Mysildecard

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
sildenafilcitrat
Tilgængelig fra:
Mylan S.A.S.
ATC-kode:
G04BE03
INN (International Name):
sildenafil
Terapeutisk gruppe:
Urologicals
Terapeutisk område:
Hypertension, lunge
Terapeutiske indikationer:
AdultsTreatment af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension, der er klassificeret som funktionelle klasse II og III, til at forbedre det fysiske kapacitet. Effekt har vist sig ved primær lunghypertension og lunghypertension associeret med bindevævssygdom. Pædiatrisk populationTreatment af pædiatriske patienter i alderen 1 år til 17 år med pulmonal arteriel hypertension. Effektivitet med hensyn til forbedring af motion kapacitet eller pulmonal Hæmodynamik har været vist i primær pulmonal hypertension og pulmonal hypertension forbundet med medfødt hjertesygdom (Se afsnit 5.
Produkt oversigt:
Revision: 1
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004186
Autorisation dato:
2016-09-15
EMEA kode:
EMEA/H/C/004186

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Mysildecard 20 mg filmovertrukne tabletter

sildenafil

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selv om de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Mysildecard

Sådan skal De tage Mysildecard

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Mysildecard indeholder sildenafil, der hører til en gruppe af lægemidler, som kaldes

fosfodiesterase-type 5- (PDE5)-hæmmere.

Mysildecard nedsætter blodtrykket i lungerne ved at udvide blodkarrene i lungerne.

Mysildecard anvendes til at behandle voksne, børn og unge fra 1-17 år med for højt blodtryk i

blodkarrene i lungerne (pulmonal arteriel hypertension).

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Mysildecard

Tag ikke Mysildecard

hvis De er allergisk over for sildenafil eller et af de øvrige indholdsstoffer i Mysildecard

(angivet i afsnit 6).

hvis De tager medicin, som indeholder nitrater eller nitrogenoxiddonorer som amylnitrit

(“poppers”). Denne type medicin gives ofte til lindring af smerter i brystet (eller “angina

pectoris”). Mysildecard kan øge disse præparaters virkning i uønsket, alvorlig grad. Fortæl

Deres læge, hvis De tager nogle af disse præparater. Er De usikker, så spørg lægen eller på

apoteket.

hvis De tager riociguat. Dette lægemiddel bruges til at behandle pulmonal arteriel hypertension

(højt blodtryk i lungerne) og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (højt blodtryk i

lungerne som følge af blodpropper). PDE5-hæmmere, så som sildenafil, har vist sig at øge den

blodtrykssænkende virkning af denne medicin. Tal med Deres læge hvis De tager riociguat eller

er usikker.

hvis De for nylig har haft et slagtilfælde, eller et hjerteanfald, eller hvis De har svær

leversygdom eller meget lavt blodtryk (<90/50 mmHg).

hvis De tager medicin til behandling af svampeinfektioner som f.eks. ketoconazol eller

itraconazol eller medicin som indeholder ritonavir (mod hiv).

hvis De på noget tidspunkt tidligere har haft tab af synet på grund af problemer med

blodtilførslen til nerven i øjet, tilstanden kaldes non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati

(NAION).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før De tager Mysildecard, hvis De

har sygdom forårsaget af blokeret eller forsnævret vene i lungerne og ikke en blokeret eller

forsnævret arterie.

har et alvorligt hjerteproblem.

har problemer med, at hjertekamrene ikke pumper normalt.

har for højt blodtryk i blodkarrene i lungerne.

har lavt blodtryk i hvile.

har mistet store mængder væske (dehydrering), dette kan ske, hvis De sveder meget, eller hvis

De ikke drikker nok væske. Det kan ske, hvis De er syg med feber, kaster op eller har diarré.

har en sjælden, arvelig øjensygdom (

retinitis pigmentosa

har unormale røde blodlegemer (seglcelleanæmi), blodkræft (leukæmi), knoglemarvskræft

(myelomatose/multipelt myelom)

har en hvilken som helst sygdom eller deformitet af penis.

for tiden har mavesår eller har blødningsforstyrrelse (som f.eks. hæmofili) eller hyppigt får

næseblod.

tager medicin for impotens (erektil dysfunktion).

Når PDE5-hæmmere, herunder sildenafil, anvendes til behandling af rejsningsproblemer hos mænd, er

der med ukendt hyppighed set bivirkninger, der påvirker synet: delvist, pludseligt, midlertidigt eller

permanent nedsat syn eller synstab på det ene eller begge øjne.

Hvis De oplever pludseligt nedsat syn eller synstab,

skal De stoppe med at tage Mysildecard og

straks kontakte Deres læge

(se også afsnit 4).

Vedvarende og nogle gange smertefulde erektioner er set hos mænd efter indtagelse af sildenafil. Hvis

De får erektion, som varer længere end 4 timer,

skal De stoppe med at tage Mysildecard og straks

kontakte Deres læge

(se også afsnit 4).

Særlige hensyn i forbindelse med patienter med nyre- eller leverproblemer

Fortæl lægen, hvis De har nyre- eller leverproblemer, da dosis måske skal justeres.

Børn

Mysildecard bør ikke gives til børn under 1 år.

Brug af anden medicin sammen med Mysildecard

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

medicin der indeholder nitrater eller såkaldte nitrogenoxiddonorer som f.eks. amylnitrit

(“poppers”). Denne type medicin bruges ofte til lindring af angina pectoris eller “brystsmerter”

(se afsnit 2 Før De tager Mysildecard).

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du allerede tager medicin der indeholder

riociguat.

behandling af pulmonal hypertension (f.eks. bosentan eller iloprost).

medicin, der indeholder perikon (naturmedicin), rifampicin (mod tuberkulose), carbamazepin,

phenytoin og phenobarbital (bruges bl.a. til behandling af epilepsi).

blodfortyndende medicin (f.eks. warfarin), selv om det ikke resulterede i bivirkninger.

medicin, der indeholder erythromycin, clarithromycin, telithromycin (antibiotika til at behandle

visse typer bakterieinfektioner), saquinavir (mod hiv) eller nefazodon (mod depression), da

dosis måske skal justeres.

alfa-blokker (f.eks. doxazosin) til behandling af for højt blodtryk eller vandladningsbesvær ved

forstørret blærehalskirtel (prostata), da kombination af disse to lægemidler kan give symptomer

på grund af blodtryksnedsættelse (f.eks. svimmelhed).

Brug af Mysildecard sammen med mad og drikke

De må ikke drikke grapefrugtjuice, mens De er i behandling med Mysildecard.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid, skal De spørge Deres læge til råds, før

De tager Mysildecard. Mysildecard må kun anvendes under graviditet, hvis det er strengt nødvendigt.

Mysildecard må ikke gives til kvinder i den fødedygtige alder, medmindre der anvendes sikker

prævention.

Mysildecard udskilles i meget lave koncentrationer i modermælken og forventes ikke at skade Deres

barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Mysildecard kan give svimmelhed og kan påvirke synet. Vær opmærksom på, hvordan De reagerer på

medicinen, inden bilkørsel eller betjening af maskiner.

3.

Sådan skal De tage Mysildecard

Tag altid Mysildecard nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Til voksne er den sædvanlige dosis 20 mg 3 gange dagligt (taget med 6-8 timers mellemrum).

Tabletten tages sammen med eller uden mad.

Brug til børn og unge

Den anbefalede dosis til børn og unge i alderen 1-17 år er 10 mg 3 gange dagligt ved legemsvægt

20 kg eller derunder og 20 mg 3 gange dagligt ved legemsvægt over 20 kg. Mysildecard kan tages

sammen med eller uden mad. Der må ikke anvendes højere doser til børn. Denne medicin må kun

anvendes i de tilfælde, hvor dosis er 20 mg 3 gange dagligt. Andre lægemiddelformer kan være bedre

egnet til patienter ved legemsvægt 20 kg eller derunder og yngre patienter som ikke kan synke

tabletter.

Hvis De har taget for meget Mysildecard

De må ikke tage mere medicin, end Deres læge har foreskrevet.

Kontakt straks lægen, hvis De tager mere medicin, end lægen har foreskrevet. Hvis De tager mere

Mysildecard, end De skal, kan det øge risikoen for bivirkninger.

Hvis De har glemt at tage Mysildecard

Hvis De glemmer at tage Mysildecard, så tag en dosis, så snart De kommer i tanke om det, og fortsæt

så med at tage Deres medicin til den sædvanlige tid. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning

for den glemte dosis.

Hvis De holder op med at tage Mysildecard

Hvis De pludseligt stopper med at tage Mysildecard, kan Deres symptomer blive forværret. Stop ikke

med at tage Mysildecard, medmindre det sker i samråd med lægen. Lægen vil bede Dem om, at

nedsætte dosis over nogle få dage, førend De standser behandlingen fuldstændigt.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis De oplever en af følgende bivirkninger, skal De stoppe med at tage Mysildecard og straks søge

læge (se også afsnit 2):

pludseligt nedsat syn eller synstab (hyppighed er ukendt)

erektion, som varer uafbrudt i mere end 4 timer. Vedvarende og til tider smertefuld erektion er

set hos mænd efter indtagelse af sildenafil (hyppighed er ukendt).

Voksne

Meget almindelige bivirkninger (det sker hos flere end 1 ud af 10 patienter) er hovedpine, rødmen i

ansigtet, mavebesvær, diarré og smerter i arme og ben.

Almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 patienter) er: Infektion under huden,

influenzalignende symptomer, bihulebetændelse, nedsat antal røde blodlegemer (blodmangel),

væskeansamling, søvnbesvær, angst, migræne, rysten, prikkende og stikkende fornemmelse,

brændende fornemmelse, nedsat følesans, blødning bag i øjet, påvirkning af synet, sløret syn og

lysfølsom, ændret farvesyn, øjenirritation, blodsprængte øjne/røde øjne, svimmelhed, bronkitis,

næseblod, løbende næse, hoste, tilstoppet næse, mavekatar, maveonde, hjertebanken, hæmorroider,

oppustet mave, mundtørhed, hårtab, rødmen af huden, svedtendens om natten, muskelsmerter,

rygsmerter, forhøjet legemstemperatur.

Ikke almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter) omfatter: nedsat

skarpsyn, dobbeltsyn, unormal følelse i øjet, blødning fra penis, blod i sæden og/eller urinen samt

forstørrelse af brysterne hos mænd.

Hududslæt og pludselig hørenedsættelse eller døvhed og for lavt blodtryk er også set (hyppighed er

ukendt, kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data).

Børn og unge

Følgende alvorlige bivirkninger er almindelige (det sker hos mellem 1 og 10 patienter):

lungebetændelse, hjertesvigt, højresidigt hjertesvigt, shock pga. hjerteproblemer, høj blodtryk i

lungerne, smerter i brystet, besvimelse, infektion i luftvejene, bronkitis, virusinfektion i maven og

tarmen, urinvejsinfektion og huller i tænderne.

Følgende alvorlige bivirkninger betragtes som forbundet med behandlingen og er ikke almindelige

(det sker hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter): allergisk reaktion (såsom hududslæt, hævelser i

ansigt, læber og tunge, hvæsende vejrtrækning, åndedrætsbesvær og synkebesvær), kramper,

uregelmæssig puls, nedsat hørelse, åndenød, betændelseslignende reaktion i mave-tarmkanalen og

hvæsende vejrtrækning pga. blokering af luftvejene.

Meget almindelige bivirkninger (det sker hos flere end 1 ud af 10 patienter): hovedpine, opkastning,

halsbetændelse, feber, diarré, influenza og næseblod.

Almindelige bivirkninger (det sker hos mellem 1 og 10 patienter): kvalme, hyppigere, forlænget eller

kraftigere erektion, herunder spontan erektion, lungebetændelse og løbenæse.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen (efter EXP). Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsforhold.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Mysildecard indeholder

Aktivt stof: sildenafil. Hver tablet indeholder 20 mg sildenafil (som citrat).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: Mikrokrystallinsk cellulose (PH 102), vandfrit calciumhydrogenfosfat,

croscarmellosenatrium og magnesiumstearat.

Filmovertræk: Hypromellose (6 mPas), titandioxid (E171) og triacetin.

Udseende og pakningsstørrelse

Mysildecard filmovertrukne tabletter er hvide og runde. Tabletterne er mærket M på den ene side og

SL over 20 på den anden side. Tabletterne findes i blistere i pakninger med 90, 300 og (90 × 1)

tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Mylan S.A.S

117 Allee des parcs

69800 Saint Priest

Frankrig

Fremstiller :

Mylan Hungary Kft.

Mylan utca 1,

Komárom,

2900,

Ungarn

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

België/Belgique/Belgien

Mylan bvba/sprl

Tél/Tel: + 32 02 658 61 00

Lietuva

BGP Products UAB

Tel: +370 5 205 1288

България

Майлан ЕООД

Тел: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg

Mylan bvba/sprl

Tel: + 32 02 658 61 00

(Belgique/Belgien)

Česká republika

Mylan Pharmaceuticals s.r.o.

Tel: + 420 222 004 400

Magyarország

Mylan EPD Kft

Tel: + 36 1 465 2100

Danmark

BGP Products ApS

Tlf: +45 28116932

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Mylan Healthcare GmbH

Tel: +49 800 0700 800

Nederland

Mylan BV

Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti

BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal

Tel: + 372 6363 052

Norge

Mylan Healthcare Norge AS

Tel: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα

Generics Pharma Hellas ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 993 6410

Österreich

Arcana Arzneimittel GmbH

Tel: +43 1 416 2418

España

Mylan Pharmaceuticals, S.L

Tel: + 34 900 102 712

Polska

Mylan Healthcare Sp. z.o.o.

Tel: + 48 22 546 64 00

France

Mylan S.A.S

Tel: +33 4 37 25 75 00

Portugal

Mylan, Lda.

Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska

Mylan Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 23 50 599

România

BGP Products SRL

Tel: +40 372 579 000

Ireland

Mylan Ireland Limited

Tel: +353 (0) 87 1694982

Slovenija

Mylan Healthcare d.o.o.

Tel: + 386 1 23 63 180

Ísland

BGP Products ApS

Tel: +45 28116932

(Danmörk)

Slovenská republika

Mylan s.r.o.

Tel: +421 2 32 199 100

Italia

Mylan Italia S.r.l

Suomi/Finland

Mylan Finland OY

Tel: + 39 02 612 46921

Puh/Tel: +358 20 720 9555

Κύπρος

Pharmaceutical Trading Co. Ltd.

Τηλ: + 357 99403969

Sverige

Mylan AB

Tel: + 46 855 522 750

Latvija

BGP Products SIA

Tel: +371 676 055 80

United Kingdom

Generics [UK] Ltd

Tel: +44 1707 853000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere information om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Mysildecard 20 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg sildenafil (som citrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

En hvid, rund, bikonveks filmovertrukken tablet (ca. 6,5 mm diameter), præget med M på den ene side

af tabletten og SL over 20 på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voksne

Behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension klassificeret som

WHO-funktionsklasse II og III, til at forbedre det fysiske funktionsniveau. Virkningen er set ved

primær pulmonal hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med bindevævssygdom.

Pædiatrisk population

Behandling af pædiatriske patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel hypertension. Virkning i

form af forbedret fysisk funktionsniveau eller pulmonal hæmodynamik er set ved primær pulmonal

hypertension og ved pulmonal hypertension i forbindelse med kongenit hjertesygdom (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør kun initieres og monitoreres af en læge med erfaring i behandling af pulmonal arteriel

hypertension (PAH). I tilfælde af klinisk forværring på trods af Mysildecard-behandling, bør

alternative behandlingsmuligheder overvejes.

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis er 20 mg 3 gange dagligt. Lægen skal informere patienter, der glemmer at tage

Mysildecard, om at tage dosis hurtigst muligt og derefter fortsætte med at tage den normale dosis.

Patienterne må ikke tage dobbelt dosis for at kompensere for den glemte dosis.

Pædiatrisk population (1-17 år)

Hos pædiatriske patienter i alderen 1-17 år er den anbefalede dosis til patienter ≤20 kg 10 mg 3 gange

dagligt, og til patienter >20 kg er dosis 20 mg 3 gange dagligt. Der bør ikke anvendes højere doser end

de anbefalede til pædiatriske patienter med PAH (se også pkt. 4.4 og 5.1).

Tabletten med 20 mg bør ikke anvendes i de tilfælde, hvor der administeres 10 mg 3 gange dagligt hos

yngere patienter. Andre lægemiddelformer er tilgængelige til administration til patienter ≤20 kg og

andre yngre patienter som ikke kan synke tabletter.

Patienter, som får anden medicin

Generelt bør enhver dosisjustering kun foretages efter en omhyggelig vurdering af risk/benefit.

Dosisjustering af sildenafil til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes til patienter i behandling med

CYP3A4-hæmmere som erythromycin eller saquinavir. Dosisjustering til 20 mg 1 gang dagligt

anbefales ved samtidig behandling med mere potente CYP3A4-hæmmere som clarithromycin,

telithromycin og nefazodon. For samtidig behandling med sildenafil og de mest potente

CYP3A4-hæmmere, se pkt. 4.3. Dosisjustering af sildenafil kan være påkrævet ved samtidig

anvendelse af CYP3A4-induktorer (se pkt. 4.5).

Særlige patientpopulationer

Ældre (≥65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. Klinisk effekt målt på en 6 minutters gangdistance kan

være mindre hos ældre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion, inklusiv svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes

efter omhyggelig risk/benefit-vurdering, og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Nedsat leverfunktion

Initial dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse A

og B). Dosisjustering til 20 mg 2 gange dagligt bør overvejes efter omhyggelig risk/benefit-vurdering,

og kun hvis behandlingen ikke er veltolereret.

Sildenafil er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C) (se

pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Sildenafils sikkerhed og virkning hos børn under 1 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Afbrydelse af behandling

Data fra et begrænset antal antyder, at en pludselig afbrydelse af sildenafil-behandlingen ikke er

forbundet med et forværret tilbagefald af pulmonal arteriel hypertension. For at undgå en potentiel

pludselig klinisk forværring under seponering af behandling bør gradvis dosisreduktion overvejes. Tæt

monitorering er anbefalet i seponeringsperioden.

Administration

Mysildecard er kun beregnet til oral anvendelse. Tabletterne skal tages med ca. 6-8 timers mellemrum

med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Samtidig behandling med nitrogenoxiddonorer (som amylnitrit) eller enhver form for nitrater pga.

nitraters hypotensive virkning (se pkt. 5.1).

Samtidig administration af PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, med guanylatcyklase-stimulatorer,

som f.eks. riociguat, er kontraindikeret, da det kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

Kombination med de mest potente af CYP3A4-hæmmerne (f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir)

(se pkt. 4.5).

Patienter, som pga. non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION), har nedsættelse af

synet på det ene øje. Kontraindikationen gælder uanset om synsnedsættelsen opstod i forbindelse med

brug af PDE5-hæmmere eller ej (se pkt. 4.4).

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos følgende patientundergrupper, og dets anvendelse er

derfor kontraindiceret:

Svært nedsat leverfunktion,

Nyligt overstået slagtilfælde eller myokardieinfarkt.

Svær hypotension (blodtryk <90/50 mmHg) ved initiering.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Effekten af sildenafil er ikke fastslået hos patienter med alvorlig pulmonal arteriel hypertension

(funktionsklasse IV). Hvis det kliniske billede forværres, bør behandling, der er anbefalet i en mere

alvorlig fase af sygdommen, overvejes (f.eks. epoprosterol) (se pkt. 4.2). Risk/benefit-ratio for

sildenafil er ikke fastslået hos patienter med pulmonal arteriel hypertension funktionsklasse I efter

WHO-klassifikation.

Studier med sildenafil er udført med typer af pulmonal arteriel hypertension, der er relateret til primær

(idiopatisk) sygdom eller forbundet med bindevævssygdom eller kongenit hjertesygdom. Anvendelse

til andre former for pulmonal arteriel hypertension anbefales ikke.

I det langvarige pædiatriske studie, der blev forlænget, blev der observeret en øget forekomst af

dødsfald hos patienter, der fik højere doser end de anbefalede. Derfor bør pædiatriske patienter med

PAH ikke få doser, der overstiger de anbefalede (se også pkt. 4.2 og 5.1).

Retinitis pigmentosa

Sikkerheden af sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med kendte arvelige degenerative sygdomme

i retina, som

retinitis pigmentosa

(et mindretal af disse patienter har arvelige sygdomme i retinas

fosfodiesteraser), og dets anvendelse kan derfor ikke anbefales.

Vasodilaterende effekt

Ved ordination af sildenafil skal lægen omhyggeligt overveje, om patienter med visse underliggende

tilstande vil kunne blive påvirket af sildenafils lette til moderate vasodilaterende effekt, f.eks.

hypotensive eller dehydrerede patienter eller patienter med svær venstre ventrikel udløbsobstruktion

eller autonom dysfunktion (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære risikofaktorer

Efter markedsføringen er der i forbindelse med brugen af sildenafil til mandlig erektil dysfunktion

rapporteret alvorlige kardiovaskulære hændelser, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris,

pludselig hjertedød, ventrikulær arytmi, cerebrovaskulær blødning, transitorisk iskæmisk attak,

hypertension og hypotension. De fleste, men ikke alle, af disse patienter havde allerede eksisterende

kardiovaskulære risikofaktorer. Mange hændelser er rapporteret som opstået under eller kort tid efter

samleje. Få hændelser er rapporteret som opstået kort tid efter brugen af sildenafil uden seksuel

aktivitet. Det har ikke været muligt at fastslå, om disse hændelser er direkte forbundet med disse eller

andre faktorer.

Priapisme

Sildenafil, bør anvendes med forsigtighed hos patienter med anatomisk deformitet af penis (som f.eks.

vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom), eller hos patienter med lidelser, som kan

prædisponere til priapisme (som f.eks. seglcelleanæmi, multipelt myelom eller leukæmi).

Efter markedsføringen er der rapporteret forlænget erektion og priapisme ved brug af sildenafil.

Patienten skal informeres om straks at søge læge, hvis en erektion varer længere end 4 timer. Hvis

priapisme ikke behandles med det samme, kan det resultere i beskadigelse af penisvæv og permanent

impotens (se pkt. 4.8).

Vaso-okklusiv krise hos patienter med seglcelleanæmi

Sildenafil må ikke anvendes til patienter med pulmonal hypertension sekundært til seglcelleanæmi. I

et klinisk studie blev tilfælde af vaso-okklusiv krise, der krævede indlæggelse, set hyppigere hos

patienter, der fik sildenafil, end hos patienter, der fik placebo, hvilket førte til, at studiet blev afsluttet

før tid.

Synsrelaterede hændelser

Der er spontant rapporteret synsdefekter i forbindelse med indtagelse af sildenafil og andre

PDE5-hæmmere (se pkt. 4.8). Tilfælde af non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati, der er en

sjælden tilstand, er både rapporteret spontant og i et observationsstudie i forbindelse med indtagelse af

sildenafil og andre PDE5-hæmmere (se pkt. 4.8). Hvis der pludseligt opstår synsdefekt, skal

behandlingen straks seponeres, og alternativ behandling bør overvejes.(se pkt. 4.3).

Alfa-blokkere

Det anbefales at udvise forsigtighed, når sildenafil anvendes hos patienter, der samtidigt anvender en

alfa-blokker, idet dette hos følsomme patienter kan føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.5).

For at mindske risikoen for udvikling af ortostatisk hypotension, bør patienterne være hæmodynamisk

stabile på alfa-blokker-behandling, førend sildenafilbehandling initieres. Lægen bør informere

patienten om, hvad han/hun skal gøre i tilfælde af ortostatiske hypotensive symptomer.

Blødningsforstyrrelser

Studier med humane blodplader tyder på, at sildenafil kan forstærke den antikoagulerende effekt af

natriumnitroprussid

in vitro

. Der er ingen sikkerhedsinformation vedrørende anvendelsen af sildenafil

til patienter med blødningslidelser eller aktive sår i mave-tarmkanalen. Sildenafil bør derfor kun

anvendes til disse patienter efter omhyggelig risk/benefit-vurdering.

Vitamin-K-antagonister

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan der være en potentiel øget risiko for blødning,

når sildenafil initieres hos patienter, der allerede anvender en vitamin-K-antagonist, især hos patienter

med pulmonal arteriel hypertension sekundært til bindevævssygdom.

Veneokklusiv sygdom

Der er ikke tilgængelige data vedrørende sildenafil til patienter med pulmonal hypertension i

forbindelse med pulmonal veneokklusiv sygdom. Tilfælde af livstruende lungeødem er imidlertid

rapporteret ved brug af vasodilatorer (hovedsagelig prostacyclin) hos disse patienter. Som en

konsekvens bør muligheden for en veneokklusiv sygdom overvejes, hvis der er tegn på lungeødem,

når sildenafil anvendes hos patienter med pulmonal hypertension.

Anvendelse af sildenafil sammen med bosentan

Sildenafils virkningsevne hos patienter, der allerede er i behandling med bosentan, er ikke påvist

endegyldigt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Samtidig anvendelse med andre PDE5-hæmmere

Sildenafils sikkerhed og effekt ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere, herunder

kombineret brug af sildenafil til erektil dysfunktion, er ikke undersøgt hos patienter med pulmonal

arteriel hypertension og samtidig anvendelse kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkninger af andre præparater på sildenafil

In vitro

studier

Sildenafils metabolisme finder overvejende sted via CYP (cytokrom P450) isoformer 3A4 (primær

vej) og 2C9 (sekundær vej). Derfor kan hæmmere af disse isoenzymer nedsætte clearance af sildenafil,

og induktorer af disse isoenzymer kan øge clearance af sildenafil. Dosisrekommandation se pkt. 4.2 og

4.3.

In vivo

studier

Samtidig anvendelse af sildenafil og intravenøs epoprostenol er undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.1).

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre lægemidler til pulmonal arteriel

hypertension (f.eks. ambrisentan, iloprost) er ikke undersøgt i kontrollerede kliniske studier.

Forsigtighed tilrådes derfor ved samtidig anvendelse.

Sikkerhed og effekt af sildenafil ved samtidig anvendelse af andre PDE5-hæmmere er ikke undersøgt

hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.4).

Populationsfarmakokinetiske analyser af kliniske undersøgelsesdata af pulmonal arteriel hypertension

tyder på en reduktion af sildenafils clearance og/eller en stigning i oral biotilgængelighed, ved

administration sammen med CYP3A4-substrater og kombinationen af CYP3A4-substrater og

beta-blokkere. Disse var de eneste faktorer med statistisk signifikant indvirkning på sildenafils

farmakokinetik hos patienter med pulmonal arteriel hypertension. Hos patienter på CYP3A4-substrater

og CYP3A4-substrater plus beta-blokker, var eksponeringen til sildenafil hhv. 43% og 66% højere

sammenlignet med patienter, der ikke fik disse lægemidler. Sildenafils eksponering var 5 gange højere

ved dosis på 80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med en eksponering med en dosis på 20 mg 3 gange

dagligt. Dette koncentrationsinterval dækker stigningen i sildenafils eksponering set i specielt

designede lægemiddelinteraktionsstudier med CYP3A4-hæmmere (undtagen med de mest potente af

CYP3A4-hæmmerne som f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

CYP3A4-induktorer ser ud til at have en betydelig indvirkning på farmakokinetikken af sildenafil hos

patienter med pulmonal arteriel hypertension, hvilket er bekræftet i et

in-vivo

interaktionsstudie med

CYP3A4-induktoren bosentan.

Samtidig anvendelse af bosentan (en moderat induktor af CYP3A4, CYP2C9 og muligvis af

CYP2C19) 125 mg 2 gange dagligt og sildenafil 80 mg 3 gange dagligt (ved

steady-state

) i 6 dage gav

et fald i sildenafils AUC på 63% hos raske frivillige forsøgspersoner. En populationsfarmakokinetisk

analyse af data fra kliniske studier med sildenafil hos voksne PAH-patienter, herunder et 12-ugers

studie, der vurderede effekten og sikkerheden af 20 mg sildenafil oralt 3 gange dagligt som tillæg til

en stabil dosis bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt), indikerede et fald i eksponeringen for

sildenafil ved samtidig administration af bosentan, som svarede til det, der sås hos raske frivillige

forsøgspersoner (se pkt. 4.4 og 5.1).

Effekten af sildenafil bør overvåges nøje hos patienter, der samtidigt anvender potente

CYP3A4-induktorer som carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, perikon og rifampicin.

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren, ritonavir, som er en meget potent P450 hæmmer, ved

steady-state

(500 mg 2 gange dagligt) og enkeltdosis af sildenafil (100 mg) gav en stigning i

sildenafils C

på 300% (4 gange) og en stigning i sildenafils plasma AUC på 1.000% (11 gange).

Efter 24 timer er sildenafils plasmaniveauer stadig ca. 200 ng/ml sammenlignet med ca. 5 ng/ml, når

sildenafil bliver anvendt alene. Dette er i overensstemmelse med ritonavirs udtalte virkning på et bredt

udvalg af P450-substrater. På baggrund af resultaterne af disse farmakokinetiske studier er samtidig

indgift af sildenafil og ritonavir kontraindiceret hos patienter med pulmonal arteriel hypertension (se

pkt. 4.3).

Samtidig indgift med HIV-proteasehæmmeren saquinavir, en CYP3A4-hæmmer, ved

steady-state

(1200 mg 3 gange dagligt) og enkeltdosis sildenafil (100 mg) gav en stigning i sildenafils C

140% og en stigning i sildenafils plasma AUC på 210%. Sildenafil har ingen virkning på saquinavirs

farmakokinetik. Dosisrekommandation, se pkt. 4.2.

Ved indgift af en enkeltdosis sildenafil 100 mg sammen med erythromycin, en moderat

CYP3A4-hæmmer, i

steady-state

(500 mg 2 gange daglig i 5 dage) ses en 182% stigning i optagelsen

af sildenafil (AUC). Dosisrekommandation, se pkt. 4.2. Hos raske mandlige frivillige forsøgspersoner

ses for azithromycin (500 mg daglig i 3 dage) ingen tegn på ændringer af AUC, C

max,

eliminationshastigheds-konstanten eller efterfølgende halveringstid for sildenafil eller dets

væsentligste cirkulerende metabolit. Dosisjustering er ikke nødvendig. Hos raske frivillige

forsøgspersoner gav cimetidin (800 mg), en CYP450-hæmmer og ikke specifik CYP3A4-hæmmer, en

56% stigning i plasmakoncentrationer af sildenafil ved indgift sammen med sildenafil (50 mg).

Dosisjustering er ikke nødvendig.

De mest potente af CYP3A4-hæmmerne såsom ketoconazol og itraconazol må forventes at have en

effekt tilsvarende ritonavir (se pkt. 4.3). CYP3A4-hæmmere (som f.eks. clarithromycin, telithromycin

og nefazodon) forventes at have en effekt, der ligger imellem ritonavir og CYP3A4-hæmmere (som

f.eks. saquinavir eller erythromycin), formodet en 7-gange øgning i eksponering. Derfor anbefales

dosisjustering ved anvendelse af CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.2).

Populationsfarmakokinetiske analyser hos patienter med pulmonal arteriel hypertension tyder på, at

samtidig anvendelse af beta-blokkere i kombination med CYP3A4-substrater kan resultere i en øget

sildenafil-eksponering sammenlignet med anvendelse af CYP3A4-substrater alene.

Grapefrugtjuice er en svag CYP3A4-hæmmer af tarmvæggens metabolisme, og kan give en mindre

stigning i plasmakoncentrationen af sildenafil. Dosisjustering er ikke nødvendig, men samtidig

indtagelse af sildenafil og grapefrugtjuice anbefales ikke.

Enkeltdoser af antacida (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid) påvirker ikke biotilgængeligheden

af sildenafil.

Samtidig administration af orale antikonceptiva (30

g ethinylestradiol og 150

g levonorgestrel)

påvirker ikke sildenafils farmakokinetik.

Nicorandil er en hybrid af kaliumkanalaktivator og nitrat. På grund af nitratkomponenten kan det

muligvis give alvorlig interaktion med sildenafil (se pkt. 4.3).

Virkninger af sildenafil på andre lægemidler

In vitro

studier

Sildenafil er en svag hæmmer af CYP-isoformer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4

>150 µM).

Der er ingen data vedrørende interaktion af sildenafil og ikke-specifikke fosfodiesterasehæmmere,

såsom teophyllin eller dipyridamol.

In vivo

studier

Der ses ingen signifikante interaktioner, når sildenafil (50 mg) anvendes sammen med tolbutamid

(250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres af CYP2C9.

Sildenafil har ingen signifikant effekt på atorvastatins eksponering (AUC steg 11%), hvilket tyder på

at sildenafil ikke har en relevant klinisk effekt på CYP3A4.

Der ses ingen interaktioner mellem sildenafil (100 mg enkeltdosis) og acenocoumarol.

Sildenafil (50 mg) øger ikke den af acetylsalicylsyre (150 mg) forlængede blødningstid.

Sildenafil (50 mg) forstærker ikke den hypotensive effekt af alkohol hos raske frivillige

forsøgspersoner med gennemsnitlige maksimale koncentrationer af alkohol i blodet på 80 mg/dl

(0,8 ‰).

I et studie med raske frivillige forsøgspersoner gav sildenafil ved

steady-state

(80 mg 3 gange dagligt)

en stigning i bosentans AUC på 50% (125 mg 2 gange dagligt). En populationsfarmakokinetisk

analyse af data fra et studie med voksne PAH-patienter, som fik baggrundsbehandling med bosentan

(62,5 – 125 mg 2 gange dagligt), indikerede en stigning i AUC (20% (95% CI: 9,8-30,8) for bosentan

ved samtidig administration af steady-state sildenafil (20 mg 3 gange dagligt), som er mindre end den,

der ses hos raske frivillige forsøgspersoner ved samtidig administration af 80 mg sildenafil 3 gange

dagligt (se pkt. 4.4 og 5.1).

I et særligt interaktionsstudie, hvor sildenafil (100 mg) blev givet sammen med amlodipin til

hypertensive patienter, sås et yderligere fald i det systoliske blodtryk i liggende stilling på 8 mmHg.

Det tilsvarende fald i det diastoliske blodtryk i liggende stilling var 7 mmHg. Disse yderligere

blodtryksfald var af samme størrelsesorden, som når sildenafil blev givet alene til raske frivillige

forsøgspersoner.

I 3 specifikke lægemiddel-interaktionsstudier blev alfa-blokkeren doxazosin (4 mg og 8 mg) og

sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) anvendt samtidigt hos patienter med benign prostatahyperplasi

(BPH) stabiliseret på doxazosinbehandling. Hos disse studiepopulationer ses gennemsnitlig yderligere

fald i det systoliske og diastoliske blodtryk i liggende stilling på hhv. 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og

8/4 mmHg, og gennemsnitlig yderligere fald i blodtrykket i stående stilling på hhv. 6/6 mmHg,

11/4 mmHg og 4/5 mmHg. Når sildenafil og doxazosin gives samtidigt til patienter, der er stabiliseret

på doxazosinbehandling, ses af og til rapporter, hvor patienter oplever symptomatisk ortostatisk

hypotension. Disse rapporter omfatter svimmelhed og uklarhed, men ikke synkope. Samtidig

administration af sildenafil hos patienter, der er i alfa-blokker-behandling, kan hos følsomme patienter

føre til symptomatisk hypotension (se pkt. 4.4).

Sildenafil (100 mg enkeltdosis) påvirker ikke

steady-state

farmakokinetikken af

HIV-proteasehæmmeren saquinavir, som er et CYP3A4-substrat/hæmmer.

I overensstemmelse med sildenafils kendte effekt på nitrogenoxid/cGMP-vejen (se pkt. 5.1) har

sildenafil vist sig at forstærke den hypotensive effekt af nitrater. Samtidig anvendelse af

nitrogenoxiddonorer eller nitrater i en hvilken som helst form er derfor kontraindicerede (se pkt. 4.3).

Riociguat

Prækliniske studier viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når PDE5-hæmmere blev

kombineret med riociguat. I kliniske studier har riociguat vist sig at forstærke den hypotensive

virkning af PDE5-hæmmere. Der var ingen evidens for en gunstig klinisk effekt af kombinationen i

den undersøgte population. Samtidig brug af riociguat med PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, er

kontraindikeret (se pkt. 4.3).

Sildenafil har ingen klinisk betydende indvirkning på plasmaniveauerne af orale antikonceptiva (30

ethinylestradiol og 150

g levonorgestrel).

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder og prævention hos mænd og kvinder

På grund af manglende data om virkningen af sildenafil hos gravide kvinder bør Mysildecard ikke

anvendes til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af sildenafil til gravide kvinder. Dyreforsøg indikerer hverken direkte

eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår ved graviditet og embryonets/fosterets udvikling.

Dyreforsøg har påvist toksicitet med hensyn til den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Mysildecard bør pga. manglende data ikke anvendes til gravide, medmindre det er strengt nødvendigt.

Amning

Der findes ikke tilstrækkelige og godt kontrollerede studier med ammende kvinder. Data fra en

ammende kvinde indikerer, at sildenafil og den aktive metabolit M-desmethylsildenafil bliver udskildt

i modermælk i meget lave koncentrationer. Der er ingen kliniske data tilgængelige omhandlende

bivirkninger hos ammede barn, men indtagne mængder forventes ikke at give anledning til

bivirkninger. Ordinerende læge bør nøje vurdere moderens kliniske behov for sildenafil op mod

risikoen for bivirkninger hos det ammede barn.

Fertilitet

Præ-kliniske data tyder ikke på særlig risiko for mennesker baseret på konventionelle fertilitetsstudier

(se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Mysildecard påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Da der er rapporteret svimmelhed og ændret syn i kliniske studier med sildenafil, bør patienter være

opmærksomme på, hvordan de reagerer på Mysildecard, inden de kører bil eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofil

I det pivotale placebo-kontrollerede studie af sildenafil ved pulmonal arteriel hypertension blev i alt

207 patienter randomiseret til behandling med 20 mg, 40 mg eller 80 mg sildenafil 3 gange dagligt, og

70 patienter blev randomiseret til placebo. Behandlingsvarigheden var 12 uger. Totalt seponerede hhv.

2,9%, 3,0% og 8,5% af patienterne behandlingen med 20 mg, 40 mg og 80 mg sildenafil 3 gange

dagligt sammenlignet med 2,9% i placebogruppen. Af de 277 forsøgspersoner, som deltog i

pivotal-studiet, indgik 259 i det langvarige forlængelsesstudie. Der blev givet doser på op til 80 mg 3

gange dagligt (4 gange den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt) og efter 3 år blev 87% af 183

patienter behandlet med sildenafil 80 mg 3 gange dagligt.

I et placebo-kontrolleret studie af sildenafil som tillæg til intravenøs epoprostenol ved pulmonal

arteriel hypertension blev i alt 134 patienter behandlet med sildenafil (i en fast dosistitrering, der

startede fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3 gange dagligt alt efter, hvor godt det

blev tolereret) og epoprostenol; 131 patienter blev behandlet med placebo og epoprostenol.

Behandlingsvarigheden var 16 uger. For sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter var den samlede

hyppighed for ophør med behandling pga. bivirkninger 5,2% sammenlignet med 10,7% hos de

placebo/epoprostenol-behandlede patienter. De senest rapporterede bivirkninger, som forekommer

hyppigere i sildenafil/epoprostenolgruppen, er okulær hyperæmi, sløret syn, tilstopning af næsen,

svedtendens om natten, rygsmerter og mundtørhed. De kendte bivirkninger, som hovedpine,

ansigtsrødme, smerter i ekstremiteterne og ødemer, ses hyppigere hos

sildenafil/epoprostenol-behandlede patienter sammenlignet med placebo/epoprostenol-behandlede

patienter. Af de patienter, der gennemførte det indledende studie, indgik 242 i et langvarigt

forlængelsesstudie. Patienterne fik doser på op til 80 mg 3 gange dagligt og efter 3 år var 68% af

133 patienter i behandling med sildenafil 80 mg 3 gange dagligt.

I to placebo-kontrollerede studier er bivirkningerne generelt milde til moderate. De mest almindeligt

rapporterede bivirkninger (større eller lig med 10%) for sildenafil sammenlignet med placebo er

hovedpine, ansigtsrødme, dyspepsi, diarré og smerter i ekstremiteterne.

Skema over bivirkninger

Bivirkninger, der forekommer hos >1% af sildenafil-behandlede patienter, og som er hyppigere (>1%

forskel) for sildenafil i pivotal-studiet eller i det sildenafilkombinerede datasæt for begge

placebo-kontrollerede studier med pulmonal arteriel hypertension i doser på 20 mg, 40 mg eller 80 mg

3 gange dagligt, er anført i skemaet nedenfor. Bivirkningerne er angivet efter klasse og frekvens

(meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1000 og <1/100), ikke

kendt (kan ikke bestemmes ud fra tilgængelige data)). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Bivirkninger rapporteret efter markedsføring er anført i kursiv.

MedDRA-system organklasse (V 14.0)

Bivirkning

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

cellulitis, influenza, bronkitis, sinuitis, rinitis,

gastroenteritis

Blod og lymfesystem

Almindelig

anæmi

Metabolisme og ernæring

Almindelig

væskeophobning

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

søvnløshed, angst

Nervesystemet

Meget almindelig

hovedpine

Almindelig

migræne, tremor, paræstesi, brændende følelse,

hypæstesi

Øjne

Almindelig

Ikke almindelig

Ikke kendt

retinablødning, nedsat syn, sløret syn, fotofobi,

chromatopsia, cyanopsia, øjenirritation, okulær

hyperæmi

uskarpt syn, dobbeltsyn, usædvanlig følelse i

øjet

non-arteritis anterior iskæmisk opticusneuropati

(NAION)*, vaskulær okklusion i retina*,

synsfel

tdefekt*

Øre og labyrint

Almindelig

Ikke kendt

vertigo

pludseligt høretab

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

ansigtsrødme

Ikke kendt

hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

epistaxis, hoste, tilstopning af næsen

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

diarré, dyspepsi

Almindelig

gastritis, gastroøsofageal reflukssygdom,

hæmorroider, oppustet abdomen, mundtørhed

Hud og subkutane væv

Almindelig

alopeci, erytem, svedtendens om natten

Ikke kendt

udslæt

Knogler, led, muskler og bindevæv

Meget almindelig

ekstremitetssmerter

Almindelig

myalgi, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

hæmaturi

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

blødning fra penis, hæmospermi, gynækomasti

Ikke kendt

priapisme, kraftigere erektion

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

pyreksi

*Disse bivirkninger/hændelser er rapporteret hos patienter, der tager sildenafil til behandling af erektil dysfunktion (MED).

Pædiatrisk population

I et placebo-kontrolleret studie med sildenafil til patienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriel

hypertension blev i alt 174 patienter behandlet med enten lavdosis (10 mg til patienter >20 kg, ingen

patienter ≤20 kg fik lavdosis), middeldosis (10 mg til patienter ≥8-20 kg, 20 mg til patienter

≥20-45 kg, 40 mg til patienter >45 kg) eller højdosis (20 mg til patienter ≥8-20 kg, 40 mg til patienter

≥20-45 kg, 80 mg til patienter >45 kg) sildenafil og 60 blev behandlet med placebo.

Bivirkningsprofilen i det pædiatriske studie stemte stort set overens med den for voksne (se skemaet

ovenfor). De hyppigste bivirkninger (med en frekvens ≥ 1%) hos sildenafil-patienter (kombinerede

doser) og med en frekvens på > 1% i forhold til placebo-patienter var pyreksi, øvre luftvejsinfektioner

(hver 11,5%), opkastning (10,9%), kraftigere erektion (herunder spontane erektioner hos drenge)

(9,0%), kvalme, bronkitis (hver 4,6%), pharyngitis (4,0%), næseflåd (3,4%) samt pneumoni og rhinitis

(hver 2,9%).

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i det kortvarige, placebokontrollerede studie, gik

220 forsøgspersoner videre til det langvarige forlængelsesstudie. Forsøgspersoner, der fik aktiv

behandling med sildenafil, fortsatte med det samme behandlingsregime, hvorimod forsøgspersonerne i

placebogruppen i det kortvarige studie blev randomiseret til behandling med sildenafil.

De hyppigste bivirkninger, der blev rapporteret gennem det kortvarige og langvarige studie, var

generelt de samme i det kortvarige studie. Bivirkninger, der blev rapporteret hos >10% af 229

forsøgspersoner, der blev behandlet med sildenafil (alle dosisgrupper, inklusive 9 patienter, som ikke

fortsatte i det langvarige studie), var infektion i øvre luftveje (31%), hovedpine (26%), opkastning

(22%), bronkitis (20%), pharyngitis (18%), pyreksi (17%), diarré (15%) samt influenza og epistaxis

(12% hver). De fleste af disse bivirkninger var af let til moderat sværhedsgrad.

Der blev rapporteret alvorlige bivirkninger hos 94 (41%) af de 229 forsøgspersoner, som fik sildenafil.

Ud af de 94 forsøgspersoner, som rapporterede en alvorlig bivirkning, var 14/55 (25,5%)

forsøgspersoner i lavdosis-gruppen, 35/74 (47%) i middeldosis-gruppen og 45/100 (45%) i

højdosis-gruppen. De hyppigste alvorlige bivirkninger, som forekom med en frekvens ≥1% hos

sildenafilpatienter (alle doser), var pneumoni (7,4%), hjertesvigt og pulmonal hypertension (hver

5,2%), infektion i øvre luftveje, (3,1%), svigt af højre ventrikel og gastroenteritis (hver 2,6%),

synkope, bronkitis, bronkopneumoni og pulmonal arteriel hypertension (hver 2,2%), brystsmerter og

dental caries (hver 1,7%) samt kardiogent shock, viral gastroenteritis og urinvejsinfektion (hver 1,3%).

Følgende alvorlige bivirkninger blev betragtet som behandlingsrelaterede: enterocolitis, kramper,

overfølsomhed, stridor, hypoxi, neurosensorisk døvhed og ventrikulær arytmi.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I enkeltdosisstudier på frivillige forsøgspersoner med doser op til 800 mg er bivirkningerne de samme,

som ses efter lavere doser, men hyppighed og sværhedsgrad er øget. Ved enkeltdoser på 200 mg ses

øget incidens af bivirkninger (hovedpine, ansigtsrødme, svimmelhed, dyspepsi, tilstopning af næsen

og synsforstyrrelser).

I tilfælde af overdosering bør der gives symptomatisk behandling efter behov. Renal dialyse forventes

ikke at øge clearance, da sildenafil i høj grad er bundet til plasmaproteiner, og ikke udskilles i urinen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Urologika. Lægemidler til erektil dysfunktion, ATC-kode: G04B

E03.

Virkningsmekanisme

Sildenafil er en potent og selektiv hæmmer af cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP)- specifik

fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet der er ansvarlig for nedbrydningen af cGMP. Bortset fra

tilstedeværelsen af dette enzym i corpus cavernosum i penis, er PDE5 også tilstede i muskulaturen i de

pulmonale kar. Sildenafil øger derfor cGMP i de pulmonale vaskulære glatte muskelceller, med deraf

følgende afslapning. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension kan dette føre til selektiv

vasodilation af det pulmonale kredsløb, og i en mindre grad vasodilation i den systemiske cirkulation.

Farmakodynamisk effekt

In vitro

studier har vist, at sildenafil er selektiv for PDE5. Dets effekt er mere potent for PDE5 end for

andre kendte fosfodiesteraser. Selektiviteten er 10 gange i forhold til PDE6, som er involveret i

lysoverførelsen i retina. Selektiviteten er 80 gange i forhold til PDE1 og mere end 700-gange i forhold

til PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Især har sildenafil mere end 4.000 gange større selektivitet for PDE5

end for PDE3, den cAMP-specifikke fosfodiesteraseisoform, som er involveret i kontrollen af hjertets

kontraktilitet.

Sildenafil giver let og forbigående fald i det systemiske blodtryk, som i de fleste tilfælde ikke kan

opfattes som klinisk relevant. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med

systemisk hypertension ses et gennemsnitlig fald fra

baseline

i det systoliske og diastoliske blodtryk

på hhv. 9,4 mmHg og 9,1 mmHg. Efter kronisk dosering på 80 mg 3 gange dagligt til patienter med

pulmonal arteriel hypertension ses en mindre effekt i blodtryksreduktionen (en reduktion i både

systolisk og diastolisk tryk på 2 mmHg). Ved den anbefalede dosis på 20 mg 3 gange dagligt ses ingen

reduktion i det systoliske eller diastoliske tryk.

Enkelte orale doser af sildenafil på op til 100 mg gav ingen klinisk relevant effekt på EKG hos raske

frivillige forsøgspersoner. Efter kronisk dosering af 80 mg 3 gange dagligt til patienter med pulmonal

arteriel hypertension ses ingen klinisk relevant effekt på EKG.

I et klinisk studie af de hæmodynamiske virkninger efter en enkelt oral dosis på 100 mg sildenafil hos

14 patienter med alvorlig koronararteriesygdom (CAD) (>70% stenoser i mindst 1 koronararterie)

faldt det gennemsnitlige systoliske og diastoliske blodtryk i hvile med hhv. 7% og 6% sammenlignet

baseline

. Gennemsnitlig pulmonalt systolisk blodtryk faldt med 9%. Sildenafil havde ingen effekt

på slagvolumen og nedsatte ikke blodcirkulationen i de forsnævrede koronararterier.

Milde og forbigående ændringer i farveskelnen (blå/grøn) ses hos visse patienter ved brug af

Farnsworth-Munsell 100 skærtest 1 time efter indtagelse af 100 mg, men der ses ingen effekt 2 timer

efter indtagelsen. Den formodede mekanisme bag denne ændring i farveskelnen er relateret til

hæmningen af PDE6, som er involveret i lystransduktionskaskaden af retina. Sildenafil har ingen

effekt på synsskarphed eller kontrastfølsomheden. I et lille placebo-kontrolleret studie på patienter

med dokumenteret tidlig aldersbetinget makulær degeneration (n=9), sildenafil (100 mg enkeltdosis)

ses der ingen signifikante ændringer i udførte synsundersøgelser (synsskarphed, farveskelnen ved

simuleret trafiklys, Humphrey perimeter og fotostress).

Klinisk effekt og sikkerhed

Effekt hos voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført på 278 patienter med primær

pulmonal hypertension, PAH forbundet med bindevævssygdom og PAH efterfulgt af kirurgisk

intervention af medfødte hjertelidelser. Patienterne blev randomiseret til 1 af 4 behandlingsgrupper:

Placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg 3 gange dagligt. Af de 278

randomiserede patienter fik 277 patienter mindst 1 dosis af studiemedicinen. Studiepopulationen

bestod af 68 (25%) mænd og 209 (75%) kvinder med en gennemsnitsalder på 49 år (alder 18-81 år) og

baseline

6 minutters gangtest med en distance på mellem 100 og 450 meter inklusive (gennemsnit:

344 meter). 175 patienter (63%) inkluderes med diagnosen primær pulmonal hypertension, 84 (30%)

med diagnosen PAH forbundet med bindevævssygdom og 18 (7%) af patienterne med diagnosen PAH

efterfulgt kirurgisk intervention af medført hjertelidelser. De fleste patienter var ved

baseline

klassificeret i WHO-funktionsklasse II (107/277, 39%) eller III (160/277, 58%) med en gennemsnitlig

6 minutters gangdistance på hhv. 378 meter og 326 meter ved

baseline

; færre patienter var i klasse I

(1/277, 0,4%) eller IV (9/277, 3%) ved

baseline

. Patienter med venstre ventrikulær

uddrivningsfraktion <45% eller venstre ventrikulær forkortningsfraktion <0,2% blev ikke undersøgt.

Sildenafil (eller placebo) blev adderet patienternes standardbehandling, som kunne omfatte en

kombination af antikoagulantia, digoxin, calciumkanalblokkere, diuretika eller oxygen. Brugen af

prostacyclin, prostacyclin analoger og endothelinreceptorantagonister som tillægsbehandling samt

arginin–tilskud var ikke tilladt. Patienter, som havde tidligere behandlingssvigt med bosentan, blev

udelukket fra studiet.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra

baseline

til uge 12 for en 6 minutters gangdistance

(6MWD). En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i alle 3 sildenafil-dosis-grupper

sammenlignet med placebo. Placebo-korrigeret stigning i 6MWD var 45 meter (p<0,0001), 46 meter

(p<0,0001) og 50 meter (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg. Der var ingen

signifikant forskel i effekten mellem sildenafildoserne. For patienter med 6MWD < 325 meter ved

baseline

blev der set bedre effekt ved højere doser (placebo-korrigeret stigning på 58 meter, 65 meter

og 87 meter for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt).

En statistisk signifikant stigning i 6MWD blev set i 20 mg dosisgruppe efter analyse i henhold til

WHO-funktionsklasse. Placebokorrigeret stigning i gangdistance var 49 meter (p=0,0007) for klasse II

og 45 meter (p=0,0031) for klasse III.

Forbedring i 6MWD var synlig efter 4 ugers behandling, og denne virkning blev opretholdt ved uge 8

og 12. Resultaterne var generelt konsistente i undergrupperne i henhold til ætiologi (primær og PAH

forbundet med bindevævssygdom), WHO-funktionsklasse, køn, race, undersøgelsessted, middel PAP

og PVRI.

Patienter på alle doser af sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt

arterielt tryk (mPAP) og pulmonal vaskulær modstand (PVR) sammenlignet med dem, der fik placebo.

Placebokorrigeret behandlingseffekt af mPAP var -2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01)

og -5,1 mmHg (p<0,0001) for hhv. sildenafil 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt.

Placebokorrigeret behandlingseffekt af PVR var -178 dyn.sek/cm

(p=0,0051), -195 dyn.sek/cm

(p=0,0017) og -320 dyn.sek/cm

(p<0,0001) for hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt. Den

procentvise reduktion i PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) efter 12 uger for sildenafil 20 mg, 40 mg og

80 mg 3 gange dagligt var proportionelt større end reduktionen i systemisk vaskulær modstand (SVR)

(7,2%, 5,9%, 14,4%). Effekten af sildenafil på mortalitet er ukendt.

En større procentdel af patienterne på alle 3 sildenafil-doser (28%, 36% og 42% af patienterne, der fik

hhv. 20 mg, 40 mg og 80 mg 3 gange dagligt) viste forbedring på mindst en WHO-funktionsklasse

efter 12 uger sammenlignet med placebo (7%). De respektive

odds-ratio

var 2,92 (p=0,0087), 4,32

(p=0,0004) og 5,75 (p=0,0001).

Data for langtidsoverlevelse i naiv population

De patienter, der blev inkluderet i det pivotale studie, var egnede til at indgå i et langvarigt, åbent,

studie, der blev forlænget. Efter 3 år fik 87% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange dagligt. I

pivotalstudiet blev i alt 207 patienter behandlet med sildenafil, og status for patienternes langtids-

overlevelse blev vurderet i mindst 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1, 2 og 3

års overlevelse hhv. 96%, 91% og 82%. Ved

baseline

var overlevelse for patienter i

WHO-funktionsklasse II efter 1, 2 og 3 år hhv. 99%, 91% og 84%, og for patienter i

WHO-funktionsklasse III hhv. 94%, 90% og 81%.

Effekt hos voksne patienter med PAH (ved anvendelse sammen med epoprostenol)

Der blev udført et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie med 267 patienter med

PAH, som var stabiliseret på intravenøs epoprostenol. PAH-patienterne inkluderede dem med primær

pulmonal arteriel hypertension (212/267, 79%) og PAH associeret med bindevævssygdom (55/267,

21%). De fleste patienter var klassificeret i WHO-funktionsklasse II (68/267, 26%) eller III (175/267,

66%).

Få patienter var klasse I (3/267, 1%) eller IV (16/267, 6%) ved

baseline

. For nogle få patienter

(5/267,2%) var WHO-funktionsklassen ukendt. Patienterne blev randomiserede til placebo eller

sildenafil (i en fast dosistitrering, som starter fra 20 mg 3 gange dagligt til 40 mg og herefter 80 mg 3

gange dagligt alt efter hvor godt det blev tolereret) anvendt i kombination med intravenøs

epoprostenol.

Det primære endepunkt for effekt var ændring fra

baseline

til uge 16 for en 6 minutters gangdistance.

Der var et statistisk signifikant benefit ved sildenafil sammenlignet med placebo ved en 6 minutters

gangdistance. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret øgning i gangdistancen på 26 meter til

fordel for sildenafil (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Hos patienter med en

baseline

gangdistance på

325 m var behandlingseffekten 38,4 m til sildenafils fordel. Hos patienter med en gangdistance på

<325 m var behandlingseffekten 2,3 m til placebos fordel. Hos patienter med primær PAH var

behandlingseffekten 31,1 m sammenlignet med 7,7 m hos patienter med PAH associeret med

bindevævssygdom. Forskellen mellem resultaterne i disse randomiseringsundergrupper kan være

opstået ved en tilfældighed, når den begrænsede forsøgsstørrelse tages i betragtning.

Patienter på sildenafil opnåede en statistisk signifikant reduktion i middel pulmonalt arterielt tryk

(mPAP) sammenlignet med dem, der fik placebo. Der blev set en gennemsnitlig placebo-korrigeret

behandlingseffekt på -3,9 mmHg til fordel for sildenafil (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Et

sekundært endepunkt var tid indtil klinisk forværring og var defineret som tiden fra randomisering til

første forekomst af symptom på klinisk forværring (død, lungetransplantation, opstart af

bosentan-behandling eller klinisk forværring, der krævede ændring i epoprostenol-behandling).

Behandling med sildenafil forlængede tiden indtil klinisk forværring af PAH signifikant sammenlignet

med placebo (p=0,0074). 23 personer i placebogruppen (17,6%) fik symptomer på klinisk forværring

sammenlignet med 8 personer i sildenafilgruppen (6,0%).

Langtids-overlevelsesdata på baggrund af epoprostol-studiet

Patienter, der deltog i studiet, hvor sildenafil blev anvendt i tillæg til epoprostol, kunne inkluderes i et

åbent, langvarigt forlængelsesstudie. Efter 3 år fik 68% af patienterne en dosis på 80 mg 3 gange

dagligt. I alt 134 patienter blev behandlet med sildenafil i det indledende studie, og deres langtids-

overlevelse blev vurderet i minimum 3 år. I denne population var Kaplan-Meier-estimater for 1-, 2- og

3-års overlevelse hhv. 92%, 81% og 74%.

Effekt og sikkerhed hos voksne patienter med PAH (ved samtidig administration af bosentan)

Et randomiseret dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret studie blev udført hos 103 klinisk stabile patienter

med PAH (WHO FC II og III), som havde fået behandling med bosentan i mindst 3 måneder.

PAH-patienterne omfattede patienter med primær PAH og PAH forbundet med bindevævssygdom.

Patienterne blev randomiseret til placebo eller sildenafil (20 mg 3 gange om dagen) i kombination med

bosentan (62,5-125 mg 2 gange dagligt). Det primære virkningsendepunkt var ændring i 6MWD i

forhold til

baseline

i uge 12. Resultaterne indikerer, at der ingen signifikant forskel er i den

gennemsnitlige ændring fra

baseline

i 6MWD med sildenafil (20 mg 3 gange dagligt) sammenlignet

med placebo (hhv. 13,62 m (95% CI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (95% CI: -1,78 til 29,95).

Der blev set forskelle i 6MWD hos patienter med primær PAH og patienter med PAH forbundet med

bindevævssygdom. Hos patienter med primær PAH (67 personer) var den gennemsnitlige ændring fra

baseline

hhv. 26,39 m (95% CI: 10,70 til 42,08) i sildenafilgruppen og 11,84 m (95% CI: -8,83 til

32,52) i placebogruppen. Patienter med PAH forbundet med bindevævssygdom (36 personer) havde

imidlertid en gennemsnitlig ændring fra

baseline

på -18,32 m (95% CI: -65,66 til 29,02) i

sildenafilgruppen og 17,50 m (95% CI: -9,41 til 44,41) i placebogruppen.

Samlet set var bivirkningerne generelt ens i de to behandlingsgrupper (sildenafil plus bosentan i

forhold til bosentan alene) og stemte overens med den kendte sikkerhedsprofil for sildenafil anvendt

som monoterapi (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pædiatrisk population

I alt 234 forsøgspersoner i alderen 1-17 år blev behandlet i et randomiseret, dobbelt-blindt, multi-

center, placebokontrolleret klinisk studie med parallelle grupper. Forsøgspersonerne (38% drenge og

62% piger) havde en legemsvægt ≥8 kg, primær pulmonal hypertension (PPH) (33%) eller PAH

sekundært til kongenit hjertesygdom (systemisk-pulmonal shunt 37%, kirurgisk intervention 30%). I

dette studie var 63 af 234 (27%) af patienterne <7 år (sildenafil lavdosis=2, middeldosis=17,

højdosis=28, placebo=16), og 171 af 234 (73%) af patienterne var >7 år (sildenafil lavdosis=40,

middeldosis=37, højdosis=49, placebo=44 se nedenfor). De fleste forsøgspersoner var

WHO-funktionsklasse I (75/234, 32%) eller II (120/234, 51%) ved

baseline

. En mindre gruppe var

funktionsklasse III (35/234, 15%) eller IV (1/234, 0,4%). For enkelte patienter var

WHO-funktionsklassen ukendt (3/234, 1,3%).

Patienterne var behandlings-naive for specifik PAH-behandling, og brug af prostacyclin, prostacyclin-

analoger og endothelinreceptor-antagonister var ikke tilladt under studiet. Det var brugen af

arginin-tilskud, nitrater, alfa-blokkere og potente CYP3A4-hæmmere heller ikke.

Det primære formål var at vurdere virkningen af 16-ugers kronisk behandling med oral sildenafil hos

pædiatriske forsøgspersoner for at forbedre fysisk funktionsniveau bestemt ved

Cardiopulmonary

Exercise Test

(CPET) hos forsøgspersoner, der udviklingsmæssigt var i stand til at udføre testen

(n=115). Sekundære endepunkter inkluderede hæmodynamisk monitorering, symptomvurdering,

WHO-funktionsklasse, ændring i baggrundsbehandling og måling af livskvalitet.

Forsøgspersonerne blev allokeret til en af tre sildenafil-behandlingsgrupper: lav- (10 mg),

middel- (10-40 mg) eller højdosis (20-80 mg) regimer med sildenafil administreret 3 gange dagligt

eller placebo. Dosis inden for hver gruppe afhang af legemsvægt (se pkt. 4.8). Andelen af

forsøgspersoner, der fik anden medicin ved

baseline

(antikoagulantia, digoxin, calciumblokkere,

diuretika og/eller oxygen) var sammenlignelig i den kombinerede sildenafil-gruppe (47,7%) og

placebogruppen (41,7%).

Det primære endepunkt var procentvis ændring i maksimalt iltforbrug (VO

) fra

baseline

til uge 16

bestemt ved CPET-test af forsøgspersonerne i de kombinerede doseringsgrupper (se tabel 2). I alt 106

ud af 234 (45%) forsøgspersoner kunne evalueres ved CPET, hvilket omfattede børn ≥7 år, som ud-

viklingsmæssigt var i stand til at udføre testen. Børn <7 år (kombinerede sildenafildoser=47,

placebo=16) kunne kun evalueres til sekundære endepunkter. Det gennemsnitslige maksimale

iltforbrug (VO

) ved

baseline

var sammenligneligt i de 3 sildenafilgrupper (17,37-18,03 ml/kg/minut)

og lidt højere i placebogruppen (20,02 ml/kg/minut). Resultaterne af hovedanalysen

(sildenafilgrupperne

vs

. placebo) var ikke statistisk signifikante (p=0,056) (se tabel 2). Den estimerede

forskel mellem den gennemsnitslige sildenafildosis og placebo var 11,33% (95% CI: 1,72-20,94) (se

tabel 2).

Tabel 2: Procentvis ændring i maksimal VO

2

fra baseline i sildenafilgrupperne korrigeret for placebo

Behandlingsgruppe

Estimeret forskel

95% Konfidensinterval

Lavdosis

(n=24)

3,81

-6,11; 13,73

Middeldosis

(n=26)

11,33

1,72; 20,94

Højdosis

(n=27)

7,98

-1,64; 17,60

Total

(n=77)

7,71

(p=0,056)

-0,19; 15,60

Placebogruppen: n=29.

Estimater er baseret på ANCOVA og korrigeret for covariat

baseline

maksimal VO

2

, ætiologi og

vægtgruppe.

Dosisrelaterede forbedringer blev observeret for

pulmonary vascular resistance index

(PVRI) og det

gennemsnitslige pulmonale arterietryk (mPAP). De grupper, der fik middel- eller højdosis sildenafil,

udviste reduktion i PVRI sammenlignet med placebo på hhv. 18% (95% CI: 2%-32%) og 27% (95%

CI: 14%-39%), mens der for lavdosis-gruppen ikke var signifikant forskel fra placebo (2%).

Middel- og højdosis-grupperne viste ændringer i mPAP fra

baseline

sammenlignet med placebo på

hhv. -3,5 mmHg (95% CI: -8,9; 1.9) og -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1), mens lavdosis-gruppen

viste en lille forskel fra placebo (1,6 mmHg). Forbedringer blev set i kardielt indeks i alle tre

behandlingsgrupper sammenlignet med placebo, hhv. 10%, 4% og 15% for lav-, middel- og

højdosis-grupperne.

Signifikant forbedring i funktionsklasse sås kun hos forsøgspersonerne i højdosis-gruppen

sammenlignet med placebo. Odds ratio for lav-, middel- og højdosis-grupperne sammenlignet med

placebo var hhv. 0,6 (95% CI: 0,18 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75 6,69), og 4,52 (95% CI: 1,56 13,10).

Data fra langvarige studier, der blev forlænget

Af de 234 pædiatriske patienter, der blev behandlet i det kortvarige, placebokontrollerede studie, gik

220 forsøgspersoner videre til det langvarige forlængelsesstudie. Forsøgspersoner, der havde været i

placebogruppen i det kortvarige studie, blev randomiseret til behandling med sildenafil.

Forsøgspersoner, der vejede ≤ 20 kg, blev inkluderet i middel- eller højdosisgruppen (1:1), mens

forsøgspersoner, der vejede > 20 kg, blev inkluderet i lav-, middel- eller højdosisgruppen (1:1:1). Af

de i alt 229 forsøgspersoner, der fik sildenafil, var henholdsvis 55, 74 og 100 af forsøgspersonerne i

lav-, middel- og højdosisgrupperne. På tværs af det kortvarige og langvarige studie var den samlede

behandlingsvarighed fra starten af den dobbeltblindede behandling af individuelle forsøgspersoner fra

3 til 3.129 dage. I sildenafil-gruppen var den gennemsnitlige varighed af sildenafil-behandlingen 1.696

dage (eksklusive de 5 forsøgspersoner, som fik placebo i en dobbeltblindet fase, og som ikke blev

behandlet i det langvarige forlængelsesstudie).

Kaplan-Meier-estimat af overlevelse efter 3 år for patienter >20 kg ved

baseline

var hhv. 94%, 93%

og 85% for lav-, middel- og højdosis-grupperne. For patienter ≤20 kg ved

baseline

var overlevelses-

estimaterne hhv. 94% og 93% for middel- og højdosis-grupperne (se pkt. 4.4 og 4.8).

Under studiet blev der rapporteret i alt 42 dødsfald, enten under behandlingen eller rapporteret i

forbindelse med opfølgningen vedrørende overlevelse. 37 dødsfald forekom før

datamonitoreringskomiteens beslutning om at titrere dosen hos forsøgspersoner til et lavere niveau,

baseret på en observeret ubalance i mortalitet ved stigende sildenafildoser. Af disse 37 dødsfald var

antallet (%) af dødsfald 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) og 22/100 (22%) i grupperne, som fik sildenafil i

henholdsvis lav, middel og høj dosis. Yderligere 5 dødsfald blev efterfølgende rapporteret.

Dødsårsagerne var relateret til PAH. Der bør ikke anvendes højere doser end den anbefalede til

pædiatriske patienter med PAH (se pkt. 4.2 og 4.4).

Maksimal VO

blev vurderet 1 år efter, det placebokontrollerede studie startede. Af de forsøgs-

personer, der havde fået sildenafil, og som udviklingsmæssigt var i stand til at udføre CPET-testen,

havde 59/114 (52%) forsøgspersoner ikke vist forværring i maksimal VO

fra initieringen af

sildenafil-behandlingen. Tilsvarende havde 191 af de 229 forsøgspersoner (83%), som havde fået

sildenafil, enten holdt eller forbedret deres WHO-funktionsklasse ved vurdering efter 1 år.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med

sildenafil til nyfødte med pulmonal arteriel hypertension (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Sildenafil absorberes hurtigt. Maksimale plasmakoncentrationer nås inden for 30-120 minutter

(gennemsnitligt 60 minutter) efter oral indgift i fastende tilstand. Den gennemsnitlige absolutte orale

biotilgængelighed er 41% (fra 25-63%). Efter oral indgift af 3 daglige doser af sildenafil øges AUC og

proportionalt med dosis over det anbefalede dosisområde (20-40 mg). Efter orale doser på 80 mg

3 gange dagligt ses en stigning i sildenafils plasmaniveauer, der er en anelse højere end proportionale

med dosis. Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er den gennemsnitlige orale

biotilgængelighed for sildenafil efter 80 mg 3 gange dagligt 43% (90% CI: 27-60%) højere

sammenlignet med de lavere doser.

Når sildenafil tages sammen med føde reduceres absorptionshastigheden med en gennemsnitlig

forsinkelse i t

på 60 minutter og en gennemsnitlig sænkning af C

på 29%, men absorptionsgraden

er imidlertid ikke signifikant påvirket (AUC faldt med 11%).

Fordeling

Det gennemsnitlige

steady-state

fordelingsvolumen (V

) for sildenafil er 105 l, hvilket tyder på

fordeling i vævet. Efter orale doser på 20 mg 3 gange dagligt er den gennemsnitlige maksimale totale

plasmakoncentration af sildenafil ved

steady-state

ca. 113 ng/ml. Sildenafil og dets væsentligste

cirkulerende N-desmethylmetabolit er omtrent 96% bundet til plasmaproteiner. Proteinbindingen er

uafhængig af de totale lægemiddelkoncentrationer.

Biotransformation

Sildenafil metaboliseres hovedsageligt af CYP3A4 (primær vej) og CYP2C9 (sekundær vej)

mikrosomale leverisoenzymer. Den væsentligste cirkulerende metabolit er resultatet af en

N-demethylering af sildenafil. Denne metabolit har en fosfodiesteraseselektivitetsprofil svarende til

sildenafil og en

in vitro

styrke over for PDE5 på ca. 50% af moderstoffet. N-desmethylmetabolitten

metaboliseres yderligere med en halveringstid på ca. 4 timer. Hos patienter med pulmonal arteriel

hypertension er plasmakoncentrationerne af N-desmethylmetabolitten ca. 72% af sildenafils efter

20 mg 3 gange dagligt (overført til et 36% bidrag til sildenafils farmakologiske effekt). Den

efterfølgende effekt på virkningen er ukendt.

Elimination

Sildenafils totale clearance er 41 l/time med en deraf følgende halveringstid på 3-5 timer. Efter enten

oral eller intravenøs indgift udskilles sildenafil som metabolitter hovedsageligt i fæces (ca. 80% af

indgivet oral dosis) og i mindre grad i urinen (ca. 13% af indgivet oral dosis).

Farmakokinetik hos særlige patientgrupper

Ældre

Hos raske ældre frivillige forsøgspersoner (65 år og derover) ses en reduceret clearance af sildenafil,

som medfører ca. 90% højere plasmakoncentration af sildenafil og den aktive N-desmethylmetabolit,

sammenlignet med yngre frivillige forsøgspersoner (18-45 år). Som følge af aldersforskelle i

plasmaproteinbindingen er den tilsvarende stigning i plasmakoncentration af fri sildenafil ca. 40%.

Nedsat nyrefunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-

clearance = 30-80 ml/min) ændres farmakokinetikken af sildenafil ikke efter en enkelt oral dosis på

50 mg. Hos frivillige forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min)

reduceres sildenafils clearance, hvilket fører til gennemsnitlige stigninger i AUC og C

på hhv.

100% og 88% sammenlignet med forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat nyrefunktion.

Herudover er AUC og C

- værdierne for N-desmethylmetabolitten signifikant forhøjede, hhv. 200%

og 79% hos forsøgspersoner med svært nedsat nyrefunktion sammenlignet med forsøgspersoner med

normal nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Hos frivillige forsøgspersoner med let til moderat levercirrhose (Child-Pugh klasse A og B) reduceres

sildenafils clearance, hvilket giver stigninger i AUC (85%) og C

(47%) sammenlignet med frivillige

forsøgspersoner i samme alderskategori uden nedsat leverfunktion. AUC og C

-værdierne for

N-desmethylmetabolitten er yderligere signifikant forhøjet med hhv. 154% og 87% hos cirrotiske

forsøgspersoner sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion. Farmakokinetikken af

sildenafil er ikke undersøgt hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion.

Populationsfarmakokinetik

Hos patienter med pulmonal arteriel hypertension er de gennemsnitlige

steady-state

koncentrationer

20-50% højere end de undersøgte doser på 20-80 mg 3 gange dagligt sammenlignet med raske

frivillige forsøgspersoner. Der er en fordobling af C

sammenlignet med raske frivillige

forsøgspersoner. Begge fund antyder en lavere clearance og/eller en højere oral biotilgængelighed af

sildenafil hos patienter med pulmonal arteriel hypertension sammenlignet med raske frivillige

forsøgspersoner.

Pædiatrisk population

Analyse af den farmakokinetiske profil for sildenafil til patienter, der indgik i kliniske forsøg med

pædiatriske patienter, viser, at legemsvægt er en god parameter til at forudsige eksponeringen hos

børn. Plasmahalveringstiden for sildenafil blev estimeret til 4,2-4,4 timer i området 10-70 kg

legemsvægt og viste ikke forskelle af klinisk relevans. Efter enkeltdosis på 20 mg oral sildenafil blev

estimeret til hhv. 49, 104 og 165 ng/ml for patienter, der vejede 70, 20 og 10 kg. Efter enkeltdosis

på 10 mg oral sildenafil blev C

estimeret til hhv. 24, 53 og 85 ng/ml for patienter, der vejede 70, 20

og 10 kg. T

blev estimeret til ca. 1 time og var stort set uafhængig af legemsvægt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne dosis, genotoksicitet,

karcinogenicitet, reproduktionstoksicitet og udvikling.

Hos rotteunger, som blev behandlet præ- og postnatalt med 60 mg/kg sildenafil, ses en mindre

kuldstørrelse, en lavere fødselsvægt på dag 1 og et fald i overlevelse efter 4 dage ved eksponering,

som er cirka 50 gange den forventede humane dosis på 20 mg 3 gange dagligt. I de prækliniske forsøg

blev der kun set virkninger efter doser, der i væsentlig grad overstiger den maksimale eksponering.

Disse virkninger vurderes derfor af ringe relevans ved klinisk brug.

Efter eksponering, der svarer til human-terapeutiske doser, blev der i dyreforsøg ikke set bivirkninger,

der anses for relevante for den kliniske anvendelse, som ikke også var set i kliniske forsøg.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk cellulose (PH 102)

Vandfrit calciumhydrogenphosphat

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose 6 mPas

Titandioxid (E171)

Triacetin

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsforhold.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC-Al blisterpakker indeholdende 90 eller 300 filmovertrukne tabletter.

PVC-Al blistere enhedsdosis perforeret blisterpakke indeholdende 90 × 1 filmovertrukket tablet

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler for destruktion.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan S.A.S

117 Allee des parcs

69800 Saint Priest

Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1134/001

EU/1/16/1134/002

EU/1/16/1134/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 15 september 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

09/2016

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

EMA/652735/2016

EMEA/H/C//004186

EPAR – sammendrag for offentligheden

Mysildecard

sildenafil

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Mysildecard. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse

af en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Mysildecard bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Mysildecard, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Mysildecard, og hvad anvendes det til?

Mysildecard anvendes til at behandle voksne og børn fra 1 år og opefter med pulmonal arteriel

hypertension (PAH), som er unormalt højt blodtryk i lungearterierne. Hos voksne anvendes lægemidlet

til at behandle patienter med klasse II-PAH (lettere begrænsning af fysisk aktivitet) eller klasse III-PAH

(markant begrænsning af fysisk aktivitet).

Mysildecard indeholder det aktive stof sildenafil. Det er et "generisk lægemiddel". Det betyder, at

Mysildecard er identisk med et "referencelægemiddel", som allerede er godkendt i Den Europæiske

Union (EU), og som hedder Revatio. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske

lægemidler i dokumentet med spørgsmål og svar her.

Hvordan anvendes Mysildecard?

Mysildecard udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge

med erfaring i at behandle pulmonal arteriel hypertension.

Mysildecard fås som tabletter (20 mg). Hos voksne gives Mysildecard som en 20 mg-dosis tre gange

dagligt. Der kan være behov for lavere doser af Mysildecard til patienter, som tager lægemidler, der

kan påvirke den måde, hvorpå Mysildecard nedbrydes i kroppen.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Hos børn i alderen 1-17 år er den anbefalede dosis 20 mg tre gange dagligt til de, der vejer over 20

kg. Der må ikke anvendes højere doser. Til børn, der vejer under 20 kg, er den maksimale anbefalede

dosis 10 mg tre gange dagligt, men Mysildecard kan kun anvendes, hvis der gives doser a 20 mg. Ved

lavere doser skal der derfor anvendes andre lægemidler, der indeholder sildenafil.

Hvordan virker Mysildecard?

Pulmonal arteriel hypertension er en invaliderende sygdom, hvor der sker en alvorlig forsnævring af

blodkarrene i lungerne. Det medfører et forhøjet blodtryk i de kar, der fører blodet fra hjertet til

lungerne, og reducerer den mængde ilt, der kan komme ind i blodet i lungerne, hvilket vanskeliggør

fysisk aktivitet. Det aktive stof i Mysildecard, sildenafil, tilhører en gruppe af lægemidler kaldet

"phosphodiesterase type-5 (PDE5)-hæmmere", hvilket betyder, at det blokerer PDE5-enzymet. Dette

enzym findes i blodkarrene i lungerne. Når det blokeres, kan et stof kaldet "cyklisk guanin

monophosphat" (cGMP) ikke nedbrydes. Det forbliver derfor i karrene, hvor det får blodkarrene til at

slappe af og udvide sig. Hos patienter med PAH udvider sildenafil blodkarrene i lungerne, hvilket får

blodtrykket til at falde og forbedrer symptomerne.

Hvordan blev Mysildecard undersøgt?

Da sildenafils virkning og sikkerhed ved behandling af PAH allerede er veletableret, har

patientundersøgelserne været begrænset til at påvise, at lægemidlet er bioækvivalent med en anden

godkendt tablet, der indeholder sildenafil. To lægemidler er bioækvivalente, når de danner den samme

mængde af det aktive stof i kroppen. I dette tilfælde blev Mysildecard ikke sammenlignet med

referenceproduktet Revatio, men i stedet med Viagra. Dette blev anset for at være acceptabelt, idet

Revatio og Viagra har den samme kvalitative sammensætning og fremstilles på samme måde af den

samme producent.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Mysildecard?

Da Mysildecard er et generisk lægemiddel, anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for

referencelægemidlet.

Hvorfor blev Mysildecard godkendt?

Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at det i overensstemmelse med EU's

krav er påvist, at Mysildecard er sammenligneligt med Revatio. Det var derfor CHMP's opfattelse, at

fordelene ved Mysildecard opvejer de identificerede risici som for Revatio. Udvalget anbefalede, at

Mysildecard godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Mysildecard?

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Mysildecard.

Andre oplysninger om Mysildecard

Den fuldstændige EPAR for Mysildecard findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Mysildecard, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Mysildecard

EMA/652735/2016

Side 2/3

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Mysildecard

EMA/652735/2016

Side 3/3

Andre produkter

search_alerts

share_this_information