Mysimba

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
bupropion-hydrochlorid, naltrexon hydrochlorid
Tilgængelig fra:
Orexigen Therapeutics Ireland Limited
ATC-kode:
A08AA
INN (International Name):
naltrexone / bupropion
Terapeutisk gruppe:
Antiobesity preparations, excl. diætprodukter
Terapeutisk område:
Fedme, Overvægtige
Terapeutiske indikationer:
Mysimba er indiceret som et supplement til en reduceret kalorieindhold kost og øget fysisk aktivitet, for forvaltning af vægt hos voksne patienter (≥18 år) med en indledende Body Mass Index (BMI)≥ 30 kg/m2 (fede), eller≥ 27 kg/m2 < 30 kg/m2 (overvægt) i tilstedeværelse af en eller flere vægt-relaterede co morbidities e. , type 2 diabetes, dyslipidaemia, eller kontrolleret hypertension)Behandling med Mysimba bør seponeres efter 16 uger, hvis patienterne ikke har tabt mindst 5% af deres oprindelige kropsvægt.
Produkt oversigt:
Revision: 15
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003687
Autorisation dato:
2015-03-26
EMEA kode:
EMEA/H/C/003687

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

INDLÆGSSEDDEL: Information til patienten

Mysimba 8 mg/90 mg depottabletter

naltrexon-hydrochlorid/bupropion-hydrochlorid

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4.8, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Mysimba

Sådan skal du tage Mysimba

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Mysimba indeholder 2 aktive stoffer: naltrexon-hydrochlorid og bupropion-hydrochlorid og anvendes

hos svært overvægtige eller overvægtige voksne til at håndtere vægt sammen med en kalorienedsat

kost og motion. Dette lægemiddel virker på områder i hjernen, der er involveret i kontrollen af

fødeindtagelse og energiforbrug.

Svær overvægt hos voksne over 18 år er defineret som et BMI (body mass index) på mere end eller lig

med 30 og overvægt hos voksne over 18 år er defineret som et BMI på mere end eller lig med 27 og

mindre end 30. BMI beregnes som den målte kropsvægt (kg) divideret med den målte højde i

anden (m

Mysimba er godkendt til brug hos patienter med et indledende BMI på 30 eller mere. Det kan også

gives til dem med et BMI på mellem 27 og 30, hvis de har yderligere vægt-relaterede sygdomme som

kontrolleret forhøjet blodtryk (hypertension), type 2-diabetes eller højt lipid (fedt) i blodet.

Mysimba kan afbrydes af din læge efter 16 uger, hvis du ikke har tabt mindst 5 procent af din

oprindelige kropsvægt. Din læge kan også anbefale, at behandlingen afbrydes, hvis der er bekymringer

vedr. forhøjet blodtryk eller andre bekymringer med dette lægemiddels sikkerhed eller tolerabilitet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Mysimba

Tag ikke Mysimba:

hvis du er allergisk over for naltrexon, bupropion eller et af de øvrige indholdsstoffer i Mysimba

(angivet i punkt 6).

hvis du har et unormalt højt blodtryk (hypertension), der ikke kan kontrolleres med et

lægemiddel;

hvis du har en tilstand, der forårsager anfald (krampeanfald), eller hvis du har en sygehistorik

med krampeanfald;

hvis du har en hjernesvulst;

hvis du som regel drikker meget, og du netop er holdt op med at drikke alkohol, eller kommer til

at stoppe, mens du tager Mysimba;

hvis du for nylig er holdt op med at tage beroligende midler eller medicin til behandling af angst

(især benzodiazepiner), eller hvis du kommer til at holde op med at tage dem, mens du tager

Mysimba;

hvis du har eller har haft en bipolar lidelse (ekstreme humørsvingninger);

hvis du bruger anden medicin, som indeholder bupropion eller naltrexon;

hvis du har en spiseforstyrrelse eller havde en tidligere (fx. bulimi eller anoreksi);

hvis du i øjeblikket er afhængig af kroniske opiater eller opiatagonister (fx. metadon), eller du

gennemgår en akut afvænning (kold tyrker);

hvis du tager medicin mod depression eller Parkinsons sygdom kaldet

monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller har taget dem i de sidste 14 dage;

hvis du har alvorlig leversygdom;

hvis du har nyresygdom i terminalfasen.

Advarsler og forsigtighedsregler

Fortæl det til lægen eller på apoteket før du tager Mysimba.

Dette er vigtigt, fordi nogle forhold gør det mere sandsynligt, at du kunne få bivirkninger (se også

punkt 4).

Hvis du føler dig

deprimeret, overvejer selvmord, har en historik med at forsøge selvmord eller

andre psykiske problemer,

skal du informere din læge, før du tager dette lægemiddel.

Anfald (kramper)

Mysimba har vist sig at forårsage anfald (krampeanfald) i op til 1 ud af 1.000 patienter (se også

punkt 4). Du bør informere din læge, før du tager dette lægemiddel:

hvis du har haft en alvorlig skade i hovedet eller hovedtraume;

hvis du jævnligt drikker alkohol (se “Mysimba med alkohol”);

hvis du regelmæssigt bruger medicin til at hjælpe dig med at sove (beroligende midler);

hvis du i øjeblikket er afhængig af kokain eller andre stimulerende midler;

hvis du har diabetes, som du bruger insulin eller oral medicin til, der kan forårsage lavt

sukkerindhold i blodet (hypoglykæmi); eller

hvis du tager medicin, der kan øge risikoen for anfald (se “Brug af anden medicin sammen med

Mysimba”).

Hvis du får et krampeanfald, bør du stoppe med at tage Mysimba og straks kontakte din læge.

Du bør straks stoppe med at tage Mysimba og kontakte din læge, hvis du får symptomer på en

allergisk reaktion

såsom hævelse af hals, tunge, læber eller ansigt, synkebesvær eller

vejrtrækningsbesvær, svimmelhed, feber, udslæt, smerter i leddene eller i musklerne, kløe eller

nældefeber efter indtagelse denne medicin (se også punkt 4).

Du bør tale med din læge, især hvis:

du har

forhøjet blodtryk,

før du tager Mysimba, fordi det kan blive værre. Du vil få målt dit

blodtryk og din puls, før du begynder at tage Mysimba og mens du tager det. Hvis dit blodtryk

eller din puls stiger betydeligt, så kan det være nødvendigt at stoppe med Mysimba.

du har ukontrolleret

koronararteriesygdom

(en hjertesygdom forårsaget af dårlig

blodgennemstrømning i blodkarrene i hjertet) med symptomer som angina (karakteriseret ved

brystsmerter) eller et nyligt hjerteanfald.

du allerede har eller har haft en sygdom, der påvirker blodcirkulationen i hjernen

(cerebrovaskulær sygdom).

du har nogen form for

leverproblemer,

før du starter med Mysimba.

du har nogen form for

nyreproblemer,

før du starter med Mysimba.

du har en sygehistorik med

mani

(følelse af at være opstemt eller eksalteret, som forårsager

usædvanlig opførsel).

Ældre personer

Vær forsigtig med brug af Mysimba, hvis du er 65 år eller ældre. Mysimba frarådes, hvis du er

over 75 år.

Børn og unge

Der er ikke udført undersøgelser hos børn og unge under 18 år. Mysimba bør derfor ikke anvendes til

børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Mysimba

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Tag ikke Mysimba sammen med:

Monoaminooxidasehæmmere

(medicin til behandling af depression eller Parkinsons sygdom),

såsom phenelzin, selegilin eller rasagilin. Du skal stoppe med at tage disse lægemidler

mindst 14 dage før du begynder at tage Mysimba (se “Tag ikke Mysimba”).

Opiater og opiat-lægemidler

for eksempel til behandling af hoste og forkølelse (såsom

blandinger, der indeholder dextromethorphan eller kodein), opiatafhængighed (såsom metadon),

smerter (fx.morfin og kodein), diarré (fx. paregoric). Du skal være stoppet med at tage nogen

form for opiat-lægemidler mindst 7-10 dage før du begynder at tage Mysimba. Din læge kan

foretage en blodprøve for at sikre, at din krop har udskilt disse lægemidler, før du starter din

behandling. Naltrexon blokerer virkningerne af opiater. Hvis du tager højere doser af opiater for

at overvinde disse virkninger af naltrexon, kan du risikere en akut opiat-forgiftning, hvilket kan

være livstruende. Når du stopper behandlingen med Mysimba, kan du blive mere følsom over

for lave doser af opiater (se “Tag ikke Mysimba”).

Fortæl lægen, hvis du tager nogen af følgende lægemidler, da din læge så vil overvåge dig tæt

for bivirkninger:

Lægemidler, der kan, når det anvendes alene eller i kombination med naltrexon/bupropion, øge

risikoen for krampeanfald

som fx.:

lægemidler mod depression og andre psykiske problemer

steroider (undtagen dråber, cremer eller lotion til øjen- og hudsygdomme eller inhalatorer

til vejrtrækningslidelser som astma)

lægemidler, der anvendes til at forebygge malaria

quinoloner (antibiotika, såsom ciprofloxacin til behandling af infektioner)

tramadol (et smertestillende middel, tilhører klassen af opiater)

teofyllin (bruges til behandling af astma)

antihistaminer (lægemidler til behandling af høfeber, kløe og andre allergiske reaktioner),

der forårsager søvnighed (som fx. klorfenamin), lægemidler der sænker sukker i blodet

(såsom insulin, sulfonylurinstoffer som fx. glyburid eller glibenclamid, og meglitinider

som fx. nateglinid eller repaglinid)

lægemidler der hjælper dig med at sove (beroligende midler såsom diazepam)

Lægemidler til behandling af

depression

(såsom desipramin, venlafaxin, imipramin, paroxetin,

citalopram) eller andre psykiske problemer (såsom risperidon, haloperidol, thioridazin)

Nogle lægemidler til behandling af

forhøjet blodtryk

(betablokkere, såsom metoprolol, og

clonidin, et centralt virkende antihypertensiv)

Nogle lægemidler til behandling af

uregelmæssig hjerterytme

(fx. propafenon, flecainid)

Nogle lægemidler til behandling af

kræft

(fx. cyclofospamid, ifosfamid, tamoxifen)

Nogle lægemidler mod

Parkinsons

sygdom (såsom levodopa, amantadin eller orphenadrin)

Ticlopidin eller clopidogrel, hovedsagelig til behandling af

hjertesygdomme eller slagtilfælde

Lægemidler til behandling af

HIV-infektion og AIDS,

såsom efavirenz og ritonavir

Lægemidler til behandling af

epilepsi,

såsom valproat, carbamazepin, phenytoin eller

phenobarbital.

Din læge vil nøje overvåge dig for bivirkninger og/eller vil måske justere dosis af de andre

lægemidler eller Mysimba.

Brug af Mysimba sammen med alkohol

Overdreven brug af alkohol under behandling med Mysimba kan øge risikoen for krampeanfald,

tilfælde af mental ubalance eller kan nedsætte alkoholtolerance. Din læge kan foreslå, at du ikke

drikker alkohol, mens du tager Mysimba, eller prøver at drikke så lidt som muligt. Hvis du drikker

meget nu, så må du ikke bare stoppe pludseligt, fordi det kan øge din risiko for at få et krampeanfald.

Graviditet, amning og fertilitet

Mysimba bør ikke anvendes under graviditet eller amning.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Spørg din læge til råds, før du fører motorkøretøj og betjener maskiner, da Mysimba kan gøre dig

svimmel og søvnig, hvilket kan svække din evne til at koncentrere dig og reagere.

Undlad at føre motorkøretøj, bruge værktøjer eller maskiner og udfør ikke farlige aktiviteter, indtil du

ved, hvordan dette lægemiddel påvirker dig.

Hvis du oplever, at du besvimer, får muskelsvaghed eller krampeanfald under behandling, må du ikke

føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Hvis du er i tvivl, skal du tale med din læge, som kan overveje at afbryde behandlingen, afhængigt af

din situation.

Mysimba indeholder laktose (et sukkerstof).

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Mysimba

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Startdosis er normalt én tablet (8 mg naltrexon / 90 mg bupropion-hydrochlorid) én gang dagligt om

morgenen. Dosis vil blive gradvist tilpasset på følgende måde:

Uge 1:

Én tablet dagligt om morgenen

Uge 2:

To tabletter hver dag, dvs. én tablet om morgenen og én tablet om aftenen

Uge 3:

Tre tabletter hver dag, dvs. to tabletter om morgenen og én tablet om aftenen

Uge 4 og fremefter:

Fire tabletter hver dag, dvs. to tabletter om morgenen og to tabletter om

aftenen

Den maksimale anbefalede daglige dosis af Mysimba er to tabletter, der tages to gange om dagen.

Efter 16 uger og hvert år efter behandlingsstart vil din læge vurdere, om du skal fortsætte med at tage

Mysimba.

Hvis du har problemer med din

lever

eller dine

nyrer

, eller hvis du er ældre end 65 år, og afhængig af

sværhedsgraden af dine problemer, kan din læge nøje overveje, om dette lægemiddel er passende for

dig eller anbefale, at du tager en anden dosis, og følge dig tæt for mulige bivirkninger. Din læge vil

muligvis teste dit blod, før du starter behandling med Mysimba, hvis du har højt blodsukker

(sukkersyge) eller hvis du er ældre end 65, så lægen kan beslutte, om du skal tage dette lægemiddel,

eller hvis du bliver nødt til at tage en anden dosis.

Denne medicin er til oral brug. Synk tabletterne hele. De må ikke skæres, tygges eller knuses.

Tabletterne skal helst tages sammen med mad.

Hvis du har taget for meget Mysimba

Hvis du tager for mange tabletter, kan du være mere tilbøjelige til at få et anfald eller andre

bivirkninger svarende til dem, der er beskrevet i punkt 4 nedenfor.

Vent ikke,

kontakt straks lægen

eller den nærmeste skadestue.

Hvis du har glemt at tage Mysimba

Spring den glemte dosis over og tag din næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. Du må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Mysimba

Det kan være nødvendigt at tage Mysimba i mindst 16 uger for at få den fulde virkning.

Du må ikke

stoppe med at tage Mysimba uden at tale med lægen først.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Alvorlige bivirkninger

Kontakt din læge med det samme, hvis du bemærker nogen af følgende alvorlige bivirkninger:

Selvmordstanker og følelse af at være deprimeret

Hyppigheden af bivirkningerne selvmordsforsøg, selvmordsadfærd, selvmordstanker og følelse

af at være deprimeret er ikke kendt og kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data fra

personer, der tager Mysimba.

Der har været rapporter om depression, selvmordstanker og selvmordsforsøg i løbet af

behandling med Mysimba. Hvis du har tanker om at skade dig selv eller andre foruroligende

tanker, eller hvis du er deprimeret og bemærker, at du har det værre eller udvikler nye

symptomer,

skal du straks kontakte din læge eller opsøge et hospital.

Anfald (kramper):

Sjælden - kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer, der tager Mysimba, med risiko for at få et

anfald.

Symptomer på et anfald omfatter kramper og som regel tab af bevidsthed. Nogen, der har haft et

anfald, kan være forvirret bagefter og kan måske ikke huske, hvad der er sket. Der er større

sandsynlighed for anfald, hvis du tager for meget, hvis du tager anden medicin, eller hvis du har

en højere end normal risiko for anfald (se punkt 2).

Erythema multiforme og Stevens-Johnsons syndrom

Ikke kendt – hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data hos personer, der

tager Mysimba. Erythema multiforme er en alvorlig tilstand i huden, som kan påvirke munden

og andre dele af kroppen med røde, ofte kløende pletter, der starter på lemmerne. Stevens-

Johnsons syndrom er en sjælden hudlidelse med alvorlige vabler og blødning i læberne, øjne,

mund, næse og kønsorganer.

Rhabdomyolyse

Ikke kendt – hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de forhåndenværende data hos personer, der

tager Mysimba. Rhabdomyolyse er en unormal nedbrydning af muskelvæv, som kan føre til

nyreproblemer. Symptomer omfatter svære muskelkramper, muskelsmerter eller

muskelsvaghed.

Andre bivirkninger omfatter:

Meget almindelige

bivirkninger (påvirker mere end 1 ud af 10 personer):

Kvalme eller opkastning

Forstoppelse

Hovedpine

Almindelige

bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer):

Angst

Svimmelhed, følelse af svimmelhed eller “snurren rundt” (vertigo)

Følelse af rystelser (tremor)

Søvnbesvær (tag ikke Mysimba lige inden sengetid)

Ændringer i smagen af mad (smagsforstyrrelser), mundtørhed

Koncentrationsbesvær

Følelse af træthed (energiløshed) og søvnighed, sløvhed eller mangel på energi (letargi)

Ringen for ørerne (tinnitus)

Hurtig eller uregelmæssig hjerterytme

Hedeture

Forhøjet blodtryk (nogle gange alvorligt)

Smerter i den øvre del af maven

Mavesmerter

Øget svedproduktion (hyperhidrosis)

Udslæt, kløe (pruritus)

Hårtab (alopeci)

Irritabilitet

Nervøsitet

Ikke almindelige

bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 personer):

Nældefeber (uticaria)

Overfølsomhed

Unormale drømme

Følelse af nervøsitet, følelse af at være excentrisk, anspændthed, ophidselse, humørsvingninger,

Hovedrysten eller rystelser i arme eller ben, der øges, når man forsøger at udføre en bestemt

funktion (intention tremor)

Balance-lidelse

Hukommelsestab (amnesi)

Prikken eller følelsesløshed i hænder eller fødder

Transportsyge

Bøvsen

Maveubehag

Fordøjelsesbesvær

Betændelse i galdeblæren (cholecystitis)

Øgede kreatininniveauer i blodet (hvilket indikerer tab af nyrefunktion)

Forhøjede leverenzymer og bilirubin-niveauer, leversygdomme

Vanskeligheder ved at få eller bevare en erektion

Følelse af at være unormal, svaghed (asteni)

Tørst, varmefølelse

Brystsmerter

Øget appetit, vægtøgning

Sjældne

bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer):

Lavt indhold a visse hvide blodlegemer (nedsat lymfocyttal)

Nedsat hæmatokrit (hvilket indikerer tab af røde blodlegemer)

Hævelse af øjenlåg, ansigt, læber, tunge eller hals, som kan forårsage store vanskeligheder med

at trække vejret (angioødem)

Omfattende tab af kropsvæske (dehydrering)

Hallucinationer

Besvimelse, bevidsthedstab, være lige ved at besvime (præsynkope)

Krampeanfald

Passage af frisk blod gennem anus, som regel i eller med afføring (hæmatokezi)

Fremhvælvning af et organ eller væv, der omfatter et organ gennem væggen af hulrummet, som

normalt indeholder det (brok)

Tandpine

Huller i tænderne

Smerter i den nedre del af maven

Leverskade på grund af lægemiddelforgiftning

Kæbesmerter

En lidelse, som er præget af en pludselig tvingende trang til at urinere (imperiøs vandladning)

Uregelmæssig menstruationscyklus, vaginal blødning, tørhed i kvindens vulva eller skede

Kolde ekstremiteter (hænder, fødder)

Ikke kendte

bivirkninger (hyppighed kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data):

Hævede kirtler i hals, armhuler eller lyske (lymfadenopati)

Humørsygdomme

Irrationelle tanker (vrangforestillinger)

Psykose

Tab af seksuel lyst

Følelse af fjendtlighed

Overdreven mistanke (paranoia)

Aggression

Opmærksomhedsforstyrrelse

Mareridt

Forvirring, desorientering

Hukommelsesbesvær

Rastløshed

Muskelstivhed, ukontrollerede bevægelser, problemer med gang eller koordination

Sløret syn, øjensmerter, øjenirritation, hævelse af øjne, vandige øjne, øget følsomhed over for

lys (fotofobi)

Øresmerter, ubehag i øret

Svingende blodtryk

Vejrtrækningsbesvær

Ubehag i næsen, tilstoppet næse, løbenæse, nysen, bihuleforstyrrelser

Ondt i halsen, stemmeforstyrrelse, hosten, gaben

Hæmorroider, mavesår

Diarré

Luftafgang fra tarmen (flatulens)

Leverbetændelse

Acne

Lyskesmerter

Muskelsmerter

Ledsmerter

Unormalt hyppig vandladning, smertefuld vandladning

Kuldegysninger

Øget energi

Indberetning af bivirkninger

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke fremgår af denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte til

Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V. Ved at indrapportere

bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blister efter Exp. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares over 30°C.

Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet eller skraldespanden. Spørg på

apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Disse forholdsregler er med til at beskytte miljøet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Mysimba indeholder:

Aktivt stof/aktive stoffer:

naltrexonhydrochlorid og bupropionhydrochlorid. Hver tablet

indeholder 8 mg naltrexon-hydrochlorid, svarende til 7,2 mg naltrexon og 90 mg bupropion-

hydrochlorid, hvilket svarer til 78 mg bupropion.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne:

mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylcellulose, vandfri laktose,

laktosemonohydrat (se punkt 2 “Mysimba indeholder laktose”), cysteinhydrochlorid,

crospovidon type A, magnesiumstearat, hypromellose, dinatriumedetat, kolloidt siliciumdioxid,

og indigocarmin aluminium lake (E132).

Filmovertræk:

polyvinylalkohol, titandioxid (E171),

macrogol 3350, talkum og indigo carmine aluminium lake (E132).

Udseende og pakningsstørrelser

Mysimba depottabletter er blå, bikonvekse, runde tabletter præget med “NB-890” på den ene side.

Mysimba er tilgængelige i pakninger, der indeholder 28, 112 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er

nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Orexigen Therapeutics Ireland Limited

2nd Floor

Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2

Irland

Producent

MIAS Pharma Ltd

Suite 2 Stafford House, Strand Road, Portmarnock, Co. Dublin,

Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Belgique/België/Belgien

GOODLIFE Pharma SA/NV

Tel. 0800-795-10

Lietuva

UAB „PharmaSwiss“

Tel. 880 033 407

България

PharmaSwiss EOOD

Teл.: 00 800 21 00 173

Luxembourg/Luxemburg

GOODLIFE Pharma SA/NV

Tel. 800-2-3603

Česká republika

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Tel: 800 090 424

Magyarország

Valeant Pharma Magyarország Kft.

Tel: 06 8 010 9471

Danmark

Navamedic AB

Tel. 8025-3432

Malta

Orexigen Therapeutics Ireland Limited

Tel. +44 1223771222

Deutschland

Orexigen Therapeutics Ireland Limited

Tel. +44 1223771222

Nederland

GOODLIFE

Tel. 0-800-022-8673

Eesti

PharmaSwiss Eesti OÜ

Tel: 800 0100703

Norge

Navamedic AB

Tel. 800-69-888

Ελλάδα

Bausch Health Hellas

Τηλ: 008001 612 2030 465

Österreich

Orexigen Therapeutics Ireland Limited

Tel. +44 1223771222

España

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.

Tel.: 90 0808093

Polska

Valeant Pharma Poland sp. z o.o.

Tel.: 00 800 112 47 68

France

Orexigen Therapeutics Ireland Limited

Tel. 0800-917765

Portugal

Laboratório Medinfar - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel. 800-819-976

Hrvatska

PharmaSwiss d.o.o.

Tel: 0 800 666 437

România

Valeant Pharma SRL

Tel: 0 800 896 562

Ireland

Consilient Health Limited

Tel. 1-800-902-210

Slovenija

PharmaSwiss d.o.o.

Tel: 0800 81 944

Ísland

Navamedic AB

Tel. +45 89871665

Slovenská republika

Valeant Slovakia s.r.o.

Tel: 0800 606 097

Italia

Bruno Farmaceutici S.p.A.

Tel. 800-781-623

Suomi/Finland

Navamedic AB

Puh. 0800-912-717

Κύπρος

M.S. Jacovides & Co Ltd

Tel: 800 90 819

Sverige

Navamedic AB

Tel. 0200-336-733

Latvija

UAB „PharmaSwiss“

Tel: 800 05400

United Kingdom

Orexigen Therapeutics Ireland Limited

Tel. 0800-051-6402

Liechtenstein

Orexigen Therapeutics Ireland Limited

Tel. +49 89121409178

Denne indlægsseddel blev senest ændret.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Mysimba 8 mg/90 mg depottabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 8 mg naltrexon-hydrochlorid, svarende til 7,2 mg naltrexon og 90 mg

bupropion-hydrochlorid, hvilket svarer til 78 mg bupropion.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hver depottablet indeholder 73,2 mg laktose (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depottablet.

Blå, bikonveks, rund tablet på 12-12,2 mm i diameter præget med “NB-890” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Mysimba er indiceret som et supplement til en kaloriereduceret kost og øget fysisk aktivitet til

regulering af vægt hos voksne patienter (≥ 18 år) med en indledende BMI (Body Mass Index) på

≥ 30 kg/m

eller mere (svær overvægt), eller

≥ 27 kg/m

til < 30 kg/m

(overvægt) sammen med en eller flere vægt-relaterede komorbiditeter

(fx. type 2 diabetes, dyslipidæmi, eller kontrolleret hypertension)

Behandling med Mysimba bør afbrydes efter 16 uger, hvis patienterne ikke har tabt mindst 5 % af

deres oprindelige kropsvægt (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Efter påbegyndelse af behandling bør dosis øges over en 4-ugers periode som følger:

Uge 1: Én tablet om morgenen

Uge 2: Én tablet om morgenen og én tablet om aftenen

Uge 3: To tabletter om morgenen og én tablet om aftenen

Uge 4 og fremefter: To tabletter om morgenen og to tabletter om aftenen

Den anbefalede maksimale daglige dosis Mysimba er to tabletter to gange daglig med en total dosis

på 32 mg naltrexon-hydrochlorid og 360 mg bupropion-hydrochlorid.

Behovet for fortsat behandling skal evalueres efter 16 uger (se pkt. 4.1) og reevalueres årligt.

Glemt dosis

Hvis der glemmes en dosis, så bør patienter ikke tage en ekstra dosis, men tage den ordinerede næste

dosis til sædvanlig tid.

Særlige populationer

Ældre patienter (over 65 år)

Naltrexon/bupropion bør anvendes med forsigtighed hos patienter over 65 år og anbefales ikke til

patienter over 75 år (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).

Patienter med nyreinsufficiens

Naltrexon/bupropion er kontraindiceret hos patienter med nyresvigt i terminalfasen (se pkt. 4.3). Hos

patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens er den maksimale anbefalede daglige dosis for

naltrexon/bupropion to tabletter (én tablet om morgenen og én tablet om aftenen (se

pkt. 4.4, 4.8 og 5.2). Det anbefales, at patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens indleder

behandling med én tablet om morgenen i første uge af behandlingen og øger dosis til én tablet om

morgenen og én tablet om aftenen fra og med uge 2. Dosisreduktion er ikke nødvendig hos patienter

med let nedsat nyrefunktion. For personer, der har forhøjet risiko for nedsat nyrefunktion, især

patienter med diabetes eller ældre mennesker, bør den estimerede glomerulære filtrationshastighed

(EGFR) vurderes, før behandlingsstart med naltrexon/bupropion.

Patienter med leverinsufficiens

Naltrexon/bupropion er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Naltrexon/bupropion anbefales ikke til patienter med moderat leverinsufficiens (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hos patienter med let leverinsufficiens, er den maksimale anbefalede daglige dosis

naltrexon/bupropion to tabletter (én tablet om morgenen og én tablet om aftenen) (se pkt. 4.4 og 5.2).

Det anbefales, at patienter med let leverinsufficiens indleder behandling med én tablet om morgenen i

den første uge af behandlingen og øger dosis til én tablet om morgenen og én tablet om aftenen fra og

med uge 2. Leverunsufficiensens sværhedsgrad skal evalueres ved hjælp af Child-Pugh-score.

Pædiatrisk population

Naltrexons/bupropions sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Derfor bør

naltrexon/bupropion ikke anvendes til børn og unge under 18 år.

Administration

Til oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med lidt vand. Tabletterne skal helst tages sammen

med mad (se pkt. 5.2). Tabletterne må ikke skæres over, tygges eller knuses.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det (de) aktive stof(fer) eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i punkt 6.1.

Patienter med ukontrolleret hypertension (se pkt. 4.4)

Patienter med en aktuelle krampeanfald eller tidligere krampeanfald (se pkt. 4.4)

Patienter med en kendt tumor i centralnervesystemet

Patienter med igangværende akut alkohol- eller benzodiazepin-afvænning

Patienter med tidligere bipolar lidelse

Patienter i enhver form for samtidig behandling, der indeholder bupropion eller naltrexon

Patienter med en nuværende eller tidligere diagnose på bulimi eller anorexia nervosa

Patienter, der pt. er afhængige af kroniske opioider (se pkt. 4.4 og 4.5) eller opiat-agonister (fx.

metadon) eller patienter i akut opiat-afvænning

Patienter, der får samtidig administration af monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere). Der

skal gå mindst 14 dage mellem seponering af MAOI og igangsættelse af behandling med

naltrexon/bupropion (se pkt. 4.5)

Patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med nyresvigt i terminalfasen (se pkt. 4.2 og 5.2).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Sikkerheden og tolerabiliteten af naltrexon/bupropion bør vurderes med jævne mellemrum.

Behandlingen bør afbrydes, hvis der er bekymringer vedr. sikkerhed eller tolerabilitet af igangværende

behandling, herunder bekymring for forhøjet blodtryk (se pkt. 4.8).

Selvmord og selvmordsadfærd

Naltrexon/bupropion indeholder bupropion. Bupropion er indiceret til behandling af depression i nogle

lande. En meta-analyse af placebo-kontrollerede kliniske studier af antidepressiva givet til voksne

patienter med psykiatriske lidelser viste øget risiko for selvmordsadfærd med antidepressiva

sammenlignet med placebo hos patienter, der var under 25 år.

Selv om der i placebo-kontrollerede kliniske forsøg med naltrexon/bupropion til behandling af svær

overvægt hos voksne forsøgspersoner ikke blev rapporteret om selvmord eller selvmordsforsøg i

studier af op til 56 ugers varighed med naltrexon/bupropion, der blev rapporteret selvmordshændelser

(herunder selvmordstanker) hos patienter i alle aldre, der blev behandlet med naltrexon/bupropion

efter markedsføring.

Behandlingen med naltrexon/bupropion bør følges med tæt overvågning af patienterne, navnlig dem

med høj risiko - især tidligt i behandlingen og efter dosisændringer. Patienter (og nærmeste pårørende)

bør gøres opmærksom på behovet for overvågning af enhver klinisk forværring, selvmordsadfærd eller

-tanker samt unormale ændringer i adfærd og at straks søge lægelig rådgivning, hvis disse symptomer

viser sig.

Krampeanfald

Bupropion er forbundet med en dosis-relateret risiko for krampeanfald, hvor bupropion depot 300 mg

giver en anslået forekomst af krampeanfald på 0,1 %. Plasmakoncentrationerne af bupropion og

metabolitter af bupropion efter en enkelt administration af 180 mg bupropion som

naltrexon/bupropion-tabletter er sammenlignelig med koncentrationerne, der observeres efter en enkelt

administration af bupropion depot 150 mg. Der er dog ikke foretaget nogen undersøgelse, der fastslår

koncentrationerne af bupropion og metabolitter af bupropion efter gentagen dosering af

naltrexon/bupropion-tabletter sammenlignet med bupropion depottabletter. Da det er uvist, om

risikoen for krampeanfald med bupropion er relateret til bupropion eller en metabolit af bupropion, og

der ikke er data, der viser sammenlignelige plasmakoncentrationer med gentagen dosering, er der

usikkerhed om, hvorvidt gentagen dosisadministration af naltrexon/bupropion kan være forbundet med

en tilsvarende risiko for anfald som bupropion depot 300 mg. Forekomsten af krampeanfald hos

forsøgspersoner, der fik naltrexon/bupropion i kliniske undersøgelser var ca. 0,06 %

(2/3239 forsøgspersoner) vs. 0,0 % (0/1515 patienter) på placebo. Denne forekomst af krampeanfald,

sammen med forekomsten af krampeanfald hos forsøgspersoner, der fik naltrexon/bupropion i et stort,

løbende forsøg vedr. kardiovaskulære udfald (cardiovascular outcomes tria, CVOT), var ikke højere

end antallet af krampeanfald med bupropion som enkeltstof i godkendte doser.

Risikoen for anfald er også relateret til patientfaktorer, kliniske situationer og samtidige administreret

lægemidler, hvilket skal overvejes i forbindelse med udvælgelsen af patienter, der behandles med

naltrexon/bupropion. Naltrexon/bupropion skal afbrydes og ikke genoptages hos patienter, som får et

krampeanfald under behandling med lægemidlet. Der bør udvises forsigtighed ved ordination af

naltrexon/bupropion til patienter med prædisponerende faktorer, der kan øge risikoen for

krampeanfald herunder:

anamnese af hovedtraume

overdreven brug af alkohol eller afhængighed af kokain eller stimulanser

da behandling med naltrexon/bupropion kan resultere i nedsat glukose hos patienter med

diabetes, bør dosis af insulin og/eller orale diabetiske lægemidler vurderes for at minimere

risikoen for hypoglykæmi, som kan prædisponere patienterne for krampeanfald

samtidig administration af lægemidler, der kan nedsætte krampetærsklen, herunder

antipsykotika, antidepressiva, malariamidler, tramadol, theophyllin, systemiske steroider,

quinoloner og sederende antihistaminer

Forbruget af alkohol under naltrexon/bupropion-behandling bør minimeres eller undgås.

Patienter, der får opioidanalgetika

Der må ikke gives naltrexon/bupropion til patienter, der får kronisk opiat-behandling (se pkt. 4.3).

Hvis kronisk opiat-behandling er påkrævet, så skal behandling med naltrexon/bupropion stoppes. Hos

patienter, der kræver intermitterende opiat-behandling, bør behandlingen med naltrexon/bupropion

afbrydes midlertidigt, og opiat-dosis bør ikke øges over standarddosis. Samtidig brug af opioid eller

opioid-lignende lægemidler, herunder analgetika eller hostestillende, blev udelukket under kliniske

undersøgelser med naltrexon/bupropion. Omtrent 12 % af patienterne tog dog et samtidigt opioid eller

opioid-lignende lægemiddel, mens de var indskrevet i de kliniske undersøgelser med

naltrexon/bupropion, hvoraf de fleste fortsatte undersøgelsesbehandling uden afbrydelse af

naltrexon/bupropion-dosis uden uheldige konsekvenser.

Forsøg på at overvinde blokade

Forsøget på at overvinde naltrexon-opioid-blokade ved administration af store mængder af exogene

opioider er meget farligt og kan føre til en dødelig overdosis eller livstruende opioid-forgiftning (fx.

åndedrætsstop, kredsløbskollaps). Patienter skal være opmærksomme på, at de kan være mere

følsomme over for lavere doser af opioider efter behandling med naltrexon/bupropion seponeres.

Allergiske reaktioner

Anafylaktoide/anafylaktiske reaktioner karakteriseret ved symptomer såsom kløe, nældefeber,

angioødem og dyspnø, der kræver medicinsk behandling, er blevet rapporteret i kliniske forsøg med

bupropion. Desuden har der været sjældne spontane postmarketingrapporter vedrørende erythema

multiforme, Stevens-Johnson syndrom og anafylaktisk chok forbundet med bupropion. En patient bør

stoppe med at tage naltrexon/bupropion og konsultere en læge, hvis der sker allergiske eller

anafylaktoide/anafylaktiske reaktioner (fx. hududslæt, kløe, nældefeber, brystsmerter, ødem, og

åndenød) under behandlingen.

I forbindelse med bupropion er der rapporteret om ledsmerter, muskelsmerter og feber med udslæt og

andre symptomer, der tyder på forsinket overfølsomhed. Disse symptomer kan ligne serumsyge.

Patienter bør rådes til at kontakte deres læge, hvis de får disse symptomer. Hvis der er mistanke om

serumsyge, bør naltrexon/bupropion seponeres.

Forhøjelse af blodtryk

Der blev tidligt observeret forbigående gennemsnitlig øgning fra baseline i det systoliske og

diastoliske blodtryk på op til 1 mm Hg i fase 3 kliniske forsøg med naltrexon/bupropion. I et forsøg

vedr. kardiovaskulære udfald (cardiovascular outcomes trial, CVOT) med patienter med øget risiko for

en kardiovaskulær hændelse blev der også set gennemsnitlig øgning i det systoliske og diastoliske

blodtryk i forhold til baseline på cirka 1 mmHg sammenlignet med placebo. Der er i klinisk praksis

med andre bupropion-holdige produkter blevet rapporteret om forhøjet blodtryk, i nogle tilfælde

alvorlige, der kræver akut behandling.

Blodtryk og puls skal måles før igangsættelse af behandling med naltrexon/bupropion og bør vurderes

med jævne mellemrum i overensstemmelse med sædvanlig klinisk praksis. Hvis patienter oplever

klinisk relevante og vedvarende stigninger i blodtryk eller puls som følge af behandling med

naltrexon/bupropion, bør det seponeres.

Naltrexon/bupropion bør gives med forsigtighed til patienter med kontrolleret hypertension og må ikke

gives til patienter med ukontrolleret hypertension (se pkt. 4.3).

Hjerte-kar-sygdom

Der er ingen klinisk erfaring med etablering af sikkerheden for naltrexon/bupropion hos patienter med

en nylig anamnese af myokardieinfarkt, ustabil hjertesygdom eller NYHA klasse III eller IV kongestiv

hjerteinsufficiens. Naltrexon/bupropion bør anvendes med forsigtighed til patienter med aktiv

koronararteriesygdom (fx. vedvarende angina eller nyligt myokardieinfarkt) eller tidligere

cerebrovaskulær sygdom.

Hepatotoksicitet

I afsluttede kliniske studier med naltrexon/bupropion, hvor daglige doser af naltrexonhydrochlorid

varierede fra 16 mg til 48 mg, blev der rapporteret lægemiddelinduceret leverskade (DILI). Der har

ifølge rapportering efter markedsføringen også være tilfælde med forhøjede leverenzymer. En patient

med formodet DILI bør stoppe med at tage naltrexon/bupropion.

Ældre

Kliniske studier af naltrexon/bupropion omfattede ikke et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner i

alderen 65 år og derover for at afgøre, om de responderer anderledes end yngre patienter. Ældre

patienter kan være mere følsomme over for bivirkninger af naltrexon/bupropion i

centralnervesystemet. Naltrexon og bupropion er kendt for at blive udskilt af nyrerne i væsentlig grad

og risikoen for bivirkninger af naltrexon/bupropion kan være større hos patienter med nedsat

nyrefunktion, en tilstand, der er mere normal hos ældre personer. På grund af dette bør

naltrexon/bupropion anvendes med forsigtighed hos patienter over 65 år og anbefales ikke til patienter

over 75 år.

Nyreinsufficiens

Naltrexon/bupropion er ikke blevet grundigt evalueret hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Naltrexon/bupropion er kontraindiceret hos patienter med nyresvigt i terminalfasen. Hos patienter med

moderat eller svær nyreinsufficiens skal den maksimale anbefalede daglige dosis for

naltrexon/bupropion nedsættes, idet disse patienter kan have højere lægemiddelkoncentrationer, som

kan føre til en stigning i bivirkninger (se pkt. 4.2, 4.8, og 5.2). For personer, der har forhøjet risiko for

nedsat nyrefunktion, især personer med diabetes eller ældre mennesker, bør estimeret glomerulær

filtrationshastighed (EGFR) vurderes, før der indledes behandling med naltrexon/bupropion (se

pkt. 4.2, 4.8, og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Naltrexon/bupropion er ikke blevet grundigt evalueret hos patienter med nedsat leverfunktion.

Naltrexon/bupropion er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion og anbefales ikke

til patienter med moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Hos patienter med let nedsat

leverfunktion, skal den maksimale anbefalede daglige dosis af naltrexon/bupropion reduceres, da disse

patienter kan have højere lægemiddelkoncentrationer, som kan føre til en stigning i bivirkninger (se

pkt. 4.2 og 5.2).

Neuropsykiatriske symptomer og aktivering af mani

Der er rapporteret aktivering af mani og hypomani hos patienter med affektive sindslidelser, som blev

behandlet med andre lignende lægemidler til svære depressioner. Der blev ikke rapporteret om mani

eller hypomani i de kliniske forsøg, der vurderer effekten af naltrexon/bupropion hos svært

overvægtige, hvilket udelukkede forsøgspersoner, der fik antidepressiva. Naltrexone/bupropion bør

anvendes med forsigtighed til patienter med en anamnese med mani.

Data hos forsøgsdyr tyder på en risiko for misbrug af bupropion. Undersøgelser af misbrugsansvar hos

mennesker og omfattende klinisk erfaring viser imidlertid, at bupropion har et lavt misbrugspotentiale.

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Brugen af naltrexon/bupropion har været forbundet med døsighed og episoder med bevidsthedstab,

sommetider forårsaget af krampeanfald. Patienterne skal rådes til forsigtighed, når de fører

motorkøretøj eller betjener maskiner under behandling med naltrexon/bupropion, navnlig i starten af

behandlingen eller under titreringsfasen. Patienter, der oplever svimmelhed, døsighed, bevidsthedstab

eller krampeanfald, bør rådes til at undgå at føre motorkøretøj eller betjene maskiner, indtil disse

bivirkninger er gået væk. Alternativt kan behandlingsophør overvejes (se pkt. 4.7 og 4.8).

Laktose

Patienter med sjældne arvelige tilstande såsom galactose-intolerance, total laktase-mangel eller

glucose-galactose-malabsorption bør ikke tage dette lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Da monoaminoxidase A- og B-hæmmere også forbedrer de catecholaminerge veje på en anden måde

end bupropion, må naltrexon/bupropion ikke anvendes sammen med MAO-hæmmere (se punkt 4.3).

Opioidanalgetika

Naltrexon/bupropion er kontraindiceret til patienter, der samtidigt er afhængige af kronisk opioid- eller

opiatagonist-terapi (fx. metadon) eller patienter i akut opiat-afvænning (se pkt 4.3). På grund af

naltrexons modsatrettede virkning på opioidreceptoren, så får patienter, der tager naltrexon/bupropion

måske ikke fuldt ud gavn af behandling med opioid-indeholdende lægemidler, såsom midler mod

hoste og forkølelse, midler mod diarré og smertestillende midler indeholdende opioider. Hos patienter,

hvor det er nødvendigt med periodisk tilbagevendende opiat-behandling, bør behandlingen med

naltrexon/bupropion afbrydes midlertidigt, og opiat-dosis bør ikke øges over standarddosis (se

pkt 4.4). Hvis kronisk opiat-behandling er påkrævet, så skal behandling med naltrexon/bupropion

stoppes. Naltrexon/bupropion kan anvendes med forsigtighed efter at kronisk brug af opioider er

blevet stoppet i 7 til 10 dage for at forhindre pludselig udvikling af abstinenser.

Lægemidler, der metaboliseres af cytokrom P450- (CYP) enzymer

Bupropion metaboliseres primært til dets aktive hovedmetabolit hydroxybupropion af cytochrom

P450 CYP2B6. Der eksisterer således potentiale for interaktion, når det gives sammen med

lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP2B6. Selv om det ikke metaboliseres af

CYP2D6 isoenzym, så hæmmer bupropion og dets hovedmetabolit, hydroxybupropion,

CYP2D6 pathway og potentiale for at påvirke lægemidler, som metaboliseres af CYP2D6.

CYP2D6 substrater

I en klinisk undersøgelse blev naltrexon/bupropion (32 mg naltrexonhydrochlorid/360 mg

bupropionhydrochlorid dagligt) co-administreret med en dosis på 50 mg metoprolol (et CYP2D6-

substrat). Naltrexon/bupropion øgede metoprolol AUC og C

med henholdsvis ca. 4- og 2- gange i

forhold til metoprolol alene. Lignende kliniske lægemiddelinteraktioner, der resulterer i øget

farmakokinetisk eksponering af CYP2D6-substrater, er også blevet observeret med bupropion som et

enkelt lægemiddel med desipramin og venlafaxin.

Co-administration af bupropion med lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6-isoenzym, herunder

visse antidepressiva (SSRI-præparater og mange tricykliske antidepressiva, fx. desipramin, imipramin,

paroxetin), antipsykotika (fx. haloperidol, risperidon og thioridazin), beta-blokkere (fx. metoprolol) og

type 1C antiarytmika (fx. propafenon og flecainid) bør foretages med forsigtighed, og der bør

igangsættes i den lavere ende af dosisintervallet af det samtidige lægemiddel. Selvom citalopram ikke

primært metaboliseres af CYP2D6, så øgede bupropion C

og AUC for citalopram med

henholdsvis 30 % og 40 % i en undersøgelse. Lægemidler, der kræver metabolisk aktivering af

CYP2D6 for at være effektive (fx. tamoxifen), kan have nedsat virkning ved samtidig administration

med CYP2D6-hæmmere, såsom bupropion. Hvis der tilsættes naltrexon/bupropion til

behandlingsregimet hos en patient, der allerede modtager et lægemiddel, som metaboliseres af

CYP2D6, så er det nødvendigt at overveje mindskning af dosis af det oprindelige lægemiddel, især for

de samtidige lægemidler med et snævert terapeutisk indeks. Når det er muligt, så bør muligheden for

terapeutisk lægemiddelmonitorering overvejes for lægemidler med et snævert terapeutisk indeks, fx.

tricykliske antidepressiva.

CYP2B6-induktorer, -hæmmere og -substrater

Bupropion metaboliseres primært til dets aktive hovedmetabolit hydroxybupropion af CYP2B6-

isozymet. Der eksisterer potentiale for en interaktion mellem naltrexon/bupropion og lægemidler, der

inducerer eller er substrater af CYP2B6-isozymet.

Da bupropion metaboliseres i stor udstrækning, så tilrådes der forsigtighed, når naltrexon/bupropion

co-administreres med lægemidler, der er kendt for at inducere CYP2B6 (fx. carbamazepin, phenytoin,

ritonavir, efavirenz), da disse kan påvirke den kliniske effekt af naltrexon/bupropion. I en række

undersøgelser med raske frivillige nedsatte ritonavir (100 mg to gange daglig eller 600 mg to gange

dagligt) eller ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg to gange dagligt eksponeringen af bupropion og

dets vigtigste metabolitter på en dosisafhængig måde med 20 til 80 %. Tilsvarende nedsatte

efavirenz 600 mg én gang dagligt i to uger eksponering af bupropion med ca. 55 % hos raske frivillige.

Co-administration af lægemidler, der kan hæmme metaboliseringen af bupropion via CYP2B6-

isoenzym (fx. CYP2B6-substrater: cyclophosphamid, ifosfamid og CYP2B6-hæmmere: orphenadrin,

ticlopidin, clopidogrel), kan resultere i øgede bupropion plasmaniveauer og lavere niveauer af aktivt

metabolit hydroxybupropion. De kliniske konsekvenser af hæmning af metaboliseringen af bupropion

via CYP2B6-enzymet og de deraf følgende ændringer i bupropion-hydroxybupropionforholdet er i

øjeblikket ukendt, men kan potentielt medføre reduceret virkning af naltrexon/bupropion.

OCT2-substrater

Bupropion og dets metabolitter hæmmer kompetitivt OCT2 i den basolaterale membran af den renale

tubulus, der er ansvarlig for kreatininsekretion på en måde, der svarer til OCT2 substrat cimetidin.

Milde stigninger i kreatinin efter langtids-behandling med naltrexon/bupropion er derfor sandsynligvis

på grund af hæmning af OCT2 og ikke tegn på ændringer i kreatininclearance. Anvendelse af

naltrexon/bupropion med andre OCT2-substrater (fx. metformin) i kliniske forsøg indikerer ikke

behov for dosisjustering eller andre forholdsregler.

Andre interaktioner

Selvom kliniske data ikke identificerer en farmakokinetisk interaktion mellem bupropion og alkohol,

så har der været sjældne rapporter om uønskede neuropsykiatriske hændelser eller reduceret

alkoholtolerance hos patienter, der drikker alkohol under bupropionbehandling. Der er ingen kendte

farmakokinetiske interaktioner mellem naltrexon og alkohol. Forbruget af alkohol under

naltrexon/bupropion-behandling bør minimeres eller undgås.

Der bør udvises forsigtighed ved ordination af naltrexon/bupropion til patienter med prædisponerende

faktorer, der kan øge risikoen for krampeanfald herunder:

da behandling med naltrexon/bupropion kan resultere i nedsat glukose hos patienter med

diabetes, bør dosis af insulin og/eller orale diabetiske lægemidler vurderes for at minimere

risikoen for hypoglykæmi, som kan prædisponere patienterne for krampeanfald

samtidig administration af lægemidler, der kan nedsætte krampetærsklen, herunder

antipsykotika, antidepressiva, malariamidler, tramadol, theophyllin, systemiske steroider,

quinoloner og sederende antihistaminer

Naltrexon/bupropion er kontraindiceret hos patienter, som får samtidig behandling med

monoaminooxidasehæmmere, bupropion eller naltrexon, patienter, som gennemgår akut alkohol- eller

benzodiazepinafvænning, patienter der aktuelt er afhængige af kroniske opioider eller opiatagonister

(se pkt. 4.3).

Administration af naltrexon/bupropion til patienter, der får enten levodopa eller amantadin samtidigt,

bør ske med forsigtighed. Begrænsede kliniske data tyder på en højere forekomst af bivirkninger (fx.

kvalme, opkastning og neuropsykiatriske bivirkninger - se pkt 4.8) hos patienter, der får bupropion

samtidigt med enten levodopa eller amantadin.

Administration af naltrexon/bupropion med hæmmere eller inducere af UGT 1A2 og 2B7 bør ske med

forsigtighed, da disse kan ændre eksponeringen af naltrexon.

Naltrexon/bupropion er ikke undersøgt i forbindelse med alfa-adrenerge blokkere eller clonidin.

Da bupropion metaboliseres i stor udstrækning, så tilrådes der forsigtighed, når naltrexon/bupropion

co-administreres med lægemidler, der er kendt for at hæmme metaboliseringen (fx. valproat), da disse

kan påvirke den kliniske effekt og sikkerhed.

Naltrexon/bupropion skal helst tages sammen med mad, da det er kendt, at både naltrexon og

bupropion plasmakoncentrationer forhøjes med mad og data om sikkerhed og effekt fra kliniske forsøg

er baseret på dosering med mad.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen eller ikke tilstrækkelige data for brug af naltrexon/bupropion til gravide kvinder.

Kombinationen er ikke afprøvet i undersøgelser om reproduktionstoksicitet. Undersøgelser med

naltrexon i dyr har vist reproduktiv toksicitet (se pkt. 5.3). Dyreforsøg med bupropion viser ingen

klare tegn på forplantningsevnen. Den potentielle risiko for mennesker kendes ikke.

Naltrexon/bupropion bør ikke anvendes under graviditet eller til kvinder, der prøver at blive gravide.

Amning

Naltrexon og bupropion og deres metabolitter udskilles i human mælk.

Da der er begrænsede oplysninger om den systemiske eksponering for naltrexon og bupropion hos

spædbørn/nyfødte, der ammes, så kan der ikke udelukkes en risiko for nyfødte/spædbørn.

Naltrexon/bupropion bør ikke anvendes under amning.

Fertilitet

Der er ingen data om fertilitet fra den kombinerede brug af naltrexon og bupropion. Der er ikke

observeret effekt på fertiliteten i undersøgelser om reproduktionstoksicitet med bupropion. Naltrexon

indgivet oralt til rotter forårsagede en signifikant stigning i pseudodrægtighed og et fald i

drægtighedsrater ved cirka 30 gange naltrexondosis fra naltrexon/bupropion. Relevansen af disse

observationer for menneskers fertilitet er ikke kendt (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Naltrexon/bupropion har en indvirkning på evnen til at køre eller bruge maskiner. Ved bilkørsel eller

betjening af maskiner skal der tages hensyn til, at der kan forekomme svimmelhed, døsighed,

bevidsthedstab og krampeanfald i forbindelse med behandlingen.

Patienterne bør advares mod at føre motorkøretøj eller betjene farligt maskineri, i tilfælde af at

naltrexon/bupropion påvirker deres evne til at deltage i sådanne aktiviteter (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

I kliniske undersøgelser afbrød 23,8 % af forsøgspersoner, der fik naltrexon/bupropion og 11,9 % af

forsøgspersoner, der fik placebo, behandlingen på grund af en utilsigtet reaktion. De hyppigste

bivirkninger af naltrexon/bupropion er kvalme (meget almindelig), forstoppelse (meget almindelig),

opkastning (meget almindelig), svimmelhed og mundtørhed (almindelig). De hyppigste bivirkninger,

der medfører seponering af naltrexon/bupropion var kvalme (meget almindelig), hovedpine (meget

almindelig), svimmelhed (almindelig) og opkastning (meget almindelig).

Tabuleret oversigt over bivirkninger

Sikkerhedsprofilen for naltrexon/bupropion (NB), der er sammenfattet i tabel 1 herunder, er baseret på

kliniske forsøg udført med fastdosis-kombination (bivirkninger med en hyppighed på mindst 0,1 % og

det dobbelte af placebo). Listen over termer i tabel 2 indeholder oplysninger om bivirkningerne af

enkeltkomponenterne naltrexon (N) og bupropion (B), der er identificeret i deres respektive godkendte

produktresuméer til forskellige indikationer.

Hyppigheden af bivirkninger er opstillet i henhold til følgende: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget

sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1. Bivirkninger rapporteret hos forsøgspersoner, der fik naltrexon/bupropion som fast-dosis-

kombination

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Blod og lymfesystem

Sjælden

Nedsat hæmatokrit

Nedsat lymfocyttal

Ikke kendt

Lymfadenopati

Immunsystemet

Ikke

almindelig

Overfølsomhed, nældefeber

Sjælden

Angioødem

Metabolisme og ernæring

Sjælden

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst, søvnløshed

Ikke

almindelig

Unormale drømme

Agitation

Humørsvingninger

Nervøsitet

Anspændthed

Sjælden

Hallucination

Ikke kendt

Affektive lidelser

Aggression

Forvirret sindstilstand

Vrangforestillinger

Depression

Desorientering

Opmærksomhedsforstyrrelse

Fjendtlighed

Tab af libido

Mareridt

Paranoia

Psykotiske lidelser

Selvmordstanker*

Selvmordsforsøg

Selvmordsadfærd

Nervesystemet

Meget

almindelig

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed

Tremor

Smagsforstyrrelser

Sløvhed

Døsighed

Ikke

almindelig

Intentionstremor

Balanceforstyrrelse

Amnesi

Sjælden

Bevidsthedstab

Paræstesi

Præsynkope

Krampeanfald**

Synkope

Ikke kendt

Dystoni

Svækket hukommelse

Parkinsonisme

Rastløshed

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Øjne

Ikke kendt

Øjenirritation

Øjensmerter eller astenopi

Hævede øjne

Øget tåreflåd

Fotofobi

Sløret syn

Øre og labyrint

Almindelig

Tinnitus

Vertigo

Ikke

almindelig

Transportsyge

Ikke kendt

Øreubehag

Ørepine

Hjerte

Almindelig

Palpitationer

Forhøjet puls

Ikke

almindelig

Takykardi

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hedetur

Hypertension

Forhøjet blodtryk

Ikke kendt

Blodtryksudsving

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke kendt

Hoste

Dysfoni

Dyspnø

Nasal kongestion

Nasalt ubehag

Oropharyngeal smerte

Næseflåd

Bihulelidelse

Nysen

Gaben

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Kvalme

Forstoppelse

Opkastning

Almindelig

Mundtørhed

Smerter i den øvre del af maven

Mavesmerter

Ikke

almindelig

Maveubehag

Dyspepsi

Opstød

Sjælden

Hæmatokesi

Brok

Læbehævelse

Smerter i den nedre del af maven

Caries***

Tandpine

Ikke kendt

Diarré

Flatulens

Hæmorider

Mavesår

Lever og galdeveje

Ikke

almindelig

Cholecystitis

Forhøjet ALAT

Forhøjet ASAT

Forhøjede leverenzymer

Sjælden

Lægemiddelforårsaget leverskade

Ikke kendt

Hepatitis

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Pruritus

Alopeci

Udslæt

Ikke kendt

Acne

Erythema multiforme og Stevens-Johnsons

syndrom

Knogler, led, muskler og bindevæv

Sjælden

Kæbesmerter

Ikke kendt

Artralgi

Lyskesmerter

Myalgi

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Ikke

almindelig

Forhøjet kreatinin i blodet

Sjælden

Imperiøs vandladning

Ikke kendt

Dysuri

Pollakisuri

Vandladningshyppighed og/eller retention

Det reproduktive system og

mammae

Ikke

almindelig

Erektil dysfunktion

Sjælden

Uregelmæssig menstruation

Vaginal blødning

Vulvovaginal tørhed

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Nervøsitet

Irritabilitet

Ikke

almindelig

Asteni

Følelse af unormalitet

Varmefølelse

Øget appetit

Tørst

Sjælden

Brystsmerter

Perifer kulde

Pyreksi

Ikke kendt

Kuldegysninger

Øget energi

Der er rapporteret tilfælde af selvmordstanker og selvmordsadfærd under behandling med NB

(se pkt. 4.4).

**

Forekomsten af krampeanfald er ca. 0,1 % (1/1.000). Den mest almindelige form for

krampeanfald er generaliserede toniske-kloniske anfald, en anfaldstype, som nogle gange kan

resultere i postikal forvirring eller hukommelsessvækkelse (se pkt. 4.4).

Selv om tandpine og caries ikke opfylder kriterierne for optagelse i denne tabel, er disse anført

baseret på undergruppen af patienter med mundtørhed, hvor der blev observeret en højere

forekomst af tandpine og caries ved behandling med NB versus placebo.

Da NB er en fast kombination af to aktive stoffer, kan der, udover de i tabel 1 anførte termer,

forekomme yderligere bivirkninger, som det er set med ét af de aktive stoffer. De yderligere

bivirkninger, der forekommer med et af stofferne (bupropion eller naltrexon), når de anvendes til

indikationer, der ikke er relateret med fedme, er sammenfattet i tabel 2.

Tabel 2. Bivirkninger af de enkelte komponenter naltrexon og bupropion identificeret i de respektive

godkendte produktresuméer.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

Ikke

almindelig

Oral herpes (N)

Tinea pedis (N)

Blod og lymfesystem

Ikke

almindelig

Idiopatisk trombocytopenisk purpura (N)

Immunsystemet

Meget

sjælden

Mere alvorlige overfølsomhedsreaktioner,

herunder angioødem,

dyspnø/bronchospasme og anafylaktisk

chok. Artralgi, myalgi og feber er også

blevet rapporteret i forbindelse med udslæt

og andre symptomer, der tyder på forsinket

overfølsomhed. Disse symptomer kan ligne

serumsygdom (B).

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Nedsat appetit (N)

Ikke

almindelig

Anoreksi (B)

Blodglukoseforstyrrelser (B)

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Koncentrationsforstyrrelse (B)

Ikke

almindelig

Vrangforestillinger (B)

Depersonalisation (B)

Libidoforstyrrelse (N)

Paranoia (B)

Nervesystemet

Ikke

almindelig

Ataksi (B)

Manglende koordination (B)

Øjne

Ikke

almindelig

Synsforstyrrelse (B)

Hjerte

Almindelig

Ændring i elektrokardiogram (N)

Vaskulære sygdomme

Ikke

almindelig

Postural hypotension (B)

Vasodilatation (B)

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke

almindelig

Forøget sputum (N)

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Smagsforstyrrelser (B)

Lever og galdeveje

Ikke

almindelig

Øget bilirubin i blodet (N)

Gulsot (B)

Hud og subkutane væv

Ikke

almindelig

Forværring af psoriasis (B)

Seborré (N)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke

almindelig

Muskeltrækninger (B)

Det reproduktive system og

mammae

Almindelig

Forsinket ejakulation (N)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Ikke

almindelig

Vægtøgning (N)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Krampeanfald:

Forekomsten af anfald i naltrexon/bupropion i løbet af det kliniske program var 0,06 %

(2/3239 forsøgspersoner). Blandt gruppen af forsøgspersoner, der blev behandlet med

naltrexon/bupropion, blev begge tilfælde af anfald betragtet som alvorlige og førte til seponering af

behandlingen (se pkt. 4.4). Der var ingen tilfælde af krampeanfald i placebogruppen.

Gastrointestinale bivirkninger:

Langt de fleste forsøgspersoner, der blev behandlet med

naltrexon/bupropion og som fik kvalme, rapporterede tilfældet inden for 4 uger efter behandlingens

start. Tilfældene var generelt selv-limiterende. De fleste tilfælde forsvandt inden for 4 uger og næsten

alle forsvandt inden uge 24. Ligeledes blev de fleste af tilfældene af forstoppelse, hos forsøgspersoner

behandlet med naltrexon/bupropion, rapporteret i den dosiseskalerende fase. Tiden indtil resolution af

forstoppelse var ens mellem forsøgspersoner behandlet med naltrexon/bupropion og forsøgspersoner,

der blev behandlet med placebo. Ca. halvdelen af forsøgspersonerne, der blev behandlet med

naltrexon/bupropion og som fik opkastning, rapporterede først tilfældet under den dosiseskalerende

fase. Tiden indtil resolution af opkastning var typisk hurtig (inden for en uge) og næsten alle tilfælde

forsvandt inden for 4 uger. Forekomsten af svær kvalme, svær forstoppelse og svær opkastning var

lav, men var højere hos forsøgspersoner, der blev behandlet med naltrexon/bupropion sammenlignet

med forsøgspersoner, der blev behandlet med placebo (svær kvalme: naltrexon/bupropion (1,9 %),

placebo (<0,1 %), svær forstoppelse: naltrexon/bupropion (0,6 %), placebo (0,1 %); alvorlig

opkastning: naltrexon/bupropion (0,7 %), placebo (0,3 %;). Ingen tilfælde af kvalme, forstoppelse eller

opkastning blev betragtet som alvorlige.

Andre hyppige bivirkninger:

De fleste forsøgspersoner, der blev behandlet med naltrexon/bupropion,

rapporterede først om svimmelhed, hovedpine, søvnløshed eller mundtørhed i den dosiseskalerende

fase. Mundtørhed kan være forbundet med tandpine og caries. I undergruppen af forsøgspersoner med

mundtørhed blev der observeret en højere forekomst af tandpine og caries hos forsøgspersoner, der

behandlet med naltrexon/bupropion sammenlignet med forsøgspersoner, der blev behandlet med

placebo. Forekomsten af svær hovedpine, svær svimmelhed og svær søvnløshed var lav, men var

højere hos forsøgspersoner, der blev behandlet med naltrexon/bupropion sammenlignet med

forsøgspersoner, der blev behandlet med placebo (svær hovedpine: naltrexon/bupropion (1,1%),

placebo (<0,3 %), svær svimmelhed: naltrexon/bupropion (0,6 %), placebo (0,2 %); svær søvnløshed:

naltrexon/bupropion (0,4 %), placebo (0,1 %;). Der var ingen tilfælde af svimmelhed, mundtørhed,

hovedpine eller søvnløshed hos forsøgspersoner behandlet med naltrexon/bupropion, der blev betragtet

som alvorlige.

Ældre

Ældre patienter kan være mere følsomme over for nogle af bivirkningerne af naltrexon/bupropion

(primært svimmelhed og rystelser), der relateres til centralnervesystemet. Der er en øget forekomst af

gastrointestinale lidelser hos højere aldersgrupper. Følgende var fælles for de tilfælde, der førte til

seponering bland ældre: kvalme, opkastning, svimmelhed, forstoppelse.

Type 2 diabetes

Patienter med type 2-diabetes i behandling med naltrexon/bupropion viste en højere forekomst af

gastrointestinale bivirkninger, primært kvalme, opkastning og diarré, end personer uden diabetes.

Patienter med type 2-diabetes kan være mere udsatte for disse tilfælde på grund af samtidigt

lægemiddelbrug (fx. metformin) eller kan være mere udsatte for underliggende gastrointestinale

lidelser (fx. gastroparese), hvilket prædisponerer for gastrointestinale symptomer.

Nyreinsufficiens

Patienter med moderat nedsat nyrefunktion havde en højere forekomst af gastrointestinale og

centralnervesystemsrelaterede bivirkninger, disse patienter havde således generelt lavere tolerabilitet

af naltrexon/bupropion ved en samlet daglig dosis på 32 mg naltrexonhydrochlorid/360 mg

bupropionhydrochlorid, som menes at skyldes højere plasmakoncentrationer af aktive metabolitter.

Typerne af tolerabilitetstilfælde lignede de tilfælde, der blev observeret hos patienter med normal

nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V.

4.9

Overdosering

Erfaring med human overdosering

Der er ingen klinisk erfaring med overdosering med kombineret brug af bupropion og naltrexon. Den

maksimale daglige dosis af kombineret brug af bupropion og naltrexon administreret i kliniske forsøg

indeholdt 50 mg naltrexon-hydrochlorid og 400 mg bupropion-hydrochlorid. De alvorligste kliniske

implikationer af kombineret anvendelse af bupropion- og naltrexon-overdosis er sandsynligvis

relateret til bupropion.

Bupropion

Der er rapporteret om akut indtagelse af doser på mere end 10 gange den maksimale terapeutiske dosis

af bupropion (svarende til mere end ca. 8 gange den anbefalede daglige dosis af naltrexon/bupropion).

Der blev rapporteret om anfald i ca. en tredjedel af disse tilfælde af overdosis. Andre alvorlige

reaktioner med overdoser af kun bupropion omfattede hallucinationer, tab af bevidsthed, sinus

takykardi og EKG-forandringer såsom kredsløbsforstyrrelser (herunder QRS-forlængelse) eller

arytmier. Der er rapporteret om feber, muskelstivhed, rhabdomyolyse, hypotension, stupor, koma og

respirationsinsufficiens, hovedsagelig når bupropion var en del af flere overdoser.

Selv om de fleste forsøgspersoner kom sig uden følgevirkninger, så er der rapporteret om dødsfald i

forbindelse med overdoser af udelukkende bupropion hos forsøgspersoner, der indtog store doser af

lægemidlet.

Naltrexon

Der er begrænset erfaring med overdosering af naltrexon-monoterapi hos mennesker. I én

undersøgelse fik forsøgspersoner 800 mg naltrexon daglig (svarende til 25 gange den anbefalede

daglige dosis af naltrexon/bupropion) i op til en uge, hvor der ikke opstod tegn på toksicitet.

Håndtering af overdosis

Der bør sikres passende luftveje, ilttilførsel og ventilation. Hjerterytme og vitale tegn bør overvåges.

Der anbefales også EEG-monitorering i de første 48 timer efter indtagelse. Generelle understøttende

og symptomatiske forholdsregler anbefales også. Det anbefales ikke at fremkalde opkastning.

Der bør tildeles aktivt kul. Der er ingen erfaring med brug af forceret diurese, dialyse, hæmoperfusion

eller udskiftningstransfusion i håndteringen af overdoser med kombineret anvendelse af bupropion og

naltrexon. Der er ingen kendte specifikke antidoter til kombineret brug af bupropion og naltrexon.

På grund af den dosisrelaterede risiko for anfald med bupropion, så bør hospitalsindlæggelse overvejes

ved mistanke om overdosering med naltrexon/bupropion. Baseret på undersøgelser hos dyr, så

anbefales det, at anfald behandles med intravenøs benzodiazepin-tildeling og andre relevante

støtteforanstaltninger.

5.

FARMAKOLOGISKE OPLYSNINGER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk kategori: antifedmeprodukter eksklusive diætprodukter, centralt virkende

antifedme produkter,

ATC-kode: A08AA62

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Der er endnu ikke fuld forståelse af de nøjagtige neurokemiske appetitundertrykkende virkninger af

naltrexon/bupropion. Lægemidlet har to komponenter: naltrexon, en mu-opioid antagonist og

bupropion, en svag hæmmer af neuronal dopamin og noradrenalin reuptake. Disse komponenter

påvirker to vigtige områder i hjernen, specielt den bueformede kerne i hypothalamus og det

mesolimbiske dopaminerge belønningssystem.

I den bueformede kerne i hypothalamus stimulerer bupropion pro-opiomelanocortin (POMC)

neuroner, der frigiver alpha-melanocyt-stimulerende hormon (α-MSH), som igen binder til og

stimulerer melanocortin 4-receptorer (MC4-R). Når α-MSH er frigivet, så frigiver POMC-neuroner

samtidig β-endorphin, en endogen agonist af mu-opioidreceptorer. Binding af β-endorfin til mu-opioid

receptorer på POMC-neuroner formidler en negativ feedback-loop på POMC-neuroner, der fører til et

fald i frigivelsen af α-MSH. Blokering denne hæmmende feedback-loop med naltrexon menes at

fremme en mere potent og længerevarig aktivering af POMC-neuroner og derved forstærke

virkningerne af bupropion på energibalancen. Prækliniske data tyder på, at naltrexon og bupropion kan

have mere end blot additiv virkning på at nedsætte fødeindtagelsen i denne region, når det

administreres sammen.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningerne af naltrexon/bupropion på vægttab, vedligeholdelse af vægt, taljemål,

kropssammensætning, svær overvægt-relaterede markører for kardiovaskulære og metaboliske

parametre og patientrapporterede vurderinger blev undersøgt i dobbelt placebo-kontrollerede forsøg

vedr. svær overvægt fase 2 og fase 3 (BMI-område 27-45 kg/

med undersøgelser, der varede

mellem 16 og 56 uger randomiseret til naltrexonhydrochlorid (16 til 50 mg/dag) og/eller bupropion-

hydrochlorid (300 til 400 mg/dag) eller placebo.

Effekt på vægttab og vedligeholdelse af vægt

Der blev udført fire multicenter, dobbelte placebo-kontrollerede svær overvægt fase 3 undersøgelser

(NB-301, NB-302, NB-303 og NB-304) for at vurdere virkningen af naltrexon/bupropion

sammenholdt med livsstilsændringer hos 4.536 forsøgspersoner randomiseret til naltrexon/bupropion

eller placebo. Behandlingen blev indledt med en dosisøgningsperiode. Tre af disse undersøgelser

(NB-301, NB-302 og NB-304) havde primært endpoint i uge 56, og 1 undersøgelse (NB-303) havde

primært endpoint i uge 28, men fortsatte i 56 uger. Undersøgelser NB-301, NB-303 og

NB-304 indeholdt periodisk vejledning fra undersøgelsesstederne om at reducere kalorieindtag og øge

den fysiske aktivitet, mens NB-302 indeholdt et intensivt adfærdsændringsprogram bestående

af 28 grupperådgivningssessioner i løbet af 56 uger, samt en fastsat streng diæt og motionsforløb.

NB-304 evaluerede forsøgspersoner med type 2-diabetes, der ikke opnåede glykæmisk HbA1c <7 %

(53 mmol/mol) med orale anti-diabetes agenter eller kun med diæt og motion. NB-303 omfattede en

re-randomisering på en blindet måde og tilføjelsen af en højere dosis af naltrexon

(naltrexonhydrochlorid 48 mg/bupropionhydrochlorid 360 mg) i uge 28 til halvdelen af kohorten af

forsøgspersoner i den aktive behandlingsdel, der ikke responderede på behandlingen, og som sådan

blev det primære endpoint ved sammenligning af vægtændring med 32 mg

naltrexonhydrochloris/360 mg bupropionhydrochlorid versus placebo evalueret i uge 28.

Af den samlede population af 4.536 forsøgspersoner i naltrexon/bupropion fase 3-undersøgelsen

havde 25 % hypertension, 33 % havde fastende glukose-niveauer på ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) ved

baseline, 54 % havde dyslipidæmi ved undersøgelsens start og 11 % havde type 2 diabetes.

I de kombinerede fase 3-undersøgelser var den gennemsnitlige alder 46 år, 83 % var kvinder og 77 %

var hvide, 18 % var sorte og 5 % var andre racer. Baseline betyder, at BMI var 36 kg/m

og betyder, at

taljemålet var 110 cm. De to co-primære endpoints var procentvis ændring fra baseline kropsvægt og

andelen af forsøgspersoner, der opnåede ≥5 % total nedsat kropsvægt. Data-resuméer for

gennemsnitlig ændring i kropsvægt afspejler Intent-to-Treat (ITT) population, defineret som

forsøgspersoner, der blev randomiseret, havde en baseline kropsvægtsmåling og havde mindst én

kropsvægtsmåling efter baseline i den definerede behandlingsfase, ved hjælp af en ‘last observation

carried forward’ (LOCF) analyse, samt en completers analyse. Resuméer af andelen af

forsøgspersoner, der opnåede ≥5 % eller ≥10 % reduktion i kropsvægt, anvender en ‘baseline

observation carried forward’ (BOCF) analyse af alle randomiserede forsøgspersoner. Samlet

komplians var ens mellem forsøg og ens mellem behandlingsgrupper. Behandlingskomplians for de

integrerede fase 3-studier var: 67 % NB vs. 74 % placebo efter 16 uger, 63 % NB vs. 65 % placebo

efter 26 uger, 55 % NB vs. 55 % placebo efter 52 uger.

Som det ses i tabel 2, så havde NB-301 forsøgspersonerne et gennemsnitligt procentvis vægttab

på -5,4 %, mens de fik naltrexon/bupropion mod -1,3 % hos placebo-behandlede forsøgspersoner. Der

blev oftere observeret vægttab på mindst 5 % baseline kropsvægt hos forsøgspersoner, der blev

behandlet med naltrexon/bupropion (31 %) sammenlignet med placebo (12 %) (tabel 3). Der blev

observeret et mere udtalt vægttab i kohorten af forsøgspersoner, der afsluttede 56 uger af behandlingen

med naltrexon/bupropion (-8,1 %) sammenlignet med placebo (-1,8%). Der blev set sammenlignelige

resultater i NB-303-undersøgelsen, der er af tilsvarende type, med signifikant vægttab observeret i

naltrexon/bupropion-behandlede forsøgspersoner sammenlignet med placebo ved uge 28 primært

endpoint og opretholdt gennem 56 uger fra baseline (tabel 3).

Naltrexon/bupropion blev også evalueret i kombination med intensiv adfærdsmæssig

modifikationsrådgivning i NB-302-undersøgelsen. Tilsvarende var der et større gennemsnitligt

vægttab fra baseline for naltrexon/bupropion-behandlede (-8,1 %) i forhold til undersøgelsen

NB-301 (-5,4%) ved uge 56 og for placebo (-4.9 %) sammenlignet med undersøgelse

NB-301 (-1,3 %).

De observerede behandlingsvirkninger hos svært overvægtige og overvægtige patienter med type 2-

diabetes mellitus (undersøgelse NB-304) var noget mindre udtalte end dem, der observeres i de andre

fase 3-undersøgelser. Naltrexon/bupropion (-3,7 %) var signifikant (p <0,001) mere effektiv end

placebobehandling (-1,7 %) hos denne population.

Tabel 3. Gennemsnitligt vægttab (% ændring) fra baseline til uge 56 i naltrexon/bupropion (NB)

fase 3 undersøgelser NB-301, NB-302 og NB-304 og fra baseline til uge 28 i fase 3 undersøgelse

NB-303

56

ugers data

28

ugers data

NB

301

NB

302

NB

304

NB

303

NB

PBO

NB

PBO

NB

PBO

NB

PBO

Intent-to-Treat analysesæt

+

Baseline (kg)

99,8

99,5

100,3

101,8

104,2

105,3

100,4

99,4

gennemsnitli

g (95 % CI)

% ændring

fra baseline

-5,4*

(-6,0, -

4,8)

-1,3

(-1,9, -

0,7)

-8,1*

(-8,8, -

7,4)

-4,9

(-6,1, -

3,7)

-3,7*

(-4,3, -

3,1)

-1,7

(-2,5, -

0,9)

-5,7*

(-6,1, -

5,3)

-1,9

(-2,4, -

1,4)

Completers analysesæt

Baseline (kg)

99,8

99,2

101,2

100,4

107,0

105,1

101,2

99,0

gennemsnitli

g (95% CI) %

ændring fra

baseline

-8,1

(-9,0, -

7,2)

-1,8

(-2,7, -

0,9)

-11,5

(-12,6, -

10,4)

-7,3

(-9,0, -

5,6)

-5,9

(-6,8, -

5,0)

-2,2

(-3,4, -

1,0)

-7,8

(-8,3, -

7,3)

-2,4

(-3,0, -

1,8)

CI, konfidensinterval; LS, mindste kvadraters metode.

95 % konfidensintervaller beregnet som LS Mean ± 1,96 × Standard Error.

Forsøgspersoner, som var randomiseret, havde en baseline kropsvægtsmåling og havde mindst

én post-baseline kropsvægtsmåling i den definerede behandlingsfase. Resultaterne er baseret på

‘last observation carried forward’ (LOCF).

Forsøgspersoner, der har en baseline og en post-baseline kropsvægtmåling og har

gennemført 56 uger (Undersøgelser NB-301, NB-302 og NB-304) eller 28 uger (NB-303) med

behandling.

Forskel fra placebo, p<0,001

Undersøgelser NB-301, NB-302 og NB-303 blev udført hos forsøgspersoner, som var svært

overvægtige eller overvægtige eller overvægtige med co-morbiditeter. Undersøgelse NB-302 havde et

mere intensivt adfærdsmodifikationsprogram, mens undersøgelse NB-303s primære endpoint var ved

uge 28 for at tillade re-randomisering til forskellige doser i den sidste del af undersøgelsen.

Undersøgelse NB-304 blev gennemført hos forsøgspersoner, der var overvægtige eller svært

overvægtige og havde type 2-diabetes mellitus.

Procentdelen af forsøgspersoner med ≥5 % eller ≥10 % vægttab fra baseline var større med

naltrexon/bupropion sammenlignet med placebo i alle fire fase 3 overvægtsforsøg (tabel 3).

Tabel 4. Procent (%) af forsøgspersoner, der taber ≥5 % og ≥10 % kropsvægt fra baseline til uge 56 i

fase 3 undersøgelser NB301, NB302 og NB304 og fra baseline til uge 28 i fase 3 undersøgelse NB303

56-ugers data

28-ugers data

NB-301

NB-302

NB-304

NB-303

NB

PBO

NB

PBO

NB

PBO

NB

PBO

Randomiseret population

1001

≥5 %

vægttab

46**

≥10 %

vægttab

13**

Completers

≥5 %

vægttab

≥10 %

vægttab

Med ‘baseline observation carried forward’ (BOCF)

Forsøgspersoner, der har en baseline og en post-baseline kropsvægtmåling og har

gennemført 56 uger (Undersøgelser NB-301, NB-302 og NB-304) eller 28 uger (NB-303) med

behandling.

Forskel fra placebo, p<0,001

Forskel fra placebo, p<0,01

Undersøgelser NB-301, NB-302 og NB-303 blev udført hos forsøgspersoner, som var svært

overvægtige eller overvægtige eller overvægtige med co-morbiditeter. Undersøgelse NB-302 havde et

mere intensivt adfærdsmodifikationsprogram, mens undersøgelse NB-303s primære endpoint var ved

uge 28 for at tillade re-randomisering til forskellige doser i den sidste del af undersøgelsen.

Undersøgelse NB-304 blev gennemført hos forsøgspersoner, der var overvægtige eller svært

overvægtige og havde type 2-diabetes mellitus.

Blandt forsøgspersonerne med observerede data ved uge 16 i de fire fase 3 kliniske forsøg

havde 50,8 % af de randomiserede til at modtage naltrexon/bupropion mistet ≥5 % af baseline

kropsvægt sammenlignet med 19,3 % af placebo-behandlede forsøgspersoner (uge 16 respondenter).

Efter et år var det gennemsnitlige vægttab (ved hjælp af LOCF-metoden) blandt disse

Uge 16 Respondenter, der fik naltrexon/bupropion, 11,3 %, med 55 %, der havde tabt ≥10 %

kropsvægt. Derudover havde Uge 16 Respondenter, der fik naltrexon/bupropion, en høj retentionsrate

med 87 %, der gennemførte 1 års behandling. Vægttabstærsklen på ≥5 % ved uge 16 havde 86,4 %

positiv prædiktiv værdi og 84,8 % negativ prædiktiv værdi til bestemmelse af, om forsøgspersonen,

der blev behandlet med naltrexon/bupropion ville opnå mindst 5 % vægttab i uge 56. Forsøgspersoner,

der ikke opfyldte early response-kriteriet, viste sig ikke at have øget tolerabilitet eller

sikkerhedsproblemer i forhold til forsøgspersoner, som havde en gunstig tidlig respons.

Virkning på kardiovaskulære og metaboliske parametre

Der blev observeret forbedringer for taljemål (herunder forsøgspersoner med type 2-diabetes),

triglycerider, HDL-C og LDL-C/HDL-C-forhold for forsøgspersoner, der blev behandlet med

naltrexon/bupropion vs. placebo i alle fase 3-undersøgelser (tabel 4). Der blev set forbedringer i

triglycerider, HDL-C og LDL-C/HDL-C-forhold i naltrexon/bupropion-behandlede forsøgspersoner,

der var diagnosticerede med baseline dyslipidæmi uanset dyslipidæmi-behandling. Ændringer i

gennemsnitligt blodtryk er beskrevet i pkt. 4.4. Derudover var der reduktion i fastende insulin og

HOMA-IR, et mål for insulinresistens, i naltrexon/bupropion-behandlede forsøgspersoner, der ikke har

type 2-diabetes.

Virkning på glykæmisk kontrol hos svært overvægtige patienter med type 2-diabetes

Efter 56 ugers behandling hos forsøgspersoner med type 2-diabetes (NB-304), udviste

naltrexon/bupropion forbedringer i parametre for blodsukkerregulering sammenlignet med placebo

(tabel 4). Der blev observeret større HbA1c-forbedring i forhold til placebo ved den første post-

baseline måling (uge 16, p <0,001). Gennemsnitlig HbA1c-ændring fra baseline ved uge 56 var -

0,63 % hos forsøgspersoner, der blev behandlet med naltrexon/bupropion sammenlignet med

forsøgspersoner, der fik placebo -0,14 % (p <0,001). Hos forsøgspersoner med baseline HbA1c> 8 %

(64 mmol/mol) var HbA1c-ændringer på endpoint henholdsvis -1.1 % og -0,5 % for

naltrexon/bupropion sammenlignet med placebo. Der blev observeret forbedringer for fastende

glukose, fastende insulin, HOMA-IR og procent af forsøgspersoner, der krævede undsættende

diabetes-lægemidler hos forsøgspersoner behandlet med naltrexon/bupropion vs. placebo.

Tabel 5. Ændring i kardiovaskulære og metaboliske parametre fra baseline til uge 56 i

fase 3 undersøgelser NB301, NB302 og NB304 og fra baseline til uge 28 i fase 3 undersøgelse NB303

56-ugers data

28-ugers data

NB-301

NB-302

NB-304

NB-303

NB

PBO

NB

PBO

NB

PBO

NB

PBO

Fuldt analysesæt

Taljemål, cm

-6,2*

-2,5

-10,0*

-6,8

-5,0*

-2,9

-6,2*

-2,7

Triglycerider,

% ændring

-12,7*

-3,1

-16,6*

-8,5

-11,2*

-0,8

-7,3*

-1,4

HDL-C,

mg/dl

3,4*

-0,1

4,1*

3,0*

-0,3

1,2*

-1,4

LDL-C/HDL-

C ratio

-0,21*

-0,05

-0,05*

0,12

-0,15*

0,04

-0,15*

0,07

HbA1c, %

Ikke relevant

-0,6*

-0,1

Ikke relevant

Fastende

glukose, mg/dl

-3,2*

-1,3

-2,4

-1,1

-11,9

-4,0

-2,1

-1,7

Fastende

insulin,

% ændring

-17,1*

-4,6

-28,0*

-15,5

-13,5

-10,4

-14,1*

-0,5

HOMA-IR,

% ændring

-20,2*

-5,9

-29,9*

-16,6

-20,6

-14,7

-16,4*

-4,2

Baseret på LOCF med ‘last on-drug observation carried forward’.

P-værdi <0,05 (nominel værdi) sammenlignet med placebogruppen.

Undersøgelser NB-301, NB-302 og NB-303 blev udført hos forsøgspersoner, som var svært

overvægtige eller overvægtige eller overvægtige med co-morbiditeter. Undersøgelse NB-302 havde et

mere intensivt adfærdsmodifikationsprogram, mens undersøgelse NB-303s primære endpoint var ved

uge 28 for at tillade re-randomisering til forskellige doser i den sidste del af undersøgelsen.

Undersøgelse NB-304 blev gennemført hos forsøgspersoner, der var overvægtige eller svært

overvægtige og havde type 2-diabetes mellitus.

Virkning på kropssammensætning

Hos en undergruppe af forsøgspersoner blev kropssammensætning målt ved anvendelse af dual energy

X-ray absorptiometry (DEXA) (naltrexon/bupropion = 79 forsøgspersoner og

placebo = 45 forsøgspersoner) og multislice computertomografi (CT) scanning

(naltrexon/bupropion = 34 forsøgspersoner og placebo = 24 forsøgspersoner). DEXA-vurderingen

viste, at behandling med naltrexon/bupropion var forbundet med større reduktioner fra baseline i total

kropsfedt og i visceralt fedtvæv end placebo. Som forventet havde naltrexon/bupropion-behandlede

forsøgspersoner en større gennemsnitlig stigning fra baseline sammenlignet med placebo-behandlede

forsøgspersoner i procent af kroppens samlede fedtfri masse. Disse resultater antyder, at det meste af

det samlede vægttab kunne tilskrives en reduktion i fedtvæv, herunder visceralt fedtvæv.

Pædiatrisk population

Det europæiske lægemiddelagentur har udsat kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med

Mysimba hos en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved fedme (se pkt. 4.2 vedr.

oplysninger om pædiatrisk anvendelse). Naltrexon/bupropion bør ikke anvendes til børn og unge.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Resultaterne af undersøgelse af en enkelt dosis-relativ biotilgængelighed hos raske forsøgspersoner

viste, at naltrexon/bupropion tabletter, når de er dosis-justerede, er bioækvivalente baseret på AUC

0-∞

gennemsnitlig ratio og 90 % konfidensintervaller for naltrexon tablet med øjeblikkelig frigivelse eller

bupropion depottablet indgivet som enkeltstoffer.

Absorption:

Efter enkelt oral administration af naltrexon/bupropion-tabletter til raske forsøgspersoner forekom

peak-koncentrationer af naltrexon og bupropion henholdsvis ca. 2 og 3 timer efter administration af

naltrexon/bupropion. Der var ingen forskelle i biotilgængelighed, som målt ved AUC, på naltrexon

eller bupropion, når de administreres i kombination i forhold til når de hver administreres alene. I

betragtning af den langvarige karakter af lægemiddelfrigivelse for naltrexon/bupropion blev C

naltrexon dog markant reduceret i forhold til 50 mg naltrexonhydrochlorid tablet med øjeblikkelig

frigivelse administreret alene (ca. 2-fold forskel efter dosisjustering). bupropion C

naltrexon/bupropion (180 mg bupropion-hydrochlorid) var svarende til C

for bupropion depot

(150 mg bupropion-hydrochlorid), hvilket indikerer, at bupropion C

opnået med

naltrexon/bupropion (360 mg bupropion-hydrochlorid/dag) er sammenlignelig med hvad der opnås

med kommercielt tilgængeligt bupropion depot (300 mg bupropion-hydrochlorid/dag) administreret

alene.

Naltrexon og bupropion absorberes godt fra mavetarmkanalen (> 90 % absorberet), men naltrexon har

en betydelig first-pass effekt og begrænser dermed systemisk biotilgængelighed, hvor kun 5-6 % når

det systemiske kredsløb intakt.

Påvirkning fra mad:

Når naltrexon/bupropion blev givet med et fedtrigt måltid, så steg AUC og C

for naltrexon

hhv. 2,1-fold og 3,7-fold og AUC og C

for bupropion steg hhv. 1,4-fold og 1,8-fold. Ved steady

state resulterede madeffekten i AUC- og C

-stigninger på hhv. 1,7- og 1,9-fold for naltrexon, og

hhv. 1,1- og 1.3-fold for bupropion. Klinisk erfaring inkluderer varierende prandiale forhold og

understøtter brugen af naltrexon/bupropion-tabletter med mad.

Distribution:

Den gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state af oral naltrexon og bupropion, givet som

naltrexon/bupropion, V

/F, var hhv. 5697 liter og 880 liter.

Plasmaproteinbinding er ikke omfattende for naltrexon (21 %) eller bupropion (84 %), hvilket angiver

lavt potentiale for lægemiddelinteraktioner ved forskydning.

Metabolisering og elimination:

Efter enkel oral administration af naltrexon/bupropion-tabletter til raske forsøgspersoner var T

eliminationshalveringstid ca. 5 timer for naltrexon og 21 timer for bupropion.

Naltrexon

Naltrexons vigtigste metabolit er 6-beta-naltrexol. Selvom det er mindre potent end naltrexon, så

elimineres 6-beta-naltrexol langsommere og cirkulerer dermed ved meget højere koncentrationer end

naltrexon. Naltrexon og 6-beta-naltrexol metaboliseres ikke af cytochrom P450-enzymer og

in vitro-

undersøgelser

indikerer, at der ikke er potentiale for hæmning eller induktion af vigtige isozymer.

Naltrexon metaboliseres primært til 6-beta-naltrexol af dihydrodiol dehydrogenaser (DD1, DD2 og

DD4). Andre større metaboliske ruter er dannelsen af metabolitterne 2-hydroxy-3-O-methyl-naltrexon

og 2-hydroxy-3-O-methyl-6-beta-naltrexol, hvilket menes at være medieret af catechol-O-methyl-

transferaser (COMT) og glucuronidering, som menes at være medieret af UGT1A1 og UGT2B7.

Naltrexon og dets metabolitter udskilles primært via nyrerne (37 til 60 % af dosis). Den afledte værdi

for renal udskillelse af naltrexon efter oral administration, justeret for plasmaproteinbinding,

er 89 ml/min. Enzymet, der er ansvarlig for den primære udskillelsesvej, er ikke kendt. Fækal

udskillelse er en mindre eliminationsvej.

Bupropion

Bupropion metaboliseres i udstrakt grad med tre aktive metabolitter: hydroxybupropion,

threohydrobupropion og erythrohydrobupropion. Metabolitterne har længere

eliminationshalveringstider end bupropion og akkumulerer i højere grad.

In vitro

-resultater antyder, at

CYP2B6 er den vigtigste isoenzym involveret i dannelsen af hydroxybupropion, mens

CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 og 2E1 er mindre involverede. I modsætning hertil er dannelsen af

threohydrobupropion blevet rapporteret i litteraturen til at være medieret af 11-beta-hydroxysteroid

dehydrogenase 1. Den metaboliske pathway, der er ansvarlig for dannelsen af erythrohydrobupropion,

er ukendt.

Bupropion og dets metabolitter hæmmer CYP2D6. Hydroxybupropions plasmaproteinbinding svarer

til bupropions (84 %), mens de to andre metabolitter har cirka halvdelen af bindingen.

Efter oral administration af 200 mg 1

C-bupropion-hydrochlorid hos mennesker, blev hhv. 87 %

og 10 % af den radioaktive dosis genfundet i urinen og fæces. Fraktionen af den orale dosis af

bupropion, der blev udskilt uforandret, var 0,5 %, en konstatering i overensstemmelse med bupropions

omfattende metabolisering.

Akkumulering:

Efter to gange daglig administration af naltrexon/bupropion akkumulerer naltrexon ikke, mens 6-beta-

naltrexol akkumulerer over tid. Baseret på dets halveringstid anslås 6-beta-naltrexol at nå steady state

koncentrationer på cirka 3 dage. Metabolitter af bupropion (og i mindre grad umetaboliseret

bupropion) akkumulerer og når steady state koncentrationer inden for ca. en uge. Der er ikke udført

undersøgelser, der sammenligner AUC eller C

af naltrexon/bupropion depottabletter med bupropion

depottablet eller naltrexon tablet med øjeblikkelig frigivelse administreret som enkeltstoffer i multiple

doseringsrammer (dvs. under steady state forhold).

Særlige populationer

Køn og race

Samlet analyse af naltrexon/bupropion data viser ingen meningsfulde køns- eller raceforskelle i de

farmakokinetiske parametre for bupropion eller naltrexon. Det var dog kun kaukasiske og sorte

forsøgspersoner, der blev undersøgt i et betydeligt omfang. Dosisjustering er ikke nødvendig på

baggrund af køn eller race.

Ældre personer

Naltrexons/bupropions farmakokinetik er ikke vurderet i den ældre befolkning. Da naltrexons og

bupropions metaboliske produkter udskilles i urinen og ældre mennesker er mere tilbøjelige til at have

nedsat nyrefunktion, bør man tage hensyn til dette ved valg af dosis, og det kan være nyttigt at

overvåge nyrefunktionen. Naltrexon/bupropion anbefales ikke til patienter over 75 år.

Rygere

Samlet dataanalyse af naltrexon/bupropion viste ingen relevante forskelle i plasmakoncentrationen af

bupropion eller naltrexon hos rygere sammenlignet med ikke-rygere. Virkningerne af cigaretrygning

på farmakokinetikken af bupropion blev undersøgt hos 34 raske mandlige og kvindelige

frivillige. 17 var kroniske cigaretrygere og 17 var ikke-rygere. Efter oral administration af en

enkelt 150 mg dosis af bupropion-hydrochlorid, var der ingen statistisk signifikant forskel i C

halveringstid, T

max,

AUC eller bupropions clearance eller dets aktive metabolitter mellem rygere og

ikke-rygere.

Leverinsufficiens

Der er blevet gennemført et farmakokinetisk enkeltdosisstudie med naltrexon/bupropion hos patienter

med nedsat leverfunktion. Resultaterne fra dette studie påviste, at der hos patienter med let nedsat

leverfunktion (Child-Pugh-scorer på 5-6 [klasse A]) var en beskeden stigning i

naltrexonkoncentrationer, men koncentrationer af bupropion og de fleste andre metabolitter var

hovedsageligt sammenlignelige og blev ikke mere end fordoblet i forhold til koncentrationer hos

patienter med normal leverfunktion. Hos patienter med moderat (Child-Pugh-scorer på 7-9 [klasse B])

og svært (Child-Pugh-scorer på 10 eller højere [klasse C]) nedsat leverfunktion, blev der observeret

stigninger i den maksimale koncentration af naltrexon på hhv. ~6 og ~30 gange for patienter med

moderat og svært nedsat leverfunktion, mens stigningerne i bupropion var på ~2 gange for begge

grupper. Stigninger på hhv. ~2 og ~4 gange for arealet under kurven for bupropion blev observeret for

patienter med moderat og svært nedsat funktion. Der var ingen konsistente ændringer i naltrexon eller

bupropionmetabolitter relateret til varierende grader af nedsat leverfunktion. Naltrexon/bupropion er

kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3) og anbefales ikke til

patienter med moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4). Hos patienter med let nedsat leverfunktion

skal den anbefalede maksimale daglige dosis naltrexon/bupropion reduceres (se pkt. 4.2).

Nyreinsufficiens

Der er blevet gennemført en enkelt-dosis farmakokinetisk undersøgelse for naltrexon/bupropion hos

forsøgspersoner med mild, moderat og svær nyreinsufficiens sammenlignet med forsøgspersoner med

normal nyrefunktion. Resultaterne fra dette forsøg viste, at området under kurven for plasma naltrexon

og metabolitter og for plasma bupropion og metabolitter steg mindre end det dobbelte hos patienter

med moderat og svær nyreinsufficiens, og mindre stigninger blev observeret hos patienter med mild

nyreinsufficiens. Baseret på disse resultater, anbefales der ikke dosisjusteringer for patienter med mild

nyreinsufficiens. For patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens, skal den maksimale

anbefalede dosis for naltrexon/bupropion reduceres (se pkt. 4.2). Naltrexon/bupropion er

kontraindiceret ved nyresvigt i terminalfasen (se pkt. 4.3).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Virkningerne af kombineret bupropion og naltrexon brug er ikke undersøgt hos dyr.

Non-kliniske data for individuelle komponenter viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra

konventionelle undersøgelser af sikkerhed, farmakologi, toksicitet efter gentagne doser, gentoksicitet

og karcinogenicitet. Der blev kun observeret eventuelle virkninger i andre non-kliniske forsøg ved

eksponeringer, der i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering, hvilket indikerer

ringe relevans for klinisk brug. Men der er visse tegn på hepatotoksicitet med stigende dosis, da der er

fundet reversibel øgning af leverenzymer hos mennesker med terapeutiske og højere doser (se

pkt. 4.4 og 4.8). Der er set leverændringer i dyreforsøg med bupropion, men disse afspejler virkningen

af en leverenzyminducer. Bupropion inducerer ikke sin egen metabolisme ved anbefalede doser hos

mennesker. Dette antyder, at de hepatiske fund i forsøgsdyr kun har begrænset betydning i

evalueringen og risikovurderingen af bupropion.

Reproduktionstoksicitet:

Naltrexon (100 mg/kg/dag, ca. 30 gange dosis af naltrexon i naltrexon/bupropion på en mg/m

-basis)

forårsagede en signifikant stigning i pseudo-graviditet hos rotter. Der forekom også et fald i

graviditeten hos parrede hunrotter. Der var ingen effekt på mandlig fertilitet ved dette dosisniveau.

Relevansen af disse observationer for menneskers fertilitet er ikke kendt.

Naltrexon har vist sig at have en embryocidt effekt hos rotter doseret med 100 mg/kg/dag naltrexon

(30 gange naltrexon/bupropion dosis) forud for og i svangerskabet og hos kaniner behandlet

med 60 mg/kg/dag naltrexon (36 gange naltrexon/bupropion dosis) i organogeneseperioden.

En fertilitetsundersøgelse af bupropion hos rotter ved doser på op til 300 mg/kg/dag eller 8 gange

bupropiondosis forudsat af naltrexon/bupropion viste ingen tegn på nedsat fertilitet.

Genotoksicitet

:

Naltrexon var negativ i de følgende in vitro-genotoksicitetsundersøgelser: bakteriel

tilbagemutationstest (Ames test), arvelig translokationstest, CHO-celle søsterkromatid

udvekslingsanalyse og muselymfom genmutationstest. Naltrexon var også negativ i en in vivo

musemikronukleustest. I modsætning hertil testede naltrexon positiv i de følgende tests: Drosofila

recessiv letal frekvenstest, ikke-specifik DNA-skade i reparationstest med E. coli og WI-38 celler og

urinanalyse for methylerede histidinrester. Den kliniske relevans af disse tvetydige fund kendes ikke.

Genotoksiske data indikerer, at bupropion er et svagt bakterielt mutagen, men ikke et

pattedyrsmutagen og er derfor uden betydning som et humant genotoksisk stof. Undersøgelser på mus

og rotter bekræfter fraværet af karcinogenicitet hos disse arter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cystein-hydrochlorid

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Vandfri laktose

Laktosemonohydrat

Crospovidon type A

Indigocarmin, aluminium lake (E132)

Hypromellose

Dinatriumedetat

Kolloidt siliciumdioxid

Filmovertræk:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Talkum

Indigocarmin, aluminium lake (E132)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30 °C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PCTFE/PVC/Aluminium-blister.

Pakningsstørrelse: 28, 112 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orexigen Therapeutics Ireland Limited

2nd Floor

Palmerston House, Fenian Street

Dublin 2

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/14/988/001-002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 26 marts 2015

Dato for seneste fornyelse: 17 januar 2020

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Stil et spørgsmål via vores websted

www.ema.europa.eu/contact

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, &quot;2015&quot;. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/247782/2015

EMEA/H/C/003687

EPAR sammendrag for offentligheden

Mysimba

naltrexon / bupropion

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Mysimba.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk vejledning

i, hvordan Mysimba bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Mysimba, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Mysimba, og hvad anvendes det til?

Mysimba er et lægemiddel, der sammen med diæt og motion anvendes til vægtkontrol hos voksne:

som er svært overvægtige (legemsmasseindeks – BMI – 30 eller derover),

som er overvægtige (BMI mellem 27 og 30) og har vægtrelaterede komplikationer såsom

sukkersyge, abnormt højt fedtindhold i blodet eller for højt blodtryk.

BMI er et mål for forholdet mellem legemsvægt og højde.

Mysimba indeholder de aktive stoffer naltrexon og bupropion, der hver for sig er godkendt i EU til andre

anvendelser.

Hvordan anvendes Mysimba?

Mysimba leveres som depottabletter med 7,2 mg naltrexon og 78 mg bupropion og udleveres kun efter

recept. At det er depottabletter, betyder, at naltrexon og bupropion frigives langsomt fra tabletten i

løbet af nogle timer.

Behandlingen med Mysimba påbegyndes med en enkelt tablet hver morgen. Derefter sættes dosis i

løbet af fire uger gradvis op til den anbefalede dosis, dvs. to tabletter to gange dagligt, fortrinsvis

sammen med et måltid.

Mysimba

Error! Unknown document property name.

Side 2/3

Det bør regelmæssigt kontrolleres, at behandlingen virker og tåles af patienten. Behandlingen bør

standses, hvis patienten får visse bivirkninger såsom blodtryksstigning. Behandlingen med Mysimba

bør ligeledes standses, hvis patienten ikke har tabt mindst 5 % af sin oprindelige legemsvægt efter fire

måneders behandling.

De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Mysimba?

Det vides ikke nøjagtigt, hvordan Mysimba virker, men de to aktive stoffer, naltrexon og bupropion,

virker på de dele af hjernen, der styrer fødeindtagelsen og energibalancen, og nedsætter virkningen på

de dele af hjernen, der styrer tilfredshedsfølelsen ved fødeindtagelse. Når de to stoffer gives sammen,

nedsætter de appetitten og patientens fødeindtagelse og øger samtidig energiforbruget, så patienten

lettere kan overholde sin kaloriefattige diæt og tabe sig i vægt.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Mysimba?

Mysimbas evne til at bevirke vægttab er påvist i 4 hovedundersøgelser med deltagelse af ca. 4 500

svært overvægtige eller overvægtige patienter, hvor Mysimba blev sammenlignet med virkningsløs

behandling (placebo). Patienterne i undersøgelserne fik lægemidlet som et led i et vægttabsprogram,

hvor de fik rådgivning om diæt og motion. Virkningen blev hovedsagelig bedømt på vægttabet i løbet af

28 eller 56 ugers behandling og på den andel af patienterne, der opnåede et vægttab på mindst 5 %. I

undersøgelserne registreredes desuden det antal patienter, der opnåede et vægttab på mindst 10 %, og

resultaterne blev analyseret med forskellige metoder, der tog hensyn til det antal patienter, der ikke

gennemførte undersøgelserne (ca. 50 % i løbet af et år).

I tre af undersøgelserne var det gennemsnitlige vægttab hos de Mysimba-behandlede ca. 3,7-5,7 %,

sammenholdt med 1,3 til 1,9 % for de placebobehandlede. Af de Mysimba-behandlede patienter

opnåede 28-42 % et vægttab på fem procent, sammenholdt med 12-14 % for de placebobehandlede.

Ca. 13-22 % af de patienter, der fik Mysimba, opnåede et vægttab på mindst 10 %, sammenholdt med

5-6 % af dem, der fik placebo.

I den anden undersøgelse, hvor patientrådgivningen også var mere intensiv, var det overordnede

vægttab større i løbet af undersøgelsen: 8,1 % med Mysimba, og 4,9 % med placebo. Godt 46 % og

30 % af de patienter, der fik Mysimba, opnåede et vægttab på hhv. 5 og 10 %, sammenholdt med

hhv. 34 % og 17 % med placebo.

Der var bedring med Mysimba i forhold til placebo uanset analysemetoden, men fordelen var mindre

med den mest forsigtige beregningsmetode, der forudsatte, at der ikke ville være bedring hos de

patienter, der ikke gennemførte undersøgelsen. Virkningen af behandlingen var mere markant hos

patienter, der gennemførte 56 ugers behandling eller havde tabt mindst 5 % af deres oprindelige

legemsvægt efter 4 måneder.

Hvilke risici er der forbundet med Mysimba?

De hyppigste bivirkninger med Mysimba (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) er

kvalme, opkastning og forstoppelse; svimmelhed og mundtørhed var også almindelige (forekommer

hos op til 1 ud af hver 10 patienter). Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved

Mysimba fremgår af indlægssedlen.

Mysimba må ikke anvendes hos visse patienter med særlig risiko for bivirkninger, herunder patienter

med svært nedsat nyre- eller leverfunktion eller ukontrolleret højt blodtryk, patienter, der nogensinde

Mysimba

Error! Unknown document property name.

Side 3/3

har haft krampeanfald, visse psykiske problemer eller hjernesvulster, eller som er under afvænning fra

alkohol eller visse narkotika. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Mysimba blevet godkendt?

Agenturets udvalg for lægemidler til mennesker (CHMP) fandt, at lægemidlets evne til at bevirke

vægttab var begrænset, men tilstrækkelig til at have klinisk betydning. Obligatorisk revurdering af

behandlingen efter 4 måneder bør desuden sikre, at behandlingen kun fortsættes hos dem, der har

tilstrækkelig fordel af det. Vedrørende sikkerheden havde CHMP visse betænkeligheder ved de mulige

hjerte-karvirkninger (kardiovaskulære udfald) og en let forhøjet risiko for krampeanfald; i hovedsagen

kunne de fleste bivirkninger dog håndteres, da patienten kunne holde op med at tage lægemidlet, hvis

bivirkningerne var belastende. Under vurderingen blev der gennemgået en igangværende undersøgelse

af hjerte-karudfald, men CHMP anbefalede også løbende overvågning af lægemidlets hjerte-

karvirkninger. Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved

Mysimba opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Mysimba?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Mysimba anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Mysimba, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Desuden skal den virksomhed, der markedsfører Mysimba, udarbejde en informationspakke til de

læger, der udskriver lægemidlet, herunder vejledning om at standse behandlingen ved manglende

virkning eller ved betænkelighed ved bivirkningerne. Virksomheden skal derudover udføre en

yderligere undersøgelse af lægemidlets hjerte-karvirkninger.

Yderligere oplysninger findes i resuméet af risikostyringsplanen.

Andre oplysninger om Mysimba

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Mysimba den 26. marts 2015.

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Mysimba findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om behandling med Mysimba, kan du læse indlægssedlen (også en del af

denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 03-2015.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information