seponeringen af behandlingen med perikon (se pkt. 4.3).

Serumniveauerne af ritonavir kan påvirkes ved samtidig administration af udvalgte lægemidler (f.eks.

delavirdin, efavirenz, phenytoin og rifampicin). Disse interaktioner er opført i

lægemiddelinteraktionstabellen nedenfor.

Lægemidler, der påvirkes af ritonavir

Interaktioner mellem ritonavir og proteasehæmmere, antiretrovirale stoffer som ikke er

proteasehæmmere og andre non-antiretrovirale lægemidler er opført i listen nedenfor. Formålet med

denne liste er ikke at være fyldestgørende eller altomfattende. De individuelle produktresumeér bør

konsulteres.

Lægemiddelinteraktioner – Ritonavir og proteasehæmmere

Samtidigt

indgivet

lægemiddel

Dosis af samtidigt indgivet

lægemiddel (mg)

Dosis af Norvir

(mg)

Vurderet

lægemiddel

AUC

C

min

Amprenavir

600 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Amprenavir

↑ 64 %

↑ 5 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af amprenavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Kliniske

studier har bekræftet sikkerheden ved og virkningen af 600 mg amprenavir to gange dagligt med

100 mg ritonavir to gange dagligt. For yderligere oplysninger henvises læger til produktresuméet

for amprenavir.

Atazanavir

300 mg hver 24. time

100 mg hver 24.

time

Atazanavir

↑ 86 %

↑ 11 fold

Atazanavir

↑ 2 gange

↑ 3-7

gange

Ritonavir øger serumniveauerne af atazanavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Kliniske

studier har bekræftet sikkerheden ved og virkningen af 300 mg atazanavir én gang dagligt med

100 mg ritonavir én gang dagligt til behandlingserfarne patienter. For yderligere oplysninger

henvises læger til produktresuméet for atazanavir.

Darunavir

600 mg, enkeltdosis

100 mg hver 12.

Time

Darunavir

↑ 14 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af darunavir som resultat af hæmning af CYP3A. Darunavir skal

gives samen med ritonavir for at sikre dets terapeutiske effekt. Der er ikke udført studier med

højere doser af ritonavir end 100 mg to gange dagligt sammen med darunavir. For yderligere

information, se produktresuméet for darunavir.

Fosamprenavir

700 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Amprenavir

↑ 2,4 gange

↑ 11 gange

Ritonavir øger serumniveauerne af amprenavir (fra fosamprenavir) som resultat af hæmning af

CYP3A4. Fosamprenavir skal indgives sammen med ritonavir for at sikre den terapeutiske

virkning. Kliniske studier har bekræftet sikkerheden ved og virkningen af 700 mg fosamprenavir

to gange dagligt med 100 mg ritonavir to gange dagligt. Der er ikke udført studier med højere

doser af ritonavir end 100 mg to gange dagligt sammen med fosamprenavir. For yderligere

oplysninger henvises læger til produktresuméet for fosamprenavir.

Indinavir

800 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Indinavir

↑ 178 %

Ritonavir

↑ 72 %

400 mg hver 12. time

400 mg hver 12.

time

Indinavir

↑ 4 gange

Ritonavir

Ritonavir øger serumniveauerne af indinavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Passende doser

for denne kombination med hensyn til virkning og sikkerhed er ikke blevet fastslået. Den mindst

mulige fordel ved ritonavir-medieret farmakokinetisk forstærkning opnås med doser på over 100

mg to gange dagligt. I tilfælde af samtidig indgift af ritonavir (100 mg to gange dagligt) og

indinavir (800 mg to gange dagligt) er der grund til forsigtighed, da risikoen for nephrolithiasis

kan øges.

Nelfinavir

1.250 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Nelfinavir

↑20 til 39 %

750 mg, enkeltdosis

500 mg hver 12.

time

Nelfinavir

↑ 152 %

Ritonavir

Ritonavir øger serumniveauerne af nelfinavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Passende

doser for denne kombination med hensyn til virkning og sikkerhed er ikke blevet fastslået. Den

mindst mulige fordel ved ritonavir-medieret farmakokinetisk forstærkning opnås med doser på

over 100 mg to gange dagligt.

Saquinavir

1.000 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Saquinavir

↑ 15 gange

↑ 5 gange

Ritonavir

400 mg hver 12. time

400 mg hver 14.

time

Saquinavir

↑ 17-gange

Ritonavir

Ritonavir øger serumniveauerne af saquinavir som resultat af hæmning af CYP3A4. Saquinavir

bør kun indgives i kombination med ritonavir. 100 mg ritonavir to gange dagligt sammen med

1.000 mg saquinavir to gange dagligt medfører en systemisk saquinavireksponering i løbet af 24

timer, som svarer til eller er større end den, der opnås med 1.200 mg saquinavir tre gange dagligt

uden ritonavir.

I et klinisk studie med raske frivillige blev interaktion mellem rifampicin 600 mg en gang dagligt

og saquinavir 1.000 mg med ritonavir 100 mg to gange dagligt undersøgt, blev set alvorlig

hepatocellulær tocixitet med forhøjede amonitransferaser på op til > 20-gange den øvre normal

grænse efter 1 til 5 dages samtidig administration. På grund af risikoen for alvorlig levertoxicitet,

bør saquinavir/ritonavir ikke gives sammen med rifampicin.

For yderligere oplysninger henvises til produktresuméet for saquinavir.

Tipranavir

500 mg hver 12. time

200 mg hver 12.

time

Tipranavir

↑ 11 gange

↑ 29 gange

Ritonavir

↓ 40 %

Ritonavir øger serumniveauet af tipranavir som resultat af hæmning af CYP3A.Tipranavir skal

indgives sammen med en lav dosis ritonavir for at sikre den terapeutiske virkning. Doser af

ritonavir på mindre end 200 mg to gange dagligt bør ikke anvendes sammen med tipranavir, da de

kan ændre virkningen af kombinationen. For yderligere oplysninger henvises læger til

produktresuméet for tipranavir.

ND: Ikke fastsat.

1. Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 400 mg atazanavir alene én gang

dagligt.

2. Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 1.200 mg amprenavir alene to gange

dagligt.

3. Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 800 mg indinavir alene tre gange

dagligt.

4. Baseret på en sammenligning på tværs af studier med 600 mg saquinavir alene tre gange

dagligt.

Lægemiddelinteraktioner – Ritonavir med antiretrovirale stoffer som ikke er proteasehæmmere

Samtidigt

indgivet

lægemiddel

Dosis af samtidigt

indgivet lægemiddel

(mg)

Dosis af Norvir

(mg)

Vurderet

lægemiddel

AUC

C

min

Didanosin

200 mg hver 12. time

600 mg hver 12.

time 2 t senere

Didanosin

↓ 13 %

Da det anbefales, at ritonavir indtages sammen med et måltid, og didanosin bør indtages på tom mave,

bør intervallet mellem doseringerne være 2,5 time. Dosisændring skulle ikke være nødvendig.

Delavirdin

400 mg hver 8. time

600 mg hver 12.

time

Delavirdin

Ritonavir

↑ 50 %

↑ 75 %

På baggrund af en sammenligning med historiske data synes delavirdins farmakokinetik ikke at være

påvirket af ritonavir. Når ritonavir anvendes i kombination med delavirdin, kan dosisreduktion af

ritonavir overvejes.

Maraviroc

100 mg hver 12. time

100 mg hver 12.

time

Maraviroc

↑161%

↑28%

Ritonavir øger serumniveauerne af maraviroc som resultat af hæmning af CYP3A. Maraviroc kan

gives sammen med ritonavir for at øge ekspositionen af maraviroc. For yderligere information

henvises til produktresuméet for maraviroc.

Efavirenz

600 mg hver 24. time

500 mg hver 12.

time

Efavirenz

↑ 21 %

Ritonavir

↑ 17 %

En højere frekvens af bivirkninger (f.eks. svimmelhed, kvalme, paræstesi) og unormale

laboratorieværdier (forhøjede leverenzymer) er observeret ved samtidig indgift af efavirenz og

ritonavir doseret som et antiretroviralt stof.

Nevirapin

200 mg hver 12. time

600 mg hver 12.

Time

Nevirapin

Ritonavir

Samtidig indgift af ritonavir og nevirapin fører ikke til klinisk relevante ændringer i hverken

nevirapins eller ritonavirs farmakokinetik.

Raltegravir

400 enkelt

100 hver12. time

Raltegravir

↓ 16 %

↓ 1%

Samtidig administration af ritonavir og raltegravir resulterer i en mindre reduktion i raltegravir-

koncentrationen

Zidovudin

200 mg hver 8. time

300 mg hver 6.

time

Zidovudin

↓ 25 %

Ritonavir kan fremkalde glukuronidation af zidovudin, hvilket medfører let nedsatte niveauer af

zidovudin. Dosisændring skulle ikke være nødvendig.

ND: Ikke fastsat.

1. Baseret på en parallelgruppesammenligning.

Ritonavirs virkning på samtidigt indgift af ikke-antiretrovirale lægemidler

Samtidigt indgivet lægemiddel

Dosis af samtidigt

indgivet lægemiddel

(mg)

Dosis af

Norvir (mg)

Virkning på

samtidigt

indgivet

lægemiddel,

AUC

Virkning

på

samtidigt

indgivet

lægemiddel

, C

max

1

-adrenerge antagonister

Alfuzosin

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjet

plasmakoncentration af alfuzosin og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Amphetaminderivater

Amphetamin

Det er sandsynligt, at ritonavir doseret som et antiretroviralt stof vil hæmme

CYP2D6, og som følge heraf forventes det at øge plasmakoncentrationerne af

amphetamin og derivater heraf. Nøje overvågning af terapeutiske virkninger

og bivirkninger anbefales, når disse lægemidler indgives sammen med

antiretrovirale doser af ritonavir (se pkt. 4.3).

Analgetika

Buprenorphin

16 mg hver 24.

time

100 mg hver 12. time

↑ 57%

↑ 77%

Norbuprenorphin

↑ 33%

↑ 108%

Glukuronidmetaboliter

Stigninger i buprenorphins og dens aktive metabolits plasmaniveauer forte

ikke til klinisk signifikante farmakodynamiske ændringer hos en gruppe af

opioid-tolerante patienter.Tilpasning af buprenorphins eller ritonavirs dosis er

derfor muligvis unødvendig, når disse doseres sammen. Når ritonavir bruges i

kombination med en anden protease-hæmmer og buprenorphin, skal

produktresuméet for den protease-hæmmer, som administreres samtidigt, ses

igennem for specifik information om dosering.

Pethidin, piroxicam, propoxyphen

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjede

plasmakoncentrationer af pethidin, piroxicam, og propoxyphen og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Fentanyl

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at øge

plasmakoncentrationerne af fentanyl. Omhyggelig monitorering af terapeutisk

virkning og bivirkninger (inklusive respirationsdepression) anbefales, når

fentanyl administreres sammen med ritonavir.

Methadon

5 mg, enkeltdosis

500 mg hver 12. time,

↓ 36%

↓ 38%

En øget methadondosis kan være nødvendig, når methadon indgives sammen

med ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk

forstærker på grund af induktion af glukuronidering. Dosisjustering bør

overvejes på baggrund af patientens kliniske respons på

methadonbehandlingen.

Morphin

Morphinkoncentrationerne kan blive nedsat som følge af induktion af

glukurodination forårsaget af samtidigt indgivet ritonavir doseret som et

antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker.

Midler mod angina pectoris

Ranolazin

På grund af ritonavirs CYP3A-hæmning forventes koncentrationen af

ranolazin at stige. Samtidig administration med ranolazin er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Antiarytmika

Amiodaron, bepridil, dronedaron,

encainid, flecainid, propafenon,

kinidin

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resultere i forhøjede

plasmakoncentrationer af amiodaron, bepridil, dronedaron, encainid, flecainid,

propafenon og kinidin og er derfor

kontraindiceret

(se sektion 4.3).

Digoxin

0,5 mg enkeltdosis, i.v.

300, enkeltdosis

↑ 86 %

0,4 mg enkeltdosis, oralt

200, 13 dage

↑ 22 %

Denne interaktion kan skyldes modifikation af P-glykoprotein frembragt af

digoxinudstrømning forårsaget af ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

eller som en farmakokinetisk forstærker. De øgede digoxinkoncentrationer, der

er observeret hos patienter i behandling med ritonavir, vil muligvis mindskes

med tiden, efterhånden som induktionen udvikles.

Midler mod astma

Theophyllin

3 mg/kg hver 8. time

500 mg hver 12. time

↓ 43 %

↓ 32 %

Øget dosering af theophyllin kan være nødvendig ved indgift sammen med

ritonavir på grund af induktion af CYP1A2.

Midler mod cancer

Afatinib

20 mg,enkelt

dosis

40 mg, enkelt

dosis

40 mg,

enkelt

dosis

200 hver12. time/1time før

200 hver12. time/ samtidig

administration

200 hver12. time/6 timer

efter

↑ 48%

↑ 19%

↑ 11%

↑ 39%

↑ 4%

↑ 5%

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af

Brystcancer-resistensprotein (BCRP) og P-gp. Størrelsen af stigningen i AUC

og C

afhænger af tidspunktet for administartion af ritonavir. Der skal

udvises forsigtighed ved administration af afatinib sammen med Norvir (se

produktreuméet for afatinib). Der skal monitoreres for afatinibrelaterede

bivirkninger.

Abemaciclib

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af CYP3A4.

Samtidig administration af abemaciclib og Norvir bør undgås. Se abemaciclibs

produktresumé vedrørende anbefalinger for dosijustering, hvis samtidig

administration vurderes ikke at kunne undgås. Monitorer for bivirkinger

relateret til abemaciclib.

Apalutamid

Apalutamid er en moderat til stærk CYP3A4-inducer og dette kan føre til

nedsat eksponering for ritonavir og potentielt give et fald i virologisk respons.

Derudover kan serumkoncentrationen øges ved samtidig administration med

ritonavir, hvilket medfører risiko for alvorlige bivirkninger inklusive

krampeanfald.

Samtidig brug af ritonavir med apalutamid anbefales ikke.

Ceritinib

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af CYP3A og

P-gp. Der skal udvises forsigtighed ved administration af ceritinib sammen

med Norvir. Se produktreuméet for ceritinib vedrørende anbefalinger for

dosisjustering. Der skal monitoreres for ceritinibrelaterede bivirkninger.

Dasatinib, nilotinib, vincristin,

vinblastin

Ved samtidig administration med ritonavir kan serumkoncentrationerne øges,

hvilket resulterer i en potentiel øget forekomst af bivirkninger

Encorafenib

Serumkoncentrationen kan øges ved samtidig administration med ritonavir,

hvilket kan øge risikoen for toksicitet inklusive risikoen for alvorlige

bivirkninger, såsom forlænget QT-interval. Samtidig administration af

encorafenib og ritonavir bør undgås. Hvis fordelen vurderes at opveje risikoen,

og ritonavir skal anvendes, skal patienten sikkerhedsovervåges omhyggeligt.

Ibrutinib

Serumkoncentrationen af ibrutinib kan øges på grund af ritonavirs hæmning af

CYP3A, hvilket resulterer i øget risiko for toksicitet inklusiv risiko for

tumorlysesyndrom. Samtidig administration af ibrutinib og ritonavir bør

undgås. Reducer ibrutinib-dosis til 140 mg, og monitorer patienten tæt for

toksicitet, hvis ritonavir skal anvendes, og fordelene vurderes at opveje

risikoen.

Neratinib

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af CYP3A4.

Samtidig brug af neratinib med Norvir er kontraindiceret på grund af risiko for

alvorlige og livstruende reaktioner inklusive levertoksisitet (se pkt. 4.3).

Venetoclax

Serumkoncentrationer kan øges på grund af ritonavirs hæmning af CYP3A,

hvilket resulterer i øget risiko for tumorlysesyndrom ved dosisinitiering og

under optitreringsfasen (se pkt. 4.3 og venetoclax-SmPC).

For patienter, der har afsluttet optitreringsfasen og har en stabil dagligt dosis

venetoclax, skal venetoclax-dosis reduceres med mindst 75%, når det anvendes

sammen med stærke CYP3A-hæmmere (se venetoclax-SmPC for

doseringsanvisninger).

Antikoagulantia

Rivaroxaban

10, enkelt-

dosis

600 hver 12. time

↑ 153%

↑ 55%

Hæmning af CYP3A og P-gp medfører øget plasma-niveau og

farmakodynamisk virkning af rivaroxaban, som kan medføre en øget risiko for

blødning. Derfor anbefales brug af ritonavir ikke til patienter, som får

rivaroxaban.

Vorapaxar

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af CYP3A.

Samtidig administration af vorapaxar og Norvir anbefales ikke (se pkt. 4.4 og

produktresuméet for vorapaxar).

Warfarin

S-Warfarin

R-Warfarin

5 mg,

enkeltdosis

400 mg hver 12. time

↑ 9 %

↓ 33 %

↓ 9 %

Induktion af CYP1A2 og CYP2C9 giver lavere koncentrationer af R-warfarin,

mens der kun er registreret en lille farmakokinetisk virkning i forbindelse med

S-warfarin ved samtidig indgift med ritonavir. Lavere koncentrationer af R-

warfarin kan medføre reduceret antikoagulation, hvorfor det anbefales at

monitorere antikoagulationsparametre ved samtidig indgift af warfarin og

ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk

forstærker.

Antiepileptika/antikonvulsiva

Carbamazepin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at øge

plasmakoncentrationerne af carbamazepin. Nøje overvågning af terapeutiske

virkninger og bivirkninger anbefales, når carbamazepin indgives sammen med

ritonavir

Divalproex, lamotrigin, phenytoin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof fremkalder oxidation via CYP2C9 og glukuronidation og

forventes som følge heraf at sænke plasmakoncentrationerne af antikonvilsiva.

Nøje overvågning af serum niveau og terapeutiske virkninger anbefales, når

disse lægemidelr indgives sammen med ritonavir. Phenytoin kan sænke

plasmakoncentrationen af ritonavir.

Antidepressiva

Amitriptylin, fluoxetin, imipramin,

nortriptylin, paroxetin, sertralin

Det er sandsynligt, at ritonavir doseret som et antiretroviralt stof vil hæmme

CYP2D6, og som følge heraf forventes det at øge koncentrationerne af

imipramin, amitriptylin, nortriptylin, fluoxetin, paroxetin eller sertralin. Nøje

overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når disse

lægemidler indgives sammen med antiretrovirale doser af ritonavir (se pkt.

4.4).

Desipramin

100 mg, enkeltdosis, oral

500 mg hver 12.

time

↑ 145 %

↑ 22 %

AUC og Cmax af 2-hydroxymetabolitten blev nedsat med henholdsvis 15 og

67 %. Det anbefales at nedsætte dosis af desipramin, når det indgives sammen

med ritonavir doseret som et antiretroviralt stof.

Trazodon

50 mg

enkeltdosis

200 mg hver 12. time

↑ 2,4 gange

↑ 34 %

En øget forekomst af trazodon-relaterede bivirkninger er registreret ved indgift

sammen med ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en

farmakokinetisk forstærker. Hvis trazodon anvendes samtidig med ritonavir,

bør kombinationen gives med forsigtighed, således at behandling med

trazodon initieres med laveste dosis og med overvågning af klinisk respons og

tolerabilitet.

Midler mod urinsyregigt

Colchicin

Koncentrationen af colchicin forventes at stige ved indgift sammen med

ritonavir.

Der er rapporteret om livstruende og dødelige lægemiddelinteraktioner hos

patienter behandlet colchicin og ritonavir (CYP3A4- og P-gp-hæmning) hos

patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4). Se

produktresuméet for colchicin.

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjet

plasmakoncentration af astemizol og terfenadin og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Fexofenadin

Ritonavir kan ændre P-glykoprotein fremkaldt fexofenadin efflux, når det

doseres som antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker og

forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationen af fexofenadin.Den

forhøjede fexofenadinkoncentration vil muligvis mindskes med tiden,

efterhånden som der fremkaldes induktion.

Loratadin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A og forventes som følge heraf at øge

plasmakoncentrationen af loratidin. Nøje overvågning af terapeutisk virkning

og bivirkninger anbefales, når loratidin indgives sammen med ritonavir.

Midler mod infektion

Fusidinsyre

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjet

plasmakoncentration af både fusidinsyre og af ritonavir og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Rifabutin

O

-desacetyl-rifabutin metabolit

150 mg dagligt

500 mg hver 12. time

↑ 4 gange

↑ 38 gange

↑ 2,5

gange

↑ 16 gange

På grund af den store stigning i AUC for rifabutin er samtidig anvendelse af

rifabutin og ritonavir doseret som et antiretroviralt stof kontraindiceret (se pkt.

4.3). En nedsættelse af dosis af rifabutin til 150 mg 3 gange pr. uge kan være

indiceret for udvalgte proteasehæmmere, når disse indgives sammen med

ritonavir som en farmakokinetisk forstærker. En nedsættelse af dosis af

rifabutin til 150 mg 3 gange pr. uge kan være indiceret for udvalgte

proteasehæmmere, når disse indgives sammen med ritonavir som en

farmakokinetisk forstærker.

Produktresuméet for den samtidigt indgivne

proteasehæmmer bør konsulteres med hensyn til konkrete anbefalinger. Den

officielle vejledning vedrørende den hensigtsmæssige behandling af

tuberkulose hos hiv-inficerede patienter bør tages i betragtning.

Rifampicin

Selvom rifampicin kan inducerer ritonavirs metabolisme, tyder begrænsede

data på, at rifampicins øgede inducerende effekt (ved siden af ritonavirs egen)

er lille og ikke har nogen klinisk relevant effekt på ritonavir-niveauer i

højdosis enkeltstof-behandling. Ritonavirs effekt på rifampicin kendes ikke.

Voriconazol

200 mg hver 12

time

400 mg hver 12 time

↓ 82%

↓ 66%

200 mg hver 12

time

200 mg hver 12 time

↓ 39%

↓ 24%

Samtidig anvendelse af ritonavir doseret som et antiretroviralt stof og

voriconazol er kontraindiceret på grund af reduktion af voriconazol

konbcentrationen (se pkt. 4.3). Samtidig anvendelse af voriconazol og ritonavir

doseret som en farmakokinetisk forstærker bør undgås, medmindre en

vurdering af benefit/risk-forholdet for patienten berettiger brugen af

voriconazol.

Atovaquon

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof fremkalder glukuronidation og forventes som følge heraf at

nedsætte plasmakoncentrationerne af atovaquon. Nøje overvågning af

serumniveauerne eller de terapeutiske virkninger anbefales, når atovaquon

indgives sammen med ritonavir.

Bedaquilin

Der er ingen tilgængelige interaktionsstudier alene med ritonavir. I et

interaktionsstudie med enkelt-dosis bedaquilin og fler-dosis lopinavir/ritonavir

blev AUC for bedaquilin øget med 22%. Stigningen skyldes sandsynligvis

ritonavir, og en mere udtalt effekt kan observeres under langvarig samtidig

administration. Samtidig administration bør undgås på grund af risikoen for

bedaquilinrelaterede bivirkninger. Hvis fordelen opvejer risikoen, skal

samtidig administration af bedaquilin med ritonavir foretages med

forsigtighed. Hyppigere monitorering af elektrokardiogram og monitoring af

aminotransferaser anbefales (se pkt. 4.4 og produktresuméet for bedaquilin).

Clarithromycin

14-OH-clarithromycin metabolit

500 mg hver 12.

time,

200 mg hver 8. time

↑ 77%

↓ 100%

↑ 31%

↓ 99%

På grund af clarithromycins store terapeutiske område bør det ikke være

nødvendigt at foretage nogen nedsættelse af dosis for patienter med normal

nyrefunktion. Højere doser af clarithromycin end 1 g pr. dag bør ikke indgives

sammen med ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en

farmakokinetisk forstærker. For patienter med nedsat nyrefunktion bør en

dosisnedsættelse overvejes: til patienter med en kreatininclearance på 30 til 60

ml/min. bør dosis reduceres med 50 %, til patienter med en kreatininclearance

under 30 ml/min. bør dosis reduceres med 75 %.

Delamanid

Der er ingen tilgængelige interaktionsstudier med ritonavir alene. I et

interaktionsstudie med raske forsøgspersoner var eksponeringen af

delamanidmetabolitten DM-6705 øget med 30 %, når delamanid 100 mg to

gange dagligt blev administreret sammen med lopinavir/ritonavir 400/100 mg

2 gange dagligt i 14 dage. Hvis samtidig administration af delamanid og

ritonavir er nødvendigt, anbefales meget hyppig EKG-monitorering i hele

behandlingsperioden med delamanid, da DM-6705 er forbundet med risiko for

forlænget QTc (se pkt. 4.4 og produktresuméet for delamanid).

Erythromycin, itraconazol

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at øge

plasmakoncentrationerne af erythromycin og itraconazol. Nøje overvågning af

terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når erythromycin eller

itraconazol indgives sammen med ritonavir.

Ketoconazol

200 mg dagligt

500 mg hver 12.

time

↑ 3,4 gange

↑ 55 %

Ritonavir hæmmer den CYP3A-medierede metabolisering af ketoconazol. På

grund af en øget forekomst af gastrointestinale og hepatiske bivirkninger bør

det overvejes at reducere dosis af ketoconazol, når det indgives sammen med

ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk

forstærker.

Sulfamethoxazol+trimethoprim

800/160 mg,

enkelt dosis

500 mg hver 12.

time

↓ 20% / ↑ 20%

Dosisændring af sulfamethoxazol/trimethoprim under samtidig behandling

med ritonavir skulle ikke være nødvendig.

Antipsykotika

Clozapin, pimozid

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjede

plasmakoncentrationer af clozapin eller pimozid og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Haloperidol, risperidon, thioridazin

Det er sandsynligt, at Ritonavir doseret som antiretroviralt stof hæmmer

CYP2D6 og forventes som følge heraf at øge plasmakoncentrationerne af

haloperidol, risperidon og thioridazine. Nøje overvågning af terapeutiske

virkninger og bivirkninger anbefales, når disse lægemidler indgives sammen

med ritonavir i antiretrovirale doser.

Lurasidon

På grund af ritonavirs CYP3A-hæmning forventes koncentrationen af

lurasidon at stige. Samtidig administration med lurasidon er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Quetiapin

På grund af lopinavir/ritonavirs hæmning af CYP3A forventes koncentrationen

af quetiapin at stige. Samtidig administration af Norvir og quetiapin er

kontraindiceret

(se pkt. 4.3), idet quetiapin-relateret toksicitet kan øges.

Beta

2

-agonister

(langtidsvirkende)

Salmeterol

Ritonavir hæmmer CYP3A4 og som følge heraf forventes en udtalt stigning i

plasmakoncentrationerne af salmeterol. Samtidig brug anbefales derfor ikke.

Calciumantagonister

Amlodipin, diltiazem, nifedipin

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at øge

plasmakoncentrationerne af kalciumantagonister. Nøje overvågning af

terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når disse lægemidler

indgives sammen med ritonavir.

Endotelin-antagonister

Bosentan

Samtidig indgift af bosentan og ritonavir kan øge bosentans maksimum steady

state koncentration (C

) og arealet under kurven (AUC).

Riociguat

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af CYP3A og

P-gp. Samtidig administration af riociguat og Norvir anbefales ikke (se pkt.4.4

og produktresuméet for riociguat).

Sekalederivater

Dihydroergotamin, ergonovin,

ergotamin, methylergonovin

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjet

plasmakoncentration af ergotaminderivater og er derfor

kontraindiceret

pkt 4.3).

Peristaltikfremmende midler

Cisaprid

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjet

plasmakoncentration af cisaprid og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

HCV, Direkte virkende

antivirale midler

Glecaprevir/pibrentasvir

Serumkoncentrationen kan øges på grund af ritonavirs hæmning af P-

glycoprotein, BCRP og OATP1B.

Samtidig administration af glecaprevir/pibrentasvir og Norvir anbefales ikke

på grund af øget risiko for ALT-stigninger forbundet med øget eksponering for

glecaprevir.

HCV-proteasehæmmer

Simeprevir

200 mg en gang dagligt

100 mg hver

12. time

↑ 7,2 gange

↑ 4,7

gange

Ritonavir øger plasmakoncentrationen af simeprevir som resultat af

CYP3A4-hæmning. Samtidig administration af ritonavir og simeprevir

anbefales ikke.

Statiner (HMG-CoA-

reduktasehæmmere)

Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin,

pravstatin, rosuvastatin, simvastatin

HMG-CoA-reduktasehæmmere, som i høj grad er afhængige af CYP3A-

metabolisme, f.eks. lovastatin og simvastatin, forventes at få markant øgede

plasmakoncentrationer ved samtidig indgift af ritonavir doseret som et

antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker. Da øgede

koncentrationer af lovastin og simvastatin kan prædisponere patienter for

myopati, herunder rhabdomyolyse, er kombinationen af disse lægemidler med

ritovanir

kontraindiceret

(se pkt. 4.3). Atorvastatin er mindre afhængig af

CYP3A med hensyn til metabolisme. Elimination af rosuvastatin er ikke

afhængig af CYP3A. Der er imidlertid rapporteret om en stigning af

rosuvastatin eksposition med samtidig administration af ritonavir. Mekanismen

bag denne interaktion er ikke klarlagt, men kan være resultatet af transporter

hæmning. Når atorvastatin anvendes sammen med ritonavir doseret som en

farmakokinetisk forstærker eller som et antiretroviralt stof, bør der gives de

lavest mulige doser af atorvastatin eller rosuvastatin. Pravastatins og

fluvastatins metabolisme er ikke afhængig af CYP3A, og interaktioner med

ritonavir forventes ikke. Hvis behandling med en HMG-CoA-

reductasehæmmer er indiceret, anbefales pravastatin eller fluvastatin.

Hormonale kontraceptiva

Ethinylestradiol

50 µg, enkeltdosis

500 mg hver

12. time

↓ 40 %

↓ 32 %

På grund af nedsættelse af ethinylestradiolkoncentrationerne bør

barrieremetoder eller andre ikke-hormonelle antikonceptionsmidler overvejes

ved samtidig anvendelse af ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller

som en farmakokinetisk forstærker. Ritonavir vil sandsynligvis ændre den

uterine blødningsprofil og nedsætte virkningen af antikonceptionsmidler, som

indeholder estradiol (se pkt. 4.4).

Immunsupressiva

Ciclosporin, tacrolimus, everolimus

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A4 og forventes som følge heraf at øge

plasmakoncentrationerne af ciclosporin, tacrolimus eller everolimus. Nøje

overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når disse

lægemidler indgives sammen med ritonavir.

Lipidmodificerende stoffer

Lomitapid

CYP3A4-hæmmere øger lomitapids eksponering - for stærke hæmmere øges

eksponeringen cirka 27 gange. På grund af ritonavirs CYP3A-hæmning

forventes koncentrationen af lomitapid at stige.Samtidig brug af Norvir med

lomitapid er kontraindiceret (se produktresuméet for lomitapid) (se pkt.4.3).

Phosphodiesterase-5-

hæmmere

Avanafil

50, enkeltdosis

600 hver12.

time

↑ 13- gange

↑ 2,4-

gange

Samtidig brug af avanafil og ritonavir er kontrainidiceret (se pkt. 4.3).

Sildenafil

100 mg, enkeltdosis

500 mg hver

12. time

↑ 11 gange

↑ 4 gange

Samtidig brug af sildenafil til behandling af erektil dysfunktion og ritonavir

doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker bør

ske med forsigtighed, og sildenafildoser bør aldrig overstige 25 mg i en 48-

timers periode (se også pkt. 4.4). Samtidig brug af sildenafil og ritonavir er

kontraindiceret

til patienter med pulmonal hypertension (se punkt 4.3).

Tadalafil

20 mg, enkeltdosis

200 mg hver

12. time

↑ 124 %

Samtidig anvendelse af tadalafil til behandling af erektil dysfunktion

og ritonavir doseret som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk

forstærker bør ske med forsigtighed i reducerede doser på højst 10 mg tadalafil

i intervaller af 72 timer med øget overvågning for bivirkninger (se pkt. 4.4).

Hvis tadalafil bruges samtidig med ritonavir til patienter med pulmonal

hypertension:, Se produktresuméet for tadalafil.

Vardenafil

5 mg, enkeltdosis

600 mg hver

12. time

↑ 49 gange

↑ 13 gange

Samtidig anvendelse af vardenafil og ritonavir doseret som et antiretroviralt

stof eller som en farmakokinetisk forstærker bør ske med forsigtighed i

reducerede doser på højst 2,5 mg tadalafil i intervaller af 72 timer med øget

overvågning af bivirkninger (se pkt. 4.4). Samtidig brug af vardenafil og

ritonavir er kontrainidiceret (se pkt. 4.3).

Sedativa/hypnoptika

Clorazepat, diazepam, estazolam,

flurazepam, oral og parenteral

midazolam

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resultere i forhøjede

plasmakoncentrationer af Clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam og

midazolam og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Midazolam

metaboliseres i udstrakt grad af CYP3A4. Samtidig administration af Norvir

kan forårsage en stor stigning i koncentrationen af dette benzodiazepin. Der er

ikke udført interaktionsstudier med samtidig administration af Norvir med

benzodiazepiner. Baseret på data fra andre CYP3A4-hæmmere forventes

plasmakoncentrationerne af midazolam at være signifikant højere, når

midazolam gives oralt. Norvir bør derfor ikke administreres samtidig med oralt

administreret midazolam (se pkt 4.3), hvorimod der bør udvises forsigtighed

ved samtidig administration af Norvir og parenteral midazolam. Data fra

samtidig anvendelse af parenteral midazolam med andre protease-hæmmere

tyder på en mulig stigning på 3 – 4 gange i plasmaniveauerne for midazolam.

Hvis Norvir administreres samtidig med parenteral midazolam, bør det gøres

på en intensivafdeling (ICU) eller under lignende forhold, der sikrer tæt klinisk

monitorering og passende medicinsk behandling i tilfælde af

respirationsdepression og/eller forlænget sedation. Dosisjustering af

midazolam bør overvejes, specielt hvis der administreres mere end en enkelt

dosis midazolam.

Triazolam

0,125 mg, enkeltdosis

200 mg, 4

doser

↑ > 20 gange

↑ 87 %

Samtidig administration af Ritonavir vil sandsynligvis resulterer i forhøjede

plasmakoncentrationer af triazolam og er derfor

kontraindiceret

(se pkt 4.3).

Pethidin

Norpethidin metabolit

50 mg enkeltdosis oral

500 mg hver

12. time

↓ 62%

↑ 47%

↓ 59%

↑ 87%

Anvendelsen af pethidin sammen med ritonavir er kontraindiceret på grund af

de øgede koncentrationer af metabolitten, norpethidin, som både har

smertestillende og centralstimulende virkning. Forhøjede

norpethidinkoncentrationer kan øge risikoen for virkninger på

centralnervesystemet (f.eks. krampeanfald), se pkt. 4.3.

Alprazolam

1 mg, enkelt dosis

500 mg hver 12.

time, 2 dage

↑2.5gange

500 mg hver 12.

time, 10 dage

↓ 12%

↓ 16%

Metabolismen af alprazolam blev hæmmet efter introduction af ritonavir.

Efter anvendelse af ritonavir i 10 dage, blev der ikke set nogen hæmmende

effekt på ritonavir. Der er grund til forsigtighed i de første mange dage, når

aprazolam indgives sammen med ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

eller som en farmakokinetisk forstærker, inden induktion af

alprazolammetabolismen er indtruffet.

Buspiron

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A og forventes som følge heraf at øge

plasmakoncentrationerne af buspiron. Nøje overvågning af terapeutiske

virkninger og bivirkninger anbefales, når buspiron indgives sammen med

ritonavir.

Sovemidler

Zolpidem

5 mg

200 mg, 4

doser

↑ 28 %

↑ 22 %

Zolpidem og ritonavir kan indgives samtidigt under nøje overvågning med

hensyn til forstærkede sedative virkninger.

Rygeophør

Bupropion

150 mg

100 mg hver 12.

time

↓ 22%

↓ 21%

150 mg

600 mg hver 12.

time

↓ 66%

↓ 62%

Bupropion metaboliseres hovedsagelig af CYP2B6. Samtidig administration af

bupropion med gentagne doser af ritonavir forventes at formindske bupropion-

niveauer. Disse effekter menes at repræsentere induktion af bupropion

metabolisme. Den anbefalede dosis af bupropion skal imidlertid ikke

overskrides, fordi ritonavir også er vist at hæmme CYP2B6 in vitro. I

modsætning til lang tids administration af ritonavir, var der ingen signifikant

interaktion med bupropion efter kort tids administration af lave doser af

ritonavir (200 mg to gange dagligt i 2 dage), hvilket tyder på reduktion af

bupropion koncentrationer kan begynde adskillige dage efter initiering af

samtidig administration af ritonavir.

Steroider

Inhalations-, injektions- eller

intranasal fluticasonpropionat,

budesonid, triamcinolon

Systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder Cushings

syndrom og binyrebarksuppression (i ovennævnte studie blev der registreret

fald i plasmakortisolniveauer på 86 %), er rapporteret hos patienter, der får

ritonavir og inhaleret eller intranasal fluticasonpropionat; lignende virkninger

kan også forekomme med andre kortikosteroider, som metaboliseres via

CYP3A, f.eks. budesonid og triamcinolon. Samtidig indgift af ritonavir doseret

som et antiretroviralt stof eller som en farmakokinetisk forstærker og disse

glukokortikoider anbefales derfor ikke, medmindre den potentielle fordel ved

behandlingen opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af

kortikosteroider (se pkt. 4.4). Det bør overvejes at reducere dosis af

glukokortikoidet samtidig med tæt monitorering af lokale og systemiske

bivirkninger eller at skifte til et glukokortikoid, som ikke er et substrat for

CYP3A4 (f.eks. beclomethason). Endvidere kan det i tilfælde af

behandlingsophør med glukokortikoider være nødvendigt, at nedtrapning sker

gradvist over en længere periode.

Dexamethason

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker eller som et

antiretroviralt stof hæmmer CYP3A og forventes som følge heraf at øge

plasmakoncentrationerne af dexamethason. Nøje overvågning af terapeutiske

virkninger og bivirkninger anbefales, når dexamethason indgives sammen med

ritonavir.

Prednison

20 mg

200 mg hver 12. time

↑ 28%

↑ 9%

Nøje overvågning af terapeutiske virkninger og bivirkninger anbefales, når

prednisone indgives sammen med ritonavir. AUC for metaboliten prednisolon

steg med 37 og 28 % efter henholdsvis 4 og 14 dage med ritonavir.

Thyroideahormoner

Levothyroxin

Der er rapporteret postmarketing tilfælde, som indikerer en mulig interaktion

mellem levothyroxin og produkter, der indeholder ritonavir.

Thyroidea-stimulerende hormon (TSH) skal som minimum monitoreres hos

patienter i behandling med levothyroxin den første måned efter start og/eller

afslutning på ritonavir-behandling.

ND: Ikke fastsat (not determined).

Baseret på en parallelgruppesammenligning.

Sulfamethoxazol blev indgivet sammen med trimethoprim.

Der er rapporteret hjertetilfælde og neurologiske bivirkninger i forbindelse med samtidig indgift af

ritonavir og disopyramid, mexiletin eller nefazodon. Muligheden for lægemiddelinteraktion kan ikke

udelukkes.

Ud over de ovenfor anførte interaktioner bør der, da ritonavir i høj grad er proteinbundet, tages højde

for en mulig øget terapeutisk virkning og toksisk virkning på grund af ændret proteinbinding af

samtidigt indgivne lægemidler.

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Vigtige oplysninger vedrørende lægemiddelinteraktioner, når ritonavir anvendes som en

farmakokinetisk forstærker, kan også findes i produktresuméet for den samtidigt indgivne

proteasehæmmer.

Protonpumpe-hæmmere og H

-receptor-anatagonister: protonpumpe-hæmmere og H

-receptor-

antagonister (f.eks. omeprazol eller ranitidin) kan nedsætte koncentrationen af protease-hæmmere,

som administreres samtidig. For særlig information vedrørende virkningen af samtidig administration

af syrehæmmende midler, se produktresuméet for protease-hæmmeren, som administreres samtidig.

Baseret på interaktionsstudie med ritonavir boostet protease-hæmmere (lopinavir/ritonavir, atazanavir)

ændrer samtidig administration af omeprazol eller ranitidin ikke signifikant ritonavirs effekt som

farmakokinetisk forstærker, selv om der er en mindre ændring af eksponering (omkring 6 - 18%).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Et stort antal (6100 levende fødsler)

af gravide kvinder har været eksponeret for ritonavir under

graviditet; af disse har 2800 levende fødsler været eksponeret i første trimester. Disse data refererer

overvejeende til eksposition, hvor ritonavir blev anvendt i kombinationsbehandling og ikke i

terapeutiske ritonavir doser men i lavere doser som farmakokinetisk forstærker af andre PI-er. Disse

begrænsede data indikerer ingen øget forekomst af medfødte defekter sammenlignet med forekomsten

fundet i populationsbaserede overvågningssystemer af fødselsdefekter. Dyredata har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Norvir kan anvendes under graviditet, hvis det er klinisk

nødvendigt.

Ritonavir giver alvorlige interaktioner med orale kontraceptiva (OK-er). Derfor bør der anvendes en

alternativ, effektiv og sikker kontraceptionsmetode under behandling.

Amning

Begrænsede offentliggjorte data rapporterer, at ritonavir er til stede i modermælk.

Der er ingen oplysninger om virkningerne af ritonavir på det ammende barn eller virkningen af

lægemidlet på mælkeproduktion. På grund af muligheden for (1) hiv-transmission (hos hiv-negative

spædbørn), (2) udvikling af viral resistens (hos hiv-positive spædbørn) og (3) alvorlige bivirkninger

hos et ammende barn bør hiv-inficerede kvinder under ingen omstændigheder amme deres børn, hvis

de får Norvir.

Fertilitet

Der foreligger ingen humandata om ritonavirs indvirkning på fertilitet. Dyrestudier indikerer ikke, ar

ritonavir har skadelige virkninger på fertiliteten (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke udført studier af påvirkning af evnen til at føre bil eller betjene maskiner. Svimmelhed er

en kendt bivirkning, som der skal tages hensyn til, når man kører bil eller anvender maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Bivirkninger i forbindelse med anvendelse af ritonavir som en farmakokinetisk forstærker afhænger af

den konkrete samtidigt indgivne proteasehæmmer. For oplysninger om bivirkninger henvises til

produktresuméet for den samtidigt indgivne proteasehæmmer.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Bivirkninger hos i voksne patienter fra kliniske studier og erfaring efter markedsføring

Tabel over bivirkninger

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos patienter, som har fået ritonavir alene eller i kombination

med andre antiretrovirale lægemidler, er gastrointestinale (inklusive diarré, kvalme, opkastning,

abdominalsmerter (øvre og nedre)), neurologiske forstyrrelser (inklusive paræstesi og oral paræstesi)

samt træthed/asteni.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Følgende bivirkninger af moderat til svær grad med en mulig eller sandsynlig relation til ritonavir er

blevet rapporteret. Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende

alvorlighed: meget almindelig (

1/10); almindelig (

1/100 til < 1/10); ikke almindelig (

1/1.000 til

< 1/100); sjælden (

1/10.000 til < 1/1.000). Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende

data).

Bivirkninger, der er registreret med ikke kendt hyppighed, blev identificeret i forbindelse med

postmarketing overvågning.

Bivirkninger i kliniske studier og postmarketing hos voksne patienter

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod- og lymfesystem

Almindelig

Nedsat antal leukocytter, nedsat

hæmoglobin, nedsat antal neutrofile

celler, forhøjet antal eosinofile celler,

trombocytopeni

Ikke almindelig

Forhøjet antal neutrofile celler

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhed inklusive urticaria og

ansigtsødem

Sjælden

Anafylaksi

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi, urica, ødem og

perifert ødem, dehydrering (ofte

forbundet med gastrointestinale

symptomer)

Diabetes mellitus

Sjælden

Hyperglykæmi

Nervesystemet

Meget almindelig

Dysgeusi, oral og perifer paræstesi,

hovedpine, svimmelhed, perifer

neuropati

Almindelig

Søvnløshed, angst, konfusion,

opmærksomhedsforstyrrelser, synkope,

krampeanfald

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Hjerte

Ikke almindelig

Myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypertension, hypotension inklusive

ortostatisk hypotension, perifer

kuldefølelse

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget almindelig

Faryngitis, orofaryngeal smerte, hoste

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Abdominalsmerter (Øvre og nedre),

kvalme, diarré (inklusive svær med

elektrolytforstyrrelser), opkastning,

dyspepsi

Almindelig

Anoreksi, flatulens, mundsår,

gastrointestinal blødning,

gastroøsofageal reflukssygdom,

pankreatit

Lever og galdeveje

Almindelig

Hepatitis inklusive øget AST, ALT,

GGT), øget bilirubin i blodet (inklusive

gulsot)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Pruritus,udslæt (inklusive erytematøst

og makulopapuløst)

Akne

Stevens Johnson Syndrom, toksisk

epidermal nekrolyse (TEN)

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget almindelig

Artralgi og rygsmerter

Ikke almindelig

Myosit, rabdomyolyse, myalgi,

myopati/forhøjet kreatinase

Nyre og urinveje

Almindelig

Ikke almindelig

Øget vandladning, nedsat nyrefunktion

(f.eks. oliguri, forhøjet kreatinin)

Akut nyresvigt

Det reproduktive system og

mammae

Almindelig

Menoragi

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Udmattelse inklusive asteni, flushing,

varmefølelse

Almindelig

Feber, vægttab

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet amylase, nedsat fri og total-

thyroxin

Ikke almindelig

Forhøjet glucose, forhøjet magnesium,

forhøjet alkalisk fosfatase

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Stigning i hepatiske aminotransferaser udover 5 gange den øvre normalgrænse, klinisk hepatit og

gulsot er set hos patienter som fik Norvir alene eller i kombination med andre retrovirale

medikamenter.

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral behandling (se pkt.

4.4).

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner. Der er også rapporteret autoimmune sygdomme (såsom Graves sygdom

og autoimmun hepatitis

). Den rapporterede tid til reaktionen indtræder er dog mere variabel, og

reaktionen kan forekomme flere måneder efter påbegyndelse af behandlingen (se pkt. 4.4).

Pankreatit er observeret hos patienter i behandling med ritonavir, herunder patienter, der udviklede

hypertriglyceridæmi. I nogle tilfælde er der observeret letale forløb. Patienter med fremskreden hiv-

sygdom kan have en risiko for forhøjede triglyceridværdier og pankreatit (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose, især hos patienter med generelt anerkendte

risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller langvarig kombinationsbehandling med antiretroviral

lægemidler (CART). Hyppigheden heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Sikkerhedsprofilen for Norvir hos børn på 2 år og ældre, svarer til den, der ses hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Syptomer

Der er begrænsede erfaringer med overdosering af ritonavir. I et klinisk studie tog en patient ritonavir i

en dosis på 1500 mg/dag i to dage og meldte om paræstesi, der svandt efter at dosis blev sat ned. Et

tilfælde af nyresvigt med eosinofili er rapporteret.

De tegn på toksicitet, der blev observeret hos dyr (mus og rotter), omfattede nedsat aktivitet, ataksi,

dyspnø og tremor.

Behandling

Der er ingen specifik modgift mod en overdosis af ritonavir. Behandling af overdosering med ritonavir

bør bestå i generelle forholdsregler såsom overvågning af vitale tegn og observation af patientens

kliniske tilstand. På grund af opløselighedsegenskaberne og muligheden for transintestinal elimination

foreslås det at behandling i forbindelse med overdosering bør omfatte maveudskyldning og indgift af

aktivt kul. Da ritonavir i udstrakt grad omsættes i leveren og er stærkt proteinbundet, vil dialyse ikke i

væsentligt omfang kunne bidrage til udskillelse af stoffet.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe antivirale midler til systemisk anvendelse, proteasehæmmere. ATC kode:

J05A E03.

Ritonavir doseret som en farmakokinetisk forstærker

Farmakokinetisk forstærkning via ritonavir er baseret på ritonavirs stærkt hæmmende virkning på

CYP3A-medieret metabolisme. Graden af den forstærkende virkning er relateret til den metaboliske

pathway for den samtidigt indgivne proteasehæmmer og dennes indvirkning på ritonavirs

metabolisme. Maksimal hæmning af den samtidigt indgivne proteasehæmmers metabolisme opnås

generelt med doser af ritonavir på mellem 100 mg dagligt og 200 mg to gange dagligt og afhænger af

den samtidigt indgivne proteasehæmmer. For yderligere oplysninger om ritonavirs virkning på

metabolismen af den samtidigt indgivne proteasehæmmer henvises til pkt. 4.5 samt til

produktresuméet for den konkrete samtidigt indgivne proteasehæmmer.

Ritonavir doseret som et antiretroviralt stof

Ritonavir er et oralt aktivt, peptidomimetisk stof, der hæmmer hiv-1 oghiv-2 aspartyl protease. Denne

hæmning af hiv-proteasen bevirker at enzymet bliver ude af stand til at danne

gag-pol

polyprotein-

precursor hvorved der dannes hivpartikler med umoden morfologi, der er ude af stand til at starte en

ny omgang infektion. Ritonavir har selektiv affinitet for hivprotease og virker kun i ringe udstrækning

hæmmende på humane aspartyl proteaser.

Ritonavir var den første proteasehæmmer (godkendt i 1996), hvis virkning blev påvist i et studie med

kliniske effektmål. På grund af ritonavirs egenskaber med hensyn til at hæmme metabolisme er det

imidlertid brugen af ritonavir som en farmakokinetisk forstærker af andre proteasehæmmere, der er

dominerende i klinisk praksis (se pkt. 4.2).

Effekt på elektrokardiogram

QTcF-intervallet blev evalueret i et randomiseret, placebo og aktiv (moxifloxacin 400 mg en gang

dagligt) kontrolleret overkrydsnings-studie hos 45 raske voksne, med 10 målinger over 12 timer på

dag 3. De maksimale gennemsnitlige (95% øvre konfidensgrænse) forskelle i QTcF fra placebo var

5,5 (7,6) for 400 mg ritonavir to gange dagligt. Eksposition af ritonavir dag 3 var tilnærmelsesvis 1,5

gange højere end den, som blev set med dosen 600 mg to gange dagligt ved steady state. Ingen

individer oplevede en øgning i QTcF på

60 msek fra baseline eller et QTcF-interval, som oversteg

den potentielt kliniske relevante grænse på 500 msek.

På dag 3 blev også set beskeden forlængelse af PR-intervallet hos individer, som fik ritonavir i det

samme studie. De gennemsnitlige ændringer i PR-interval fra baseline strækker sig fra 11,0 til 24,0

msek i et interval på 12 timer efter dosen. Det maksimale PR-interval var 252 msek, og der blev ikke

observeret nogen anden eller tredie grads hjerte-blokade (se punkt 4.4).

Resistens

Ritonavir-resistente isolater af hiv-1 er blevet selekteret

in vitro

og isoleret fra patienter i behandling

med terapeutiske doser af ritonavir Reduktion af ritonavirs antiretrovirale aktivitet er primært knyttet

til proteasemutationerne V82A/F/T/S og I84V. Akkumulation af andre mutationer i proteasegenet

(bl.a. ved positionerne 20, 33, 36, 46, 54, 71 og 90) kan også bidrage til resistens over for ritonavir.

Som udgangspunkt, akkumuleres mutationer associeret med resistens over for ritonavir og muligheden

for at vælge andre proteasehæmmere falde på grund af krydsresistens. Produktresuméet for andre

proteasehæmmere eller andre officielle opdateringer bør konsulteres med hensyn til konkrete

oplysninger vedrørende proteasemutationer associeret med nedsat respons på disse stoffer.

Kliniske farmakodynamiske data

Ritonavirs virkning (alene eller sammen med andre antiretrovirale stoffer) på biologiske markører på

sygdomsaktivitet, f.eks. CD4 celletælling og viralt RNA, blev vurderet i flere studier, hvori der indgik

hiv-1 smittede patienter. Følgende studier er de vigtigste:

Voksne

Et kontrolleret studie afsluttet i 1996

med ritonavir som supplerende behandling hos hiv-1 patienter

efter intensiv forudgående behandling med nukleoside analoger og CD4 celletal

100 celler/

l viste

et fald i dødeligheden og AIDS definerende begivenheder. Den gennemsnitlige ændring fra basis i

løbet af 16 uger for hiv-RNA-niveauerne var -0,79 log

(maksimalt gennemsnitlige fald: 1,29 log

ritonavirgruppen sammenlignet med -0,01 log

i kontrolgruppen. De oftest anvendte nukleosider i

dette studie var zidovudin, stavudin, didanosin og zalcitabin.

I et studie afsluttet i 1996 med patienter med mindre fremskredet hiv-1 (CD4 200-500 celler/

l) uden

forudgående antiretroviral behandling, medførte ritonavir sammen med zidovudin eller alene nedsat

viralbelastning i plasma og forøget CD4 tal. Gennemsnitsændringen fra basis i løbet af 48 uger for

hiv-RNA var -0,88 log

for ritonavirgruppen i forhold til -0,66 log

for den gruppe, der fik

ritonavir+zidovudin og sammenlignet med -0,42 log

for zidovudingruppen.

Fortsat indgift af ritonavir bør vurderes med undersøgelse for virusbelastning på grund af muligheden

for udvikling af resistens

,

som beskrevet i 4.1.

Pædiatrisk anvendelse

I et åbent studie

afsluttet i 1998 med hiv-smittede, klinisk stabile børn ses en signifikant forskel (p =

0,03) i de påviselige RNA-niveauer efter en 48 ugers triple-behandling (ritonavir + zidovudine +

lamivudine).

I et studie afsluttet i 2003 fik 50 hiv-1-inficerede børn i alderen 4 uger til 2 år, der ikke tidligere havde

fået proteasehæmmer og lamivudin, 350 eller 450 mg/m

ritonavir hver 12. time sammen med 160

mg/m

zidovudin hver 8. time og 4 mg/kg lamivudin hver 12. time. I intent-to-treat analyser opnåede

72 % og 36 % af patienterne reduktion i plasma hiv-1 RNA på < 400 kopier/ml i henholdsvis uge 16

og 104. Der var stort set samme respons for begge dosisregimer og på tværs af patientaldre.

I et studie afsluttet i 2000 fik 76 hiv-1 inficerede børn i alderen fra 6 måneder til 12 år, som var

proteasehæmmer-naive og naive overfor lamivudin og/eller stavudin, ritonavir 350 eller 450 mg/m

hver 12. time indgivet sammen med lamivudin og stavudin. I intention-to-treat opnåede henholdsvis

50% og 57% af patienterne i dosisgrupperne 350 og 450 mg/m

reduktion i plasma-hiv-1 RNA til

400 kopier/ml ved uge 48.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Der findes ingen parenteral formulering af ritonavir, og derfor er omfanget af absorption og den

absolutte biotilgængelighed ikke målt. Ritonavirs farmakokinetik ved flergangsdosering er blevet

undersøgt i ikke-fastende hiv-positive voksne frivillige forsøgspersoner. Ved flergangsdosering er

ritonavir-akkumuleringen en smule mindre end forventet ud fra en enkelt dosis på grund af en tids- og

dosisafhængig øgning i den tilsyneladende clearance (Cl/F). De laveste koncentrationer af ritonavir

falder med tiden, muligvis på grund af enzyminduktion, men syntes at stabilisere sig efter 2 uger.

Tiden til maksimumkoncentration (T

) forblev konstant på hen ved 4 timer ved øget dosering.

Nyreclearance udgjorde i gennemsnit mindre end 0,1 l/t og var relativt konstant i doseringsintervallet.

I nedenstående tabel vises de farmakokinetiske parametre, der er observeret med forskellige

doseringsregimer med ritonavir alene. Plasmakoncentrationen af ritonavir efter administration af en

enkelt 100 mg tablet er den samme som efter en 100 mg blød gelatine kapsel efter fødeindtagelse.

Doseringregime med ritonavir

100 mg én

gang dagligt

100 mg to

gange

dagligt

200 mg én

gang dagligt

200 mg to

gange dagligt

600 mg to

gange dagligt

g/ml)

0,84

0,39

0,89

11,2

trough

g/ml)

0,08

0.04

0,22

0,16

0,10

12 eller 24

t/ml)

20,0

21,92

6,48

77,5

31,5

~3 til 5

Cl/F (l/t)

17,2

16,1

10,8

10,0

Værdier udtrykt som geometriske middelværdier. Bemærk: ritonavir blev doseret efter et måltid for

alle anførte regimer.

Virkning af føde på oral absorption

Føde nedsætter biotilgængeligheden af Norvir-tabletten lidt. Administration af en enkelt 100 mg

Norvir-tablet med et moderat fedt måltid (857 kcal, 31% kalorier fra fedt) eller et fedtrigt måltid (907

kcal, 52% kalorier fra fedt) blev sat i forbindelse med et gennemsnitlig fald på 20-23% i ritonavir

AUC og C

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen af ritonavir (V

/F) er ca. 20-40 l efter en enkelt 600 mg dosis.

Ritonavirs binding til humane plasmaproteiner er ca. 98-99% og er konstant inden for

koncentrationsområdet 1,0 – 100

g/ml. Ritonavir binder til både humant surt alfa 1-glykoprotein

(AAG) og humant serumalbumin (HSA) med sammenlignelig affinitet.

Vævsdistributionsstudier med

C-mærket ritonavir i rotter har vist, at lever, binyrer, pankreas, nyrer

og thyreoidea indeholdt den højeste koncentration af ritonavir. Et forhold mellem væv og plasma på

ca. 1 målt i rotters lymfekirtler viser, at ritonavir fordeler sig i lymfevæv. Ritonavir trænger minimalt

igennem til hjernen.

Metabolisme

Det er konstateret, at ritonavir i stor udstrækning metaboliseres af det hepatiske cytokrom P450-

system, især af isoenzym CYP3A4-familien og i mindre udstrækning af CYP2D6-isoformen.

Dyrestudier samt

in vitro

-studie med humane hepatiske mikrosomer har vist, at ritonavir hovedsagelig

metaboliseres oxidativt. Der er identificeret fire metabolitter af ritonavir hos mennesker.

Isopropylthiazol oxidationsmetabolitten (M-2) er den vigtigste metabolit og har en antiviral aktivitet,

der ligner moderstoffets. Men AUC for M-2 metabolitten var ca. 3 % af moderstoffets AUC.

Lave doser af ritonavir har vist sig at have betydelig virkning på andre proteasehæmmeres

farmakokinetik (og andre produkter metaboliseret via CYP3A4), og andre proteasehæmmere kan

påvirke ritonavirs farmakokinetik (se pkt. 4.5).

Elimination

Humane studier med radiomærket ritonavir har vist, at udskillelsen af ritonavir hovedsagelig sker via

lever-/galdesystemet; ca. 86 % af radiomærkningen blev genfundet i fæces, hvoraf en del anses for at

være uabsorberet ritonavir. I disse studier fandtes udskillelse via nyrerne ikke at være en vigtig vej til

udskillelse af ritonavir. Dette var i overensstemmelse med observationerne i dyrestudier.

Særlige populationer

Der blev ikke konstateret nogen klinisk betydningsfuld forskel i AUC eller C

mellem mænd og

kvinder. Ritonavirs farmakokinetiske parametre var ikke statistisk signifikant associeret med

legemsvægt eller fedtfri kropsmasse. Ritonavir plasma-eksponering hos patienter på 50 – 70 år doseret

med 100 mg i kombination med lopinavir eller i højere doser ved fravær af andre protease-hæmmere,

er sammenlignelig med, hvad der observeres hos yngre voksne.

Patienter med nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering af ritanovir til raske frivilige (500 mg to gange dagligt) og patienter med mild

til moderat svækket leverfunktion (400 mg to gange daglig) var dosiseksponeringen af ritanovir efter

normaliseing af dosis ikke signifikant forskellig i de to grupper.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Ritonavirs farmakokinetiske parametre er ikke undersøgt hos patienter med svækket nyrefunktion.

Eftersom nyreclearance af ritonavir er minimal, forventes der imidlertid ingen ændringer i kroppens

samlede clearance hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Pædiatriske patienter

Ritonavirs steady-state farmakokinetiske parametre er blevet undersøgt hos hiv-inficerede børn over 2

år, som fik doser fra 250 mg/m

to gange dagligt til 400 mg/m

to gange dagligt. De opnåede

koncentrationer af ritonavir efter 350 til 400 mg/m

to gange dagligt hos pædiatriske patienter var

sammenlignelige med de koncentrationer, der blev opnået hos voksne, som fik 600 mg (ca.

330 mg/m

) to gange dagligt. På tværs af dosisgrupper var oral clearance (CL/F/m

) af ritonavir ca.

1,5 til 1,7 gange hurtigere hos pædiatriske patienter over 2 år end hos voksne forsøgspersoner.

Ritonavirs steady-state farmakokinetiske parametre blev undersøgt hos hiv-inficerede børn under 2 år,

som fik doser fra 350 til 450 mg/m

to gange dagligt. De opnåede koncentrationer af ritonavir i dette

studie var meget variable og noget lavere end de koncentrationer, der blev opnået hos voksne, som fik

600 mg (ca. 330 mg/m

) to gange dagligt. På tværs af dosisgrupper var oral clearance (CL/F/m

) af

ritonavir faldt med alder med middelværdier på 9,0 l/t/m

hos børn på under 3 måneder, 7,8 l/t/m

børn på mellem 3 og 6 måneder og 4,4 l/t/m

hos børn på mellem 6 og 24 måneder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitetsundersøgelser med gentagen indgift i dyr har påvist de vigtigste målorganer som værende

lever, nethinde, thyreoidea og nyrer. Leverforandringer omfattede hepatocellulære, biliære og

fagocyterende elementer og ledsagedes af en stigning i leverenzymer. Hyperplasi af nethindens

pigmentepitel og nedbrydning af nethinden er forekommet i alle de undersøgelser på gnavere, der er

foretaget med ritonavir, men er ikke set i hunde. Ultrastrukturelle tegn antyder, at disse ændringer i

nethinden kan være en følge af fosfolipidose. Kliniske undersøgelser viste imidlertid ingen klinisk

betydningsfulde øjenforandringer hos mennesker på grund af medikamentet. Alle thyreoidea-

forandringer var reversible efter ophør med indtagelse af medikamentet. Kliniske undersøgelser hos

mennesker har ikke påvist nogen ændring af klinisk betydning i thyreoideafunktionsundersøgelser.

Nyreforandringer, herunder tubulær degeneration, kronisk inflammation og proteinuri er påvist i rotter

og menes at være forårsaget af en artsspecifik, spontan sygdom. Der er desuden ikke bemærket

klinisk betydningsfulde nyreforandringer i kliniske undersøgelser.

Toksisk påvirkning af rotters udvikling (fosterdødelighed, nedsat fostervægt, forsinket

knogledannelse og ændringer i de indre organer, herunder forsinket testis retention) fandtes

hovedsaglig ved en maternelt toksisk dosis. Toksisk påvirkning af kaniners udvikling

(fosterdødelighed, fald i kuldstørrelse og nedsat fostervægt) fandtes ved en maternelt toksisk dosis.

Ritonavir er ikke fundet at være mutagent eller klastogent i en serie af

in vitro

in vivo

målinger,

herunder Ames bakterielle tilbagemutationsmåling ved hjælp af

S. typhimurium

E.coli

muselymfomtesten, musemikronukleustesten og måling af kromosomændringer i humane lymfocytter.

Langtids-karcinogenicitetsundersøgelser på mus og rotter har vist et tumorgent potentiale hos disse

arter, som ikke anses at være relevant for mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tablet:

Copovidon

Sorbitanlaurat

Calciumhydrogenphosphat, vandfri

Kolloid silica, vandfri

Natriumstearylfumarat

Filmovertræk:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogoler

Hydroxypropylcellulose

Talcum

Kolloid silica, vandfri

Polysorbat 80

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende temperaturer for for dette lægemiddel.

Opbevares i den original flaske for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Norvir-tabletter udleveres i hvide polyethylen (HDPE) beholdere med polypropylenlåg.

Der er tre pakningstørrelser tilgængelige af Norvir-tabletter:

1 beholder med 30 tabletter

1 beholder med 60 tabletter

Multipakning, som indeholder 90 (3 beholdere á 30) filmovertrukne tabletter

Ikke alle pakningstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for boprtskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/96/016/005-007

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 26. august 1996

Dato for seneste fornyelse: 26. august 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

{DD/ÅÅÅÅ}

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

EMA/159632/2012

EMEA/H/C/000127

EPAR - sammendrag for offentligheden

Norvir

ritonavir

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Norvir.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,

hvordan Norvir skal anvendes.

Hvad er Norvir?

Norvir er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof ritonavir. Det fås som en oral opløsning

(80 mg/ml), pulver til oral opløsning (100-mg-breve), kapsler (100 mg) og tabletter (100 mg).

Hvad anvendes Norvir til?

Norvir anvendes sammen med andre hivlægemidler til behandling af patienter på over to år, som er

smittet med humant immundefektvirus type 1 (hiv-1). Dette virus er årsag til aids (erhvervet

immundefektsyndrom).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Norvir?

Behandling med Norvir bør foretages af en læge med erfaring i behandling af hivinfektion. Norvir skal

indtages sammen med et måltid.

Norvir kan anvendes som en "farmakokinetisk forstærker" (booster) til at øge koncentrationen i blodet

af andre antivirale lægemidler, der tilhører samme gruppe som Norvir, (proteasehæmmere), nemlig

amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir og darunavir. Den normale

dosis til voksne er 100 eller 200 mg én eller to gange dagligt. Dosis afhænger af, hvilke andre

proteasehæmmere patienten får. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen for det andet

lægemiddel.

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European

Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Norvir kan desuden anvendes som lægemiddel mod hiv, hvor det virker direkte på virussen. Den

anbefalede dosis til voksne (18 år og derover) er 600 mg to gange dagligt. Til yngre patienter

afhænger den anbefalede dosis af legemsoverfladen (beregnet ud fra patientens højde og vægt).

Behandlingen bør indledes med en lav dosis, der gradvist øges i løbet af de første 14 dage af

behandlingen.

Hvordan virker Norvir?

Når det aktive stof, ritonavir, fungerer som en booster, sænker det hastigheden, hvormed visse

antivirale lægemidler indgivet i kombination med ritonavir nedbrydes i kroppen. Dette medfører højere

antivirale niveauer af denne type lægemidler i blodet, hvorved deres antivirale aktivitet forstærkes.

I større doser virker ritonavir som en "proteasehæmmer". Det betyder, at det blokerer et viralt enzym

kaldet protease, som medvirker ved formeringen af hiv. Når enzymet blokeres, formerer virussen sig

ikke normalt, og formeringen af den bliver langsommere. Når Norvir anvendes i kombination med

andre antivirale lægemidler, nedsætter det hivmængden i blodet og holder den nede. Norvir helbreder

ikke hivinfektion eller aids, men kan sinke den skade på immunsystemet og de infektioner og

sygdomme, der er forbundet med aids.

Hvordan blev Norvir undersøgt?

Norvir blev undersøgt som booster i kliniske undersøgelser, der havde til formål at vurdere

virkningerne af de antivirale lægemidler, som det anvendes til at forstærke. Oplysninger om disse

undersøgelser findes i EPAR-sammendragene for de andre lægemidler.

Norvir er blevet undersøgt som antiviralt lægemiddel i to hovedundersøgelser, der omfattede 1 446

patienter. I den første undersøgelse blev Norvir sammenlignet med placebo (en virkningsløs

behandling) hos 1 090 voksne som tillægsbehandling til de antivirale lægemidler, patienterne fik i

forvejen. Behandlingens virkning blev hovedsagelig bedømt på antallet af patienter, hvis sygdom blev

værre, eller som døde. I den anden undersøgelse sammenlignedes Norvir anvendt alene, zidovudin (et

andet antiviralt lægemiddel) anvendt alene og kombinationen af Norvir og zidovudin hos 356 voksne,

der ikke tidligere var blevet behandlet for hivinfektion. Behandlingens virkning blev hovedsagelig

bedømt på ændringen af blodets indhold af hiv og CD4 T-celler (CD4-celletal). CD4 T-celler er hvide

blodlegemer, der er vigtige i bekæmpelsen af infektioner, men som dræbes af HIV. I fire undersøgelser

af børn undersøgte man desuden Norvirs virkning som antiviralt lægemiddel i kombination med andre

antivirale midler.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Norvir?

I den første undersøgelse af Norvir som antiviralt lægemiddel oplevede 16 % af de patienter, der blev

behandlet med Norvir (86 af 543), en forværring eller døde af sygdommen, sammenlignet med 33 %

af de patienter, der fik placebo (181 ud af 547). I den anden undersøgelse blev virusindholdet og

stigningen i CD4 celletal mindsket væsentligt mere hos patienter, som fik Norvir, end hos dem, der kun

fik zidovudin. Kombinationen af Norvir og zidovudin var ikke så effektiv som Norvir alene. Årsagen

hertil kendes imidlertid ikke. Når Norvir blev anvendt i kombination med andre antivirale lægemidler,

mindskede det også virusindholdet hos børn.

Norvir

EMA/474162/2015

Side 2/3

Hvilken risiko er der forbundet med Norvir?

Når Norvir anvendes som booster, afhænger dets bivirkninger af de andre antivirale lægemidler,

patienten får. Visse lægemidler kan ikke anvendes sammen med Norvir på denne måde. De

fuldstændige oplysninger herom fremgår af indlægssedlen for det andet lægemiddel.

De hyppigste bivirkninger ved Norvir anvendt som hivlægemiddel (som optræder hos flere end 1 ud af

10 patienter) er smagsforstyrrelser, paræstesi (unormal snurrende fornemmelse) omkring munden og i

lemmerne, hovedpine, svimmelhed, perifer neuropati (beskadigelse af nerverne i lemmerne),

pharyngitis (ondt i halsen), smerter i mund og hals, hoste, mavesmerter, kvalme, diarré, opkastning,

dyspepsi (halsbrand), kløe, udslæt, led- og rygsmerter, træthed, rødme og varmefornemmelse.

Norvir må ikke anvendes til patienter med svær leversygdom eller patienter, som tager perikum (en

drogetilberedning til behandling af depression) eller lægemidler, der nedbrydes på samme måde som

Norvir, og som er skadelige i store mængder i blodet. Den fuldstændige liste over indberettede

bivirkninger og begrænsninger ved Norvir fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Norvir godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Norvir opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Norvir.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Norvir?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Norvir anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for Norvir,

herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Andre oplysninger om Norvir

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Norvir den 26. august 1996.

Den fuldstændige EPAR for Norvir findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Norvir, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2015.

Norvir

EMA/474162/2015

Side 3/3