Nimvastid

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
rivastigmin
Tilgængelig fra:
Krka, d.d., Novo mesto
ATC-kode:
N06DA03
INN (International Name):
rivastigmine
Terapeutisk gruppe:
Psychoanaleptics,
Terapeutisk område:
Demens, Alzheimers Sygdom, Parkinsons Sygdom
Terapeutiske indikationer:
Symptomatisk behandling af mild til moderat alvorlig Alzheimers demens. Symptomatisk behandling af mild til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom.
Produkt oversigt:
Revision: 8
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001029
Autorisation dato:
2009-05-11
EMEA kode:
EMEA/H/C/001029

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Nimvastid 1,5 mg hårde kapsler

Nimvastid 3 mg hårde kapsler

Nimvastid 4,5 mg hårde kapsler

Nimvastid 6 mg hårde kapsler

Rivastigmin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Nimvastid

Sådan skal du tage Nimvastid

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Nimvastid er rivastigmin.

Rivastigmin tilhører en medicingruppe, der kaldes kolinesterasehæmmere. Hos patienter med

Alzheimers demens eller demens som følge af Parkinsons sygdom, dør visse nerveceller i hjernen,

hvilket resulterer i lave niveauer af neurotransmitteren acetylcholin (et stof, som bruges af

nervecellerne til at kommunikere med hinanden). Rivastigmin virker ved at blokere de enzymer, der

nedbryder acetylcholin: acetylcholinesterase og butyrylcholinesterase. Ved at blokere disse enzymer

kan Nimvastid medvirke til, at acetylcholin-indholdet øges i hjernen, hvilket hjælper med at reducere

symptomerne på Alzheimers sygdom og demens forbundet med Parkinsons sygdom.

Nimvastid anvendes til behandling af voksne patienter med mild til moderat svær Alzheimers demens,

en fremadskridende hjernesygdom, der gradvis påvirker hukommelse, åndsevner og adfærd. Kapsler

og smeltetabletter kan også anvendes til behandling af demens hos voksne patienter med Parkinsons

sygdom.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Nimvastid

Tag ikke Nimvastid

hvis du er allergisk over for rivastigmin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Nimvastid

(angivet i punkt 6).

hvis du får en hudreaktion, som spreder sig uden for selve plasteret, hvis der er en kraftigere

lokal reaktion (som fx blærer, tiltagende hudirritation, hævelse), og hvis det ikke bliver bedre

inden for 48 timer efter, at plasteret er fjernet.

Hvis dette gælder for dig, skal du fortælle det til din læge og ikke tage Nimvastid.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger Nimvastid:

hvis du har eller har haft uregelmæssig eller langsom hjerterytme (puls).

hvis du har eller har haft mavesår.

hvis du har eller har haft vandladningsbesvær.

hvis du har eller har haft krampeanfald.

hvis du har eller har haft astma eller en svær luftvejssygdom.

hvis du har eller har haft nedsat nyrefunktion.

hvis du har eller har haft nedsat leverfunktion.

hvis du ryster meget.

hvis din kropsvægt er meget lav.

hvis du har gener fra mave-tarmkanalen, såsom kvalme, opkastning og diarré. Du kan blive

dehydreret (få væskemangel), hvis du kaster op eller har diarré i længere tid.

Hvis en eller flere af disse symptomer gælder for dig, kan det være nødvendigt, at din læge følger dig

tæt, så længe du tager denne medicin.

Hvis du ikke har taget Nimvastid i mere end tre dage, må du ikke tage den næste dosis, før du har talt

med din læge.

Børn og unge

Der er ingen relevante indikationer for brug af Nimvastid til behandling af Alzheimers sygdom hos

børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Nimvastid

Fortæl altid lægen eller på apotekpersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Du må ikke tage Nimvastid samtidig med andre lægemidler, der har en virkning, der ligner

Nimvastids. Nimvastid kan påvirke antikolinerg medicin (medicin, der bruges mod mavekramper og

Parkinsons sygdom eller til at forebygge transportsyge).

Nimvastid bør ikke gives sammen med metoclopramid (et lægemiddel som bruges til at lindre eller

forebygge kvalme og opkastning). Samtidig brug af de to lægemidler kan give problemer såsom stive

lemmer og rysten på hænderne.

Hvis du skal opereres, mens du er i behandling med Nimvastid, skal du fortælle det til din læge, inden

du får nogen form for bedøvende medicin, da Nimvastid kan forstærke virkningen af visse

muskelafslappende midler under bedøvelse.

Vær forsigtig, hvis du tager Nimvastid sammen med betablokkere (lægemidler som atenolol, som

bruges til behandling af hypertension, hjertekrampe (angina pectoris) og andre hjertesygdomme). Brug

af de to lægemidler sammen kan give problemer som langsommere hjerteslag (bradykardi), hvilket

kan føre til besvimelse eller bevistløshed.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apoteket til råds, før du tager dette lægemiddel.

Hvis du er gravid, skal fordelene ved at bruge Nimvastid vurderes i forhold til mulige bivirkninger på

fosteret. Nimvastid må ikke tages under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Nimvastid.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Din læge vil fortælle dig, om du kan køre bil eller betjene maskiner i forbindelse med din sygdom.

Nimvastid kan give svimmelhed og døsighed, specielt i starten af behandlingen, eller når dosis

øges.Hvis du føler dig svimmel eller træt, skal du lade være med at køre bil, betjene maskiner eller

gøre andet, som kræver opmærksomhed.

3.

Sådan skal du tage Nimvastid

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen, på apoteket eller

sundhedspersonalet.

Start af behandling

Din læge vil fortælle dig, hvilken dosis Nimvastid du skal tage.

Behandlingen starter normalt med en lav dosis.

Din læge vil gradvist øge din dosis afhængigt af, hvordan du reagerer på behandlingen.

Den højeste dosis, som bør tages, er 6 mg to gange daglig.

Din læge vil løbende vurdere, om medicinen har den ønskede effekt. Din læge vil også holde øje med

din vægt, så længe du tager denne medicin.

Hvis du ikke har taget Nimvastid i mere end tre dage, skal du tale med din læge, før du tager den

næste dosis.

Brug af denne medicin

Fortæl dit plejepersonale, at du er i behandling med Nimvastid.

Du skal tage medicinen hver dag for at få gavn af den.

Tag Nimvastid to gange om dagen (morgen og aften) sammen med mad.

Synk kapslerne hele sammen med væske.

Kapslerne må hverken åbnes eller knuses.

Hvis du har taget for meget Nimvastid

Hvis du ved en fejltagelse er kommet til at tage mere Nimvastid, end du har fået besked på, skal du

sige det til din læge. Du kan have brug for lægehjælp. Nogle personer, som er kommet til at tage for

meget Nimvastid, har oplevet kvalme, opkastning, diarré, forhøjet blodtryk og hallucinationer.

langsom hjerterytme og besvimelsesanfald kan ligeledes forekomme.

Hvis du har glemt at tage Nimvastid

Hvis du finder ud af, at du har glemt at tage en dosis Nimvastid, skal du blot vente og tage næste dosis

på det sædvanlige tidspunkt. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Du kan oftere få bivirkninger, når du starter med medicinen eller går op til en højere dosis. I de fleste

tilfælde vil bivirkningerne gradvist forsvinde, når kroppen vænner sig til medicinen.

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Svimmelhed

Appetitløshed

Maveproblemer, såsom kvalme eller opkastning, diarré

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Angst

Svedtendens

Hovedpine

Halsbrand

Vægttab

Mavesmerter

Følelse af uro

Træthed- eller svaghedsfornemmelse

Generel utilpashed

Rysten eller følelse af forvirring

Nedsat appetit

Mareridt

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Depression

Søvnbesvær

Besvimelsesanfald eller fald ved et uheld

Ændringer i leverfunktionen

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Brystsmerter

Udslæt, kløe

Krampeanfald

Mavesår eller sår på tarmen

Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter)

Forhøjet blodtryk

Urinvejsinfektion

Ser ting, der ikke er der i virkeligheden (hallucinationer)

Hurtig eller langsom hjerterytme (puls)

Blødning i tarmen – blod i afføringen eller ved opkastning

Betændelse i bugspytkirtelen – symptomerne omfatter alvorlige smerter øverst i maven, ofte

med kvalme eller opkastning

Symptomer på Parkinsons sygdom bliver værre, eller der optræder parkinsonlignende

symptomer – såsom muskelstivhed og bevægelsesbesvær

Ikke kendt (hyppighed kan ikke beregnes ud fra tilgængelige data)

Voldsom opkastning, der kan medføre hul (ruptur) i spiserøret

Dehydrering (for stort væsketab)

Leversygdomme (gulfarvet hud, gulfarvning af det hvide i øjnene, unormalt mørk urin eller

uforklarlig kvalme, opkastning, træthed og appetitløshed)

Aggressiv adfærd, rastløshed

Uregelmæssig hjerterytme (puls)

Patienter med demens og Parkinsons sygdom

Disse patienter får visse bivirkninger oftere. De får også visse andre bivirkninger:

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Rysten

Besvimelsesanfald

Tilfældige fald

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Angst

Rastløshed

Langsom og hurtig hjerterytme (puls)

Søvnbesvær

For meget spyt, dehydrering

Unormalt langsomme eller ukontrollerede bevægelser

Symptomer på Parkinsons sygdom bliver værre, eller der optræder parkinsonlignende

symptomer – såsom muskelstivhed, bevægelsesbesvær og muskelsvaghed

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Uregelmæssig hjerterytme (puls), dårlig kontrol over bevægelser

Andre bivirkninger, der er set med rivastigmin depotplaster, og som kan forekomme ved brug

af hårde kapsler:

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Feber

Svær forvirring

Urininkontinens (manglende evne til at holde på urinen)

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Hyperaktivitet (højt aktivitetsniveau, rastløshed)

Ikke kendt (hyppighed kan ikke beregnes ud fra tilgængelige data)

Allergisk reaktion der, hvor plastret har siddet, som fx blærer eller betændelse i huden

Kontakt din læge, hvis sådanne symptomer opstår, da du muligvis har brug for lægehjælp.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Nimvastid indeholder:

Aktivt stof: Rivastigminhydrogentartrat.

Hver hård kapsel indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg eller

6 mg rivastigmin.

Øvrige indholdsstoffer: Nimvastid 1,5 mg hårde kapsler: Mikrokrystallinsk cellulose,

hypromellose, kolloid vandfri silica, magnesiumstearat i kapselindhold og titandioxid (E171),

gul jernoxid (E172) og gelatine i kapselskallen.

Øvrige indholdsstoffer: Nimvastid 3 mg, 4,5 mg og 6 mg: Mikrokrystallinsk cellulose,

hypromellose, kolloid vandfri silica, magnesiumstearat i kapselindhold og titandioxid (E171),

gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172) og gelatine i kapselskallen.

Udseende og pakningsstørrelser

Nimvastid 1,5 mg hårde kapsler, som indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver, har en gul overdel og

gul underdel.

Nimvastid 3 mg hårde kapsler, som indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver, har en orange overdel

og orange underdel.

Nimvastid 4,5 mg hårde kapsler, som indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver, har en rødbrun

overdel og rødbrun underdel.

Nimvastid 6 mg hårde kapsler, som indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver, har en rødbrun overdel

og orange underdel.

Blisterpakning (PVC/PVDC/Al-folie): Æske med 14 (kun for 1,5 mg), 28, 30, 56, 60 eller 112 hårde

kapsleri en æske.

HDPE-beholder: Æske med 200 eller 250 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Hvis du vil ønsker yderligere oplysninger om Nimvastid, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 361 (0) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E.J. Busuttil Ltd.

Tel: +356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Tηλ: +30 210 6256177

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

KRKA Sverige AB

Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.,

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy

Puh/Tel: +358 20 754 5330

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.

Tel: + 44 (0) 203 751 1888

Denne indlægsseddel blev senest ændret { MM/ÅÅÅÅ }

Du kan finde yderligere oplysninger om Nimvastid på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.emea.europa.eu/.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Nimvastid 1,5 mg smeltetabletter

Nimvastid 3 mg smeltetabletter

Nimvastid 4,5 mg smeltetabletter

Nimvastid 6 mg smeltetabletter

Rivastigmin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Nimvastid

Sådan skal du tage Nimvastid

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det aktive stof i Nimvastid er rivastigmin.

Rivastigmin tilhører en medicingruppe, der kaldes kolinesterasehæmmere. Hos patienter med

Alzheimers demens eller demens som følge af Parkinsons sygdom, dør visse nerveceller i hjernen,

hvilket resulterer i lave niveauer af neurotransmitteren acetylcholin (et stof, som bruges af

nervecellerne til at kommunikere med hinanden). Rivastigmin virker ved at blokere de enzymer, der

nedbryder acetylcholin: acetylcholinesterase og butyrylcholinesterase. Ved at blokere disse enzymer

kan Nimvastid medvirke til, at acetylcholin-indholdet øges i hjernen, hvilket hjælper med at reducere

symptomerne på Alzheimers sygdom og demens forbundet med Parkinsons sygdom.

Nimvastid anvendes til behandling af voksne patienter med mild til moderat svær Alzheimers demens,

en fremadskridende hjernesygdom, der gradvis påvirker hukommelse, åndsevner og adfærd. Kapsler

og smeltetabletter kan også anvendes til behandling af demens hos voksne patienter med Parkinsons

sygdom.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Nimvastatid

Tag ikke Nimvastid

hvis du er allergisk over for rivastigmin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Nimvastid

(angivet i punkt 6).

hvis du får en hudreaktion, som spreder sig uden for selve plasteret, hvis der er en kraftigere

lokal reaktion (som fx blærer, tiltagende hudirritation, hævelse), og hvis det ikke bliver bedre

inden for 48 timer efter, at plasteret er fjernet.

Hvis dette gælder for dig, skal du fortælle det til din læge og ikke tage Nimvastid.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger Nimvastid:

hvis du har eller har haft uregelmæssig eller langsom hjerterytme (puls).

hvis du har eller har haft mavesår.

hvis du har eller har haft vandladningsbesvær.

hvis du har eller har haft krampeanfald.

hvis du har eller har haft astma eller en svær luftvejssygdom.

hvis du har eller har haft nedsat nyrefunktion.

hvis du har eller har haft nedsat leverfunktion.

hvis du ryster meget.

hvis din kropsvægt er meget lav.

hvis du har gener fra mave-tarmkanalen, såsom kvalme, opkastning og diarré. Du kan blive

dehydreret (få væskemangel), hvis du kaster op eller har diarré i længere tid.

Hvis en eller flere af disse symptomer gælder for dig, kan det være nødvendigt, at din læge følger dig

tæt, så længe du tager denne medicin.

Hvis du ikke har taget Nimvastid i mere end tre dage, må du ikke tage den næste dosis, før du har talt

med din læge.

Børn og unge

Der er ingen relevante indikationer for brug af Nimvastid til behandling af Alzheimers sygdom hos

børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Nimvastid

Fortæl altid lægen eller på apotekpersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Du må ikke tage Nimvastid samtidig med andre lægemidler, der har en virkning, der ligner

Nimvastids. Nimvastid kan påvirke antikolinerg medicin (medicin, der bruges mod mavekramper og

Parkinsons sygdom eller til at forebygge transportsyge).

Nimvastid bør ikke gives sammen med metoclopramid (et lægemiddel som bruges til at lindre eller

forebygge kvalme og opkastning). Samtidig brug af de to lægemidler kan give problemer såsom stive

lemmer og rysten på hænderne.

Hvis du skal opereres, mens du er i behandling med Nimvastid, skal du fortælle det til din læge, inden

du får nogen form for bedøvende medicin, da Nimvastid kan forstærke virkningen af visse

muskelafslappende midler under bedøvelse.

Vær forsigtig, hvis du tager Nimvastid sammen med betablokkere (lægemidler som atenolol, som

bruges til behandling af hypertension, hjertekrampe (angina pectoris) og andre hjertesygdomme). Brug

af de to lægemidler sammen kan give problemer som langsommere hjerteslag (bradykardi), hvilket

kan føre til besvimelse eller bevistløshed.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apoteket til råds, før du tager dette lægemiddel.

Hvis du er gravid, skal fordelene ved at bruge Nimvastid vurderes i forhold til mulige bivirkninger på

fosteret. Nimvastid må ikke tages under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt.

Du må ikke amme, mens du er i behandling med Nimvastid.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Din læge vil fortælle dig, om du kan køre bil eller betjene maskiner i forbindelse med din sygdom.

Nimvastid kan give svimmelhed og døsighed, specielt i starten af behandlingen, eller når dosis øges. .

Hvis du føler dig svimmel eller træt, skal du lade være med at køre bil, betjene maskiner eller gøre

andet, som kræver opmærksomhed.

Nimvastid indeholder sorbitol E420

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Nimvastid

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen, på apoteket eller

sundhedspersonalet.

Start af behandling

Din læge vil fortælle dig, hvilken dosis Nimvastid du skal tage.

Behandlingen starter normalt med en lav dosis.

Din læge vil gradvist øge din dosis afhængigt af, hvordan du reagerer på behandlingen.

Den højeste dosis, som bør tages, er 6 mg to gange daglig.

Din læge vil løbende vurdere, om medicinen har den ønskede effekt. Din læge vil også holde øje med

din vægt, så længe du tager denne medicin.

Hvis du ikke har taget Nimvastid i mere end tre dage, skal du tale med din læge, før du tager den

næste dosis.

Brug af denne medicin

Fortæl dit plejepersonale, at du er i behandling med Nimvastid.

Du skal tage medicinen hver dag for at få gavn af den.

Du skal tage Nimvastid to gange dagligt, én gang sammen med din morgenmad og én gang

sammen med din aftensmad. Din mund bør være tom, inden du tager tabletten.

Nimvastid smeltetabletter er skrøbelige. Tableten bør ikke trykkes ud gennem folien i

blisterpakningen, da den derved blive ødelægge. Håndtér ikke tabletterne med våde hænder, da

tabletterne kan opløses. Tag en tablet ud af pakningen på følgende måde:

Hold

blisterstrippen

hjørnerne

forsigtigt

blisterlomme

strippen

langs

perforeringen.

Tag fat i hjørnet af folien og træk folien helt af.

Vip tabletten ud i hånden.

Læg tabletten på tungen, så snart du har taget den ud af pakningen.

I løbet af få sekunder opløses tabletten i munden og kan derefter synkes uden vand. Munden bør være

tom, inden du lægger tabletten på tungen.

Hvis du har taget for meget Nimvastid

Hvis du ved en fejltagelse er kommet til at tage mere Nimvastid, end du har fået besked på, skal du

sige det til din læge. Du kan have brug for lægehjælp. Nogle personer, som er kommet til at tage for

meget Nimvastid, har oplevet kvalme, opkastning, diarré, forhøjet blodtryk og hallucinationer.

langsom hjerterytme og besvimelsesanfald kan ligeledes forekomme.

Hvis du har glemt at tage Nimvastid

Hvis du finder ud af, at du har glemt at tage en dosis Nimvastid, skal du blot vente og tage næste dosis

på det sædvanlige tidspunkt. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Du kan oftere få bivirkninger, når du starter med medicinen eller går op til en højere dosis. I de fleste

tilfælde vil bivirkningerne gradvist forsvinde, når kroppen vænner sig til medicinen.

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Svimmelhed

Appetitløshed

Maveproblemer, såsom kvalme eller opkastning, diarré

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Angst

Svedtendens

Hovedpine

Halsbrand

Vægttab

Mavesmerter

Følelse af uro

Træthed- eller svaghedsfornemmelse

Generel utilpashed

Rysten eller følelse af forvirring

Nedsat appetit

Mareridt

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Depression

Søvnbesvær

Besvimelsesanfald eller fald ved et uheld

Ændringer i leverfunktionen

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter)

Brystsmerter

Udslæt, kløe

Krampeanfald

Mavesår eller sår på tarmen

Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter)

Forhøjet blodtryk

Urinvejsinfektion

Ser ting, der ikke er der i virkeligheden (hallucinationer)

Hurtig eller langsom hjerterytme (puls)

Blødning i tarmen – blod i afføringen eller ved opkastning

Betændelse i bugspytkirtelen – symptomerne omfatter alvorlige smerter øverst i maven, ofte

med kvalme eller opkastning

Symptomer på Parkinsons sygdom bliver værre, eller der optræder parkinsonlignende

symptomer – såsom muskelstivhed og bevægelsesbesvær

Ikke kendt (hyppighed kan ikke beregnes ud fra tilgængelige data)

Voldsom opkastning, der kan medføre hul (ruptur) i spiserøret

Dehydrering (for stort væsketab)

Leversygdomme (gulfarvet hud, gulfarvning af det hvide i øjnene, unormalt mørk urin eller

uforklarlig kvalme, opkastning, træthed og appetitløshed)

Aggressiv adfærd, rastløshed

Uregelmæssig hjerterytme (puls)

Patienter med demens og Parkinsons sygdom

Disse patienter får visse bivirkninger oftere. De får også visse andre bivirkninger:

Meget almindelig (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Rysten

Besvimelsesanfald

Tilfældige fald

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Angst

Rastløshed

Langsom og hurtig hjerterytme (puls)

Søvnbesvær

For meget spyt, dehydrering

Unormalt langsomme eller ukontrollerede bevægelser

Symptomer på Parkinsons sygdom bliver værre, eller der optræder parkinsonlignende

symptomer – såsom muskelstivhed, bevægelsesbesvær og muskelsvaghed

Ikke almindelig (kn forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Uregelmæssig hjerterytme (puls), dårlig kontrol over bevægelser

Andre bivirkninger, der er set med rivastigmin depotplaster, og som kan forekomme ved brug

af smeltetabletter:

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter)

Feber

Svær forvirring

Urininkontinens (manglende evne til at holde på urinen)

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter)

Hyperaktivitet (højt aktivitetsniveau, rastløshed)

Ikke kendt (hyppighed kan ikke beregnes ud fra tilgængelige data)

Allergisk reaktion der, hvor plastret har siddet, som fx blærer eller betændelse i huden

Kontakt din læge, hvis sådanne symptomer opstår, da du muligvis har brug for lægehjælp.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Nimvastid indeholder:

Aktivt stof: Rivastigminhydrogentartrat.

Hver smeltetablet indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg eller

6 mg rivastigmin.

Øvrige indholdsstoffer: Mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylcellulose,

spearmint-aroma (pebermynteolie, majsmaltodextrin), pebermynte-aroma (maltodextrin, arabisk

gummi, sorbitol E420, agermynteolie, l-menthol), crospovidon, calciumsilikat,

magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Smeltetabletterne er runde og hvide tabletter.

14 x 1 (kun for 1,5 mg) 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 eller 112 x 1 tabletter i æske med perforeret

enkelt-dosisblisterpakning af OPA/Al/PVC-folie og PET/Al peel-off-folie.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Hvis du vil ønsker yderligere oplysninger om Nimvastid, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 361 (0) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E.J. Busuttil Ltd.

Tel: +356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal

Norge

KRKA Sverige AB

Tel: + 372 (0) 6 671 658

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

QUALIA PHARMA S.A.

Tηλ: +30 210 6256177

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

KRKA Farmacéutica, S.L.

Tel: + 34 911 61 03 81

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 100

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

KRKA Pharma Dublin, Ltd.

Tel: + 353 1 293 91 80

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

KRKA Sverige AB

Sími: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.,

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy

Puh/Tel: +358 20 754 5330

Κύπρος

Kipa Pharmacal Ltd.

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

United Kingdom

Consilient Health (UK) Ltd.

Tel: + 44 (0) 203 751 1888

Denne indlægsseddel blev senest ændret { MM/ÅÅÅÅ }

Du kan finde yderligere oplysninger om Nimvastid på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.emea.europa.eu/.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nimvastid 1,5 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 1,5 mg rivastigmin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvidt til næsten hvidt pulver i en kapsel med gul overdel og gul underdel.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, associeret med Parkinsons sygdom.

Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes,

hvis der er en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos

patienten.

Dosering

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftensmåltid.

Kapslerne skal synkes hele.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerabilitet af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst

to ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, associeret

med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved udeladelse af en

eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt nedsættes til det

niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutiske fordele for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes. Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på

terapeutisk effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede studier ud over 6 måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange

daglig. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion. På

grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i henhold

til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion

er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kapsler kan dog bruges hos denne patientpopulation under

forudsætning af nøje monitorering (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ikke relevant at anvende Nimvastid hos den pædiatriske population til indikationen Alzheimers

demens.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof over for andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplaster (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange daglig for at mindske

risikoen for bivirkninger (f.eks. opkastning).

Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigminplaster og er ofte lette eller

moderate i intensitet. Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af

rivastigminplaster kan imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.

Allergisk kontaktdermatitis skal mistænkes, hvis reaktioner på applikationsstedet spreder sig uden for

selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks. tiltagende erytem, ødem, papler,

vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret.

I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplasteret, og som fortsat har behov for rivastigminbehandling, bør kun skiftes over til oral

rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt supervision. Det er muligt, at nogle patienter, der

er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplasteret, ikke vil være i stand til

at tage nogen form for rivastigmin.

Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har fået allergisk dermatitis

(dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset administrationsvej (oral, transdermal). I disse

tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i dette.

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigminbehandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i pkt. 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret

med esophagusruptur (se pkt. 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt efter

dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade de pointes,

primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter med højere risiko for at

udvikle torsade de pointes, for eksempel hos patienter med ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt,

bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af

lægemidler, som er kendt for at inducere QT-forlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og

4.8).

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med syg sinus syndrom eller

overledningsforstyrrelser (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør ordineres med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

kronisk obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom (se pkt. 4.8).

Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering grundet tremor

1,7% på rivastigmin versus 0% på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Dosisanbefalingerne vedrørende titrering i henhold til individuel tolerance skal følges

nøje. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kan imidlertid

anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi. Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af anæstesimiddel.

Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes, hvis det findes

nødvendigt.

Som følge af de farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger bør rivastigmin ikke

gives samtidig med andre parasympatomimetika. Rivastigmin kan interferere med antikolinerge

lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).

Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i synkope),

ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med rivastigmin. Kardiovaskulære

betablokkere forventes at være forbundet med den største risiko, men der er også modtaget rapporter

fra patienter, som har brugt andre betablokkere. Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin

kombineres med betablokkere og andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III-

antiarytmika, calciumantagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig behandling

med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom antipsykotika fx visse

phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid,

tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin

intravenøst, halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og

klinisk monitorering (EKG) kan også være påkrævet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i studier med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Rivastigmin og/eller dets metabolitter passerer placenta hos drægtige dyr. Det vides ikke, om dette er

tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for rivastigmin under

graviditet. I peri-/postnatale studier på rotter blev der observeret en forlænget drægtighedsperiode.

Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Amning

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Der blev ikke observeret negative virkninger af rivastigmin på fertilitet eller reproduktionsevne hos rotter

(se pkt. 5.3). Rivastigmins virkning på human fertilitet er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis. Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller

moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Derfor bør rivastigminbehandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38%) og

opkastning (23%), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at være

mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og vægttab.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger i tabel 1 og tabel 2 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.

Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000);

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne i tabel 1 er rapporteret hos patienter med Alzheimers demens, som har fået rivastigmin.

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Anoreksi

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Mareridt

Agitation

Konfusion

Angst

Søvnløshed

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Svimmelhed

Hovedpine

Døsighed

Tremor

Besvimelsesanfald

Krampeanfald

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Angina pectoris

Kardielle arytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulært

blok, atrieflimren og takykardi)

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Gastrointestinal blødning

Pankreatitis

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

øsofagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstest

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hyperhidrose

Udslæt

Kløe, allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Træthed og asteni

Generel utilpashed

Fald ved uheld

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret fra kliniske studier med rivastigmin kapsler hos patienter

med demens associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Almindelig

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Søvnløshed

Angst

Rastløshed

Visuelle hallucinationer

Depression

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Tremor

Svimmelhed

Somnolens

Hovedpine

Parkinsons sygdom (forværring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Tandhjulsrigiditet

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Bradykardi

Atrieflimren

Atrioventrikulært blok

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Hypertension

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Øget spytsekretion

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke kendt

Hyperhidrose

Allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Fald

Træthed og asteni

Gangforstyrrelse

Parkinsonlignende gang

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne fra det specifikke 24-ugers studie, der blev

udført med rivastigmin hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom med

prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

hos patienter med demens, associeret med Parkinsons

sygdom

Rivastigmin n

(%)

Placebo

n (%)

Totalt antal patienter i studiet

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fald

Parkinsons sygdom (forværring)

Øget spytsekretion

Dyskinesi

Parkinsonisme

Hypokinesi

Bevægelsesforstyrrelser

Bradykinesi

Dystoni

Abnorm måde at gå på

Muskelstivhed

Balanceforstyrrelser

Muskuloskeletal stivhed

Rigor

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer

efter overdoseringen.

Der er rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret ved moderate

forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive abdominalsmerter, kvalme,

opkastning og diarre, bradykardi, bronkospasme og øget bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig

vandladning og/eller afføring, tåreflåd, hypotension og øget spytsekretion.

I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed, fascikulationer,

krampeanfald og respirationsstop med mulig dødelig udgang.

Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine, døsighed,

konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre bivirkninger

bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat

anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse af scopolamin som

antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg aktiviteten

af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40% inden for den første 1,5 time efter indgift. Enzymets

aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale hæmmende effekt er opnået.

Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af AChE i CSF afhængig af dosis op

til 6 mg, der blev indgivet to gange daglig, som var den højeste dosis, som blev testet. Rivastigmins

hæmning af butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimer var sammenlignelig

med hæmningen af AChE.

Kliniske studier af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale – Cognitive

subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-Plus (Clinician´s Interview Based

Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den

behandlende læge med input fra den omsorgsgivende person) og PDS (Progressive Deterioration

Scale, den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter, som indbefatter personlig

hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse af evner så som at orientere

sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender, og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10–24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible dosisstudier ud af

tre pivotale 26-ugers multicenterstudier hos patienter med mild til moderat svær Alzheimers demens, er

vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse studier på forhånd defineret som en

mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10%

af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af respons

krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog og, ingen forværring af CIBIC-Plus og ingen

forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg gruppen, der

svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede skalaer til sådanne

målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige terapeutiske stoffer ikke

er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Intention to Treat

Last Observation Carried

Forward

Måling af respons

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog og: mindst 4-

points forbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10%

forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring

af ADAS-Cog og med

ingen forværring af

CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske studier af demens, associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et 24-ugers

multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental State

Examination) på 10–24. Effekten blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som blev

vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i tabel 5

nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC (Alheimer’s

Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADCS-CGIC

rivastigmin

ADCS-CGIC

placebo

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

ITT - lOCF population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-variat. En

positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for anvendelighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; lOCF: last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større behandlingseffekt hos

patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, associeret

med Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

Patienter med visuelle

Hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med let demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som kovariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rivastigmin i alle undergrupper af den pædiatriske population med behandling af Alzheimers

demens og demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36%±13%. Administration af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (tmax) med 90 min,

sænker Cmax og øger AUC med ca. 30%.

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40%. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10%).

Resultater fra in vitro studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske interaktioner

med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,

CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater fra dyrestudier viser, at CYP-

isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering. Rivastigmins totale

plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t efter en 2,7 mg

intravenøs dosis.

Elimination

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90%) inden for 24 timer. Under 1% af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at nicotin øger den orale clearence af rivastigmin med

23% hos patienter med Alzheimers sygdom (n=75 rygere og 549 ikke-rygere), der får rivastigmin-

kapsler i en dosis på op til 12 mg/dag.

Ældre

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste studier af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen ændring i

biotilgængelighed med alderen.

Nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60% højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med let til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsstudier af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests, på nær i en kromosonal

Abberation Test i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 104 gange den maksimale kliniske

relevante. In vivo micronucleus-testen var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke

genotoksisk potentiale.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i studier med mus og rotter ved den maksimalt tolererede dosis,

selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

mængde og koncentration af rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Studier med drægtige rotter og kaniner

med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation for et teratogent potentiale. Rottestudier med oral

indgift af rivastigmin viste ingen negative virkninger på fertilitet eller reproduktionsevne hos hanner

og hunner for hverken forældrene eller deres afkom.

Rivastigmin viste potentiale for let øjen/mucosal irritation i et studie med kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Kapselskal

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Gelatine

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakning i æske (PVC/PVDC/Al-folie) med: 14, 28, 30, 56, 60 eller 112 hårde kapsler i en æske.

HDPE-beholder: 200 eller 250 hårde kapsler i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelse er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

14 hårde kapsler: EU/1/09/525/001

28 hårde kapsler: EU/1/09/525/002

30 hårde kapsler: EU/1/09/525/003

56 hårde kapsler: EU/1/09/525/004

60 hårde kapsler: EU/1/09/525/005

120 hårde kapsler: EU/1/09/525/006

200 hårde kapsler: EU/1/09/525/047

250 hårde kapsler: EU/1/09/525/007

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11/5/2009

Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nimvastid 3 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 3 mg rivastigmin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvidt til næsten hvidt pulver i en kapsel med orange overdel og orange underdel.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, associeret med Parkinsons sygdom.

Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes,

hvis der er en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos

patienten.

Dosering

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftensmåltid.

Kapslerne skal synkes hele.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerabilitet af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst

to ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, associeret

med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved udeladelse af en

eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt nedsættes til det

niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutiske fordele for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes. Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på

terapeutisk effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede studier ud over 6 måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange

daglig. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion. På

grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i henhold

til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion

er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kapsler kan dog bruges hos denne patientpopulation under

forudsætning af nøje monitorering (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ikke relevant at anvende Nimvastid hos den pædiatriske population til indikationen Alzheimers

demens.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplaster (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange daglig for at mindske

risikoen for bivirkninger (f.eks. opkastning).

Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigminplaster og er ofte lette eller

moderate i intensitet. Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af

rivastigminplaster kan imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.

Allergisk kontaktdermatitis skal mistænkes, hvis reaktioner på applikationsstedet spreder sig uden for

selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks. tiltagende erytem, ødem, papler,

vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret.

I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplasteret, og som fortsat har behov for rivastigminbehandling, bør kun skiftes over til oral

rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt supervision. Det er muligt, at nogle patienter, der

er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplasteret, ikke vil være i stand til

at tage nogen form for rivastigmin.

Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har fået allergisk dermatitis

(dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset administrationsvej (oral, transdermal). I disse

tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i dette.

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigminbehandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i pkt. 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret

med esophagusruptur (se pkt. 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt efter

dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade de pointes,

primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter med højere risiko for at

udvikle torsade de pointes, for eksempel hos patienter med ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt,

bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af

lægemidler, som er kendt for at inducere QT-forlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og

4.8).

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med syg sinus syndrom eller

overledningsforstyrrelser (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør ordineres med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

kronisk obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom (se pkt. 4.8).

Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering grundet tremor

1,7% på rivastigmin versus 0% på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Dosisanbefalingerne vedrørende titrering i henhold til individuel tolerance skal følges

nøje. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kan imidlertid

anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi. Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af anæstesimiddel.

Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes, hvis det findes

nødvendigt.

Som følge af de farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger bør rivastigmin ikke

gives samtidig med andre parasympatomimetika. Rivastigmin kan interferere med antikolinerge

lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).

Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i synkope),

ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med rivastigmin. Kardiovaskulære

betablokkere forventes at være forbundet med den største risiko, men der er også modtaget rapporter

fra patienter, som har brugt andre betablokkere. Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin

kombineres med betablokkere og andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III-

antiarytmika, calciumantagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig behandling

med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom antipsykotika fx visse

phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid,

tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin

intravenøst, halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og

klinisk monitorering (EKG) kan også være påkrævet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i studier med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Rivastigmin og/eller dets metabolitter passerer placenta hos drægtige dyr. Det vides ikke, om dette er

tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for rivastigmin under

graviditet. I peri-/postnatale studier på rotter blev der observeret en forlænget drægtighedsperiode.

Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Amning

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Der blev ikke observeret negative virkninger af rivastigmin på fertilitet eller reproduktionsevne hos rotter

(se pkt. 5.3). Rivastigmins virkning på human fertilitet er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis. Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller

moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Derfor bør rivastigminbehandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38%) og

opkastning (23%), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at være

mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og vægttab.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger i tabel 1 og tabel 2 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.

Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000);

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne i tabel 1 er rapporteret hos patienter med Alzheimers demens, som har fået rivastigmin.

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Anoreksi

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Mareridt

Agitation

Konfusion

Angst

Søvnløshed

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Svimmelhed

Hovedpine

Døsighed

Tremor

Besvimelsesanfald

Krampeanfald

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Angina pectoris

Kardielle arytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulært

blok, atrieflimren og takykardi)

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Gastrointestinal blødning

Pankreatitis

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

øsofagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstest

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hyperhidrose

Udslæt

Kløe, allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Træthed og asteni

Generel utilpashed

Fald ved uheld

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret fra kliniske studier med rivastigmin kapsler hos patienter

med demens associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Almindelig

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Søvnløshed

Angst

Rastløshed

Visuelle hallucinationer

Depression

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Tremor

Svimmelhed

Somnolens

Hovedpine

Parkinsons sygdom (forværring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Tandhjulsrigiditet

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Bradykardi

Atrieflimren

Atrioventrikulært blok

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Hypertension

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Øget spytsekretion

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke kendt

Hyperhidrose

Allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Fald

Træthed og asteni

Gangforstyrrelse

Parkinsonlignende gang

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne fra det specifikke 24-ugers studie, der blev

udført med rivastigmin hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom med

prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

hos patienter med demens, associeret med Parkinsons

sygdom

Rivastigmin n

(%)

Placebo

n (%)

Totalt antal patienter i studiet

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fald

Parkinsons sygdom (forværring)

Øget spytsekretion

Dyskinesi

Parkinsonisme

Hypokinesi

Bevægelsesforstyrrelser

Bradykinesi

Dystoni

Abnorm måde at gå på

Muskelstivhed

Balanceforstyrrelser

Muskuloskeletal stivhed

Rigor

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer

efter overdoseringen.

Der er rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret ved moderate

forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive abdominalsmerter, kvalme,

opkastning og diarre, bradykardi, bronkospasme og øget bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig

vandladning og/eller afføring, tåreflåd, hypotension og øget spytsekretion.

I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed, fascikulationer,

krampeanfald og respirationsstop med mulig dødelig udgang.

Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine, døsighed,

konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre bivirkninger

bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat

anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse af scopolamin som

antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg aktiviteten

af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40% inden for den første 1,5 time efter indgift. Enzymets

aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale hæmmende effekt er opnået.

Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af AChE i CSF afhængig af dosis op

til 6 mg, der blev indgivet to gange daglig, som var den højeste dosis, som blev testet. Rivastigmins

hæmning af butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimer var sammenlignelig

med hæmningen af AChE.

Kliniske studier af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale – Cognitive

subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-Plus (Clinician´s Interview Based

Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den

behandlende læge med input fra den omsorgsgivende person) og PDS (Progressive Deterioration

Scale, den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter, som indbefatter personlig

hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse af evner så som at orientere

sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender, og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10–24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible dosisstudier ud af

tre pivotale 26-ugers multicenterstudier hos patienter med mild til moderat svær Alzheimers demens, er

vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse studier på forhånd defineret som en

mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10%

af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af respons

krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog og, ingen forværring af CIBIC-Plus og ingen

forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg gruppen, der

svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede skalaer til sådanne

målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige terapeutiske stoffer ikke

er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Intention to Treat

Last Observation Carried

Forward

Måling af respons

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog og: mindst 4-

points forbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10%

forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring

af ADAS-Cog og med

ingen forværring af

CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske studier af demens, associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et 24-ugers

multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental State

Examination) på 10–24. Effekten blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som blev

vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i tabel 5

nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC (Alheimer’s

Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADCS-CGIC

rivastigmin

ADCS-CGIC

placebo

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

ITT - lOCF population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-variat. En

positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for anvendelighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; lOCF: last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større behandlingseffekt hos

patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, associeret

med Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

Patienter med visuelle

Hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med let demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som kovariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rivastigmin i alle undergrupper af den pædiatriske population med behandling af Alzheimers

demens og demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36%±13%. Administration af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (tmax) med 90 min,

sænker Cmax og øger AUC med ca. 30%.

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40%. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10%).

Resultater fra in vitro studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske interaktioner

med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,

CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater fra dyrestudier viser, at CYP-

isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering. Rivastigmins totale

plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t efter en 2,7 mg

intravenøs dosis.

Elimination

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90%) inden for 24 timer. Under 1% af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at nicotin øger den orale clearence af rivastigmin med

23% hos patienter med Alzheimers sygdom (n=75 rygere og 549 ikke-rygere), der får rivastigmin-

kapsler i en dosis på op til 12 mg/dag.

Ældre

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste studier af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen ændring i

biotilgængelighed med alderen.

Nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60% højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med let til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsstudier af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests, på nær i en kromosonal

Abberation Test i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 104 gange den maksimale kliniske

relevante. In vivo micronucleus-testen var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke

genotoksisk potentiale.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i studier med mus og rotter ved den maksimalt tolererede dosis,

selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

mængde og koncentration af rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Studier med drægtige rotter og kaniner

med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation for et teratogent potentiale. Rottestudier med oral

indgift af rivastigmin viste ingen negative virkninger på fertilitet eller reproduktionsevne hos hanner

og hunner for hverken forældrene eller deres afkom.

Rivastigmin viste potentiale for let øjen/mucosal irritation i et studie med kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Kapselskal

Titandioxid (E171),

Gul jernoxid (E172),

Rød jernoxid (E172)

Gelatine

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakning i æske (PVC/PVDC/Al-folie) med: 28, 30, 56, 60 eller 112 hårde kapsler i en æske.

HDPE-beholder: 200 eller 250 hårde kapsler i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelse er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

28 hårde kapsler: EU/1/09/525/008

30 hårde kapsler: EU/1/09/525/009

56 hårde kapsler: EU/1/09/525/010

60 hårde kapsler: EU/1/09/525/011

120 hårde kapsler: EU/1/09/525/012

200 hårde kapsler: EU/1/09/525/048

250 hårde kapsler: EU/1/09/525/013

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11/5/2009

Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nimvastid 4,5 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 4,5 mg rivastigmin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvidt til næsten hvidt pulver i en kapsel med rødbrun overdel og rødbrun underdel.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, associeret med Parkinsons sygdom.

Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes,

hvis der er en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos

patienten.

Dosering

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftensmåltid.

Kapslerne skal synkes hele.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerabilitet af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst

to ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, associeret

med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved udeladelse af en

eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt nedsættes til det

niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutiske fordele for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes. Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på

terapeutisk effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede studier ud over 6 måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange

daglig. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion. På

grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i henhold

til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion

er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kapsler kan dog bruges hos denne patientpopulation under

forudsætning af nøje monitorering (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ikke relevant at anvende Nimvastid hos den pædiatriske population til indikationen Alzheimers

demens.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplaster (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange daglig for at mindske

risikoen for bivirkninger (f.eks. opkastning).

Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigminplaster og er ofte lette eller

moderate i intensitet. Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af

rivastigminplaster kan imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.

Allergisk kontaktdermatitis skal mistænkes, hvis reaktioner på applikationsstedet spreder sig uden for

selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks. tiltagende erytem, ødem, papler,

vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret.

I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplasteret, og som fortsat har behov for rivastigminbehandling, bør kun skiftes over til oral

rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt supervision. Det er muligt, at nogle patienter, der

er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplasteret, ikke vil være i stand til

at tage nogen form for rivastigmin.

Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har fået allergisk dermatitis

(dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset administrationsvej (oral, transdermal). I disse

tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i dette.

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigminbehandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i pkt. 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret

med esophagusruptur (se pkt. 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt efter

dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade de pointes,

primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter med højere risiko for at

udvikle torsade de pointes, for eksempel hos patienter med ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt,

bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af

lægemidler, som er kendt for at inducere QT-forlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og

4.8).

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med syg sinus syndrom eller

overledningsforstyrrelser (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør ordineres med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

kronisk obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom (se pkt. 4.8).

Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering grundet tremor

1,7% på rivastigmin versus 0% på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Dosisanbefalingerne vedrørende titrering i henhold til individuel tolerance skal følges

nøje. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kan imidlertid

anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi. Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af anæstesimiddel.

Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes, hvis det findes

nødvendigt.

Som følge af de farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger bør rivastigmin ikke

gives samtidig med andre parasympatomimetika. Rivastigmin kan interferere med antikolinerge

lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).

Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i synkope),

ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med rivastigmin. Kardiovaskulære

betablokkere forventes at være forbundet med den største risiko, men der er også modtaget rapporter

fra patienter, som har brugt andre betablokkere. Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin

kombineres med betablokkere og andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III-

antiarytmika, calciumantagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig behandling

med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom antipsykotika fx visse

phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid,

tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin

intravenøst, halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og

klinisk monitorering (EKG) kan også være påkrævet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i studier med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Rivastigmin og/eller dets metabolitter passerer placenta hos drægtige dyr. Det vides ikke, om dette er

tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for rivastigmin under

graviditet. I peri-/postnatale studier på rotter blev der observeret en forlænget drægtighedsperiode.

Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Amning

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Der blev ikke observeret negative virkninger af rivastigmin på fertilitet eller reproduktionsevne hos rotter

(se pkt. 5.3). Rivastigmins virkning på human fertilitet er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis. Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller

moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Derfor bør rivastigminbehandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38%) og

opkastning (23%), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at være

mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og vægttab.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger i tabel 1 og tabel 2 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.

Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000);

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne i tabel 1 er rapporteret hos patienter med Alzheimers demens, som har fået rivastigmin.

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Anoreksi

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Mareridt

Agitation

Konfusion

Angst

Søvnløshed

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Svimmelhed

Hovedpine

Døsighed

Tremor

Besvimelsesanfald

Krampeanfald

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Angina pectoris

Kardielle arytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulært

blok, atrieflimren og takykardi)

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Gastrointestinal blødning

Pankreatitis

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

øsofagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstest

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hyperhidrose

Udslæt

Kløe, allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Træthed og asteni

Generel utilpashed

Fald ved uheld

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret fra kliniske studier med rivastigmin kapsler hos patienter

med demens associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Almindelig

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Søvnløshed

Angst

Rastløshed

Visuelle hallucinationer

Depression

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Tremor

Svimmelhed

Somnolens

Hovedpine

Parkinsons sygdom (forværring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Tandhjulsrigiditet

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Bradykardi

Atrieflimren

Atrioventrikulært blok

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Hypertension

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Øget spytsekretion

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke kendt

Hyperhidrose

Allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Fald

Træthed og asteni

Gangforstyrrelse

Parkinsonlignende gang

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne fra det specifikke 24-ugers studie, der blev

udført med rivastigmin hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom med

prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

hos patienter med demens, associeret med Parkinsons

sygdom

Rivastigmin n

(%)

Placebo

n (%)

Totalt antal patienter i studiet

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fald

Parkinsons sygdom (forværring)

Øget spytsekretion

Dyskinesi

Parkinsonisme

Hypokinesi

Bevægelsesforstyrrelser

Bradykinesi

Dystoni

Abnorm måde at gå på

Muskelstivhed

Balanceforstyrrelser

Muskuloskeletal stivhed

Rigor

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer

efter overdoseringen.

Der er rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret ved moderate

forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive abdominalsmerter, kvalme,

opkastning og diarre, bradykardi, bronkospasme og øget bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig

vandladning og/eller afføring, tåreflåd, hypotension og øget spytsekretion.

I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed, fascikulationer,

krampeanfald og respirationsstop med mulig dødelig udgang.

Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine, døsighed,

konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre bivirkninger

bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat

anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse af scopolamin som

antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg aktiviteten

af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40% inden for den første 1,5 time efter indgift. Enzymets

aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale hæmmende effekt er opnået.

Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af AChE i CSF afhængig af dosis op

til 6 mg, der blev indgivet to gange daglig, som var den højeste dosis, som blev testet. Rivastigmins

hæmning af butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimer var sammenlignelig

med hæmningen af AChE.

Kliniske studier af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale – Cognitive

subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-Plus (Clinician´s Interview Based

Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den

behandlende læge med input fra den omsorgsgivende person) og PDS (Progressive Deterioration

Scale, den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter, som indbefatter personlig

hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse af evner så som at orientere

sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender, og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10–24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible dosisstudier ud af

tre pivotale 26-ugers multicenterstudier hos patienter med mild til moderat svær Alzheimers demens, er

vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse studier på forhånd defineret som en

mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10%

af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af respons

krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog og, ingen forværring af CIBIC-Plus og ingen

forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg gruppen, der

svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede skalaer til sådanne

målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige terapeutiske stoffer ikke

er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Intention to Treat

Last Observation Carried

Forward

Måling af respons

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog og: mindst 4-

points forbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10%

forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring

af ADAS-Cog og med

ingen forværring af

CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske studier af demens, associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et 24-ugers

multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental State

Examination) på 10–24. Effekten blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som blev

vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i tabel 5

nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC (Alheimer’s

Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADCS-CGIC

rivastigmin

ADCS-CGIC

placebo

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

ITT - lOCF population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-variat. En

positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for anvendelighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; lOCF: last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større behandlingseffekt hos

patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, associeret

med Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

Patienter med visuelle

Hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med let demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som kovariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rivastigmin i alle undergrupper af den pædiatriske population med behandling af Alzheimers

demens og demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36%±13%. Administration af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (tmax) med 90 min,

sænker Cmax og øger AUC med ca. 30%.

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40%. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10%).

Resultater fra in vitro studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske interaktioner

med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,

CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater fra dyrestudier viser, at CYP-

isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering. Rivastigmins totale

plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t efter en 2,7 mg

intravenøs dosis.

Elimination

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90%) inden for 24 timer. Under 1% af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at nicotin øger den orale clearence af rivastigmin med

23% hos patienter med Alzheimers sygdom (n=75 rygere og 549 ikke-rygere), der får rivastigmin-

kapsler i en dosis på op til 12 mg/dag.

Ældre

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste studier af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen ændring i

biotilgængelighed med alderen.

Nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60% højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med let til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsstudier af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests, på nær i en kromosonal

Abberation Test i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 104 gange den maksimale kliniske

relevante. In vivo micronucleus-testen var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke

genotoksisk potentiale.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i studier med mus og rotter ved den maksimalt tolererede dosis,

selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

mængde og koncentration af rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Studier med drægtige rotter og kaniner

med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation for et teratogent potentiale. Rottestudier med oral

indgift af rivastigmin viste ingen negative virkninger på fertilitet eller reproduktionsevne hos hanner

og hunner for hverken forældrene eller deres afkom.

Rivastigmin viste potentiale for let øjen/mucosal irritation i et studie med kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Kapselskal

Titandioxid (E171),

Gul jernoxid (E172),

Rød jernoxid (E172)

Gelatine

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakning i æske (PVC/PVDC/Al-folie) med: 28, 30, 56, 60 eller 112 hårde kapsler i en æske.

HDPE-beholder: 200 eller 250 hårde kapsler i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelse er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

28 hårde kapsler: EU/1/09/525/014

30 hårde kapsler: EU/1/09/525/015

56 hårde kapsler: EU/1/09/525/016

60 hårde kapsler: EU/1/09/525/017

120 hårde kapsler: EU/1/09/525/018

200 hårde kapsler: EU/1/09/525/049

250 hårde kapsler: EU/1/09/525/019

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11/5/2009

Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nimvastid 6 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 6 mg rivastigmin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvidt til næsten hvidt pulver i en kapsel med rødbrun overdel og orange underdel.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, associeret med Parkinsons sygdom.

Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes,

hvis der er en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos

patienten.

Dosering

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftensmåltid.

Kapslerne skal synkes hele.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerabilitet af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst

to ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, associeret

med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved udeladelse af en

eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt nedsættes til det

niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutiske fordele for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes. Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på

terapeutisk effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede studier ud over 6 måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange

daglig. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion. På

grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i henhold

til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion

er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kapsler kan dog bruges hos denne patientpopulation under

forudsætning af nøje monitorering (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ikke relevant at anvende Nimvastid hos den pædiatriske population til indikationen Alzheimers

demens.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplaster (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange daglig for at mindske

risikoen for bivirkninger (f.eks. opkastning).

Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigminplaster og er ofte lette eller

moderate i intensitet. Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af

rivastigminplaster kan imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.

Allergisk kontaktdermatitis skal mistænkes, hvis reaktioner på applikationsstedet spreder sig uden for

selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks. tiltagende erytem, ødem, papler,

vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret.

I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplasteret, og som fortsat har behov for rivastigminbehandling, bør kun skiftes over til oral

rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt supervision. Det er muligt, at nogle patienter, der

er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplasteret, ikke vil være i stand til

at tage nogen form for rivastigmin.

Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har fået allergisk dermatitis

(dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset administrationsvej (oral, transdermal). I disse

tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i dette.

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigminbehandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i pkt. 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret

med esophagusruptur (se pkt. 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt efter

dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade de pointes,

primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter med højere risiko for at

udvikle torsade de pointes, for eksempel hos patienter med ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt,

bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af

lægemidler, som er kendt for at inducere QT-forlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og

4.8).

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med syg sinus syndrom eller

overledningsforstyrrelser (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør ordineres med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

kronisk obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom (se pkt. 4.8).

Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering grundet tremor

1,7% på rivastigmin versus 0% på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Dosisanbefalingerne vedrørende titrering i henhold til individuel tolerance skal følges

nøje. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kan imidlertid

anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi. Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af anæstesimiddel.

Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes, hvis det findes

nødvendigt.

Som følge af de farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger bør rivastigmin ikke

gives samtidig med andre parasympatomimetika. Rivastigmin kan interferere med antikolinerge

lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).

Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i synkope),

ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med rivastigmin. Kardiovaskulære

betablokkere forventes at være forbundet med den største risiko, men der er også modtaget rapporter

fra patienter, som har brugt andre betablokkere. Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin

kombineres med betablokkere og andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III-

antiarytmika, calciumantagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig behandling

med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom antipsykotika fx visse

phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid,

tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin

intravenøst, halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og

klinisk monitorering (EKG) kan også være påkrævet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i studier med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Rivastigmin og/eller dets metabolitter passerer placenta hos drægtige dyr. Det vides ikke, om dette er

tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for rivastigmin under

graviditet. I peri-/postnatale studier på rotter blev der observeret en forlænget drægtighedsperiode.

Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Amning

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Der blev ikke observeret negative virkninger af rivastigmin på fertilitet eller reproduktionsevne hos rotter

(se pkt. 5.3). Rivastigmins virkning på human fertilitet er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis. Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller

moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Derfor bør rivastigminbehandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38%) og

opkastning (23%), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at være

mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og vægttab.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger i tabel 1 og tabel 2 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.

Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000);

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne i tabel 1 er rapporteret hos patienter med Alzheimers demens, som har fået rivastigmin.

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Anoreksi

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Mareridt

Agitation

Konfusion

Angst

Søvnløshed

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Svimmelhed

Hovedpine

Døsighed

Tremor

Besvimelsesanfald

Krampeanfald

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Angina pectoris

Kardielle arytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulært

blok, atrieflimren og takykardi)

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Gastrointestinal blødning

Pankreatitis

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

øsofagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstest

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hyperhidrose

Udslæt

Kløe, allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Træthed og asteni

Generel utilpashed

Fald ved uheld

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret fra kliniske studier med rivastigmin kapsler hos patienter

med demens associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Almindelig

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Søvnløshed

Angst

Rastløshed

Visuelle hallucinationer

Depression

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Tremor

Svimmelhed

Somnolens

Hovedpine

Parkinsons sygdom (forværring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Tandhjulsrigiditet

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Bradykardi

Atrieflimren

Atrioventrikulært blok

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Hypertension

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Øget spytsekretion

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke kendt

Hyperhidrose

Allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Fald

Træthed og asteni

Gangforstyrrelse

Parkinsonlignende gang

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne fra det specifikke 24-ugers studie, der blev

udført med rivastigmin hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom med

prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

hos patienter med demens, associeret med Parkinsons

sygdom

Rivastigmin n

(%)

Placebo

n (%)

Totalt antal patienter i studiet

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fald

Parkinsons sygdom (forværring)

Øget spytsekretion

Dyskinesi

Parkinsonisme

Hypokinesi

Bevægelsesforstyrrelser

Bradykinesi

Dystoni

Abnorm måde at gå på

Muskelstivhed

Balanceforstyrrelser

Muskuloskeletal stivhed

Rigor

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1,4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer

efter overdoseringen.

Der er rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret ved moderate

forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive abdominalsmerter, kvalme,

opkastning og diarre, bradykardi, bronkospasme og øget bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig

vandladning og/eller afføring, tåreflåd, hypotension og øget spytsekretion.

I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed, fascikulationer,

krampeanfald og respirationsstop med mulig dødelig udgang.

Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine, døsighed,

konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre bivirkninger

bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat

anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse af scopolamin som

antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg aktiviteten

af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40% inden for den første 1,5 time efter indgift. Enzymets

aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale hæmmende effekt er opnået.

Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af AChE i CSF afhængig af dosis op

til 6 mg, der blev indgivet to gange daglig, som var den højeste dosis, som blev testet. Rivastigmins

hæmning af butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimer var sammenlignelig

med hæmningen af AChE.

Kliniske studier af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale – Cognitive

subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-Plus (Clinician´s Interview Based

Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den

behandlende læge med input fra den omsorgsgivende person) og PDS (Progressive Deterioration

Scale, den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter, som indbefatter personlig

hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse af evner så som at orientere

sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender, og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10–24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible dosisstudier ud af

tre pivotale 26-ugers multicenterstudier hos patienter med mild til moderat svær Alzheimers demens, er

vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse studier på forhånd defineret som en

mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10%

af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af respons

krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog og, ingen forværring af CIBIC-Plus og ingen

forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg gruppen, der

svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede skalaer til sådanne

målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige terapeutiske stoffer ikke

er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Intention to Treat

Last Observation Carried

Forward

Måling af respons

Rivastigmin

6-12 mg

N=473

Placebo

N=472

Rivastigmin

6-12 mg

N=379

Placebo

N=444

ADAS-Cog og: mindst 4-

points forbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10%

forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring

af ADAS-Cog og med

ingen forværring af

CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske studier af demens, associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et 24-ugers

multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental State

Examination) på 10–24. Effekten blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som blev

vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i tabel 5

nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC (Alheimer’s

Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADCS-CGIC

rivastigmin

ADCS-CGIC

placebo

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

ITT - lOCF population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-variat. En

positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for anvendelighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; lOCF: last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større behandlingseffekt hos

patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, associeret

med Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

Patienter med visuelle

Hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med let demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som kovariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rivastigmin i alle undergrupper af den pædiatriske population med behandling af Alzheimers

demens og demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36%±13%. Administration af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (tmax) med 90 min,

sænker Cmax og øger AUC med ca. 30%.

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40%. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10%).

Resultater fra in vitro studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske interaktioner

med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,

CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater fra dyrestudier viser, at CYP-

isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering. Rivastigmins totale

plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t efter en 2,7 mg

intravenøs dosis.

Elimination

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90%) inden for 24 timer. Under 1% af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at nicotin øger den orale clearence af rivastigmin med

23% hos patienter med Alzheimers sygdom (n=75 rygere og 549 ikke-rygere), der får rivastigmin-

kapsler i en dosis på op til 12 mg/dag.

Ældre

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste studier af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen ændring i

biotilgængelighed med alderen.

Nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60% højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med let til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsstudier af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests, på nær i en kromosonal

Abberation Test i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 104 gange den maksimale kliniske

relevante. In vivo micronucleus-testen var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke

genotoksisk potentiale.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i studier med mus og rotter ved den maksimalt tolererede dosis,

selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

mængde og koncentration af rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Studier med drægtige rotter og kaniner

med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation for et teratogent potentiale. Rottestudier med oral

indgift af rivastigmin viste ingen negative virkninger på fertilitet eller reproduktionsevne hos hanner

og hunner for hverken forældrene eller deres afkom.

Rivastigmin viste potentiale for let øjen/mucosal irritation i et studie med kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Kapselskal

Titandioxid (E171),

Gul jernoxid (E172),

Rød jernoxid (E172)

Gelatine

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterpakning i æske (PVC/PVDC/Al-folie) med: 28, 30, 56, 60 eller 112 hårde kapsler i en æske.

HDPE-beholder: 200 eller 250 hårde kapsler i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelse er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

28 hårde kapsler: EU/1/09/525/020

30 hårde kapsler: EU/1/09/525/021

56 hårde kapsler: EU/1/09/525/022

60 hårde kapsler: EU/1/09/525/023

120 hårde kapsler: EU/1/09/525/024

200 hårde kapsler: EU/1/09/525/050

250 hårde kapsler: EU/1/09/525/025

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11/5/2009

Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nimvastid 1,5 mg smeltetabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver smeltetablet indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 1,5 mg rivastigmin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver smeltetablet indeholder 5,25 µg sorbitol E420.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Smeltetablet.

Tabletterne er runde og hvide.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, associeret med Parkinsons sygdom.

Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes,

hvis der er en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos

patienten.

Dosering

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftensmåltid.

Nimvastid smeltetablet skal lægges i munden, hvor den hurtigt opløses af spyt, så den nemt kan

synkes. Det er svært at fjerne den intakte smeltetablet fra munden. Da smeltetabletten er skrøbelig, bør

den tages, umiddelbart efter den er taget ud af blisteret.

Rivastigmin smeltetablet er bioækvivalent til rivastigmin-kapsler med en lignende

absorptionshastighed og -udbredelse. Der gælder samme dosering og administrationsfrekvens som for

rivastigmin kapsler. Rivastigmin smeltetabletter kan anvendes som alternativ til rivastigmin kapsler.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerabilitet af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst

to ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, associeret

med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved udeladelse af en

eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt nedsættes til det

niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutiske fordele for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes. Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på

terapeutisk effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede undersøgelser ud over 6

måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange

daglig. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion. På

grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i henhold

til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion

er ikke blevet undersøgt. Nimvastid smeltetabletter kan dog bruges hos denne patientpopulation under

forudsætning af nøje monitorering (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ikke relevant at anvende Nimvastid hos den pædiatriske population til indikationen Alzheimers

demens.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplaster (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange daglig for at mindske

risikoen for bivirkninger (f.eks. opkastning).

Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigminplaster og er ofte lette eller

moderate i intensitet. Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af

rivastigminplaster kan imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.

Allergisk kontaktdermatitis skal mistænkes, hvis reaktioner på applikationsstedet spreder sig uden for

selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks. tiltagende erytem, ødem, papler,

vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret.

I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplasteret, og som fortsat har behov for rivastigminbehandling, bør kun skiftes over til oral

rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt supervision. Det er muligt, at nogle patienter, der

er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplasteret, ikke vil være i stand til

at tage nogen form for rivastigmin.

Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har fået allergisk dermatitis

(dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset administrationsvej (oral, transdermal). I disse

tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i dette.

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigminbehandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i pkt. 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret

med esophagusruptur (se pkt. 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt efter

dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade de pointes,

primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter med højere risiko for at

udvikle torsade de pointes, for eksempel hos patienter med ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt,

bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af

lægemidler, som er kendt for at inducere QT-forlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og

4.8).

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med syg sinus syndrom eller

overledningsforstyrrelser (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør ordineres med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

kronisk obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom (se pkt. 4.8).

Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering grundet tremor

1,7% på rivastigmin versus 0% på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Dosisanbefalingerne vedrørende titrering i henhold til individuel tolerance skal følges

nøje. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kan imidlertid

anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

Nimvastid indeholder sorbitol E420. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær fructoseintolerans.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi. Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af anæstesimiddel.

Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes, hvis det findes

nødvendigt.

Som følge af de farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger bør rivastigmin ikke

gives samtidig med andre parasympatomimetika. Rivastigmin kan interferere med antikolinerge

lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).

Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i synkope),

ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med rivastigmin. Kardiovaskulære

betablokkere forventes at være forbundet med den største risiko, men der er også modtaget rapporter

fra patienter, som har brugt andre betablokkere. Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin

kombineres med betablokkere og andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III-

antiarytmika, calciumantagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig behandling

med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom antipsykotika fx visse

phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid,

tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin

intravenøst, halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og

klinisk monitorering (EKG) kan også være påkrævet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i studier med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Rivastigmin og/eller dets metabolitter passerer placenta hos drægtige dyr. Det vides ikke, om dette er

tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for rivastigmin under

graviditet. I peri-/postnatale studier på rotter blev der observeret en forlænget drægtighedsperiode.

Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Amning

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Der blev ikke observeret negative virkninger af rivastigmin på fertilitet eller reproduktionsevne hos rotter

(se pkt. 5.3). Rivastigmins virkning på human fertilitet er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis. Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller

moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Derfor bør rivastigminbehandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38%) og

opkastning (23%), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at være

mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og vægttab.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger i tabel 1 og tabel 2 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.

Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000);

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne i tabel 1 er rapporteret hos patienter med Alzheimers demens, som har fået rivastigmin.

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Anoreksi

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Mareridt

Agitation

Konfusion

Angst

Søvnløshed

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Svimmelhed

Hovedpine

Døsighed

Tremor

Besvimelsesanfald

Krampeanfald

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Angina pectoris

Kardielle arytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulært

blok, atrieflimren og takykardi)

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Gastrointestinal blødning

Pankreatitis

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

øsofagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstest

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hyperhidrose

Udslæt

Kløe, allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Træthed og asteni

Generel utilpashed

Fald ved uheld

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret fra kliniske studier med rivastigmin kapsler hos patienter

med demens associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Almindelig

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Søvnløshed

Angst

Rastløshed

Visuelle hallucinationer

Depression

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Tremor

Svimmelhed

Somnolens

Hovedpine

Parkinsons sygdom (forværring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Tandhjulsrigiditet

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Bradykardi

Atrieflimren

Atrioventrikulært blok

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Hypertension

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Øget spytsekretion

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke kendt

Hyperhidrose

Allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Fald

Træthed og asteni

Gangforstyrrelse

Parkinsonlignende gang

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne fra det specifikke 24-ugers studie, der blev

udført med rivastigmin hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom med

prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

hos patienter med demens, associeret med

Parkinsons sygdom

Totalt antal patienter i studiet

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fald

Parkinsons sygdom (forværring)

Øget spytsekretion

Dyskinesi

Parkinsonisme

Hypokinesi

Bevægelsesforstyrrelser

Bradykinesi

Dystoni

Gangforstyrrelser

Muskelstivhed

Balanceforstyrrelser

Muskuloskeletal stivhed

Rigor

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1.4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer

efter overdoseringen.

Der er rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret ved moderate

forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive abdominalsmerter, kvalme,

opkastning og diarre, bradykardi, bronkospasme og øget bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig

vandladning og/eller afføring, tåreflåd, hypotension og øget spytsekretion.

I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed, fascikulationer,

krampeanfald og respirationsstop med mulig dødelig udgang.

Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine, døsighed,

konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre bivirkninger

bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat

anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse af scopolamin som

antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg aktiviteten

af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40% inden for den første 1,5 time efter indgift. Enzymets

aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale hæmmende effekt er opnået.

Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af AChE i CSF afhængig af dosis op

til 6 mg, der blev indgivet to gange daglig, som var den højeste dosis, som blev testet. Rivastigmins

hæmning af butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimer var sammenlignelig

med hæmningen af AChE.

Kliniske undersøgelser af Alzheimers demens

Kliniske studier af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale – Cognitive

subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-Plus (Clinician´s Interview Based

Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den

behandlende læge med input fra den omsorgsgivende person) og PDS (Progressive Deterioration

Scale, den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter, som indbefatter personlig

hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse af evner så som at orientere

sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender, og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10–24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible dosisstudier ud af

tre pivotale 26-ugers multicenterstudier hos patienter med mild til moderat svær Alzheimers demens, er

vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse studier på forhånd defineret som en

mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10%

af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af respons

krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog og, ingen forværring af CIBIC-Plus og ingen

forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg gruppen, der

svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede skalaer til sådanne

målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige terapeutiske stoffer ikke

er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Intention to Treat

Last Observation Carried

Forward

Måling af respons

Rivastigmin

6-12 mg

Placebo

Rivastigmin

6-12 mg

Placebo

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog og: mindst 4-

points forbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10%

forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring

af ADAS-Cog og med

ingen forværring af

CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske studier af demens, associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et 24-ugers

multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental State

Examination) på 10–24. Effekten blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som blev

vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i tabel 5

nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC (Alheimer’s

Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADCS-CGIC

rivastigmin

ADCS-CGIC

placebo

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

ITT - lOCF population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-variat. En

positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for anvendelighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; lOCF: last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større behandlingseffekt hos

patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, associeret

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

med Parkinsons sygdom

rivastigmin

placebo

rivastigmin

placebo

Patienter med visuelle

Hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med let demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som kovariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rivastigmin i alle undergrupper af den pædiatriske population med behandling af Alzheimers

demens og demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Rivastigmin smeltetablet er bioækvivalent til rivastigmin kapsler, med en lignende

absorptionshastighed og –udbredelse. Rivastigmin smeltetabletter kan anvendes som et alternativ til

rivastigmin kapsler.

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36%±13%. Administration af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (tmax) med 90 min,

sænker Cmax og øger AUC med ca. 30%.

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40%. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10%).

Resultater fra in vitro studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske interaktioner

med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,

CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater fra dyrestudier viser, at CYP-

isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering. Rivastigmins totale

plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t efter en 2,7 mg

intravenøs dosis.

Elimination

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90%) inden for 24 timer. Under 1% af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at nicotin øger den orale clearence af rivastigmin med

23% hos patienter med Alzheimers sygdom (n=75 rygere og 549 ikke-rygere), der får rivastigmin-

kapsler i en dosis på op til 12 mg/dag.

Ældre

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste studier af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen ændring i

biotilgængelighed med alderen.

Nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60% højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med let til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsstudier af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests, på nær i en kromosonal

Abberation Test i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 104 gange den maksimale kliniske

relevante. In vivo micronucleus-testen var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke

genotoksisk potentiale.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i studier med mus og rotter ved den maksimalt tolererede dosis,

selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

mængde og koncentration af rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Studier med drægtige rotter og kaniner

med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation for et teratogent potentiale. Rottestudier med oral

indgift af rivastigmin viste ingen negative virkninger på fertilitet eller reproduktionsevne hos hanner

og hunner for hverken forældrene eller deres afkom.

Rivastigmin viste potentiale for let øjen/mucosal irritation i et studie med kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Spearmintaroma (pebermynteolie, majsmaltodextrin)

Pebermyntearoma (maltodextrin, arabisk gummi, sorbitol E420, agermynteolie, l-menthol)

Crospovidon

Calciumsilikat

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 eller 112 x 1 tabletter i æske med perforeret enkelt-dosis-

blisterpakning af OPA/Al/PVC-folie og PET/Al peel-off-folie.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

14 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/026

28 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/027

30 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/028

56 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/029

60 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/030

112 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/031

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11/5/2009

Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nimvastid 3 mg smeltetabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver smeltetablet indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 3 mg rivastigmin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver smeltetablet indeholder 10,5 µg sorbitol E420.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Smeltetablet.

Tabletterne er runde og hvide.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, associeret med Parkinsons sygdom.

Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes,

hvis der er en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos

patienten.

Dosering

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftensmåltid.

Nimvastid smeltetablet skal lægges i munden, hvor den hurtigt opløses af spyt, så den nemt kan

synkes. Det er svært at fjerne den intakte smeltetablet fra munden. Da smeltetabletten er skrøbelig, bør

den tages, umiddelbart efter den er taget ud af blisteret.

Rivastigmin smeltetablet er bioækvivalent til rivastigmin-kapsler med en lignende

absorptionshastighed og -udbredelse. Der gælder samme dosering og administrationsfrekvens som for

rivastigmin kapsler. Rivastigmin smeltetabletter kan anvendes som alternativ til rivastigmin kapsler.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerabilitet af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst

to ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, associeret

med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved udeladelse af en

eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt nedsættes til det

niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutiske fordele for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes. Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på

terapeutisk effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede undersøgelser ud over 6

måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange

daglig. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion. På

grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i henhold

til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion

er ikke blevet undersøgt. Nimvastid smeltetabletter kan dog bruges hos denne patientpopulation under

forudsætning af nøje monitorering (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ikke relevant at anvende Nimvastid hos den pædiatriske population til indikationen Alzheimers

demens.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplaster (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange daglig for at mindske

risikoen for bivirkninger (f.eks. opkastning).

Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigminplaster og er ofte lette eller

moderate i intensitet. Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af

rivastigminplaster kan imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.

Allergisk kontaktdermatitis skal mistænkes, hvis reaktioner på applikationsstedet spreder sig uden for

selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks. tiltagende erytem, ødem, papler,

vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret.

I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplasteret, og som fortsat har behov for rivastigminbehandling, bør kun skiftes over til oral

rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt supervision. Det er muligt, at nogle patienter, der

er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplasteret, ikke vil være i stand til

at tage nogen form for rivastigmin.

Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har fået allergisk dermatitis

(dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset administrationsvej (oral, transdermal). I disse

tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i dette.

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigminbehandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i pkt. 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret

med esophagusruptur (se pkt. 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt efter

dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade de pointes,

primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter med højere risiko for at

udvikle torsade de pointes, for eksempel hos patienter med ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt,

bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af

lægemidler, som er kendt for at inducere QT-forlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og

4.8).

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med syg sinus syndrom eller

overledningsforstyrrelser (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør ordineres med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

kronisk obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom (se pkt. 4.8).

Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering grundet tremor

1,7% på rivastigmin versus 0% på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Dosisanbefalingerne vedrørende titrering i henhold til individuel tolerance skal følges

nøje. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kan imidlertid

anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

Nimvastid indeholder sorbitol E420. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær fructoseintolerans.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi. Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af anæstesimiddel.

Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes, hvis det findes

nødvendigt.

Som følge af de farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger bør rivastigmin ikke

gives samtidig med andre parasympatomimetika. Rivastigmin kan interferere med antikolinerge

lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).

Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i synkope),

ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med rivastigmin. Kardiovaskulære

betablokkere forventes at være forbundet med den største risiko, men der er også modtaget rapporter

fra patienter, som har brugt andre betablokkere. Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin

kombineres med betablokkere og andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III-

antiarytmika, calciumantagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig behandling

med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom antipsykotika fx visse

phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid,

tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin

intravenøst, halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og

klinisk monitorering (EKG) kan også være påkrævet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i studier med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Rivastigmin og/eller dets metabolitter passerer placenta hos drægtige dyr. Det vides ikke, om dette er

tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for rivastigmin under

graviditet. I peri-/postnatale studier på rotter blev der observeret en forlænget drægtighedsperiode.

Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Amning

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Der blev ikke observeret negative virkninger af rivastigmin på fertilitet eller reproduktionsevne hos rotter

(se pkt. 5.3). Rivastigmins virkning på human fertilitet er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis. Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller

moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Derfor bør rivastigminbehandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38%) og

opkastning (23%), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at være

mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og vægttab.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger i tabel 1 og tabel 2 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.

Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000);

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne i tabel 1 er rapporteret hos patienter med Alzheimers demens, som har fået rivastigmin.

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Almindelig

Anoreksi

Nedsat appetit

Ikke kendt

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Mareridt

Agitation

Konfusion

Angst

Søvnløshed

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Svimmelhed

Hovedpine

Døsighed

Tremor

Besvimelsesanfald

Krampeanfald

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Angina pectoris

Kardielle arytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulært

blok, atrieflimren og takykardi)

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Gastrointestinal blødning

Pankreatitis

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

øsofagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstest

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hyperhidrose

Udslæt

Kløe, allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Træthed og asteni

Generel utilpashed

Fald ved uheld

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret fra kliniske studier med rivastigmin kapsler hos patienter

med demens associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Almindelig

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Søvnløshed

Angst

Rastløshed

Visuelle hallucinationer

Depression

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Tremor

Svimmelhed

Somnolens

Hovedpine

Parkinsons sygdom (forværring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Tandhjulsrigiditet

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Bradykardi

Atrieflimren

Atrioventrikulært blok

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Hypertension

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Øget spytsekretion

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke kendt

Hyperhidrose

Allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Fald

Træthed og asteni

Gangforstyrrelse

Parkinsonlignende gang

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne fra det specifikke 24-ugers studie, der blev

udført med rivastigmin hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom med

prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

Rivastigmin

Placebo

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

hos patienter med demens, associeret med

Parkinsons sygdom

n (%)

n (%)

Totalt antal patienter i studiet

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fald

Parkinsons sygdom (forværring)

Øget spytsekretion

Dyskinesi

Parkinsonisme

Hypokinesi

Bevægelsesforstyrrelser

Bradykinesi

Dystoni

Gangforstyrrelser

Muskelstivhed

Balanceforstyrrelser

Muskuloskeletal stivhed

Rigor

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1.4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer

efter overdoseringen.

Der er rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret ved moderate

forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive abdominalsmerter, kvalme,

opkastning og diarre, bradykardi, bronkospasme og øget bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig

vandladning og/eller afføring, tåreflåd, hypotension og øget spytsekretion.

I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed, fascikulationer,

krampeanfald og respirationsstop med mulig dødelig udgang.

Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine, døsighed,

konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre bivirkninger

bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat

anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse af scopolamin som

antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg aktiviteten

af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40% inden for den første 1,5 time efter indgift. Enzymets

aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale hæmmende effekt er opnået.

Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af AChE i CSF afhængig af dosis op

til 6 mg, der blev indgivet to gange daglig, som var den højeste dosis, som blev testet. Rivastigmins

hæmning af butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimer var sammenlignelig

med hæmningen af AChE.

Kliniske undersøgelser af Alzheimers demens

Kliniske studier af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale – Cognitive

subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-Plus (Clinician´s Interview Based

Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den

behandlende læge med input fra den omsorgsgivende person) og PDS (Progressive Deterioration

Scale, den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter, som indbefatter personlig

hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse af evner så som at orientere

sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender, og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10–24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible dosisstudier ud af

tre pivotale 26-ugers multicenterstudier hos patienter med mild til moderat svær Alzheimers demens, er

vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse studier på forhånd defineret som en

mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10%

af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af respons

krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog og, ingen forværring af CIBIC-Plus og ingen

forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg gruppen, der

svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede skalaer til sådanne

målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige terapeutiske stoffer ikke

er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Intention to Treat

Last Observation Carried

Forward

Måling af respons

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

6-12 mg

N=473

N=472

6-12 mg

N=379

N=444

ADAS-Cog og: mindst 4-

points forbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10%

forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring

af ADAS-Cog og med

ingen forværring af

CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske studier af demens, associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et 24-ugers

multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental State

Examination) på 10–24. Effekten blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som blev

vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i tabel 5

nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC (Alheimer’s

Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADCS-CGIC

rivastigmin

ADCS-CGIC

placebo

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

ITT - lOCF population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-variat. En

positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for anvendelighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; lOCF: last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større behandlingseffekt hos

patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, associeret

med Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

Patienter med visuelle

Hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med let demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som kovariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rivastigmin i alle undergrupper af den pædiatriske population med behandling af Alzheimers

demens og demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Rivastigmin smeltetablet er bioækvivalent til rivastigmin kapsler, med en lignende

absorptionshastighed og –udbredelse. Rivastigmin smeltetabletter kan anvendes som et alternativ til

rivastigmin kapsler.

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36%±13%. Administration af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (tmax) med 90 min,

sænker Cmax og øger AUC med ca. 30%.

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40%. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10%).

Resultater fra in vitro studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske interaktioner

med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,

CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater fra dyrestudier viser, at CYP-

isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering. Rivastigmins totale

plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t efter en 2,7 mg

intravenøs dosis.

Elimination

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90%) inden for 24 timer. Under 1% af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at nicotin øger den orale clearence af rivastigmin med

23% hos patienter med Alzheimers sygdom (n=75 rygere og 549 ikke-rygere), der får rivastigmin-

kapsler i en dosis på op til 12 mg/dag.

Ældre

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste studier af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen ændring i

biotilgængelighed med alderen.

Nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60% højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med let til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsstudier af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests, på nær i en kromosonal

Abberation Test i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 104 gange den maksimale kliniske

relevante. In vivo micronucleus-testen var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke

genotoksisk potentiale.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i studier med mus og rotter ved den maksimalt tolererede dosis,

selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

mængde og koncentration af rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Studier med drægtige rotter og kaniner

med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation for et teratogent potentiale. Rottestudier med oral

indgift af rivastigmin viste ingen negative virkninger på fertilitet eller reproduktionsevne hos hanner

og hunner for hverken forældrene eller deres afkom.

Rivastigmin viste potentiale for let øjen/mucosal irritation i et studie med kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Spearmintaroma (pebermynteolie, majsmaltodextrin)

Pebermyntearoma (maltodextrin, arabisk gummi, sorbitol E420, agermynteolie, l-menthol)

Crospovidon

Calciumsilikat

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 eller 112 x 1 tablet i æske med perforeret enkelt-dosis blisterpakning af

OPA/Al/PVC-folie og PET/Al peel-off-folie.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

28 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/032

30 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/033

56 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/034

60 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/035

112 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/036

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11/5/2009

Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nimvastid 4,5 mg smeltetabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver smeltetablet indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 4,5 mg rivastigmin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver smeltetablet indeholder 15,75 µg sorbitol E420.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Smeltetablet.

Tabletterne er runde og hvide.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, associeret med Parkinsons sygdom.

Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes,

hvis der er en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos

patienten.

Dosering

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftensmåltid.

Nimvastid smeltetablet skal lægges i munden, hvor den hurtigt opløses af spyt, så den nemt kan

synkes. Det er svært at fjerne den intakte smeltetablet fra munden. Da smeltetabletten er skrøbelig, bør

den tages, umiddelbart efter den er taget ud af blisteret.

Rivastigmin smeltetablet er bioækvivalent til rivastigmin-kapsler med en lignende

absorptionshastighed og -udbredelse. Der gælder samme dosering og administrationsfrekvens som for

rivastigmin kapsler. Rivastigmin smeltetabletter kan anvendes som alternativ til rivastigmin kapsler.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerabilitet af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst

to ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, associeret

med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved udeladelse af en

eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt nedsættes til det

niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutiske fordele for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes. Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på

terapeutisk effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede undersøgelser ud over 6

måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange

daglig. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion. På

grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i henhold

til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion

er ikke blevet undersøgt. Nimvastid smeltetabletter kan dog bruges hos denne patientpopulation under

forudsætning af nøje monitorering (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ikke relevant at anvende Nimvastid hos den pædiatriske population til indikationen Alzheimers

demens.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplaster (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange daglig for at mindske

risikoen for bivirkninger (f.eks. opkastning).

Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigminplaster og er ofte lette eller

moderate i intensitet. Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af

rivastigminplaster kan imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.

Allergisk kontaktdermatitis skal mistænkes, hvis reaktioner på applikationsstedet spreder sig uden for

selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks. tiltagende erytem, ødem, papler,

vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret.

I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplasteret, og som fortsat har behov for rivastigminbehandling, bør kun skiftes over til oral

rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt supervision. Det er muligt, at nogle patienter, der

er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplasteret, ikke vil være i stand til

at tage nogen form for rivastigmin.

Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har fået allergisk dermatitis

(dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset administrationsvej (oral, transdermal). I disse

tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i dette.

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigminbehandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i pkt. 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret

med esophagusruptur (se pkt. 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt efter

dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade de pointes,

primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter med højere risiko for at

udvikle torsade de pointes, for eksempel hos patienter med ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt,

bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af

lægemidler, som er kendt for at inducere QT-forlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og

4.8).

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med syg sinus syndrom eller

overledningsforstyrrelser (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør ordineres med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

kronisk obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom (se pkt. 4.8).

Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering grundet tremor

1,7% på rivastigmin versus 0% på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Dosisanbefalingerne vedrørende titrering i henhold til individuel tolerance skal følges

nøje. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kan imidlertid

anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

Nimvastid indeholder sorbitol E420. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær fructoseintolerans.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi. Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af anæstesimiddel.

Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes, hvis det findes

nødvendigt.

Som følge af de farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger bør rivastigmin ikke

gives samtidig med andre parasympatomimetika. Rivastigmin kan interferere med antikolinerge

lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).

Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i synkope),

ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med rivastigmin. Kardiovaskulære

betablokkere forventes at være forbundet med den største risiko, men der er også modtaget rapporter

fra patienter, som har brugt andre betablokkere. Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin

kombineres med betablokkere og andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III-

antiarytmika, calciumantagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig behandling

med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom antipsykotika fx visse

phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid,

tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin

intravenøst, halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og

klinisk monitorering (EKG) kan også være påkrævet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i studier med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Rivastigmin og/eller dets metabolitter passerer placenta hos drægtige dyr. Det vides ikke, om dette er

tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for rivastigmin under

graviditet. I peri-/postnatale studier på rotter blev der observeret en forlænget drægtighedsperiode.

Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Amning

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Der blev ikke observeret negative virkninger af rivastigmin på fertilitet eller reproduktionsevne hos rotter

(se pkt. 5.3). Rivastigmins virkning på human fertilitet er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis. Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller

moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Derfor bør rivastigminbehandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38%) og

opkastning (23%), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at være

mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og vægttab.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger i tabel 1 og tabel 2 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.

Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000);

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne i tabel 1 er rapporteret hos patienter med Alzheimers demens, som har fået rivastigmin.

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Almindelig

Anoreksi

Nedsat appetit

Ikke kendt

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Mareridt

Agitation

Konfusion

Angst

Søvnløshed

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Svimmelhed

Hovedpine

Døsighed

Tremor

Besvimelsesanfald

Krampeanfald

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Angina pectoris

Kardielle arytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulært

blok, atrieflimren og takykardi)

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Gastrointestinal blødning

Pankreatitis

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

øsofagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstest

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hyperhidrose

Udslæt

Kløe, allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Træthed og asteni

Generel utilpashed

Fald ved uheld

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret fra kliniske studier med rivastigmin kapsler hos patienter

med demens associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Almindelig

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Søvnløshed

Angst

Rastløshed

Visuelle hallucinationer

Depression

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Tremor

Svimmelhed

Somnolens

Hovedpine

Parkinsons sygdom (forværring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Tandhjulsrigiditet

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Bradykardi

Atrieflimren

Atrioventrikulært blok

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Hypertension

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Øget spytsekretion

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke kendt

Hyperhidrose

Allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Fald

Træthed og asteni

Gangforstyrrelse

Parkinsonlignende gang

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne fra det specifikke 24-ugers studie, der blev

udført med rivastigmin hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom med

prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

Rivastigmin

Placebo

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

hos patienter med demens, associeret med

Parkinsons sygdom

n (%)

n (%)

Totalt antal patienter i studiet

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fald

Parkinsons sygdom (forværring)

Øget spytsekretion

Dyskinesi

Parkinsonisme

Hypokinesi

Bevægelsesforstyrrelser

Bradykinesi

Dystoni

Gangforstyrrelser

Muskelstivhed

Balanceforstyrrelser

Muskuloskeletal stivhed

Rigor

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1.4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer

efter overdoseringen.

Der er rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret ved moderate

forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive abdominalsmerter, kvalme,

opkastning og diarre, bradykardi, bronkospasme og øget bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig

vandladning og/eller afføring, tåreflåd, hypotension og øget spytsekretion.

I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed, fascikulationer,

krampeanfald og respirationsstop med mulig dødelig udgang.

Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine, døsighed,

konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre bivirkninger

bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat

anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse af scopolamin som

antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg aktiviteten

af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40% inden for den første 1,5 time efter indgift. Enzymets

aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale hæmmende effekt er opnået.

Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af AChE i CSF afhængig af dosis op

til 6 mg, der blev indgivet to gange daglig, som var den højeste dosis, som blev testet. Rivastigmins

hæmning af butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimer var sammenlignelig

med hæmningen af AChE.

Kliniske undersøgelser af Alzheimers demens

Kliniske studier af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale – Cognitive

subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-Plus (Clinician´s Interview Based

Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den

behandlende læge med input fra den omsorgsgivende person) og PDS (Progressive Deterioration

Scale, den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter, som indbefatter personlig

hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse af evner så som at orientere

sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender, og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10–24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible dosisstudier ud af

tre pivotale 26-ugers multicenterstudier hos patienter med mild til moderat svær Alzheimers demens, er

vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse studier på forhånd defineret som en

mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10%

af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af respons

krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog og, ingen forværring af CIBIC-Plus og ingen

forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg gruppen, der

svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede skalaer til sådanne

målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige terapeutiske stoffer ikke

er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Intention to Treat

Last Observation Carried

Forward

Måling af respons

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

6-12 mg

N=473

N=472

6-12 mg

N=379

N=444

ADAS-Cog og: mindst 4-

points forbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10%

forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring

af ADAS-Cog og med

ingen forværring af

CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske studier af demens, associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et 24-ugers

multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental State

Examination) på 10–24. Effekten blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som blev

vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i tabel 5

nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC (Alheimer’s

Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADCS-CGIC

rivastigmin

ADCS-CGIC

placebo

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

ITT - lOCF population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-variat. En

positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for anvendelighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; lOCF: last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større behandlingseffekt hos

patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, associeret

med Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

Patienter med visuelle

Hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med let demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som kovariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rivastigmin i alle undergrupper af den pædiatriske population med behandling af Alzheimers

demens og demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Rivastigmin smeltetablet er bioækvivalent til rivastigmin kapsler, med en lignende

absorptionshastighed og –udbredelse. Rivastigmin smeltetabletter kan anvendes som et alternativ til

rivastigmin kapsler.

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36%±13%. Administration af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (tmax) med 90 min,

sænker Cmax og øger AUC med ca. 30%.

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40%. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10%).

Resultater fra in vitro studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske interaktioner

med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,

CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater fra dyrestudier viser, at CYP-

isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering. Rivastigmins totale

plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t efter en 2,7 mg

intravenøs dosis.

Elimination

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90%) inden for 24 timer. Under 1% af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at nicotin øger den orale clearence af rivastigmin med

23% hos patienter med Alzheimers sygdom (n=75 rygere og 549 ikke-rygere), der får rivastigmin-

kapsler i en dosis på op til 12 mg/dag.

Ældre

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste studier af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen ændring i

biotilgængelighed med alderen.

Nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60% højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med let til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsstudier af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests, på nær i en kromosonal

Abberation Test i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 104 gange den maksimale kliniske

relevante. In vivo micronucleus-testen var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke

genotoksisk potentiale.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i studier med mus og rotter ved den maksimalt tolererede dosis,

selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

mængde og koncentration af rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Studier med drægtige rotter og kaniner

med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation for et teratogent potentiale. Rottestudier med oral

indgift af rivastigmin viste ingen negative virkninger på fertilitet eller reproduktionsevne hos hanner

og hunner for hverken forældrene eller deres afkom.

Rivastigmin viste potentiale for let øjen/mucosal irritation i et studie med kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Spearmintaroma (pebermynteolie, majsmaltodextrin)

Pebermyntearoma (maltodextrin, arabisk gummi, sorbitol E420, agermynteolie, l-menthol)

Crospovidon

Calciumsilikat

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 eller 112 x 1 tablet i æske med perforeret enkelt-dosis blisterpakning af

OPA/Al/PVC-folie og PET/Al peel-off-folie.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

28 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/037

30 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/038

56 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/039

60 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/040

112 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/041

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11/5/2009

Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Nimvastid 6 mg smeltetabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver smeltetablet indeholder rivastigminhydrogentartrat svarende til 6 mg rivastigmin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver smeltetablet indeholder 21µg sorbitol E420.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Smeltetablet.

Tabletterne er runde og hvide.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

Symptomatisk behandling af let til moderat svær demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons

sygdom.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens eller demens, associeret med Parkinsons sygdom.

Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende retningslinjer. Rivastigminterapi bør kun påbegyndes,

hvis der er en plejegivende person, som løbende vil holde øje med indtagelsen af lægemidlet hos

patienten.

Dosering

Rivastigmin skal indtages to gange dagligt sammen med henholdsvis morgen- og aftensmåltid.

Nimvastid smeltetablet skal lægges i munden, hvor den hurtigt opløses af spyt, så den nemt kan

synkes. Det er svært at fjerne den intakte smeltetablet fra munden. Da smeltetabletten er skrøbelig, bør

den tages, umiddelbart efter den er taget ud af blisteret.

Rivastigmin smeltetablet er bioækvivalent til rivastigmin-kapsler med en lignende

absorptionshastighed og -udbredelse. Der gælder samme dosering og administrationsfrekvens som for

rivastigmin kapsler. Rivastigmin smeltetabletter kan anvendes som alternativ til rivastigmin kapsler.

Initialdosis

1,5 mg to gange dagligt.

Dosistitrering

Startdosis er 1,5 mg to gange dagligt. Hvis denne dosis tåles godt efter mindst to ugers behandling,

kan dosis øges til 3 mg to gange dagligt. Efterfølgende øgninger til 4,5 mg og dernæst 6 mg to gange

dagligt skal også være baseret på god tolerabilitet af den aktuelle dosis og kan overvejes efter mindst

to ugers behandling på det pågældende dosisniveau.

Hvis der observeres bivirkninger (f.eks. kvalme, opkastning, mavesmerter, appetitløshed), vægttab

eller forværring af ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor) hos patienter med demens, associeret

med Parkinsons sygdom, i løbet af behandlingen, vil disse muligvis kunne undgås ved udeladelse af en

eller flere doser. Hvis bivirkningerne varer ved, bør den daglige dosis midlertidigt nedsættes til det

niveau, som tidligere tåltes godt, eller behandlingen kan seponeres.

Vedligeholdelsesdosis

Den effektive dosis er 3 til 6 mg to gange dagligt; for at opnå maksimal terapeutisk fordel skal

patienterne holdes på den højeste dosis, som de tåler godt. Den anbefalede maksimale daglige dosis er

6 mg to gange dagligt.

Der kan foregå vedligeholdelsesbehandling så længe, der er terapeutiske fordele for patienten. Derfor

bør den kliniske effekt af rivastigmin revurderes løbende, specielt hos patienter, der behandles med

doser mindre end 3 mg to gange dagligt. Hvis der ikke er en positiv ændring i patientens

tilbagefaldsrate af demenssymptomer efter 3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bør behandlingen

afbrydes. Behandlingsophør bør også overvejes, når der ikke længere eksisterer nogen tegn på

terapeutisk effekt.

Individuelt respons på rivastigmin kan ikke forudsiges. Dog blev der set en bedre effekt hos

Parkinsons patienter med moderat demens. Tilsvarende blev der observeret en større effekt hos

Parkinsons patienter med visuelle hallucinationer (se pkt. 5.1).

Behandlingens effekt er ikke blevet undersøgt i placebo-kontrollerede undersøgelser ud over 6

måneder.

Genoptagelse af terapi

Hvis behandlingen afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange

daglig. Dosistitreringen skal udføres som tidligere beskrevet.

Nedsat nyre- og leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyre- eller leverfunktion. På

grund af øget biotilgængelighed hos disse patienter bør anbefalingerne vedrørende titrering i henhold

til individuel tolerance dog følges nøje, da patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller

leverfunktion kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion

er ikke blevet undersøgt. Nimvastid smeltetabletter kan dog bruges hos denne patientpopulation under

forudsætning af nøje monitorering (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Der er ikke relevant at anvende Nimvastid hos den pædiatriske population til indikationen Alzheimers

demens.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre carbamatderivater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplaster (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser. Hvis behandlingen

afbrydes i mere end tre dage, skal behandlingen genoptages med 1,5 mg 2 gange daglig for at mindske

risikoen for bivirkninger (f.eks. opkastning).

Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigminplaster og er ofte lette eller

moderate i intensitet. Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af

rivastigminplaster kan imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.

Allergisk kontaktdermatitis skal mistænkes, hvis reaktioner på applikationsstedet spreder sig uden for

selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks. tiltagende erytem, ødem, papler,

vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret.

I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis af

rivastigminplasteret, og som fortsat har behov for rivastigminbehandling, bør kun skiftes over til oral

rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt supervision. Det er muligt, at nogle patienter, der

er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering for rivastigminplasteret, ikke vil være i stand til

at tage nogen form for rivastigmin.

Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har fået allergisk dermatitis

(dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset administrationsvej (oral, transdermal). I disse

tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt. 4.3).

Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i dette.

Dosistitrering: Bivirkninger (f.eks. hypertension og hallucinationer hos patienter med Alzheimers

demens og forværring af ekstrapyramidale symptomer, specielt tremor hos patienter med demens, der

er associeret med Parkinsons sygdom) er observeret kort efter dosisøgning. Nævnte bivirkninger

responderer muligvis på dosisreduktion. I andre tilfælde er rivastigmin blevet seponeret (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger

forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer på dehydrering som

følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med intravenøs væske og dosisnedsættelse

eller seponering, hvis tilstanden erkendes hurtigt og behandles omgående. Dehydrering kan få

alvorlige følger.

Patienter med Alzheimers sygdom kan tabe sig. Kolinesterasehæmmere, inklusive rivastigmin, har

været sat i forbindelse med vægttab hos disse patienter. Patienters vægt bør monitoreres gennem

behandlingen.

I tilfælde af alvorlig opkastning, der er associeret med rivastigminbehandling, skal der foretages

passende dosisjustering som anbefalet i pkt. 4.2. Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret

med esophagusruptur (se pkt. 4.8). Sådanne hændelser synes at forekomme særligt efter

dosisstigninger eller høje doser af rivastigmin.

Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade de pointes,

primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter med højere risiko for at

udvikle torsade de pointes, for eksempel hos patienter med ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt,

bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af

lægemidler, som er kendt for at inducere QT-forlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og

4.8).

Der skal udvises forsigtighed ved brug af rivastigmin til patienter med syg sinus syndrom eller

overledningsforstyrrelser (sino-atrialt blok, atrio-ventrikulært blok) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan medføre øget mavesyresekretion. Der bør udvises forsigtighed ved behandling af

patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er prædisponeret for

sådanne sygdomme.

Kolinesterasehæmmere bør ordineres med forsigtighed til patienter, som tidligere har haft astma eller

kronisk obstruktiv lungesygdom.

Kolinomimetika kan forårsage eller forværre urinvejsobstruktion og krampeanfald. Der tilrådes derfor

forsigtighed ved behandling af patienter, der er prædisponerede for sådanne sygdomme.

Brugen af rivastigmin til patienter med svær demens af Alzheimers sygdom eller associeret med

Parkinsons sygdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvækkelse (f.eks.

aldersrelateret kognitiv tilbagegang) er ikke blevet undersøgt, og anvendelse hos disse

patientpopulationer kan derfor ikke anbefales.

Som andre kolinomimetika kan rivastigmin forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

Forværring (inklusive bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og forøget incidens eller intensitet af

tremor er blevet observeret hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom (se pkt. 4.8).

Disse hændelser førte til seponering af rivastigmin i nogle tilfælde (f.eks. seponering grundet tremor

1,7% på rivastigmin versus 0% på placebo). Klinisk monitorering er anbefalet for disse bivirkninger.

Specielle populationer

Patienter med klinisk signifikant nedsat nyre- eller leverfunktion kan opleve flere bivirkninger (se pkt.

4.2 og 5.2). Dosisanbefalingerne vedrørende titrering i henhold til individuel tolerance skal følges

nøje. Patienter med stærkt nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Nimvastid kan imidlertid

anvendes hos denne patientpopulation, men det er nødvendigt at følge patienterne tæt.

Patienter med legemsvægt under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte

afbryde behandlingen på grund af bivirkninger.

Nimvastid indeholder sorbitol E420. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær fructoseintolerans.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Rivastigmin kan, som en kolinesterasehæmmer, muligvis forstærke virkningerne af muskelrelaksantia

af succinylkolintypen under anæstesi. Det anbefales at udvise forsigtighed ved valg af anæstesimiddel.

Mulige dosisjusteringer eller midlertidig standsning af behandlingen kan overvejes, hvis det findes

nødvendigt.

Som følge af de farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger bør rivastigmin ikke

gives samtidig med andre parasympatomimetika. Rivastigmin kan interferere med antikolinerge

lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).

Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i synkope),

ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med rivastigmin. Kardiovaskulære

betablokkere forventes at være forbundet med den største risiko, men der er også modtaget rapporter

fra patienter, som har brugt andre betablokkere. Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin

kombineres med betablokkere og andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III-

antiarytmika, calciumantagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig behandling

med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom antipsykotika fx visse

phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid,

tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin

intravenøst, halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og

klinisk monitorering (EKG) kan også være påkrævet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem rivastigmin og digoxin, warfarin, diazepam eller

fluoxetin i studier med raske frivillige forsøgspersoner. Den warfarin-inducerede stigning i

protrombin-tid påvirkes ikke af indgift af rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial

overledning efter samtidig indgift af digoxin og rivastigmin.

Ifølge dets metabolisme forekommer metaboliske interaktioner med andre lægemidler højst

sandsynligt ikke, selvom rivastigmin kan hæmme den butylkolinesterase-medierede metabolisme hos

andre stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Rivastigmin og/eller dets metabolitter passerer placenta hos drægtige dyr. Det vides ikke, om dette er

tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for rivastigmin under

graviditet. I peri-/postnatale studier på rotter blev der observeret en forlænget drægtighedsperiode.

Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt.

Amning

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides ikke.

Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

Fertilitet

Der blev ikke observeret negative virkninger af rivastigmin på fertilitet eller reproduktionsevne hos rotter

(se pkt. 5.3). Rivastigmins virkning på human fertilitet er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Alzheimers sygdom kan medføre gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte evnen til at

betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre svimmelhed og døsighed, specielt ved

indledning af behandling eller øgning af dosis. Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller

moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Derfor bør rivastigminbehandlede

demenspatienters evne til fortsat at køre bil eller betjene indviklede maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er gastrointestinale, inklusive kvalme (38%) og

opkastning (23%), særligt under dosistitrering. Kvindelige patienter i kliniske studier viste sig at være

mere modtagelige end mandlige patienter med hensyn til gastrointestinale bivirkninger og vægttab.

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger i tabel 1 og tabel 2 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.

Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10);

ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000);

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne i tabel 1 er rapporteret hos patienter med Alzheimers demens, som har fået rivastigmin.

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Urinvejsinfektion

Metabolisme og

ernæring

Meget almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Anoreksi

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Ikke kendt

Mareridt

Agitation

Konfusion

Angst

Søvnløshed

Depression

Hallucinationer

Aggression, rastløshed

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Svimmelhed

Hovedpine

Døsighed

Tremor

Besvimelsesanfald

Krampeanfald

Ekstrapyramidale symptomer (inklusive forværring af

Parkinsons sygdom)

Hjerte

Sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Angina pectoris

Kardielle arytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulært

blok, atrieflimren og takykardi)

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Meget sjælden

Hypertension

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Meget sjælden

Ikke kendt

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Mavesår og sår på tolvfingertarmen

Gastrointestinal blødning

Pankreatitis

Nogle tilfælde af alvorlig opkastning blev associeret med

øsofagusruptur (se pkt 4.4).

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstest

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Hyperhidrose

Udslæt

Kløe, allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Træthed og asteni

Generel utilpashed

Fald ved uheld

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Tabel 2 viser de bivirkninger, der er rapporteret fra kliniske studier med rivastigmin kapsler hos patienter

med demens associeret med Parkinsons sygdom.

Tabel 2

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Almindelig

Nedsat appetit

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke kendt

Søvnløshed

Angst

Rastløshed

Visuelle hallucinationer

Depression

Aggression

Nervesystemet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Tremor

Svimmelhed

Somnolens

Hovedpine

Parkinsons sygdom (forværring)

Bradykinesi

Dyskinesi

Hypokinesi

Tandhjulsrigiditet

Dystoni

Hjerte

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

Bradykardi

Atrieflimren

Atrioventrikulært blok

Syg sinus-syndrom

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ikke almindelig

Hypertension

Hypotension

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Kvalme

Opkastning

Diarré

Abdominale smerter og dyspepsi

Øget spytsekretion

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig

Ikke kendt

Hyperhidrose

Allergisk dermatitis (dissemineret)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Fald

Træthed og asteni

Gangforstyrrelse

Parkinsonlignende gang

Tabel 3 angiver antallet og procentdelen af patienterne fra det specifikke 24-ugers studie, der blev

udført med rivastigmin hos patienter med demens, associeret med Parkinsons sygdom med

prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan reflektere en forværring af Parkinsons symptomer.

Tabel 3

Prædefinerede bivirkninger, der muligvis kan

reflektere en forværring af Parkinsons symptomer

Rivastigmin

n (%)

Placebo

n (%)

hos patienter med demens, associeret med

Parkinsons sygdom

Totalt antal patienter i studiet

Totalt antal patienter med prædefinerede bivirkninger

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremor

Fald

Parkinsons sygdom (forværring)

Øget spytsekretion

Dyskinesi

Parkinsonisme

Hypokinesi

Bevægelsesforstyrrelser

Bradykinesi

Dystoni

Gangforstyrrelser

Muskelstivhed

Balanceforstyrrelser

Muskuloskeletal stivhed

Rigor

Motorisk dysfunktion

37 (10,2)

21 (5,8)

12 (3,3)

5 (1,4)

5 (1,4)

8 (2,2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1.4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6,1)

2 (1,1)

1 (0,6)

1 (0,6)

3 (1,7)

1 (0,6)

2 (1,1)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af tilfældig overdosering har ikke været forbundet med kliniske tegn eller

symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte behandlingen med rivastigmin 24 timer

efter overdoseringen.

Der er rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret ved moderate

forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive abdominalsmerter, kvalme,

opkastning og diarre, bradykardi, bronkospasme og øget bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig

vandladning og/eller afføring, tåreflåd, hypotension og øget spytsekretion.

I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed, fascikulationer,

krampeanfald og respirationsstop med mulig dødelig udgang.

Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine, døsighed,

konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og en acetylkolinesterasehæmning, som

varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af asymptomatisk overdosering ikke at indgive yderligere

dosis af rivastigmin i de efterfølgende 24 timer. I tilfælde af overdosering, som efterfølges af svær

kvalme og opkastning, bør antiemetika overvejes. Symptomatisk behandling for andre bivirkninger

bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initial dosis på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat

anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse af scopolamin som

antidot kan ikke anbefales.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Psykoanaleptika, antikolinesteraser, ATC-kode: N06DA03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes at lette

kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylkolin, som er frigjort af

funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis en forbedrende effekt på

kolinergmedierede kognitive udfald af demens, som er forbundet med Alzheimers sygdom og

Parkinsons sygdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en peroral dosis på 3 mg aktiviteten

af acetylkolinesterase (AChE) i CSF med ca. 40% inden for den første 1,5 time efter indgift. Enzymets

aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den maksimale hæmmende effekt er opnået.

Hos patienter med Alzheimers sygdom var rivastigmins hæmning af AChE i CSF afhængig af dosis op

til 6 mg, der blev indgivet to gange daglig, som var den højeste dosis, som blev testet. Rivastigmins

hæmning af butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimer var sammenlignelig

med hæmningen af AChE.

Kliniske undersøgelser af Alzheimers demens

Kliniske studier af Alzheimers demens

Effekten af rivastigmin er blevet påvist ved brug af tre uafhængige og domænespecifikke

vurderingsredskaber, som blev vurderet med periodiske intervaller gennem 6 måneders

behandlingsperioder. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale – Cognitive

subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), CIBIC-Plus (Clinician´s Interview Based

Impression of Change-Plus, en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den

behandlende læge med input fra den omsorgsgivende person) og PDS (Progressive Deterioration

Scale, den omsorgsgivende persons vurdering af dagligdagsaktiviteter, som indbefatter personlig

hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring som indkøb, opretholdelse af evner så som at orientere

sig i forhold til omgivelserne og involvere sig i økonomiske anliggender, og så videre).

Patienterne i studiet havde en MMSE (Mini-Mental State Examination) score på 10–24.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons, der var poolet fra to fleksible dosisstudier ud af

tre pivotale 26-ugers multicenterstudier hos patienter med mild til moderat svær Alzheimers demens, er

vist i Tabel 4 nedenfor. Klinisk relevant forbedring var i disse studier på forhånd defineret som en

mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog, forbedring af CIBIC-Plus eller en forbedring på mindst 10%

af PDS.

Ydermere er en post-hoc definition af respons vist i samme tabel. Den sekundære definition af respons

krævede en mindst 4-pointsforbedring af ADAS-Cog og, ingen forværring af CIBIC-Plus og ingen

forværring af PDS. Den gennemsnitlige aktuelle dagsdosis for responderende i 6–12 mg gruppen, der

svarede til denne definition, var 9,3 mg. Det er vigtigt at bemærke, at de benyttede skalaer til sådanne

målinger varierer, og at direkte sammenligninger af resultater for forskellige terapeutiske stoffer ikke

er valide.

Tabel 4

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Intention to Treat

Last Observation Carried

Forward

Måling af respons

Rivastigmin

6-12 mg

Placebo

Rivastigmin

6-12 mg

Placebo

N=473

N=472

N=379

N=444

ADAS-Cog og: mindst 4-

points forbedring

21***

25***

CIBIC-Plus: forbedring

29***

32***

PDS: mindst 10%

forbedring

26***

30***

Mindst 4-pointsforbedring

af ADAS-Cog og med

ingen forværring af

CIBIC-Plus og PDS

12**

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Kliniske studier af demens, associeret med Parkinsons sygdom

Effekten af rivastigmin ved demens, associeret med Parkinsons sygdom, er demonstreret i et 24-ugers

multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret hovedstudie og dets 24-ugers open-label

forlængelsesfase. Patienter, der var involveret i dette studie, havde en MMSE-score (Mini-Mental State

Examination) på 10–24. Effekten blevet fastslået ved hjælp af to uafhængige skalaer, som blev

vurderet ved regelmæssige intervaller i løbet af en 6-måneders behandlingsperiode, som vist i tabel 5

nedenfor: ADAS-Cog, en måling af kognition og den globale måling ADCS-CGIC (Alheimer’s

Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Demens associeret med

Parkinsons sygdom

ADAS-Cog

rivastigmin

ADAS-Cog

placebo

ADCS-CGIC

rivastigmin

ADCS-CGIC

placebo

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

ITT - lOCF population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n=161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n=329)

3,8 ± 1,4

(n=165)

4,3 ± 1,5

2,88

<0,001

0,007

(n=287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n=154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n=289)

3,7 ± 1,4

(n=158)

4,3 ± 1,5

3,54

<0,001

<0,001

ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som en co-variat. En

positiv ændring indikerer forbedring.

Middeldata vist for anvendelighed, kategorisk analyse, der blev udført ved brug af van Elteren-test

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; lOCF: last Observation Carried Forward.

Selvom behandlingseffekten blev demonstreret i den samlede studiepopulation, indikerede data, at en

større behandlingseffekt i forhold til placebo blev set i subgruppen af patienter med moderat demens,

associeret med Parkinsons sygdom. Tilsvarende blev der observeret en større behandlingseffekt hos

patienter med visuelle hallucinationer (se tabel 6).

Tabel 6

Demens, associeret

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

ADAS-Cog

med Parkinsons sygdom

rivastigmin

placebo

rivastigmin

placebo

Patienter med visuelle

Hallucinationer

Patienter uden visuelle

hallucinationer

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n=60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n=220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n=101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

4,27

0,002

2,09

0,015

Patienter med moderat

demens (MMSE 10-17)

Patienter med let demens

(MMSE 18-24)

ITT + RDO population

Gennemsnitlig baseline ± SD

Gennemsnitsændring ved

24 uger ± SD

Justeret behandlingsforskel

p-værdi versus placebo

(n=87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n=44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n=237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n=115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

4,73

0,002

2,14

0,010

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baseline ADAS-Cog som kovariat.

En positiv ændring indikerer forbedring.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rivastigmin i alle undergrupper af den pædiatriske population med behandling af Alzheimers

demens og demens hos patienter med idiopatisk Parkinsons sygdom (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Rivastigmin smeltetablet er bioækvivalent til rivastigmin kapsler, med en lignende

absorptionshastighed og –udbredelse. Rivastigmin smeltetabletter kan anvendes som et alternativ til

rivastigmin kapsler.

Absorption

Rivastigmin absorberes hurtigt og fuldstændigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås på ca. 1 time.

Som følge af rivastigmins reaktion med sit målenzym er stigningen i biotilgængelighed ca. 1,5 gange

højere end forventet fra øgningen af dosis. Absolut biotilgængelighed efter en 3 mg dosis er ca.

36%±13%. Administration af rivastigmin sammen med føde forsinker optagelsen (tmax) med 90 min,

sænker Cmax og øger AUC med ca. 30%.

Fordeling

Proteinbinding af rivastigmin er ca. 40%. Det krydser let blodhjernebarrieren og har et tilsyneladende

fordelingsvolumen på 1,8–2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og fuldstændigt (halveringstid i plasma er ca. 1 time), primært via

kolinesterasemedieret hydrolyse til den decarbamylerede metabolit. Denne metabolit viser in vitro

minimal hæmning af acetylkolinesterase (<10%).

Resultater fra in vitro studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske interaktioner

med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,

CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater fra dyrestudier viser, at CYP-

isoenzymer kun i ringe grad er involveret i rivastigmin-metabolisering. Rivastigmins totale

plasmaclearance var ca. 130 l/t efter en 0,2 mg intravenøs dosis og faldt til 70 l/t efter en 2,7 mg

intravenøs dosis.

Elimination

Der findes ikke uændret rivastigmin i urinen; renal udskillelse af metabolitterne er den væsentligste

udskillelsesvej. Efter indgift af

C-rivastigmin var renal udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90%) inden for 24 timer. Under 1% af den indgivne dosis udskilles med fæces. Der er ikke nogen

akkumulering af rivastigmin eller decarbamyleret metabolit hos patienter med Alzheimers sygdom.

En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at nicotin øger den orale clearence af rivastigmin med

23% hos patienter med Alzheimers sygdom (n=75 rygere og 549 ikke-rygere), der får rivastigmin-

kapsler i en dosis på op til 12 mg/dag.

Ældre

Selv om biotilgængeligheden for rivastigmin er højere hos ældre end hos yngre raske frivillige

forsøgspersoner, viste studier af Alzheimerpatienter i alderen mellem 50 og 92 år ingen ændring i

biotilgængelighed med alderen.

Nedsat leverfunktion

for rivastigmin var cirka 60% højere, og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos

personer med let til moderat nedsat leverfunktion end hos raske personer.

Nedsat nyrefunktion

og AUC for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med moderat nedsat

nyrefunktion sammenlignet med raske personer; der var dog ingen ændringer af C

og AUC for

rivastigmin hos personer med svært nedsat nyrefunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kroniske toksicitetsstudier af rotter, mus og hunde viste kun effekter, der var forbundet med en

unormal høj farmakologisk aktivitet. Der blev ikke observeret nogen mål-organtoksicitet. Der blev

ikke fundet nogen human sikkerhedsmargin i dyreforsøgene på grund af følsomheden af de anvendte

dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests, på nær i en kromosonal

Abberation Test i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 104 gange den maksimale kliniske

relevante. In vivo micronucleus-testen var negativ. Hovedmetabolitten NAP226-90 viste heller ikke

genotoksisk potentiale.

Der var ingen tegn på karcinogenicitet i studier med mus og rotter ved den maksimalt tolererede dosis,

selvom optagelsen af rivastigmin og dets metabolitter var lavere end den humane optagelse. Når

mængde og koncentration af rivastigmin og dets metabolitter blev sat i relation til arealet af

legemsoverfladen var det omtrent ækvivalent til den maksimalt anbefalede humane daglige dosis på

12 mg; ved sammenligning med maksimal human dosis blev der dog opnået en seksdobling af dosis

hos dyr.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælk hos dyr. Studier med drægtige rotter og kaniner

med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation for et teratogent potentiale. Rottestudier med oral

indgift af rivastigmin viste ingen negative virkninger på fertilitet eller reproduktionsevne hos hanner

og hunner for hverken forældrene eller deres afkom.

Rivastigmin viste potentiale for let øjen/mucosal irritation i et studie med kaniner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Spearmintaroma (pebermynteolie, majsmaltodextrin)

Pebermyntearoma (maltodextrin, arabisk gummi, sorbitol E420, agermynteolie, l-menthol)

Crospovidon

Calciumsilikat

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 eller 112 x 1 tablet i æske med perforeret enkelt-dosis blisterpakning af

OPA/Al/PVC-folie og PET/Al peel-off-folie.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

28 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/042

30 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/043

56 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/044

60 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/045

112 x 1 smeltetablet: EU/1/09/525/046

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 11/5/2009

Dato for seneste fornyelse: 16. januar 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/1029

EUROPÆISK OFFENTLIG VURDERINGSRAPPORT (EPAR)

NIMVASTID

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP’s anbefalinger, kan du læse den faglige

drøftelse (også en del af denne EPAR).

Hvad er Nimvastid?

Nimvastid er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof rivastigmin. Det fås som kapsler (gule:

1,5 mg, orange: 3 mg, rødbrun: 4,5 mg, og rødbrun og orange: 6 mg) og som hvide smeltetabletter

(1,5 mg, 3 mg, 4.5 mg, og 6 mg). Smeltetabletter er tabletter, som opløser sig i munden.

Nimvastid er et ’generisk lægemiddel’. Det betyder, at Nimvastid er identisk med

et ”referencelægemiddel”, der allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU), og som hedder

Exelon. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med

spørgsmål og svar her

Hvad anvendes Nimvastid til?

Nimvastid anvendes til behandling af patienter med let til middelsvær Alzheimers sygdom, en

fremadskridende hjernesygdom, der gradvis angriber hukommelse, intellektuelle evner og adfærd.

Det kan desuden anvendes til behandling af let til middelsvær demens hos patienter med Parkinsons

sygdom.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Nimvastid?

Behandling med Nimvastid bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i diagnosticering og

behandling af Alzheimers sygdom og demens hos patienter med Parkinsons sygdom. Behandling bør

kun iværksættes, hvis patienten har en omsorgsgiver, der regelmæssigt overvåger patientens indtagelse

af Nimvastid. Behandlingen bør fortsætte, så længe det er til fordel for patienten. Ved bivirkninger kan

dosis nedsættes eller behandlingen ophøre.

Nimvastid skal gives to gange dagligt sammen med morgen- og aftensmåltidet. Kapslerne skal synkes

hele. Nimvastid-smeltetabletter tages ved, at de lægges under tungen, hvor de hurtigt opløses af spyttet,

før de sluges.

Startdosis for Nimvastid er 1,5 mg to gange dagligt. Hos patienter, der tåler denne dosis, kan dosis

øges i trin på 1,5 mg med mindst to uger mellem hvert trin, indtil en fast dosis på 3 til 6 mg to gange

dagligt er nået. For at få størst mulig gavnlig virkning bør der anvendes den højeste dosis, som

patienten tåler, dog ikke over 6 mg to gange dagligt.

Hvordan virker Nimvastid?

Det aktive stof i Nimvastid, rivastigmin, er et middel til behandling af demens. Hos patienter med

Alzheimers sygdom eller med demens som følge af Parkinsons sygdom vil visse hjerneceller dø. Det

medfører for lavt indhold af neurotransmitteren acetylcholin (et signalstof, som anvendes af

nervecellerne til indbyrdes kommunikation). Rivastigmin virker ved at blokere de enzymer, der

nedbryder acetylcholin: acetylcholinesterase og butyrylcholinesterase. Ved at blokere disse enzymer

øger Nimvastid hjernens indhold af acetylcholin. Derved mindskes symptomerne på Alzheimers

sygdom og på demens ved Parkinsons sygdom.

Hvordan blev Nimvastid undersøgt?

Da Nimvastid er et generisk lægemiddel, har undersøgelserne været begrænset til at påvise, at det er

bioækvivalent med referencelægemidlet (dvs. at de to lægemidler producerer samme mængde af det

aktive stof i kroppen).

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Nimvastid?

Da Nimvastid er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet, anses

benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Nimvastid godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at Nimvastid i overensstemmelse

med EU’s krav har vist sig at være af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Exelon. Det

var derfor CHMP's opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici som for Exelon. Udvalget

anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Nimvastid.

Andre oplysninger om Nimvastid:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Nimvastid til KRKA,d.d., Novo mesto den 11. maj 2009.

Den fuldstændige EPAR for Nimvastid findes her

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2009.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information