Neparvis

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
sacubitril, valsartan
Tilgængelig fra:
Novartis Europharm Limited
ATC-kode:
C09DX04
INN (International Name):
sacubitril / valsartan
Terapeutisk gruppe:
Agenter, der virker på renin-angiotensinsystemet
Terapeutisk område:
Hjertefejl
Terapeutiske indikationer:
Neparvis er indiceret hos voksne patienter til behandling af symptomatisk kronisk hjertesvigt med nedsat udstødningsfraktion.
Produkt oversigt:
Revision: 8
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004343
Autorisation dato:
2016-05-26
EMEA kode:
EMEA/H/C/004343

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Neparvis 24 mg/26 mg filmovertrukne tabletter

Neparvis 49 mg/51 mg filmovertrukne tabletter

Neparvis 97 mg/103 mg filmovertrukne tabletter

sacubitril/valsartan

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkniger som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Neparvis

Sådan skal du tage Neparvis

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Neparvis er et lægemiddel kendt som en angiotensinreceptor-neprilysinhæmmer. Det består af to

aktive stoffer, sacubitril og valsartan.

Neparvis anvendes til behandling af en langvarig type af hjertesvigt hos voksne.

Denne type hjertesvigt opstår, når hjertet er svagt og ikke kan pumpe nok blod til lungerne og resten af

kroppen. De mest almindelige symptomer på hjertesvigt er åndenød, mathed, træthed og hævelse af

ankler.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Neparvis

Tag ikke Neparvis:

hvis du er allergisk

over for sacubitril, valsartan eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i punkt 6). Hvis du tror, at du er allergisk over for noget af indholdet i

denne medicin, skal du spørge lægen til råds, før du tager Neparvis.

hvis du bruger en anden type af medicin, som kaldes en angiotensin-konverterings-

enzymhæmmer (ACE-hæmmer) (fx enalapril, lisinopril eller ramipril). ACE-hæmmere bruges

til at behandle for højt blodtryk eller hjertesvigt. Hvis du har taget en ACE-hæmmer, skal du

vente i 36 timer efter at have taget den sidste dosis, før du begynder at tage Neparvis (se ”Brug

af anden medicin sammen med Neparvis”).

hvis du eller et familiemedlem nogensinde har haft en reaktion, som kaldes angioødem (hævelse

af ansigt, læber, tunge og/eller hals, besvær med at trække vejret) når du har taget en ACE-

hæmmer eller en angiotensin-receptorblokker (ARB) (som fx valsartan, telmisartan eller

irbesartan).

hvis du har sukkersyge eller nedsat nyrefunktion, og du bliver behandlet med et

blodtrykssænkende lægemiddel, der indeholder aliskiren (se ”Brug af anden medicin sammen

med Neparvis”).

hvis du har en alvorlig leversygdom.

hvis du er gravid og er mere end 3 måneder henne (det er også bedst at undgå denne medicin i

den tidlige graviditet, se ”Graviditet og amning”).

Hvis noget af ovenstående passer på dig, må du ikke tage Neparvis, før du har talt med din læge.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken før du tager Neparvis:

hvis du bliver behandlet med en angiotensin-receptorblokker (ARB) eller aliskiren (se ”Tag

ikke Neparvis”).

hvis du nogensinde har haft angioødem (se ”Tag ikke Neparvis” og punkt 4 ”Bivirkninger”).

hvis du har et lavt blodtryk eller tager anden medicin, som kan nedsætte dit blodtryk (fx et

vanddrivende middel) eller lider af opkastning eller diarré, især hvis du er 65 år eller derover,

eller hvis du har en nyresygdom eller lavt blodtryk.

hvis du har en alvorlig nyresygdom.

hvis du er dehydreret

hvis du har en forsnævret nyrearterie.

hvis du har en leversygdom.

Din læge vil måske regelmæssigt undersøge mængden af kalium i dit blod i løbet af din behandling

med Neparvis.

Hvis noget af ovenstående passer på dig, skal du tale med din læge, apotekspersonalet eller

sygeplejersken, før du tager Neparvis.

Børn og unge

Dette lægemiddel bør ikke bruges til børn (under 18 år). Grunden er, at der ikke er gennemført forsøg

for denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Neparvis

Fortæl altid lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du bruger anden medicin eller har

gjort det for nylig. Det kan være nødvendigt at ændre dosis, tage andre forholdsregler eller endda

stoppe brugen af et af lægemidlerne. Dette er særlig vigtigt for følgende lægemidler:

ACE-hæmmere. Tag ikke Neparvis sammen med ACE-hæmmere. Hvis du har taget en ACE-

hæmmer, skal du vente i 36 timer efter at have taget den sidste dosis ACE-hæmmer, før du kan

starte med at tage Neparvis (se ”Tag ikke Neparvis”). Hvis du stopper med at tage Neparvis,

skal du vente i 36 timer efter at have taget din sidste dosis Neparvis, før du må begynde at tage

en ACE-hæmmer.

anden medicin brugt til at behandle hjertesvigt eller til at sænke blodtrykket, som fx

angiotensin-receptorblokker eller aliskiren (se ”Tag ikke Neparvis”).

nogle lægemidler kendt som statiner, der bruges til at sænke høje kolesteroltal (fx atorvastatin).

sildenafil, som er et lægemiddel, der bruges til at behandle rejsningsproblemer eller for højt

blodtryk i lungerne.

lægemidler, som øger mængden af kalium i blodet. Disse omfatter kaliumtilskud, kaliumholdige

salterstatninger, kaliumbesparende lægemidler og heparin.

smertestillende medicin af den type, der kaldes non-steroide antiinflammatoriske midler

(NSAID) eller selektive cyclooxygenase-2 (Cox-2) hæmmere. Hvis du tager noget af dette, vil

din læge måske ønske at kontrollere din nyrefunktion, når du starter eller ved justering af

behandlingen (se ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

lithium, et lægemiddel som bruges til at behandle visse typer psykiatriske sygdomme.

furosemid, som er et vanddrivende lægemiddel, der bruges til forøge den mængde af urin, du

producerer.

nitroglycerin, som er et lægemiddel, der bruges til behandling af angina.

visse typer antibiotika (rifamycingruppen), ciclosporin (bruges til at forebygge afstødning af

transplanterede organer) eller antivirale midler, som fx ritonavir (bruges til behandling af

HIV/AIDS).

metformin, som er et lægemiddel, der bruges til behandling af sukkersyge.

Hvis noget af ovenstående passer på dig, skal du tale med din læge eller apotekspersonalet før

du tager Neparvis.

Graviditet og amning

Graviditet

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror, du er (eller planlægger at blive) gravid. Din læge vil

normalt råde dig til at stoppe med at tage denne medicin, før du bliver gravid, eller så snart du ved, at

du er gravid og vil råde dig til at tage en anden medicin end Neparvis. Denne medicin bør ikke bruges

i den tidlige fase af graviditeten, og den må ikke tages, når du er mere end 3 måneder henne i

graviditeten, da det kan føre til alvorlig skade på din baby, hvis den bruges efter tredje måned i

graviditetsforløbet.

Amning

Neparvis frarådes til mødre, som ammer. Tal med din læge, hvis du ammer eller skal til at starte

amning.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Før du kører bil, bruger værktøj eller betjener maskiner eller udfører andre aktiviteter, som kræver

koncentration, skal du sikre dig, at du ved, hvordan Neparvis påvirker dig. Hvis du føler dig svimmel

eller meget træt, mens du tager dette lægemiddel, må du ikke køre bil, cykle eller bruge noget værktøj

eller maskiner.

3.

Sådan skal du tage Neparvis

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Du vil normalt skulle starte med at tage 24 mg/26 mg eller 49 mg/51 mg to gange daglig (én tablet om

morgenen og én tablet om aftenen). Din læge vil bestemme din nøjagtige startdosis baseret på, hvilken

medicin du tidligere har taget. Din læge vil derefter justere dosis afhængigt af, hvordan du reagerer på

behandlingen, indtil den bedste dosis for dig er fundet.

Den normalt anbefalede vedligeholdelsesdosis er 97 mg/103 mg to gange daglig (én tablet om

morgenen og én tablet om aftenen).

Patienter, der tager Neparvis, kan få lavt blodtryk (svimmelhed, uklarhed), et højt niveau af kalium i

blodet (som bliver opdaget, når din læge tager en blodprøve) eller nedsat nyrefunktion. Hvis dette

sker, kan din læge vælge at nedsætte dosis af eventuel anden medicin, du tager, nedsætte dosis af

Neparvis midlertidigt, eller fuldstændigt stoppe din behandling med Neparvis.

Synk tabletten med et glas vand. Du kan tage Neparvis med eller uden mad.

Hvis du har taget for meget Neparvis

Hvis du ved et uheld har taget for mange Neparvis-tabletter, eller hvis nogen anden har taget dine

tabletter, skal du kontakte din læge så hurtigt som muligt. Hvis du bliver voldsomt svimmel og/eller

besvimer, skal du fortælle det til din læge hurtigst muligt og lægge dig ned.

Hvis du har glemt at tage Neparvis

Det anbefales, at tage medicinen på samme tidspunkt hver dag. Hvis du imidlertid har glemt at tage en

dosis, skal du tage den næste på det planlagte tidspunkt for næste dosis. Du må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Neparvis

Hvis du stopper behandlingen med Neparvis, kan din tilstand forværres. Stop ikke med at tage din

medicin, med mindre din læge har bedt dig om det.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige.

Stop med at tage Neparvis og søg straks læge, hvis du mærker hævelse af ansigt, læber, tunge

og/eller hals, som kan give vejrtrækningsbesvær eller synkebesvær. Dette kan være tegn på

angioødem (en ikke almindelig bivirkning, der kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer).

Andre bivirkninger:

Hvis nogle af de bivirkninger, som er angivet nedenfor, bliver alvorlige, så fortæl det til din læge eller

apotekspersonalet.

Meget almindelige

(kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

lavt blodtryk (svimmelhed, uklarhed)

højt indhold af kalium i blodet (påvist i en blodprøve)

nedsat nyrefunktion

Almindelige (

kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

hoste

svimmelhed

diarré

lavt niveau af røde blodlegemer (påvist i en blodprøve)

træthed

(akut) nyresvigt (alvorlig nyresygdom)

lavt indhold af kalium i blodet (påvist i en blodprøve)

hovedpine

besvimelse

svaghed

føle sig syg (kvalme)

lavt blodtryk (svimmelhed, uklarhed) ved skift fra siddende eller liggende til stående stilling

gastritis (mavesmerter, kvalme)

følelse af, at alt drejer rundt

lavt blodsukkerniveau (påvist i en blodprøve)

Ikke almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

allergisk reaktion med udslæt og kløe

svimmelhed ved skift fra siddende til stående stilling

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakning og blister efter EXP. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte med fugt.

Brug ikke en Neparvis-pakning, som er beskadiget eller viser tegn på at have været åbnet.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Neparvis indeholder:

Aktive stoffer: sacubitril og valsartan.

Hver 24 mg/26 mg filmovertrukken tablet indeholder 24,3 mg sacubitril og 25,7 mg

valsartan (som sacubitril-valsartan- natriumsaltkompleks).

Hver 49 mg/51 mg filmovertrukken tablet indeholder 48,6 mg sacubitril og 51,4 mg

valsartan (sacubitril-valsartan-som natriumsaltkompleks).

Hver 97 mg/103 mg filmovertrukken tablet indeholder 97,2 mg sacubitril og 102,8 mg

valsartan (som sacubitril-valsartan-natriumsaltkompleks).

Øvrige indholdsstoffer i tabletkernen er mikrokrystallinsk cellulose, lavsubstitueret

hydroxypropylcellulose, crospovidon, magnesiumstearat, talcum og silica, kolloid vandfri.

Overtrækket for 24 mg/26 mg og 97 mg/103 mg tabletterne indeholder hypromellose,

titandioxid (E171), Macrogol 4000, talcum, rød jernoxid (E172), og sort jernoxid (E172).

Overtrækket for 49 mg/51 mg tabletten indeholder hypromellose, titandioxid (E171), Macrogol

4000, talcum, rød jernoxid (E172) og gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Neparvis 24 mg/26 mg filmovertrukne tabletter er violet-hvide ovale tabletter med ”NVR” på den ene

side og ”LZ” på den anden side. Tabletdimensioner: ca. 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 49 mg/51 mg filmovertrukne tabletter er svagt gule ovale tabletter med ”NVR” på den ene

side og ”L1” på den anden side. Tabletdimensioner: ca. 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 97 mg/103 mg filmovertrukne tabletter er lyserøde ovale tabletter med ”NVR” på den ene

side og ”L11” på den anden side. Tabletdimensioner: ca. 15,1 mm x 6,0 mm.

Tabletterne leveres i PVC/PVDC/Aluminiumsblisterpakninger med 14, 20, 28 eller 56 tabletter og

multipakninger med 196 tabletter (7 pakninger med 28 tabletter). 49 mg/51 mg og 97 mg/103 mg

tabletterne findes også i multipakninger med 168 tabletter (3 pakninger med 56 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

Novartis Pharma GmbH

Roonstrasse 25

D-90429 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 111

Eesti

SIA Novartis Blatics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.

Tel: +34 91 375 62 30

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas,

Lda.

Tel: +351 21 312 2000

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA “Novartis Baltics”

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Neparvis 24 mg/26 mg filmovertrukne tabletter

Neparvis 49 mg/51 mg filmovertrukne tabletter

Neparvis 97 mg/103 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Neparvis 24 mg/26 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 24,3 mg sacubitril og 25,7 mg valsartan (som sacubitril-

valsartan-natriumsaltkompleks).

Neparvis 49 mg/51 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 48,6 mg sacubitril og 51,4 mg valsartan (som sacubitril-

valsartan-natriumsaltkompleks).

Neparvis 97 mg/103 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 97,2 mg sacubitril og 102,8 mg valsartan (som sacubitril-

valsartan-natriumsaltkompleks).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet)

Neparvis 24 mg/26 mg filmovertrukne tabletter

Violethvid, oval, bikonvex filmovertrukken tablet med skrå kant, uden delekærv, præget med ”NVR”

på den ene side og ”LZ” på den anden. Tabletdimensioner er ca. 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 49 mg/51 mg filmovertrukne tabletter

Bleggul, oval, bikonvex filmovertrukken tablet med skrå kant, uden delekærv, præget med ”NVR” på

den ene side og ”L1” på den anden. Tabletdimensioner er ca. 13,1 mm x 5,2 mm.

Neparvis 97 mg/103 mg filmovertrukne tabletter

Lys pink, oval, bikonvex filmovertrukken tablet med skrå kant, uden delekærv, præget med ”NVR” på

den ene side og ”L11” på den anden. Tabletdimensioner er ca. 15,1 mm x 6,0 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Neparvis er indiceret til behandling af voksne patienter med symptomatisk kronisk hjertesvigt med

nedsat uddrivningsfraktion (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede startdosis af Neparvis er én tablet på 49 mg/51 mg to gange daglig, med undtagelse af

de tilfælde, der er beskrevet herunder. Dosis bør fordobles efter 2-4 uger til en måldosis på én tablet på

97 mg/103 mg to gange daglig, baseret på patientens toleranceevne (se pkt. 5.1).

Hvis patienten oplever tolerabilitetsproblemer (systolisk blodtryk [SBT]

≤95 mmHg, symptomatisk

hypotension, hyperkaliæmi, nedsat nyrefunktion), er justering af samtidigt administrerede

lægemidler, midlertidig nedtitrering eller seponering af Neparvis anbefalet (se pkt. 4.4).

I PARADIGM-HF-studiet blev Neparvis administreret sammen med anden medicin til hjertesvigt,

enten i stedet for en ACE-hæmmer eller andre angiotensin-II-receptorblokkere (ARB) (se pkt. 5.1).

Der er begrænset erfaring hos patienter, som ikke er i behandling med en ACE-hæmmer eller en ARB,

eller som tager lave doser af disse lægemidler. Derfor anbefales en startdosis på 24 mg/26 mg to gange

daglig samt langsom dosistitrering (fordobling hver 3.-4. uge) hos disse patienter (se ”Titration” under

pkt. 5.1).

Behandling bør ikke initieres hos patienter med serum-kalium-værdier >5,4 mmol/l eller med SBT

<100 mmHg (se pkt. 4.4). En startdosis på 24 mg/26 mg to gange daglig bør overvejes hos patienter

med SBT

≥100-110 mmHg.

Neparvis må ikke administreres sammen med en ACE-hæmmer eller en ARB. På grund af mulig

risiko for angioødem, må behandling med Neparvis ikke startes før mindst 36 timer efter, at

behandling med en ACE-hæmmer er afbrudt (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Biotilgængeligheden af valsartan-komponenten i Neparvis er højere end biotilgængeligheden af

valsartan i andre markedsførte tabletformuleringer (se pkt. 5.2).

Hvis en dosis glemmes, skal patienten tage den efterfølgende dosis på det planlagte tidspunkt.

Særlige populationer

Ældre patienter

Dosis skal tilpasses de ældre patienters nyrefunktion.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let (estimeret glomerulær filtrationshastighed

[eGFR] 60-90 ml/min/1,73 m

) nedsat nyrefunktion. En startdosis på 24 mg/26 mg to gange daglig bør

overvejes hos patienter med modetat nedsat nyrefunktion (eGFR 30-60 ml/min/1,73m

). Da der er

meget begrænset klinisk erfaring hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (eGFR

<30 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 5.1), skal Neparvis anvendes med forsigtighed og en startdosis på

24 mg/26 mg to gange daglig anbefales. Der er ingen erfaring hos patienter med nyresygdom i

slutstadiet og Neparvis anbefales ikke.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet, når Neparvis gives til patienter med let nedsat leverfunktion (Child-

Pugh klasse A). Der er begrænset klinisk erfaring hos patienter med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh klasse B) eller med ASAT/ALAT-værdier mere end to gange den øvre grænse for

normalværdier. Neparvis skal derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter og den anbefalede

startdosis er 24 mg/26 mg to gange daglig (se pkt. 4.4 og 5.2).

Neparvis er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion, biliær cirrhose eller

cholestase (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Neparvis’ sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Administration

Til oral anvendelse.

Neparvis kan indtages med eller uden mad (se pkt. 5.2). Tabletterne skal synkes med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Brug sammen med ACE-hæmmere (se pkt. 4.4 og 4.5). Neparvis må ikke indgives før 36 timer

efter behandling med ACE-hæmmer er afbrudt.

Kendt angioødem i anamnesen i forbindelse med tidligere behandling med ACE-hæmmer eller

ARB (se pkt. 4.4).

Hereditær eller idiopatisk angioødem (se pkt. 4.4).

Brug sammen med lægemidler indeholdende aliskiren hos patienter med diabetes mellitus eller

hos patienter med nedsat nyrefunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.4 og 4.5).

Svært nedsat leverfunktion, biliær cirrhose eller cholestase (se pkt. 4.2).

Andet og tredje trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

På grund af en øget risiko for angioødem er en kombination af Neparvis og en ACE-hæmmer

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Neparvis må ikke påbegyndes før 36 timer efter indtagelse af den

sidste dosis ACE-hæmmer. Hvis behandling med Neparvis afbrydes, må behandling med ACE-

hæmmer ikke påbegyndes før 36 timer efter sidste dosis Neparvis (se pkt. 4.2, 4.3, og 4.5).

Det frarådes at give Neparvis sammen med en direkte reninhæmmer som fx aliskiren (se

pkt. 4.5). En kombination af Neparvis og produkter indeholdende aliskiren er kontraindiceret

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m

) (se

pkt. 4.3 og 4.5).

Neparvis indeholder valsartan og må derfor ikke gives sammen med et andet produkt

indeholdende en ARB.

Hypotension

Behandling må ikke initieres, medmindre SBT er ≥100 mmHg. Der er ikke udført studier hos patienter

med SBT <100 mmHg (se pkt. 5.1).

Der er forekommet symptomatisk hypotension hos patienter

behandlet med Neparvis i kliniske studier (se pkt. 4.8), især hos patienter ≥65 år, patienter med

nyresygdom og patienter med lavt SBT (<112 mmHg.). Ved behandlingsstart eller under dosistitrering

med Neparvis bør blodtrykket monitoreres regelmæssigt. Ved forekomst af hypotension anbefales

midlertidig nedtitrering eller seponering af Neparvis (se pkt. 4.2). Det bør overvejes at justere dosis af

diuretika, samtidigt administrerede antihypertensiva og hypotensionsbehandling af andre årsager (fx

hypovolæmi). Risiko for symptomatisk hypotension er størst, hvis patienten har hypovolæmi fx

forårsaget af behandling med diuretika, saltfattig diæt, diarré eller opkastning. Hyponatriæmi og/eller

hypovolæmi bør korrigeres før behandling med Neparvis påbegyndes. En sådan korrektiv handling

skal opvejes omhyggeligt over for risikoen for væske-overload.

Nedsat nyrefunktion

Vurdering af patienter med hjertesvigt bør altid inkludere måling af nyrefunktionen. Patienter med let

til moderat nedsat nyrefunktion har større risiko for at udvikle hypotension (se pkt. 4.2). Der er meget

begrænset klinisk erfaring hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (estimeret GFR

<30 ml/min/1,73m

), og disse patienter kan være i størst fare for hypotension (se pkt. 4.2). Der er

ingen erfaring hos patienter med nyresygdom i slutstadiet og Neparvis anbefales ikke.

Forværring af nyrefunktionen

Brug af Neparvis kan være forbundet med nedsat nyrefunktion. Risikoen kan være forøget ved

dehydrering eller brug sammen med non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDer) (se pkt. 4.5).

Nedtitrering bør overvejes hos patienter, som udvikler klinisk signifikant fald i nyrefunktionen.

Hyperkaliæmi

Behandling bør ikke initieres, hvis serum-kalium-niveauet er >5,4 mmol/l. Anvendelse af Neparvis

kan være forbundet med en øget risiko for hyperkaliæmi, selvom hypokaliæmi også kan forekomme

(se pkt. 4.8). Det anbefales at monitorere serumkalium, især hos patienter, som har risikofaktorer som

fx nedsat nyrefunktion, diabetes mellitus eller hypoaldosteronisme, eller som er på en diæt med højt

kaliumindhold, eller som behandles med mineralokortikoidantagonister (se pkt. 4.2). Hvis patienter får

klinisk signifikant hyperkaliæmi, anbefales justering af samtidigt administrerede lægemidler eller

midlertidig nedtitrering eller seponering. Hvis serumkaliumniveauet er >5,4 mmol/l, bør seponering

overvejes.

Angioødem

Der er forekommet angioødem hos patienter behandlet med Neparvis. Ved forekomst af angioødem

skal Neparvis straks seponeres, og der skal iværksættes passende behandling og monitorering, indtil

der er opnået komplet og vedvarende ophør af symptomer. Neparvis må ikke gives igen. I de tilfælde

af verificeret angioødem, hvor hævelsen var begrænset til ansigt og læber, ophørte tilstanden normalt

uden behandling, men anvendelse af antihistaminer mildnede symptomerne.

Angioødem forbundet med larynxødem kan være fatalt. Hvor tunge, glottis eller larynx er omfattet

med risiko for luftvejsobstruktion, skal der straks iværksættes passende behandling, fx

adrenalinopløsning 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) og/eller foranstaltninger nødvendige for at sikre frie

luftveje.

Der er ikke udført studier hos patienter med angioødem i anamnesen. Da de kan have en højere risiko

for angioødem, skal der udvises forsigtighed, hvis Neparvis anvendes til disse patienter. Neparvis er

kontraindiceret hos patienter, som tidligere har oplevet angioødem relateret til ACE-hæmmere, til

behandling med ARB eller med hereditær eller idiopatisk angioødem (se pkt. 4.3).

Sorte patienter har øget følsomhed for udvikling af angioødem (se pkt. 4.8).

Patienter med renal arteriostenose

Neparvis kan øge mængden af serumkreatinin og urinstof i blodet hos patienter med bilateral eller

unilateral renal arteriestenose. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med renal arteriestenose,

og det anbefales at monitorere nyrefunktionen.

Patienter med NYHA klasse IV

Der skal udvises forsigtighed ved påbegyndelse af behandling med Neparvis hos patienter med NYHA

klasse IV, da der er begrænset klinisk erfaring hos denne population.

B-type natriuretisk peptid (BNP)

BNP er ikke egnet som markør for hjertesvigt hos patienter behandlet med Neparvis, da dette er et

neprilysinsubstrat (se pkt. 5.1).

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er begrænset klinisk erfaring hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse

B) eller med ASAT/ALAT-værdier mere end to gange det dobbelte af den øvre grænse for

normalværdier. Eksponering kan være forøget og sikkerheden er ikke kendt hos disse patienter.

Forsigtighed er derfor anbefalet ved anvendelse hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). Neparvis er

kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion, biliær cirrhose og cholestase (Child-

Pugh klasse C) (se pkt. 4.3).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktioner som fører til kontraindikation

ACE-hæmmere

Anvendelse af Neparvis sammen med ACE-hæmmere er kontraindiceret, da samtidig hæmning af

neprilysin (NEP) og ACE kan øge risikoen for angioødem. Neparvis må ikke påbegyndes før 36 timer

efter indtagelse af den sidste dosis ACE-hæmmer. Behandling med ACE-hæmmer må ikke

påbegyndes før 36 timer efter den sidste dosis Neparvis (se pkt. 4.2 og 4.3).

Aliskiren

Anvendelse af Neparvis sammen med produkter indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller hos patienter med nedsat nyrefunktion (eGFR

<60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.3). Kombination af Neparvis med direkte reninhæmmere som fx

aliskiren frarådes (se pkt. 4.4). Kombination af Neparvis med aliskiren er muligvis forbundet med en

højere hyppighed af bivirkniner som fx hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive

akut nyresvigt) (se pkt. 4.3 og 4.4).

Interaktioner som medfører at samtidig anvendelse frarådes

Da Neparvis indeholder valsartan, bør det ikke anvendes sammen med et andet produkt indeholdende

en ARB (se pkt 4.4).

Interaktioner der kræver forsigtighed

OATP1B1- og OATP1B3-substrater, fx statiner

In vitro

data tyder på, at sacubitril hæmmer OATP1B1- og OATP1B3-transportører. Neparvis kan

derfor øge den systemiske eksponering af OATP1B1- og OATP1B3-substrater som fx statiner.

Anvendelse sammen med Neparvis øgede C

af atorvastatin og dets metabolitter op til 2 gange og

AUC op til 1,3 gange. Der skal udvises forsigtighed, når Neparvis anvendes sammen med statiner. Der

blev ikke observeret nogen klinisk relevant interaktion ved kombinationsbehandling med simvastatin

og Neparvis.

PDE-5-hæmmere inklusive sildenafil

Tillæg af en enkelt dosis sildenafil til Neparvis ved

steady state

hos patienter med hypertension var

forbundet med signifikant højere blodtrykssænkning sammenlignet med administration af Neparvis

alene. Der skal derfor udvises forsigtighed, når sildenafil eller anden PDE-5-hæmmer initieres hos

patienter behandlet med Neparvis.

Kalium

Anvendelse sammen med kaliumbesparende diuretika (triamteren, amilorid), mineralokortikoid-

antagonister (fx spironolacton, eplerenon), kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

stoffer (som fx heparin) kan føre til forhøjelse af serumkalium og forhøjelse af serumkreatinin. Det

anbefales at monitorere serumkalium, hvis Neparvis administreres sammen med disse stoffer (se

pkt. 4.4).

Non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDer) inklusive selektive cyclooxygenase-2 (COX-2)-

hæmmere

Anvendelse af Neparvis sammen med NSAIDer kan hos ældre patienter, patienter med væskemangel

(inklusive dem som er i diuretisk behandling) eller patienter med kompromitteret nyrefunktion

medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen. Det anbefales derfor at overvåge nyrefunktionen

ved start eller ved ændring af behandlingen hos patienter, der får Neparvis og samtidig tager NSAID

(se pkt. 4.4).

Lithium

Der er rapporteret reversibelt forhøjede serumkoncentrationer og toksicitet af lithium ved

administration af lithium sammen med ACE-hæmmere eller angiotensin II-receptorantagonister.

Interaktion mellem Neparvis og lithium er ikke undersøgt, denne kombination kan derfor ikke

anbefales. Hvis det vurderes, at kombinationen er nødvendig, anbefales omhyggelig monitorering af

lithiumniveauet i blodet. Hvis der også gives et diuretikum, kan risikoen for lithiumtoksicitet være

yderligere øget.

Furosemid

Samtidig indgift af Neparvis og furosemid har ingen indvirkning på Neparvis’ farmakokinetik, men

reducerede C

og AUC for furosemid med henholdsvis 50 % og 28 %. Mens der ikke var nogen

relevant ændring i urinvolumen, var urinsekretionen af natrium reduceret i mellem 4 og 24 timer efter

samtidig administration. Den gennemsnitlige daglige dosis af furosemid var uændret fra baseline til

slutningen af PARADIGM-HF-studiet hos patienter behandlet med Neparvis.

Nitrater, fx nitroglycerin

Der var ingen interaktion mellem Neparvis og intravenøst indgivet nitroglycerin med hensyn til

blodtryksnedsættelse. Samtidig indgift af nitroglycerin og Neparvis var ledsaget af en

behandlingsforskel i hjertefrekvensen på 5 slag/minut sammenlignet med indgift af nitroglycerin

alene. En lignende virkning på hjertefrekvensen kan forekomme, når Neparvis anvendes sammen med

nitrater i sublingual, oral eller transdermal form. Som udgangspunkt er dosisjustering ikke nødvendig.

OATP- og MRP2-transportproteiner

Den aktive metabolit af sacubitril (LBQ657) og valsartan er OATP1B1, OATP1B3, OAT1 og OAT3

substrater; valsartan er også et MRP2-substrat. Det er derfor muligt, at anvendelse af Neparvis

sammen med hæmmere af OATP1B1, OATP1B3 og OAT3 (fx rifampicin, ciclosporin), OAT1 (fx

tenofovir, cidofovir) eller MRP2 (fx ritonavir) kan øge den systemiske eksponering af LBQ657 eller

valsartan. Der skal udvises passende forsigtighed, når samtidig behandling med sådanne lægemidler

startes eller afsluttes.

Metformin

Samtidig indgift af Neparvis og metformin reducerede både C

og AUC for metformin med 23 %.

Den kliniske relevans af disse fund kendes ikke. Ved start af behandling med Neparvis hos patienter,

der får metformin, skal patientens kliniske status derfor vurderes.

Ingen signifikant interaktion

Der er ikke observeret klinisk relevant lægemiddelinteraktion, når Neparvis blev givet sammen med

digoxin, warfarin, hydrochlortiazid, amlodipin, omeprazol, carvedilol, eller en kombination af

levonorgestrel/ethinyl østradiol.

CYP interaktioner

In-vitro

-metaboliseringsstudier tyder på, at der kun er lille potentiale for CYP-baserede

lægemiddelinteraktioner, da Neparvis kun i begrænset omfang metaboliseres via CYP-enzymer.

Neparvis hverken inducerer eller hæmmer CYP-enzymer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Neparvis anbefales ikke i det første trimester af graviditet og er kontraindiceret i det andet og tredje

trimester af graviditet (se pkt. 4.3).

Valsartan

Epidemiologisk data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter eksponering for ACE-hæmmere

under graviditetens første trimester er ikke entydige. En let forhøjet risiko kan dog ikke udelukkes.

Der er ingen kontrollerede epidemiologiske data angående risikoen ved brug af ARB, men lignende

risici kan eksistere for denne gruppe af lægemidler. Medmindre fortsat behandling med ARB vurderes

at være nødvendig, bør patienter, som planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ

hypertensionsbehandling med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug ved graviditet. Ved

konstateret graviditet skal behandlingen med ARB afbrydes med det samme, og om nødvendigt skal

en anden behandling påbegyndes. Eksponering for behandling med ARB under andet og tredje

trimester er kendt for at medføre human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion,

forsinket kranieossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi).

Hvis eksponering for ARB er sket fra andet trimester af graviditeten, anbefales det at udføre

ultralydsundersøgelse af nyrefunktion og kranie. Spædbørn hvis mødre har taget ARB bør observeres

tæt for hypotension (se pkt. 4.3).

Sacubitril

Der er ingen data vedrørende anvendelse af sacubitril hos gravide kvinder. Dyrestudier har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Neparvis

Der er ingen data vedrørende anvendelse af Neparvis hos gravide kvinder. Dyrestuder med Neparvis

har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Amning

Det er ukendt, om Neparvis udskilles i human mælk. Neparvis’ komponenter sacubitril og valsartan

blev udskilt i mælk hos diegivende rotter (se pkt. 5.3). På grund af den potentielle risiko for

bivirkninger hos de ammede nyfødte/spædbørn, bør Neparvis ikke anvendes under amning. Det skal

besluttes, om amning eller behandling skal ophøre, idet der tages højde for vigtigheden af Neparvis for

moderen.

Fertilitet

Virkningen af Neparvis på human fertilitet er ikke undersøgt. Studier hos han- og hunrotter viste ikke

skadelige virkninger på fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Neparvis påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Ved bilkørsel eller

betjening af maskiner skal der tages hensyn til, at der lejlighedsvis kan opstå svimmelhed eller

træthed.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger ved behandling med Neparvis var hypotension,

hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4). Angioødem blev rapporteret hos patienter

behandlet med Neparvis (se beskrivelse af udvalgte bivirkninger).

Sikkerheden af Neparvis hos patienter med kronisk hjertesvigt blev undersøgt i det pivotale fase 3-

studie PARADIGM-HF, hvor man sammenlignede patienter behandlet 2 gange daglig med enten

97 mg/103 mg Neparvis (n=4203) eller 10 mg enalapril (n=4229). Den gennemsnitlige

eksponeringsvarighed hos patienter randomiseret til Neparvisgruppen var 24 måneder; 3271 patienter

blev behandlet i mere end et år.

I PARADIGM-HF-studiet var patienterne tidligere behandlet med ACE-hæmmere og/eller ARB og

skulle også inden den randomiserede dobbeltblindede periode fuldføre en sekventiel enalapril og

Neparvis run-in periode (gennemsnitlig lægemiddeleksponering var henholdsvis 15 og 29 dage).

Under enalapril run-in perioden udgik 1102 patienter (10,5 %) permanent af studiet, 5,6 % på grund af

bivirkninger, hyppigst renal dysfunktion (1,7 %), hyperkaliæmi (1,7 %) og hypotension (1,4 %).

Under Neparvis run-in perioden udgik 10,4 % af patienterne permanent, 5,9 % på grund af en

bivirkning, hyppigst renal dysfunktion (1,8 %), hypotension (1,7 %) og hyperkaliæmi (1,3 %). Med

baggrund i afbrydelserne af studiet under run-in perioderne kan bivirkningsfrekvenserne, der er

præsenteret i tabellen nedenfor, være lavere end de forventede bivirkningsfrekvenser i klinisk praksis.

I den dobbeltblinde periode af PARADIGM-HF-studiet forekom afbrydelse af behandlingen hos

450 patienter behandlet med Neparvis (10,7 %) og 516 patienter behandlet med enalapril (12,2 %).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne er ordnet efter systemorganklasse og derefter efter frekvens med de hyppigste først

baseret på følgende konvention: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000). Inden

for hver frekvensgruppe er bivirkningerne ordnet efter faldende alvorlighed.

Tabel 1

Liste over bivirkninger

Organklasse

Foretrukken betegnelse

Hyppighed

Blod og lymfesystem

Anæmi

Almindelig

Immunsystemet

Overfølsomhed

Ikke almindelig

Metabolisme og ernæring

Hyperkaliæmi*

Meget almindelig

Hypokaliæmi

Almindelig

Hypoglykæmi

Almindelig

Nervesystemet

Svimmelhed

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Synkope

Almindelig

Postural svimmelhed

Ikke almindelig

Øre og labyrint

Vertigo

Almindelig

Vaskulære sygdomme

Hypotension*

Meget almindelig

Ortostatisk hypotension

Almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste

Almindelig

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Almindelig

Kvalme

Almindelig

Gastritis

Almindelig

Hud og subkutane væv

Pruritus

Ikke almindelig

Udslæt

Ikke almindelig

Angioødem*

Ikke almindelig

Nyrer og urinveje

Nedsat nyrefunktion*

Meget almindelig

Nyresvigt (nyresvigt, akut

nyresvigt)

Almindelig

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Træthed

Almindelig

Asteni

Almindelig

*Se beskrivelse af udvalgte bivirkninger.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Angioødem

Der er forekommet angioødem hos patienter behandlet med Neparvis. I PARADIGM-HF blev

angioødem rapporteret hos 0,5 % af patienter behandlet med Neparvis sammenlignet med 0,2 % hos

patienter behandlet med enalapril. Frekvensen af angioødem var højere hos sorte patienter behandlet

med Neparvis (2,4 %) og enalapril (0,5 %) (se pkt. 4.4).

Hyperkaliæmi og serum-kalium

I PARADIGM-HF forekom hyperkaliæmi og serumkaliumkoncentrationer på >5,4 mmol/l hos

henholdsvis 11,6 % og 19,7 % af patienter behandlet med Neparvis og henholdsvis 14,0 % og 21,1 %

af patienter behandlet med enalapril.

Blodtryk

I PARADIGM-HF forekom hypotension og klinisk relevant lavt systolisk blodtryk (<90 mmHg og

reduktion fra

baseline

på >20 mmHg) hos henholdsvis 17,6 % og 4,76 % af patienter behandlet med

Neparvis sammenlignet med henholdsvis 11,9 % og 2,67 % af patienter behandlet med enalapril.

Nedsat nyrefunktion

I PARADIGM-HF forekom nedsat nyrefunktion hos 10,1 % af patienter behandlet med Neparvis og

hos 11,5 % af patienter behandlet med enalapril.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der foreligger begrænsede data vedrørende overdosering hos mennesker. En enkelt dosis Neparvis på

583 mg sacubitril/617 mg valsartan og gentagne doser på 437 mg sacubitril/463 mg valsartan

(14 dage) blev undersøgt hos voksne frivillige forsøgspersoner og var veltolererede.

Det mest sandsynlige symptom på overdosering er hypotension på grund af Neparvis’

blodtrykssænkende virkning. Der bør iværksættes symptomatisk behandling.

På grund af høj proteinbinding er det usandsynligt, at lægemidlet kan fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler med virkning på renin-angiotensin-systemet; angiotensin-II-

antagonister, andre kombinationer, ATC-kode: C09DX04

Virkningsmekanisme

Neparvis udøver virkningsmekanismen af en angiotensinreceptor-neprilysin-hæmmer idet LBQ657,

som er den aktive metabolit af prodruget sacubitril, hæmmer neprilysin (neutral endopeptidase; NEP)

samtidig med, at valsartan blokerer angiotensin II type-1 (AT1) receptoren. Neparvis’ komplementære

kardiovaskulære fordele hos patienter med hjertesvigt forklares med, at peptider, som nedbrydes af

neprilysin, som fx natriuretiske peptider (NP), øges ved hjælp af LBQ657 samtidigt med, at de

virkninger, som forårsages af angiotensin II, hæmmes ved hjælp af valsartan. NP’er udøver deres

virkning ved at aktivere membranbundne guanylylcyclasekoblede receptorer, hvilket fører til øgede

koncentrationer af den sekundære messenger cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP), hvilket kan

resultere i vasodilatation, natriurese og diurese, øget glomerulær filtrationshastighed og renal

blodgennemstrømning, hæmning af renin- og aldosteronfrigivelse, reduktion af sympatisk aktivitet og

anti-hypertrofisk og anti-fibrotisk virkning fremmes.

Valsartan hæmmer angiotensin IIs skadelige virkninger på hjerte-kar og nyrer ved en selektiv

blokering af AT1-receptoren og ved også at hæmme angiotensin II-afhængig aldosteronfrigivelse.

Dette forhindrer vedvarende aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, som ville forårsage

vasokonstriktion, renal natrium- og væskeretention, aktivering af cellevækst og proliferation med

deraf følgende mangelfuld kardiovaskulær remodellering.

Farmakodynamisk virkning

De farmakodynamiske virkninger af Neparvis blev evalueret efter administration af en enkeltdosis og

gentagne doser hos raske forsøgspersoner og patienter med hjertesvigt, og stemmer overens med

samtidig neprilysinhæmning og RAAS-blokade. I et 7-dages valsartankontrolleret studie hos patienter

med nedsat uddrivningsfraktion (HFrEF), resulterede administration af Neparvis i en initial øgning i

natriurese, øget urin cGMP og sænkede plasmakoncentrationer af MR-proANP (mid-regional pro-

atrial natriuretic peptide) og NT-proBNP (N-terminal prohormone brain natriuretic peptide)

sammenlignet med valsartan. I et 21-dages studie hos HFrEF-patienter øgede Neparvis urin ANP og

cGMP, og plasma cGMP, og mindskede plasma NT-proBNP, aldosteron og endothelin-1

sammenlignet med baseline. AT1-receptoren blev også blokeret, vist ved øget plasmareninaktivitet og

øgede plasmareninkoncentrationer. I PARADIGM-HF-studiet mindskede Neparvis plasma NT-

proBNP og øgede plasma BNP og urin cGMP sammenlignet med enalapril. BNP er ikke egnet som

biomarkør for hjertesvigt hos patienter i behandling med Neparvis, da BNP er et neprilysinsubstrat (se

pkt. 4.4). NT-proBNP er ikke et neprilysinsubstrat og er derfor bedre egnet som biomarkør.

I et omhyggeligt QT

-studie hos raske, frivillige mænd havde enkeltdoser på Neparvis 194 mg

sacubitril/206 mg valsartan og 583 mg sacubitril/617 mg valsartan ingen virkning på hjertets

repolarisation.

Neprilysin er et af mange enzymer, som er involveret i udskillelsen af amyloid-β (Aβ) fra hjerne og

cerebrospinalvæske (CSF). Administration af Neparvis 194 mg sacubitril/206 mg valsartan en gang

daglig i 2 uger til raske forsøgspersoner var forbundet med en øgning i CSF Aβ1-38 sammenlignet

med placebo, der var ingen ændringer i koncentrationerne af CSF Aβ1-40 og 1-42. Den kliniske

relevans af dette fund er ukendt (se pkt. 5.3).

Klinisk virkning og sikkerhed

Styrkerne på 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg og 97 mg/103 mg henviser i nogle publikationer til 50, 100

og 200 mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF var et multinationalt, randomiseret, dobbeltblindet studie hos 8442 patienter, hvori

Neparvis blev sammenlignet med enalapril, begge blev givet til voksne patienter med kronisk

hjertesvigt NYHA klasse II-IV og nedsat uddrivningsfraktion (venstre ventrikel ejektionsfraktion

[LVEF] ≤40 %, som senere blev ændret til ≤35 %) i tillæg til anden behandling for hjertesvigt. Det

primære endepunkt var en kombination af kardiovaskulær (CV) død eller hospitalsindlæggelse på

grund af hjertesvigt (HF). Patienter med SBT <100 mmHg, svært nedsat nyrefunktion (eGFR

<30 ml/min/1,73 m

) og svært nedsat leverfunktion blev ekskluderet ved screening og er derfor ikke

studeret prospektivt.

Forud for deltagelse i studiet var patienterne velbehandlede på standardbehandling, som inkluderede

ACE-hæmmere/ARBer (>99 %), betablokkere (94 %), mineralokortikoidantagonister (58 %) og

diuretika (82 %). Den gennemsnitlige opfølgningsperiode var 27 måneder, og patienterne blev

behandlet i op til 4,3 år.

Patienterne skulle afbryde deres eksisterende ACE-hæmmer- eller ARB-behandling og indgå i en

sekventiel enkeltblindet run-in periode, i hvilken de blev behandlet med 10 mg enalapril 2 gange

daglig efterfulgt af enkeltblindet behandling med Neparvis 100 mg 2 gange daglig stigende til 200 mg

2 gange daglig (se pkt. 4.8 angående afbrydelser i denne periode). De blev derefter randomiseret til

den dobbeltblindede studieperiode, i hvilken de fik enten 200 mg Neparvis 2 gange daglig eller 10 mg

enalapril 2 gange daglig [Neparvis (n=4209); enalapril (n=4233)].

Studiepopulationens gennemsnitsalder var 64 år, og 19 % var 75 år eller ældre. På

randomiseringstidspunktet var 70 % af patienterne i NYHA klasse II, 24 % var i klasse III, og 0,7 %

var i klasse IV. Den gennemsnitlige LVEF var 29 %, og der var 963 (11,4 %) patienter med LVEF

>35 % og ≤40 % ved

baseline

I Neparvisgruppen var 76 % af patienterne stadigvæk på måldosis 200 mg 2 gange daglig ved

afslutningen af forsøget (gennemsnitlig daglig dosis på 375 mg). I enalaprilgruppen var 75 % af

patienterne stadigvæk på måldosis 10 mg 2 gange daglig ved afslutningen af forsøget (gennemsnitlig

daglig dosis på 18,9 mg).

Neparvis viste overlegenhed over for enalapril, idet risiko for kardiovaskulær død eller

hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt blev mindsket til 21,8 % sammenlignet med 26,5 % hos

de enalaprilbehandlede patienter. Den absolutte risikoreduktion var 4,7 % for samlet CV død eller

hospitalsindlæggelse på grund af HF, 3,1 % for CV død alene og 2,8 % for første hospitalisering på

grund af HF alene. Den relative risikoreduktion var 20 %

versus

enalapril (se Tabel 2). Denne virkning

sås tidligt og varede ved gennem hele studieperioden (se Figur 1). Begge komponenter havde

indflydelse på risikoreduktionen. Pludselig død udgjorde 45 % af de kardiovaskulære dødsfald og blev

reduceret med 20 % hos Neparvisbehandlede patienter sammenlignet med enalaprilbehandlede

patienter (HR 0,80, p=0,0082). Pumpesvigt udgjorde 26 % af de kardiovaskulære dødsfald og blev

reduceret med 21 % hos Neparvisbehandlede patienter sammenlignet med enalaprilbehandlede

patienter (HR 0,79, p=0,0338).

Risikoreduktionen var konstant på tværs af subgrupper inklusive: køn, alder, race, geografi, NYHA–

klasse (II/III), uddrivningsfraktion, nyrefunktion, tidligere diabetes eller hypertension, tidligere

behandling for hjertesvigt og hjerteflimmer.

Neparvis forbedrede overlevelse med en signifikant reduktion i generel dødelighed på 2,8 %

(Neparvis, 17 %, enalapril, 19,8 %). Den relative risikoreduktion var 16 % sammenlignet med

enalapril (se Tabel 2).

Tabel 2

Behandlingseffekt for det primære sammensatte endepunkt, dets komponenter og

generel dødelighed over en gennemsnitlig opfølgningstid på 27 måneder

Neparvis

N=4187

n (%)

Enalapril

N=4212

n (%)

Hazard ratio

(95% CI)

Relativ

risiko-

reduktion

p-værdi ***

Primært samlet

endepunkt for CV

død og

hospitalsindlæggelse

ved hjertesvigt*

914 (21,83)

1117 (26,52)

0,80 (0,73, 0,87)

0,0000002

Individuelle komponenter af det primære endepunkt

CV død**

558 (13,33)

693 (16,45)

0,80 (0,71, 0,89)

0,00004

Første

hospitalsindlæggelse

ved hjertesvigt

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71, 0,89)

0,00004

Sekundært endepunkt

Total dødelighed

711 (16,98)

835 (19,82)

0,84 (0,76, 0,93)

0,0005

*Det primære endepunkt blev defineret som tid til første hændelse af CV død eller hospitalisering på

grund af HF.

** CV død inkluderede alle patienter som døde op til cut-off dato uafhængigt af tidligere

hospitalsindlæggelse.

***En-sidet p-værdi

Fuldt analysesæt

Figur 1

Kaplan-Meier kurver for det primære samlede endepunkt og komponenten CV død

Tid til første forekomst af CV død eller indlæggelse ved hjertesvigt

i PARADIGM-HF

Enalapril

(N=4212)

Neparvis (N=4187)

P<0,0001

HR (95%CI):

0,798 (0,731, 0,871)

Tid efter randomisering (dage)

1080

1260

KM estimat for den kumulative

rate af hændelser (%)

4187

3922

3663

3018

2257

1544

4212

Neparvis

Antal

risikopatienter

3883

3579

2922

2123

1488

Enalapril

Tid til forekomst af CV død i PARADIGM-HF

Enalapril (N=4212)

Neparvis (N=4187)

P<0,0001

HR (95%CI):

0,799 (0,715, 0,893)

Tid efter randomisering (dage)

1080

1260

KM estimat for den kumulative

rate af hændelser (%)

4187

4056

3891

3282

2478

1716

1005

4212

Neparvis

4051

3860

3231

2410

1726

Enalapril

Antal

risikopatienter

TITRATION

TITRATION var et 12-ugers sikkerheds- og tolerabilitetsstudie hos 538 patienter med kronisk

hjertesvigt (NYHA klasse II-IV) og systolisk dysfunktion (venstre ventrikel ejektionsfraktion ≤35 %),

som ikke tidligere havde fået ACE-hæmmer eller ARB-behandling, eller som var på varierende doser

af ACE-hæmmere eller ARB-er før studiestart. Patienterne fik en startdosis på 50 mg Neparvis

2 gange daglig, og blev titreret op til 100 mg 2 gange daglig, derefter til måldosis på 200 mg 2 gange

daglig med enten et 3-ugers eller 6-ugers regime.

Flere patienter, som ikke tidligere havde været behandlet med ACE-hæmmer eller ARB, eller som var

på lavdosisbehandling (svarende til <10 mg enalapril/dag), kunne opnå og vedligeholde 200 mg

Neparvis ved optitrering over 6 uger (84,8 %)

versus

3 uger (73,6 %). Samlet nåede 76 % af

patienterne op på Neparvis’ måldosis 200 mg to gange daglig og kunne vedligeholde den uden

afbrydelse eller nedtitrering i studieperioden på 12 uger.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultater af studier med

Neparvis i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af hjertesvigt (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Valsartan indeholdt i Neparvis har en højere biotilgængelighed end valsartan i andre markedsførte

tabletformuleringer; 26 mg, 51 mg og 103 mg valsartan i Neparvis svarer til henholdsvis 40 mg,

80 mg og 160 mg valsartan i andre markedsførte tabletformuleringer.

Absorption

Efter oral administration omdannes Neparvis til valsartan og prodruget sacubitril. Sacubitril

metaboliseres videre til den aktive metabolit LBQ657. Peak plasmakoncentrationerne opnås efter

henholdsvis 2 timer, 1 time og 2 timer. Den absolutte orale biotilgængelighed af sacubitril og valsartan

er bestemt til højere end hhv. 60 % og 23 %.

Efter indgift 2 gange daglig nås

steady-state

niveauer af sacubitril, LBQ657 og valsartan på 3 dage.

Sacubitril og valsartan akkumuleres ikke signifikant under

steady-state

, mens LBQ657 akkumuleres

1,6 gange. Administration sammen med mad har ingen klinisk signifikant indflydelse på den

systemiske optagelse af sacubitril, LBQ657 og valsartan. Neparvis kan gives sammen med eller uden

mad.

Fordeling

Sacubitril, LBQ657 og valsartan er bundet til proteiner i udstrakt grad (94-97 %). Vurderet ud fra

sammenligning af plasma- og CSF-koncentrationer passerer LBQ657 blodhjernebarrieren i begrænset

omfang (0,28 %). Det gennemsnitlige tilsyneladende fordelingsvolumen for valsartan og sacubitril var

henholdsvis 75 liter og 103 liter.

Biotransformation

Sacubitril omdannes nemt til LBQ657 af carboxylesterase 1b og 1c; LBQ657 metaboliseres ikke

yderligere i signifikant udstrækning. Valsartan metaboliseres kun i ringe grad, kun omkring 20 % af

dosis genfindes som metabolitter. Der er fundet lave koncentrationer (<10 %) af en hydroxylmetabolit

af valsartan i plasma.

Da CYP-enzymmedieret metabolisering af sacubitril og valsartan er minimal, forventes administration

sammen med CYP-enzymer ikke at influere på farmakokinetikken.

Elimination

Efter oral administration udskilles 52-68 % af sacubitril (primært som LBQ657) og ~13 % af valsartan

og dets metabolitter i urinen; 37-48 % af sacubitril (primært som LBQ657) og 86 % af valsartan og

dets metabolitter udskilles i fæces.

Sacubitril, LBQ657 og valsartan elimineres fra plasma med en gennemsnitlig halveringstid (T

) på

henholdsvis omkring 1,43 timer, 11,48 timer og 9,90 timer.

Linearitet/non-linearitet

Der er nogenlunde lineær farmakokinetik af sacubitril, LBQ657 og valsartan i et dosisinterval af

Neparvis mellem 24 mg sacubitril/26 mg valsartan og 97 mg sacubitril/103 mg valsartan.

Særlige populationer

Ældre patienter

Optagelsen af LBQ657 og valsartan er øget med henholdsvis 42 % og 30 % hos patienter over 65 år

sammenlignet med yngre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Der sås korrelation mellem nyrefunktion og systemisk optag for LBQ657 hos patienter med let til

svært nedsat nyrefunktion. Eksponering for LBQ657 hos patienter med moderat (30 ml/min/1,73 m

og svært nedsat nyrefunktion (15 ml/min/1,73 m

≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m

) var 1,4 gange og

2,2 gange højere sammenlignet med patienter med let nedsat nyrefunktion (60 ml/min/1,73 m

≤ eGFR

<90 ml/min/1,73 m

), som udgjorde den største gruppe af patienter, der deltog i PARADIGM-HF).

Eksponeringen for valsartan var sammenlignelig hos patienter med moderat og svært nedsat

nyrefunktion sammenlignet med patienter med let nedsat nyrefunktion. Der er ikke udført studier hos

patienter i dialyse. Da LBQ657 og valsartan er bundet til plasmaprotein i høj grad, er det ikke

sandsynligt, at det kan fjernes effektivt ved dialyse.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion øgedes optagelsen af sacubitril med 1,5 og

3,4 gange, LBQ657 øgedes med 1,5 og 1,9 gange, og valsartan øgedes med henholdsvis 1,2 gange og

2,1 gange, sammenlignet med matchende raske forsøgspersoner. Optagelse af frit LBQ657 øgedes dog

hos patienter med mildt til moderat nedsat leverfunktion henholdsvis 1,47 og 3,08 gange, og optagelse

af frit valsartan øgedes med henholdsvis 1,09 gange og 2,20 gange sammenlignet med matchende

raske forsøgspersoner. Neparvis er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion, biliær

cirrhose eller cholestase (se pkt. 4.3 og 4.4).

Køn

Neparvis’ (sacubitril, LBQ657 og valsartan) farmakokinetik er den samme hos mænd og kvinder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data (inklusive studier med komponenterne sacubitril og valsartan og/eller Neparvis) viser

ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi,

toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt fertilitet.

Fertilitet, reproduktion og udvikling

Behandling med Neparvis under organdannelsen resulterede i øget embryoføtal dødelighed hos rotter

ved doser ≥49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg/dag (≤0,72 gange den maksimalt anbefalede dosis til

mennesker [MRHD] vurderet ud fra AUC) og kaniner ved doser ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg

valsartan/kg/dag (henholdsvis 2 gange og 0,03 gange MHRD vurderet ud fra AUC for valsartan og

LBQ657). Med baggrund i en lille forekomst af føtal hydrocephali relateret til maternelle toksiske

doser, som sås hos kaniner ved en Neparvisdosis ≥4,9 mg sacubitril/5,1 mg valsartan/kg/dag, er

Neparvis teratogent. Kardiovaskulære abnormaliteter (hovedsageligt kardiomegali) blev observeret

hos kaninfostre ved en non-toksisk dosis for moderen (1,46 mg sacubitril/1,54 mg valsartan/kg/dag).

En let øgning i to føtale, skeletale variationer (misdannet sternebra, tvedelt knogledannelse af

sternebra) blev observeret hos kaniner ved en dosis af Neparvis på 4,9 mg sacubitril/5,1 mg

valsartan/kg/dag. De negative embryoføtale virkninger af Neparvis er relateret til angiotensin-

receptor-antagonistvirkningen (se pkt. 4.6).

Behandling af kaniner med sacubitril i doser relateret til maternel toksicitet (500 mg/kg/dag; 5,7 gange

MRHD baseret på LBQ657 AUC) under organdannelse resulterede i embryoføtal dødelighed og

embryoføtal toksicitet (nedsat føtal legemsvægt og derform knogledannelse) hos kaniner med doser

relateret til maternel toksicitet (500 mg/kg/dag; 5,7 gange MRHD) baseret på LBQ657 AUC). En let

generel forsinkelse i knogledannelse blev observeret ved doser på >50 mg/kg/dag. Dette fund er ikke

vurderet som værende kritisk. Der er ikke set tegn på embryoføtal toksicitet eller teratogenicitet hos

rotter behandlet med sacubitril. Den embryoføtale no observed adverse effect level (NOAEL) for

sacubitril var mindst 750

mg/kg/dag hos rotter og 200 mg/kg/dag hos kaniner (2,2 gange

MRHD baseret på LBQ657 AUC).

Pre- og postnatale udviklingsstudier hos rotter udført med sacubitril i høje doser, op til 750 mg/kg/dag

(2,2 gange MRHD vurderet ud fra AUC) og valsartan i doser op til 600 mg/kg/dag (0,86 gange

MRHD vurderet ud fra AUC), tyder på, at behandling med Neparvis under organdannelse, gestation

og laktation kan påvirke ungernes udvikling og overlevelse.

Andre prækliniske fund

Neparvis

Neparvis’ virkning på koncentrationen af amyloid-β i CSF og hjernevæv blev undersøgt hos unge

(2-4 år gamle) cynomolgus aber behandlet med Neparvis (24 mg sacubitril/26 mg valsartan/kg/dag) i

to uger. I dette studie var CSF Aβ clearence hos cynomolgus aber reduceret, idet CSF Aβ1-40, 1-42 og

1-38 niveauer øgedes. Der var ingen tilsvarende øgning i Aβ-niveau i hjernen. Der sås ingen øgning i

CSF Aβ1-40 og 1-42 i et 2-ugers studie hos raske forsøgspersoner (se pkt. 5.1). Ydermere var der

ingen tegn på forekomst af amyloid plaques i hjernen hos cynomolgus aber, der blev behandlet med

Neparvis 146 mg sacubitril/154 mg valsartan/kg/dag i 39 uger i et toksikologisk studie. Dog blev

indholdet af amyloid ikke målt kvantitativt i dette studie.

Sacubitril

Hos unge rotter behandlet med sacubitril (dag 7 til 70 postnatalt), var der en nedsættelse i

aldersrelateret udvikling af knoglemasse og knoglelængdevækst. Et studie på voksne rotter viste kun

minimal forbigående hæmmende virkning på knoglemineraltæthed men ikke på nogen anden relevant

parameter for knoglevækst, hvilket antyder at sacubitril ikke har nogen relevant virkning på knoglerne

i den voksne patientpopulation under normale omstændigheder. Det kan dog ikke udelukkes, at

sacubitril har en let forbigående påvirkning i den tidlige helingsfase af frakturer hos voksne.

Valsartan

Hos unge rotter behandlet med valsartan (dag 7 til 70 postnatalt) i doser så lave som 1 mg/kg/dag gav

irreversible nyreforandringer bestående af tubulær nefropati (sommetider ledsaget af tubulær

epitelnekrose) og udvidelse af nyrebækkenet. Disse nyreforandringer kan skyldes en forventet øget

farmakologisk virkning af angiotensinkonverterende enzymhæmmere og angiotensin II type-1

blokkere; sådanne virkninger er set, hvis rotter behandles under de første 13 levedøgn. Denne periode

svarer til 36 ugers graviditet hos mennesker, hvilket lejlighedsvis kan øges op til 44 uger efter

befrugtning hos mennesker.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Lavsubstitueret hydroxypropylcellulose

Crospovidon, type A

Magnesiumstearat

Talcum

Kolloid, vandfri silica

Filmovertræk

Neparvis 24 mg/26 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose, substitutionstype 2910 (3 mPa s)

Titaniumdioxid (E171)

Macrogol 4000

Talcum

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

Neparvis 49 mg/51 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose, substitutionstype 2910 (3 mPa s)

Titaniumdioxid (E171)

Macrogol 4000

Talcum

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

Neparvis 97 mg/103 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose, substitutionstype 2910 (3 mPa s)

Titaniumdioxid (E171)

Macrogol 4000

Talcum

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige temperaturmæssige opbevaringsforhold for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC/Aluminium blistre. En blister indeholder enten 10 eller 14 filmovertrukne tabletter.

Neparvis 24 mg/26 mg filmovertrukne tabletter

Pakningsstørrelser: 14, 20, 28 eller 56 filmovertrukne tabletter og multipakninger indeholdende

196 (7x28) filmovertrukne tabletter.

Neparvis 49 mg/51 mg filmovertrukne tabletter

Pakningsstørrelser: 14, 20, 28 eller 56 filmovertrukne tabletter og multipakninger indeholdende

168 (3x56) eller 196 (7x28) filmovertrukne tabletter.

Neparvis 97 mg/103 mg filmovertrukne tabletter

Pakningsstørrelser: 14, 20, 28 eller 56 filmovertrukne tabletter og multipakninger indeholdende

168 (3x56) eller 196 (7x28) filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Neparvis 24 mg/26 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1103/001

EU/1/16/1103/008-010

EU/1/16/1103/017

Neparvis 49 mg/51 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1103/002-004

EU/1/16/1103/011-013

Neparvis 97 mg/103 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1103/005-007

EU/1/16/1103/014-016

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

26. maj 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

EMA/262203/2016

EMEA/H/C/004343

EPAR – sammendrag for offentligheden

Neparvis

sacubitril/valsartan

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Neparvis. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Neparvis bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Neparvis, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Neparvis, og hvad anvendes det til?

Neparvis er et hjertelægemiddel, der indeholder de to aktive stoffer sacubitril og valsartan. Der

anvendes ved langvarigt hjertesvigt hos voksne, som har symptomer af sygdommen. Hjertesvigt er

hjertets manglende evne til at pumpe tilstrækkeligt med blod rundt i kroppen.

Lægemidlet er identisk med Entresto, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU).

Virksomheden, som fremstiller Entresto, har indvilget i, at dens videnskabelige oplysninger må

anvendes for Neparvis (informeret samtykke).

Hvordan anvendes Neparvis?

Neparvis fås som tabletter (24 mg sacubitril/26 mg valsartan, 49 mg sacubitril/51 mg valsartan og

97 mg sacubitril/103 mg valsartan). Neparvis udleveres kun efter recept.

Neparvis-tabletter tages to gange dagligt. Den anbefalede startdosis er 1 tablet af Neparvis

49 mg/51 mg to gange dagligt, som efter 2-4 uger fordobles til 97 mg/103 mg to gange dagligt.

Lægen kan vælge en lavere dosis til visse patienter. De nærmere oplysninger fremgår af

produktresuméet, der ligeledes er en del af denne EPAR.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Hvordan virker Neparvis?

De to aktive stoffer i Neparvis, sacubitril og valsartan, virker på forskellig måde. Sacubitril blokerer

nedbrydningen af natriuretiske peptider, der produceres i kroppen. Natriuretiske peptider får natrium

og vand til at gå over i urinen og nedsætter derved belastningen af hjertet. Natriuretiske peptider

nedsætter også blodtrykket og beskytter hjertet mod den udvikling af arvæv (fibrose), som optræder

ved hjertesvigt.

Valsartan er en "angiotensin-II-receptor-antagonist", hvilket betyder, at den blokerer virkningen af

hormonet angiotensin II. Virkningerne af angiotensin II kan være skadelige hos patienter med

hjertesvigt. Ved at blokere de receptorer, som angiotensin II normalt binder til, standser valsartan

hormonets skadelige virkninger på hjertet og nedsætter også blodtrykket ved at lade karrene udvide

sig.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Neparvis?

En hovedundersøgelse har vist, at Neparvis er effektivt til at behandle hjertesvigt. I undersøgelsen blev

Neparvis sammenlignet med enalapril, et andet lægemiddel, der anvendes ved hjertesvigt. Patienterne

i undersøgelsen havde langvarigt hjertesvigt med symptomer på sygdommen, herunder nedsat

uddrivningsfraktion (den andel af blodet, der forlader hjertet). I den gruppe, der blev behandlet med

Neparvis, afgik 21,8 % (914 af 4 187) ved døden på grund af hjerte- og kredsløbsproblemer eller blev

indlagt med hjertesvigt, sammenholdt med 26,5 % (1 117 af 4 212) af dem, der blev behandlet med

enalapril. Generelt blev patienterne overvåget i ca. 27 måneder, i løbet af hvilke de i gennemsnit fik

lægemidlet i ca. 24 måneder. Undersøgelsen blev standset tidligt, fordi der var overbevisende

dokumentation for, at Neparvis var mere effektivt end enalapril.

Hvilke risici er der forbundet med Neparvis?

De hyppigste bivirkninger ved Neparvis (som kan optræde hos mere end 1 ud af 10 personer) er højt

kaliumindhold i blodet, lavt blodtryk og nedsat nyrefunktion. En bivirkning, der kan være alvorlig, er

hurtig hævelse af de dybere hudlag og vævet omkring halsen med vejrtrækningsbesvær til følge

(angioødem). Denne bivirkning er dog ikke almindelig (optræder hos færre end 1 ud af 100 personer).

Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Neparvis fremgår af indlægssedlen.

Neparvis må ikke tages sammen med lægemidler af typen ACE-hæmmere (som anvendes til

behandling af hjertesvigt og højt blodtryk). Det må ikke anvendes af patienter, der har haft angioødem

eller har svær leversygdom, eller af gravide. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af

indlægssedlen.

Hvorfor er Neparvis blevet godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Neparvis

opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Hovedundersøgelsen viste, at

Neparvis nedsatte dødeligheden ved hjerte- og kredsløbsproblemer og omfanget af indlæggelser for

hjertesvigt.

De alvorlige bivirkninger ved Neparvis i hovedundersøgelsen svarede til bivirkningerne ved enalapril,

som allerede er godkendt til anvendelse ved hjertesvigt. Valsartan, den ene aktive bestanddel i

lægemidlet, er anerkendt til behandling af forhøjet blodtryk og hjertesvigt; dets bivirkninger er

velkendte.

Neparvis

EMA/262203/2016

Side 2/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Neparvis?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Neparvis anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Neparvis, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Andre oplysninger om Neparvis

Den fuldstændige EPAR for Neparvis findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Neparvis, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Neparvis

EMA/262203/2016

Side 3/3

Andre produkter

search_alerts

share_this_information