Mepact

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
mifamurtid
Tilgængelig fra:
Takeda France SAS
ATC-kode:
L03AX15
INN (International Name):
mifamurtide
Terapeutisk gruppe:
Immunostimulants,
Terapeutisk område:
osteosarkom
Terapeutiske indikationer:
Mepact er indiceret hos børn, unge og unge voksne til behandling af højkvalificeret resektabel ikke-metastatisk osteosarkom efter makroskopisk fuldstændig kirurgisk resektion. Det anvendes i kombination med postoperativ multi-agent kemoterapi. Sikkerhed og virkning er blevet vurderet i studier af patienter fra 2 til 30 år ved første diagnose.
Produkt oversigt:
Revision: 15
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000802
Autorisation dato:
2009-03-06
EMEA kode:
EMEA/H/C/000802

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

MEPACT 4 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, dispersion.

mifamurtid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt

her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge MEPACT

Sådan skal du bruge MEPACT

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

MEPACT indeholder det aktive stof mifamurtid, der ligner en komponent i cellevæggen hos visse

bakterier. Det stimulerer dit immunsystem og hjælper dermed din krop med at dræbe svulstceller.

MEPACT anvendes til at behandle osteosarkom (knoglecancer) hos børn, unge under 18 år og

unge voksne (mellem 2 og 30 år). Det anvendes sammen med kemoterapi, efter du har fået fjernet

svulsten, for at dræbe de resterende cancerceller og nedsætte risikoen for, at canceren kommer

tilbage.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge MEPACT

Brug ikke MEPACT:

hvis du er allergisk (overfølsom) over for mifamurtid eller et af de øvrige indholdsstoffer i

MEPACT (angivet i punkt 6).

hvis du får medicin, der indeholder ciclosporin eller tacrolimus, andre calcineurinhæmmere

eller høje doser af Non-Steroide Anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) (se ”Anvendelse

af anden medicin” nedenfor).

Advarsler og forsigtighedsregler:

Kontakt lægen, før du bruger MEPACT:

hvis du har eller har haft problemer med dit hjerte eller blodkar som f.eks. blodpropper

(trombose) eller blødninger eller betændelse i venerne (vaskulitis), skal du overvåges mere

nøje, mens du bliver behandlet med MEPACT. Hvis symptomerne varer længe eller

forværres, bør du kontakte lægen, da behandlingen med MEPACT i så tilfælde måske skal

udsættes eller afbrydes.

hvis du har eller har haft astma eller andre åndedrætssygdomme. Før behandlingen, bør du

spørge din læge, om du skal tage din astmamedicin, mens du behandles med MEPACT.

hvis du har haft en betændelsesagtig eller autoimmun sygdom eller er blevet behandlet med

kortikosteroider eller anden medicin, som kan påvirke dit immunsystem.

hvis du har oplevet allergiske reaktioner over for lægemidler, såsom udslæt åndenød og

forhøjet blodtryk. Hvis du har forværrede symptomer, bør du kontakte din læge, da disse

symptomer muligvis kan have været forårsaget af MEPACT.

hvis du har problemer med maven, såsom kvalme, opkastninger og manglende appetit. Hvis

dine problemer forværres, bør du kontakte din læge, da disse kan have været forårsaget af

MEPACT, når det bruges med kemoterapi.

hvis du har oplevet kuldegysninger, kulderystelser eller føles varm. Du bør tage din

temperatur, da du kan have feber. Feber med et lavt antal hvide blodlegemer (neutropeni) kan

være et tegn på alvorlig infektion.

Punkt 4 indeholder yderligere oplysninger vedrørende advarsler og forsigtighedsregler relateret til

eventuelle bivirkninger, der kan indtræde, mens du tager lægemidlet.

Børn

Det er ikke anbefalet at give dette lægemiddel til børn under 2 år, da der ikke er tilgængelige

oplysninger om sikkerheden og virkningen af dette lægemiddel i den aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med MEPACT

Fortæl det altid til lægen, hvis du bruger anden medicin, har gjort det for nylig, eller overvejer at

gøre det. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Det er særlig vigtigt at fortælle

det til din læge, hvis du bruger medicin, der indeholder en eller flere af følgende aktive stoffer:

ciclosporin eller tacrolimus, som bruges efter transplantationer for at forhindre, at de

transplanterede organer afstødes, eller andre immunsuppressive stoffer, som f.eks. bruges til

at behandle hudsygdommen psoriasis.

non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID = non-steroidal-anti-inflammatory

drugs) som acetylsalicylsyre, ibuprofen eller diclofenac, som bruges til behandling af

hovedpine, feber eller smerter. Du må ikke få MEPACT sammen med høje doser af disse

typer medicin.

kortikosteroider, der bruges til behandling af betændelse, allergier eller astma. Du må ikke få

MEPACT samtidig med regelmæssig brug af kortikosteroider, da dette kan påvirke den måde,

medicinen virker.

Det anbefales at give MEPACT, doxorubicin eller andre typer medicin, der anvendes i samme

kemoterapibehandling på forskellige tidspunkter.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid,

skal du spørge din læge til råds, inden du bruger dette lægemiddel.

MEPACT er ikke blevet undersøgt til gravide kvinder. Derfor må hverken gravide eller kvinder i

den fødedygtige alder, der ikke bruger sikker prævention, behandles med MEPACT.

Hvis du behandles med MEPACT, skal du bruge sikker prævention.

Man ved ikke, om MEPACT udskilles i modermælk. Hvis du ammer, skal du tale med lægen.

Trafik- og arbejdssikkerhed

MEPACT-behandlingen giver i mange tilfælde bivirkninger (som svimmelhed, træthed og sløret

syn), som kan påvirke arbejdssikkerheden og evnen til at færdes sikkert i trafikken.

MEPACT indeholder natrium

Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosisenhed, hvilket vil sige, at

det faktisk er ”natrium-frit”.

3.

Sådan skal du bruge MEPACT

Dosis og behandlingsvarighed

MEPACT vil kun indgives under overvågning af en speciallæge. Brug altid dette lægemiddel

nøjagtigt, som din læge har fortalt dig. Spørg din læge, hvis du ikke er sikker.

Den anbefalede dosis af MEPACT er 2 mg mifamurtid/m

legemsoverfladeareal. Du skal

behandles med MEPACT to gange om ugen (med mindst tre dages mellemrum) i de første

12 uger, derefter én gang om ugen i yderligere 24 uger.

Doseringsplanen kan justeres, så den passer med dine kemoterapibehandlinger. Det er ikke

nødvendigt at afbryde behandlingen med MEPACT, hvis din kemoterapi udsættes; du skal

gennemføre 36 ugers (9 måneders) behandling med MEPACT uden afbrydelse.

Sådan bliver du behandlet med MEPACT

Det frysetørrede pulver skal rekonstitueres til en flydende suspension, som filtreres med brug af

det medfølgende filter og yderligere fortyndes, før det indgives. Du får MEPACT intravenøst

(direkte i din vene) i løbet af ca. 1 time. Dette gøres af lægen eller en sygeplejerske, som også

overvåger dig under behandlingen. Du skal ikke være indlagt for at få MEPACT. Du kan også få

det som ambulant patient.

Hvis du har brugt for meget MEPACT

Du kan komme ud for mere alvorlige bivirkninger, herunder feber, kuldegysninger, træthed,

kvalme, opkastning, hovedpine og for højt eller for lavt blodtryk. Kontakt din læge eller

skadestuen, hvis du mener, du har fået en overdosis.

Hvis du holder op med at bruge MEPACT

Du bør ikke stoppe behandlingen med MEPACT, før du har afsluttet behandlingsforløbet, uden at

drøfte det med lægen først. Spørg lægen, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De fleste patienter oplever kuldegysninger, feber og træthed, specielt efter første behandling med

MEPACT. Disse er typisk lette til moderate og forbigående, og de kan som regel behandles af din

læge, f.eks. med Paracetamol til feber.

Behandling med MEPACT kan ofte give maveproblemer, såsom kvalme, opkastning og

manglende appetit, når det anvendes sammen med kemoterapi.

Kontakt

straks

din læge:

hvis

har feber eller kuldegysninger,

fortsætter i

mere

8 timer efter din

behandling med MEPACT. Dette kan være tegn på en infektion, eller

hvis du får udslæt eller problemer med vejrtrækningen (hvæsende åndedræt).

hvis du får maveproblemer.

Meget almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 behandlede):

feber, rysten/kulderystelser, svaghed, træthed eller almindeligt ubehag

kvalme og/eller opkastning, diarré eller forstoppelse

hovedpine eller svimmelhed

hurtig puls

højt blodtryk eller lavt blodtryk

ingen appetit

svedafsondring

smerte, herunder generel smerte, smerter i muskler og/eller led og smerte i ryg, bryst, mave,

arme eller ben

hoste, åndedrætsbesvær eller hurtig puls

lav kropstemperatur

lavt antal røde blodceller

Almindelige bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede):

blåfarvet væv i f.eks. hud eller gummer på grund af for lidt ilt

mærkbar stigning i pulsens hyppighed og styrke

hævelse i arme eller ben eller anden hævelse

ubehag i brystet

maveproblemer, nedsat appetit eller vægttab

rødme, hævelse, infektion på indsprøjtnings- eller kateterstedet eller anden lokal reaktion

udslæt eller rødme, betændelse i huden, kløe, tør hud, blegt eller forbigående rødligt

udseende

betændelse i hud, sener, muskler eller lignende væv, der understøtter kropsstrukturen

betændelse i en vene

smerter

i øverste

del af mave eller brystvæg, oppustet mave eller smerter i maven,

fordøjelsesbesvær eller leversmerter

anden smerte, herunder i hals, nakke, skulder, lysken, knoglesmerter eller halssmerter,

smerter som efter en operation

muskelkramper eller stivhed

kuldefølelse

træthedfølelse, døsighed eller søvnighed

brænden,

prikkende/snurrende

følelse,

nedsat

følesans

eller

sådanne

følelser

uden

stimulation

ufrivillig rysten

dehydrering

lav kaliumkoncentration i blodet

betændelse i slimhinder

tilstoppet næse, hals eller bihuler eller betændelse

infektioner i de øvre luftveje (som f.eks. en forkølelse) eller urinvejene (som f.eks. en

blærebetændelse)

generel infektion

forkølelsessår

hoste med slim, hvæsende vejrtrækning eller besværet vejrtrækning ved anstrengelse

blodigt spyt eller næseblod

væske i lungehulrummet

blod i urinen, vanskelighed eller smerter ved vandladning eller hyppig vandladning

søvnbesvær, depression, ængstelighed eller forvirring

svimmelhed

ringen for øret

sløret syn

hårtab

vanskelig, smertefuld menstruation

høretab

et lavt antal hvide blodlegemer med eller uden feber, lavt antal blodplader

Ikke kendt

(kan ikke beregnes ud fra tilgængelige data):

kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

unormal ophobning af væske omkring hjertet (perikardieekssudat)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på hætteglassets etiket og på æsken efter

”EXP”. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Uåbnet hætteglas

Opbevares i køleskab (2

C – 8

C). Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton, da det er følsomt for lys.

Opløst suspension

Efter opløsning i en natriumkloridopløsning på 9 mg/ml (0,9 %) opbevares blandingen ved

stuetemperatur (ca. 20 ºC – 25 ºC) og anvendes inden for 6 timer.

Brug ikke lægemidlet, hvis du ser synlige tegn på nedbrydning. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

MEPACT indeholder:

Aktivt stof: mifamurtid. Hvert hætteglas indeholder 4 mg mifamurtid. Efter blanding

indeholder hver ml opløsning 0,08 mg mifamurtid.

Øvrige indholdsstoffer: 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (POPC) og

1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine mononatriumsalt (OOPS), se pkt. 2 Mepact

indeholder natrium”.

Udseende og pakningsstørrelser

MEPACT er et hvidt eller off-white ensartet pulver til koncentrat til infusionsvæske, dispersion.

MEPACT leveres i en pakning, der indeholder

et 50 ml glashætteglas med en grå butylprop, aluminiumshætte og plastik-afrivningshætte

et sterilt filter i en blisterpakning til MEPACT

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Takeda France SAS

Immeuble Pacific

11-13 Cours Valmy

92800 - Puteaux

Frankrig

Fremstiller:

Takeda Austria GmbH

St. Peter-Straβe 25

A-4020 Linz

Østrig

Delpharm Novara S.r.l.

Via Crosa, 86

28065 Cerano (NO)

Italien

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til sundhedspersonale:

Vejledning i forberedelse af MEPACT til intravenøs infusion

Materialer leveret i hver pakke -

1 hætteglas MEPACT (mifamurtid)

1 filter til MEPACT

Nødvendige materialer, som ikke leveres -

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion, 100 ml pose

1 steril engangs-luerlock-sprøjte til 60 eller 100 ml

2 mellemstore (18)-gauge sterile kanyler til injektion

Det anbefales, at den liposomale suspension blandes i et stinkskab/kabine med laminar-flow

(LAF) med sterile handsker og under aseptiske forhold.

Det frysetørrede pulver bør inden opløsning, filtrering og fortynding nå en temperatur på mellem

ca. 20

C – 25 °C. Dette burde vare ca. 30 minutter.

Fjern hætteglassets låg, og rens proppen med en spritpude.

Fjern filteret fra blisterpakken og låget fra filterspidsen.

Indfør derefter spidsen i hætteglassets skillevæg, indtil den sidder fast. Fjern ikke

filter-luerlock-forbindelseslåget på dette tidspunkt.

Pak 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektionsposen, kanyle og sprøjte

ud (følger ikke med pakken).

Rens det sted på posen med den 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsopløsning,

hvor kanylen skal indføres med en spritpude.

Ved hjælp af kanylen og sprøjten trækkes injektionsopløsningen med 50 ml natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) ud af posen.

Efter kanylen er fjernet fra sprøjten, fastgøres sprøjten til filteret ved at åbne

luerlock-forbindelseshætten til filteret (figur 1).

Figur 1

Den 9 mg/ml (0,9 %) injektionsopløsning af natriumklorid føjes til hætteglasset ved at

trykke sprøjtens stempel ned med en langsom, fast bevægelse.

Filteret og sprøjten må

ikke fjernes fra hætteglasset.

Hætteglasset skal have lov til at stå uforstyrret i 1 minut for at sikre grundig hydrering af

det tørre stof.

Hætteglasset skal derefter rystes kraftigt i 1 minut, mens filteret og sprøjten sidder

fast.

I løbet af denne tid dannes liposomerne spontant (figur 2).

Figur 2

Den ønskede dosis kan herefter trækkes ud af hætteglasset ved at vende glasset om og

langsomt trække tilbage i sprøjtestemplet (figur 3). Hver ml opløst suspension indeholder

0,08 mg/ml mifamurtid. Den mængde suspension, der skal trækkes ud til dosismængder,

beregnes på følgende måde:

Mængde, der skal trækkes ud = [12,5 x beregnet dosis (mg)] ml

For nemheds skyld medfølger denne dosistabel:

Dosis

Mængde

1,0 mg

12,5 ml

2,0 mg

25 ml

3,0 mg

37,5 ml

4,0 mg

50 ml

Figur 3

Sprøjten fjernes derefter fra filteret, og en ny kanyle sættes på sprøjten, som er fyldt med

suspension. Rens det sted på posen, hvor kanylen indføres med en spritpude, og sprøjt

suspensionen i sprøjten ind i den oprindelige pose, som indeholder de resterende 50 ml af

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsopløsning (figur 4).

Figur 4

Posen vugges forsigtigt, så opløsningen blandes.

Patientidentifikation, tid og dato påføres på posens etiket.

Kemisk og fysisk stabilitet under brug er blevet påvist i 6 timer ved stuetemperatur (mellem

ca. 20

C – 25 °C).

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes øjeblikkeligt. Hvis det ikke

anvendes straks, er opbevaringstid og -forhold forud for anvendelse brugerens ansvar og vil

normalt ikke være længere end 6 timer ved stuetemperatur.

Ingen særlige forholdsregler for bortskaffelse.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE

FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC's vurderingsrapport om PSUR'en/PSUR'erne for mifamurtid er CHMP

nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

Efter en gennemgang af alle tilfælde er der sandsynligvis en årsagssammenhæng mellem mifamurtid

og forekomsten af perikardieekssudat set i lyset af tilfælde med en sandsynlig tid til udbrud, fravær af

andre årsagsfaktorer samt positiv dechallange. I produktresuméet for mifamurtid nævnes pericarditis i

pkt. 4.4. Derudover er perikardieekssudat en angivet bivirkning for et andet immunstimulerende

middel, dvs. aldesleukin. Derfor bør produktresuméet for mifamurtid opdateres med indsættelse af

perikardieekssudat som bivirkning i pkt. 4.8 under systemorganklassen Hjerte. Hyppigheden "ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)" anses for at være passende. Indlægssedlen

bør opdateres i overensstemmelse hermed.

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for mifamurtid er CHMP af den opfattelse, at

benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder mifamurtid forbliver uændret

under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

MEPACT 4 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, dispersion.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert4 mg hætteglas indeholder 4 mg mifamurtid*.

Efter rekonstitution indeholder hver ml suspension i hætteglasset 0,08 mg mifamurtid.

*helt syntetisk analog til en komponent i cellevæggen i

Mycobacterium sp.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til infusionsvæske, dispersion.

Hvidt eller offwhite homogent pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

MEPACT er indiceret til børn, unge under 18 år og unge voksne til behandling af resektabel

ikke-metastatisk osteosarkom med høj malignitetsgrad efter makroskopisk komplet kirurgisk

resektion. Midlet anvendes i kombination med post-operativ kombinationskemoterapi. Produktets

sikkerhed og effekt er blevet vurderet i studier af patienter, der var 2 til 30 år ved den indledende

diagnose (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandling med mifamurtid bør iværksættes og overvåges af speciallæger med erfaring inden for

diagnosticering og behandling af osteosarkom.

Dosering

Den anbefalede dosis af mifamurtid for alle patienter er 2 mg/m

legemsoverfladeareal.

Lægemidlet bør gives som supplerende behandling efter resektion: to gange om ugen med mindst

3 dages mellemrum i 12 uger, efterfulgt af behandlinger én gang om ugen i yderligere 24 uger, det

vil sige i alt 48 infusioner på 36 uger.

Særlige populationer

Voksne > 30 år

Ingen af de patienter, der blev behandlet i studierne af osteosarkom, var 65 år eller derover, og det

randomiserede fase III-studie involverede kun patienter under 30 år. Derfor foreligger der ikke

tilstrækkelig dokumentation for, at MEPACT kan anbefales til patienter på > 30 år.

Nyre- eller leverinsufficiens

Der er ingen klinisk relevante virkninger af let til moderat nyreinsufficiens (kreatininclearance

(CrCL) ≥ 30 ml/min) eller leverinsufficiens (Child-Pugh klasse A eller B) på mifamurtids

farmakokinetik; dosisjustering er derfor ikke nødvendig ved disse tilstande. Da der er større

variabilitet i mifamurtids farmakokinetik hos patienter med moderat leverinsufficiens (se pkt. 5.2), og

da der er begrænsede sikkerhedsdata for patienter med moderat leverinsufficiens, anbefales

forsigtighed ved administration af mifamurtid til patienter med moderat leverinsufficiens.

Da der ikke findes tilgængelige farmakokinetiske data for mifamurtid hos patienter med svær

nyre- eller leverinsufficiens, anbefales forsigtighed ved administration af mifamurtid til disse

patienter.

Hvis mifamurtid anvendes, efter kemoterapien er afsluttet, anbefales det at fortsætte

monitoreringen af nyre- og leverfunktionen, indtil hele behandlingen er afsluttet.

Pædeatrisk population < 2 år

Mifamurtids sikkerhed og virkning for børn mellem 0 og 2 år er ikke klarlagt. Ingen data er

tilgængelige.

Administration

MEPACT indgives som intravenøs infusion i løbet af en periode på 1 time.

MEPACT

må ikke

indgives som en bolusinjektion.

For yderligere instruktioner om rekonstitution, filtrering gennem det medfølgende filter og

fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

Samtidig anvendelse af ciclosporin eller andre calcineurinhæmmere (se pkt. 4.5).

Samtidig anvendelse af høje doser non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er,

cyclooxygenase-hæmmere) (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Åndedrætsbesvær

Ved behandling af patienter med tidligere tilfælde af astma eller anden kronisk obstruktiv

lungesygdom skal man overveje at indgive bronkodilatorer på profylaktisk basis. To patienter med

allerede eksisterende astma udviklede let til moderat åndedrætsbesvær i forbindelse med

behandlingen (se pkt. 4.8). Hvis der forekommer en svær respiratorisk reaktion, skal indgivelse af

mifamurtid afbrydes, og en passende behandling igangsættes.

Neutropeni

Indgivelse af mifamurtid var ofte forbundet med forbigående neutropeni, som regel ved

anvendelse sammen med kemoterapi. Tilfælde af neutropenisk feber bør overvåges og håndteres

på en hensigtsmæssig måde. Mifamurtid kan gives i perioder med neutropeni, men efterfølgende

feber, som tilskrives behandlingen, bør overvåges nøje. Feber eller kulderystelser, som fortsætter i

over 8 timer efter indgivelse af mifamurtid, skal vurderes med hensyn til en eventuel

blodforgiftning.

Inflammatorisk respons

I sjældne tilfælde var der en sammenhæng mellem mifamurtid og tegn på udtalt inflammatorisk

respons, herunder pericarditis og pleuritis. Produktet bør anvendes med forsigtighed til patienter

med tidligere tilfælde af autoimmune, inflammatoriske eller andre kollagene sygdomme. Under

indgivelsen af mifamurtid bør patienterne overvåges med henblik på usædvanlige tegn eller

symptomer som artritis eller synovitis, som kan være tegn på ukontrollerede inflammatoriske

reaktioner.

Kardiovaskulære sygdomme

Patienter med tidligere tilfælde af venøs trombose, vaskulitis eller ustabile kardiovaskulære

sygdomme bør overvåges nøje under indgivelsen af mifamurtid. Hvis symptomerne bliver ved

eller forværres, bør indgivelsen udsættes eller afbrydes. Ved meget høje doser blev der observeret

blødninger hos dyr. Blødninger forventes ikke ved den anbefalede dosis, men det anbefales at

overvåge koagulationsparametrene efter den første dosis og igen efter flere doser.

Allergiske reaktioner

Mifamurtid-behandlingen har undertiden været forbundet med allergiske reaktioner, herunder

udslæt, kortåndethed og grad 4-hypertension (se pkt. 4.8). Det kan være vanskeligt at skelne

allergiske reaktioner fra forøgede inflammatoriske responser, men patienterne bør overvåges for

tegn på allergiske reaktioner.

Gastrointestinal toksicitet

Kvalme, opkastning og appetitløshed er meget almindelige bivirkninger af mifamurtid (se

pkt. 4.8). Den gastrointestinale toksicitet kan forværres, hvis mifamurtid anvendes i kombination

med højdosis kombinationskemoterapi, og blev sammenkædet med en øget anvendelse af

parenteral ernæring.

MEPACT indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosisenhed.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er kun gennemført et begrænset antal studier af interaktionen mellem mifamurtid og

kemoterapi. Selv om disse studier ikke er fyldestgørende, er der ingen tegn på interferens mellem

mifamurtid og kemoterapiens antitumor-virkninger eller omvendt.

Det anbefales at adskille indgivelsestiderne for mifamurtid og doxorubicin eller andre lipofile

lægemidler, hvis de anvendes i samme kemoterapiregime.

Anvendelsen af mifamurtid samtidig med ciclosporin eller andre calcineurinhæmmere

kontraindiceres på grund af de fremsatte hypoteser om deres virkning på makrofager i milten og

den mononukleære fagocytiske funktion (se pkt. 4.3).

Det er

in vitro

også blevet påvist

,

at højdosis NSAID-præparater (cyclooxygenase-hæmmere) kan

blokere den makrofagaktiverende effekt af liposomal mifamurtid. Derfor kontraindiceres

anvendelsen af højdosis NSAID-præparater (se pkt. 4.3).

Da mifamurtid agerer gennem stimulering af immunsystemet, bør kronisk eller rutinemæssig brug

af kortikosteroider undgås under behandlingen med mifamurtid.

In-vitro

-interaktionsstudier viste, at liposomal og non-liposomal mifamurtid ikke hæmmer den

metaboliske aktivitet af cytokrom P450 i poolede humane levermikrosomer. Liposomal og

non-liposomal mifamurtid fremkalder ikke den metaboliske aktivitet eller transskriptionen af

cytokrom P450 i primære kulturer af frisk isolerede humane hepatocytter. Mifamurtid forventes

derfor ikke at interagere med metabolismen af stoffer, der er substrater for hepatisk cytokrom

P450.

Et stort kontrolleret, randomiseret studie viste, at anvendelse af mifamurtid i den anbefalede dosis

og efter den anbefalede doseringsplan sammen med andre lægemidler, der har kendte toksiske

virkninger i nyre (cisplatin, ifosfamid) eller lever (højdosis-methotrexat, ifosfamid), ikke

forværrede disse toksiciteter, og der var ikke behov for at justere doseringen af mifamurtid.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af mifamurtid til gravide kvinder. Dyreforsøg er utilstrækkelige

med hensyn til reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Mifamurtid er frarådet under graviditet og hos

kvinder i den fertile alder, der ikke bruger effektiv prævention.

Amning

Det vides ikke, hvorvidt mifamurtid udskilles i human modermælk. Det er ikke undersøgt,

hvorvidt mifamurtid udskilles i modermælken hos dyr. En beslutning om fortsættelse/afbrydelse

af amning/behandling bør tages ud fra en vurdering af barnets fordele af amning og kvindens

fordele af mifamurtid-behandling.

Fertilitet

Ingen særlige fertilitetsstudier er blevet udført for mifamurtid (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

MEPACT påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Svimmelhed, træthed og sløret syn har vist sig at være nogle af de meget almindelige eller

almindelige uønskede bivirkninger af mifamurtid-behandlingen.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Mifamurtid blev undersøgt som monoterapi hos 248 patienter med mest fremskredne maligniteter

i de tidlige fase I og II kliniske studier med en enkelt behandlingsgruppe. De hyppigste

bivirkninger er kulderystelser, feber, træthed, kvalme, takykardi og hovedpine. Mange af de

hyppigst indberettede bivirkninger, som er vist i nedenstående tabel, menes at være relateret til

mifamurtids virkningsmekanisme (se tabel 1). Hovedparten af disse tilfælde blev indberettet som

værende af ”let” eller ”moderat” sværhedsgrad.

Bivirkninger i tabelform

Bivirkninger klassificeres ud fra systemorganklasse og hyppighed. Hyppighedsgrupperingerne

defineres i henhold til følgende konvention: meget almindelig (> 1/10), almindelig

(> 1/100 til < 1/10), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkningerne er inden for hver enkelt frekvensgruppe opstillet efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 1. Bivirkninger

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning (foretrukken term)

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Blodforgiftning, cellulitis,

nasofaryngitis, infektion på

kateterstedet, infektion i de øvre

luftveje, urinvejsinfektion,

faryngitis,

Herpes

simplex-

infektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer

(inkl.cyster og polypper)

Almindelig

Cancersmerte

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Anæmi

Almindelig

Leukopeni, thrombocytopeni,

granulocytopeni, febril neutropeni

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi

Almindelig

Dehydrering, hypokaliæmi, nedsat

appetit

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Forvirring, depression, søvnløshed,

ængstelighed

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine, svimmelhed

Almindelig

Paræstesi, hypæstesi, tremor,

døsighed, letargi

Øjne

Almindelig

Sløret syn

Øre og labyrint

Almindelig

Vertigo, tinnitus, høretab

Hjerte

Meget almindelig

Takykardi

Almindelig

Cyanose, palpitationer

Ikke kendt

Perikardieekssudat

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Hypertension, hypotension

Almindelig

Flebitis, rødmen, bleghed

Luftveje, thorax og

mediastinum

Meget almindelig

Dyspnø, takypnø, hoste

Almindelig

Pleural effusion, forværret dyspnø,

produktiv hoste, hæmoptyse,

hvæsende vejrtrækning, epistaxis,

anstrengelsesdyspnø, tilstoppede

bihuler, tilstoppet næse,

pharyngolaryngeal smerte

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Opkastning, diarré, obstipation,

mavesmerter, kvalme

Almindelig

Smerter i øverste del af maven,

dyspepsi, abdominal distension,

smerter i nederste del af maven

Lever og galdeveje

Almindelig

Leversmerter

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning (foretrukken term)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Hyperhidrose

Almindelig

Udslæt, pruritus, erythema,

alopeci, tør hud

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Meget almindelig

Myalgi, artralgi, rygsmerter,

smerter i ekstremiteterne

Almindelig

Muskelspasmer, nakkesmerter,

lyskesmerter, knoglesmerter,

skuldersmerter, smerter i

thoraxvæg, muskuloskeletal

stivhed

Nyrer og urinveje

Almindelig

Hæmaturi, dysuri, pollakisuri

Det reproduktive system og

mammae

Almindelig

Dysmenorrhoea

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Feber, kulderystelser, træthed,

hypotermi, smerter, utilpashed,

asteni, brystsmerter

Almindelig

Perifert ødem, ødem,

slimhindebetændelse, erythema på

infusionsstedet, reaktion på

infusionsstedet, smerte på

kateterstedet, brystsmerter,

kuldefølelse

Undersøgelser

Almindelig

Vægttab

Kirurgiske og medicinske

procedurer

Almindelig

Smerter efter indgreb

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Blod og lymfesystem

Anæmi indberettes meget ofte, når mifamurtidanvendes sammen med kemoterapi. I et

randomiseret, kontrolleret studie var forekomsten af myeloid malignitet (akut myeloid

leukæmi/myelodysplastisk syndrom) den samme hos patienter, der fik MEPACT plus kemoterapi,

som hos patienter, der kun fik kemoterapi (2,1 %).

Metabolisme og ernæring

Anoreksi (21 %) blev meget ofte indberettet i fase I og II studier med mifamurtid..

Nervesystemet

I overensstemmelse med andre generaliserede symptomer var de meget almindelige

nervesystemsforstyrrelser hovedpine (50 %) og svimmelhed (17 %). En patient i fase III studiet

oplevede 2 episoder af grad 4 krampeanfald under behandlingen med kemoterapi og mifamurtid.

Den anden episode involverede gentagende grand mal anfald over flere dage.

Mifamurtid-behandlingen fortsatte i resten af studieforløbet uden yderligere anfald.

Øre og labyrint

Selv om tab af høreevne kan tilskrives ototoksisk kemoterapi som cisplatin, er det uklart, om

MEPACT i forbindelse med multi-kemoterapi kan forværre høretabet.

Der blev generelt observeret en højere procentdel af objektivt og subjektivt høretab hos patienter,

som fik MEPACT og kemoterapi (henholdsvis 12 % og 4 %) i fase III-studiet (se en beskrivelse af

studiet i pkt. 5.1) sammenlignet med de patienter, der kun fik kemoterapi (7 % and 1 %). Alle

patienter fik en total dosis cisplatin på 480 mg/m

som en del af deres induktions- (neoadjuvant)

og/eller vedligeholdelses- (adjuvant) kemoterapiregime.

Hjerte og vaskulære sygdomme

Let-moderat takykardi (50 %), hypertension (26 %) og hypotension (29 %) blev meget almindeligt

indberettet i ukontrollerede studier af mifamurtid. Et alvorligt tilfælde af subakut trombose blev

rapporteret i tidligere studier, men ingen alvorlige hjertetilfælde blev forbundet med mifamurtid i

et stort randomiseret kontrolleret studie (se pkt. 4.4).

Luftveje, thorax og mediastinum

Åndedrætssygdomme, herunder dyspnø (21 %), hoste (18 %) og takypnø (13 %) blev meget ofte

indberettet, og 2 patienter med allerede eksisterende astma udviklede let til moderat

åndedrætsbesvær i forbindelse med MEPACT-behandling i et fase II-studie.

Mave-tarm-kanalen

Forstyrrelser i mave-tarmkanalen blev ofte forbundet med indgivelse af mifamurtid, herunder

kvalme (57 %) og opkastning (44 %) hos ca. halvdelen af patienterne, forstoppelse (17 %), diarré

(13 %) og smerter i maven (se pkt. 4.4).

Hud og subkutane væv

Hyperhidrose (11 %) var meget almindelig hos patienter, der fik mifamurtid i ukontrollerede

studier.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Lette smerter var meget almindelig hos patienter, der fik mifamurtid, herunder myalgi (31 %),

rygsmerter (15 %), ekstremitetssmerter (12 %) og artralgi (10 %).

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

De fleste patienter oplever kuldegysninger (89 %), feber (85 %) og træthed (53 %). Disse er

typisk lette til moderate, forbigående af natur og reagerer generelt på palliativ behandling (f.eks.

paracetamol til feber). Andre generaliserede symptomer, der typisk var lette til moderate og meget

almindelige, omfattede hypotermi (23 %), utilpashed (13 %), smerter (15 %), asteni (13 %) og

smerter i brystet (11 %). Ødemer, ubehag i brystet, reaktioner på lokal infusion eller på

kateterstedet og ‘kuldefølelse’ blev indberettet mindre hyppigt hos disse patienter, som primært

var i de sene stadier af en ondartet sygdom.

Studier

En patient med osteosarkom i et fase II studie, som havde højt kreatininniveau ved studiestart

viste forhøjede mængder af urinstoffer og kreatinin i blodet, som blev forbundet med anvendelsen

af mifamurtid.

Immunsystemet

I et fase I studie blev der rapporteret et tilfælde af alvorlig allergisk reaktion som fandt sted efter

første infusion med mifamurtid i en dosis på 6 mg/m

. Patienten oplevede rysten, kulderystelser,

feber, kvalme, opkastninger, ukontrollerbar hoste, åndenød, cyanotiske læber, svimmelhed,

svaghed, hypotension, takykardi, hypertension og hypotermi, hvilket medførte studieophør. Der

blev derudover rapporteret et tilfælde af grad 4 allergisk reaktion (hypertension), som krævede

hospitalsindlæggelse i fase III studiet (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Den maksimalt tolererede dosis i fase I-studierne var 4-6 mg/m

med meget varierende

bivirkninger. De tegn og symptomer, der blev forbundet med højere doser og/eller var

dosisbegrænsende, var ikke livstruende og omfattede blandt andet feber, kuldegysninger, træthed,

kvalme, opkastning, hovedpine og hypo- eller hypertension.

En rask voksen frivillig forsøgsperson fik ved en fejltagelse en enkelt dosis mifamurtid på

6,96 mg og oplevede behandlingsrelateret reversibel ortostatisk hypotension.

I tilfælde af en overdosis anbefales det, at passende understøttende behandling igangsættes.

Understøttende behandling bør baseres på institutionelle retningslinjer og de observerede kliniske

symptomer. Som eksempler kan nævnes paracetamol til feber, kuldegysninger og hovedpine samt

antiemetika (non-steroide) til kvalme og opkastning.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Immunostimulanter, andre immunostimulanter, ATC-kode:

L03AX15.

Virkningsmekanisme

Mifamurtid (muramyl tripeptid phosphatidyl ethanolamin, MTP-PE) er et fuldkommen syntetisk

middel fra muramyl dipeptid (MDP), den mindste, naturligt forekommende immunstimulerende

cellevægskomponent fra

Mycobacterium sp

. Dens immunstimulerende egenskaber ligner naturlig

MDP. MEPACT er en liposomal formulering, der er specifikt lavet til

in vivo

målrettet mod

makrofager ved intravenøs infusion.

MTP-PE er en specifik ligand af NOD2, en receptor, der primært findes i monocytter, dendritiske

celler og makrofager. MTP-PE er en potent aktivator af monocytter og makrofager.

Mifamurtidsaktivering af humane makrofager forbindes med produktionen af cytokiner, herunder

tumornekrosefaktor (TNF-

), interleukin-1 (IL-1

), IL-6, IL-8 og IL-12 og adhæsionsmolekyler,

herunder lymfocytfunktionsforbundet antigen-1 (LFA-1) og intercellulær adhæsionsmolekyle-1

(ICAM-1).

In vitro

-behandlede humane monocytter dræbte allogene og autologe tumorceller

(herunder melanom-, ovarie-, kolon- og nyrekarcinom), men havde ingen toksicitet mod normale

celler.

In vivo

indgivelse af mifamurtid resulterede i hæmmet tumorvækst i modeller af lungemetastase,

hud- og leverkræft samt fibrosarcoma hos mus og rotter. Signifikant forbedring af sygdomsfri

overlevelse blev også påvist i behandlingen af osteosarkom og hæmangiosarkom hos hunde med

mifamurtid som adjuvant terapi. Den præcise mekanisme, hvorved mifamurtid-aktivering af

monocytter og makrofager fører til antitumor-aktivitet hos dyr og mennesker, er endnu ikke kendt.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden ved liposomal mifamurtid er blevet vurderet hos over 700 patienter med forskellige

typer og stadier af cancer og hos 21 raske voksne forsøgspersoner (se pkt. 4.8).

I et randomiseret fase III-studie af 678 patienter (aldersgruppe fra 1,4 til 30,6 år) med

nydiagnosticeret resektabel osteosarkom med høj malignitetsgrad, resulterede tilføjelsen af

adjuvant mifamurtid til kemoterapi (enten doxorubicin cisplatin og methotrexat med eller uden

ifosfamid) i en signifikant forøgelse af den samlede 6-årige overlevelsestid og i en relativ

reduktion af dødsrisikoen på 28 % (p = 0,0313, risikoforhold (HR) = 0,72 [95 % konfidensinterval

(CI): 0,53; 0,97]).

Pædiatrisk population

På basis af sygdommens prævalens blev børn og unge voksne undersøgt i det pivotale studie. Der

er dog ikke nogen specifikke analyser af undergrupper til rådighed angående virkning hos

patienter på < 18 år og ≥ 18 år.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Mifamurtids farmakokinetik er blevet undersøgt hos raske voksne forsøgspersoner efter

intravenøs infusion af 4 mg og hos pædiatriske og voksne patienter med osteosarkom efter

intravenøs infusion af 2 mg/m

Hos 21 raske voksne forsøgspersoner blev mifamurtid hurtigt udskilt fra serum (minutter) med en

halveringstid på 2,05 ± 0,40 timer, hvilket resulterede i en meget lav serumkoncentration af total

(liposomal og fri) mifamurtid. Det gennemsnitlige areal under kurven (AUC) var 17,0 ± 4,86

t x nM, og C

(maksimal koncentration) var 15,7 ± 3,72 nM.

Hos 28 patienter med osteosarkom i alderen 6 til 39 år faldt serumkoncentrationen af total

(liposomal og fri) mifamurtid hurtigt med en gennemsnitlig halveringstid på 2,04 ± 0,456 timer.

BSA-normaliseret clearance og halveringstid var sammenlignelige over hele aldersintervallet og

svarede til de værdier, der er fastlagt hos raske voksne forsøgsdeltagere, hvilket understøtter den

anbefalede dosis på 2 mg/m

I et særskilt studie af 14 patienter var de gennemsnitlige tidskurver for serumkoncentration af total

og fri mifamurtid, der blev vurderet efter den første infusion af mifamurtid og efter en sidste

infusion 11 eller 12 uger senere, næsten sammenfaldende, og de gennemsnitlige AUC-værdier af

den fri mifamurtid efter første og sidste infusion var ens. Disse data tyder på, at hverken total eller

fri mifamurtid akkumulerede i behandlingsperioden.

6 timer efter injektion af radioaktivt mærkede liposomer, der indeholdt 1 mg mifamurtid, blev der

fundet radioaktivitet i lever, milt, næsesvælgrummet, skjoldbruskkirtlen og, i mindre omfang, i

lungerne. Liposomerne blev fagocyteret af celler i det reticulo-endotele system. I 2 ud af 4 patienter

med lungemetastaser blev radioaktivitet forbundet med lungemetastaser.

Metaboliseringen af liposomal MTP-PE er ikke blevet undersøgt hos mennesker.

Efter injektion af radioaktivt mærkede liposomer, der indeholdt mifamurtid, var halveringstiden af det

radioaktivt mærkede materiale bifasisk med en α-fase på ca. 15 minutter og en terminal halveringstid

på ca. 18 timer.

Særlige populationer

Nyreinsufficiens

Mifamurtids farmakokinetik efter en enkelt dosis på 4 mg givet over 1 time som intravenøs infusion

blev evalueret hos voksne frivillige forsøgspersoner med let (n = 9) eller moderat (n = 8)

nyreinsufficiens og hos raske voksne med normal nyrefunktion, der matchede i alder og vægt (n = 16).

Let (50 ml/min ≤ kreatininclearance [CrCL] ≤ 80 ml/min) eller moderat (30 ml/min

≤ CrCL < 50 ml/min) nyreinsufficiens havde ingen effekt på clearance af total-MTP-PE ved

sammenligning med raske voksne forsøgspersoner med normal nyrefunktion (CrCL > 80 ml/min).

Desuden svarede den systemiske eksponering AUC

(arealet under kurven fra nul til uendelig) for fri

(ikke-liposom-associeret) MTP-PE hos personer med let eller moderat nyreinsufficiens til

eksponeringen hos raske voksne forsøgspersoner med normal nyrefunktion.

Leverinsufficiens

Mifamurtids farmakokinetik efter en enkelt 4 mg dosis mifamurtid givet over 1 time som intravenøs

infusion blev evalueret hos voksne frivillige forsøgspersoner med let (Child-Pugh klasse A; n = 9)

eller moderat (Child-Pugh klasse B; n = 8) leverinsufficiens og hos raske voksne med normal

leverfunktion, der matchede i alder og vægt (n = 19). Let leverinsufficiens havde ingen effekt på den

systemiske eksponering (AUC

) for total MTP-PE. Moderat leverinsufficiens resulterede i en lille

stigning i AUC

af total MTP-PE med en geometrisk gennemsnitsratio (udtrykt i % - beregnet efter

mindste kvadraters metode) for moderat leverinsufficiens i forhold til den matchede gruppe med

normal leverfunktion på 119 % (90 % konfidensinterval [CI]: 94,1-151 %). Variabiliteten i

farmakokinetikken var højere i gruppen med moderat leverinsufficiens (variationskoefficienten for

systemisk eksponering [AUC

] var 50 %

versus

< 30 % i de andre leverfunktionsgrupper).

De gennemsnitlige halveringstider for total og fri MTP-PE ved let leverinsufficiens var henholdsvis

2,02 timer og 1,99 timer og var sammenlignelige med halveringstiderne hos forsøgspersoner med

normal leverfunktion (henholdsvis 2,15 timer og 2,26 timer). De gennemsnitlige halveringstider for

total og fri MTP-PE ved moderat leverinsufficiens var henholdsvis 3,21 timer og 3,15 timer. Desuden

var den geometriske middelværdi for plasma-AUC

af fri (ikke-liposom-associeret) MTP-PE ved let

og moderat leverinsufficiens 47 % højere end den tilsvarende værdi i den matchede gruppe med

normal leverfunktion. Disse ændringer blev ikke anset for at være klinisk relevante, da den maksimalt

tolererede dosis (4-6 mg/m

) af mifamurtid er 2-3 gange højere end den anbefalede dosis (2 mg/m

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I følsomme arter (kanin og hund) resulterede den højeste daglige dosis af liposomal mifamurtid i

ingen bivirkninger, 0,1 mg/kg, svarende til henholdsvis 1,2 og 2 mg/m

. Det niveau, hvor der ikke

blev observeret bivirkninger af mifamurtid til dyr, svarer nogenlunde til den anbefalede dosis for

mennesker på 2 mg/m

Data fra et seks måneders forsøg med hunde, som bestod af daglige intravenøse injektioner på op

til 0,5 mg/kg (10 mg/m

) mifamurtid, gav en 8- til 19-gange akkumuleret sikkerhedsmargen for

åbenlys toksicitet ved den påtænkte kliniske dosis til mennesker. De vigtigste toksiske virkninger

forbundet med disse høje daglige og akkumulerede doser af mifamurtid var primært øgede

farmakologiske virkninger: pyreksi, tegn på udtalt inflammatorisk respons som f.eks. synovitis,

bronkopneumoni, pericarditis og inflammatorisk nekrose i lever og knoglemarv. Følgende

hændelser blev også observeret: blødning og forlænget koagulationstid, infarkter, morfologiske

forandringer i de små arterievægge, ødem og kongestion i det centrale nervesystem, mindre

kardiale virkninger og let hyponatriæmi. Mifamurtid var ikke mutagen og gav ingen teratogene

virkninger hos rotter og kaniner. Embryotoksiske virkninger blev kun observeret på maternelle

toksiske niveauer.

Ingen af de generelle toksicitetsstudier tydede på skadelige virkninger på mandlige eller

kvindelige reproduktionsorganer. Der er ikke gennemført specifikke studier, som omhandler

forplantningsfunktionen, den perinatale toksicitet og det karcinogene potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (POPC)

1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine mononatriumsalt (OOPS)

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas med pulver

30 måneder

Rekonstitueret suspension

Den kemiske og fysiske stabilitet er blevet påvist for 6 timer ved op til 25 °C.

Fra et mikrobiologisk synspunkt anbefales øjeblikkelig anvendelse.

Hvis lægemidlet ikke anvendes straks, må opbevaringstiden og opbevaringsforholdene af den

opløste, filtrerede og fortyndede blanding inden anvendelsen ikke overskride 6 timer ved 25 ºC.

Opløsningen må ikke opbevares i køleskab og må ikke nedfryses.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2

C – 8

C). Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

50 ml hætteglas af type I med en grå butylgummiprop, aluminiumssegl og aftagelig plastikhætte

indeholdende 4 mg mifamurtid.

Hver karton indeholder 1 hætteglas og 1 ikke-pyrogent, sterilt filter til engangsbrug til MEPACT

leveret i en PVC-klasse blisterpakning.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

MEPACT skal under aseptiske forhold opløses, filtreres gennem det medfølgende filter og

fortyndes yderligere før administration.

Hvert hætteglas skal blandes med 50 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsopløsning. Efter

opløsning indeholder hver ml suspension i hætteglasset 0,08 mg mifamurtid. Mængden af opløst

suspension, som svarer til den beregnede dosis, udvindes gennem det medfølgende filter og

fortyndes yderligere med endnu en 50 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion

efter de detaljerede instruktioner nedenfor.

Den rekonstituerede, filtrerede og fortyndede suspension til infusion er en homogen hvid til

off-white uigennemsigtig liposomal suspension uden synlige partikler, uden skum og uden

lipidpartikler.

Vejledning i forberedelse af MEPACT til intravenøs infusion

Materialer leveret i hver pakke:-

MEPACT pulver til koncentrat til infusionsvæske, dispersion (hætteglas)

Filter til MEPACT

Nødvendige materialer, som ikke leveres -

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektion, 100 ml pose

1 steril engangs-luerlock-sprøjte til 60 eller 100 ml

2 mellemstore (18)-gauge sterile kanyler til injektion

Det anbefales, at den liposomale suspension blandes i et stinkskab/kabine med laminar-flow

(LAF) med sterile handsker og under aseptiske forhold.

Det frysetørrede pulver bør inden opløsning, filtrering og fortynding nå en temperatur på mellem

ca. 20

C – 25 °C. Dette burde vare ca. 30 minutter.

Fjern hætteglassets låg, og rens proppen med en spritpude.

Fjern filteret fra blisterpakken og låget fra filterspidsen. Indfør derefter spidsen i hætteglassets

skillevæg, indtil den sidder fast. Fjern ikke filter-luerlock-forbindelseshætten på dette

tidspunkt.

Pak 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) opløsning til injektionsposen, kanyle og sprøjte ud

(følger ikke med pakken).

Rens det sted på posen (med den 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsopløsning),

hvor kanylen skal indføres med en spritpude.

Ved hjælp af kanylen og sprøjten trækkes injektionsopløsningen med 50 ml natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) ud af posen.

Efter kanylen er fjernet fra sprøjten, fastgøres sprøjten til filteret ved at åbne

luerlock-forbindelseshætten til filteret (figur 1).

Figur 1

Den 9 mg/ml (0,9 %) injektionsopløsning af natriumklorid føjes til hætteglasset ved at trykke

sprøjtens stempel ned med en langsom, fast bevægelse.

Filteret og sprøjten må ikke fjernes

fra hætteglasset

Hætteglasset skal have lov til at stå uforstyrret i 1 minut for at sikre grundig hydrering af det

tørre stof.

Hætteglasset skal derefter rystes kraftigt i 1 minut, mens filteret og sprøjten sidder fast

I løbet af denne tid dannes liposomerne spontant (figur 2).

Figur 2

Den ønskede dosis kan herefter trækkes ud af hætteglasset ved at vende glasset om og

langsomt trække tilbage i sprøjtestemplet (figur 3). Hver ml opløst suspension indeholder

0,08 mg/ml mifamurtid. Den mængde suspension, der skal trækkes ud til dosismængder

beregnes på følgende måde:

Mængde, der skal trækkes ud = [12,5 x beregnet dosis (mg)] ml

For nemheds skyld medfølger denne dosistabel:

Dosis

Mængde

1,0 mg

12,5 ml

2,0 mg

25 ml

3,0 mg

37,5 ml

4,0 mg

50 ml

Figur 3

Sprøjten fjernes derefter fra filteret, og en ny kanyle sættes på sprøjten, som er fyldt med

suspension. Rens det sted på posen, hvor kanylen indføres med en spritpude, og sprøjt

suspensionen i sprøjten ind i den oprindelige pose, som indeholder de resterende 50 ml af

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsopløsning (figur 4).

Figur 4

Posen vugges forsigtigt, så opløsningen blandes.

Patientidentifikation, tid og dato påføres på posens etiket.

Kemisk og fysisk stabilitet under brug er blevet påvist i 6 timer ved stuetemperatur (mellem

ca. 20

C – 25 °C).

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes øjeblikkeligt. Hvis det ikke anvendes

straks, er opbevaringstid og -forhold forud for anvendelse brugerens ansvar og vil normalt

ikke være længere end 6 timer ved stuetemperatur.

Grundet produktets liposomale beskaffenhed, frarådes brug af infusionsset med in-line filter

under administrationen.

Den liposomale suspension infunderes intravenøst i ca. 1 time.

Ingen særlige forholdsregler for bortskaffelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda France SAS

Immeuble Pacific

11-13 Cours Valmy

92800 - Puteaux

Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/08/502/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 6. marts 2009

Dato for seneste fornyelse: 20. februar 2019

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/585595/2013

EMEA/H/C/802

EPAR - sammendrag for offentligheden

Mepact

mifamurtid

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Mepact.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Mepact.

Hvad er Mepact

Mepact er et pulver, der blandes til en opløsning til infusion (drop i en vene). Det indeholder det aktive

stof mifamurtid.

Hvad anvendes Mepact til?

Mepact anvendes til behandling af højt differentieret ikke-metastatisk osteosarkom (en type

knoglekræft) hos patienter i alderen mellem to og 30 år. "Højt differentieret" betyder, at kræften er af

en alvorlig type, og "ikke-metastatisk" betyder, at den er på et tidligt stadium og ikke har bredt sig

særligt meget i kroppen. Mepact anvendes med andre lægemidler mod kræft, efter at det kræftramte

område er blevet fjernet kirurgisk.

Da antallet af patienter med osteosarkom er lavt, betragtes sygdommen som "sjælden", og Mepact

blev udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 21. juni 2004.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Mepact?

Behandling med Mepact bør iværksættes og overvåges af speciallæger med erfaring i diagnosticering

og behandling af osteosarkom.

Mepact

EMA/585595/2013

Side 2/3

Dosis af Mepact afhænger af patientens højde og vægt. Det skal indgives to gange om ugen i 12 uger

og derefter en gang om ugen i 24 uger. Mepact gives som en langsom infusion i løbet af en periode på

en time. Det må ikke gives som en bolusinjektion (hele dosen på én gang).

Hvordan virker Mepact?

Det aktive stof i Mepact, mifamurtid, er en immunmodulator. Det virker ved at aktivere makrofager og

monocytter (typer af hvide blodlegemer, som udgør en del af immunsystemet). Det vides ikke præcist,

hvordan mifamurtid virker mod osteosarkom, men det menes at få de hvide blodlegemer til at frigive

kemiske stoffer, som ødelægger kræftcellerne.

Hvordan blev Mepact undersøgt?

Mepact blev undersøgt i en hovedundersøgelse, som omfattede 678 patienter i alderen mellem et og

31 år med højt differentieret ikke-metastatisk osteosarkom. Efter kirurgisk fjernelse af det kræftramte

område fik alle patienterne forskellige kombinationer af lægemidler mod kræft. Halvdelen af

patienterne fik også Mepact. I undersøgelsen sammenlignede man patienter, som fik Mepact, med dem

som ikke gjorde. Det primære effektmål var antallet af patienter, som overlevede, uden at sygdommen

vendte tilbage. Patienterne blev fulgt i op til 10 år.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Mepact?

Når Mepact blev anvendt sammen med andre lægemidler mod kræft, forlængede det den tid,

patienterne overlevede, uden at deres sygdom vendte tilbage: 68 % af de patienter, som fik Mepact

(231 ud af 338), overlevede, uden at deres sygdom vendte tilbage, sammenlignet med 61 % af de

patienter, som ikke fik lægemidlet (207 ud af 340). Risikoen for at dø var desuden reduceret med

28 % hos de patienter, som fik Mepact.

Hvilken risiko er der forbundet med Mepact?

De hyppigste bivirkninger ved Mepact (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er anæmi

(lavt antal røde blodceller), appetitløshed, hovedpine, svimmelhed, takykardi (hurtig hjertefrekvens)

hypertension (højt blodtryk), hypotension (lavt blodtryk), dyspnø (vejrtrækningsbesvær), takypnø

(hurtigt åndedræt), hoste, opkastning, diarré, forstoppelse, mavesmerter, kvalme, hyperhidrose

(kraftig svedafsondring), myalgi (muskelsmerter), artralgi (ledsmerter), rygsmerter, smerter i

ekstremiteter (arme og ben), feber, kulderystelser, træthed, hypotermi (lav legemstemperatur),

generelle smerter, utilpashed, asteni (svækkelse) og brystsmerter. Den fuldstændige liste over alle de

indberettede bivirkninger ved Mepact fremgår af indlægssedlen.

Mepact bør ikke anvendes hos patienter, der kan være overfølsomme (allergiske) over for mifamurtid

eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke anvendes samtidig med ciclosporin eller andre

calcineurinhæmmere (lægemidler, som reducerer immunsystemets aktivitet) eller høje doser af

nonsteroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID'er, der anvendes til behandling af smerter og

betændelse).

Hvorfor blev Mepact godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Mepact opvejer

risiciene, når det anvendes sammen med andre lægemidler mod kræft, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Mepact.

Mepact

EMA/585595/2013

Side 3/3

Andre oplysninger om Mepact:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Mepact den 6. marts 2009. Markedsføringstilladelsen er gyldig i fem år, hvorefter den kan

fornys.

Den fuldstændige EPAR for Mepact findes her. Hvis du ønsker yderligere oplysninger om behandling

med Mepact, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit

apotek.

Sammendraget af udtalelsen fra Udvalget for Lægemidler til Sjældne Sygdomme om Mepact findes her.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 09-2013.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information