MabThera

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
rituximab
Tilgængelig fra:
Roche Registration GmbH
ATC-kode:
L01XC02
INN (International Name):
rituximab
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Lymfom, Non-Hodgkin, Arthritis, Reumatoid, Leukæmi, Kronisk, Kronisk, B-Celle
Terapeutiske indikationer:
MabThera er angivet i voksne til følgende indikationer:Non‑Hodgkin ' s lymfom (NHL)MabThera er indiceret til behandling af tidligere ubehandlede voksne patienter med stadium III‑IV, follikulært lymfom i kombination med kemoterapi. MabThera vedligeholdelse terapi er indiceret til behandling af voksne follikulært lymfom patienter reagerer på induktion terapi. MabThera monoterapi er indiceret til behandling af voksne patienter med stadium III‑IV, follikulært lymfom, der er chemoresistant eller er i deres andet eller efterfølgende tilbagefald efter kemoterapi. MabThera er indiceret til behandling af voksne patienter med CD20-positive diffuse store B-celle non‑Hodgkin ' s lymfom i kombination med CHOP (cyclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon) kemoterapi. MabThera i kombination med kemoterapi er indiceret til behandling af pædiatriske patienter (i alderen ≥ 6 måneder < 18 år) med tidligere ubehandlet fremskredent stadium CD20-positive diffuse store B-celle lymfom (DLBCL), Burkitt lymfom (BL)/Burkitt leu
Produkt oversigt:
Revision: 50
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000165
Autorisation dato:
1998-06-02
EMEA kode:
EMEA/H/C/000165

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

MabThera 100 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

MabThera 500 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

rituximab

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få MabThera

Sådan får du MabThera

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

1.

Virkning og anvendelse

Virkning

MabThera indeholder det aktive indholdsstof rituximab. Det er en type protein, der kaldes et

monoklonalt antistof. Det binder sig til overfladen på de hvide blodlegemer, der kaldes B-lymfocytter.

Når rituximab bindes til overfladen af denne celle, dør cellen.

Anvendelse

MabThera kan anvendes til behandling af flere forskellige tilstande hos voksne og børn. Din læge kan

ordinere MabThera til behandling for:

a)

Non-Hodgkin-lymfom

Non-Hodgkin-lymfom er en sygdom i lymfesystemet (en del af immunsystemet), der påvirker de

hvide blodlegemer, der kaldes B-lymfocytter. Hos voksne kan MabThera anvendes alene eller

sammen med kemoterapi. Hvis behandlingen virker, kan MabThera gives som

vedligeholdelsesbehandling i 2 år efter, den første behandling er givet.

Hos børn og unge anvendes MabThera sammen med kemoterapi.

b)

Kronisk lymfatisk leukæmi

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er den almindeligste form for leukæmi hos voksne. CLL påvirker

en bestemt lymfocyt, nemlig B-cellen, som findes i knoglemarven og dannes i lymfeknuderne.

Patienter med CLL har for mange unormale lymfocytter, som hovedsageligt ophobes i knoglemarven

og blodet. Det er formeringen af disse unormale B-lymfocytter, der er årsagen til de symptomer, du

kan have. MabThera anvendt sammen med kemoterapi ødelægger disse celler, som gradvis fjernes fra

kroppen ved biologiske processer.

c)

Reumatoid artrit

MabThera anvendes til behandling af reumatoid artrit. Reumatoid artrit er en sygdom i leddene. B-

lymfocytter er medvirkende til nogle af de symptomer, du har. MabThera anvendes til at behandle

reumatoid artrit hos personer, der allerede har prøvet anden medicin, men hvor denne medicin enten er

holdt op med at virke, ikke har virket godt nok eller har medført bivirkninger. MabThera bruges som

regel sammen med et andet lægemiddel, kaldet methotrexat.

MabThera bremser beskadigelsen af dine led forårsaget af reumatoid artrit og forbedrer din evne til at

udføre normale daglige aktiviteter.

Den bedste virkning af MabThera ses hos dem, som har en positiv blodprøve for reumafaktor (RF) og

/eller for antistoffer mod cyklisk citrullinerede peptider (anti-CCP). Begge prøver er almindeligvis

positive ved reumatoid artrit og hjælper med at bekræfte diagnosen.

d)

Granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

MabThera gives i kombination med binyrebarkhormon, for at behandle sygdommen granulomatose

med polyangiitis (blev tidligere kaldt Wegeners granulomatose) og mikroskopisk polyangiitis hos

voksne og børn på 2 år og opefter.

Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis er to former for inflammation

(betændelse) i blodkarrene. Det er som regel lunger og nyrer, der bliver påvirket, men sygdommene

kan også påvirke andre organer. B-lymfocytter er involveret i årsagen til disse tilstande.

e)

Pemfigus vulgaris

MabThera anvendes til behandling af patienter med moderat til svær pemfigus vulgaris. Pemfigus

vulgaris er en autoimmun sygdom, der forårsager smertefulde blærer på huden og mundens, næsens,

halsens og kønsorganernes slimhinder.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få MabThera

Du må ikke få MabThera, hvis:

du er allergisk over for rituximab, andre proteiner, der ligner rituximab eller et af de øvrige

indholdsstoffer i MabThera (angivet i punkt 6).

du i øjeblikket har en aktiv svær infektion

du har et svagt immunforsvar.

du har svært nedsat hjertefunktion eller svær, ukontrolleret hjertesygdom og har reumatoid artrit,

granulomatose med polyangiitis, mikroskopisk polyangiitis eller pemfigus vulgaris.

Du må ikke få MabThera, hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig. Hvis du er i tvivl,

skal du kontakte lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får MabThera.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får MabThera, hvis:

du nogensinde har haft leverbetændelse eller måske har leverbetændelse nu. Det er vigtigt, fordi

MabThera i enkelte tilfælde har forårsaget, at en tidligere leverbetændelse (hepatitis B) er blevet

aktiv igen. Dette kan i sjældne tilfælde være dødeligt. Patienter, som en gang har haft

leverbetændelse, vil blive omhyggeligt undersøgt af lægen for tegn på denne infektion

du nogensinde har haft hjerteproblemer (f.eks. angina, hjertebanken eller hjertesvigt) eller

vejrtrækningsbesvær.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får MabThera. Du kan have behov for ekstra

overvågning under din behandling med MabThera.

Hvis du har reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis, mikroskopisk polyangiitis eller

pemfigus vulgaris, fortæl da også din læge

hvis du tror, du måske har en infektion, selv en mild form som for eksempel en forkølelse.

Cellerne, der påvirkes af MabThera hjælper med at bekæmpe infektioner, og du bør vente med

behandling med MabThera, indtil infektionen er forsvundet. Fortæl også lægen, hvis du

tidligere har haft mange infektioner eller lider af alvorlige infektioner.

hvis du tror, du måske har brug for at blive vaccineret i nær fremtid, inklusive vaccinationer for

at rejse til andre lande. Nogle vaccinationer bør ikke gives på samme tid som MabThera eller i

månederne efter du har fået MabThera. Din læge vil undersøge, om du bør vaccineres inden du

får MabThera.

Børn og unge

Non-Hodgkin-lymfom

MabThera kan bruges til behandling af børn og unge i alderen 6 måneder og derover, som har non-

Hodgkin-lymfom, særligt CD20 positivt diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), Burkitt lymfom

(BL)/Burkitt leukæmi (akut leukæmi i modne B-celler) (B-ALL) eller Burkitt-lignende lymfom

(BLL). Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden medicinen gives, hvis du

eller dit barn er under 18 år.

Granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

MabThera kan anvendes til behandling af børn og unge på 2 år og opefter, med granulomatose med

polyangiitis (tidligere kaldet Wegeners granulomatose) eller mikroskopisk polyangiitis. Der er ikke

meget information om brugen af MabThera hos børn og unge med andre sygdomme.

Du skal kontakte lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden medicinen gives, hvis du

eller dit barn er under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med MabThera

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet om al medicin, du tager i øjeblikket, har

taget for nyligt eller planlægger at tage. Det gælder også medicin, der ikke er på recept, og

naturlægemidler. Det er vigtigt, da MabThera kan påvirke virkningen af anden medicin, og anden

medicin kan påvirke virkningen af MabThera.

Det er særligt vigtigt at fortælle lægen:

om du tager medicin mod forhøjet blodtryk. Du kan blive bedt om ikke at tage denne medicin i

12 timer inden, du får MabThera. Nogle har oplevet, at blodtrykket faldt, mens de fik MabThera

om du nogensinde har fået medicin, der påvirker immunforsvaret, f.eks. kemoterapi eller

medicin, der nedsætter immunforsvaret.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får MabThera.

Graviditet og amning

Du skal kontakte lægen eller sundhedspersonalet, hvis du er gravid, tror, du måske kan være gravid,

eller planlægger at blive gravid. MabThera kan passere moderkagen og påvirke barnet.

Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du og din partner bruge sikker prævention, mens du er i

behandling med MabThera. I skal fortsætte med sikker prævention i 12 måneder efter din sidste

behandling med MabThera.

Da MabThera udskilles i mælken, må du ikke amme, mens du er i behandling med MabThera samt i

12 måneder efter din sidste dosis.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det vides ikke, om MabThera påvirker din evne til at køre motorkøretøj eller arbejde med maskiner.

MabThera indeholder natrium

Denne medicin indeholder 52,6 mg natrium i hvert 10 ml hætteglas og 263,2 mg natrium i hvert 50 ml

hætteglas. Dette svarer til 2,6 % (for 10 ml hætteglas) og 13,2 % (for 50 ml hætteglas) af det

anbefalede maksimale daglige indtag af natrium for en voksen.

3.

Sådan får du MabThera

Du får MabThera af en læge eller sygeplejerske med erfaring i denne behandling. De vil overvåge dig,

mens du får medicinen. Dette er i tilfælde af, at du skulle få bivirkninger.

MabThera gives altid i et drop (intravenøs infusion).

Medicin, der gives inden hver behandling med MabThera

Inden du får MabThera, vil du få anden medicin (præmedicin), der forebygger eller mindsker mulige

bivirkninger.

Hvor meget medicin skal du have og hvor ofte?

a)

Hvis du behandles for non-Hodgkin-lymfom

Hvis du får MabThera alene

MabThera gives en gang ugentligt i 4 uger. Gentagne behandlingsforløb med MabThera er

mulige.

Hvis du får MabThera sammen med kemoterapi

MabThera gives samme dag som kemoterapien. Det vil sædvanligvis sige hver 3. uge, op til 8

gange.

Hvis medicinen virker godt hos dig, kan du få MabThera som vedligeholdelsesbehandling

hver 2. eller 3. måned i op til 2 år. Lægen kan ændre dette afhængigt af, hvorledes medicinen

virker på dig.

Hvis du er under 18 år, vil du få MabThera sammen med kemoterapi. Du vil få MabThera op

til 6 gange i en periode på 3,5 – 5,5 måneder.

b)

Hvis du behandles for kronisk lymfatisk leukæmi

Hvis du behandles med MabThera i kombination med kemoterapi, vil du få en infusion med

MabThera på dag 0 i serie 1 og derefter på dag 1 i hver af i alt 6 serier. Hver serie varer 28 dage.

Kemoterapien skal gives efter infusionen med MabThera. Din læge vil tage stilling til, om du samtidig

skal have understøttende behandling.

c)

Hvis du behandles for reumatoid artrit

Hvert behandlingsforløb består af to separate infusioner, der gives med 2 ugers mellemrum. Gentagne

behandlingsforløb med MabThera er mulige. Afhængigt af kliniske fund og symptomer på din sygdom,

vil din læge bedømme, om du skal have mere MabThera. Dette kan være om flere måneder.

d)

Hvis du behandles for granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

Hvert behandlingsforløb består af fire separate infusioner, der gives med én uges mellemrum. Du vil

som regel få en indsprøjtning med binyrebarkhormon, inden behandlingen med MabThera påbegyndes.

Lægen kan give dig binyrebarkhormon-tabletter på et hvilket som helst tidspunkt for at behandle din

tilstand.

Hvis du er 18 år eller derover og reagerer godt på behandlingen kan du få MabThera som

vedligeholdesesbehandling. Dette vil blive givet som to separate infusioner med to ugers mellemrum,

efterfulgt af én infusion hver 6. måned i mindst 2 år. Din læge kan beslutte at behandle dig i længere

tid med MabThera (op til 5 år), alt efter hvor godt du reagerer på medicinen.

e)

Hvis du behandles for pemfigus vulgaris

Hvert behandlingsforløb består af to separate infusioner, der gives med 2 ugers mellemrum. Hvis du

reagerer godt på behandlingen, kan du få MabThera som vedligeholdelsesbehandling.

Vedligeholdelsesbehandling vil gives 1 år og 18 måneder efter behandlingens start og herefter hver 6.

måned efter behov. Din læge kan ændre dette, afhængigt af hvordan du reagerer på behandlingen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis det er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. De

fleste bivirkninger er lette til moderate men nogle kan være alvorlige og kræve behandling. Sjældent

har nogle af disse bivirkninger været dødelige.

Infusionsreaktioner

Under eller inden for de første 24 timer af infusionen kan du få feber, kuldegysninger og rysten.

Mindre hyppigt kan nogle patienter opleve smerte ved infusionsstedet, blærer, hudkløe, kvalme,

træthed, hovedpine, vejrtrækningsbesvær, øget blodtryk, hvæsen, ubehag i halsen, hævelse af tunge

eller hals, kløende eller løbende næse, opkastning, rødme eller hjertebanken, hjerteanfald eller lavt

antal blodplader. Hvis du har hjerteproblemer eller angina pectoris kan symptomerne forværres.

Fortæl det straks til den person, der giver dig infusionen

, hvis du eller dit barn oplever nogle af

disse symptomer, da infusionshastigheden måske skal nedsættes eller stoppes. Du kan behøve

yderligere behandling som antihistamin eller paracetamol. Når disse symptomer forsvinder eller

forbedres, kan infusionen fortsættes. Ved de efterfølgende infusioner vil hyppigheden af disse

reaktioner være mindre.

Hvis disse reaktioner er alvorlige, kan lægen vælge at stoppe behandlingen med MabThera.

Infektioner

Kontakt straks lægen, hvis du eller dit barn får tegn på infektion, f.eks.:

feber, hoste, ondt i halsen, brændende smerte ved vandladning eller følelse af svaghed eller

almen utilpashed

hukommelsestab, koncentrationsbesvær, besvær med at gå eller synstab – dette kan skyldes en

meget sjælden, alvorlig hjerneinfektion, der i nogle tilfælde har været dødelig (progressiv

multifokal leukoencefalopati eller PML).

Risikoen for infektioner kan øges under behandling med MabThera. Det vil ofte dreje sig om

forkølelser, men der har været tilfælde af lungebetændelse og urinvejsinfektioner. Disse er angivet

under ”Andre bivirkninger”.

Hvis du behandles for reumatoid artritis, granulomatose med polyangiitis, mikroskopisk polyangiitis

eller pemfigus vulgaris vil du også finde denne information i patientkortet, som du har fået af lægen.

Det er vigtigt, at du gemmer dette kort og viser det til din partner eller hjælper.

Hudsygdomme

Meget sjældent kan der forekomme alvorlige, eventuelt livstruende hudsygdomme med blærer.

Rødme, ofte forbundet med blærer, kan forekomme på hud og slimhinder såsom på indersiden af

munden, kønsdele eller øjenlåg og kan være ledsaget af feber.

Fortæl det øjeblikkeligt til lægen, hvis

du oplever nogen af disse symptomer.

Andre bivirkninger omfatter:

a)

Hvis du eller dit barn behandles for non-Hodgkin-lymfom eller kronisk lymfatisk

leukæmi

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

bakterie- eller virusinfektioner, bronkitis

lavt antal hvide blodlegemer med eller uden feber eller lavt antal blodplader

kvalme

skaldede pletter i hårbunden, kulderystelser, hovedpine

lavt immunforsvar, fordi indholdet af antistoffer i blodet, som beskytter mod infektion,

kaldet immunglobuliner (IgG), falder.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

infektioner i blodet (sepsis), lungebetændelse, helvedesild, forkølelse, infektion i bronkierne,

svampeinfektioner, infektioner af ukendt oprindelse, bihulebetændelse, leverbetændelse

(hepatitis B)

lavt antal røde blodlegemer (anæmi), lavt antal af alle blodlegemer

allergiske reaktioner (overfølsomhed)

højt blodsukker, vægttab, hævelse i ansigt og krop, høje niveauer af enzymet LD

(laktatdehydrogenase) i blodet, lavt indhold af kalk i blodet

usædvanlig følelse i huden, f.eks. følelsesløshed, prikken, stikken, brænden, myrekryb,

nedsat følesans

rastløshed, søvnproblemer

udtalt rødme i ansigtet og andre områder af huden på grund af udvidede blodkar

svimmelhed, nervøsitet

tåreflåd, problemer med tårekanaler, irriterede øjne (konjunktivitis)

ringen for ørerne, øresmerter

hjerteproblemer, f.eks. hjerteanfald, uregelmæssig eller hurtig hjerteaktion (puls)

højt eller lavt blodtryk (lavt blodtryk særligt når du rejser dig op)

sammensnøring af musklerne i luftvejene, som forårsager hvæsende vejrtrækning

(bronkospasme), inflammation (betændelseslignende reaktion), irritation i lungerne, halsen

eller bihulerne, åndenød, løbende næse

opkastning, diarré, mavesmerter, irritation eller sår i svælg eller mund, synkebesvær,

forstoppelse, fordøjelsesproblemer

spiseforstyrrelser, for lille fødeindtagelse, der medfører vægttab

nældefeber, øget svedtendens, nattesved

muskelproblemer, f.eks. muskelkramper, led- eller muskelsmerter, ryg- og nakkesmerter

almen utilpashed og træthed, rystelser, tegn på influenza

svigt af mange organer.

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):

blodprop, nedsat produktion og hurtigere ødelæggelse af røde blodlegemer (aplastisk

hæmolytisk anæmi), hævede eller forstørrede lymfekirtler

dårligt humør og manglende interesse eller glæde ved ting, nervøsitet

smagsforstyrrelser, f.eks. at ting smager anderledes, end de plejer

hjerteproblemer, f.eks. nedsat hjerteaktion eller brystsmerter (angina)

astma, kroppens organer får for lidt ilt

opsvulmet mave.

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

kortvarig stigning i antallet af bestemte antistoffer kaldet immunglobuliner i blodet (IgM),

kemiske forstyrrelser i blodet forårsaget af nedbrydningen af døende kræftceller

nerveskader i arme og ben, lammelse af ansigtet

hjertesvigt

irritation i blodkarrene, der kan medføre hudsymptomer

vejrtrækningsstop

beskadigelse af tarmvæggen

svære hudproblemer med blister, der kan være livsfarlige. Rødme, ofte forbundet med

blærer, kan forekomme på hud og slimhinder, såsom på indersiden af munden, kønsdele eller

øjenlåg, og kan være ledsaget af feber

nyresvigt

svært synstab

Ikke kendt (det vides ikke, hvor ofte disse bivirkninger forekommer):

forsinket fald i de hvide blodlegemer

nedsat antal blodplader umiddelbart efter infusionen; dette kan rette sig, men kan i sjældne

tilfælde være dødeligt

høretab og tab af andre sanser

Børn og unge med non-Hodgkin-lymfom:

Generelt svarede bivirkninger hos børn og unge med non-Hodgkin-lymfom til dem, der ses hos voksne

med non-Hodgkin-lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi. De mest almindelige bivirkninger var

feber med lavt antal af en type hvide blodlegemer (neutrofiler), infektioner eller sår i mundens

slimhinder og allergiske reaktioner (overfølsomhed).

b)

Hvis du behandles for reumatoid artrit

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

infektioner som f.eks. lungebetændelse (bakteriel)

smerte ved vandladning (urinvejsinfektion)

allergiske reaktioner, som højst sandsynligt forekommer under infusion, men kan

forekomme i op til 24 timer efter infusion

ændringer i blodtryk, kvalme, udslæt, feber, en følelse af kløe, løbende eller stoppet næse og

nysen, rysten, hurtig hjerterytme (puls) og træthed

hovedpine

ændringer i laboratorieundersøgelser udført af din læge. Disse ændringer inkluderer nedsat

indhold af nogle specifikke proteiner i blodet (immunglobuliner), som hjælper med at

beskytte mod infektioner

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

infektioner som f.eks. inflammation i bronkierne (bronkitis)

en trykkende følelse eller en dunkende smerte bag næse, kinder og øjne (bihulebetændelse),

ondt i maven, opkastning og diarré, vejrtrækningsproblemer

fodsvamp

høje kolesterolniveauer i blodet

unormal fornemmelse i huden, såsom følelsesløshed, snurren, prikken eller brænden, iskias,

migræne, svimmelhed

hårtab

angst, depression

fordøjelsesbesvær, diarré, sure opstød, irritation og/eller sårdannelse i halsen og munden

smerter i maven, ryg, muskler og/eller led

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):

væskeophobning i ansigtet og kroppen

vævsirritation, irritation og/eller tæthed i lunger og hals, hoste

hudreaktioner herunder nældefeber, kløe og udslæt

allergiske reaktioner herunder hvæsende vejrtrækning og åndenød, hævelse af ansigt og

tunge, kollaps

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

et kompleks af symptomer, som forekommer inden for nogle få uger efter en infusion med

MabThera, herunder allergiske reaktioner, såsom udslæt, kløe, ledsmerter, hævede

lymfekirtler og feber

alvorlige, eventuelt livstruende hudsygdomme med blærer. Rødme, ofte forbundet med

blærer, kan forekomme på hud og slimhinder, såsom på indersiden af munden, kønsdele eller

øjenlåg og kan være ledsaget af feber

Andre sjældent rapporterede bivirkninger af MabThera inkluderer nedsættelse i antallet af hvide

blodlegemer (neutrofiler), som hjælper med at bekæmpe infektioner. Nogle infektioner kan være

alvorlige (se venligst information om

Infektioner

i dette afsnit).

c)

Hvis du eller dit barn behandles for granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk

polyangiitis

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

infektioner som f.eks. luftvejsinfektioner, urinvejsinfektion (smerter ved vandladning),

forkølelse og herpesudbrud

allergiske reaktioner, som normalt forekommer under infusionen, men kan forekomme i op

til 24 timer efter infusion

diarré

hoste eller kortåndethed

næseblod

forhøjet blodtryk

smerter i led eller ryg

muskelspasmer eller -rysten

svimmelhed

rysten (ofte på hænderne)

søvnbesvær

hævede hænder eller ankler

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

fordøjelsesbesvær

forstoppelse

udslæt, inklusive akne eller uren hud

ansigtsrødme eller rød hud

feber

stoppet eller løbende næse

muskelkramper eller ømme muskler

smerter i muskler eller hænder og fødder

lavt antal røde blodlegemer (anæmi)

lavt antal blodplader

forhøjet kalium i blodet

ændringer i hjerterytmen, eller hjertet slår hurtigere end normalt

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

alvorlige, eventuelt livstruende hudsygdomme med blærer. Rødme, ofte forbundet med

blærer, kan forekomme på hud og slimhinder, såsom på indersiden af munden, kønsdele eller

øjenlåg og kan være ledsaget af feber

genopblussen af tidligere hepatitis B-infektion

Børn og unge med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

Bivirkninger hos børn og unge med granulomatose med polyangiitis eller mikroskopisk polyangiitis

var generelt af samme type som set hos voksne med granulomatose med polyangiitis eller

mikroskopisk polyangiitis. De mest almindelige bivirkninger er infektioner, allergiske reaktioner og

kvalme.

d)

Hvis du behandles for pemfigus vulgaris

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

allergiske reaktioner, som normalt forekommer under infusionen, men kan forekomme i op

til 24 timer efter infusion

hovedpine

infektioner såsom infektioner i brystet

langvarig depression

hårtab

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

infektioner som f.eks. forkølelse herpesudbrud, øjeninfektion, trøske og urinvejsinfektioner

(smerter ved vandladning)

humørsvingninger såsom irritabilitet og depression

hudsygdomme såsom kløe, nældefeber og godartede knuder

træthed og svimmelhed

feber

led- eller rygsmerter

smerter i maven

smerter i musklerne

hjertet slår hurtigere end normalt

MabThera kan også ændre resultaterne på de blodprøver, som lægen har bestilt.

Hvis du får MabThera sammen med anden medicin, kan nogle bivirkninger være forårsaget af den

anden medicin.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2

C – 8

C). Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

MabThera indeholder:

Aktivt stof: Rituximab.

Hætteglasset med 10 ml indeholder 100 mg rituximab (10 mg/ml).

Hætteglasset med 50 ml indeholder 500 mg rituximab (10 mg/ml).

Øvrige indholdsstoffer: Natriumcitrat, polysorbat 80, natriumchlorid, natriumhydroxid, saltsyre

og vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

MabThera er en klar, farveløs opløsning, leveret som koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

10 ml hætteglas - pakning med 2 hætteglas

50 ml hætteglas - pakning med 1 hætteglas

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639, Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 7 039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

Indlægsseddel: Information til brugeren

MabThera 1400 mg opløsning til subkutan injektion

rituximab

Læs hele denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få MabThera

Sådan får du MabThera

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

1.

Virkning og anvendelse

Virkning:

MabThera indeholder det aktive indholdsstof rituximab. Det er en type protein, der kaldes et

monoklonalt antistof. Det binder sig til overfladen på de hvide blodlegemer, der kaldes B-lymfocytter.

Når rituximab bindes til overfladen af denne celle, dør cellen.

MabThera fås som medicin, der gives i drop (MabThera 100 mg eller 500 mg koncentrat til opløsning

til infusion) og som medicin, der gives som indsprøjtning under huden (MabThera 1400 mg eller

MabThera 1600 mg, opløsning til subkutan injektion).

Anvendelse:

MabThera 1400 mg anvendes til behandling af non-Hodgkin-lymfom hos voksne.

Non-Hodgkin-lymfom er en sygdom i lymfesystemet (en del af immunsystemet), der påvirker

de hvide blodlegemer, der kaldes B-lymfocytter.

MabThera 1400 mg kan anvendes alene eller sammen med kemoterapi.

MabThera gives altid i et drop (intravenøs infusion) i starten af behandlingen. Herefter gives

MabThera som en indsprøjtning under huden. Lægen beslutter, hvornår du skal skifte til MabThera

som indsprøjtning.

Hvis behandlingen virker, kan MabThera gives i vedligeholdelsesbehandling i 2 år efter, den første

behandling er givet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få MabThera

Du må ikke få MabThera, hvis:

du er allergisk over for rituximab, andre proteiner, der ligner rituximab eller et af de øvrige

indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i punkt 6)

du er allergisk over for hyaluronidase (et enzym, der hjælper med at øge optagelsen af det

indsprøjtede lægemiddel)

du i øjeblikket har en aktiv infektion

du har et svagt immunforsvar.

Du må ikke få MabThera, hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig. Hvis du er i tvivl,

skal du kontakte lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får MabThera.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får MabThera, hvis:

du nogensinde har haft leverbetændelse eller måske har leverbetændelse nu. Det er vigtigt, fordi

MabThera i enkelte tilfælde har forårsaget, at en tidligere leverbetændelse (hepatitis B) er blevet

aktiv igen. Dette kan i sjældne tilfælde være dødeligt. Patienter, som en gang har haft

leverbetændelse, vil blive omhyggeligt undersøgt af lægen for tegn på denne infektion

du nogensinde har haft hjerteproblemer (fx angina, hjertebanken eller hjertesvigt) eller

vejrtrækningsbesvær.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får MabThera. Du kan have behov for ekstra

overvågning under din behandling med MabThera.

Børn og unge

Da der er begrænset viden om brug af MabThera til børn og unge, skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden medicinen gives, hvis du eller dit barn er under 18

år.

Anden medicin og MabThera

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet om al medicin, du tager i øjeblikket, har

taget for nyligt eller planlægger at tage. Det gælder også medicin, der ikke er på recept og

naturlægemidler. Det er vigtigt, da MabThera kan påvirke virkningen af anden medicin, og anden

medicin kan påvirke virkningen af MabThera.

Det er særligt vigtigt at fortælle lægen:

om du tager medicin mod forhøjet blodtryk. Du kan blive bedt om ikke at tage denne medicin i

12 timer, inden du får MabThera. Nogle har oplevet, at blodtrykket faldt, mens de fik MabThera

om du nogensinde har fået medicin, der påvirker immunforsvaret, fx kemoterapi eller medicin,

der nedsætter immunforsvaret.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du kontakte lægen,

apoteket eller sygeplejersken, inden du får MabThera.

Graviditet og amning

Du skal kontakte lægen eller sundhedspersonalet, hvis du er gravid, tror, du måske kan være gravid,

eller planlægger at blive gravid. MabThera kan passere moderkagen og påvirke barnet.

Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du og din partner bruge sikker prævention, mens du er i

behandling med MabThera. I skal fortsætte med sikker prævention i 12 måneder efter din sidste

behandling med MabThera.

Da MabThera udskilles i mælken, må du ikke amme, mens du er i behandling med MabThera samt i

12 måneder efter din sidste dosis.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det vides ikke, om MabThera påvirker din evne til at køre motorkøretøj eller arbejde med maskiner.

Natrium

MabThera 1400 mg indeholder mindre end 1 mmol natrium pr. dosis, dvs. det er i det væsentlige

natriumfri.

3.

Sådan får du MabThera

Du får MabThera af en læge eller sygeplejerske med erfaring i denne behandling. De vil overvåge dig,

mens du får medicinen. Dette er i tilfælde af, at du skulle få bivirkninger.

MabThera gives altid i et drop (intravenøs infusion) i starten af behandlingen. Herefter gives

MabThera som en indsprøjtning under huden (subkutan indsprøjtning) over ca. 5 minutter. Det er et

aftageligt klistermærke på hætteglasset som angiver medicinen. Lægen eller sygeplejersken vil sætte

klistermærket på sprøjten inden indsprøjtningen.

Lægen beslutter, hvornår du skal skifte til MabThera som indsprøjtning.

Indsprøjtningen under huden gives altid i maven, og må ikke gives i andre områder af kroppen, og

ikke hvor huden er rød, øm, hård eller i et blåt mærke, skønhedsplet eller ar.

Medicin, der gives inden hver behandling med MabThera

Inden du får MabThera, vil du få anden medicin (præmedicin), der forebygger eller mindsker mulige

bivirkninger.

Hvor meget medicin skal du have og hvor ofte?

MabThera gives samme dag som kemoterapien. Det vil sædvanligvis sige hver 3. uge, op til 8

gange.

Hvis medicinen virker godt hos dig, kan du få MabThera som vedligeholdelsesbehandling hver

2. eller 3. måned i op til 2 år.

Lægen kan ændre dette afhængigt af, hvorledes medicinen virker på dig.

Hvis du har yderligere spørgsmål vedrørende brugen af MabThera, kan du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

4

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De fleste bivirkninger er milde eller moderate, men nogle kan være alvorlige og kræve behandling.

Nogle af disse bivirkninger har i sjældne tilfælde været dødelige.

Reaktioner ved indsprøjtningsstedet

Mange patienter får lokale bivirkninger der, hvor medicinen er sprøjtet ind. Det kan være smerter,

hævelse, blå mærker, blødning, rødme, kløe og udslæt.

Hvis disse reaktioner er alvorlige, kan lægen vælge at stoppe behandlingen med MabThera.

Infektioner

Kontakt straks lægen, hvis du får tegn på infektion, fx:

feber, hoste, ondt i halsen, brændende smerte ved vandladning eller følelse af svaghed eller

almen utilpashed

hukommelsestab, koncentrationsbesvær, besvær med at gå eller synstab – dette kan skyldes en

meget sjælden, alvorlig hjerneinfektion, der i nogle tilfælde har været dødelig (progressiv

multifokal leukoencefalopati eller PML).

Risikoen for infektioner kan øges under behandling med MabThera. Det vil ofte dreje sig om

forkølelser, men der har været tilfælde af lungebetændelse og urinvejsinfektioner. Disse er angivet

under ”Andre bivirkninger”.

Andre bivirkninger omfatter:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

bakterie- eller virusinfektioner, bronkitis

lavt antal hvide blodlegemer med eller uden feber eller lavt antal blodplader

kvalme

skaldede pletter i hårbunden, kulderystelser, hovedpine

lavt immunforsvar, fordi indholdet af antistoffer i blodet, som beskytter mod infektion, kaldet

immunglobuliner (IgG), falder.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

infektioner i blodet (sepsis), lungebetændelse, helvedesild, forkølelse, infektion i bronkierne,

svampeinfektioner, infektioner af ukendt oprindelse, bihulebetændelse, leverbetændelse

(hepatitis B)

lavt antal røde blodlegemer (anæmi), lavt antal af alle blodlegemer

allergiske reaktioner (overfølsomhed)

højt blodsukker, vægttab, hævelse i ansigt og krop, høje niveauer af enzymet LD

(laktatdehydrogenase) i blodet, lavt indhold af kalk i blodet

usædvanlig følelse i huden, fx følelsesløshed, prikken, stikken, brænden, myrekryb, nedsat

følesans

rastløshed, søvnproblemer

udtalt rødme i ansigtet og andre områder af huden på grund af udvidede blodkar

svimmelhed, nervøsitet

tåreflåd, problemer med tårekanaler, irriterede øjne (konjunktivitis)

ringen for ørerne, øresmerter

hjerteproblemer, fx hjerteanfald, uregelmæssig eller hurtig hjerteaktion (puls)

højt eller lavt blodtryk (lavt blodtryk særligt, når du rejser dig op)

sammensnøring af musklerne i luftvejene, som forårsager hvæsende vejrtrækning

(bronkospasme), inflammation (betændelseslignende reaktion), irritation i lungerne, halsen eller

bihulerne, åndenød, løbende næse

opkastning, diarré, mavesmerter, irritation eller sår i svælg eller mund, synkebesvær,

forstoppelse, fordøjelsesproblemer

spiseforstyrrelser, for lille fødeindtagelse, der medfører vægttab

nældefeber, øget svedtendens, nattesved

muskelproblemer, fx muskelkramper, led- eller muskelsmerter, ryg- og nakkesmerter

tumorsmerte

almen utilpashed og træthed, rystelser, tegn på influenza

svigt af mange organer.

Ualmindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):

blodprop, nedsat produktion og hurtigere ødelæggelse af røde blodlegemer (aplastisk

hæmolytisk anæmi), hævede eller forstørrede lymfekirtler

dårligt humør og manglende interesse eller glæde ved ting, nervøsitet

smagsforstyrrelser, fx at ting smager anderledes, end de plejer

hjerteproblemer, fx nedsat hjerteaktion eller brystsmerter (angina)

astma, kroppens organer får for lidt ilt

opsvulmet mave.

Meget sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

kortvarig stigning i antallet af bestemte antistoffer kaldet immunglobuliner i blodet (IgM),

kemiske forstyrrelser i blodet forårsaget af nedbrydningen af døende kræftceller

nerveskader i arme og ben, lammelser i ansigtet

hjertesvigt

irritation i blodkarrene, der kan medføre hudsymptomer

vejrtrækningsstop

beskadigelse af tarmvæggen

svære hudproblemer med blister, der kan være livsfarlige

nyresvigt

svært synstab (tegn på beskadigelse af nerver i hjernen)

Ikke kendt (det vides ikke, hvor ofte disse bivirkninger forekommer):

forsinket fald i de hvide blodlegemer

nedsat antal blodplader umiddelbart efter infusionen; dette kan rette sig, men kan i sjældne

tilfælde være dødeligt

høretab og tab af andre sanser.

MabThera kan også ændre de resultaterne på de blodprøver, som lægen har bestilt.

Hvis du får MabThera sammen med anden medicin, kan nogle bivirkninger være forårsaget af den

anden medicin.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2

C – 8

C). Må ikke fryses. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at

beskytte mod lys.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6

Pakningsstørrelse og yderligere indhold

MabThera 1400 mg opløsning til subkutan injektion, indeholder:

Aktivt stof: Rituximab. Hvert hætteglas indeholder 1400 mg/11,7 ml rituximab. Hver ml

indeholder 120 mg rituximab.

Øvrige indholdsstoffer: Rekombinant humant hyalorunidase (rHuPH20), L-histidin, L-histidin

hydrochloridmonohydrat,

-trehalosedihydrat, L-methionin, polysorbat 80 og vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

MabThera er en brugsklar, klar til opaliserende, farveløs til gullig opløsning, leveret som opløsning til

subkutan injektion i et farveløst hætteglas med butylgummiprop med aluminiumsforsegling og

lyserødt vipbart plastiklåg.

Hvert hætteglas indeholder 1400 mg/11,7 ml rituximab. Der er 1 hætteglas i hver æske.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0)1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

Indlægsseddel: Information til brugeren

MabThera 1600 mg opløsning til subkutan injektion

rituximab

Læs hele denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at få MabThera

Sådan får du MabThera

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

1.

Virkning og anvendelse

Virkning:

MabThera indeholder det aktive indholdsstof rituximab. Det er en type protein, der kaldes et

monoklonalt antistof. Det binder sig til overfladen på de hvide blodlegemer, der kaldes B-lymfocytter.

Når rituximab bindes til overfladen af denne celle, dør cellen.

MabThera fås som medicin, der gives i drop (MabThera 100 mg eller 500 mg koncentrat til opløsning

til infusion) og som medicin, der gives som indsprøjtning under huden (MabThera 1400 mg eller

MabThera 1600 mg, opløsning til subkutan injektion).

Anvendelse:

MabThera 1600 mg anvendes til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi hos voksne.

Kronisk lymfatisk leukæmi er den mest almindelige form for leukæmi hos voksne.

Sygdommen påvirker en type af de hvide blodlegemer, der kaldes B-lymfocytter. B-

lymfocytterne dannes i knoglemarven og udvikler sig i lymfeknuderne. Patienter, der lider af

kronisk lymfatisk leukæmi, har for mange unormale lymfocytter og de ophober sig oftest i

knoglemarven og i blodet. De symptomer som du kan have, skyldes den hurtige vækst af de

unormale B-lymfocytter.

MabThera i kombination med kemoterapi, ødelægger de unormale celler som gradvist fjernes

fra kroppen ved naturlige processer.

MabThera 1600 mg anvendes sammen med kemoterapi.

MabThera gives altid i et drop (intravenøs infusion) i starten af behandlingen. Herefter gives

MabThera som en indsprøjtning under huden. Lægen beslutter, hvornår du skal skifte til MabThera

som indsprøjtning.

2.

Det skal du vide, før du begynder at få MabThera

Du må ikke få MabThera, hvis:

du er allergisk over for rituximab, andre proteiner, der ligner rituximab eller et af de øvrige

indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i punkt 6)

du er allergisk over for hyaluronidase (et enzym, der hjælper med at øge optagelsen af det

indsprøjtede lægemiddel)

du i øjeblikket har en aktiv infektion

du har et svagt immunforsvar.

Du må ikke få MabThera, hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig. Hvis du er i tvivl,

skal du kontakte lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får MabThera.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får MabThera, hvis:

du nogensinde har haft leverbetændelse eller måske har leverbetændelse nu. Det er vigtigt, fordi

MabThera i enkelte tilfælde har forårsaget, at en tidligere leverbetændelse (hepatitis B) er blevet

aktiv igen. Dette kan i sjældne tilfælde være dødeligt. Patienter, som en gang har haft

leverbetændelse, vil blive omhyggeligt undersøgt af lægen for tegn på denne infektion

du nogensinde har haft hjerteproblemer (fx angina, hjertebanken eller hjertesvigt) eller

vejrtrækningsbesvær.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden du får MabThera. Du kan have behov for ekstra

overvågning under din behandling med MabThera.

Børn og unge

Da der er begrænset viden om brug af MabThera til børn og unge, skal du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, inden medicinen gives, hvis du eller dit barn er under 18

år.

Anden medicin og MabThera

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet om al medicin, du tager i øjeblikket, har

taget for nyligt eller planlægger at tage. Det gælder også medicin, der ikke er på recept og

naturlægemidler. Det er vigtigt, da MabThera kan påvirke virkningen af anden medicin, og anden

medicin kan påvirke virkningen af MabThera.

Det er særligt vigtigt at fortælle lægen:

om du tager medicin mod forhøjet blodtryk. Du kan blive bedt om ikke at tage denne medicin i

12 timer, inden du får MabThera. Nogle har oplevet, at blodtrykket faldt, mens de fik MabThera

om du nogensinde har fået medicin, der påvirker immunforsvaret, fx kemoterapi eller medicin,

der nedsætter immunforsvaret.

Hvis ét eller flere af ovenstående punkter gælder for dig (eller du er i tvivl), skal du kontakte lægen,

apoteket eller sygeplejersken, inden du får MabThera.

Graviditet og amning

Du skal kontakte lægen eller sundhedspersonalet, hvis du er gravid, tror, du måske kan være gravid,

eller planlægger at blive gravid. MabThera kan passere moderkagen og påvirke barnet.

Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du og din partner bruge sikker prævention, mens du er i

behandling med MabThera. I skal fortsætte med sikker prævention i 12 måneder efter din sidste

behandling med MabThera.

Da MabThera udskilles i mælken, må du ikke amme, mens du er i behandling med MabThera samt i

12 måneder efter din sidste dosis.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det vides ikke, om MabThera påvirker din evne til at køre motorkøretøj eller arbejde med maskiner.

Natrium

MabThera 1600 mg indeholder mindre end 1 mmol natrium pr. dosis, dvs. det er i det væsentlige

natriumfri.

3.

Sådan får du MabThera

Du får MabThera af en læge eller sygeplejerske med erfaring i denne behandling. De vil overvåge dig,

mens du får medicinen. Dette er i tilfælde af, at du skulle få bivirkninger.

MabThera gives altid i et drop (intravenøs infusion) i starten af behandlingen. Herefter gives

MabThera som en indsprøjtning under huden (subkutan indsprøjtning) over ca. 7 minutter. Det er et

aftageligt klistermærke på hætteglasset som angiver medicinen. Lægen eller sygeplejersken vil sætte

klistermærket på sprøjten inden indsprøjtningen.

Lægen beslutter, hvornår du skal skifte til MabThera som indsprøjtning.

Indsprøjtningen under huden gives altid i maven, og må ikke gives i andre områder af kroppen, og

ikke hvor huden er rød, øm, hård eller i et blåt mærke, skønhedsplet eller ar.

Medicin, der gives inden hver behandling med MabThera

Inden du får MabThera, vil du få anden medicin (præmedicin), der forebygger eller mindsker mulige

bivirkninger.

Hvor meget medicin skal du have og hvor ofte?

Når du behandles med MabThera i kombination med kemoterapi, vil du få en MabThera intravenøs

infusion på dag 0 i behandlingsserie 1. I de efterfølgende behandlingsserier vil du få en subkutan

injektion på dag 1. Der er totalt 6 behandlingsserier og hver serie har en varighed af 28 dage.

Kemoterapi skal gives efter at MabThera er givet.

Din læge vil beslutte om du også skal have anden understøttende behandling.

Hvis du har yderligere spørgsmål vedrørende brugen af MabThera, kan du kontakte lægen,

apotekspersonalet eller sundhedspersonalet.

4

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De fleste bivirkninger er milde eller moderate, men nogle kan være alvorlige og kræve behandling.

Nogle af disse bivirkninger har i sjældne tilfælde været dødelige.

Reaktioner ved indsprøjtningsstedet

Mange patienter får lokale bivirkninger der, hvor medicinen er sprøjtet ind. Det kan være smerter,

hævelse, blå mærker, blødning, rødme, kløe og udslæt.

Hvis disse reaktioner er alvorlige, kan lægen vælge at stoppe behandlingen med MabThera.

Infektioner

Kontakt straks lægen, hvis du får tegn på infektion, fx:

feber, hoste, ondt i halsen, brændende smerte ved vandladning eller følelse af svaghed eller

almen utilpashed

hukommelsestab, koncentrationsbesvær, besvær med at gå eller synstab – dette kan skyldes en

meget sjælden, alvorlig hjerneinfektion, der i nogle tilfælde har været dødelig (progressiv

multifokal leukoencefalopati eller PML).

Risikoen for infektioner kan øges under behandling med MabThera. Det vil ofte dreje sig om

forkølelser, men der har været tilfælde af lungebetændelse og urinvejsinfektioner. Disse er angivet

under ”Andre bivirkninger”.

Andre bivirkninger omfatter:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 patienter):

bakterie- eller virusinfektioner, bronkitis

lavt antal hvide blodlegemer med eller uden feber eller lavt antal blodplader

kvalme

skaldede pletter i hårbunden, kulderystelser, hovedpine

lavt immunforsvar, fordi indholdet af antistoffer i blodet, som beskytter mod infektion, kaldet

immunglobuliner (IgG), falder.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

infektioner i blodet (sepsis), lungebetændelse, helvedesild, forkølelse, infektion i bronkierne,

svampeinfektioner, infektioner af ukendt oprindelse, bihulebetændelse, leverbetændelse

(hepatitis B)

lavt antal røde blodlegemer (anæmi), lavt antal af alle blodlegemer

allergiske reaktioner (overfølsomhed)

højt blodsukker, vægttab, hævelse i ansigt og krop, høje niveauer af enzymet LD

(laktatdehydrogenase) i blodet, lavt indhold af kalk i blodet

usædvanlig følelse i huden, fx følelsesløshed, prikken, stikken, brænden, myrekryb, nedsat

følesans

rastløshed, søvnproblemer

udtalt rødme i ansigtet og andre områder af huden på grund af udvidede blodkar

svimmelhed, nervøsitet

tåreflåd, problemer med tårekanaler, irriterede øjne (konjunktivitis)

ringen for ørerne, øresmerter

hjerteproblemer, fx hjerteanfald, uregelmæssig eller hurtig hjerteaktion (puls)

højt eller lavt blodtryk (lavt blodtryk særligt, når du rejser dig op)

sammensnøring af musklerne i luftvejene, som forårsager hvæsende vejrtrækning

(bronkospasme), inflammation (betændelseslignende reaktion), irritation i lungerne, halsen eller

bihulerne, åndenød, løbende næse

opkastning, diarré, mavesmerter, irritation eller sår i svælg eller mund, synkebesvær,

forstoppelse, fordøjelsesproblemer

spiseforstyrrelser, for lille fødeindtagelse, der medfører vægttab

nældefeber, øget svedtendens, nattesved

muskelproblemer, fx muskelkramper, led- eller muskelsmerter, ryg- og nakkesmerter

tumorsmerte

almen utilpashed og træthed, rystelser, tegn på influenza

svigt af mange organer.

Ualmindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):

blodprop, nedsat produktion og hurtigere ødelæggelse af røde blodlegemer (aplastisk

hæmolytisk anæmi), hævede eller forstørrede lymfekirtler

dårligt humør og manglende interesse eller glæde ved ting, nervøsitet

smagsforstyrrelser, fx at ting smager anderledes, end de plejer

hjerteproblemer, fx nedsat hjerteaktion eller brystsmerter (angina)

astma, kroppens organer får for lidt ilt

opsvulmet mave.

Meget sjældne bivirkninger

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

kortvarig stigning i antallet af bestemte antistoffer kaldet immunglobuliner i blodet (IgM),

kemiske forstyrrelser i blodet forårsaget af nedbrydningen af døende kræftceller

nerveskader i arme og ben, lammelser i ansigtet

hjertesvigt

irritation i blodkarrene, der kan medføre hudsymptomer

vejrtrækningsstop

beskadigelse af tarmvæggen

svære hudproblemer med blister, der kan være livsfarlige

nyresvigt

svært synstab (tegn på beskadigelse af nerver i hjernen)

Ikke kendt (det vides ikke, hvor ofte disse bivirkninger forekommer):

forsinket fald i de hvide blodlegemer

nedsat antal blodplader umiddelbart efter infusionen; dette kan rette sig, men kan i sjældne

tilfælde være dødeligt

høretab og tab af andre sanser.

MabThera kan også ændre resultaterne på de blodprøver, som lægen har bestilt.

Hvis du får MabThera sammen med anden medicin, kan nogle bivirkninger være forårsaget af den

anden medicin.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab (2

C – 8

C). Må ikke fryses. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at

beskytte mod lys.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6

Pakningsstørrelse og yderligere indhold

MabThera 1600 mg opløsning til subkutan injektion, indeholder:

Aktivt stof: Rituximab. Hvert hætteglas indeholder 1600 mg/13,4 ml rituximab. Hver ml

indeholder 120 mg rituximab.

Øvrige indholdsstoffer: Rekombinant humant hyalorunidase (rHuPH20), L-histidin, L-histidin

hydrochloridmonohydrat,

-trehalosedihydrat, L-methionin, polysorbat 80 og vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

MabThera er en brugsklar, klar til opaliserende, farveløs til gullig opløsning, leveret som opløsning til

subkutan injektion i et farveløst hætteglas med butylgummiprop med aluminiumsforsegling og blåt

vipbart plastiklåg.

Hvert hætteglas indeholder 1600 mg/13,4 ml rituximab. Der er 1 hætteglas i hver æske.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Str. 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0)1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

MabThera 100 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

MabThera 500 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

MabThera 100 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hver ml indeholder 10 mg rituximab.

Hvert 10 ml hætteglas indeholder 100 mg rituximab.

MabThera 500 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hver ml indeholder 10 mg rituximab.

Hvert 50 ml hætteglas indeholder 500 mg rituximab.

Rituximab er et gensplejset chimerisk muse/humant monoklonalt antistof der repræsenterer et

glycosyleret immunglobulin med humane IgG1 konstante regioner og murine light-chain og

heavy-chain variable regionssekvenser. Antistoffet fremstilles ved mammalian (kinesisk hamster

ovarie) cellesuspensionskultur og renses ved affinitetskromatografi og ionbytning, inklusive specifik

viral inaktivering og rensningsprocedurer.

Hjælpestoffer med kendte virkninger

Hvert 10 ml hætteglas indeholder 2,3 mmol (52,6 mg) natrium.

Hvert 50 ml hætteglas indeholder 11,5 mmol (263,2 mg) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs væske med en pH-værdi på 6,2-6,8 og osmolalitet på 324-396 mOsmol/kg.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

MabThera er indiceret hos voksne til følgende indikationer:

Non-Hodgkin-lymfom (NHL)

MabThera er indiceret til behandling af tidligere ubehandlede voksne patienter med stadium III-IV

follikulært lymfom i kombination med kemoterapi.

MabThera vedligeholdelsesbehandling er indiceret til behandling af follikulært lymfom hos voksne

patienter, der responderer på induktionsbehandling.

MabThera monoterapi er indiceret til behandling af voksne patienter med grad III-IV follikulært

lymfom, som er resistente overfor kemoterapi eller som er i deres andet eller efterfølgende relaps efter

kemoterapi.

MabThera er, i kombination med CHOP-kemoterapi (cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin og

prednisolon), indiceret til behandling af voksne patienter med CD20 positivt, diffust storcellet B-celle

non-Hodgkin-lymfom.

MabThera er, i kombination med kemoterapi, indiceret til behandling af pædiatriske patienter (fra ≥ 6

måneder til < 18 år) med tidligere ubehandlet CD20 positivt diffust storcellet B-celle lymfom

(DLBCL) i fremskredent sygdomsstadie, Burkitt lymfom (BL)/Burkitt leukæmi (akut leukæmi i

modne B-celler) (B-ALL) eller Burkitt-lignende lymfom (BLL).

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

MabThera er i kombination med kemoterapi indiceret til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi

(CLL) hos patienter, som ikke tidligere er behandlet, og til patienter med relaps/refraktær CLL. Der er

kun begrænsede effekt- og sikkerhedsdata tilgængelige for patienter, som tidligere er behandlet med

monoklonale antistoffer inklusive MabThera, og for patienter, som er refraktære over for tidligere

behandling med MabThera og kemoterapi.

Se pkt. 5.1 for yderligere information.

Reumatoid artrit

MabThera er i kombination med methotrexat indiceret til behandling af svær, aktiv reumatoid artrit

hos voksne patienter, som har haft et utilstrækkeligt respons på eller er intolerante over for andre

sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs) inklusive en eller flere behandlinger

med tumor-nekrose-faktor (TNF)-hæmmere.

Det er vist, at MabThera i kombination med methotrexat reducerer hastigheden af ledskadeprogression,

målt ved hjælp af røntgen, samt forbedrer fysisk funktionsevne.

Granulomatose med polyangiitis og mikroskopisk polyangiitis

MabThera er i kombination med glukokortikoider indiceret til behandling af voksne patienter med

svær, aktiv granulomatose med polyangiitis (Wegeners granulomatose) (GPA) eller mikroskopisk

polyangiitis (MPA).

MabThera er, i kombination med glukokortikoider, indiceret til induktion af remissionhos pædiatriske

patienter (i alderen ≥ 2 til <18 år) med svær, aktiv GPA (Wegeners) og MPA.

Pemfigus vulgaris

MabThera er indiceret til behandling af patienter med moderat til svær pemfigus vulgaris (PV).

4.2

Dosering og administration

MabThera skal anvendes under tæt supervision af erfarent sundhedspersonale i omgivelser, hvor

komplet genoplivningsudstyr er umiddelbart tilgængeligt (se pkt. 4.4).

Præmedicinering og profylaktiske lægemidler

Der bør altid gives præmedicin bestående af et anti-pyretisk lægemiddel samt et antihistamin, f.eks.

paracetamol og diphenhydramin, inden hver MabThera-administration.

Hos voksne patienter med non-Hodgkin-lymfom og CLL bør det overvejes at give præmedicinering

med glukokortikoider, hvis MabThera ikke gives i kombination med et kemoterapiregime, som

indeholder glukokortikoid.

Hos pædiatriske patienter med non-Hodgkin-lymfom bør der gives præmedicinering med paracetamol

og H1 antihistamin (= diphenhydramin eller tilsvarende) 30 til 60 minutter inden infusionen af

MabThera startes. Desuden skal prednison gives som angivet i tabel 1.

For at nedsætte risikoen for tumorlyse syndrom hos CLL-patienter, anbefales det at give profylakse

med tilstrækkelig hydrering og administration af urikosurika 48 timer før behandlingens start. For

CLL-patienter, hvis lymfocyttal er > 25 x 10

/l, anbefales det at administrere 100 mg

prednison/prednisolon intravenøst kort før infusionen med MabThera for at reducere hastigheden og

sværhedsgraden af akutte infusionsreaktioner og/eller cytokinfrigivelsessyndrom.

Hos patienter med reumatoid artrit, GPA, MPA eller PV, bør præmedicinering i form af 100 mg

methylprednisolon intravenøst gives 30 minutter før hver MabThera-infusion for at reducere

hyppigheden og sværhedsgraden af infusionsrelaterede reaktioner.

Hos voksne patienter med GPA eller MPA anbefales det at give methylprednisolon intravenøst i 1-3

dage i en dosis på 1000 mg pr. dag inden den første MabThera-infusion (sidste dosis

methylprednisolon kan gives samme dag som første MabThera-infusion). Dette bør efterfølges af

prednison oralt, 1 mg/kg/dag (dog højst 80 mg/dag og nedtitreret så hurtigt som muligt afhængigt af

det kliniske behov) under og efter de 4 ugers induktionsbehandling med MabThera.

Profylakse mod

Pneumocystis jirovecii-

pneumoni (PJP) anbefales til voksne patienter med GPA/MPA

eller PV under og efter behandling med MabThera i det omfang, det er relevant i henhold til lokale

kliniske retningslinjer.

Pædiatrisk population

Hos pædiatriske patienter med GPA eller MPA skal methylprednisolon gives intravenøst som tre

daglige doser på 30 mg/kg/dag (ikke over 1 g/dag), til behandling af alvorlige vaskulitis symptomer,

før behandling med den første dosis af MabThera intravenøs infusion. Op til 3 yderligere daglige

doser på 30 mg/kg intravenøs methylprednisolon kan gives inden den første MabThera infusion.

Efter afslutning af intravenøs methylprednisolonadministration bør patienter gives oral prednison 1

mg/kg/dag (ikke over 60 mg/dag) og nedtrappes så hurtigt som muligt alt efter klinisk behov (se pkt.

5.1).

Pneumocystis jirovecii pneumoni (PJP) profylakse anbefales til pædiatriske patienter med GPA eller

MPA under og efter MabThera behandling.

Dosering

Det er vigtigt at kontrollere lægemidlets etiket for at sikre, at den formulering (intravenøs eller

subkutan), der gives til patienten, er korrekt i henhold til ordinationen.

Non-Hodgkin-lymfom

Follikulær non-Hodgkin-lymfom

Kombinationsbehandling

Den anbefalede dosis af MabThera i kombination med kemoterapi til induktionsbehandling hos

tidligere ubehandlede patienter eller patienter med recidiveret/refraktært follikulært lymfom er

375 mg/m

legemsoverfladeareal pr. behandlingsserie i op til 8 serier.

MabThera bør gives på dag 1 i hver kemoterapiserie, efter intravenøs indgift af

glukokortikoidkomponenten, hvis det anvendes.

Vedligeholdelsesbehandling

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom

Den anbefalede dosis af MabThera til vedligeholdelsesbehandling hos tidligere ubehandlede patienter

med follikulært lymfom, som har responderet på induktionsbehandling, er 375 mg/m

legemsoverfladeareal én gang hver 2. måned (startende 2 måneder efter den sidste dosis i

induktionsbehandlingen) indtil sygdomsprogression eller i maksimalt 2 år (12 infusioner i alt).

Recidiveret/refraktært follikulært lymfom

Den anbefalede dosis af MabThera til vedligeholdelsesbehandling hos patienter med recidiveret/

refraktært follikulært lymfom, som har responderet på induktionsbehandling, er 375 mg/m

legemsoverfladeareal én gang hver 3. måned (startende 3 måneder efter den sidste dosis i

induktionsbehandlingen) indtil sygdomsprogression eller i maksimalt 2 år (8 infusioner i alt).

Monoterapi

Recidiveret/refraktært follikulært lymfom

Den anbefalede dosis af MabThera monoterapi til induktionsbehandling hos voksne patienter med

grad III-IV follikulært lymfom, som er resistente over for behandling med kemoterapi eller som er i

deres anden eller efterfølgende recidiv efter kemoterapi, er 375 mg/m

legemsoverfladeareal, givet

som intravenøs infusion én gang ugentligt i 4 uger.

Til genbehandling med MabThera monoterapi til patienter, som har responderet på tidligere

behandling med MabThera monoterapi for recidiveret/refraktært follikulært lymfom, er den

anbefalede dosis: 375 mg/m

legemsoverfladeareal, givet som en intravenøs infusion én gang ugentligt

i 4 uger (se pkt. 5.1).

Diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom hos voksne

MabThera bør anvendes i kombination med CHOP kemoterapi. Den anbefalede dosis er 375 mg/m²

legemsoverflade, administreret på dag 1 i hver kemoterapiserie i 8 serier efter intravenøs infusion af

glukokortikoid-komponenten i CHOP. Sikkerhed og effekt af MabThera er ikke påvist i kombination

med andre kemoterapiregimer til behandling af diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom.

Dosisjusteringer under behandlingen

Der er ingen anbefalinger vedrørende dosisreduktion af MabThera. Når MabThera gives i kombination

med kemoterapi, bør standard dosisreduktioner for de kemoterapeutiske lægemidler anvendes.

Kronisk lymfatisk leukæmi

Den anbefalede dosis af MabThera i kombination med kemoterapi til tidligere ubehandlede patienter

og til relaps/refraktære patienter er 375 mg/m

legemsoverflade, som gives på dag 0 af første

behandlingsserie, efterfulgt af 500 mg/m

legemsoverflade på dag 1 af hver af de følgende serier, i alt

6 serier. Kemoterapien skal gives efter infusionen med MabThera.

Reumatoid artrit

Patienter, som behandles med MabThera, skal have udleveret patientkortet ved hver infusion.

En behandlingsserie med MabThera består af to intravenøse infusioner af 1.000 mg. Den anbefalede

dosis af MabThera er 1.000 mg ved intravenøs infusion efterfulgt af endnu en 1.000 mg intravenøs

infusion to uger senere.

Behovet for flere behandlingsserier skal evalueres 24 uger efter den foregående behandlingsserie.

Genbehandling bør gives på dette tidspunkt, hvis residual sygdomsaktivitet vedbliver, ellers bør

genbehandling udsættes, til sygdomsaktivitet vender tilbage.

Tilgængelige data indikerer, at klinisk respons almindeligvis opnås inden for 16-24 uger af den initiale

behandlingsserie. Fortsat behandling bør nøje overvejes hos patienter, som ikke viser tegn på

terapeutisk fordel inden for denne tidsperiode.

Granulomatose med polyangiitis (GPA) og mikroskopisk polyangiitis (MPA)

Patienter behandlet med MabThera skal have udleveret patientkortet ved hver infusion.

Induktion af remission hos voksne

Den anbefalede dosis af MabThera til induktion af remission hos voksne patienter med GPA og MPA

er 375 mg/m

legemsoverfladeareal, administreret som intravenøs infusion, én gang ugentligt i 4 uger

(4 infusioner i alt).

Vedligeholdelsesbehandling hos voksne

Efter induktion af remission med MabThera skal vedligeholdelsesbehandling hos voksne patienter

med GPA og MPA initieres tidligst 16 uger efter sidste MabThera infusion.

Efter induktion af remission med andre immunsuppresiva til standardbehandling skal MabThera

vedligeholdelsesbehandling initieres i løbet af en 4 ugers periode efter opnåelse af sygdomsremission.

MabThera skal administreres som to 500 mg intravenøse infusioner, med to ugers mellemrum,

efterfulgt af en 500 mg intravenøs infusion hver 6. måned. Patienter skal gives MabThera i mindst 24

måneder efter opnåelse af remission (fravær af kliniske symptomer). For patienter, som kan have

højere risiko for recidiv, bør lægen overveje en længerevarende vedligeholdelsesbehandling med

MabThera, i op til 5 år.

Pemfigus vulgaris

Patienter behandlet med MabThera skal have udleveret patientkortet ved hver infusion.

Den anbefalede dosis af MabThera til behandling af PV er 1.000 mg administreret som en intravenøs

infusion efterfulgt af endnu en 1.000 mg intravenøs infusion 2 uger senere i kombination med

nedtitrerende glukokortikoider.

Vedligeholdelsesbehandling

En vedligeholdelsesinfusion på 500 mg intravenøst skal administreres ved måned 12 og 18, og derefter

hver 6. måned efter behov, baseret på den kliniske vurdering.

Behandling af recidiv

I tilfælde af recidiv kan patienter gives 1.000 mg intravenøst. Lægen skal også overveje at genoptage

eller øge dosis af patientens glukokortikoid-behandling baseret på den kliniske vurdering.

Efterfølgende infusioner skal ikke administreres senere end 16 uger efter den tidligere infusion.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Non-Hodgkin-lymfom

Ved behandling af pædiatriske patienter fra ≥ 6 måneder til < 18 år med tidligere ubehandlet CD20

positivt DLBCL/BL/B-ALL/BLL i fremskredent sygdomsstadie, skal MabThera gives i kombination

med systemisk malignt B-celle lymfom (LMB) kemoterapi (se tabel 1 og 2). Den anbefalede dosis af

MabThera er 375 mg/m

legemsoverfladeareal administreret som intravenøs infusion. Dosisjustering

er ikke nødvending udover for legemsoverfladeareal.

MabTheras sikkerhed og virkning hos pædiatriske patienter fra ≥ 6 måneder til < 18 år er ikke klarlagt

for andre indikationer end tidligere ubehandlet CD20 positivt DLBCL/BL/B-ALL/BLL i fremskredent

sygdomsstadie. Kun begrænsede data er tilgængelig for patienter under 3 år. Se pkt. 5.1 for yderligere

information.

MabThera må ikke bruges til pædiatriske patienter med CD20 positivt diffust storcellet B-celle

lymfom fra fødslen og op til < 6 måneder (se pkt. 5.1).

Tabel 1

Dosering og administration af MabThera hos pædiatriske patienter med non-

Hodgkin-lymfom

Serie

Behandlingsdag

Administrationsdetaljer

Præfase (COP)

MabThera gives ikke

Induktions-

behandling 1

(COPDAM1)

Dag -2

(svarende til dag 6 af

preæfasen)

1. MabThera infusion

I løbet af den 1. induktionsbehandling gives

prednison som en del af kemoterapien og

administreres før MabThera.

Dag 1

2. MabThera infusion

MabThera gives 48 timer efter den 1. infusion af

MabThera.

Induktions-

behandling 2

(COPDAM2)

Dag -2

3. MabThera infusion

I 2. induktionsbehandling gives prednison ikke

sammen med MabThera administrationen.

Dag 1

4. MabThera infusion

MabThera gives 48 timer efter 3. infusion af

MabThera.

Konsoliderings-

behandling 1

(CYM/CYVE)

Dag 1

5. MabThera infusion

Prednison gives ikke sammen med MabThera

administrationen.

Konsoliderings-

behandling 2

(CYM/CYVE)

Dag 1

6. MabThera infusion

Prednison gives ikke sammen med MabThera

administrationen.

Vedligeholdelses-

behandling 1 (M1)

Dag 25 til 28 af

konsoliderings-

behandling 2 (CYVE)

MabThera gives ikke

Starter når det perifere celletal er normaliseret efter

konsolideringsbehandling 2 (CYVE) til ANC> 1,0

x 10

/l og antal blodplader > 100 x 10

Vedligeholdelses-

behandling 2 (M2)

Dag 28 af

vedligeholdelses-

behandling 1 (M1)

MabThera gives ikke

ANC = Absolut neutrofiltal; COP = Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; COPDAM = Cyclophosphamid, Vincristin,

Prednisolon, Doxorubicin, Methotrexat; CYM = CYtarabin (Aracytin, Ara-C), Methotrexat; CYVE = CYtarabin (Aracytin,

Ara-C), VEposid (VP16)

Tabel 2

Behandlingsplan for pædiatriske patienter med non-Hodgkin-lymfom: Samtidig

kemoterapi med MabThera

Behandlings-

plan

Patientens sygdomsstadie

Administrationsdetaljer

Gruppe B

Stadie III med højt LDH niveau (> N x

Stadie IV CNS negativ

Præfasen efterfølges af 4 behandlinger:

2 induktionsbehandlinger (COPADM) med

HDMTX 3g/m

og 2 konsoliderings-

behandlinger (CYM)

Gruppe C

Gruppe C1:

B-ALL CNS negativ, stadie IV & B-

ALL CNS positiv og CSF negativ

Præfasen efterfølges af 6 behandlinger:

2 induktionsbehandlinger (COPADM) med

HDMTX 8g/m², 2 konsoliderings-

behandlinger (CYVE) og 2

vedligeholdelsesbehandlinger (M1 og M2)

Gruppe C3:

B-ALL CSF positiv, stadie IV CSF

positiv

På hinanden følgende behandlinger skal gives så snart blodbilledet viser regenerering, og patientens

tilstand tillader det, bortset fra vedligeholdelsesbehandlingen, som gives med 28-dages intervaller

BAL = Burkitt leukæmi (akut leukæmi i modne B-celler); CSF = Cerebrospinalvæske; CNS = Centralnervesystem; HDMTX

= Høj-dosis Methotrexat; LDH = Lactatdehydrogenase

Granulomatose med polyangiitis (GPA) og mikroskopisk polyangiitis (MPA)

Induktion af remission

Den anbefalede dosis af MabThera til induktion af remission hos pædiatriske patienter med svær, aktiv

GPA eller MPA er 375 mg/m

legemsoverfladeareal administreret som intravenøs infusion én gang

ugentligt i fire uger.

MabTheras sikkerhed og virkning hos pædiatriske patienter (≥ 2 til <18 år) er ikke klarlagt for andre

indikationer end svær, aktiv GPA eller MPA.

MabThera bør ikke anvendes til pædiatriske patienter under 2 år med svær, aktiv GPA eller MPA, da

der er risiko for utilstrækkelig immunrespons overfor børnevaccinationer mod almindelige

vaccineforebyggende børnesygdomme (f.eks. mæslinger, fåresyge, rubella og poliomyelitis) (se afsnit

5.1).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (alder > 65 år).

Administration

Den tilberedte MabThera-opløsning skal gives som en intravenøs infusion gennem en separat anlagt

intravenøs adgang. Den færdige infusionsopløsning må ikke administreres som hurtig intravenøs

injektion eller bolus.

Patienter skal nøje monitoreres for cytokinfrigivelsessyndrom (se pkt. 4.4). Hos patienter, som

udvikler tegn på alvorlige reaktioner, især alvorlig dyspnø, bronkospasme eller hypoxi, skal infusionen

straks afbrydes. Patienter med non-Hodgkin-lymfom skal derefter undersøges for tegn på

tumorlysesyndrom, inklusive relevante laboratorieundersøgelser. Patienterne bør ligeledes undersøges

for lungeinfiltration med røntgen af thorax. For alle patienter gælder, at infusionen ikke bør startes

igen, før alle symptomer er forsvundet, og laboratorieværdier og røntgenfund er normaliserede. På

dette tidspunkt kan infusionen genoptages, dog ikke med mere end halvdelen af den tidligere

infusionshastighed. Hvis de samme alvorlige bivirkninger forekommer igen, bør man i hvert enkelt

tilfælde alvorligt overveje at tage beslutning om at stoppe behandlingen.

Lette til moderate infusionsrelaterede reaktioner (pkt. 4.8) responderer sædvanligvis på en reduktion af

infusionshastigheden. Ved bedring af symptomerne kan infusionshastigheden øges.

Første infusion

Den anbefalede initale infusionshastighed er 50 mg/time. Efter de første 30 minutter kan den øges med

50 mg/time hvert 30. minut til højst 400 mg/time.

Efterfølgende infusioner

Alle indikationer

Efterfølgende MabThera-doser kan infunderes med 100 mg/time initialt og øges med 100 mg/time

hvert 30. minut til højst 400 mg/time.

Pædiatriske patienter – non-Hodgkin-lymfom

Første infusion

Den anbefalede initiale infusionshastighed er 0,5 mg/kg/time (højst 50 mg/time). Hastigheden kan

øges med 0,5 mg/kg/time hvert 30. minut til højst 400 mg/time, hvis der ikke forekommer

hypersensitivitets- eller infusionsrelaterede reaktioner.

Efterfølgende infusioner

Efterfølgende MabThera-doser kan infunderes med en initial infusionshastighed på 1 mg/kg/time

(højst 50 mg/time). Hastigheden kan øges med 1 mg/kg/time hvert 30. minut til højst 400 mg/time.

Kun reumatoid artrit

Alternativ efterfølgende hurtigere infusionshastighed

Hvis patienten ikke har oplevet en alvorlig infusionsrelateret reaktion ved den første eller

efterfølgende infusioner af en MabThera-dosis på 1.000 mg administreret ud fra den oprindelige

infusionstid, kan den anden eller efterfølgende infusioner administreres som en hurtigere infusion ved

at bruge den samme koncentration som ved tidligere infusioner (4 mg/ml i 250 ml). Begynd med en

hastighed på 250 mg/time i de første 30 minutter og derefter 600 mg/time i de næste 90 minutter. Hvis

denne hurtigere infusion tolereres, kan denne infusionstid anvendes ved administration af

efterfølgende infusioner.

Den hurtigere infusion bør ikke administreres til patienter, der har en klinisk signifikant

kardiovaskulær sygdom, inklusive arytmier, eller tidligere har oplevet alvorlige infusionsreaktioner

ved en hvilken som helst tidligere biologisk behandling eller ved rituximab.

4.3

Kontraindikationer

Kontraindikationer for anvendelse til non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

Overfølsomhed over for det aktive stof, murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).

Svært immunkompromitterede patienter

Kontraindikationer for anvendelse til reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis, mikroskopisk

polyangiitis og pemfigus vulgaris

Overfølsomhed over for det aktive stof, murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).

Svært immunkompromitterede patienter

Alvorlig hjerteinsufficiens (

New York Heart Association

klasse IV) eller alvorlig, ukontrolleret

hjertesygdom (se pkt. 4.4 angående andre hjertesygdomme).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Sporbarhed

For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn

og batchnummer tydeligt registreres.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Alle patienter behandlet med MabThera for reumatoid artrit, GPA, MPA eller PV skal have udleveret

patientkortet ved hver infusion. Patientkortet indeholder vigtige oplysninger om sikkerhed for

patienterne angående potentiel øget risiko for infektioner, herunder progressiv multifokal

leukoencefalopati (PML).

Meget sjældne tilfælde af PML med dødeligt udfald er blevet rapporteret efter anvendelse af

MabThera. Patienterne skal undersøges med regelmæssige intervaller for nye eller forværring af

eksisterende neurologiske symptomer eller tegn, der kunne tyde på PML. Hvis der er mistanke om

PML, skal behandling seponeres, indtil PML-diagnosen er udelukket. Lægen bør undersøge patienten

for at fastslå, om symptomerne tyder på en neurologisk dysfunktion, og hvis det er tilfældet, om

symptomerne tyder på PML. Henvisning til en neurolog skal overvejes, hvis det er klinisk relevant.

Såfremt der er tvivl, bør yderligere undersøgelser overvejes, såsom MRI-scanning, helst med kontrast,

cerebrospinalvæske-test (CSF–test) for JC-viral DNA og gentagne neurologiske vurderinger.

Lægen bør især være opmærksom på symptomer, som tyder på PML, og som patienten måske ikke

selv er opmærksom på (f.eks. kognitive, neurologiske eller psykiatriske symptomer). Patienten bør

også rådes til at informere deres pårørende eller plejepersonale om behandlingen, idet de måske

opdager symptomer, som patienten ikke selv er klar over.

Hvis en patient udvikler PML, skal behandlingen med MabThera seponeres permanent.

Efter rekonstituering af immunsystemet hos immunkomprimerede patienter med PML er der set

stabilisering eller forbedret tilstand. Det er uvist, om tidlig erkendelse af PML og seponering af

MabThera-behandlingen kan føre til lignende stabilisering eller forbedret tilstand.

Non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

Infusionsrelaterede reaktioner

MabThera er forbundet med infusionsrelaterede reaktioner, der kan være relateret til frigivelse af

cytokiner og/eller andre kemiske mediatorer. Cytokinfrigivelsessyndrom kan klinisk være umuligt at

skelne fra akutte overfølsomhedsreaktioner.

Det sæt af reaktioner, der omfatter cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom samt anafylaktiske

reaktioner og overfølsomhedsreaktioner beskrives nedenfor. De er ikke specifikt forbundne med

administrationsvejen for MabThera og kan ses med begge formuleringer.

Der er efter markedsføring rapporteret svære infusionsrelaterede reaktioner med dødeligt udfald ved

brug af MabThera i intravenøs formulering, med indtræden inden for 30 minutter til 2 timer efter

påbegyndelse af første MabThera intravenøs infusion. Reaktionerne var karakteriseret ved pulmonale

hændelser og omfattede i nogle tilfælde hurtig tumorlyse og tegn på tumorlysesyndrom foruden feber,

kulderystelser, rigor, hypotension, urticaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).

Alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom er karakteriseret ved alvorlig dyspnø ofte sammen med

bronkospasme og hypoxi, foruden feber, kulderystelser, rigor, urticaria og angioødem. Dette syndrom

kan ligne kliniske fund på tumorlyse syndrom som hyperuricæmi, hyperkaliæmi, hypocalcæmi,

hyperphosphatæmi, akut nyresvigt, forhøjet laktatdehydrogenase (LD) og kan medføre akut

respirationssvigt og død. Det akutte respirationssvigt kan ledsages af f.eks. interstitiel lungeinfiltration

eller lungeødem som kan ses på røntgen af thorax. Syndromet viser sig ofte indenfor en eller to timer

efter starten på den første infusion. Patienter med tidligere lungesvigt eller patienter med pulmonal

tumor infiltration kan have større risiko for ikke at tåle behandlingen og bør behandles med ekstra

forsigtighed. Patienter som udvikler svært cytokinfrigivelsessyndrom bør have deres infusion afbrudt

omgående (se pkt. 4.2) og modtage kraftig symptomatisk behandling. Da en initial forbedring kan

følges af forværring, bør disse patienter monitoreres tæt indtil tumorlysesyndrom og lungeinfiltration

er forsvundet eller udelukket. Yderligere behandling af patienter efter fuldstændig ophør af kliniske

fund og symptomer har sjældent resulteret i gentagelse af alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom.

Patienter med stor tumorbyrde eller med et højt antal (

25 x 10

/l) cirkulerende maligne celler, som

f.eks. patienter med CLL, som kan have øget risiko for især svært cytokinfrigivelsessyndrom, bør

behandles med yderste forsigtighed. Disse patienter bør overvåges meget tæt under hele første

infusion. Det bør overvejes at give disse patienter første infusion med nedsat infusionshastighed eller

at fordele dosis over to dage i første serie og hver af de efterfølgende serier, hvis lymfocyttallet stadig

er > 25 x 10

Infusionsrelaterede bivirkninger af enhver art er set hos 77 % af patienterne behandlet med MabThera

(herunder cytokinfrigivelsessyndrom ledsaget af hypotension og bronkospasme er set hos 10 % af

patienterne) se pkt. 4.8. Disse symptomer er sædvanligvis reversible, når MabThera-infusionen

afbrydes, og der administreres et antipyretikum, et antihistamin og undertiden oxygen, intravenøst

saltvand eller bronchodilaterende midler og glukokortikoider om nødvendigt. Ved alvorlige reaktioner

se cytokinfrigivelsessyndrom ovenfor.

Anafylaktiske og andre hypersensitivitetsreaktioner er blevet rapporteret efter intravenøs

administration af proteiner til patienter. I modsætning til cytokinfrigivelsessyndromet optræder

egentlige allergiske reaktioner typisk indenfor minutter efter påbegyndelse af infusionen. Lægemidler

til behandling af overfølsomhedsreaktioner, såsom epinephrin (adrenalin), antihistamin og

glukokortikoid bør være tilgængelige til umiddelbar anvendelse i tilfælde af en allergisk reaktion

under indgift af MabThera. Kliniske fund ved anafylaksi kan ligne de kliniske fund på

cytokinfrigivelsessyndrom (beskrevet ovenfor). Reaktioner tilskrevet overfølsomhedsreaktioner er

rapporteret sjældnere end de, som kan tilskrives cytokinfrigørelse.

Yderligere reaktioner, som blev rapporteret i nogle tilfælde, var myokardieinfarkt, atrieflimren,

lungeødem og akut reversibel trombocytopeni.

Eftersom hypotension kan forekomme under administration af MabThera, bør det overvejes at afbryde

behandling med antihypertensive lægemidler 12 timer før infusion med MabThera.

Hjertesygdomme

Angina pectoris, hjertearytmier såsom atrieflimren og atrieflagren, hjerteinsufficiens og/eller

myokardieinfarkt er forekommet hos patienter behandlet med MabThera. Derfor bør patienter med

hjertelidelse og/eller tidligere kardiotoksisk kemoterapi i anamnesen monitoreres nøje.

Hæmatologisk toksicitet

Selvom MabThera ikke er myelosuppressivt ved monoterapi, bør forsigtighed udvises, når det

overvejes at behandle patienter med neutrofiltal på < 1,5 x 10

/l og/eller trombocyttal på < 75 x 10

fordi de kliniske erfaringer hos denne population er begrænsede. MabThera er blevet anvendt til 21

patienter, som havde fået foretaget autolog knoglemarvstransplantation, og til andre risikogrupper med

formodet nedsat knoglemarvsfunktion uden at fremkalde myelotoksicitet.

Regelmæssige, fuldstændige blodtællinger, inklusive neutrofil- og trombocyttællinger, bør udføres

under MabThera-behandling.

Infektioner

Alvorlige infektioner, herunder dødelige, kan forekomme under behandlingen med MabThera (se pkt.

4.8). MabThera bør ikke administreres til patienter med en aktiv alvorlig infektion (som f.eks.

tuberkulose, sepsis og opportunistiske infektioner, se pkt. 4.3).

Læger bør udvise forsigtighed, når de overvejer brugen af MabThera til patienter, der tidligere har haft

recidiverende eller kroniske infektioner eller patienter med tilgrundliggende forhold, der yderligere

kan prædisponere dem til alvorlig infektion (se pkt. 4.8).

Tilfælde af hepatitis B-reaktivering, herunder tilfælde af fulminant hepatitis med dødelig udgang, er

blevet rapporteret hos patienter, der har fået MabThera. Hovedparten af disse patienter fik også

cytotoksisk kemoterapi. Begrænset information fra et studie med relaps/refraktære CLL-patienter

indikerer, at MabThera-behandling også kan forværre udfaldet af primære hepatitis B-infektioner. Alle

patienter bør screenes for hepatitis B-virus (HBV) før påbegyndelse af behandling med MabThera.

Som minimum bør dette inkludere status af overfladeantigen mod hepatitis B (HBsAg-status) og status

af kerneantistof mod hepatitis B (HBcAb-status). Der kan suppleres med andre passende markører i

henhold til lokale retningslinjer. Patienter med aktiv hepatitis B-sygdom bør ikke behandles med

MabThera. Patienter med positiv hepatitis B-serologi (enten HBsAg eller HBcAb) bør inden

påbegyndelse af behandling konsultere en specialist i leversygdomme og bør overvåges og behandles i

henhold til lokale kliniske standarder for at forebygge hepatitis B-reaktivering.

Der er i meget sjældne tilfælde blevet rapporteret om tilfælde af progressiv multifokal

leukoencefalopati (PML) efter markedsføring af MabThera hos patienter med NHL og CLL (se pkt.

4.8). Hovedparten af patienterne havde fået MabThera i kombination med kemoterapi eller som led i

en hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Vaccinationer

Sikkerheden for vaccination med levende, virale vacciner efter MabThera behandling er ikke

undersøgt hos NHL og CLL patienter, og vaccination med levende, virale vacciner kan ikke anbefales.

Patienter, som behandles med MabThera, kan vaccineres med ikke-levende vacciner; dog kan

responsrater efter vaccination med ikke-levende vacciner være nedsat. I et ikke-randomiseret studie

blev voksne patienter med relaps af low-grade NHL, som fik MabThera monoterapi, sammenlignet

med raske, ubehandlede kontroller. Patienterne havde en lavere responsrate over for vaccination med

tetanus recall antigen (16 %

versus

81 %) og Keyhole Limet Haemocyanin (KLH) neoantigen (4 %

versus

76 %, når vurderet for > 2-fold stigning i antistof -titeren). Hos CLL-patienter forventes lignede

resultater, når lighederne mellem sygdommene tages i betragtning, men det er ikke undersøgt i

kliniske studier.

Gennemsnittet af præterapeutiske antistoftitere for et udvalg af antigener (Streptococcus pneumoniae,

influenza A, mæslinger, røde hunde, skoldkopper) blev bibeholdt i mindst 6 måneder efter behandling

med MabThera.

Hudreaktioner

Alvorlige hudreaktioner har været rapporteret (se pkt. 4.8), såsom toksisk epidermal nekrolyse (Lyells

syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, hvoraf nogle havde dødelig udgang. Hvis en sådan

bivirkning skulle opstå med formodet relation til MabThera, skal behandlingen seponeres permanent.

Pædiatrisk population

Kun begrænsede data er tilgængelige for patienter under 3 år. Se pkt. 5.1 for yderligere oplysninger.

Reumatoid artrit, granulomatose med polyangiitis (GPA), mikroskopisk polyangiitis (MPA) og

pemfigus vulgaris

Populationer med reumatoid artrit, som ikke tidligere har været behandlet med methotrexat (MTX)

Anvendelse af MabThera hos patienter, som ikke tidligere har været behandlet med MTX, anbefales

ikke, da et favorabelt risk/benefit-forhold ikke er blevet fastlagt.

Infusionsrelaterede reaktioner

MabThera er forbundet med infusionsrelaterede reaktioner, som kan være relaterede til frigivelse af

cytokiner og/eller andre kemiske mediatorer.

Alvorlige infusionsrelaterede reaktioner med dødelig udgang er rapporteret hos patienter med

reumatoid artrit efter markedsføring. De fleste infusionsrelaterede hændelser rapporteret i kliniske

studier med patienter med reumatoid artrit var lette til moderate i sværhedsgrad. De mest almindelige

symptomer var allergiske reaktioner, såsom hovedpine, pruritus, halsirritation, blussen, udslæt,

urticaria, hypertension og pyreksi. Generelt var andelen af patienter, som fik en infusionsreaktion,

uanset type, højere efter den første infusion end efter den anden infusion for alle behandlingsserier.

Forekomsten af infusionsrelaterede reaktioner faldt i efterfølgende behandlingsserier (se pkt. 4.8). De

rapporterede reaktioner var som regel reversible efter reduktion af hastigheden eller afbrydelse af

MabThera-infusionen og administration af et antipyretikum, et antihistamin og lejlighedsvis oxygen,

intravenøs saltvandsopløsning eller bronkodilatorer samt glukokortikoider, hvis det var påkrævet.

Patienter med præ-eksisterende hjertelidelser, og patienter, som tidligere har oplevet kardiopulmonære

bivirkninger, skal overvåges nøje. Afhængig af sværhedsgraden af de infusionsrelaterede reaktioner og

de nødvendige indgreb, skal MabThera-behandlingen midlertidigt eller permanent afbrydes. I de fleste

tilfælde kan infusionen genoptages med en 50 % reduktion i hastigheden (f.eks. fra 100 mg/time til

50 mg/time), når symptomerne er fuldstændigt forsvundet.

Lægemidler til behandling af hypersensitivitetsreaktioner, for eksempel epinephrin (adrenalin),

antihistaminer og glukokortikoider, bør være tilgængelige til øjeblikkelig anvendelse, i tilfælde af en

allergisk reaktion under administration af MabThera.

Der er ingen data om sikkerheden af MabThera til patienter med moderat hjerteinsufficiens (NYHA

klasse III) eller alvorlig, ukontrolleret hjertesygdom. Hos patienter der er blevet behandlet med

MabThera, er der observeret udvikling af symptomer på tidligere eksisterende iskæmiske hjertelidelser,

såsom angina pectoris, ligesom atriel flimren og flagren. Derfor bør risikoen for, at infusionen kan

føre til kardiovaskulære komplikationer, overvejes før behandling med MabThera hos patienter med

kendte hjerteproblemer i anamnesen og hos patienter, som tidligere har oplevet kardiopulmonære

bivirkninger. Patienten skal nøje overvåges under administration. Da hypotension kan forekomme

under infusion med MabThera, bør det overvejes at seponere antihypertensiva i 12 timer før

MabThera-infusionen.

Infusionsrelaterede reaktioner hos patienter med GPA, MPA og PV var i overensstemmelse med dem,

der sås i kliniske studier og efter markedsføring, hos patienter med reumatoid artrit (

se pkt. 4.8

.

Hjertesygdomme

Angina pectoris, hjertearytmier såsom atrieflimren og atrieflagren, hjerteinsufficiens og/eller

myokardieinfarkt er forekommet hos patienter behandlet med MabThera. Derfor bør patienter med

hjertelidelse i anamnesen monitoreres nøje (se afsnittet Infusionsrelaterede reaktioner ovenfor).

Infektioner

Baseret på MabTheras virkningsmekanisme og viden om, at B-celler spiller en vigtig rolle i at

vedligeholdelsen af det normale immunrespons, kan patienterne have en øget risiko for at få en

infektion efter behandling med MabThera (se pkt. 5.1). Alvorlige infektioner, inklusive fatale tilfælde,

kan forekomme under behandlingsforløbet med MabThera (se pkt. 4.8). MabThera bør ikke

administreres til patienter med en aktiv, alvorlig infektion (for eksempel tuberkulose, sepsis og

opportunistiske infektioner, se pkt. 4.3) eller til alvorligt immunkompromitterede patienter (for

eksempel hvor CD4- eller CD8-niveauerne er meget lave). Læger bør udvise forsigtighed, når

anvendelse af MabThera overvejes til patienter med recidiverende eller kroniske infektioner i

anamnesen eller med underliggende sygdomme, som yderligere kan gøre patienterne disponerede for

alvorlige infektioner, f.eks. hypogammaglobulinæmi (se pkt. 4.8). Det anbefales, at

immunglobulinniveauer måles før initiering af MabThera-behandling.

Patienter, der rapporterer signaler og symptomer på infektion efter behandling med MabThera bør

straks undersøges og behandles som nødvendigt. Patienter bør evalueres for enhver potentiel risiko for

infektioner, før der gives efterfølgende behandling med MabThera.

Dødelig progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er i meget sjældne tilfælde set efter

behandling med MabThera for reumatoid artrit og autoimmune sygdomme, inklusive systemisk lupus

erythematosus (SLE) og vaskulitis.

Hepatitis B-infektioner

Tilfælde af hepatitis B-reaktivering, herunder letale tilfælde, er rapporteret hos patienter med

reumatoid artrit, GPA og MPA, som fik MabThera.

Alle patienter bør screenes for HBV før påbegyndelse af MabThera-behandling. Som minimum bør

dette inkludere HBsAg-status og HBcAb-status. Der kan suppleres med andre passende markører i

henhold til lokale retningslinjer. Patienter med aktiv hepatitis B-sygdom bør ikke behandles med

MabThera. Patienter med positiv hepatitis B-serologi (enten HBsAg eller HBcAb) bør inden

påbegyndelse af behandling konsultere en specialist i leversygdomme og bør overvåges og behandles i

henhold til lokale kliniske standarder for at forebygge hepatitis B-reaktivering.

Sen neutropeni

Neutrofiltælling bør foretages inden hver MabThera behandlingsserie og regelmæssigt op til 6

måneder efter afsluttet behandling, samt ved tegn på infektion (se pkt. 4.8).

Hudreaktioner

Alvorlige hudreaktioner har været rapporteret (se pkt. 4.8), såsom toksisk epidermal nekrolyse (Lyells

syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, hvoraf nogle havde dødelig udgang. Hvis en sådan

bivirkning skulle opstå med formodet relation til MabThera, skal behandlingen seponeres permanent.

Vaccination

Lægen bør gennemgå patientens vaccinationsstatus og bør om muligt, ajourføre alle vaccinationer i

overensstemmelse med gældende vaccinationsvejledninger inden igangsætning af MabThera

behandling. Vaccinationerne bør være gennemført mindst 4 uger inden første dosis af MabThera.

Sikkerheden ved vaccination med levende, virale vacciner efter behandling med MabThera er ikke

undersøgt. Derfor kan vaccination med levende, virale vacciner ikke anbefales samtidig med

MabThera behandling, eller mens der er perifer B-celle depletion.

Patienter, som behandles med MabThera, kan vaccineres med ikke-levende vacciner, men

responsraterne kan være nedsat. I et randomiseret studie blev patienter med reumatoid artrit behandlet

med MabThera og methotrexat eller med methotrexat alene. Responsraterne var sammenlignelige ved

vaccination med tetanus recall antigen (39 %

versus

42 %), der var reduceret respons over for

pneumokok polysaccharid vaccine (43 %

versus

82 % over for mindst to pneumokokantistof

serotyper) og over for KLH neoantigen (47 %

versus

93 %), når vaccinationen blev givet 6 måneder

efter MabThera-behandling. Hvis vaccination med ikke levende vacciner er nødvendig samtidig med

behandling med MabThera, bør vaccinationerne være gennemført mindst 4 uger inden næste

behandling med MabThera.

Ved gentagen behandling af patienter med reumatoid artrit med MabThera gennem et år er den

samlede erfaring, at andelen af patienter med positive antistoftitere over for S. pneumoniae, influenza,

mæslinger, røde hunde, skoldkopper og tetanustoksoid generelt var sammenlignelige til andelen ved

baseline

Samtidig/fortløbende anvendelse af andre DMARDs hos patienter med reumatoid artrit

Samtidig anvendelse af MabThera og andre antireumatiske behandlinger, end dem der er specificeret

under reumatoid artrit-indikation og dosering, anbefales ikke.

Sikkerheden af sekventiel brug af andre DMARDs (inklusive TNF-inhibitorer og andre biologiske

lægemidler) efter behandling med MabThera er kun undersøgt i begrænset omfang i kliniske studier

og kan ikke vurderes fuldstændigt (se pkt. 4.5). Tilgængelige data indikerer, at hyppigheden af

kliniske relevante infektioner er uændret, når disse terapier anvendes hos patienter, som tidligere er

blevet behandlet med MabThera. Sådanne patienter skal imidlertid observeres tæt for tegn på infektion,

hvis biologiske lægemidler og/eller DMARDs anvendes efter MabThera behandling.

Maligne sygdomme

Immunmodulerende lægemidler kan øge risikoen for maligne sygdomme. Baseret på begrænset

anvendelse af MabThera til patienter med reumatoid artrit (se pkt. 4.8) tyder de nuværende data ikke

på nogen øget risiko for malignitet. En potentiel risiko for udvikling af solide tumorer kan dog ikke

udelukkes på nuværende tidspunkt.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder 2,3 mmol (eller 52,6 mg) natrium pr. 10 ml hætteglas og 11,5 mmol

(eller 263,2 mg) natrium pr 50 ml hætteglas. Dette svarer til 2,6 % (for 10 ml hætteglas) og 13,2 %

(for 50 ml hætteglas) af WHO’s anbefalede maksimale daglige indtag af 2 g natrium for en voksen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På nuværende tidspunkt er der begrænsede data om mulige lægemiddelinteraktioner med MabThera.

Hos CLL-patienter synes samtidig administration af MabThera ikke at påvirke farmakokinetikken af

fludarabin eller cyclophosphamid. Desuden påvirkede fludarabin og cyclophosphamid tilsyneladende

ikke farmakokinetikken af MabThera.

Samtidig administration med methotrexat påvirkede ikke farmakokinetikken af MabThera hos

patienter med reumatoid artrit.

Patienter med humant anti-mus antistof (HAMA) eller anti-lægemiddel antistof (ADA) titere kan få

allergiske eller overfølsomhedsreaktioner, når de behandles med andre diagnostiske eller terapeutiske

monoklonale antistoffer.

Hos patienter med reumatoid artrit fik 283 patienter efterfølgende behandling med et biologisk

DMARD efter MabThera. Hos disse patienter var andelen af patienter, som fik klinisk relevant

infektion under MabThera-behandling, 6,01 per 100 patientår i forhold til 4,97 per 100 patientår efter

behandling med det biologiske DMARD.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker prævention under behandlingen og i 12 måneder efter

behandlingen med MabThera på grund af den lange retentionstid for rituximab hos B-celle-

depleterede patienter.

Graviditet

Det vides, at IgG-immunglobuliner kan passere placentabarrieren.

B-celle niveauer i spædbørn efter moderen havde været eksponeret for MabThera, er ikke undersøgt i

kliniske studier. Der foreligger ingen adækvate og velkontrollerede data fra studier hos gravide

kvinder, men der er dog beskrevet forbigående B-celle depletion og lymfocytopeni hos børn af mødre,

som har været eksponeret for MabThera under graviditeten. Tilsvarende virkning er observeret i

dyrestudier (se pkt. 5.3). Derfor bør MabThera ikke gives til gravide kvinder, medmindre den

potentielle gevinst opvejer den potentielle risiko.

Amning

Det vides ikke om rituximab udskilles i humanmælk. Eftersom maternelt IgG imidlertid udskilles i

humanmælk, og rituximab blev detekteret i mælk fra diegivende aber, bør kvinder ikke amme, når de

behandles med MabThera og i 12 måneder efter afsluttet MabThera behandling.

Fertilitet

Dyrestudier har ikke afsløret, at rituximab skulle have skadelig effekt på reproduktionsorganer.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af MabTheras indflydelse på evnen til at føre bil og betjene maskiner,

men den farmakologiske virkning og de indtil dato rapporterede bivirkninger tyder på, at MabThera

ikke, eller kun i ubetydelig grad, påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Erfaringer fra non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi hos voksne

Resumé af sikkerhedsprofilen

MabTheras sikkerhedsprofil ved non-Hodgkin-lymfom og CLL er baseret på data fra patienter fra

kliniske studier og fra post-marketing overvågning. Patienterne blev behandlet med enten MabThera

monoterapi (som induktionsbehandling eller vedligeholdelsesbehandling efter induktionsbehandling)

eller i kombination med kemoterapi.

De hyppigst observerede bivirkninger hos patienter, som fik MabThera var infusionsrelaterede

reaktioner, som forekom hos de fleste patienter under første infusion. Incidensen af infusionsrelaterede

symptomer aftager væsentligt med de følgende infusioner og er under 1 % efter 8 doser MabThera.

Der forekom infektioner (fortrinsvis bakterielle og virale) hos ca. 30-55 % af patienterne i de kliniske

studier hos patienter med NHL samt hos 30-50 % af patienterne i de kliniske studier med CLL.

De hyppigst beskrevne eller observerede alvorlige bivirkninger var:

Infusionsrelaterede reaktioner (herunder cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom), se pkt.

4.4.

Infektioner, se pkt. 4.4.

Kardiovaskulære hændelser, se pkt. 4.4.

Andre rapporterede alvorlige bivirkninger omfatter hepatitis B-reaktivering og PML (se pkt. 4.4.).

Tabel over bivirkninger

Hyppigheden af de bivirkninger, som er rapporteret ved MabThera alene eller i kombination med

kemoterapi, er sammenfattet i Tabel 3. Hyppigheden defineres som meget almindelig (

1/10),

almindelig (

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til < 1/100), sjælden (

1/10.000 til <

1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne angivet efter faldende alvorlighed.

De bivirkninger, som kun er set under overvågning efter markedsføring, og for hvilke, der ikke kunne

beregnes en hyppighed, er anført under ”ikke kendt”.

Tabel 3

Sammenfatning af bivirkninger, som blev rapporteret i kliniske studier eller under

post-marketing overvågning, hos patienter med NHL og CLL, som fik MabThera

monoterapi eller vedligeholdelsesbehandling med MabThera, eller i kombination med

kemoterapi

MedDRA

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

bakterielle og

virale

infektioner

bronkitis

sepsis,

pneumoni,

febril infektion,

herpes zoster,

luftvejs-

infektioner,

svampe-

infektioner,

infektioner af

ukendt ætiologi,

akut bronkitis,

sinusitis,

hepatitis B

alvorlig virus-

infektion

pneumocystis

jiroveci

progressiv

multifokal

leukoencefalo

pati

Blod og

lymfesystem

neutropeni,

leukopeni,

febril

neutropeni,

trombo-

cytopeni

anæmi,

pancytopeni,

granulocytopeni

koagulations

sygdomme,

aplastisk

anæmi,

hæmolytisk

anæmi,

lymf-

adenopati

forbigående

stigning i

serum IgM

neutropeni

Immunsystemet

infusions-

relaterede

reaktioner,

angioødem

hypersensitivitet

anafylaksi

tumorlyse-

syndrom,

cytokinfrigive

lsessyndrom

serumsygdom

infusions-

relateret akut,

reversibel

trombocyto-

peni

Metabolisme og

ernæring

hyperglykæmi,

vægttab, perifert

ødem,

ansigtsødem,

øget LD,

hypocalcæmi

Psykiske

forstyrrelser

depression,

nervøsitet

Nervesystemet

paræstesi,

hypoæstesi,

agitation,

insomni,

vasodilatation,

svimmelhed,

angst

dysgeusi

perifer

neuropati

facialis-

parese

kraniel

neuropati,

tab af andre

sanser

Øjne

forstyrrelse i

tåreudskillelsen,

konjunctivitis

svært synstab

Øre og labyrint

tinnitus,

øresmerter

høretab

Hjerte

myokardie-

infarkt

4 og 6

arytmier,

atrieflimren,

takykardi,

hjertesygdom

venstre

ventrikulært

svigt,

supra-

ventrikulær

takykardi,

ventrikulær

takykardi,

angina,

myokardie-

iskæmi,

bradykardi,

alvorlige

kardielle

sygdomme

4 og

hjerte-

insufficiens

og 6

MedDRA

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Vaskulære

sygdomme

hypertension,

orthostatisk

hypotension,

hypotension

vasculitis

(fortrinsvis

kutan),

leukocyto-

klastisk

vasculitis

Luftveje, thorax

og mediastinum

bronkospasmer

luftvejs-

sygdomme,

brystsmerter,

dyspnø, øget

hoste, rhinitis

astma,

bronchiolitis

obliterans,

lunge-

sygdomme,

hypoksi

interstitiel

lungesygdom

respirations-

svigt

lunge-

infiltrater

Mave-tarm-

kanalen

kvalme

opkastning

diarre,

mavesmerter,

dysfagi,

stomatitis,

obstipation,

dyspepsi,

anoreksi,

halsirritation

forstørret

abdomen

gastro-

intestinal

perforation

Hud og subkutane

væv

kløe, udslæt,

alopeci

urticaria,

svedtendens,

nattesved,

hudsygdomme

svære bulløse

hud-

reaktioner,

Stevens-

Johnsons

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyells

syndrom)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

hypertoni,

myalgier,

artralgier,

rygsmerter,

nakkesmerter,

smerter

Nyre- og urinveje

nyresvigt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsste

det

feber, kulde-

rystelser,

asteni,

hovedpine

tumorsmerter,

hedeture,

utilpashed,

kuldesyndrom,

træthed,

kulderystelser,

multiorgan-

svigt

smerter på

infusions-

stedet

Undersøgelser

nedsat IgG

niveauer

Hyppigheden var baseret på alle bivirkninger, uanset sværhedsgrad (fra lette til alvorlige bivirkninger), bortset fra

bivirkninger, som er markeret med “+”, hvor hyppigheden kun er baseret på alvorlige bivirkninger (NCI common toxicity

criteria ≥ grad 3). Der er kun angivet den højest observerede hyppighed fra studierne.

inkluderer reaktivering og primære infektioner. Frekvens er baseret på R-FC regime ved relaps/refraktær CLL

se også afsnittet om infektioner herunder

se også afsnittet om hæmatologiske bivirkninger herunder

se også afsnittet om infusionsrelaterede reaktioner herunder. Der er beskrevet sjældne tilfælde med dødelig udgang.

symptomer på kraniel neuropati. Forekom på forskellige tidspunkter op til flere måneder efter afslutningen af behandlingen

med MabThera

Fortrinsvis set hos patienter med tidligere hjertesygdom og/eller kardiotoksisk kemoterapi. For det meste forbundet med

infusionsrelaterede reaktioner

inklusive tilfælde med dødelig udgang

Følgende reaktioner blev indberettet som bivirkninger under de kliniske studier, men blev rapporteret

med samme eller lavere hyppighed i MabThera-armen, sammenlignet med kontrolarmene:

hæmatotoksicitet, infektioner hos neutropene patienter, urinvejsinfektioner, sensoriske forstyrrelser og

pyreksi.

Der blev beskrevet symptomer på infusionsrelateret reaktion hos mere end 50 % af patienterne i de

kliniske studier. De optrådte fortrinsvis under den første infusion, normalt under de første én til to

timer. Bivirkningerne omfattede fortrinsvis feber, kulderystelser og rigor. Andre symptomer omfattede

hedeture, angioødem, bronkospasmer, opkastning, kvalme, urticaria/nældefeber, træthed, hovedpine,

halsirritation, rhinitis, pruritus, smerter, takykardi, hypertension, hypotension, dyspnø, dyspepsi, asteni

og tegn på tumorlysesyndrom. Der forekom svære infusionsrelaterede reaktioner (som f.eks.

bronkospasmer eller hypotension) i op til 12 % af tilfældene.

I nogle tilfælde blev der også rapporteret om myokardieinfarkt, atrieflimren, lungeødem og akut

reversibel trombocytopeni. Eksacerbationer af hjertelidelser som angina pectoris, kongestiv

hjertesygdom eller alvorlige kardielle sygdomme (hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og atrieflimren),

lungeødem, multiorgansvigt, tumorlysesyndrom, cytokinfrigivelsessyndrom, nyresvigt og

respirationssvigt blev rapporteret med lavere eller ukendt hyppighed. Hyppigheden af

infusionsrelaterede bivirkninger aftog væsentligt med de efterfølgende infusioner og var under 1 %

efter den ottende behandlingsserie med MabThera.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infektioner

MabThera inducerede B-cellereduktion hos 70 % til 80 % af patienterne, men blev kun ledsaget af

nedsat serum-immunglobulin hos en mindre del af patienterne.

I de randomiserede studier var hyppigheden af lokale candidainfektioner og herpes zoster højere i den

arm, som indeholdt MabThera. Der blev rapporteret om svære infektioner hos ca. 4 % af de patienter,

der blev behandlet med MabThera monoterapi. Der blev set en højere infektionshyppighed, herunder

infektioner af grad 3 eller 4, under MabThera vedligeholdelsesbehandling i op til 2 år sammenlignet

med observationsgruppen. Der blev ikke rapporteret om kumulativ toksicitet med hensyn til

infektioner i en behandlingsperiode på 2 år. Derudover er der rapporteret om andre alvorlige

virusinfektioner under behandling med MabThera, enten nye, reaktiverede eller recidiverede. Heraf

var nogle fatale. De fleste patienter fik MabThera i kombination med kemoterapi eller som en del af

en hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Nogle eksempler på disse alvorlige virusinfektioner er

infektioner forårsaget af herpesvira (cytomegalovirus, varicella zoster virus og herpes simplex virus),

JC virus (progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)) og hepatitis C virus. Også i kliniske studier

er der rapporteret om tilfælde af fatal PML, som forekom efter sygdomsprogression og genbehandling.

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B, hvoraf de fleste forekom hos patienter,

som fik MabThera i kombination med cytotoksisk kemoterapi. Hos patienter med relaps/refraktær

CLL var incidensen af hepatitis B-infektioner af grad 3/4 (reaktivering og primær infektion) 2 % for

R-FC regimet

versus

0 % for FC regimet. Der er observeret progression af Kaposis sarkom hos

MabThera-eksponerede patienter med Kaposis sarkom. Disse tilfælde forekom hos ikke-godkendte

indikationer, og de fleste patienter var hiv-positive.

Hæmatologiske bivirkninger

I de kliniske studier med MabThera-monoterapi givet i 4 uger forekom hæmatologiske bivirkninger

hos en minoritet af patienterne; bivirkningerne var sædvanligvis lette og reversible. Svær (grad 3/4)

neutropeni forekom hos 4,2 % af patienterne, svær anæmi hos 1,1 %, og svær trombocytopeni hos

1,7 %. Under vedligeholdelsesbehandling med MabThera i op til 2 år blev der rapporteret om højere

hyppighed end i observationsgruppen af leukopeni (5 %

versus

2 %, grad 3/4) og neutropeni (10 %

versus

4 %, grad 3/4). Hyppigheden af trombocytopeni var lav (< 1 %, grad 3/4), og der var ingen

forskel mellem behandlingsarmene. I studier blev der under behandlingsforløbet sædvanligvis

rapporteret hyppigere om leukopeni grad 3/4 (R-CHOP 88 %

versus

CHOP 79 %, R-FC 23 %

versus

FC 12 %), neutropeni (R-CVP 24 %

versus

CVP 14 %; R-CHOP 97 %

versus

CHOP 88 %, R-FC

30 %

versus

FC 19 % ved tidligere ubehandlet CLL), pancytopeni (R-FC 3 %

versus

FC 1 % ved

tidligere ubehandlet CLL) ved MabThera i kombination med kemoterapi end ved kemoterapi alene.

Den højere hyppighed af neutropeni hos patienter behandlet med MabThera og kemoterapi var dog

ikke forbundet med en højere hyppighed af infektioner og infestationer sammenlignet med patienter,

som fik kemoterapi alene. Studier af tidligere ubehandlet og relaps/refraktær CLL har fastslået, at hos

op til 25 % af patienterne behandlet med R-FC var neutropeni forlænget (defineret som neutrofiltal,

der forblev under 1x10

/l mellem dag 24 og 42 efter sidste dosis) eller indtraf sent (defineret som

neutrofiltal under 1x10

/l senere end dag 42 efter sidste dosis hos patienter uden tidligere forlænget

neutropeni eller hos patienter, som restituerede før dag 42) efter behandling med MabThera plus FC.

Der blev ikke rapporteret om forskelle i hyppigheden af anæmi. Der blev rapporteret om nogle tilfælde

af sen neutropeni, som indtraf mere end fire uger efter den sidste MabThera-infusion. I CLL 1.

linjestudiet oplevede Binet C patienter i R-FC-armen flere bivirkninger sammenlignet med patienter i

FC-armen (R-FC 83 %

versus

FC 71 %). I relaps/refraktær CLL-studiet blev trombocytopeni af grad

3/4 rapporteret hos 11 % af patienterne i R-FC-gruppen sammenlignet med 9 % af patienterne i FC-

gruppen.

I studier med MabThera hos patienter med Waldenstroms makroglobulinæmi er der observeret

forbigående stigning i koncentrationerne af serum IgM efter påbegyndelse af behandlingen, som kan

være forbundet med hyperviskositet og relaterede symptomer. Den forbigående stigning i IgM vender

normalt tilbage til

baseline

inden 4 måneder.

Kardiovaskulære bivirkninger

Kardiovaskulære bivirkninger blev rapporteret hos 18,8 % af patienterne, som fik MabThera-

monoterapi under kliniske forsøg. De hyppigst rapporterede bivirkninger var hypotension og

hypertension. Under infusionen blev der rapporteret om arytmier af grad 3 eller 4 (herunder

ventrikulær og supraventrikulær takykardi) og angina pectoris. Under vedligeholdelsesbehandlingen

var hyppigheden af hjertesygdomme af grad 3/4 sammenlignelig mellem patienter behandlet i

MabThera-gruppen og i observationsgruppen. Kardiale hændelser (herunder atrieflimren,

myokardieinfarkt, venstre ventrikulært svigt og myokardieiskæmi) blev rapporteret som alvorlige

bivirkninger hos 3 % af patienterne, som fik MabThera sammenlignet med < 1 % i

observationsgruppen. I studier, som evaluerede MabThera i kombination med kemoterapi var

hyppigheden af arytmier af grad 3 og 4, fortrinsvis supraventrikulære arytmier, som f.eks. takykardi

og atrieflagren/atrieflimren, højere i R-CHOP-gruppen (14 patienter, 6,9 %) sammenlignet med

CHOP-gruppen (3 patienter, 1,5 %). Alle arytmier indtraf enten sammen med infusion af MabThera

eller havde relation til en prædisponerende tilstand som f.eks. feber, infektion, akut myokardieinfarkt

eller præeksisterende respiratorisk eller kardiovaskulær sygdom. Der blev ikke set forskelle mellem R-

CHOP- og CHOP-grupperne med hensyn til andre kardiale hændelser af grad 3 og 4, herunder

hjerteinsufficiens, myokardiesygdom og manifestationer af koronar arteriesygdom. Ved CLL var

incidensen af hjertesygdomme af grad 3 eller 4 lav både i 1. linjestudiet (4 % R-FC, 3 % FC) og i

relaps/refraktær studiet (4 % R-FC, 4 % FC).

Det respiratoriske system

Tilfælde af interstitiel lungesygdom, hvoraf nogle med dødelig udgang, er blevet rapporteret.

Neurologiske bivirkninger

I behandlingsperioden (induktionsbehandlingsfasen bestående af R-CHOP i højst 8 behandlingsserier)

fik fire patienter (2 %) i R-CHOP-armen, alle med kardiovaskulære risikofaktorer, tromboemboliske

cerebrovaskulære hændelser i den første behandlingsserie. Der var ingen forskel mellem

behandlingsgrupperne med hensyn til hyppigheden af andre tromboemboliske hændelser. Derimod fik

tre patienter (1,5 %) cerebrovaskulære hændelser i CHOP-armen, og alle forekom i

follow-up

perioden. Ved CLL var incidensen af sygdomme fra nervesystemet af grad 3 eller 4 lav både i 1. linje-

studiet (4 % R-FC, 4 % FC) og i relaps/refraktær studiet (3 % R-FC, 3 % FC).

Tilfælde af posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES)/reversibel posterior leukoencefalopati

syndrom (RPLS) er blevet rapporteret. Tegn og symptomer omfattede synsforstyrrelser, hovedpine,

kramper samt ændret mental tilstand, med eller uden tilhørende hypertension. Diagnosen PRES/RPLS

kræver bekræftelse ved en hjernescanning. I de rapporterede tilfælde var der kendte risikofaktorer for

PRES/RPLS, herunder patientens underliggende sygdom, hypertension, immunsuppressiv behandling

og/eller kemoterapi.

Gastrointestinale sygdomme

Hos patienter, der er behandlet med MabThera for non-Hodgkin-lymfom, er der i nogle tilfælde set

gastrointestinal perforation og i nogle tilfælde med dødelig udgang. I de fleste tilfælde blev MabThera

givet sammen med kemoterapi.

IgG-niveauer

I kliniske studier med MabThera som vedligeholdelsesbehandling af recidiveret/ refraktært follikulært

lymfom var de mediane IgG-niveauer under nedre referencegrænse (< 7 g/l) i både

observationsgruppen og MabThera-gruppen efter induktionsbehandlingen. I observationsgruppen steg

den mediane IgG-koncentration efterfølgende til over den nedre referencegrænse, men forblev

konstant i MabThera- gruppen. Andelen af patienter med IgG-niveauer under den nedre

referenceramme var ca. 60 % i MabThera gruppen i hele behandlingsperioden på 2 år, hvorimod den

faldt i observationsgruppen (36 % efter 2 år).

Der er observeret et mindre antal spontane og kasuistiske tilfælde af hypogammaglobulinæmi hos

pædiatriske patienter behandlet med MabThera. Nogle af tilfældene var svære og krævede

immunglobulin-substitutionsbehandling over lang tid. Konsekvenserne af B-celle-depletion over lang

tid hos pædiatriske patienter kendes ikke.

Hud og subkutane væv

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, nogle med dødelig

udgang, har været rapporteret meget sjældent.

Specielle populationer

MabThera monoterapi

Ældre (

65 år):

Hyppigheden af bivirkninger, uanset sværhedsgrad, og hyppigheden af grad 3/4 bivirkninger var ens

hos ældre, sammenlignet med yngre (< 65 år).

Udbredt sygdom

Patienter med udbredt sygdom havde en højere hyppighed af grad 3/4 bivirkninger end patienter uden

udbredt sygdom (25,6 %

versus

15,4 %). Hyppigheden af bivirkninger, uanset sværhedsgrad, var ens i

de to grupper.

Genbehandling

Andelen af patienter, der rapporterede bivirkninger efter genbehandling med flere MabThera serier var

sammenlignelig med andelen af patienter, der rapporterede bivirkninger efter induktionsbehandling

(alle bivirkninger og bivirkninger af grad 3/4)

Specielle populationer

MabThera kombinationsterapi

Ældre (

65 år):

Hyppigheden af grad 3/4 bivirkninger i blod og lymfesystemet var højere hos ældre patienter med

tidligere ubehandlet eller relaps/refraktær CLL, sammenlignet med hos yngre patienter (< 65 år).

Erfaringer med DLBCL/BL/B-ALL/BLL hos pædiatriske patienter

Resumé af sikkerhedsprofilen

Der er udført et åbent, randomiseret multicenterstudie, hvor LMB-kemoterapibehandling med eller

uden MabThera blev givet til pædiatriske patienter (i alderen ≥ 6 måneder til < 18 år) med tidligere

ubehandlet CD20 positivt DLBCL/BL/B-ALL/BLL i fremskredent sygdomsstadie.

Ialt 309 pædiatriske patienter fik MabThera og blev inkluderet i sikkerhedsanalysepopulationen. De

pædiatriske patienter, der blev randomiseret til LMB-kemoterapi-armen med MabThera, eller

inkluderet i enkelt-armsdelen af studiet, fik MabThera i doser på 375 mg/m

legemsoverfladeareal og

fik ialt seks intravenøse infusioner af MabThera (to i løbet af hver af de to induktionsbehandlinger og

én i løbet af hver af de to konsolideringsbehandlinger i LMB behandlingsplanen).

Sikkerhedsprofilen for MabThera hos pædiatriske patienter (i alderen ≥ 6 måneder til < 18 år) med

tidligere ubehandlet CD20 positivt DLBCL/BL/B-ALL/BLL i fremskredent sygdomsstadie var

generelt i overensstemmelse med den kendte sikkerhedsprofil for voksne patienter med NHL og CLL

med hensyn til type, art og alvorlighed. Tillæg af MabThera til kemoterapi resulterede i en øget risiko

for visse hændelser, herunder infektion (inklusive sepsis) sammenlignet med kemoterapi alene.

Erfaringer med reumatoid artrit

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den samlede sikkerhedsprofil for MabThera til behandling af reumatoid artrit stammer fra data fra

kliniske studier og fra post-marketing observationer.

Sikkerhedsprofilen for MabThera hos patienter med svær reumatoid artrit (RA) er sammenfattet i

afsnittene nedenfor. I kliniske studier fik mere end 3.100 patienter mindst en behandlingsserie og blev

fulgt i perioder, der varede fra 6 måneder til over 5 år. Ca. 2.400 patienter fik to eller flere

behandlingsserier, heraf fik over 1.000 patienter fem eller flere behandlingsserier.

Sikkerhedsinformationen, som er samlet efter markedsføring, afspejler den forventede

bivirkningsprofil, dvs. den som blev set i kliniske studier med MabThera (se pkt. 4.4).

Patienterne fik 2 x 1.000 mg MabThera med to ugers interval, derudover methotrexat (10-25 mg/uge).

MabThera-infusionen blev indgivet efter administration af en intravenøs infusion af 100 mg

methylprednisolon. Patienterne blev også behandlet med oral prednison i 15 dage.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne er angivet i tabel 4. Frekvenserne er defineret som meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til ≤ 1/100) og meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne angivet efter faldende alvorlighed.

De mest almindelige bivirkninger, der blev anset for at være relateret til administration af MabThera,

var infusionsrelaterede reaktioner. Den samlede forekomst af infusionsrelaterede reaktioner i kliniske

studier var 23 % ved første infusion og faldt ved følgende infusioner. Alvorlige infusionsrelaterede

reaktioner var ikke almindelige (0,5 % af patienterne) og blev hovedsageligt set under den første

behandlingsserie. Ud over de bivirkninger, som er set i kliniske studier af RA med MabThera, er

progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) (se pkt. 4.4) og serumsygelignende reaktion blevet

rapporteret efter markedsføring.

Tabel 4

Opsummering af bivirkningsreaktioner hos patienter med reumatoid artrit, som fik

MabThera i kliniske studier eller i forbindelse med post-marketing overvågning.

MedDRA

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Infektioner og

parasitære

sygdomme

øvre luftvejs-

infektion,

urinvejsinfektion

bronkitis,

sinuitis

gastroenteritis,

fodsvamp

PML,

reaktivering

af hepatitis B

Blod og

lymfesystem

neutropeni

neutropeni

serumsyge-

lignende

reaktion

Immunsystemet

infusions-

relaterede

reaktioner

(hypertension,

kvalme, udslæt,

pyreksi, kløe,

urticaria,

halsirritation,

hedeture,

hypotension,

rhinitis,

kulderystelser,

takykardi,

træthed,

orofaryngeale

smerter, perifert

ødem, erytem)

infusions-

relaterede

reaktioner

(generelt ødem,

bronkospasme,

hiven efter

vejret,

larynxødem

angioødem,

generaliseret

kløe, anafylaksi,

anafylaktoide

reaktioner)

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsst

edet

Metabolisme og

ernæring

hyper-

kolesterolæmi

Psykiske

forstyrrelser

depression, angst

Nervesystemet

hovedpine

paræstesi,

migræne,

svimmelhed,

iskias

Hjerte

angina

pectoris,

atrieflimren,

hjerte-

insufficiens,

myokardie-

infarkt

atrieflagren

Mave-tarm-

kanalen

dyspepsi, diarré,

gastroøsofageal

refluks, sår i

munden, smerter

i øvre del af

abdomen

MedDRA

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Hud og

subkutane væv

alopeci

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyells

syndrom),

Stevens-

Johnsons

syndrom

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

artralgier /

muskulo-

skeletale

smerter,

osteoartrit,

bursitis

Undersøgelser

nedsat IgM-

niveauer

nedsat IgG-

niveauer

Hyppigheden stammer fra laboratorie-værdier, som var indsamlet som en del af rutinemæssig laboratorie-overvågning i

kliniske studier

Hyppigheden stammer fra data efter markedsføring

Reaktioner, som forekommer inden for 24 timer efter infusion. Se også infusionsrelaterede reaktioner nedenfor.

Infusionsrelaterede reaktioner kan forekomme som følge af hypersensitivitet og/eller virkningsmekanismen.

Herunder observationer, som var indsamlet som en del af rutinemæssig laboratorie-overvågning

Inklusive dødelige tilfælde

Gentagne behandlingsserier

Gentagne behandlingsserier er forbundet med en bivirkningsprofil, som ligner den, som observeres

efter første eksponering. Efter første MabThera-eksponering var hyppigheden af alle bivirkninger

højest i løbet af de første 6 måneder og aftog derefter. Dette kan hovedsageligt tilskrives

infusionsrelaterede reaktioner (hyppigst under første behandlingsserie), reumatoid artrit-eksacerbation

og infektioner, som alle var hyppigere i de første 6 måneder af behandlingen.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner

Den hyppigste bivirkning efter administration af MabThera i kliniske studier var infusionsrelaterede

reaktioner (IRR) (se tabel 4). Blandt de 3.189 patienter, som blev behandlet med MabThera, fik 1.135

(36 %) mindst en IRR, og 733/3.189 (23 %) af patienterne fik en IRR efter første infusion i den første

MabThera-behandling. Forekomsten af IRR faldt ved efterfølgende infusioner. I kliniske studier fik

færre end 1 % (17/3.189) af patienterne en alvorlig IRR. Der var ingen IRR af 4. grad iflg. CTC og

ingen dødsfald, som skyldtes IRR i de kliniske studier. Andelen af hændelser af 3. grad iflg. CTC og

af IRR, som førte til seponering, faldt med antal behandlingsserier og var sjældne fra 3.

behandlingsserie og frem. Præmedicinering med intravenøs glukokortikoid reducerede forekomsten og

sværhedsgraden af IRR signifikant (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige infusionsrelaterede reaktioner med

dødelig udgang er rapporteret efter markedsføring.

I et studie designet til at evaluere sikkerheden af en hurtigere MabThera-infusion hos patienter med

reumatoid artrit kunne patienter med moderat til svær aktiv reumatoid artrit, som ikke havde oplevet

en alvorlig infusionsrelateret reaktion under eller inden for 24 timer efter deres første infusion, få en 2

timers intravenøs MabThera-infusion. Patienter med alvorlige infusionsreaktioner på en biologisk

behandling for reumatoid artrit i anamnesen, blev ekskluderet fra deltagelse. Incidensen, typen og

sværhedsgraden af infusionsrelaterede reaktioner var konsistent med, hvad der tidligere var observeret.

Ingen alvorlige infusionsrelaterede reaktioner blev observeret.

Infektioner

Den samlede hyppighed af infektioner var ca. 94 pr. 100 patientår hos patienter behandlet med

MabThera. Infektionerne var hovedsageligt lette til moderate og var som regel lokaliseret i de øvre

luftveje eller urinvejene. Hyppigheden af infektioner, som var alvorlige eller krævede i.v.-antibiotika,

var ca. 4 pr. 100 patientår. Hyppigheden af alvorlige infektioner viste ingen signifikant forøgelse efter

gentagne behandlingsserier med MabThera. Under kliniske studier har infektioner i de nedre luftveje

(inklusive pneumoni) været rapporteret med en forekomst i MabThera-armene svarende til

forekomsten i kontrolarmene.

Tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati med dødelig udgang er rapporteret efter

anvendelse af MabThera i forbindelse med behandling for autoimmune sygdomme, som inkluderer

reumatoid artrit og ikke-godkendte indikationer som systemisk lupus erythematosus (SLE) og

vaskulitis.

Der er rapporteret hepatitis B-reaktivering hos patienter med non-Hodgkins lymfom, som fik

MabThera i kombination med cytotoksisk kemoterapi (se non-Hodgkins lymfom). Der er meget

sjældent blevet rapporteret om reaktivering af hepatitis B-infektion hos RA-patienter, som får

MabThera (se pkt. 4.4)

Kardiovaskulære bivirkninger

Alvorlige kardielle bivirkninger blev rapporteret med en hyppighed på 1,3 pr. 100 patientår hos

patienter behandlet med MabThera sammenlignet med 1,3 pr. 100 patientår hos patienter behandlet

med placebo. Andelen af patienter, som oplevede kardielle bivirkninger (alle eller alvorlige), steg ikke

ved gentagne behandlingsserier.

Neurologiske bivirkninger

Tilfælde af posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES)/reversibel posterior leukoencefalopati

syndrom (RPLS) er blevet rapporteret. Symptomer omfattede synsforstyrrelser, hovedpine, kramper

samt ændret mental tilstand med eller uden tilhørende hypertension. Diagnosen PRES/RPLS skal

bekræftes ved hjernescanning. I de rapporterede tilfælde var der kendte risikofaktorer for PRES/RPLS,

herunder patientens underliggende sygdom, hypertension, immunsuppressiv behandling og/eller

kemoterapi.

Neutropeni

Neutropeni har været observeret under MabThera behandling og i de fleste tilfælde var den

forbigående og i mild eller moderat sværhedsgrad. Neutropeni kan forekomme flere måneder efter

indgivelse af MabThera (se pkt. 4.4).

I placebokontrollerede perioder af kliniske studier udviklede 0,94 % (13/1382) af MabThera-

behandlede patienter og 0,27 % (2/731) af placebo-behandlede patienter svær neutropeni.

Efter markedsføring har neutropeniske hændelser, herunder svær sent indsættende og vedvarende

neutropeni, sjældent været rapporteret. Nogle tilfælde har været forbundet med fatale infektioner.

Hud og subkutane væv

Der har meget sjældent været rapporteret toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-

Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang.

Abnorme laboratorieværdier

Der har været observereret hypogammaglobulinæmi (IgG eller IgM under nedre normalgrænse) hos

patienter med reumatoid artrit, som var behandlet med MabThera. Der var ikke stigning i den samlede

hyppighed af infektioner eller alvorlige infektioner efter udvikling af lavt IgG eller IgM (se pkt. 4.4)

Der er observeret et mindre antal spontane og kasuistiske tilfælde af hypogammaglobulinæmi hos

pædiatriske patienter behandlet med MabThera. Nogle af tilfældene var svære og krævede

immunglobulin-substitutionsbehandling over lang tid. Konsekvenserne af B-celle-depletion over lang

tid hos pædiatriske patienter kendes ikke.

Erfaring fra granulomatose med polyangiitis (GPA) og mikroskopisk polyangiitis (MPA)

Induktion af remission (GPA/MPA studie 1)

I GPA/MPA studie 1 blev 99 voksne patienter behandlet med MabThera (375 mg/m

, én gang

ugentligt i 4 uger) og glukokortikoider for induktion af remission af GPA og MPA (se pkt. 5.1).

De bivirkninger, der opsummeres i tabel 5, forekom alle med en hyppighed

5 % i MabThera-

gruppen og med en højere frekvens end sammenligningsgruppen.

Tabel 5

Bivirkninger opstået hos ≥ 5 % af voksne patienter i behandling med MabThera i

GPA/MPA studie 1 ,

og med en højere frekvens end sammenligningsgruppen, ved

måned 6.

MedDRA Systemorganklasse

Bivirkning

Rituximab

(n=99)

Infektioner og parasitære sygdomme

Urinvejsinfektion

Bronkitis

Herpes zoster

Nasofaryngitis

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni

Immunsystemet

Cytokinfrigivelsessyndrom

Metabolisme og ernæring

Hyperkaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Nervesystemet

Svimmelhed

Tremor

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Rødmen

Luftveje, thorax og mediastinum

Hoste

Dyspnø

Epistaxis

Nasal kongestion

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Dyspepsi

Obstipation

Hud og subkutane væv

Akne

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskelkramper

Artralgi

Rygsmerter

Muskelsvaghed

Muskuloskeletale smerter

Ekstremitetssmerter

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Perifert ødem

Undersøgelser

Nedsat hæmoglobin

Vedligeholdelsesbehandling (GPA/MPA studie 2)

I GPA/MPA studie 2 blev i alt 57 voksne patienter med svær, aktiv GPA og MPA behandlet med

MabThera for vedligeholdelse af remission (se pkt. 5.1).

Tabel 6

Bivirkninger opstået hos ≥ 5 % af voksne patienter i behandling med MabThera i

GPA/MPA studie 2, og ved en højere frekvens end sammenligningsgruppen.

MedDRA Systemorganklasse

Bivirkning

Rituximab

(n=57)

Infektioner og parasitære sygdomme

Bronkitis

Rhinitis

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Diarré

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Pyreksi

Influenzalignende symptomer

Perifert ødem

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Infusionsrelaterede reaktioner

Detaljer omkring infusionsrelaterede reaktioner er angivet i afsnittet ”Beskrivelse af udvalgte

bivirkninger”.

Den overordnede sikkerhedsprofil var i overensstemmelse med den i forvejen fastlagte

sikkerhedsprofil for MabThera i godkendte autoimmune indikationer, inklusiv GPA/MPA. Samlet set

oplevede 4 % af patienterne i MabThera-armen bivirkninger der ledte til seponering. De fleste

bivirkninger i MabThera-armen var lette til moderate i intensitet. Ingen patienter i MabThera-armen

havde dødelige bivirkninger.

De mest almindelige rapporterede hændelser betragtet som bivirkninger var infusionsrelaterede

reaktioner og infektioner.

Langtidsopfølgning (GPA/MPA studie 3)

I et langvarigt observationssikkerhedsstudie fik 97 patienter med GPA og MPA behandling med

MabThera (gennemsnitlig 8 infusioner [i intervallet 1-28]) i op til 4 år, efter lægens skøn og i henhold

til standard praksis. Den overordnede sikkerhedsprofil var i overensstemmelse med den i forvejen

fastlagte sikkerhedsprofil for MabThera i rheumatoid artrit og GPA/MPA, og ingen nye bivirkninger

blev rapporteret.

Pædiatrisk population

Et åbent, enkeltarmet studie blev udført hos 25 pædiatriske patienter med svær, aktiv GPA eller MPA.

Den samlede forsøgsperiode bestod af en 6-måneders remissionsinduktionsfase med en opfølgning i

minimum 18 måneder, i op til 4,5 år samlet. I opfølgningsfasen blev MabThera givet efter

investigatorens skøn (17 ud af 25 patienter modtog yderligere MabThera behandling). Samtidig

behandling med anden immunsuppressiv behandling var tilladt (se pkt. 5.1).

Bivirkninger blev betragtet som uønskede hændelser, der forekom med en hyppighed på ≥ 10%. Disse

inkluderede: infektioner (17 patienter [68%] i remissionsinduktionsfasen; 23 patienter [92%] i den

samlede forsøgsperiode), IRR’er (15 patienter [60%] i remissionsinduktionsfasen; 17 patienter [68%] i

den samlede forsøgsperiode) og kvalme (4 patienter [16%] i remissionsinduktionsfasen; 5 patienter

[20%] i den samlede forsøgsperiode).

I den samlede forsøgsperiode var MabTheras sikkerhedsprofil i overensstemmelse med den, der blev

rapporteret under remissionsinduktionsfasen.

MabTheras sikkerhedsprofil hos pædiatriske patienter med GPA eller MPA var i overensstemmelse

med den kendte sikkerhedsprofil, i forhold til type, art og sværhedsgrad, set hos voksne patienter i de

godkendte indikationer til autoimmune sygdomme, herunder GPA eller MPA.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner

I GPA/MPA studie 1 (studie af induktion af remission hos voksne) blev infusionsrelaterede reaktioner

defineret som enhver bivirkning, der opstod inden for 24 timer efter en infusion i

sikkerhedspopulationen, og som af investigator blev anset som værende infusionsrelateret. Af de 99

patienter, der blev behandlet med MabThera, oplevede 12 (12%) mindst én infusionsrelateret reaktion.

Alle infusionsrelaterede reaktioner var af CTC-grad 1 eller 2. Blandt de hyppigst forekommende

infusionsrelaterede reaktioner var cytokinfrigivelsessyndrom, ansigtsrødme, halsirritation og tremor.

MabThera blev givet i kombination med intravenøst glukokortikoid, som kan reducere incidensen og

sværhedsgraden af sådanne hændelser.

I GPA/MPA studie 2 (vedligeholdelsesstudie hos voksne) oplevede 7 ud af 57 (12 %) voksne patienter

i MabThera-armen mindst én infusionsrelateret reaktion. Forekomsten af symptomer på

infusionsrelaterede reaktioner var højest under eller efter første infusion (9 %) og faldt med

gentagende infusioner (< 4 %). Alle infusionsrelaterede reaktioner var lette eller moderate og de fleste

af dem blev rapporteret under systemorganklasserne; Luftveje, thorax og mediastinum og Hud og

subkutane væv.

I det kliniske studie hos pædiatriske patienter med GPA eller MPA blev de rapporterede IRR’er

overvejende set ved den første infusion (8 patienter [32%]) og faldt derefter over tid med antallet af

MabThera-infusioner (20% ved den anden infusion, 12% ved den tredje infusion og 8% ved den fjerde

infusion). De mest almindelige IRR symptomer rapporteret under remissionsinduktionsfasen var:

hovedpine, udslæt, rhinoré og pyreksi (8%, for hvert symptom). De observerede symptomer på IRR’er

svarede til dem, der ses hos voksne GPA- eller MPA-patienter, der blev behandlet med MabThera.

Størstedelen af IRR’er var grad 1 og grad 2, der var to ikke-alvorlige grad 3 IRR'er, og ingen

rapporterede grad 4 eller grad 5 IRR'er. En alvorlig grad 2 IRR (generaliseret ødem, som blev løst med

behandling) blev rapporteret hos en patient (se afsnit 4.4).

Infektioner

I GPA/MPA studie 1 var den samlede infektionshyppighed ca. 237 pr. 100 patientår (95%

konfidensinterval 197-285) ved det primære endepunkt ved måned 6. Infektionerne var hovedsageligt

lette til moderate og var som regel øvre luftvejsinfektioner, herpes zoster og urinvejsinfektioner.

Hyppigheden af alvorlige infektioner var ca. 25 pr. 100 patientår. Den hyppigst indberettede alvorlige

infektion i MabThera-gruppen var pneumoni med en forekomst på 4%.

I GPA/MPA studie 2 oplevede 30 ud af 57 (53 %) voksne patienter i MabThera-armen infektioner.

Forekomsten af infektioner af alle grader var sammenlignelig mellem armene. Infektionerne var

overvejende lette til moderate. De mest almindelige infektioner i MabThera-armen inkluderede øvre

luftvejsinfektioner, gastroenteritis, urinvejsinfektioner og herpes zoster. Forekomsten af alvorlige

infektioner var sammenlignelig i begge arme (cirka 12 %). Den mest almindelige, alvorlige infektion

rapporteret i MabThera-gruppen var let eller moderat bronkitis.

I det kliniske forsøg med pædiatriske patienter med svær, aktiv GPA og MPA var 91% af de

rapporterede infektioner ikke alvorlige og 90% var lette til moderate.

De mest almindelige infektioner i den samlede fase var: øvre luftvejsinfektioner (48%), influenza

(24%), konjunktivitis (20%), nasopharyngitis (20%), nedre luftvejsinfektioner (16%),

bihulebetændelse (16%), virale øvre luftvejsinfektioner (16%), øreinfektion (12%), gastroenteritis

(12%), faryngitis (12%), urinvejsinfektion (12%). Alvorlige infektioner blev rapporteret hos 7

patienter (28%) og inkluderede: influenza (2 patienter [8%]) og nedre luftvejsinfektion (2 patienter

[8%]) som de hyppigst rapporterede hændelser.

Maligniteter

I GPA/MPA studie 1 var malignitetshyppigheden blandt MabThera-behandlede patienter i det kliniske

studie med patienter med GPA eller MPA 2,00 pr. 100 patientår ved studiets slutning (da sidste patient

havde gennemført opfølgningsperioden). På baggrund af standardiserede incidensratioer synes

malignitetshyppigheden at svare til den, der tidligere er indberettet hos patienter med ANCA-

associeret vaskulitis.

I det pædiatriske kliniske forsøg blev der ikke rapporteret maligniteter med en opfølgningsperiode på

op til 54 måneder.

Kardiovaskulære bivirkninger

I GPA/MPA studie 1 blev kardielle bivirkninger rapporteret med en hyppighed på ca. 273 pr. 100

patientår (95% konfidensinterval 149-470) ved det primære endepunkt ved måned 6. Hyppigheden af

alvorlige kardielle bivirkninger var 2,1 pr. 100 patientår (95% konfidensinterval 3-15). De hyppigst

rapporterede bivirkninger var takykardi (4%) og atrieflimren (3%) (se pkt. 4.4).

Neurologiske bivirkninger

Tilfælde af posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES)/reversibel posterior leukoencefalopati

syndrom (RPLS) er blevet rapporteret ved autoimmune sygdomme. Symptomer omfattede

synsforstyrrelser, hovedpine, kramper samt ændret mental tilstand med eller uden tilhørende

hypertension. Diagnosen PRES/RPLS skal bekræftes ved hjernescanning. I de rapporterede tilfælde

var der kendte risikofaktorer for PRES/RPLS, herunder patientens underliggende sygdom,

hypertension, immunsuppressiv behandling og/eller kemoterapi.

Hepatitis B-reaktivering

Der er efter markedsføring indberettet få tilfælde af hepatitis B-reaktivering, nogle med dødeligt

udfald, blandt patienter med GPA eller MPA behandlet med MabThera.

Hypogammaglobulinæmi

Der er observeret hypogammaglobulinæmi (IgA, IgG eller IgM under den nedre normalgrænse) hos

voksne og pædiatriske patienter med GPA eller MPA behandlet med MabThera.

I GPA/MPA studie 1 hos voksne patienter havde henholdsvis 27%, 58% og 51% af patienterne i

Mabthera-gruppen med normale immunglobulin-niveauer ved

baseline

lave IgA-, IgG- og IgM-

niveauer ved måned 6 sammenlignet med henholdsvis 25%, 50% og 46% i cyclophosphamid-gruppen.

Hyppigheden af alle infektioner og alvorlige infektioner var ikke øget efter udvikling af lave niveauer

af IgA, IgG eller IgM.

I GPA/MPA studie 2 hos voksne patienter blev ingen klinisk relevante forskelle observeret mellem de

to behandlingsarme eller i fald af total immunoglobulin, IgG-, IgM- eller IgA-niveauer under studiet.

I det kliniske studie med pædiatriske patienter blev der for hele forsøgsperioden rapporteret en

hypogammaglobulinæmi hændelse for 3 af 25 (12%) patienter og 18 patienter (72%) havde langvarige

(defineret som Ig-niveauer under normalgrænsen i mindst 4 måneder) lave IgG niveauer (hvoraf 15

patienter også havde langvarig lav IgM). Tre patienter fik behandling med intravenøs immunoglobulin.

Baseret på begrænsede data kan der ikke drages sikre konklusioner om, hvorvidt langvarig lav IgG og

IgM førte til en øget risiko for alvorlig infektion hos disse patienter. Konsekvenserne af langvarig B-

celle-depletion hos pædiatriske patienter kendes ikke.

Neutropeni

I GPA/MPA studie 1 udviklede 24% af patienterne i MabThera-gruppen (ét forløb) og 23% af

patienterne i cyclophosphamid-gruppen neutropeni af CTC-grad 3 eller derover. Neutropeni var ikke

forbundet med en øget frekvens af alvorlige infektioner blandt MabThera-behandlede patienter.

I GPA/MPA studie 2 var hyppigheden af alle grader neutropeni 0 % for MabThera-behandlede

patienter vs. 5 % for azathioprin-behandlede patienter.

Hud og subkutane væv

Der har meget sjældent været rapporteret toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-

Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang.

Erfaring fra pemfigus vulgaris

Resumé af sikkerhedsprofilen i PV studie 1 (studie ML22196) og PV studie 2 (studie WA29330)

Sikkerhedsprofilen for MabThera i kombination med kortvarig lavdosis glukokortikoider til

behandling af patienter med PV blev undersøgt i et randomiseret, kontrolleret, åbent, multicenter fase

III-studie, der inkluderede 38 patienter med PV randomiseret til MabThera-gruppen (PV studie 1). De

patienter, der blev randomiseret til MabThera-gruppen, fik en initial dosis på 1.000 mg intravenøst på

studiedag 1 og endnu en dosis på 1.000 mg intravenøst på studiedag 15. En vedligeholdelsesdosis på

500 mg intravenøst blev administreret ved måned 12 og 18. Patienter kunne få 1.000 mg intravenøst

på tidspunktet for recidiv (se pkt. 5.1).

I PV studie 2, et randomiseret, dobbeltblindet,

dobbelt-dummy

, aktiv-komparator multicenterstudie,

der vurderede effekten og sikkerheden af MabThera sammenlignet med mycophenolatmofetil (MMF)

hos patienter med moderat til svær PV, der kræver orale kortikosteroider, modtog 67 PV-patienter

behandling med MabThera (initial dosis på 1.000 mg intravenøst på studiedag 1 og endnu en dosis på

1.000 mg intravenøst på studiedag 15, som gentages ved uge 24 og 26) i op til 52 uger (se pkt. 5.1).

Sikkerhedsprofilen for MabThera hos patienter med PV var konsistent med den etablerede

sikkerhedsprofil ved andre godkendte autoimmune indikationer.

Tabel over bivirkninger for PV studie 1 og 2

Bivirkninger fra PV studie 1 og 2 er opsummeret i tabel 7. I PV studie 1 blev bivirkninger defineret

som uønskede reaktioner forekommende med en hyppighed

5 % blandt MabThera-behandlede

patienter med PV og med en

2 % absolut forskel i forekomst mellem den MabThera-behandlede-

gruppe og standarddosis prednison-gruppen op til måned 24. Ingen patienter udgik af studiet på grund

af bivirkninger i studie 1. I PV studie 2 blev bivirkninger defineret som uønskede reaktioner

forekommende med en hyppighed

5 % hos patienterne i MabThera-armen og som blev vurderet som

værende relateret.

Tabel 7

Bivirkninger opstået hos MabThera-behandlede patienter med pemfigus vulgaris i

PV studie 1 (op til måned 24) og PV studie 2 (op til uge 52)

MedDRA Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Infektioner og parasitære sygdomme

Øvre luftvejsinfektion

Herpes virus infektion

Herpes zoster

Oral herpes

Konjunctivitis

Nasopharyngitis

Oral candidiasis

Urinvejsinfektion

Benigne, maligne og

uspecificerede tumorer (inkl.

cyster pg polypper)

Hudpapillom

Psykiske forstyrrelser

Vedvarende depressiv

lidelse

Svær depression

Irritabilitet

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed

Hjerte

Takykardi

Mave-tarm-kanalen

Smerter i den øvre del af

abdomen

Hud og subkutane væv

Alopeci

Pruritus

Urticaria

Hudsygdom

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Muskuloskeletale smerter

Artralgi

Rygsmerter

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Asteni

Pyreksi

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Infusionrelaterede

reaktioner*

* Infusionsrelaterede reaktioner for PV studie 1 inkluderede symptomer indsamlet ved næste

planlagte besøg efter hver infusion samt bivirkninger, der forekom på dagen eller dagen efter

infusionen. De mest almindelige symptomer på infusionsrelaterede reaktioner/foretrukken

term for PV studie 1 inkluderede hovedpine, kulderystelser, forhøjet blodtryk, kvalme, asteni

og smerte.

De mest almindelige symptomer på infusionsrelaterede reaktioner/foretrukken term for PV

studie 2 var dyspnø, erytem, hyperhidrose, rødmen/hedeture, hypotension/lavt blodtryk og

udslæt/pruritisk udslæt.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infusionsrelaterede reaktioner

Infusionsrelaterede reaktioner var almindelige (58 %) i PV studie 1. Næsten alle infusionsrelaterede

reaktioner var lette til moderate. Andelen af patienter, der oplevede en infusionsrelateret reaktion var

henholdsvis 29 % (11 patienter), 40 % (15 patienter), 13 % (5 patienter) og 10 % (4 patienter) efter

den første, anden, tredje og fjerde infusion. Ingen patienter fik afbrudt behandling på grund af

infusionsrelaterede reaktioner. Symptomerne på infusionsrelaterede reaktioner var lignende i type og

sværhedsgrad med dem set hos patienter med reumatoid artrit og GPA/MPA.

I PV studie 2, forekom infusionsrelaterede reaktioner primært ved den første infusion, og frekvensen

af infusionsrelaterede reaktioner faldt ved de efterfølgende infusioner: 17,9 %, 4,5 %, 3 % og 3 % af

patienterne oplevede infusionsrelaterede reaktioner ved henholdvis den første, anden, tredje og fjerde

infusion. Hos 11 ud af 15 patienter, der oplevede mindst én infusionsrelateret reaktion, var de

infusionsrelaterede reaktioner grad 1 eller 2. Hos 4 ud af 15 patienter blev grad ≥ 3 infusionsrelaterede

reaktioner rapporteret og medførte seponering af MabThera-behandlingen; tre af de fire patienter

oplevede alvorlige (livstruende) infusionsrelaterede reaktioner. Alvorlige infusionsrelaterede

reaktioner forekom ved den første (2 patienter) eller den anden (1 patient) infusion og forsvandt med

symptomatisk behandling.

Infektioner

I PV studie 1 oplevede14 patienter (37 %) i MabThera-gruppen behandlingsrelaterede infektioner

sammenlignet med 15 patienter (42 %) i standarddosis prednison-gruppen. De mest almindelige

infektioner i MabThera-gruppen var herpes simplex og zoster infektioner, bronkitis, urinvejsinfektion,

svampeinfektion og konjunktivitis. 3 patienter (8 %) i MabThera-gruppen oplevede et samlet antal på

5 alvorlige infektioner (

Pneumocystis jiroveci-

pneumoni, infektiøs trombose, intervertebral diskitis,

lungeinfektion,

Staphylococcal

-sepsis) og 1 patient (3 %) i standarddosis prednison-gruppen oplevede

1 alvorlig infektion (

Pneumocystis jiroveci-

pneumoni).

I PV studie 2 oplevede 42 patienter (62,7%) i MabThera-armen infektioner. De mest almindelige

infektioner i MabThera-gruppen var øvre luftvejsinfektion, nasopharyngitis, oral candidiasis og

urinvejsinfektion. Seks patienter (9%) i MabThera-armen oplevede alvorlige infektioner.

Laboratorie abnormiteter

I PV studie 2 blev der i MabThera-armen meget almindeligt efter infusion observeret forbigående fald

i lymfocyttal, drevet af fald i den perifere T-cellepopulation, samt et forbigående fald i fosforniveauer.

Disse fald blev betragtet som induceret af infusion med intravenøs methylprednisolon som

præmedicinering.

I PV studie 2 blev der almindeligt observeret lave IgG-niveauer, og meget almindeligt observeret lave

IgM-niveauer. Der var dog ingen tegn på en øget risiko for alvorlige infektioner efter udviklingen af

lav IgG eller IgM.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier hos mennesker med doser over den godkendte dosis af

intravenøse MabThera-formuleringer. Den højeste intravenøse MabThera-dosis, der til dato er testet

hos mennesker, er 5.000 mg (2.250 mg/m

), som er testet i et dosis-eskaleringsstudie med patienter

med kronisk lymfocytisk leukæmi. Der var ikke identificeret yderligere sikkerhedssignaler.

Hvis en patient får en overdosis, skal infusionen straks afbrydes, og patienten monitoreres tæt.

Efter markedsføring er der rapporteret fem tilfælde af MabThera-overdosering. Tre havde ingen

rapporterede bivirkninger. De to bivirkninger, som blev rapporteret, var influenzalignende symptomer

ved en dosis på 1,8 g rituximab og letal respirationssvigt ved en dosis på 2 g rituximab.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske, monoklonale antistoffer, ATC kode: L01X C02

Rituximab bindes specifikt til det transmembrane antigen, CD20, et non-glycosyleret phosphoprotein

som findes på præ-B og modne B-lymfocytter. Antigenet udtrykkes på > 95 % af alle B-celle non-

Hodgkin-lymfomer.

CD20 findes på både normale og på maligne B-celler, men ikke på tidlige forstadier, pro-B-celler,

normale plasmaceller eller andet normalt væv. Dette antigen ændres ikke efter antistof binding og

fjernes ikke fra celleoverfladen. CD20 cirkulerer ikke i plasmaet som et frit antigen og konkurrerer

derfor ikke for antistof binding.

Rituximabs Fab domæne bindes til CD20 antigenet på B-lymfocytter og Fc domænet kan rekruttere

immuneffektor funktioner til at mediere B-celle lysis. Mulige effektor medierede celle lysis

mekanismer inkluderer komplement afhængig cellulær cytotoksicitet (CDC) som et resultat af C1q

binding og antistof afhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) medieret ved en eller flere af Fc

receptorerne på overfladen af granulocytter, makrofager og NK celler. Rituximabs binding til CD20

antigenet på B-lymfocytter har vist også at inducere celledød via apoptose.

Det perifere B-celletal faldt til under normalområdet efter den første dosis af MabThera. Hos patienter

behandlet for maligne hæmatologiske sygdomme begyndte B-celleregenerering inden for 6 måneders

behandling og vendte normalt tilbage til normale niveauer inden for 12 måneder efter afsluttet

behandling, selvom det hos nogle patienter kan tage længere tid (op til en median restitutionstid på 23

måneder efter induktionsbehandling). Hos patienter med reumatoid artrit sås øjeblikkelig B-celle

depletering i perifert blod efter to infusioner af 1.000 mg MabThera med 14 dages interval. Antallet af

B-celler i perifert blod begyndte at stige fra uge 24. Tegn på gendannelse af B-celler blev observeret

hos størstedelen af patienterne ved uge 40, uanset om MabThera blev anvendt som monoterapi eller i

kombination med methotrexat. En lille andel af patienterne havde forlænget perifer B-celle-depletion,

der varede 2 år eller mere efter sidst MabThera-dosis. Hos patienter med GPA eller MPA faldt antallet

af B-celler i perifert blod til < 10 celler/mikroliter efter 2 ugentlige infusioner af rituximab 375 mg/m

og forblev på dette niveau hos de fleste patienter til måned 6. Størstedelen af patienterne (81 %) viste

tegn på B-celleregenerering med >10 celler/mikroliter ved måned 12; dette steg til 87% af patienterne

ved måned 18.

Klinisk erfaring ved non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

Follikulært lymfom

Monoterapi

Induktionsbehandling, 1 dosis ugentligt til i alt 4 doser

I det pivotale studie fik 166 patienter med recidiverende eller kemoterapi-resistent lavmalignt eller

follikulært B-celle NHL 375 mg/m

MabThera som intravenøs infusion én gang om ugen i fire uger.

Den samlede responsrate i intent-to-treat populationen var 48 % (95 % konfidensinterval: 41 % -

56 %) med 6 % komplet respons (CR) og 42 % partielt respons (PR). Den mediane tid indtil

progression var 13,0 måneder for responderende patienter. I en subgruppeanalyse var den samlede

responsrate højere hos patienter med histologisk subtype IWF B, C og D sammenlignet med subtype

IWF A (58 %

versus

12 %), højere hos patienter hvis største læsions længste diameter var < 5 cm

versus

> 7 cm (53 %

versus

38 %) og højere hos patienter med kemoterapifølsomt relaps

sammenlignet med kemoterapi-resistent relaps (defineret som en responsvarighed < 3 måneder) (50 %

versus

22 %). Den samlede responsrate hos patienter, som tidligere var behandlet med autolog

knoglemarvstransplantation var 78 %

versus

43 % hos patienter uden autolog

knoglemarvstransplantation. Hverken alder, køn, lymfomgrad, initial diagnose, tilstedeværelse eller

fravær af udbredt sygdom, normal eller høj LD, eller tilstedeværelse af ekstranodal sygdom havde

statistisk signifikant effekt (Fisher’s exact test) på responset på MabThera. Der blev set en statistisk

signifikant korrelation mellem responsrate og involvering af knoglemarven. 40 % af patienterne med

involvering af knoglemarven responderede sammenlignet med 59 % af patienterne uden involvering af

knoglemarven (p=0,0186). Dette fund kunne ikke bekræftes af en trinvis logistisk regressionsanalyse i

hvilken følgende faktorer blev identificeret som prognostiske faktorer: histologisk type, bcl-2

positivitet ved

baseline

, resistens overfor sidste kemoterapi og udbredt sygdom.

Induktionsbehandling, 1 dosis ugentligt til i alt 8 doser

I et enkelt-arms multicenterstudie fik 37 patienter med recidiveret elle kemoterapi-resistent lavmalignt

eller follikulært B-celle NHL 375 mg/m

MabThera som intravenøs infusion ugentligt i otte doser.

Den samlede responsrate var 57 % (95 % konfidensinterval: 41 % - 73 %; CR 14 % og PR 43 %) med

en median tid indtil progression, for responderende patienter, på 19,4 måneder (interval: 5,3-38,9

måneder).

Induktionsbehandling, udbredt sygdom, 1 dosis ugentligt til i alt 4 doser

I data sammenlagt fra tre studier fik 39 patienter med recidiveret eller kemoterapi-resistent, udbredt

sygdom (enkeltlæsion

10 cm i diameter), lavmalignt eller follikulært B-celle NHL 375 mg/m

MabThera som intravenøs infusion ugentligt i fire doser. Den samlede responsrate var 36 % (95 %

konfidensinterval: 21 % - 51 %; CR 3 % og PR 33 % med en median tid indtil progression, for

responderende patienter, på 9,6 måneder (interval: 4,5- 26,8 måneder).

Genbehandling, 1 dosis ugentligt til i alt 4 doser

I et enkelt-arms multicenterstudie blev 58 patienter med recidiveret elle kemoterapi-resistent

lavmalignt eller follikulært B-celle NHL, som havde opnået et objektivt klinisk respons efter en

tidligere serie med MabThera, genbehandlet med 375 mg/m

MabThera som intravenøs infusion

ugentligt i fire doser. Tre patienter havde fået 2 serier med MabThera før inklusion og fik således den

tredje serie i studiet. To patienter blev genbehandlet to gange under studiet. Den samlede responsrate

for de 60 genbehandlinger i studiet var 38 % (95 % konfidensinterval: 26 % – 51 %, CR 10 % og PR

28 %) med en median tid indtil progression, for responderende patienter, på 17,8 måneder (interval:

5,4 måneder - 26,6 måneder). Det svarer til, hvad der blev opnået efter den første serie med MabThera

(12,4 måneder).

Induktionsbehandling i kombination med kemoterapi

I et åbent, randomiseret studie blev 322 tidligere ubehandlede patienter med follikulært lymfom

randomiseret til enten CVP-kemoterapi (cyklophosphamid 750 mg/m

, vincristin 1,4 mg/m

op til

maksimalt 2 mg på dag 1 og prednisolon 40 mg/m

på dag 1-5) hver 3. uge i 8 serier eller til

MabThera 375 mg/m

i kombination med CVP (R-CVP). MabThera blev administreret på første dag

af hver behandlingsserie. I alt 321 patienter fik behandling (162 patienter fik R-CVP og 159 fik CVP)

og blev analyseret for effekt. Den mediane opfølgningstid for patienterne var 53 måneder. R-CVP var

signifikant bedre end CVP mht. det primære endepunkt, tid til behandlingssvigt (27 måneder

versus

6,6 måneder), p < 0,0001, log rank test). Andelen af patienter med tumorrespons (CR, Cru, PR) var

signifikant højere (p < 0,0001 chi square test) i R-CVP-gruppen (80,9 %) end i CVP-gruppen (57,2 %).

Behandling med R-CVP forlængede signifikant tiden til sygdomsprogression eller død, sammenlignet

med CVP; 33,6 måneder i forhold til 14,7 måneder (p < 0,0001, log-rank test).

Den mediane responsvarighed var 37,7 måneder i R-CVP-gruppen, og den var 13,5 måneder i CVP-

gruppen (p < 0,0001), log rank test).

Forskellen i den samlede overlevelse viste en stærk klinisk forskel (p=0,029, log rank test stratificeret

ved center): overlevelsesrater på 53 måneder var 80,9 % for patienter i R-CVP-gruppen i forhold til

71,1 % for patienter i CVP-gruppen.

Resultaterne fra tre andre randomiserede studier, hvor MabThera blev anvendt i kombination med

andre kemoterapibehandlinger end CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α), har også vist signifikante

forbedringer i responsrater, tidsafhængige parametre samt samlet overlevelse. Nøgleresultater fra alle

fire studier er opsummeret i tabel 8.

Tabel 8

Opsummering af nøgleresultater fra fire fase-III-randomiserede studier, der

evaluerer fordelene ved MabThera med forskellige kemoterapibehandlinger ved

follikulært lymfom

Studie

Behandling,

N

Median

FU,

måneder

ORR, %

CR,

%

Median

TTF/PFS/

EFS,

måneder

OS rates,

%

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

Median

TTP:

14,7

33,6

P<0,0001

53-måneder

71,1

80,9

p=0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP,

Median

TTF: 2,6 år

Ikke opnået

p < 0,001

18-måneder

p=0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

Median

PFS: 28,8

Ikke opnået

p < 0,0001

48-måneder

p=0,0096

FL2000

CHVP-IFN,

R-CHVP-

IFN, 175

Median

EFS: 36

Ikke opnået

p < 0,0001

42-måneder

p=0,029

EFS – Hændelsesfri overlevelse

TTP – Tid til progression eller død

PFS – Progressionsfri overlevelse

TTF – Tid til behandlingssvigt

OS rates – Overlevelsesrater ved analysetiden

Vedligeholdelsesbehandling

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom

I et prospektivt, ublindet, internationalt, multicenter fase III-studie fik 1.193 patienter med tidligere

ubehandlet, fremskredent follikulært lymfom induktionsbehandling med R-CHOP (n=881), R-CVP

(n=268) eller R-FCM (n=44) efter investigators valg. I alt 1.078 patienter responderede på

induktionsbehandling, hvoraf 1.018 blev randomiseret til MabThera vedligeholdelsesbehandling (n =

505) eller observation (n = 513). De to behandlingsgrupper var velbalancerede i forhold til

baseline

karakteristika og sygdomsstatus. MabThera-vedligeholdelsesbehandling bestod af en enkelt

MabThera-infusion på 375 mg/m

legemsoverfladeareal hver 2. måned indtil sygdomsprogression

eller i maksimalt 2 år.

De præ-specificerede primære analyser blev udført med en median observationstid på 25 måneder fra

randomisering. Vedligeholdelsesbehandling med MabThera resulterede i en klinisk relevant og

statistisk signifikant forbedring af det primære endepunkt investigatorbedømt progressionsfri

overlevelse, sammenlignet med observation hos patienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom

(tabel 9).

Signifikant fordel af vedligeholdelsesbehandling med MabThera blev også set for de sekundære

effektmål; hændelsesfri overlevelse (EFS), tid til næste anti-lymfom-behandling (TNLT), tid til næste

kemoterapibehandling (TNCT) og samlet responsrate (ORR) i den primære analyse (tabel 9).

Resultaterne af forlænget opfølgning af patienterne i studiet (median observationstid 9 år) bekræftede

langtidseffekterne af MabThera vedligeholdelsesbehandling i forhold til progressionsfri overlevelse,

hændelsesfri overlevelse, tid til næste anti-lymfom-behandling og tid til næste kemoterapibehandling

(tabel 9).

Tabel 9

Oversigt over effektdata for MabThera vedligeholdelsesbehandling versus

observation ved den protokol definerede primær analyse og efter 9 års median

opfølgningstid (final analyse)

Primær analyse

(median opfølgning: 25

måneder)

Final analyse

(median opfølgning: 9,0 år)

Observatio

n

N=513

MabThera

N=505

Observation

N=513

MabThera

N=505

Primært effektmål

Progressionsfri overlevelse (median)

4,06 år

10,49 år

log-rank p-værdi

<0,0001

<0,0001

hazard ratio

(95% KI)

risiko reduktion

0,50 (0,39, 0,64)

0,61 (0,52, 0,73)

Sekundært effektmål

Samlet overlevelse (median)

log-rank p-værdi

0,7246

0,7948

hazard ratio

(95% KI)

risiko reduktion

0,89 (0,45, 1,74)

1,04 (0,77, 1,40)

Hændelsesfri overlevelse (median)

38 måneder

4,04 år

9,25 år

log-rank p-værdi

<0,0001

<0,0001

hazard ratio

(95% KI)

risiko reduktion

0,54 (0,43, 0,69)

0,64 (0,54, 0,76)

TNLT (median)

6,11 år

log-rank p-værdi

0,0003

<0,0001

hazard ratio

(95% KI)

risiko reduktion

0,61 (0,46, 0,80)

0,66 (0,55, 0,78)

TNCT (median)

9,32 år

log-rank p-værdi

0,0011

0,0004

hazard ratio

(95% KI)

risiko reduktion

0,60 (0,44, 0,82)

0,71 (0,59, 0,86)

Samlet respons rate*

chi-i-anden-test p-værdi

<0,0001

<0,0001

odds ratio

(95% KI)

2,33 (1,73, 3,15)

2,43 (1,84, 3,22)

Komplet respons (CR/CRu) rate*

chi-i-anden-test p-værdi

<0,0001

<0,0001

odds ratio

(95% KI)

2,21 (1,65, 2,94)

2,34 (1,80, 3,03)

* Ved udgangen af vedligeholdelse/observation: resultaterne fra den finale analyse er baseret på en median observationstid på

73 måneder.

NR: Ikke opnået ved det kliniske skæringstidspunkt; TNCT: Tid til næste kemoterapibehandling; TNLT: Tid til næste anti-

lymfom-behandling; KI: konfidensinterval. .

MabThera vedligeholdelsesbehandling gav konsekvent fordel i alle testede prædefinerede

undergrupper: Køn (mand, kvinde), alder (< 60 år, ≥ 60 år), FLIPI-score (≤1, 2 eller ≥3),

induktionsbehandling (R-CHOP, R-CVP eller R-FCM) og uanset kvaliteten af respons på

induktionsbehandling (CR, CRu eller PR). Eksplorative analyser af fordelen ved

vedligeholdelsesbehandling viste en mindre udtalt effekt hos ældre patienter (> 70 år), dog var

stikprøvestørrelserne små.

Recidiveret/ refraktært follikulært lymfom

I et prospektivt, ublindet, internationalt, multicenter fase III-studie, blev 465 patienter med recidiveret/

refraktært follikulært lymfom i første omgang randomiseret til induktionsbehandling med enten CHOP

(cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon; n=231) eller MabThera plus CHOP (R-CHOP,

n=234). De to behandlingsgrupper var ligeligt fordelt med hensyn til

baseline

-karakteristika og

sygdomsstatus. De i alt 334 patienter, der opnåede komplet eller partiel remission efter

induktionsbehandlingen, blev efterfølgende randomiseret til MabThera-vedligeholdelsesbehandling

(n=167) eller observation (n=167). MabThera vedligeholdelsesbehandling bestod af en enkelt infusion

med MabThera på 375 mg/m

legemsoverflade administreret hver tredje måned indtil

sygdomsprogression eller i en periode på højst to år.

Den endelige effektanalyse inkluderede alle patienter randomiseret til begge dele af studiet. Efter en

median observationstid på 31 måneder for patienter randomiseret til induktionsfasen forbedrede

R-CHOP signifikant udfaldet af recidiveret/ refraktært follikulært lymfom i sammenligning med

CHOP (se tabel 10).

Tabel 10

Induktionsfase: Oversigt over effektdata for CHOP versus R-CHOP

(31 måneders median observationstid)

CHOP

R-CHOP

p-værdi

Risikoreduktion

1)

Primært

effektmål

74 %

87 %

0,0003

16 %

29 %

0,0005

58 %

58 %

0,9449

Estimater beregnet ved

hazard ratio

Seneste tumorrespons bedømt af investigator. Den “primære” statistiske undersøgelse af “respons” var

test for trend af CR

versus

versus

ingen respons (p< 0,0001)

Forkortelser: NA, ikke tilgængelig; ORR: samlet responsrate; CR: fuldstændigt respons; PR: partielt respons.

For patienter randomiseret til vedligeholdelsesdelen af studiet var den mediane observationstid

28 måneder fra vedligeholdelsesrandomiseringen. Vedligeholdelsesbehandling med MabThera gav en

klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring af det primære endpoint, PFS (tiden fra

vedligeholdelsesrandomiseringen til relaps, sygdomsprogression eller død) sammenlignet med

observation alene (p< 0,0001 log rank test). Den mediane PFS var 42,2 måneder i MabThera

vedligeholdelsesarmen sammenlignet med 14,3 måneder i observationsarmen. Ved anvendelse af Cox

regressionsanalyse var risiko for forekomst af progressiv sygdom eller død reduceret med 61 % med

MabThera vedligeholdelsesbehandling sammenlignet med observation (95 % konfidensinterval:

45 %-72 %). Kaplan-Meier estimeret sandsynlighed for progressionsfrihed ved 12 måneder var 78 % i

MabThera vedligeholdelsesgruppen mod 57 % i observationsgruppen. En analyse af den samlede

overlevelse bekræftede den signifikante fordel af MabThera vedligeholdelse fremfor observation

(p=0,0039 log-rank test). MabThera vedligeholdelsesbehandling reducerede risikoen for død med

56 % (95 % konfidensinterval: 22 %-75 %).

Tabel 11

Vedligeholdelsesfase: Oversigt over effektdata for MabThera versus observation

(28 måneders median observationstid)

Effektparametre

Kaplan-Meier estimat af den

mediane periode til hændelse (måneder)

Risiko-

reduktion

Observation

(N = 167)

MabThera

(N=167)

Log-rank

p-værdi

Progressionsfri overlevelse

(PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61 %

Samlet overlevelse

0,0039

56 %

Varighed til ny

lymfombehandling

20,1

38,8

<0,0001

50 %

Sygdomsfri overlevelse

16,5

53,7

0,0003

67 %

Analyse af undergrupper

CHOP

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

11,6

22,1

14,3

14,3

37,5

51,9

52,8

37,8

<0,0001

0,0071

0,0008

<0,0001

0,0348

0,0482

71 %

46 %

64 %

54 %

55 %

56 %

NR: ikke opnået; a: kun gældende for patienter, der opnåede fuldstændigt respons

Fordelen ved MabThera vedligeholdelsesbehandling blev bekræftet af alle undergruppeanalyser,

uafhængigt af induktionsbehandlingen (CHOP eller R-CHOP) eller graden af respons på

induktionsbehandlingen (CR eller PR) (tabel 11). MabThera-vedligeholdelsesbehandling forlængede

signifikant den mediane PFS hos patienter, der responderede på CHOP-induktionsbehandling (median

PFS 37,5 måneder

versus

11,6 måneder, p<0,0001) såvel som hos dem, der responderede på R-CHOP

induktionsbehandling (median PFS 51,9 måneder

versus

22,1 måneder, p=0,0071). Selvom

undergrupperne var små gav MabThera vedligeholdelsesbehandling en signifikant fordel i form af

samlet overlevelse både for patienter, der responderede på CHOP og for patienter, der responderede på

R-CHOP, dog er længere opfølgning nødvendig for at bekræfte denne observation.

Diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom hos voksne

I et åbent, randomiseret studie fik 399 tidligere ubehandlede, ældre patienter (60 – 80 år) med diffust

storcellet B-celle lymfom standard-CHOP kemoterapi (cyklophosphamid 750 mg/m

, doxorubicin

50 mg/m

, vinkristin 1,4 mg/m

op til maksimalt 2 mg på dag 1 og prednison 40 mg/m

/dag på dag 1-

5) hver 3. uge i 8 serier eller MabThera 375 mg/m

plus CHOP (R-CHOP). MabThera blev givet på

den første dag i en behandlingsserie.

Denne endelige effektanalyse inkluderede alle randomiserede patienter (197 CHOP, 202 R-CHOP) og

den mediane opfølgningsperiode var ca. 31 måneder. De to behandlingsgrupper var godt afbalanceret i

forhold til

baseline

karakteristik og sygdomsstatus. Den endelige analyse bekræftede, at R-CHOP

behandlingen var forbundet med klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring af længden af den

progressionsfrie overlevelse (de primære effektparametre var død, relaps, forværring af lymfomet eller

påbegyndelse af ny antilymfombehandling) (p=0,0001). Et Kaplan-Meier estimat af den

gennemsnitlige længde af den progressionsfrie overlevelse var 35 måneder for R-CHOP armen

sammenlignet med 13 måneder for CHOP armen. Dette repræsenterer en risikoreduktion på 41 %.

Estimaterne ved 24 måneders overlevelse var 68,2 % i R-CHOP armen sammenlignet med 57,4 % i

CHOP armen. En efterfølgende analyse af længden af overlevelsen, udført med en median

opfølgningsperiode på 60 måneder, bekræftede fordelene ved R-CHOP behandlingen i forhold til

CHOP behandlingen (p=0,0071), hvilket svarer til en risikoreduktion på 32 %.

Analysen af alle sekundære parametre (responsrate, progressionsfri overlevelse, sygdomsfri

overlevelse, varighed af respons) bekræftede behandlingseffekten af R-CHOP i forhold til CHOP. Den

samlede responsrate efter behandlingsserie 8 var 76,2 % i R-CHOP gruppen sammenlignet med

62,4 % i CHOP gruppen (p=0,0028). Risikoen for sygdomsprogression blev reduceret med 46 % og

risikoen for relaps med 51 %. I alle patientundergrupper (køn, alder, aldersjusteret IPI, Ann Arbor

stadie, ECOG, β2-mikroglobulin, LD, albumin, B-symptomer, udbredt sygdom, ekstranodale

lymfomer, knoglemarvspåvirkning) var risikoratioen for hændelsesfri overlevelse og samlet

overlevelse (R-CHOP sammenlignet med CHOP) mindre end henholdsvis 0,83 og 0,95. R-CHOP var

associeret med bedre udfald for både høj- og lavrisikopatienter i forhold til aldersjusteret IPI.

Kliniske laboratoriefund

Hos 67 patienter, der blev vurderet for humant anti-mus antistof (HAMA), fandtes intet respons. Af

356 patienter, der blev vurderet for anti-lægemiddel antistof (ADA), var 1,1 % (4 patienter) positive.

Kronisk lymfatisk leukæmi

I to åbne, randomiserede studier blev 817 tidligere ubehandlede patienter og 552 patienter med

relaps/refraktær CLL randomiseret til enten FC-kemoterapi (fludarabin 25 mg/m

, cyclophosphamid

250 mg/m

, på dag 1-3) hver 4. uge i 6 serier eller MabThera i kombination med FC (R-FC).

MabThera blev givet i en dosis på 375 mg/m

i første serie en dag før kemoterapi og i en dosis på

500 mg/m

på dag 1 i hver af de efterfølgende behandlingsserier. Patienter blev ekskluderet fra

relaps/refraktær CLL-studiet, hvis de tidligere havde været behandlet med monoklonale antistoffer,

eller hvis de var refraktære (defineret som manglende evne til at opnå partiel remission i mindst 6

måneder) over for fludarabin eller enhver anden nukleosidanalog. I alt blev 810 patienter (403 R-FC,

407 FC) i 1. linje-studiet (tabel 12a og tabel 12b) og 552 patienter (276 R-FC, 276 FC) i

relaps/refraktær studiet (tabel 13) analyseret for effekt.

Efter en median observationstid på 48,1 måneder i 1. linje-studiet var medianen for progressionsfri

overlevelse 55 måneder i R-FC-gruppen og 33 måneder i FC-gruppen (p < 0,0001, log-rank test).

Analyse af samlet overlevelse viste fortsat en signifikant fordel ved R-FC-behandling i forhold til FC-

kemoterapi (p=0,0319, log-rank test) (tabel 12a). Fordelen med hensyn til PFS blev konsistent

observeret i de fleste patientgrupper, som blev analyseret i forhold til sygdomsrisikoen ved

baseline

(dvs. Binet stadium A-C) (tabel 12b).

Tabel 12a

Førstelinjebehandling af kronisk lymfatisk leukæmi – sammenfatning af

resultaterne for effekt for MabThera plus FC versus FC alene - median

observationstid: 48,1 måneder

Effektparameter

Kaplan-Meier-estimat for

den mediane tid til hændelsen (måneder)

Risiko-

reduktion

FC

(N = 409)

R-FC

(N=408)

Log-rank

p-værdi

Progressionsfri overlevelse

(PFS)

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

Samlet overlevelse

0,0319

27 %

Hændelsesfri overlevelse

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Responsrate (CR, nPR eller PR)

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

n.a.

CR-rater

16,9 %

36,0 %

< 0,0001

n.a.

Responsvarighed*

36,2

57,3

< 0,0001

44 %

Sygdomsfri overlevelse

(DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Tid indtil ny behandling

47,2.

69,7

< 0,0001

42 %

Responsrate og CR-rater er analyseret med χ

-test. NR: ikke nået; n.a.: ikke relevant

*: gælder kun for patienter, som opnåede CR, nPR eller PR

**: gælder kun for patienter, som opnåede CR

Tabel 12b

Førstelinjebehandling af kronisk lymfatisk leukæmi

Hazard ratioer for progressionsfri overlevelse efter Binet stadium (ITT) - median

observationstid: 48,1 måneder

Progressionsfri overlevelse (PFS)

Antal patienter

Hazard ratio

(95% CI)

p-værdi

(Wald test,

ikke justeret)

FC

R-FC

Binet stadium A

0,39 (0,15;0,98)

0,0442

Binet stadium B

0,52 (0,41;0,66)

(<0,0001)

Binet stadium C

0,68 (0,49;0,95)

(0,0224)

CI: Konfidensinterval

I relaps/refraktær-studiet var medianen for progressionsfri overlevelse (det primære endepunkt) 30,6

måneder i R-FC-gruppen og 20,6 måneder i FC-gruppen (p=0,0002, log-rank test). I forhold til

sygdomsrisikoen ved

baseline

blev der observeret en fordel i form af PFS i næsten alle

patientundergrupper, som blev analyseret. En lille men ikke signifikant forbedring for den samlede

overlevelse blev rapporteret i R-FC-armen i forhold til FC-armen.

Tabel 13

Behandling af relapsed/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi - sammenfatning af

resultaterne for effekt for MabThera plus FC versus FC alene (median

observationstid: 25,3 måneder)

Effektparameter

Kaplan-Meier estimat for

den mediane tid til hændelsen (måneder)

Risiko-

reduktion

FC

(N = 276)

R-FC

(N=276)

Log-rank

p værdi

Progressionsfri overlevelse

(PFS)

20,6

30,6

0,0002

35 %

Samlet overlevelse

51,9

0,2874

17 %

Hændelsesfri overlevelse

19,3

28,7

0,0002

36 %

Responsrate (CR, nPR eller PR)

58,0 %

69,9 %

0,0034

n.a.

CR-rater

13,0 %

24,3 %

0,0007

n.a.

Responsvarighed*

27,6

39,6

0,0252

31 %

Sygdomsfri overlevelse

(DFS)**

42,2

39,6

0,8842

-6 %

Tid indtil ny CLL-behandling

34,2

0,0024

35 %

Responsrate og CR-rater er analyseret med χ

-test.

NR: ikke nået; n.a.: ikke relevant

*: gælder kun for patienter, som opnåede CR, nPR eller PR

**: gælder kun for patienter, som opnåede CR

Resultater fra andre støttende studier, som anvendte MabThera i kombination med andre

kemoterapiregimer (herunder CHOP, FCM, PC og PCM, bendamustin og cladribin) til behandling af

tidligere ubehandlede og/eller relaps/refraktære CLL-patienter, har også vist høje totale responsrater

med fordele i form af PFS-rater om end med moderat højere toksicitet (specielt myelotoksicitet). Disse

studier understøtter anvendelse af MabThera sammen med enhver kemoterapi.

Data fra omtrent 180 patienter, som tidligere var behandlet med MabThera, viste klinisk fordel

(inklusiv CR) og understøtter genbehandling med MabThera.

Pædiatrisk population

Der er udført et åbent, randomiseret multicenterstudie, hvor LMB-kemoterapi (kortikosteroider,

vincristin, cyclophosphamid, høj-dosis methotrexat, cytarabin, doxorubicin, etoposide og trippel

behandling [methotrexat/cytarabin/kortikosteroid] intratekal behandling) blev givet alene eller i

kombination med MabThera til pædiatriske patienter med tidligere ubehandlet CD20 positivt

DLBCL/BL/B-ALL/BLL i fremskredent sygdomsstadie. Fremskredent sygdomsstadie er defineret

som stadie III med forhøjet LDH niveau (“B-høj”), [LDH > to gange den institutionelle øvre grænse

for normalværdier for voksne (> Nx2)] eller ethvert stadie IV eller BAL. Patienterne blev

randomiserede til enten LMB-kemoterapi eller seks intravenøse infusioner MabThera i doser på 375

mg/m

legemsoverfladeareal i kombination med LMB-kemoterapi (to i løbet af hver af de to

induktionsbehandlinger og én i løbet af hver af de to konsoliderinsbehandlinger) i henhold til LMB-

behandlingsplanen. Ialt 328 randomiserede patienter var inkluderede i effektanalysen, hvor én patient

under 3 år modtog MabThera i kombination med LMB-kemoterapi.

De to behandlingsarme, LMB (LMB-kemoterapi) og R-LMB (LMB-kemoterapi med MabThera), var

godt afbalancerede i forhold til

baseline

karakteristika. Patienternes median alder var henholdsvis 7 og

8 år i LMB-armen og R-LMB-armen. Omtrent halvdelen af patienterne var i gruppe B (50,6% i LMB-

armen og 49,4% i R-LMB-armen), 39,6% i gruppe C1 i begge arme, og henholdsvis 9,8% og 11,0%

var i gruppe C3 i LMB- og R-LMB-armen. Baseret på Murphy stadieinddeling var de fleste patienter

enten BL stadie III (45,7% i LMB-armen og 43,3% i R-LMB-armen) eller B-ALL, CNS negative

(21,3% i LMB-armen og 24,4% i R-LMB-armen). Mindre end halvdelen af patienterne (45,1% i

begge arme) havde knoglemarvspåvirkning, og de fleste patienter (72,6% i LMB-armen og 73,2% i R-

LMB-armen) havde ingen påvirkning af CNS. Det primære effektendepunkt var EFS, hvor en

hændelse var defineret som forekomst af progressiv sygdom, relaps, 2. malignitet, dødsfald med

enhver årsag eller ingen respons påvist ved detektion af levende celler i overskud efter den anden

CYVE behandling, hvad end, der forekommer først. De sekundære effektendepunkter var OS og CR

(fuldstændig remission).

Ved den præ-specificerede interimanalyse med ca. 1 års median opfølgningstid blev der observeret

klinisk relevante forbedringer af det primære EFS-endepunkt med et 1-års estimat af raten på 94,2%

(95% konfidensinterval, 88,5% - 97,2%) i R-LMB-armen

versus

81,5% (95% konfidensinterval,

73,0% - 87,8%) i LMB-armen, og justeret Cox

hazard ratio

(HR) på 0,33 (95% konfidensinterval,

0,14 – 0,79). I henhold til anbefalinger fra IDMC (den uafhængige datamonitorerings-komité) baseret

på dette resultat, blev randomiseringen stoppet, og patienterne i LMB-armen fik lov til at skifte over til

behandling med MabThera.

Den primære effektanalyse blev udført på 328 randomiserede patienter med en median opfølgningstid

på 3,1 år. Resultaterne er beskrevet i tabel 14.

Tabel 14: Oversigt over primære effektdata (ITT populationen)

Analyse

LMB

(N = 164)

R-LMB

(N=164)

EFS

28 hændelser

10 hændelser

En-sidet log-rank test, p-værdi 0,0006

Justeret Cox HR 0,32 (90% konfidensinterval: 0,17; 0,58)

3-års EFS rater

82,3%

(95% konfidensinterval:

75,7%; 87,5%)

93,9%

(95% konfidensinterval:

89,1%; 96,7%)

OS

20 dødsfald

8 dødsfald

En-sidet log-rank test, p-værdi 0.0061

Justeret Cox model HR 0,36 (95% konfidensinterval: 0,16; 0,81)

3-års OS rater

87,3%

(95% konfidensinterval:

81,2%; 91,6%)

95,1%

(95% konfidensinterval:

90,5%; 97,5%)

CR rate

93,6%

(95% konfidensinterval:

88,2%; 97,0%)

94,0%

(95% konfidensinterval:

88,8%; 97,2%)

Den primære effektanalyse viste en EFS fordel ved at tilføje MabThera til LMB-kemoterapi i forhold

til LMB-kemoterapi alene, med en EFS HR på 0,32 (90% konfidensinterval, 0,17 – 0,58) ved en Cox

regressionsanalyse, som justerer for national gruppe, histologi og terapeutisk gruppe. Medens der ikke

blev observeret nogen større forskelle i antallet af patienter, der opnåede CR mellem de to

behandlingsgrupper, er fordelen ved at tilføje MabThera til LMB-kemoterapi også blevet vist i de

sekundære OS endepunkter med en OS HR på 0,36 (95% konfidensinterval, 0,16 – 0,81).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med MabThera i alle undergrupper af den pædiatriske population med follikulært lymfom og CLL og i

den pædiatriske population fra fødsel til < 6 måneder med CD20 positivt diffust storcellet B-celle

lymfom. Se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

Kliniske erfaringer ved reumatoid artrit

Effekt og sikkerhed af MabThera til lindring af symptomer og kliniske fund ved reumatoid artrit hos

patienter med et utilstrækkelig respons på TNF-hæmmere blev vist i et pivotalt, randomiseret,

kontrolleret, dobbeltblindet, multicenterstudie (studie 1).

Studie 1 evaluerede 517 patienter, som havde utilstrækkeligt respons eller intolerans over for

behandling med en eller flere TNF-hæmmere. Kvalificerede patienter havde aktiv reumatoid artrit

diagnosticeret ifølge kriterierne fra American College of Rheumatology (ACR). MabThera blev

administreret som to i.v.-infusioner med et interval på 15 dage. Patienterne fik 2 x 1.000 mg

intravenøs infusion af MabThera eller placebo i kombination med MTX. Alle patienter fik samtidig

60 mg oral prednison på dag 2 til 7 og 30 mg på dag 8 til 14 efter den første infusion. Det primære

endepunkt var andelen af patienter, der opnåede et ACR20-respons ved uge 24. Patienterne blev fulgt

efter uge 24 for langtidsendepunkter, inklusive en radiologisk vurdering i uge 56 og i uge 104. I løbet

af perioden mellem uge 24 og uge 56 blev 81 % af de oprindelige placebopatienter behandlet med

MabThera. Dette skete i forbindelse med en åben protokol ved forlængelse af studiet.

Studier med MabThera til patienter med tidlig reumatoid artrit (patienter, som ikke tidligere havde

været behandlet med methotrexat, og patienter, som havde et utilstrækkeligt respons på methotrexat,

men som endnu ikke var behandlet med TNF-alfa hæmmere) har nået deres primære endepunkt.

MabThera er ikke indiceret til disse patienter, da sikkerhedsdata for langvarig MabThera-behandling

er utilstrækkelig, specielt angående risikoen for udvikling af maligniteter og PML.

Resultat for sygdomsaktivitet

MabThera i kombination med methotrexat øgede signifikant andelen af patienter, der opnåede mindst

20 % forbedring i ACR-score, sammenlignet med patienter behandlet med methotrexat alene

(tabel 15). På tværs af alle udviklingsstudier var udbyttet af behandlingen sammenlignelig hos

patienterne uafhængigt af alder, køn, legemsoverfladeareal, race, antal tidligere behandlinger eller

sygdomsstatus.

Klinisk og statistisk signifikante forbedringer sås også på alle individuelle komponenter af ACR

respons (antal ømme og hævede led, patientens og lægens overordnede bedømmelse, funktionsindeks

score (HAQ), smerteevaluering og C-reaktivt protein (mg/dl)).

Tabel 15

Resultater for klinisk respons ved det primære endepunkt i studie 1 (ITT

populationen)

Resultat†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

(2 x 1.000 mg)

Studie 1

N= 201

N= 298

ACR20

36 (18%)

153 (51%)***

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

ACR70

3 (1%)

37 (12%)***

EULAR respons

(god/moderat)

44 (22 %)

193 (65 %)

Gennemsnits-

ændring i DAS

-0,34

-1,83***

resultat ved uge 24

Signifikant forskel fra placebo + MTX ved det primære tidspunkt: ***p ≤ 0,0001

I alle studier havde patienter behandlet med MabThera i kombination med methotrexat en signifikant

større reduktion i sygdomsaktivitetsscore (DAS28) end patienter behandlet med methotrexat alene

(tabel 15). Ligeledes blev et godt til moderat European League Against Rheumatism (EULAR)

respons i alle studier opnået af signifikant flere patienter behandlet med MabThera og methotrexat

sammenlignet med patienter behandlet med methotrexat alene (tabel 15).

Radiologisk respons

Strukturel ledskade blev vurderet radiologisk og udtrykt som ændring i modificeret Total Sharp Score

(mTSS) og dets bestanddele erosionsscore og score for ledspalteforsnævring.

Studie 1 blev udført med patienter, som havde haft utilstrækkeligt respons eller var intolerante over for

en eller flere behandlinger med TNF-hæmmere. Patienter, som fik MabThera i kombination med

methotrexat, udviste i uge 56 signifikant mindre radiologisk progression end patienter, der i starten

udelukkende havde fået methotrexat. Af de patienter, der i starten udelukkende fik methotrexat, fik

81 % MabThera enten som rescue-behandling i ugerne 16-24 eller i forlængelsen af studiet inden

uge 56. En højere andel af de patienter, der havde fået MabThera/MTX fra starten, havde ingen

erosionsprogression i løbet af de 56 uger (tabel 16).

Tabel 16

Radiologiske resultater ved 1 år i studie 1 (mITT population)

Placebo+MTX

MabThera +MTX

2 × 1.000 mg

Studie 1

(n = 184)

(n = 273)

Gennemsnitsændring fra

baseline

Modificeret Total Sharp Score

2,30

1,01

Erosionsscore

1,32

0,60

Score for ledspalteforsnævring

0,98

0,41

Andel af patienter uden radiologisk forandring

46 %

53 %, NS

Andel af patienter uden erosionsforandringer

52 %

60 %, NS

150 patienter, som oprindeligt var randomiseret til placebo + MTX i studie 1, fik mindst en behandlingsserie af rituximab +

MTX ved 1 år

* p < 0,05, ** p < 0,001. Forkortelser: NS = ikke signifikant

Hæmning af hastigheden af ledskadeprogression blev også observeret i længere tid. Radiologisk

analyse efter 2 år i studie 1 viste signifikant reduceret progression af strukturel ledskade hos patienter,

som fik MabThera i kombination med methotrexat, sammenlignet med patienter, som fik methotrexat

alene og viste også en signifikant højere andel af patienter uden ledskadeprogression over en periode

på 2 år.

Resultater for fysisk funktion og livskvalitet

Signifikant reduktion i funktionsindeks (HAQ-DI) og træthedsscore (FACIT-Fatigue) blev observeret

hos patienter, der blev behandlet med MabThera, sammenlignet med patienter behandlet med

methotrexat alene. Andelen af patienter behandlet med MabThera, som viste minimal klinisk relevant

ændring (MCID) i HAQ-DI (defineret som et fald i individuel total score på > 0,22) var også højere

end hos patienter, som fik methotrexat alene (tabel 17).

Signifikant forbedring i helbredsrelateret livskvalitet blev også vist med signifikant forbedring i både

den fysiske helbredsscore (PHS) og den mentale helbredsscore (MHS) i SF-36. Derudover opnåede en

signifikant højere andel af patienterne MCIDs for disse scores (tabel 17).

Tabel 17

Resultater for fysisk funktion og livskvalitet ved uge 24 i studie 1

Resultat†

Placebo+MTX

MabThera+MTX

(2 x 1.000 mg)

Gennemsnitsændring i HAQ-DI

n=201

n=298

-0,4

% HAQ-DI MCID

20 %

51 %

Gennemsnitsændring i FACIT-T

-0,5

-9,1

Gennemsnitsændring i SF-36 PHS

n=197

n=294

% SF-36 PHS MCID

13 %

48 %

Gennemsnitsændring i SF-36 MHS

% SF-36 MHS MCID

20 %

38 %

† Resultat ved uge 24

Signifikant forskel fra placebo ved det primære tidspunkt: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001

MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Effekt hos autoantistof (RF og/eller anti-CCP) seropositive patienter

Patienter, som er seropositive for reumafaktor (RF) og/eller antistoffer mod cyklisk citrullinerede

peptider (anti-CCP), og som blev behandlet med MabThera i kombination med methotrexat, viste et

øget respons sammenlignet med patienter, som var negative for begge.

Resultater for effekt hos patienter behandlet med MabThera, blev analyseret på basis af autoantistof –

status forud for påbegyndt behandling. Ved uge 24 havde patienter, som ved

baseline

var seropositive

for RF og/eller anti-CCP, en signifikant øget sandsynlighed for at opnå ACR20- og ACR50-repons

sammenlignet med seronegative patienter (p=0,0312 og p=0,0096) (tabel 18). Disse resultater blev

gentaget ved uge 48, hvor autoantistof-seropositivitet også signifikant øgede sandsynligheden for at

opnå ACR70. Ved uge 48 var det 2-3 gange mere sandsynligt for seropositive patienter at opnå ACR-

respons sammenlignet med seronegative patienter. Seropositive patienter havde desuden et signifikant

større fald i DAS28-ESR sammenlignet med seronegative patienter (figur 1).

Tabel 18

Sammenfatning af effekt baseret på autoantistof-status ved baseline

Uge 24

Uge 48

Seropositive

(n=514)

Seronegative

(n=106)

Seropositive

(n=506)

Seronegative

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71, 1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

20,9*

EULAR-respons (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Gennemsnitsændring

DAS28-ESR

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

Signifikante niveauer var defineret som

* p<0,05; **p<0,001, ***p<0,0001.

Figur 1:

Ændring fra DAS28-ESR-baseline baseret på autoantistof-status ved baseline

Langvarig effekt ved gentagne behandlingsserier

Gentagne behandlingsserier med MabThera i kombination med me

thotrexat

resulterede i vedvarende

forbedringer af kliniske symptomer på RA angivet ved ACR- DAS28-ESR- og EULAR-respons.

Forbedringerne var tydelige for alle patientpopulationer, som blev undersøgt (figur 2). Der blev

observeret vedvarende forbedring af fysisk funktion angivet ved HAQ-DI-score og andelen af

patienter, som opnåede MCID for HAQ-DI.

Figur 2:

ACR-respons for fire behandlingsserier (24 uger efter hver behandlingsserie (inden

for patient og besøg) hos patienter med et utilstrækkeligt respons over for TNF-

hæmmere (n=146)

Kliniske laboratorieresultater

Samlet blev 392/3.095 (12,7 %) af patienterne med reumatoid artrit testet positive for ADA i kliniske

studier efter behandling med MabThera. Udviklingen af ADA var ikke forbundet med klinisk

forværring eller øget risiko for reaktioner ved efterfølgende infusioner hos hovedparten af disse

patienter. Forekomst af ADA kan være forbundet med forværring af infusions- eller allergiske

reaktioner efter den anden infusion ved efterfølgende behandlingsserier.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

% af patienter

ACR20

ACR50

ACR70

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med MabThera i alle undergrupper af den pædiatriske population med autoimmun artrit (se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Klinisk erfaring ved granulomatose med polyangiitis (GPA) og mikroskopisk polyangiitis (MPA).

Induktion af remission hos voksne

I GPA/MPA studie 1 blev i alt 197 patienter i alderen 15 år og derover med svær, aktiv GPA (75%) og

MPA (24%) inkluderet og behandlet i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, non-

inferioritets-multicenterstudie med aktiv kontrolgruppe.

Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til daglig behandling med cyclophosphamid oralt

(2 mg/kg/dag) i 3-6 måneder eller MabThera (375 mg/m

) én gang ugentligt i 4 uger. Alle patienter i

cyclophosphamid-armen fik vedligeholdelsesbehandling med azathioprin under opfølgningen. I begge

arme fik patienterne intravenøs pulsbehandling med 1000 mg methylprednisolon (eller andet

glukokortikoid i ækvivalent dosis) pr. dag i 1-3 dage efterfulgt af oral prednison (1 mg/kg/dag, dog

højst 80 mg/dag). Nedtitrering af prednison skulle være gennemført 6 måneder efter start af

studiebehandling.

Det primære effektmål var opnåelse af fuldstændig remission ved måned 6, defineret som en

BVAS/WG-score (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis) på 0 og

ophørt glukokortikoidbehandling. Den præspecificerede non-inferioritetsmargin for

behandlingsforskel var 20%. Studiet viste non-inferioritet af MabThera i forhold til cyclophosphamid

med hensyn til fuldstændig remission (CR) ved måned 6 (tabel 19).

Der blev observeret effekt både hos nyligt diagnosticerede patienter og hos patienter med

recidiverende sygdom (tabel 20).

Tabel 19

Procentdel af voksne patienter, der opnåede fuldstændig remission ved måned 6

(ITT-population*)

MabThera

(n

99)

Cyclophosphamid

(n

98)

Behandlingsforskel

(MabThera-

cyclophosphamid)

Forekomst

63,6%

53,1%

10,6%

95,1%

konfidensinterval

3,2%; 24,3%)

*Værst tænkelige ekstrapolering

a Der blev vist non-inferioritet, idet den nedre grænse (

3,2%) var højere end den forud fastsatte non-

inferioritetsmargin (

20%).

b Konfidensintervallet på 95,1% afspejler et yderligere 0,001 alfa for at tage højde for en interims-effektanalyse.

Tabel 20

Fuldstændig remission ved måned 6 opgjort efter sygdomsstatus

MabThera

Cyclophosphamid

Forskel

(konfidensinterval

95%)

Alle patienter

n=99

n=98

Nyligt

diagnosticerede

n=48

n=48

Patienter med

recidiv

n=51

n=50

Fuldstændig remission

Alle patienter

63,6%

53,1%

10,6% (-3,2; 24,3)

Nyligt

diagnosticerede

60,4%

64,6%

−4,2% (−23,6; 15,3)

Patienter med

recidiv

66,7%

42,0%

24,7% (5,8; 43,6)

For de patienter, hvor der mangler data, ekstrapoleres ud fra det værst tænkelige scenarie.

Fuldstændig remission ved måned 12 og 18

I MabThera-gruppen opnåede 48% af patienterne fuldstændig remission ved måned 12, og 39% af

patienterne opnåede fuldstændig remission ved måned 18. I gruppen af patienter behandlet med

cyclophosphamid (efterfulgt af azathioprin med henblik på opretholdelse af fuldstændig remission)

opnåede 39% af patienterne fuldstændig remission ved måned 12 og 33% af patienterne fuldstændig

remission ved måned 18. Fra måned 12 til måned 18 observeredes 8 tilfælde af relaps i MabThera-

gruppen sammenlignet med 4 i cyclophosphamid-gruppen.

Laboratoriefund

I alt 23/99 (23%) af de MabThera-behandlede patienter i studiet med induktion af remission blev testet

positive for ADA ved måned 18. Ingen af de 99 MabThera-behandlede patienter var ADA-positive

ved screening. Der var ingen tilsyneladende tendens eller negativ påvirkning af tilstedeværelsen af

ADA på sikkerheden eller effekten i studiet med induktion til remission.

Vedligeholdelsesbehandling hos voksne

I alt 117 patienter (88 med GPA, 24 med MPA og 5 med nyre-begrænset antineutrofil cytoplasmisk

antistof (ANCA)-associeret vaskulitis) i sygdomsremission blev randomiseret til at få henholdsvis

azathioprin (59 patienter) eller MabThera (58 patienter) i et prospektiv, kontrolleret, åbent

multicenterstudie. Inkluderede patienter var 21 til 75 år og havde nyligt diagnosticeret eller

recidiverende sygdom i fuldstændig remission efter kombineret behandling med glukokortikoider og

pulsbehandling med cyclophosphamid. Størstedelen af patienterne var ANCA-positive ved diagnosen

eller i løbet af deres sygdomsforløb, havde histologisk bekræftet nekrotiserende små-kar vaskulitis

med en klinisk fænotype af GPA eller MPA eller nyre-begrænset ANCA-associeret vaskulitis, eller

begge.

Remissions-induktionsbehandling inkluderede intravenøs prednison, administreret på investigators

skøn, hos nogle patienter blev pulsbehandlinger med methylprednisolon givet forud for prednison, og

cyclophosphamid

pulsbehandlinger, indtil remission var opnået efter 4 til 6 måneder. Til den tid og

inden for højst 1 måned efter den sidste cyclophosphamid pulsbehandling blev patienterne

randomiseret til at få enten MabThera (to 500 mg intravenøse infusioner med to ugers mellemrum (på

dag 1 og dag 15) efterfulgt af 500 mg intravenøst hver 6. måned i 18 måneder) eller azathioprin

(administreret oralt i en dosis på 2 mg/kg/dag i 12 måneder, derefter 1,5 mg/kg/dag i 6 måneder og til

sidst 1 mg/kg/dag i 4 måneder (behandlingsophør efter disse 22 måneder)). Prednison-behandlingen

blev nedtitreret og holdt på en lav dosis (cirka 5 mg pr. dag) i mindst 18 måneder efter

randomiseringen. Prednison dosis nedtitrering og beslutningen om at stoppe prednison-behandling

efter måned 18 var op til investigators skøn.

Alle patienter blev fulgt til måned 28 (10 eller 6 måneder efter den sidste henholdsvis MabThera-

infusion eller azathioprin-dosis).

Pneumocystis jirovecii

pneumoni profylakse var påkrævet for alle

patienter med CD4+ T-lymfocyttal lavere end 250 pr. kubikmillimeter.

Det primære endepunkt var hyppigheden af større recidiver ved måned 28.

Resultater

Ved måned 28 opstod der større recidiver (defineret som genkomsten af kliniske og/eller laboratorie

tegn på vaskulitis-aktivitet ([BVAS] > 0), der kunne føre til organsvigt eller skade eller være

livstruende) hos 3 patienter (5 %) i MabThera-gruppen og 17 patienter (29 %) i azathioprin-gruppen

(p=0,0007). Mindre recidiver (ikke livstruende og som ikke involverede større organskader) opstod

hos 7 patienter i MabThera-gruppen (12 %) og 8 patienter i azathioprin-gruppen (14 %).

Den kumulative hyppighedskurve viste, at tiden til første større recidiv var længere hos patienter, der

blev behandlet med MabThera startende fra måned 2 og blev opretholdt til måned 28 (figur 3).

Figur 3. Kumulative hyppighed over tid til første større recidiv

Antal af patienter med større recidiv

Azathioprin

Rituximab

Antal af patienter i risiko

Azathioprin

Rituximab

Note: Patienter blev censoreret ved måned 28, hvis ikke de havde et recidiv.

Laboratorie evalueringer

I alt 6 ud af 34 (18 %) MabThera-behandlede patienter fra det kliniske studie med

vedligeholdelsesbehandling udviklede ADA. Der var ingen tilsyneladende tendens eller negativ

indvirkning ved tilstedeværelsen af ADA på sikkerheden eller effekten i det kliniske studie med

vedligeholdelsesbehandling.

Overlevelsestid (måneder)

Patienter med første større recidiv

i procent

Pædiatrisk population

Granulomatose med polyangiitis (GPA) og mikroskopisk polyangiitis (MPA)

Studie WA25615 (PePRS) var et åbent, enkeltarmet, ukontrolleret multicenterstudie med 25

pædiatriske patienter (≥ 2 til <18 år) med svær, aktiv GPA eller MPA. Patienternes medianalder i

studiet var: 14 år (interval: 6-17 år), og størstedelen af patienterne (20/25 [80%]) var piger. I alt havde

19 patienter (76%) GPA og 6 patienter (24%) MPA ved

baseline

. Atten (18) patienter (72%) havde

nyligt diagnosticeret sygdom ved inklusion i studiet (13 patienter med GPA og 5 patienter med MPA)

og 7 patienter havde recidiverende sygdom (6 patienter med GPA og 1 patient med MPA).

Studiedesignet bestod af en indledende 6 måneders remissionsinduktionsfase med en minimum 18

måneders opfølgning til maksimalt 54 måneder (4,5 år) samlet. Patienterne skulle modtage mindst 3

doser intravenøs methylprednisolon (30 mg/kg/dag, ikke over 1 g/dag) inden den første intravenøse

MabThera-infusion. Hvis det var klinisk indiceret, kunne der gives yderligere daglige doser (op til tre)

af intravenøs methylprednisolon. Remissionsinduktionsregimet bestod af fire ugentlige intravenøse

MabThera-infusioner i doser af 375 mg/m

legemsoverflade på studiedag 1, 8, 15 og 22 i kombination

med oral prednisolon eller prednison på 1 mg/kg/dag (maks. 60 mg/dag) nedtitreret til 0,2 mg/kg/dag

minimum (maks. 10 mg/dag) efter måned 6. Efter remissionsinduktionsfasen kunne patienterne, efter

investigators skøn, modtage yderligere MabThera-infusioner fra eller med måned 6 for at opretholde

PVAS remission og kontrollere sygdomsaktivitet (inklusive progressiv sygdom eller udbrud) eller for

at opnå første remission.

Alle 25 patienter gennemførte alle fire ugentlige intravenøse infusioner i remissionsinduktionsfasen på

6 måneder. I alt 24 ud af 25 patienter gennemførte mindst 18 måneders opfølgning.

Formålet med studiet var at evaluere MabTheras sikkerhed, PK-parametre og effekt hos pædiatriske

patienter med GPA og MPA (≥ 2 til <18 år). Effektmålene for studiet var eksplorative og blev primært

vurderet ved anvendelse af det pædiatriske vaskulitisaktivitetsresultat (PVAS) (tabel 21).

Kumulativ glukokortikoid-dosis (intravenøs og oral) ved måned 6:

I studiet WA25915 opnåede 24 ud af 25 patienter (96%) oral glukokortikoid-nedtitrering til 0,2

mg/kg/dag (eller mindre end eller lig med 10 mg/dag, hvis denne er lavere) ved eller efter måned 6 af

den protokoldefinerede orale steroid-nedtitrering.

Der blev observeret en reduktion i median oral glukokortikoidbrug fra uge 1 (median = 45 mg

prednisonækvivalent dosis [IQR: 35 - 60]) til måned 6 (median = 7,5 mg [IQR: 4-10]), som

efterfølgende blev opretholdt efter måned 12 (median = 5 mg [IQR: 2-10]) og måned 18 (median = 5

mg [IQR: 1-5]).

Opfølgende behandling

I løbet af den samlede studieperiode modtog patienterne mellem 4 og 28 MabThera-infusioner (i op til

4,5 år [53,8 måneder]). Patienterne modtog op til 375 mg/m

x 4 MabThera, ca. hver 6. måned, efter

investigators skøn. I alt modtog 17 af 25 patienter (68%) yderligere behandling med rituximab ved

eller efter måned 6 indtil afslutning af studiet (

Common Close Out)

. Ud af disse 17 patienter modtog

14 patienter yderligere behandling med rituximab mellem måned 6 og måned 18.

Tabel 21: Studie WA25615 (PePRS) - PVAS remission ved måned 1, 2, 4, 6, 12 og 18

Tid til opfølgning

Antal af respondenter i PVAS remission

(responsrate [%])

n=25

95% konfidens-

interval

Måned 1

0,0%; 13,7%

Måned 2

1 (4,0%)

0,1%; 20,4%

Måned 4

5 (20,0%)

6,8%; 40,7%

Måned 6

13 (52,0%)

31,3%; 72,2%

Måned 12

18 (72,0%)

50,6%; 87,9%

Måned 18

18 (72,0%)

50,6%; 87,9%

PVAS = det pædiatriske vaskulitisaktivitetsresultat

PVAS-remission er defineret ved en PVAS på 0 og opnået glukokortikoid-nedtitrering til 0,2 mg/kg/dag (eller 10

mg/dag, hvis denne er lavere)

effektresultaterne er eksplorative og der blev ikke foretaget nogen formel statistisk test for disse endepunkter

Mabthera, behandling (375 mg/m

x 4 infusioner) op til måned 6 var identitisk for alle patienter.

Opfølgningsbehandling efter måned 6 var efter investigatorens skøn.

Evaluering af laboratorie data

I alt 4 af 25 patienter (16%) udviklede ADA i den samlede studieperiode. Begrænsede data viser, at

der ikke var observeret nogen tendens for de bivirkninger, der blev rapporteret hos ADA-positive

patienter.

Der var ingen tydelig tendens eller negativ påvirkning af tilstedeværelsen af ADA på sikkerhed eller

effekt i de kliniske forsøg på pædiatriske patienter med GPA og MPA.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at indsende resultaterne af studier

med MabThera hos pædiatriske patienter <2 år med svær, aktiv GPA eller MPA. Se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

Klinisk erfaring ved pemfigus vulgaris

PV studie 1 (studie ML22196)

Effekt og sikkerhed af MabThera i kombination med kortvarig lavdosis glukokortikoid (prednison)

behandling blev evalueret hos nyligt diagnosticerede patienter med moderat til svær pemfigus (74

patienter med pemfigus vulgaris (PV) og 16 med pemfigus foliaceus (PF)) i et randomiseret, åbent,

kontrolleret, multicenterstudie. Patienterne var mellem 19 og 79 år og havde ikke tidligere fået

behandling for pemfigus. I PV-populationen havde 5 (13 %) patienter i MabThera-gruppen og 3 (8 %)

patienter i standarddosis prednison-gruppen moderat sygdom, og 33 (87 %) patienter i MabThera-

gruppen og 33 (92 %) patienter i standarddosis prednison-gruppen havde svær sygdom i henhold til

sygdomssværhedsgrad defineret ved

Harman’s

kriterier.

Patienterne blev stratificeret efter

baseline

sygdomssværhedsgrad (moderat eller svær) og

randomiseret i forholdet 1:1 til behandling med enten MabThera og lavdosis prednison eller

standarddosis prednison. Patienter, der blev randomiseret til MabThera-gruppen, fik en initial

intravenøs infusion på 1.000 mg MabThera på studiedag 1 i kombination med 0,5 mg/kg/dag oral

prednison nedtitreret over 3 måneder, hvis de havde moderat sygdom, eller 1 mg/kg/dag oral

prednison nedtitreret over 6 måneder, hvis de havde svær sygdom, og fik endnu en intravenøs infusion

på 1.000 mg på studiedag 15. En vedligeholdelsesinfusion af MabThera 500 mg blev administreret

ved måned 12 og 18. Patienter, der blev randomiseret til standarddosis prednison-gruppen, fik en

initial dosis på 1 mg/kg/dag oral prednison nedtitreret over 12 måneder, hvis de havde moderat

sygdom, eller 1,5 mg/kg/dag oral prednison nedtitreret over 18 måneder, hvis de havde svær sygdom.

Patienter i MabThera-gruppen, som oplevede recidiv, kunne få en yderligere infusion med MabThera

1.000 mg i kombination med genindført eller optitreret prednison-dosis. Vedligeholdelses- og

recidivinfusioner blev ikke administreret senere end 16 uger efter den tidligere infusion.

Studiets primære formål var fuldstændig remission (fuldstændig epitelisering og fravær af nye og/eller

etablerede læsioner) ved måned 24 uden brug af prednison-behandling i to eller flere måneder (CRoff

2 måneder).

Resultater af PV studie 1

Studiet viste statistisk signifikante resultater af MabThera og lavdosis prednison over standarddosis

prednison ved at opnå CRoff

2 måneder ved måned 24 hos PV-patienter (se tabel 22).

Tabel 22

Procentdel af patienter med PV, som opnåede fuldstændig remission uden

kortikoid-behandling i to eller flere måneder ved måned 24 (ITT-population – PV)

Rituximab +

Prednison

N = 38

Prednison

N = 36

p-værdi

95 %

konfidensinterval

Antallet af respondenter

(respons-rate (%))

34 (89,5 %)

10 (27,8 %)

< 0,0001

61,7 % (38,4, 76,5)

p-værdi er fra

Fisher’s exact test

med mid-p korrektion

95 % konfidensinterval er korrigeret

Newcombe

interval

Antallet af patienter behandlet med rituximab plus lavdosis prednison uden prednison-behandling eller

behandlet minimalt (prednison dosis på 10 mg eller mindre pr. dag) viser en steroidbesparende

virkning ad MabThera sammenlignet med patienter behandlet med standarddosis prednison over

behandlingsperioden på 24 måneder (figur 4).

Figur 4. Antallet af patienter uden kortikosteroid-behandling eller behandlet med minimalt

kortikosteroid (≤ 10mg/dag) over tid

Post-hoc retrospektiv laboratorieevaluering

I alt 19 ud af 34 (56 %) patienter med PV, som blev behandlet med MabThera, testede positive for

ADA antistoffer ved måned 18. Den kliniske relevans af dannelsen af ADA hos MabThera-

behandlede patienter med PV er uklar.

PV studie 2 (studie WA29330)

I et randomiseret, dobbeltblindet,

dobbelt-dummy

, aktiv-komparator multicenterstudie blev effekten og

sikkerheden af MabThera sammenlignet med MMF vurderet hos patienter med moderat til svær PV,

der modtog 60-120 mg/dag oral prednison eller tilsvarende (1,0-1,5 mg/kg/dag) ved studiestart og

nedtitreret for at nå en dosis på 60 eller 80 mg/dag på dag 1. Patienterne havde en bekræftet diagnose

af PV indenfor de sidste 24 måneder og med tegn på moderat til svær sygdom (defineret som en

samlet

Pemphigus Disease Area Index

, PDAI, aktivitetsscore på ≥ 15).

135 patienter blev randomiseret til behandling med MabThera 1.000 mg administreret på dag 1, dag

15, uge 24 og uge 26 eller oral MMF 2 g/dag i 52 uger i kombination med 60 eller 80 mg oral

prednison med det formål at nedtitrere til 0 mg/dag prednison ved uge 24.

Det primære effektmål for dette studie var at evaluere effekten af MabThera sammenlignet med MMF

til opnåelse af vedvarende komplet remission ved uge 52. Vedvarende komplet remission defineres

som opnåelse af heling af læsioner uden nye aktive læsioner (dvs. PDAI-aktivitetsscore på 0) mens

patienter får 0 mg/dag prednison eller tilsvarende, og opretholdelse af dette respons i mindst 16 på

hinanden følgende uger i løbet af de 52 ugers behandlingsperiode.

Resultater af PV studie 2

Studiet viste MabTheras superioritet i forhold til MMF i kombination med et nedtitrerende forløb af

orale kortikosteroider til opnåelse af CR

off

-kortikosteroid ≥ 16 uger ved uge 52 hos PV-patienter

(tabel 23). Flertallet af patienter i modificeret

intent-to-treat

(mITT) populationen var nyligt

diagnosticeret (74 %) og 26 % af patienterne havde etableret sygdom (sygdomsvarighed ≥ 6 måneder

og havde tidligere fået behandling for PV).

Tabel 23

Procentdel af PV-patienter, der opnåede vedvarende komplet remission uden

kortikosteroidbehandling i 16 uger eller mere, ved uge 52 (modificeret ITT-

population)

MabThera

(N=62)

(N=63)

Difference (95%

konfidensinterval)

p-værdi

Antal

responderende

(responsrate [%])

Nyligt

diagnosticeret

patienter

Patienter med

etableret sygdom

25 (40,3 %)

19 (39,6 %)

6 (42,9 %)

6 (9,5 %)

4 (9,1 %)

2 (10,5 %)

30,80 % (14,70 %,

45,15 %)

<0,0001

MMF = mycophenolatmofetil.

Nyligt diagnosticerede patienter = sygdomsvarighed < 6 måneder eller ingen tidligere

behandling for PV.

Patienter med etableret sygdom = sygdomsvarighed ≥ 6 måneder og har tidligere fået

behandling for PV.

Cochran-Mantel-Haenszel test er anvendt for p-værdi.

Analysen af alle sekundære parametre (inklusive kumulativ oral kortikosteroiddosis, det samlede antal

af sygdomsopblussen og ændring i helbredsrelateret livskvalitet, målt ved

Dermatology Life Quality

Index

(DLQI)), bekræftede statistisk signifikante resultater af MabThera sammenlignet med MMF.

Der blev kontrolleret for multiplicitet ved testning af sekundære endepunkter.

Glukokortikoideksponering

Den kumulative orale kortikosteroiddosis var signifikant lavere hos patienter behandlet med

MabThera. Den mediane (min, maks.) kumulative prednisondosis ved uge 52 var 2775 mg (450,

22180) i MabThera-gruppen sammenlignet med 4005 mg (900, 19920) i MMF-gruppen (p = 0,0005).

Sygdomsopblussen

Det samlede antal af sygdomsopblussen var signifikant lavere hos patienter, der blev behandlet med

MabThera sammenlignet med MMF (6 vs. 44, p <0,0001), og der var færre patienter, der havde

mindst en sygdomsopblussen (8,1 % vs. 41,3 %).

Laboratoriefund

Ved uge 52 testede i alt 20 ud af 63 (31,7 %) (19 behandlingsinducerede og 1 behandlingsforstærkede)

MabThera-behandlede PV-patienter positive for ADA. Der var ingen tilsyneladende negativ

påvirkning af tilstedeværelsen af ADA på sikkerhed eller effekt i PV studie 2.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Non-Hodgkin-lymfom hos voksne

Baseret på en populationsfarmakokinetisk undersøgelse af 298 patienter med NHL, som fik enkelte

eller flere infusioner af MabThera alene eller i kombination med CHOP-kemoterapi (anvendte

MabTheradoser varierede fra 100 til 500 mg/m

), vurderedes den non-specifikke clearance (CL

), den

specifikke clearance (CL

), hvor B-celler eller tumor sandsynligvis bidrager, og det centrale

kompartments distributionsvolumen til (V

) til at være henholdsvis 0,14 l/dag, 0,59 l/dag og 2,7 l. Den

estimerede mediane terminale eliminationshalveringstid af MabThera var 22 dage (spændvidde 6, 1-

52 dage).

Baseline

af antallet af CD-19 positive celletal og størrelsen af målte tumorbyrde, forklarer

noget af variationen i CL

af MabThera fra 161 patienter, som fik 375 mg/m

ugentlig i 4 uger som

intravenøs infusion. Patienter med højere CD-19 positive celletal og eller tumorbyrde havde en højere

. Selvom der korrigeredes for CD-19 positive celletal og størrelsen af tumorbyrde, var der stadig

store interindividuelle variationer i CL

varierede i forhold til kroppens overfladeareal og CHOP

kemoterapi. Forskellen i kroppens overfladeareal (1,53 – 2,32 m

) og samtidig behandling med CHOP

kemoterapi, bidrog til den relativt ringe variation i V

(27,1 % og 19,0 %). Alder, køn, race og WHO

performance status havde ingen effekt på MabTheras farmakokinetik. Denne analyse antyder, at

doseringsjusteringer baseret på de testede variable ikke forventes at give en relevant reduktion i den

farmakokinetiske variation.

Fire doser på 375 mg/m

MabThera blev givet som intravenøs infusion med ugentlige intervaller til

203 patienter med NHL og som ikke tidligere var behandlet med MabThera. Den gennemsnitlige C

efter den 4. infusion var 486 µg/ml (spændvidde 77,5 µg/ml – 996,6 µg/ml). Rituximab kunne

detekteres i patienternes serum i op til 3-6 måneder efter færdiggørelse af den sidste behandling.

Otte doser på 375 mg/m

MabThera blev givet som intravenøs infusion med ugentlige intervaller til 37

patienter med NHL. Efter hver infusion steg den gennemsnitlige C

, fra et gennemsnit på 243 µg/ml

(spændvidde 16-582 µg/ml) efter den første infusion til 550 µg/ml (spændvidde 171 – 1177 µg/ml)

efter den ottende infusion.

Den farmakokinetiske profil af MabThera, når det blev givet som 6 infusioner af 375 mg/m

kombination med 6 serier af CHOP kemoterapi, var sammenlignelig med den for MabThera indgivet

som monoterapibehandling.

DLBCL/BL/B-ALL/BLL hos pædiatriske patienter

I det kliniske studie med pædiatriske patienter med DLBCL/BL/B-ALL/BLL, blev farmakokinetikken

undersøgt i en undergruppe på 35 patienter i alderen 3 år og derover. Farmakokinetikken var

sammenlignelig imellem de to aldersgrupper (

3 til

<

12 år

versus

12 til <18 år). Efter to intravenøse

infusioner af 375 mg/m

MabThera i hver af de to induktionsserier (serie 1 og 2) efterfulgt af én

intravenøs infusion af 375 mg/m

MabThera i hver af de to konsolideringsserier (serie 3 og 4) var den

maksimale koncentration højest efter den fjerde infusion (serie 2) med et geometrisk gennemsnit på

g/ml, og derefter efterfulgt af lavere geometriske gennemsnitlige maksimale koncentrationer

(serie 4: 247

g/ml). I dette doseringsregimen blev

trough

-niveauerne opretholdt (geometrisk

gennemsnit: 41,8 µg/ml (præ-dosis serie 2; efter 1 serie), 67,7 µg/ml (præ-dosis serie 3, efter 2 serier)

og 58,5 µg/ml (præ-dosis serie 4, efter 3 serier)). Den mediane eliminationshalveringstid hos

pædiatriske patienter i alderen 3 år og derover var 26 dage.

De farmakokinetiske karakteristika af MabThera hos pædiatriske patienter med DLBCL/BL/B-

ALL/BLL svarede til det, der blev set hos voksne patienter med NHL.

Der er ingen farmakokinetisk data tilgængelige i aldersgruppen ≥ 6 måneder to < 3 år, men

populationsfarmakokinetisk forudsigelse understøtter den sammenlignelige systemisk eksponering

(AUC, Ctrough) i denne aldersgruppe sammenlignet med ≥ 3 år (Tabel 24). Mindre baseline-tumor

størrelse er relateret til højere eksponering på grund af lavere tidsafhængig clearance. Systemiske

eksponeringer påvirket af forskellige tumorstørrelser forbliver imidlertid indenfor

eksponeringsområdet, som var effektivt og havde en acceptabel sikkerhedsprofil.

Tabel

24:

Forventede

farmakokinetiske

parametre

efter

Rituximab

doseringsregimer

hos

pædiatiske patienter DLBCL/BL/B-ALL/BLL

Aldersgruppe

≥ 6 mdr til < 3 år

≥ 3 til < 12 år

≥ 12 til < 18 år

trough

(µg/ml)

47,5 (0,01-179)

51,4 (0,00-182)

44,1 (0,00-149)

1-4 serier

(µg*dag/ml)

13501 (278-31070)

11609 (135-31157)

11467 (110-27066)

Resultaterne er præsenteret som median (min – max); C

trough

er præ-dosis serie 4,

Kronisk lymfatisk leukæmi

I kombination med fludarabin og cyclophosphamid blev MabThera givet til CLL-patienter som en

intravenøs infusion i en dosis på 375 mg/m

ved første behandlingsserie og øget til en dosis på

500 mg/m

for hver af de 5 efterfølgende behandlingsserier. Efter den femte 500 mg/m

infusion var

den gennemsnitlige C

(N=15) 408 µg/ml (spændvidde 97 – 764 µg/ml), og den gennemsnitlige

terminale halveringstid var 32 dage (spændvidde 14 – 62 dage).

Reumatoid artrit

Efter to intravenøse infusioner af MabThera i en dosis på 1.000 mg med to ugers interval, var den

gennemsnitlige halveringstid 20,8 dage (i intervallet 8,58 dage til 35,9 dage), den gennemsnitlige

systemiske clearance var 0,23 l/dag (i intervallet 0,091 til 0,67 l/dag) og det gennemsnitlige

steady-

state

fordelingsvolumen var 4,6 l (i intervallet 1,7 til 7,51 l). Farmakokinetisk analyse af populationen

af de samme data gav sammenlignelige gennemsnitlige værdier for systemisk clearance og

halveringstid; henholdsvis 0,26 l/dag og 20,4 dage. Farmakokinetisk analyse af populationen viste, at

legemsoverflade og køn var de mest signifikante co-variable, til forklaring af inter-individuel variation

i farmakokinetiske parametre. Efter justering for legemsoverflade, havde mandlige personer et højere

fordelingsvolumen og en hurtigere clearance end kvindelige personer. Den kønsrelaterede

farmakokinetiske forskel anses ikke for at være klinisk relevant, og dosisjustering er ikke nødvendig.

Der er ingen tilgængelige farmakokinetiske data om patienter med lever- eller nyreinsufficiens.

Farmakokinetikken for rituximab blev vurderet efter to i.v.-doser på 500 mg og 1.000 mg på dag 1 og

15 i fire studier. I alle disse studier var farmakokinetikken for rituximab proportional med dosis inden

for det begrænsede dosisinterval, som blev undersøgt. Efter første infusion varierede gennemsnittet for

for serum-rituximab fra 157 til 171

g/ml for doseringen på 2 x 500 mg og fra 298 til 341

g/ml

for doseringen på 2 x 1.000 mg. Efter den anden infusion varierede gennemsnittet for C

fra 183 til

g/ml for doseringen på 2 x 500 mg og fra 355 til 404

g/ml for doseringen på 2 x 1.000 mg. Den

gennemsnitlige terminale halveringstid for elimination varierede fra 15 til 16 dage for

doseringsgruppen 2 x 500 mg og fra 17 til 21 dage for doseringsgruppen 2 x 1.000 mg. Gennemsnittet

for C

var 16 til 19 % højere efter anden infusion sammenlignet med den første infusion for begge

doser.

Farmakokinetikken for rituximab blev vurderet efter to i.v.-doser på 500 mg og 1.000 mg efter

genbehandling i den anden behandlingsserie. Efter første infusion varierede gennemsnittet for C

serum-rituximab fra 170 til 175

g/ml for doseringen på 2 x 500 mg og fra 317 til 370

g/ml for

doseringen på 2 x 1.000 mg. Efter den anden infusion var gennemsnittet for C

g/ml for

doseringen på 2 x 500 mg og varierede fra 377 til 386

g/ml for doseringen på 2 x 1.000 mg. Efter

anden infusion i den anden behandlingsserie var den gennemsnitlige terminale halveringstid for

elimination 19 dage for doseringsgruppen 2 x 500 mg og varierede fra 21 til 22 dage for

doseringsgruppen 2 x 1.000 mg. De farmakokinetiske parametre for rituximab var sammenlignelige

for de to behandlingsserier.

De farmakokinetiske parametre hos patienter i populationen, der responderer utilstrækkeligt på anti-

TNF-behandling, var efter den samme dosis (2 x 1.000 mg, i.v. med 2 ugers mellemrum)

sammenlignelig med en gennemsnitlig maksimal serumkoncentration på 369 μg/ml og en

gennemsnitlig terminal halveringstid på 19,2 dage.

Granulomatose med polyangiitis (GPA) og mikroskopisk polyangiitis (MPA)

Voksne patienter

Baseret på den farmakokinetiske populationsanalyse af data fra 97 patienter med GPA og MPA, der

modtog 375 mg/m

MabThera én gang ugentligt i 4 uger, var den estimerede mediane terminale

halveringstid 23 dage (9-49 dage). Gennemsnitlig clearance og fordelingsvolumen for rituximab var

henholdsvis 0,313 l/dag (0,116-0,726 l/dag) og 4,50 l (2,25-7,39 l). Den maksimale koncentration i de

første 180 dage (C

), den minimale koncentration på dag 180 (C180) og det kumulative AUC efter

180 dage (AUC180) var henholdsvis (median [interval]) 372,6 (252,3-533,5) µg/ml; 2,1 (0-29,3)

µg/ml og 10302 (3653-21874) µg/ml*dag. Rituximabs farmakokinetiske parametre hos voksne

patienter med GPA og MPA svarede til det, der blev set hos patienter med reumatoid artrit.

Pædiatriske patienter

Baseret på den farmakokinetiske populationsanalyse af 25 børn (6-17 år) med GPA og MPA, der

modtog 375 mg/m

MabThera én gang ugentligt i 4 uger, var den estimerede mediane terminale

halveringstid 22 dage (interval; 11-42 dage). Rituximabs gennemsnitlige clearance og

fordelingsvolumen var henholdsvis 0,221 l/dag (interval; 0,0996-0,381 l/dag) og 2,27 l (interval; 1,43-

3,17 l). Den maksimale koncentration i de første 180 dage (C

), den minimale koncentration på dag

180 (C

) og det kumulative AUC over 180 dage (AUC

) var henholdsvis (median [interval]) 382,8

(270,6-513,6) µg/ml; 0,9 (0-17,7) µg/ml og 9787 (4838-20446) µg/ml*dag. Rituximabs

farmakokinetiske parametre hos pædiatriske patienter med GPA og MPA svarede til det, der blev set

hos voksne patienter med GPA og MPA, når der tages højde for legemsoverfladearealets indflydelse

på clearance og fordelingsvolumen.

Pemfigus vulgaris

De farmakokinetiske parametre hos voksne PV-patienter, der fik MabThera 1.000 mg på dag 1, 15,

168 og 182, er opsummeret i tabel 25.

Tabel 25

Populationsfarmakokinetik hos voksne PV-patienter fra PV studie 2

Parameter

Infusionscyklus

Første cyklus med 1.000 mg

Dag 1 og Dag 15

N=67

Anden cyklus med 1.000 mg

Dag 168 og Dag 182

N=67

Terminal halveringstid (dage)

Median

(interval)

21,0

(9,3-36,2)

26,5

(16,4-42,8)

Clearance (l/dag)

Gennemsnit

(interval)

(159-1510)

(128-454)

Central fordelingsvolumen (l)

Gennemsnit

(interval)

3,52

(2,48-5,22)

3,52

(2,48-5,22)

Efter de første to rituximab-administrationer (på dag 1 og 15 svarende til cyklus 1) var de

farmakokinetiske parametre for rituximab hos patienter med PV svarende til dem hos patienter med

GPA/MPA og patienter med reaumatoid artrit. Efter de to sidste administrationer (på dag 168 og 182

svarende til cyklus 2) faldt rituximab-clearance, mens det centrale fordelingsvolumen forblev uændret.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Rituximab er vist at være yderst specifikt overfor CD20 antigenet på B-celler. Toksikologiske

undersøgelser på Cynomolgus aber har ikke vist anden effekt end den forventede farmakologiske

fjernelse af B-celler i perifert blod og i lymfevæv.

Prækliniske toksicitetsstudier i forbindelse med reproduktion udført i cynomolgusaben i doser på op til

100 mg/kg (behandling på dagene 20-50 i graviditeten) og har ikke vist tegn på føtal toksicitet af

rituximab. Dog blev der observeret dosisafhængigt farmakologisk B-celle depletion i fostrets

lymfatiske organer, hvilket fortsatte efter fødslen og blev fulgt af et fald i IgG niveauet hos de

påvirkede nyfødte dyr. B-celle niveauet normaliseredes hos disse dyr indenfor 6 måneder efter fødslen

og påvirkede ikke vaccinationsreaktionen.

Der er ikke gennemført standard mutagenicitettest, da sådanne test ikke er relevante for dette molekyle.

Der er ikke gennemført langtidsstudier på dyr med henblik på vurdering af rituximabs karcinogene

potentiale.

Der er ikke gennemført specifikke studier til at fastlægge rituximabs effekt på fertilitet. I generelle

toksicitetsstudier med cynomolgusaber sås ingen negativ effekt på reproduktionsorganer hos hanner

og hunner.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumcitrat (E331)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (til pH justering) (E524)

Saltsyre (til pH justering) (E507)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Der er ikke observeret uforligeligheder mellem MabThera og polyvinylchlorid eller polyethylen

infusionsposer eller infusionssæt.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

36 måneder

Fortyndet opløsning af lægemidlet

Efter aseptisk fortynding i natriumchlorid opløsning

Den tilberedte MabThera infusionsopløsning er i 0,9 % natriumchlorid opløsning fysisk og kemisk

stabil i 30 dage ved 2 °C - 8 °C og efterfølgende i yderligere 24 timer ved temperatur ≤ 30 °C.

Efter aseptisk fortynding i D-glukose opløsning

Den tilberedte MabThera infusionsopløsning er i 5 % D-glukose opløsning fysisk og kemisk stabil i 24

timer ved 2 °C - 8 °C og efterfølgende i yderligere 12 timer ved stuetemperatur.

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal den tilberedte infusionsopløsning anvendes umiddelbart. Hvis

den ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -forhold inden anvendelse brugerens ansvar og vil

normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C – 8 °C, med mindre opløsningen har fundet sted

under kontrollerede og validerede aseptiske forhold.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C). Opbevares i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

MabThera 100 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hætteglas, af klart type I glas med butylgummiprop, indeholdende 100 mg rituximab i 10 ml. Pakning

med 2 hætteglas.

MabThera 500 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Hætteglas, af klart type I glas med butylgummiprop, indeholdende 500 mg rituximab i 50 ml. Pakning

med 1 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

MabThera leveres i sterile, pyrogenfri hætteglas uden konserveringsmiddel til engangsbrug.

Under anvendelse af aseptiske procedurer trækkes den nødvendige mængde MabThera op og

fortyndes til en beregnet koncentration på 1 til 4 mg/ml rituximab i en infusionspose, der indeholder

steril, pyrogenfri natriumchloridopløsning til injektion 9 mg/ml (0,9 %) eller 5 % D-glukose i vand.

Bland opløsningen ved at vende posen forsigtigt for at undgå skumdannelse. Der skal udvises omhu

for at sikre steriliteten af de tilberedte opløsninger. Eftersom lægemidlet ikke indeholder noget

antimikrobielt konserveringsmiddel eller bakteriostatiske midler skal aseptiske procedurer observeres.

Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før anvendelse.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

MabThera 100 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

EU/1/98/067/001

MabThera 500 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning

EU/1/98/067/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 2. juni 1998

Dato for seneste fornyelse: 2. juni 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om MabThera er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

MabThera 1400 mg opløsning til subkutan injektion

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 120 mg rituximab.

Hvert hætteglas indeholder 1400 mg/11,7 ml rituximab.

Rituximab er et gensplejset chimerisk muse/humant monoklonalt antistof, der repræsenterer et

glycosyleret immunglobulin med humane IgG1-konstante regioner og murine light-chain og heavy-

chain variable regionssekvenser. Antistoffet fremstilles ved pattedyrscellesuspensionskultur (kinesisk

hamsterovarie) og renses ved affinitetskromatografi og ionbytning, inklusive specifik viral

inaktivering og rensningsprocedurer.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Opløsning til injektion.

Klar til uigennemsigtig, farveløs til gullig væske med en pH-værdi på 5,2-5,8 og osmolalitet på 300-

400 mOsmol/kg.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

MabThera er indiceret hos voksne til Non-Hodgkin-lymfom (NHL):

MabThera er indiceret til behandling af tidligere ubehandlede patienter med stadium III-IV follikulært

lymfom i kombination med kemoterapi.

MabThera vedligeholdelsesbehandling er indiceret til behandling af follikulært lymfom hos patienter,

der responderer på induktionsbehandling.

MabThera er, i kombination med CHOP-kemoterapi (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin og

prednisolon), indiceret til behandling af patienter med CD20-positivt, diffust storcellet B-celle non-

Hodgkin-lymfom.

4.2

Dosering og administration

MabThera skal anvendes under tæt supervision af erfarent sundhedspersonale i omgivelser, hvor

komplet genoplivningsudstyr er umiddelbart tilgængeligt (se pkt. 4.4).

Der bør altid gives præmedicin bestående af et anti-pyretisk middel samt et antihistamin, fx

paracetamol og diphenhydramin, inden hver MabThera-administration.

Præmedicinering med glukokortikoid bør overvejes, hvis MabThera ikke gives i kombination med

glukokortikoidholdig kemoterapi til behandling af non-Hodgkin-lymfom.

Dosering

Anbefalet dosis af MabThera subkutan formulering til voksne er en subkutan injektion i fast dosis på

1400 mg, uafhængigt af patientens legemsoverfladeareal.

Inden subkutane injektioner med MabThera påbegyndes, skal alle patienter altid forinden have

modtaget en fuld dosis MabThera som intravenøs infusion, med MabThera intravenøs formulering (se

pkt. 4.4).

Hvis patienten ikke kan modtage en fuld dosis MabThera som intravenøs infusion inden skifte til

subkutan injektion, skal efterfølgende behandlingsserier gives som MabThera intravenøs formulering,

indtil det lykkes at give en fuld intravenøs dosis.

Skift til MabThera subkutan formulering kan derfor kun finde sted ved den 2. eller efterfølgende

behandlingsserie.

Det er vigtigt at kontrollere lægemidlets etiket for at sikre, at den formulering (intravenøs eller

subkutan) og styrke, der gives til patienten, er korrekt i henhold til ordinationen.

MabThera subkutan formulering er ikke beregnet til intravenøs administration og skal kun gives som

subkutan injektion. Styrken på 1400 mg er kun beregnet til subkutan brug hos patienter med non-

Hodgkin-lymfom.

Follikulært non-Hodgkin-lymfom

Kombinationsbehandling

Den anbefalede dosis af MabThera i kombination med kemoterapi til induktionsbehandling hos

tidligere ubehandlede patienter eller patienter med recidiveret/refraktært follikulært lymfom er: første

behandlingsserie med MabThera intravenøs formulering 375 mg/m

legemsoverfladeareal; ved

efterfølgende behandlingsserier gives MabThera subkutan formulering som injektion i fast dosis på

1400 mg per behandlingsserie i op til 8 behandlingsserier.

MabThera bør gives på dag 1 i hver kemoterapiserie, efter administration af

glukokortikoidkomponenten, hvis det anvendes.

Vedligeholdelsesbehandling

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom:

Den anbefalede dosis af MabThera subkutan formulering til vedligeholdelsesbehandling hos

tidligere ubehandlede patienter med follikulært lymfom, som har responderet på

induktionsbehandling, er 1400 mg én gang hver 2. måned (startende 2 måneder efter sidste dosis i

induktionsbehandlingen) indtil sygdomsprogression eller i maksimalt 2 år (administreres i alt 12

gange).

Recidiveret/refraktært follikulært lymfom:

Den anbefalede dosis af MabThera subkutan formulering til vedligeholdelsesbehandling hos

patienter med recidiveret/refraktært follikulært lymfom, som har responderet på

induktionsbehandling, er 1400 mg én gang hver 3. måned (startende 3 måneder efter sidste dosis i

induktionsbehandlingen) indtil sygdomsprogression eller i maksimalt 2 år (administreres i alt 8

gange).

Diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom

MabThera bør anvendes i kombination med CHOP-kemoterapi. Anbefalet dosis er: første

behandlingsserie med MabThera intravenøs formulering 375 mg/m

legemsoverfladeareal; ved

efterfølgende behandlingsserier gives MabThera subkutan formulering som injektion i fast dosis på

1400 mg per behandlingsserie. I alt 8 behandlingsserier.

MabThera gives på dag 1 i hver kemoterapiserie, efter intravenøs infusion af

glukokortikoidkomponenten i CHOP.

Sikkerhed og virkning af MabThera er ikke påvist i kombination med andre kemoterapiregimer til

behandling af diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom.

Dosisjusteringer under behandlingen

Der er ingen anbefalinger vedrørende dosisreduktion af MabThera. Når MabThera gives i kombination

med kemoterapi, bør standard dosisreduktioner for de kemoterapeutiske lægemidler anvendes (se pkt.

4.8).

Særlige populationer

Pædiatrisk population

MabTheras sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (alder > 65 år).

Administration

Subkutan injektion

MabThera 1400 mg subkutan formulering må udelukkende administreres som subkutan injektion over

ca. 5 minutter. For at undgå at nålen tilstoppes, skal den hypodermiske injektionsnål først sættes på

sprøjten umiddelbart inden administration.

MabThera subkutan formulering skal injiceres subkutant i abdominalvæggen og aldrig i et område,

hvor huden er rød, øm, hård, eller hvor der er blå mærker, skønhedspletter eller ar.

Der er ingen data tilgængelig, om injektionen kan gives andre steder på kroppen, og injektioner bør

derfor begrænses til abdominalvæggen.

Under behandlingsforløbet med MabThera subkutan formulering, bør andre lægemidler til subkutan

administration så vidt muligt gives andre steder.

Hvis en injektion afbrydes, kan den genoptages samme sted eller på andet sted, hvis dette ønskes.

Intravenøs infusion

Der henvises til produktresumé for MabThera 100 mg og 500 mg koncentrat til opløsning til infusion

for information vedrørende dosering og administration.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, murine proteiner, hyalorunidase eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).

Svært immunkompromitterede patienter.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Sporbarhed

For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn

og batchnummer tydeligt registreres.

Informationen i pkt. 4.4 vedrører brug af MabThera subkutan formulering i de godkendte indikationer

Behandling af non-Hodgkins-lymfom

(styrke 1400 mg) og

Behandling af kronisk lymfatisk leukæmi

(CLL)

(styrke 1600 mg). For information vedrørende andre indikationer henvises til produktresuméet

for MabThera intravenøs formulering.

Brugen af MabThera subkutan formulering som monoterapi kan ikke anbefales hos patienter med

stadium III-IV follikulært lymfom, som er resistente over for kemoterapi eller som oplever 2. eller

efterfølgende recidiv efter kemoterapi, da sikkerheden af én gang ugentlig subkutan administration,

endnu ikke er klarlagt.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Brug af MabThera kan være forbundet med øget risiko for progressiv multifokal leukoencefalopati

(PML). Patienterne skal undersøges med regelmæssige intervaller for nye eller forværring af

eksisterende neurologiske symptomer eller tegn, der kunne tyde på PML. Hvis der er mistanke om

PML, skal behandling seponeres, indtil PML-diagnosen er udelukket. Lægen bør undersøge patienten

for at fastslå, om symptomerne tyder på en neurologisk dysfunktion, og hvis dette er tilfældet, om

symptomerne tyder på PML. Henvisning til neurolog skal overvejes, hvis dette er klinisk relevant.

I tvivlstilfælde bør yderligere undersøgelser overvejes, fx MR-scanning, helst med kontrast,

cerebrospinalvæske-test (CSF-test) for JC-viral DNA og gentagne neurologiske vurderinger.

Lægen bør især være opmærksom på symptomer, som tyder på PML og som patienten måske ikke

selv er opmærksom på (fx kognitive, neurologiske eller psykiatriske symptomer). Patienten bør også

rådes til at informere sine pårørende eller evt. plejepersonale om behandlingen, da de måske opdager

symptomer, patienten ikke selv er klar over.

Hvis en patient udvikler PML, skal behandling med MabThera seponeres permanent.

Der er efter genopretning af immunsystemet hos immunkompromitterede patienter med PML set

stabilisering eller forbedret tilstand. Det er uvist om tidlig påvisning af PML og seponering af

MabThera-behandlingen kan føre til lignende stabilisering eller forbedret tilstand.

Infusions/Administrationsrelaterede reaktioner

MabThera er forbundet med infusions-/administrationsrelaterede reaktioner, der kan være relateret til

frigivelse af cytokiner og/eller andre kemiske mediatorer. Cytokinfrigivelsessyndrom kan klinisk være

umuligt at skelne fra akutte overfølsomhedsreaktioner.

Det sæt af reaktioner, der omfatter cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom samt anafylaktiske

reaktioner og overfølsomhedsreaktioner beskrives nedenfor. De er ikke specifikt forbundne med

administrationsvejen for MabThera og kan ses med begge formuleringer.

Der er efter markedsføring rapporteret svære infusionsrelaterede reaktioner med dødeligt udfald ved

brug af MabThera i intravenøs formulering, med indtræden inden for 30 minutter til 2 timer efter

påbegyndelse af første MabThera intravenøs infusion. Reaktionerne var karakteriseret ved pulmonale

hændelser og omfattede i nogle tilfælde hurtig tumorlyse og tegn på tumorlysesyndrom foruden feber,

kulderystelser, rigor, hypotension, urticaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).

Svært cytokinfrigivelsessyndrom er karakteriseret ved alvorlig dyspnø ofte sammen med

bronkospasme og hypoxi, foruden feber, kulderystelser, rigor, urticaria og angioødem. Dette syndrom

kan ligne kliniske fund på tumorlysesyndrom som hyperuricæmi, hyperkaliæmi, hypocalcæmi,

hyperfosfatæmi, akut nyresvigt, forhøjet laktatdehydrogenase (LD) og kan medføre akut

respirationssvigt og død. Det akutte respirationssvigt kan ledsages af fx interstitiel lungeinfiltration

eller lungeødem, som kan ses på røntgen af thorax. Syndromet viser sig ofte inden for en eller to timer

efter første infusion er påbegyndt. Patienter med tidligere lungesvigt eller patienter med pulmonal

tumorinfiltration kan være i større risiko for ikke at tåle behandlingen og bør behandles med ekstra

forsigtighed. Hos patienter som udvikler svært cytokinfrigivelsessyndrom bør infusionen straks

afbrydes (se pkt. 4.2) og kraftig symptomatisk behandling initieres. Da initial forbedring kan følges af

forværring, bør disse patienter monitoreres tæt, indtil tumorlysesyndrom og lungeinfiltration er

forsvundet eller udelukket. Yderligere behandling af patienter efter fuldstændigt ophør af kliniske fund

og symptomer har sjældent resulteret i gentagelse af alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom.

Patienter med stor tumorbyrde eller med et højt antal (

25 x 10

/l) cirkulerende maligne celler, som

kan have øget risiko for især svært cytokinfrigivelsessyndrom, bør behandles med yderste forsigtighed.

Disse patienter bør overvåges meget tæt under hele første infusion. Det bør overvejes at give disse

patienter første infusion med nedsat infusionshastighed eller at fordele dosis over to dage i første serie

og hver af de efterfølgende serier, hvis lymfocyttallet stadig er > 25 x 10

Der er rapporteret anafylaktiske reaktioner og andre overfølsomhedsreaktioner efter intravenøs

administration af proteiner til patienter. I modsætning til cytokinfrigivelsessyndrom, optræder rigtige

overfølsomhedsreaktioner typisk inden for minutter efter infusionen påbegyndes. Lægemidler til

behandling af overfølsomhedsreaktioner, fx epinefrin (adrenalin), antihistaminer og glukokortikoider

bør være umiddelbart tilgængelige i tilfælde af en allergisk reaktion under administration af MabThera.

Kliniske manifestationer af anafylaksi kan være lignende de kliniske manifestationer, som ses ved

cytokinfrigivelsessyndrom (beskrevet ovenfor). Reaktioner, der tilskrives overfølsomhed, er

rapporteret mindre hyppigt end reaktioner, der tilskrives cytokinfrigivelse.

Yderligere rapporterede tilfælde af reaktioner omfattede myokardieinfarkt, atrieflimren, lungeødem og

akut reversibel trombocytopeni.

Da der kan opstå hypotension under administration af MabThera, bør det overvejes at stoppe

antihypertensiv behandling 12 timer inden, der gives MabThera.

Der er set infusionsrelaterede bivirkninger, i en eller anden form, hos 77 % af patienterne behandlet

med MabThera intravenøs formulering (herunder er cytokinfrigivelsessyndrom ledsaget af

hypotension og bronkospasme set hos 10 % af patienterne) se pkt. 4.8. Disse symptomer er

sædvanligvis reversible, når MabThera infusionen afbrydes, og der administreres antipyretikum,

antihistamin, undertiden oxygen, intravenøst saltvand eller bronchodilaterende midler samt om

nødvendigt glukokortikoider. Ved alvorlige reaktioner se cytokinfrigivelsessyndrom ovenfor.

Der er i kliniske studier set administrationsrelaterede reaktioner hos op til 50 % af patienter behandlet

med Mabthera subkutan formulering. Reaktionerne opstod inden for 24 timer efter den subkutane

injektion og bestod primært i erythema, kløe, udslæt og reaktioner ved injektionsstedet, fx smerter,

hævelse og rødme, og var generelt af mild til moderat (grad 1 eller 2) og forbigående natur.

I kliniske studier var lokale hudreaktioner meget almindelige hos patienter, der blev behandlet med

MabThera subkutan formulering. Symptomer inkluderede smerter, hævelse, induration, blødning,

erythema, kløe og udslæt (se pkt. 4.8). Nogle lokale kutane reaktioner opstod mere end 24 timer efter

den subkutane administration af MabThera. De fleste af de lokale hudreaktioner, der sås efter

subkutan administration af MabThera, var lette eller moderate og forsvandt uden specifik behandling.

Inden behandling med MabThera som subkutane injektioner, skal alle patienter altid have fået en fuld

dosis intravenøs infusion af MabThera intravenøs formulering. Risikoen for at opleve en

administrationsrelateret reaktion er størst i første behandlingsserie. Når behandling med MabThera

indledes med en intravenøs infusion forbedres muligheden for at håndtere administrationsreaktioner

ved at sænke infusionshastigheden eller at stoppe den intravenøse infusion.

Hvis patienten ikke kan modtage en fuld dosis MabThera intravenøs infusion inden skifte til subkutan

injektion, skal efterfølgende behandlingsserier gives som MabThera intravenøs formulering, indtil det

lykkes at give en fuld intravenøs dosis. Skift til MabThera subkutan formulering kan derfor kun finde

sted ved den 2. eller efterfølgende behandlingsserier.

Som med intravenøs formulering, skal MabThera subkutan formulering administreres i et miljø, hvor

der er umiddelbar adgang til komplet genoplivningsudstyr og under tæt supervision af erfarent

sundhedspersonale. Der bør altid gives præmedicin bestående af et analgetisk/anti-pyretisk middel

samt et antihistamin inden hver subkutane administration af MabThera. Præmedicinering med

glukokortikoid bør ligeledes overvejes.

Patienten bør overvåges i mindst 15 minutter efter en subkutan injektion med MabThera. Det kan være

relevant med længere observation, hvis patienten har øget risiko for overfølsomhedsreaktioner.

Patienten bør instrueres i straks at kontakte behandlende læge, hvis der på noget tidspunkt opstår

symptomer tydende på alvorlig overfølsomhed eller cytokinfrigivelsessyndrom efter administration af

lægemidlet.

Hjertesygdomme

Angina pectoris, hjertearytmier som atrieflimren og atrieflagren, hjerteinsufficiens og/eller

myokardieinfarkt er forekommet hos patienter behandlet med MabThera. Derfor bør patienter med

hjertelidelse og/eller tidligere kardiotoksisk kemoterapi i anamnesen monitoreres nøje.

Hæmatologisk toksicitet

Selvom MabThera ikke er myelosuppressivt ved monoterapi, bør der udvises forsigtighed, når det

overvejes at behandle patienter med neutrofiltal på < 1,5 x 10

/l og/eller trombocyttal på < 75 x 10

da kliniske erfaringer hos denne population er begrænsede. MabThera er i den intravenøse formulering

anvendt til 21 patienter, som havde fået foretaget autolog knoglemarvstransplantation og til andre

risikogrupper med formodet nedsat knoglemarvsfunktion uden at fremkalde myelotoksicitet.

Regelmæssige, fuldstændige blodprøvetal, inklusive neutrofil- og trombocyttal, bør måles under

MabThera-behandling.

Infektioner

Alvorlige infektioner, herunder dødelige, kan forekomme under behandlingen med MabThera (se pkt.

4.8). MabThera bør ikke administreres til patienter med aktiv alvorlig infektion (fx tuberkulose, sepsis

og opportunistiske infektioner, se pkt. 4.3).

Lægen bør udvise forsigtighed, når det overvejes at anvende MabThera til patienter, der tidligere har

haft recidiverende eller kroniske infektioner eller patienter med underliggende forhold, der yderligere

kan prædisponere for alvorlig infektion (se pkt. 4.8).

Tilfælde af hepatitis B-reaktivering, herunder tilfælde af fulminant hepatitis med dødelig udgang, er

rapporteret hos patienter, der har fået MabThera intravenøs formulering. Hovedparten af disse

patienter fik også cytotoksisk kemoterapi. Alle patienter bør screenes for hepatitis B virus (HBV) før

påbegyndelse af behandling med MabThera. Som minimum bør dette inkludere HBsAg-status og

HBcAB-status. Der kan suppleres med andre passende markører i henhold til lokale retningslinjer.

Patienter med aktiv hepatitis B sygdom bør ikke behandles med MabThera. Patienter med positiv

hepatitis B serologi (enten HBsAg eller HBcAb) bør inden påbegyndelse af behandling konsultere en

specialist i leversygdomme og bør overvåges og behandles i henhold til lokale kliniske standarder for

at forebygge hepatitis B reaktivering.

Der er efter markedsføring af MabThera intravenøs formulering rapporteret meget sjældne tilfælde af

PML hos patienter med NHL (se pkt. 4.8). Hovedparten af patienterne havde fået rituximab i

kombination med kemoterapi eller som led i en hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Vaccination

Sikkerhed ved vaccination med levende, virale vacciner efter MabThera-behandling er ikke undersøgt

hos NHL-patienter, og vaccination med levende, virale vacciner frarådes. Patienter som behandles

med MabThera kan vaccineres med ikke-levende vacciner. Dog kan respons efter vaccination med

ikke-levende vacciner være nedsat. I et ikke-randomiseret studie blev patienter med recidiv af NHL i

let grad, som fik monoterapi med MabThera intravenøs formulering, sammenlignet med raske,

ubehandlede forsøgspersoner. Patienterne havde en lavere responsrate over for vaccination med

tetanus recall antigen (16 %

versus

81 %) og Keyhole Limet Haemocyanin (KLH) neoantigen (4 %

versus

69 %, når vurderet for > 2-fold stigning i antistof -titer).

Gennemsnittet af præterapeutiske antistof-titer for et udvalg af antigener (Streptococcus pneumoniae,

influenza A, mæslinger, røde hunde og skoldkopper) blev bibeholdt i mindst 6 måneder efter

behandling med MabThera.

Hudreaktioner

Der har været rapporteret om svære hudreaktioner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom)

og Stevens-Johnson syndrom, nogle med dødelig udgang

(se pkt. 4.8).

Hvis en sådan bivirkning skulle

opstå med formodet relation til MabThera, skal behandlingen seponeres permanent.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er på nuværende tidspunkt begrænsede data om mulige lægemiddelinteraktioner med MabThera.

Samtidig administration af MabThera synes ikke at påvirke farmakokinetikken af fludarabin eller

cyklofosfamid. Desuden påvirkede fludarabin og cyklofosfamid tilsyneladende ikke

farmakokinetikken af MabThera.

Patienter med humant anti-mus-antistof (HAMA) eller anti-lægemiddel antistof (ADA) titer kan få

allergiske reaktioner eller overfølsomhedsreaktioner, når de behandles med andre diagnostiske eller

terapeutiske monoklonale antistoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker prævention under behandlingen og i 12 måneder efter

behandlingen med MabThera på grund af den lange retentionstid for rituximab hos B-celle-

depleterede patienter.

Graviditet

Det er dokumenteret, at IgG-immunglobuliner kan passere placentabarrieren.

B-celleniveauer hos spædbørn, efter moderen havde været eksponeret for MabThera, er ikke undersøgt

i kliniske studier. Der foreligger ingen tilstrækkelige eller velkontrollerede data fra studier med

gravide kvinder, dog er der beskrevet forbigående B-celle-depletion og lymfocytopeni hos børn af

mødre eksponeret for MabThera under graviditeten. Tilsvarende virkning er observeret i dyrestudier

(se pkt. 5.3). MabThera bør derfor ikke gives til gravide kvinder, medmindre den potentielle gevinst

opvejer den potentielle risiko.

Amning

Det vides ikke om rituximab udskilles i humanmælk. Eftersom maternelt IgG udskilles i modermælk,

og rituximab kan spores i mælk fra diegivende aber, bør kvinder imidlertid ikke amme, når de

behandles med MabThera og i 12 måneder efter afsluttet MabThera behandling.

Fertilitet

Dyrestudier har ikke afsløret, at rituximab eller rekombinant humant hyaluronidase (rHuPH20) skulle

have skadelig effekt på reproduktionsorganer.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af MabTheras indflydelse på evnen til at føre bil og betjene maskiner,

men den farmakologiske virkning og de indtil dato rapporterede bivirkninger tyder på, at MabThera

ikke, eller kun i ubetydelig grad, påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Informationen i dette afsnit relaterer sig til onkologisk brug af MabThera.

For information i forhold til autoimmune indikationer henvises til produktresuméet for MabThera

intravenøs formulering.

Resumé af sikkerhedsprofilen

I udviklingsprogrammet var sikkerhedsprofilen for MabThera subkutan formulering sammenlignelig

med den for MabThera intravenøs formulering, bortset fra lokale hudreaktioner.

Lokale hudreaktioner, inklusive lokale reaktioner ved injektionsstedet, var meget almindelige hos

patienter behandlet med MabThera subkutan formulering. I fase III-studiet SABRINA (BO22334)

blev lokale hudreaktioner rapporteret hos op til 20 % af de patienter, der fik subkutan MabThera. De

hyppigste lokale hudreaktioner i armen med subkutan MabThera var erytem (13 %), smerter (7 %) og

ødemer ved injektionsstedet (4 %). Bivirkninger set efter subkutan administration var lette eller

moderate, bortset fra én patient, som rapporterede et tilfælde af lokal hudreaktion af grad 3 (udslæt

ved injektionsstedet) efter den første subkutane MabThera-injektion (2. serie). I armen med subkutan

MabThera var lokale hudreaktioner af enhver grad hyppigst i den første subkutane serie (2. serie),

efterfulgt af den anden subkutane serie. Forekomsten af bivirkninger faldt ved efterfølgende

injektioner.

Bivirkninger rapporteret ved brug af MabThera subkutan formulering

Risikoen for akutte administrationsrelaterede reaktioner i forbindelse med den subkutane formulering

af MabThera er vurderet i 2 åbne kliniske studier med patienter med follikulært lymfom under

induktions- og vedligeholdesesbehandling (SABRINA/BO22334) og under

vedligeholdelsesbehandling alene (SparkThera/BP22333). I SABRINA rapporteredes svære

administrationsrelaterede reaktioner (grad ≥3) hos 2 patienter (2 %) efter subkutan administration af

MabThera. Disse bivirkninger var grad 3 udslæt ved injektionsstedet og mundtørhed.

I SparkThera rapporteredes ingen svære administrationsrelaterede reaktioner.

Bivirkninger rapporteret ved brug af MabThera intravenøs formulering

Erfaringer fra brug ved non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

MabTheras sikkerhedsprofil ved non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi er baseret på

data fra patienter fra kliniske studier og overvågning efter markedsføring. Patienterne blev behandlet

med MabThera i monoterapi (som induktionsbehandling eller vedligeholdelsesbehandling efter

induktionsbehandling) eller i kombination med kemoterapi.

De hyppigst observerede bivirkninger hos patienter, som fik MabThera var infusionsrelaterede

reaktioner, som hos de fleste patienter forekom under første infusion. Incidensen af infusionsrelaterede

symptomer aftager væsentligt ved de følgende infusioner og er under 1 % efter 8 doser MabThera.

Der forekom infektioner (fortrinsvis bakterielle og virale) hos ca. 30-55 % af patienterne i de kliniske

studier med patienter med NHL samt hos 30-50 % af patienterne i det kliniske studie med CLL.

De hyppigst beskrevne eller observerede alvorlige bivirkninger var:

Infusionsrelaterede reaktioner (herunder cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom), se pkt.

4.4.

Infektioner, se pkt. 4.4.

Kardiovaskulære sygdomme, se pkt. 4.4.

Andre rapporterede alvorlige bivirkninger omfatter hepatitis B-reaktivering og PML (se pkt. 4.4.).

Hyppigheden af de bivirkninger, som er rapporteret ved MabThera alene eller i kombination med

kemoterapi, er sammenfattet i Tabel 1. Hyppigheden defineres som meget almindelig (

1/10),

almindelig (

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til < 1/100), sjælden (

1/10.000 til <

1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne anført efter, hvor alvorlige de er; de alvorligste er

anført først.

De bivirkninger, som kun er set under overvågning efter markedsføring, og for hvilke, der ikke kunne

beregnes en hyppighed, er anført under ”ikke kendt”.

Tabel over bivirkninger

Tabel 1

Sammenfatning af bivirkninger rapporteret i kliniske studier eller under overvågning

efter markedsføring, hos patienter med NHL og CLL, som fik MabThera som

monoterapi eller vedligeholdelsesbehandling eller i kombination med kemoterapi

MedDRA

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

bakterielle og

virale

infektioner

bronkitis

sepsis,

pneumoni,

febril infektion,

herpes zoster,

luftvejs-

infektioner,

svampe-

infektioner,

infektioner af

ukendt ætiologi,

akut bronkitis,

sinusitis,

hepatitis B

alvorlig virus-

infektion

Blod og

lymfesystem

neutropeni,

leukopeni,

febril

neutropeni,

trombo-

cytopeni

anæmi,

pancytopeni,

granulocytopeni

koagulati-

onsygdomm

e, aplastisk

anæmi,

hæmolytisk

anæmi,

lymf-

adenopati

forbigående

stigning i

serum IgM

neutropeni

Immunsystemet

infusions-

relaterede

reaktioner,

angioødem

Hypersensitivitet

anafylaksi

tumorlyse-

syndrom,

cytokinfri-

givelsessyndr

serumsygdom

infusions-

relateret akut,

reversibel

trombocyto-

peni

Metabolisme og

ernæring

hyperglykæmi,

vægttab, perifert

ødem,

ansigtsødem,

øget LD,

hypocalcæmi

Psykiske

forstyrrelser

depression,

nervøsitet

Nervesystemet

paræstesi,

hypoæstesi,

agitation,

insomni,

vasodilatation,

svimmelhed,

angst

dysgeusi

perifer

neuropati

facialis-

parese

kraniel

neuropati,

tab af andre

sanser

Øjne

forstyrrelse i

tåreudskillelsen,

konjunktivitis

svært synstab

Øre og labyrint

tinnitus,

øresmerter

høretab

MedDRA

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Hjerte

myokardie-

infarkt

4 og 6

arytmier,

atrieflimren,

takykardi,

hjertesygdom

venstre

ventrikel

svigt,

supra-

ventrikulær

takykardi,

ventrikulær

takykardi,

angina,

myokardie-

iskæmi,

bradykardi,

alvorlige

kardielle

sygdomme

4 og

hjerte-

insufficiens

og 6

Vaskulære

sygdomme

hypertension,

orthostatisk

hypotension,

hypotension

vasculitis

(fortrinsvis

kutan),

leukocyto-

klastisk

vasculitis

Luftveje, thorax

og mediastinum

bronkospasmer

luftvejs-

sygdomme,

brystsmerter,

dyspnø, øget

hoste, rhinitis

astma,

bronchiolitis

obliterans,

lunge-

sygdomme,

hypoksi

interstitiel

lungesygdom

respirations-

svigt

lunge-

infiltrater

Mave-tarm-

kanalen

kvalme

opkastning

diarre,

mavesmerter,

dysfagi,

stomatitis,

obstipation,

dyspepsi,

anoreksi,

halsirritation

forstørret

abdomen

gastro-

intestinal

perforation

Hud og subkutane

væv

pruritis,

udslæt,

alopeci

urticaria,

svedtendens,

nattesved,

hudsygdomme

svære bulløse

hud-

reaktioner,

Stevens-

Johnsons

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyells

syndrom)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

hypertoni,

myalgier,

artralgier,

rygsmerter,

nakkesmerter,

smerter

Nyre- og urinveje

nyresvigt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsste

det

feber, kulde-

rystelser,

asteni,

hovedpine

tumorsmerter,

hedeture,

utilpashed,

kuldesyndrom,

træthed,

kulderystelser,

multiorgan-

svigt

smerter på

infusions-

stedet

MedDRA

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Undersøgelser

nedsat IgG

niveauer

Hyppigheden er baseret på alle bivirkninger, uanset sværhedsgrad (fra lette til alvorlige bivirkninger), bortset fra

bivirkninger, som er markeret med “+”, hvor hyppigheden kun er baseret på alvorlige bivirkninger (NCI-kriterier ≥ Grad 3).

Der er kun angivet den højest observerede hyppighed fra studierne.

inkluderer reaktivering og primære infektioner. Frekvens er baseret på R-FC regime ved recidiv/refraktær CLL

se også afsnittet om infektioner herunder

se også afsnittet om hæmatologiske bivirkninger herunder

se også afsnittet om infusionsrelaterede reaktioner herunder. Der er beskrevet sjældne tilfælde med dødelig udgang.

symptomer på kraniel neuropati. Forekom på forskellige tidspunkter op til flere måneder efter afslutningen af behandlingen

med MabThera

Fortrinsvis set hos patienter med tidligere hjertesygdom og/eller kardiotoksisk kemoterapi. For det meste forbundet med

infusionsrelaterede reaktioner

inklusive tilfælde med dødelig udgang

Følgende reaktioner blev indberettet som bivirkninger under de kliniske studier, men blev rapporteret

med samme eller lavere hyppighed i MabThera-armen, sammenlignet med kontrolarmene:

hæmatotoksicitet, infektioner hos neutropene patienter, urinvejsinfektioner, sensoriske forstyrrelser og

pyreksi.

Der er beskrevet symptomer på infusionsrelateret reaktion hos mere end 50 % af patienterne i de

kliniske studier med MabThera intravenøs formulering. De optrådte fortrinsvis under den første

infusion, sædvanligvis under de første 1-2 timer. Bivirkningerne omfattede fortrinsvis feber,

kulderystelser og rigor. Andre symptomer omfattede hedeture, angioødem, bronkospasmer, opkastning,

kvalme, urticaria/udslæt, træthed, hovedpine, halsirritation, rhinitis, pruritus, smerter, takykardi,

hypertension, hypotension, dyspnø, dyspepsi, asteni og tegn på tumorlysesyndrom. Der forekom svære

infusionsrelaterede reaktioner (fx bronkospasmer og hypotension) i op til 12 % af tilfældene. I nogle

tilfælde blev der også rapporteret om myokardieinfarkt, atrieflimren, lungeødem og akut reversibel

trombocytopeni. Eksacerbation af hjertelidelser som angina pectoris, kongestiv hjertesygdom eller

svære hjertetilfælde (hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt og atrieflimren), lungeødem,

multiorgansvigt, tumorlysesyndrom, cytokinfrigivelsessyndrom, nyresvigt og respirationssvigt blev

rapporteret med lavere eller ukendt hyppighed. Hyppigheden af bivirkninger relateret til intravenøse

infusioner aftog væsentligt ved efterfølgende infusioner og var under 1 % efter den 8. behandlingsserie

med MabThera.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infektioner

MabThera inducerede B-cellereduktion hos 70-80 % af patienterne, men blev kun ledsaget af nedsat

serum-immunglobulin hos en mindre del af patienterne.

I de randomiserede studier var hyppigheden af lokale candidainfektioner og herpes zoster højere i den

arm, som indeholdt MabThera. Der blev rapporteret svære infektioner hos ca. 4 % af de patienter, der

blev behandlet med MabThera monoterapi. Der blev set højere infektionshyppighed, herunder

infektioner af grad 3 eller 4, under MabThera vedligeholdelsesbehandling i op til 2 år sammenlignet

med observationsgruppen. Der blev i en behandlingsperiode på 2 år ikke rapporteret kumulativ

toksicitet med hensyn til infektioner. Derudover er der rapporteret andre alvorlige virusinfektioner

under behandling med MabThera, enten nye, reaktiverede eller recidiverede. Heraf var nogle fatale.

De fleste patienter fik MabThera i kombination med kemoterapi eller som en del af en hæmatopoietisk

stamcelletransplantation. Nogle eksempler på disse alvorlige virusinfektioner er infektioner forårsaget

af herpesvira (cytomegalovirus, varicella zoster virus og herpes simplex virus), JC virus (PML) og

hepatitis C virus. Også i kliniske studier er der rapporteret tilfælde af fatal PML, som forekom efter

sygdomsprogression og genbehandling. Der er rapporteret tilfælde af reaktivering af hepatitis B,

hvoraf de fleste forekom hos patienter, som fik MabThera i kombination med cytotoksisk kemoterapi.

Der er observeret progression af Kaposis sarkom hos MabThera-eksponerede patienter med Kaposis

sarkom. Disse tilfælde forekom ved ikke-godkendte indikationer, og de fleste patienter var hiv-

positive.

Hæmatologiske bivirkninger

I de kliniske studier med MabThera monoterapi givet i 4 uger forekom hæmatologiske bivirkninger

hos en minoritet af patienterne og var sædvanligvis lette og reversible. Svær (grad 3 og 4) neutropeni

forekom hos 4,2 % af patienterne, anæmi hos 1,1 %, og svær trombocytopeni hos 1,7 %. Under

vedligeholdelsesbehandling med MabThera i op til 2 år rapporteredes højere hyppighed af leukopeni

(5 %

versus

2 %, grad 3/4) og neutropeni (10 %

versus

4 %, grad 3/4) end i observationsgruppen.

Hyppigheden af trombocytopeni var lav (< 1, grad 3/4), og der var ingen forskel mellem

behandlingsarmene. I studierne rapporteredes leukopeni grad 3/4 (R-CHOP 88 %

versus

CHOP 79 %),

neutropeni (R-CVP 24 %

versus

CVP 14 %; R-CHOP 97 %

versus

CHOP 88 %) sædvanligvis

hyppigere under behandlingsforløb med MabThera i kombination med kemoterapi end ved kemoterapi

alene. Den højere hyppighed af neutropeni hos patienter behandlet med MabThera og kemoterapi var

dog ikke forbundet med en højere hyppighed af infektioner og infestationer sammenlignet med

patienter, som fik kemoterapi alene. Der blev ikke rapporteret forskelle i hyppighed af anæmi. Der

blev rapporteret tilfælde af sen neutropeni, som indtraf mere end 4 uger efter sidste MabThera-

infusion.

I studier med MabThera hos patienter med Waldenströms makroglobulinæmi er der observeret

forbigående stigning i koncentrationerne af serum IgM efter påbegyndelse af behandlingen, som kan

være forbundet med hyperviskositet og relaterede symptomer. Den forbigående stigning i IgM vender

normalt tilbage til

baseline

inden 4 måneder.

Kardiovaskulære bivirkninger

I kliniske studier med MabThera monoterapi rapporteredes kardiovaskulære reaktioner hos 18,8 % af

patienterne, hvoraf de hyppigst rapporterede var hypotension og hypertension. Der blev rapporteret

tilfælde af grad 3 eller 4 arytmi (inklusive ventrikulær og supraventrikulær takykardi) og angina

pectoris under infusion. Under vedligeholdelsesbehandling var incidensen af grad 3/4 kardielle

forstyrrelser sammenlignelig mellem patienter behandlet med MabThera og patienter under

observation. Kardielle bivirkninger rapporteredes som alvorlige bivirkninger (inklusive atrieflimren,

myokardieinfarkt, venstre ventrikelsvigt, myokardieiskæmi) hos 3 % af patienterne behandlet med

MabThera sammenlignet med <1 % under observation. I studier, der evaluerede MabThera i

kombination med kemoterapi, var incidensen af grad 3 og 4 kardielle arytmier, fortrinsvis

supraventrikulære arytmier som takykardi og atrieflagren/-flimren, højere i R-CHOP-gruppen (14

patienter; 6,9%) sammenlignet med CHOP-gruppen (3 patienter; 1,5%). Alle disse arytmier forekom

enten i sammenhæng med MabThera-infusionen eller var forbundet med prædisponerende forhold

som feber, infektion, akut myokardieinfarkt eller allerede eksisterende respiratorisk og kardiovaskulær

sygdom. Der sås ingen forskel mellem R-CHOP- og CHOP-gruppen i forhold til incidens af andre

grad 3 og 4 kardielle hændelser, inklusive hjertesvigt, myokardiesygdom og manifestationer af

koronararteriesygdom.

Det respiratoriske system

Der er rapporteret tilfælde af interstitiel lungesygdom, nogle med dødelig udgang.

Neurologiske sygdomme

I behandlingsperioden (induktionsbehandlingsfasen bestående af R-CHOP i højst 8 behandlingsserier)

fik 4 patienter (2 %) i R-CHOP-armen, alle med kardiovaskulære risikofaktorer, tromboemboliske

cerebrovaskulære hændelser under første behandlingsserie. Der var ingen forskel

behandlingsgrupperne imellem med hensyn til hyppigheden af andre tromboemboliske hændelser.

Derimod fik tre patienter (1,5 %) cerebrovaskulære hændelser i CHOP-armen, alle i

opfølgningsperioden.

Der er rapporteret tilfælde af posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES)/reversibel posterior

leukoencefalopatisyndrom (RPLS). Symptomer omfatter synsforstyrrelser, hovedpine, kramper samt

ændret mentaltilstand med eller uden tilhørende hypertension. Diagnosen PRES/RPLS skal bekræftes

ved hjernescanning. I de rapporterede tilfælde var der kendte risikofaktorer for PRES/RPLS, herunder

patientens underliggende sygdom, hypertension, immunsuppressiv behandling og/eller kemoterapi.

Gastrointestinale sygdomme

Hos patienter behandlet med MabThera for non-Hodgkin-lymfom (NHL), er der i nogle tilfælde set

gastrointestinal perforation, i nogle tilfælde med dødelig udgang. I de fleste tilfælde blev MabThera

givet sammen med kemoterapi.

IgG-niveauer

I kliniske studier med MabThera som vedligeholdelsesbehandling af recidiveret/refraktært follikulært

lymfom var de mediane IgG-niveauer under nedre referencegrænse (< 7 g/l) i både

observationsgruppen og MabThera-gruppen efter induktionsbehandlingen. I observationsgruppen steg

den mediane IgG-koncentration efterfølgende til over nedre referencegrænse, men forblev konstant i

MabThera-gruppen. Andelen af patienter med IgG-niveauer under nedre referenceramme var ca. 60 %

i MabThera-gruppen i hele behandlingsperioden på 2 år, hvorimod den faldt i observationsgruppen

(36 % efter 2 år).

Hud og subkutane væv

Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-

Johnsons syndrom, nogle med dødelig udgang.

Særlige populationer

MabThera monoterapi

Ældre (

65 år)

Hyppigheden af bivirkninger, uanset sværhedsgrad, og hyppigheden af grad 3 og 4 bivirkninger var

ens hos ældre sammenlignet med yngre (< 65 år) patienter.

Udbredt sygdom

Patienter med udbredt sygdom havde højere hyppighed af grad 3 og 4 bivirkninger end patienter uden

udbredt sygdom (25,6 %

versus

15,4 %). Hyppigheden af bivirkninger, uanset sværhedsgrad, var ens i

de 2 grupper.

Genbehandling

Andelen af patienter, der rapporterede bivirkninger af enhver sværhedsgrad og bivirkninger af grad 3

og 4, efter behandling med flere MabThera-serier var sammenlignelig med andelen af patienter, der

rapporterede bivirkninger efter induktionsbehandling (bivirkninger af enhver sværhedsgrad og

bivirkninger af grad 3 og 4)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring fra kliniske studier hos mennesker med doser over den godkendte dosis af

intravenøse MabThera-formuleringer. Den højeste intravenøse MabThera-dosis, der til dato er testet

hos mennesker, er 5.000 mg (2.250 mg/m

), som er testet i et dosis-eskaleringsstudie med patienter

med kronisk lymfocytisk leukæmi. Der var ikke identificeret yderligere sikkerhedssignaler.

Hvis en patient får en overdosis, skal infusionen straks afbrydes, og patienten monitoreres tæt.

Tre patienter i SABRINA-studiet (BO22334) med MabThera subkutan formulering fik utilsigtet

administreret en subkutandosis op til et maksimum på 2.780 mg rituximab intravenøst uden

bivirkninger.

Patienter, som oplever overdosis eller medicineringsfejl, skal monitoreres tæt.

Der er efter markedsføring rapporteret 5 tilfælde af MabThera-overdosering. Tre havde ingen

rapporterede bivirkninger. De 2 bivirkninger, som blev rapporteret, var influenzalignende symptomer

ved en dosis på 1,8 g rituximab og letalt respirationssvigt ved en dosis på 2 g rituximab.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske, monoklonale antistoffer, ATC kode: L01X C02

MabThera subkutan formulering indeholder rekombinant humant hyalorunidase (rHuPH20), et enzym

der anvendes til at øge fordeling og absorption af samtidigt administrerede midler, når det

administreres subkutant.

Rituximab bindes specifikt til transmembranantigenet CD20, et ikke-glycosyleret fosfoprotein placeret

på umodne og modne B-lymfocytter. Antigen findes på

>

95 % af alle B-celle non-Hodgkin-lymfomer.

CD20 findes på såvel normale som maligne B-celler, men ikke på hæmatopoietiske stamceller, pro-B-

celler, normale plasmaceller eller andet normalt væv. Dette antigen ændres ikke efter antistofbinding

og fjernes ikke fra celleoverfladen. CD20 cirkulerer ikke i plasma som frit antigen og konkurrerer

derfor ikke om antistofbinding.

Rituximabs Fab-domæne bindes til CD20-antigenet på B-lymfocytter og Fc-domænet kan rekruttere

immuneffektorfunktioner til at mediere B-cellelysis. Mulige effektormedierede cellelysemekanismer

inkluderer komplementafhængig cytotoksicitet (CDC) som et resultat af C1q-binding og

antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) medieret ved en eller flere Fc

-receptorer på

overfladen af granulocytter, makrofager og NK-celler. Rituximabs binding til CD20-antigenet på B-

lymfocytter er vist også at inducere celledød via apoptose.

Det perifere B-celletal faldt til under normalområdet efter første dosis MabThera. Hos patienter

behandlet for maligne hæmatologiske sygdomme begyndte B-celleregenereringen inden for 6

måneders behandling og vendte sædvanligvis tilbage til normale niveauer inden for 12 måneder efter

afsluttet behandling. Det kan hos nogle patienter dog tage længere tid (op til en median restitutionstid

på 23 måneder efter induktionsbehandling). Hos patienter med reumatoid artrit sås øjeblikkelig B-

celle-depletering i perifert blod efter 2 infusioner af 1.000 mg MabThera med 14 dages interval.

Antallet af B-celler i perifert blod begyndte at stige fra uge 24. Tegn på gendannelse af B-celler blev

hos størstedelen af patienterne observeret ved uge 40, uanset om MabThera blev anvendt som

monoterapi eller i kombination med methotrexat.

Klinisk erfaring med MabThera subkutan formulering til non-Hodgkin-lymfom

Klinisk erfaring med MabThera subkutan formulering til non-Hodgkin-lymfom er baseret på data fra

et fase III-klinisk studie (SABRINA BO22334) med patienter med follikulært lymfom (FL) og et fase

Ib-dosisfastsættelses-/dosisbekræftende studie (SparkThera BP22333) med patienter med FL.

Resultaterne fra Studie BP22333 præsenteres i pkt. 5.2.

Studie BO22334 (SABRINA)

Der er gennemført et internationalt, randomiseret, kontrolleret, åbent, 2-delt fase III-multicenterstudie

med patienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom med henblik på at undersøge non-

inferiøritet af farmakokinetisk profil, virkning og sikkerhed for MabThera subkutan formulering i

kombination med CHOP eller CVP

versus

MabThera intravenøs formulering i kombination med

CHOP eller CVP.

Formålet med den første stadie var at bestemme den subkutane dosis af rituximab, der gav serum

trough

-niveauer, der var sammenlignelige med den intravenøse formulering af MabThera, når det blev

givet som en del af induktionsbehandlingen hver 3. uge (se pkt. 5.2).

I første stadie af studiet blev tidligere ubehandlede patienter med CD20-positivt, follikulært lymfom af

grad 1, 2, eller 3a (n=127) inkluderet.

Formålet med andet stadie var at fremskaffe yderligere data for virkning og sikkerhed af subkutant

rituximab sammenlignet med intravenøst rituximab. Der blev anvendt en dosis på 1400 mg subkutant,

som var blevet fastsat i første del. Tidligere ubehandlede patienter med CD20-positivt, follikulært

lymfom af grad 1, 2 eller 3a (n= 283) blev inkluderet i anden del.

Det overordnede studiedesign var identisk i begge stadier, og patienterne blev randomiseret til en af

følgende to behandlingsgrupper:

MabThera subkutan formulering (n= 205): første behandlingsserie MabThera intravenøs

formulering plus 7 behandlingsserier med MabThera subkutan formulering i kombination med

op til 8 behandlingsserier CHOP- eller CVP-kemoterapi administreret hver 3. uge.

MabThera intravenøs formulering blev givet i standarddosen 375 mg/m

legemsoverfladeareal.

MabThera subkutan formulering blev givet i en fast dosis på 1400 mg.

Patienter med mindst partielt respons (PR) overgik til vedligeholdelsesbehandling med

MabThera subkutan formulering, én gang hver 8. uge i 24 måneder.

MabThera intravenøs formulering (n=205): 8 behandlingsserier med MabThera intravenøs

formulering i kombination med op til 8 behandlingsserier CHOP- eller CVP-kemoterapi

administreret hver 3. uge.

MabThera intravenøs formulering blev givet i standarddosen 375 mg/m

legemsoverfladeareal.

Patienter med mindst PR overgik til vedligeholdelsesbehandling med MabThera intravenøs

formulering, én gang hver 8. uge i 24 måneder.

De vigtigste effektresultater fra den samlede analyse af 410 patienter i SABRINA stadie 1 og 2 er vist

i tabel 2.

Tabel 2

Effektresultater for SABRINA (BO22334) (ITT populationen)

Samlet stadie 1 & 2

N = 410

Rituximab intravenøs

formulering

(n = 205)

Rituximab subkutan

formulering

(n = 205)

Samlet

responsrate

a

Punktestimat

84,9% (n = 174)

84,4% (n = 173)

95% konfidensinterval

(79,2%, 89,5%)

(78,7%, 89,1%)

Komplet

responsrate

a

Punktestimat

31,7% (n = 65)

32,2% (n = 66)

95% konfidensinterval

(25,4%, 38,6%)

(25,9%, 39,1%)

Progressionsfri

overlevelse

b

Andel med tilfælde af

progressionsfri overlevelse

34,6% (n = 71 )

31,7% (n = 65)

Hazard ratio (95%

konfidensinterval)

0,90 (0,64%, 1,26%)

Progressionsfri overlevelse (andel med tilfælde, sygdomsprogression/recidiv eller død af enhver årsag)

– ved slutning af induktion

– ved tidspunktet for den endelige analyse (median opfølgning 58 måneder)

Eksplorative analyser viste, at responsraterne mht. legemsoverfladeareal (BSA), kemoterapi og

kønsundergruppe ikke var markant anderledes fra

intent-to-treat

-populationen.

Immungenicitet

Data fra udviklingsprogrammet for den subkutane formulering af MabThera indikerer, at dannelsen af

anti-rituximab-antistoffer efter subkutan administration er sammenlignelig med dannelsen efter

intravenøs administration I SABRINA-studiet (BO22334) var forekomsten af

behandlingsinducerede/forhøjede anti-rituximab-antistoffer lav og sammenlignelig med den

intravenøse og subkutane gruppe (henholdsvis 1,9 %

versus

2 %). Forekomsten af

behandlingsinducerede/forhøjede anti-rHuPH20-antistoffer var 8 % i den intravenøse gruppe

sammenlignet med 15 % i den subkutane gruppe, og ingen af de patienter, som blev testet positive for

anti-rHuPH20-antistoffer, blev testet positive for neutraliserede antistoffer.

Den overordnede andel af patienter med anti-rHuPH20-antistoffer forblev i opfølgningsperioden

generelt konstant i begge kohorter. Den kliniske relevans af udviklingen af anti-rituximab-antistoffer

eller anti-rHuPH20-antistoffer efter behandling med MabThera subkutan formulering er ukendt. Der

var ikke nogen umiddelbar påvirkning af sikkerhed og virkning ved tilstedeværelse af anti-rituximab-

antistoffer eller anti-rHuPH20-antistoffer.

Klinisk erfaring med MabThera koncentrat til opløsning til infusion ved non-Hodgkin-lymfom

Follikulært lymfom

Induktionsbehandling i kombination med kemoterapi

I et åbent, randomiseret studie blev 322 tidligere ubehandlede patienter med follikulært lymfom

randomiseret til CVP-kemoterapi (cyklofosfamid 750 mg/m

, vinkristin 1,4 mg/m

op til maksimalt

2 mg på dag 1 og prednisolon 40 mg/m

på dag 1-5) hver 3. uge i 8 serier eller til MabThera

375 mg/m

i kombination med CVP (R-CVP). MabThera blev administreret på første dag af hver

behandlingsserie. I alt 321 patienter fik behandling (162 patienter fik R-CVP og 159 fik CVP) og blev

analyseret for effekt. Den mediane opfølgningstid for patienterne var 53 måneder. R-CVP var

signifikant bedre end CVP mht. det primære endepunkt, tid til behandlingssvigt (27 måneder

versus

6,6 måneder), p < 0,0001, log rank test). Andelen af patienter med tumorrespons (CR, Cru, PR) var

signifikant højere (p < 0,0001 chi square test) i R-CVP-gruppen (80,9 %) end i CVP-gruppen (57,2 %).

Behandling med R-CVP forlængede signifikant tiden til sygdomsprogression eller død, sammenlignet

med CVP; 33,6 måneder i forhold til 14,7 måneder (p < 0,0001, log-rank test).

Den mediane responsvarighed var 37,7 måneder i R-CVP-gruppen og 13,5 måneder i CVP-gruppen

(p < 0,0001), log rank test).

Forskellen i den samlede overlevelse viste en stærk klinisk forskel (p=0,029, log rank test stratificeret

ved center): overlevelsesrater på 53 måneder var 80,9 % for patienter i R-CVP-gruppen i forhold til

71,1 % for patienter i CVP-gruppen.

Resultaterne fra 3 andre randomiserede studier, hvor MabThera blev anvendt i kombination med andre

kemoterapibehandlinger end CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α), har også vist signifikante

forbedringer i responsrater, tidsafhængige parametre samt samlet overlevelse. Nøgleresultater fra alle

4 studier er opsummeret i Tabel 3.

Tabel 3

Sammenfatning af nøgleresultater fra 4 randomiserede fase III-studier, der

evaluerer fordelene ved MabThera med forskellige kemoterapibehandlinger ved

follikulært lymfom

Studie

Behandling, N

Median

FU,

måneder

ORR, %

CR, %

Median

TTF/PFS/

EFS,

måneder

OS, %

M39021

CVP, 159

R-CVP, 162

Median

TTP:

14,7

33,6

P<0,0001

53 måneder

71,1

80,9

p=0,029

GLSG’00

CHOP, 205

R-CHOP, 223

Median

TTF: 2,6 år

Ikke opnået

p < 0,001

18 måneder

p=0,016

OSHO-39

MCP, 96

R-MCP, 105

Median

PFS: 28,8

Ikke opnået

p < 0,0001

48 måneder

p=0,0096

FL2000

CHVP-IFN, 183

R-CHVP-IFN,

Median

EFS: 36

Ikke opnået

p < 0,0001

42 måneder

p=0,029

EFS – Hændelsesfri overlevelse

TTP – Tid til progression eller død

PFS – Progressionsfri overlevelse

TTF – Tid til behandlingssvigt

OS – Overlevelse ved analysetidspunkt

Vedligeholdelsesbehandling:

Tidligere ubehandlet follikulært lymfom

I et prospektivt, ublindet, internationalt, fase III-multicenter-studie fik 1193 patienter med tidligere

ubehandlet, fremskredent follikulært lymfom induktionsbehandling med R-CHOP (n=881), R-CVP

(n=268) eller R-FCM (n=44) efter investigators valg. I alt 1078 patienter responderede på

induktionsbehandling, hvoraf 1018 blev randomiseret til MabThera vedligeholdelsesbehandling (n =

505) eller observation (n = 513). De 2 behandlingsgrupper var velbalancerede i forhold til

baseline

karakteristika og sygdomsstatus. MabThera-vedligeholdelsesbehandling bestod af en enkelt

MabThera-infusion på 375 mg/m

legemsoverflade hver 2. måned indtil sygdomsprogression eller i

maksimalt 2 år.

De præ-specificerede primære analyser blev udført med en median observationstid på 25 måneder fra

randomisering. Vedligeholdelsesbehandling med MabThera resulterede i en klinisk relevant og

statistisk signifikant forbedring af det primære endepunkt investigatorbedømt progressionsfri

overlevelse, sammenlignet med observation hos patienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom

(tabel 4).

Signifikant fordel af vedligeholdelsesbehandling med MabThera blev også set for de sekundære

effektmål; hændelsesfri overlevelse (EFS), tid til næste anti-lymfom-behandling (TNLT), tid til næste

kemoterapibehandling (TNCT) og samlet responsrate (ORR) i den primære analyse (tabel 4).

Resultaterne af forlænget opfølgning af patienterne i studiet (median observationstid 9 år) bekræftede

langtidseffekterne af MabThera vedligeholdelsesbehandling i forhold til progressionsfri overlevelse,

hændelsesfri overlevelse, tid til næste anti-lymfom-behandling og tid til næste kemoterapibehandling

(tabel 4).

Tabel 4

Oversigt over effektdata for MabThera vedligeholdelsesbehandling versus

observation ved den protokol definerede primær analyse og efter 9 års median

opfølgningstid (final analyse)

Primær analyse

(median opfølgning: 25

måneder)

Final analyse

(median opfølgning: 9,0 år)

Observatio

n

N=513

MabThera

N=505

Observation

N=513

MabThera

N=505

Primært effektmål

Progressionsfri overlevelse (median)

4,06 år

10,49 år

log-rank p-værdi

<0,0001

<0,0001

hazard ratio

(95% KI)

risiko reduktion

0,50 (0,39, 0,64)

0,61 (0,52, 0,73)

Sekundært effektmål

Samlet overlevelse (median)

log-rank p-værdi

0,7246

0,7948

hazard ratio

(95% KI)

risiko reduktion

0,89 (0,45, 1,74)

1,04 (0,77, 1,40)

Hændelsesfri overlevelse (median)

38 måneder

4,04 år

9,25 år

log-rank p-værdi

<0,0001

<0,0001

hazard ratio

(95% KI)

risiko reduktion

0,54 (0,43, 0,69)

0,64 (0,54, 0,76)

TNLT (median)

6,11 år

log-rank p-værdi

0,0003

<0,0001

hazard ratio

(95% KI)

risiko reduktion

0,61 (0,46, 0,80)

0,66 (0,55, 0,78)

TNCT (median)

9,32 år

log-rank p-værdi

0,0011

0,0004

hazard ratio

(95% KI)

risiko reduktion

0,60 (0,44, 0,82)

0,71 (0,59, 0,86)

Samlet respons rate*

chi-i-anden-test p-værdi

<0,0001

<0,0001

odds ratio

(95% KI)

2,33 (1,73, 3,15)

2,43 (1,84, 3,22)

Komplet respons (CR/CRu) rate*

chi-i-anden-test p-værdi

<0,0001

<0,0001

odds ratio

(95% KI)

2,21 (1,65, 2,94)

2,34 (1,80, 3,03)

* Ved udgangen af vedligeholdelse/observation: resultaterne fra den finale analyse er baseret på en median observationstid på

73 måneder.

KI: konfidensinterval; TNLT: Tid til næste anti-lymfom-behandling; TNCT: Tid til næste kemoterapibehandling; NR: Ikke

opnået ved det kliniske skæringstidspunkt.

MabThera-vedligeholdelsesbehandling gav konsekvent fordel i alle testede prædefinerede

undergrupper: Køn (mand, kvinde), alder (< 60 år, ≥ 60 år), FLIPI-score (≤1, 2 eller ≥3),

induktionsbehandling (R-CHOP, R-CVP eller R-FCM) og uanset kvalitet af respons på

induktionsbehandling (CR, CRu eller PR). Eksplorative analyser af fordelen ved

vedligeholdelsesbehandling viste en mindre udtalt effekt hos ældre patienter (> 70 år), dog var

stikprøvestørrelserne små.

Recidiveret/refraktært follikulært lymfom

I et prospektivt, ublindet, internationalt, fase III-multicenterstudie blev 465 patienter med

recidiveret/refraktært follikulært lymfom i første omgang randomiseret til induktionsbehandling med

enten CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon; n=231) eller MabThera plus CHOP

(R-CHOP, n=234). De 2 behandlingsgrupper var ligeligt fordelt med hensyn til

baseline

-karakteristika

og sygdomsstatus. De i alt 334 patienter, der opnåede komplet eller partiel remission efter

induktionsbehandling blev efterfølgende randomiseret til MabThera-vedligeholdelsesbehandling

(n=167) eller observation (n=167). MabThera-vedligeholdelsesbehandling bestod af en enkelt infusion

med MabThera på 375 mg/m

legemsoverflade administreret hver 3. måned indtil sygdomsprogression

eller i en periode på højst 2 år.

Den endelige effektanalyse inkluderede alle patienter randomiseret til begge dele af studiet. Efter en

median observationstid på 31 måneder for patienter randomiseret til induktionsfasen, forbedrede

R-CHOP signifikant udfaldet af recidiveret/refraktært follikulært lymfom sammenlignet med CHOP

(se Tabel 5).

Tabel 5

Induktionsfase: oversigt over effektresultater for CHOP versus R-CHOP (31

måneders median observationstid)

CHOP

R-CHOP

p-værdi

Risikoreduktion

1)

Primær effekt

74 %

87 %

0,0003

16 %

29 %

0,0005

58 %

58 %

0,9449

Estimater beregnet ved risikoratio

Seneste tumorrespons vurderet af investigator. Den “primære” statistiske test for “respons” var trend-testen af CR

versus

versus

non-respons (p < 0,0001)

Forkortelser: NA, ikke tilgængelig; ORR: samlet responsrate; CR: komplet respons; PR: partielt respons

For patienter randomiseret til vedligeholdelsesfasen i studiet var den mediane observationstid 28

måneder fra vedligeholdelsesrandomisering. Vedligeholdelsesbehandling med MabThera førte til en

klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i det primære effektmål, PFS (tid fra

vedligeholdelsesrandomisering til recidiv, sygdomsprogression eller død) sammenlignet med

observation alene (p< 0,0001 log-rank test). Median-PFS var 42,2 måneder i MabThera-

vedligeholdelsesbehandlingsarmen sammenlignet med 14,3 måneder i observationsarmen. Ved cox-

regressionsanalyse reduceredes risiko for at opleve progressiv sygdom eller død med 61 % med

MabThera-vedligeholdelselsesbehandling sammenlignet med observation (95 % konfidensinterval;

45-72 %). Den Kaplan-Meier-estimerede progressionsfri rate ved 12 måneder var 78 % i MabThera-

vedligeholdelsesbehandlingsgruppen

versus

57 % i observationsgruppen. En analyse af samlet

overlevelse bekræftede den signifikante fordel ved MabThera-vedligeholdelsesbehandling i forhold til

observation (p=0,0039 log-rank test). MabThera-vedligeholdelsesbehandling reducerede risiko for død

med 56 % (95 % konfidensinterval; 22-75 %).

Tabel 6

Vedligeholdelsesfase: Oversigt over effektdata for MabThera versus observation

(28 måneders median observationstid)

Effektparametre

Kaplan-Meier-estimat af den

mediane periode til hændelse (måneder)

Risiko-

reduktion

Observation

(N = 167)

MabThera

(N=167)

Log-rank

p-værdi

Progressionsfri overlevelse

(PFS)

14,3

42,2

<0,0001

61 %

Samlet overlevelse

0,0039

56 %

Varighed til ny

lymfombehandling

20,1

38,8

<0,0001

50 %

Sygdomsfri overlevelse

16,5

53,7

0,0003

67 %

Analyse af undergrupper

CHOP

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

11,6

22,1

14,3

14,3

37,5

51,9

52,8

37,8

<0,0001

0,0071

0,0008

<0,0001

0,0348

0,0482

71 %

46 %

64 %

54 %

55 %

56 %

NR: ikke opnået; a: kun gældende for patienter, der opnåede komplet respons

Fordelen ved MabThera-vedligeholdelsesbehandling blev bekræftet ved alle undergruppeanalyser,

uafhængigt af induktionsbehandling (CHOP eller R-CHOP) eller grad af respons på

induktionsbehandling (CR eller PR) (Tabel 6). MabThera-vedligeholdelsesbehandling forlængede

signifikant den mediane PFS hos patienter, der responderede på CHOP-induktionsbehandling (median

PFS 37,5 måneder

versus

11,6 måneder, p<0,0001) såvel som hos dem, der responderede på R-CHOP

induktionsbehandling (median PFS 51,9 måneder

versus

22,1 måneder, p=0,0071). Selvom

undergrupperne var små, gav MabThera-vedligeholdelsesbehandling en signifikant fordel i form af

samlet overlevelse, både for patienter, der responderede på CHOP og for patienter, der responderede

på R-CHOP; længere opfølgning er dog nødvendig for at bekræfte denne observation.

Diffust storcellet B-celle non-Hodgkin-lymfom

I et åbent, randomiseret studie fik 399 tidligere ubehandlede, ældre patienter (60-80 år) med diffust

storcellet B-celle lymfom standard CHOP-kemoterapi (cyklofosfamid 750 mg/m

, doxorubicin

50 mg/m

, vinkristin 1,4 mg/m

op til maksimalt 2 mg på dag 1 og prednison 40 mg/m

på dag 1-5)

hver 3. uge i 8 serier eller MabThera 375 mg/m

plus CHOP (R-CHOP). MabThera blev givet på den

første dag i behandlingsserien.

Denne endelige effektanalyse inkluderede alle randomiserede patienter (197 CHOP, 202 R-CHOP) og

den mediane opfølgningsperiode var ca. 31 måneder. De 2 behandlingsgrupper var godt afbalanceret i

forhold til

baseline-

karakteristika og sygdomsstatus. Den endelige analyse bekræftede, at R-CHOP

behandlingen var forbundet med klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring af længden af den

progressionsfri overlevelse (de primære effektparametre var død, recidiv, forværring af lymfom eller

påbegyndelse af ny lymfombehandling) (p=0,0001). Et Kaplan-Meier-estimat af den gennemsnitlige

længde af den progressionsfri overlevelse var 35 måneder for R-CHOP-armen sammenlignet med 13

måneder for CHOP-armen. Dette repræsenterer en risikoreduktion på 41 %. Estimaterne ved 24

måneders overlevelse var 68,2 % i R-CHOP-armen sammenlignet med 57,4 % i CHOP-armen. En

efterfølgende analyse af længden af overlevelsen, udført med en median opfølgningsperiode på

60 måneder, bekræftede fordelene ved R-CHOP-behandlingen i forhold til CHOP-behandlingen

(p=0,0071), hvilket svarer til en risikoreduktion på 32 %.

Analysen af alle sekundære parametre (responsrate, progressionsfri overlevelse, sygdomsfri

overlevelse, varighed af respons) bekræftede behandlingseffekten af R-CHOP i forhold til CHOP. Den

samlede responsrate efter behandlingsserie 8 var 76,2 % i R-CHOP-gruppen sammenlignet med

62,4 % i CHOP-gruppen (p=0,0028). Risiko for sygdomsprogression blev reduceret med 46 %, og

risikoen for recidiv med 51 %. I alle patientundergrupper (køn, alder, aldersjusteret IPI, Ann Arbor-

stadie, ECOG, β2-mikroglobulin, LD, albumin, B-symptomer, udbredt sygdom, ekstranodale

lymfomer, knoglemarvspåvirkning) var risikoratio for hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse

(R-CHOP sammenlignet med CHOP) mindre end henholdsvis 0,83 og 0,95. R-CHOP var associeret

med bedre udfald for både høj- og lavrisikopatienter i forhold til aldersjusteret IPI.

Kliniske laboratoriefund

Hos 67 patienter, der blev vurderet for HAMA, fandtes intet respons. Af 356 patienter, der blev

vurderet for ADA, var 1,1 % (4 patienter) positive.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med rituximab i alle undergrupper af den pædiatriske population med follikulært lymfom (se pkt. 4.2

for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rituximabs farmakokinetik efter administration af enkeltdosis MabThera subkutan 375 mg/ m

, 625

mg/m

og 800 mg/ m

blev sammenlignet med MabThera intravenøs 375 mg/m

hos FL-patienter.

Efter subkutan administration er absorptionen af rituximab langsom og når maksimal koncentration ca.

3 dage efter administration. På baggrund af en farmakokinetisk populationsanalyse estimeres en

absolut biotilgængelighed på 71 %. Rituximaboptagelse øges dosisproportionalt over dosisspændet

375 mg/m

til 800 mg/m

subkutant. Farmakokinetiske parametre som clearance, fordelingsvolumen

og halveringstid var sammenlignelige for de 2 formuleringer.

Studie BP22333 (SparkThera)

Et 2-delt fase Ib-studie der undersøgte farmakokinetik, sikkerhed og tolerabilitet af MabThera i

subkutan formulering til patienter med follikulært lymfom (FL) som en del af

vedligeholdelsesbehandlingen. I del 2 blev MabThera administreret som subkutan formulering i en

fast dosis på 1400 mg ved subkutan injektion, i vedligeholdelsesbehandlingen efter mindst én

behandlingsserie med MabThera intravenøs formulering til FL-patienter, som tidligere havde

responderet på MabThera intravenøs formulering under induktionsbehandlingen.

Sammenligningen af forventet median C

data for MabThera i subkutan formulering og intravenøs

formulering sammenfattes i tabel 7

Tabel 7

Trial BP22333 (SparkThera): Absorption - Farmakokinetiske parametre for

MabThera SC sammenlignet med MabThera i.v.

MabThera

subkutan

MabThera

intravenøs

Forventet median C

(q2m) µg/ml

Forventet median C

(q3m) µg/mL

Median T

for MabThera i subkutan formulering var ca. 3 dage sammenlignet med, at T

opstod

ved eller tæt på slutningen af infusionen ved intravenøs formulering.

Studie BO22334 (SABRINA)

MabThera subkutan formulering blev administreret til tidligere ubehandlede FL-patienter i en fast

subkutan dosis på 1400 mg i 6 behandlingsserier, og i kombination med kemoterapi, med 3 ugers

mellemrum under induktionen, efter første behandlingsserie med MabThera var givet i intravenøs

formulering. Serum-rituximab C

ved behandlingsserie 7 var ens i de 2 behandlingsarme, med

geometriske gennemsnitsværdier (CV%) på 250,63 (19,01) μg/ml og 236,82 (29,41) μg/ml for

henholdsvis den intravenøse og den subkutane formulering, medførende et geometrisk

gennemsnitsratio (C

max, SC

max, i.v.

) på 0,941 (90% konfidensinterval: 0,872; 1,015).

Fordeling/elimination

Geometrisk gennemsnitligt

trough

og geometrisk gennemsnitligt AUCτ fra Studie BP22333 og

BO22334 sammenfattes i Tabel 8.

Tabel 8

Fordeling/elimination – Farmakokinetiske parametre for MabThera subkutan

sammenlignet med MabThera intravenøs

Studie BP22333 (SparkThera)

Geometrisk

gennemsnitligt

trough

(q2m)

µg/ml

Geometrisk

gennemsnitligt

trough

(q3m)

µg/ml

Geometrisk

gennemsnitligt

AUCτ

behandlingsserie 2

(q2m)

µg.dag/ml

Geometrisk

gennemsnitligt

AUCτ

behandlingsserie 2

(q3m)

µg.dag/ml

MabThera

subkutan

formulering

32,2

12,1

5430

5320

MabThera

intravenøs

formulering

25,9

10,9

4012

3947

Studie BO22334 (SABRINA)

Geometriske gennemsnitlige

trough

-værdier inden dosering i

behandlingsserie 8

µg/ml

Geometriske gennemsnitlige

AUC-værdier ved

behandlingsserie 7

µg.dag/ml

MabThera

subkutan

formulering

134,6

3778

MabThera

intravenøs

formulering

83,1

2734

I en farmakokinetisk populationsanalyse af 403 patienter med

follikulært lymfom behandlet med

MabThera subkutant og/eller intravenøst, enkelt- eller gentagne infusioner af MabThera som

enkeltstof eller i kombination med kemoterapi, var populationsestimater af ikke-specifik clearance

), initial specifik clearance (CL

) - sandsynligvis skabt af B-celler eller tumorbyrde - og centralt

kompartment fordelingsvolumen (V

), henholdsvis 0,194 l/dag, 0,535 l/dag og 4,37 l/dag. Den

estimerede median for halveringstid for MabThera subkutan formulering var 29,7 dage (9,9 til

91,2 dage). Analysedatasættet indeholdt 6003 kvantificérbare prøver fra 403 patienter behandlet med

rituximab SC og/eller i.v. i Studie BP22333 (3736 prøver fra 277 patienter) og Studie BO22334 (2267

prøver fra126 patienter). 29 (0,48%) observationer efter dosering (alle fra Studie BP22333) var under

kvantificeringsgrænsen. Der var ingen manglende kovariatværdier bortset fra B-celleværdier ved

baseline

. Tumorbyrde ved

baseline

var kun tilgængelig i Studie BO22334.

Særlige populationer

I det kliniske studie BO22334, blev effekt observeret imellem kropsstørrelse og eksponeringsratio i

behandlingsserie 7, mellem rituximab subkutan formulering 1400 mg hver 3. uge og rituximab

intravenøs formulering 375 mg/m

hver 3. uge med C

trough

ratio på 2,29; 1,31 og 1,41 hos patienter

med henholdsvis lavt, medium og højt legemsoverfladeareal (BSA) (lavt BSA ≤ 1,70 m

; 1,70 m

<

medium BSA < 1,90 m

; højt BSA ≥ 1,90 m

). De tilsvarende AUCτ ratio var 1,66; 1,17 og 1,32.

Der var ingen tegn på, at alder og køn skulle påvirke farmakokinetik for rituximab i klinisk relevant

grad.

Anti-rituximab-antistoffer blev kun påvist hos 13 patienter og medførte ingen klinisk relevant stigning

i steady-state clearance.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Rituximab er vist at være yderst specifikt over for CD20-antigenet på B-celler. Toksikologiske

undersøgelser på cynomolgusaber har ikke vist anden effekt end den forventede farmakologiske

fjernelse af B-celler i perifert blod og i lymfevæv.

Prækliniske toksicitetsstudier i forbindelse med reproduktion udført i cynomolgusaben i doser på op til

100 mg/kg (behandling på dag 20-50 i graviditeten) har ikke vist tegn på føtal toksicitet med rituximab.

Dog blev der observeret dosisafhængigt farmakologisk B-celle-depletion i fostrets lymfatiske organer,

hvilket fortsatte efter fødslen og blev fulgt af et fald i IgG-niveauet hos de påvirkede nyfødte dyr. B-

celle-niveauet normaliseredes hos disse dyr inden for 6 måneder efter fødslen og påvirkede ikke

vaccinationsreaktionen.

Der er ikke gennemført standard mutagenicitettest, da sådanne test ikke er relevante for dette molekyle.

Der er ikke gennemført langtidsstudier på dyr med henblik på vurdering af rituximabs karcinogene

potentiale.

Der er ikke gennemført specifikke studier til at fastlægge rituximab eller rHuPH20s effekt på

fertiliteten. I generelle toksicitetsstudier med cynomolgusaber sås ingen negativ effekt på

reproduktionsorganer hos hanner og hunner. Derudover sås rHuPH20 ikke at påvirke sædkvaliteten.

I embryoføtale udviklingsstudier med mus forårsagede rHuPH20 reduceret føtalvægt og

fosterresorption ved systemisk niveau noget over det humane terapeutiske niveau.

Der sås ingen tegn på dysmorfogenese (dvs. teratogenese) stammende fra systemisk optagelse af

rHuPH20.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Rekombinant humant hyalorunidase (rHuPH20)

L-histidin

L-histidin hydrochloridmonohydrat

-trehalosedihydrat

L-methionin

Polysorbat 80 (E433)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Der er ikke observeret uforligelighed mellem MabThera subkutan formulering og polypropylen- eller

polycarbonatmaterialet i sprøjter eller rustfrit stål i injektionsnåle og polyethylen-Luer-propper.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas

30 måneder.

Efter første åbning

Når den subkutane MabThera-opløsning er trukket fra hætteglasset op i sprøjten, er opløsningen fysisk

og kemisk stabil i 48 timer ved 2 °C - 8 °C og efterfølgende i 8 timer ved 30°C i diffust dagslys.

Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, bør

klargøring finde sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold. Opbevaringstid og –forhold

efter åbning inden anvendelse er brugerens ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C). Opbevares i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter første åbning af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas, af farveløst type I glas, med butylgummiprop med aluminiumsforsegling og lyserødt

vipbart plastiklåg, indeholdende 1400 mg/11,7 ml rituximab.

Hver pakning indeholder et hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

MabThera leveres i sterile, pyrogenfri hætteglas uden konserveringsmiddel til engangsbrug. Et

aftageligt klistermærke er påsat på hætteglassene, som angiver, styrke, administrationsvej og

indikation. Klistermærket skal fjernes fra hætteglasset og skal påsættes sprøjten inden brug.

Følgende punkter vedrørende brug og bortskaffelse af sprøjter og andre skarpe genstande bør

omhyggeligt overholdes:

Nåle og sprøjter må aldrig genbruges

Læg alle bruge nåle og sprøjter i beholder til skarpe genstande (punktursikret éngangsbeholder).

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/98/067/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 2. juni 1998

Dato for seneste fornyelse: 2. juni 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om MabThera er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

MabThera 1600 mg opløsning til subkutan injektion

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 120 mg rituximab.

Hvert hætteglas indeholder 1600 mg/13,4 ml rituximab.

Rituximab er et gensplejset chimerisk muse/humant monoklonalt antistof, der repræsenterer et

glycosyleret immunglobulin med humane IgG1-konstante regioner og murine light-chain og heavy-

chain variable regionssekvenser. Antistoffet fremstilles ved pattedyrscellesuspensionskultur (kinesisk

hamsterovarie) og renses ved affinitetskromatografi og ionbytning, inklusive specifik viral

inaktivering og rensningsprocedurer.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Opløsning til injektion.

Klar til uigennemsigtig, farveløs til gullig væske med en pH-værdi på 5,2-5,8 og osmolalitet på 300-

400 mOsmol/kg .

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

MabThera er i kombination med kemoterapi indiceret til voksne til behandling af kronisk lymfatisk

leukæmi (CLL) hos voksne patienter, som ikke tidligere er behandlet, og til patienter med

relaps/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi. Der er kun begrænsede effekt- og sikkerhedsdata

tilgængelige for patienter, som tidligere er behandlet med monoklonale antistoffer inklusive MabThera,

og for patienter, som er refraktære over for tidligere behandling med MabThera og kemoterapi.

Se pkt. 5.1 for yderligere information.

4.2

Dosering og administration

MabThera skal anvendes under tæt supervision af erfarent sundhedspersonale i omgivelser, hvor

komplet genoplivningsudstyr er umiddelbart tilgængeligt (se pkt. 4.4).

Der bør altid gives præmedicin bestående af et anti-pyretisk middel samt et antihistamin, fx

paracetamol og diphenhydramin, inden hver MabThera-administration.

Præmedicinering med glukokortikoid bør overvejes, hvis MabThera ikke gives i kombination med

glukokortikoidholdig kemoterapi.

Dosering

Anbefalet dosis af MabThera subkutan formulering til voksne er en subkutan injektion i fast dosis på

1600 mg, uafhængigt af patientens legemsoverfladeareal.

Inden subkutane injektioner med MabThera påbegyndes, skal alle patienter altid forinden have

modtaget en fuld dosis MabThera som intravenøs infusion, med MabThera intravenøs formulering (se

pkt. 4.4).

Hvis patienten ikke kan modtage en fuld dosis MabThera som intravenøs infusion inden skifte til

subkutan injektion, skal efterfølgende behandlingsserier gives som MabThera intravenøs formulering,

indtil det lykkes at give en fuld intravenøs dosis.

Skift til MabThera subkutan formulering kan derfor kun finde sted ved den 2. eller efterfølgende

behandlingsserie.

Det er vigtigt at kontrollere lægemidlets etiket for at sikre, at den formulering (intravenøs eller

subkutan) og styrke, der gives til patienten, er korrekt i henhold til ordinationen.

MabThera subkutan formulering er ikke beregnet til intravenøs administration og skal kun gives som

subkutan injektion. Styrken på 1600 mg er kun beregnet til subkutan brug hos patienter med CLL.

For at nedsætte risikoen for tumorlysesyndrom hos CLL-patienter, bør der gives forebyggende

behandling med adækvat hydrering og administration af urikosurika 48 timer før behandlingens start.

Til patienter med lymfocyttal > 25 x 10

/l bør der gives 100 mg prednison eller prednisolon

intravenøst kort tid før infusionen med MabThera for at nedsætte antallet og sværhedsgraden af akutte

infusionsreaktioner og/eller cytokinfrigivelsessyndrom.

Den anbefalede dosis af MabThera i kombination med kemoterapi til tidligere ubehandlede patienter

og til relaps/refraktære patienter er først MabThera givet som intravenøs formulering i doser på

375 mg/m

legemsoverflade, som gives på dag 0 af første behandlingsserie. Herefter anvendes

MabThera givet som subkutan formulering i injektioner i fastsatte doser på 1600 mg pr.

behandlingsserie på dag 1 af hver af de følgende serier, i alt 6 serier. Kemoterapien skal gives efter

infusionen med MabThera.

Dosisjusteringer under behandlingen

Der er ingen anbefalinger vedrørende dosisreduktion af MabThera. Når MabThera gives i kombination

med kemoterapi, bør standard dosisreduktioner for de kemoterapeutiske lægemidler anvendes (se pkt.

4.8).

Særlige populationer

Pædiatrisk population

MabTheras sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (alder > 65 år).

Administration

Subkutan injektion

MabThera 1600 mg subkutan formulering må udelukkende administreres som subkutan injektion over

ca. 7 minutter. For at undgå at nålen tilstoppes, skal den hypodermiske injektionsnål først sættes på

sprøjten umiddelbart inden administration.

MabThera subkutan formulering skal injiceres subkutant i abdominalvæggen og aldrig i et område,

hvor huden er rød, øm, hård, eller hvor der er blå mærker, skønhedspletter eller ar.

Der er ingen data tilgængelig, om injektionen kan gives andre steder på kroppen, og injektioner bør

derfor begrænses til abdominalvæggen.

Under behandlingsforløbet med MabThera subkutan formulering, bør andre lægemidler til subkutan

administration så vidt muligt gives andre steder.

Hvis en injektion afbrydes, kan den genoptages samme sted eller på andet sted, hvis dette ønskes.

Intravenøs infusion

Der henvises til produktresumé for MabThera 100 mg og 500 mg koncentrat til opløsning til infusion

for information vedrørende dosering og administration.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, murine proteiner, hyalorunidase eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infektioner (se pkt. 4.4).

Svært immunkompromitterede patienter.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Sporbarhed

For at forbedre sporbarheden af biologiske lægemidler skal det administrerede produkts handelsnavn

og batchnummer tydeligt registreres.

Informationen i pkt. 4.4 vedrører brug af MabThera subkutan formulering i de godkendte indikationer

Behandling af non-Hodgkin-lymfom

(styrke 1400 mg) og

Behandling af kronisk lymfatisk leukæmi

(styrke 1600 mg). For information vedrørende andre indikationer henvises til produktresuméet for

MabThera intravenøs formulering.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Brug af MabThera kan være forbundet med øget risiko for progressiv multifokal leukoencefalopati

(PML). Patienterne skal undersøges med regelmæssige intervaller for nye eller forværring af

eksisterende neurologiske symptomer eller tegn, der kunne tyde på PML. Hvis der er mistanke om

PML, skal behandling seponeres, indtil PML-diagnosen er udelukket. Lægen bør undersøge patienten

for at fastslå, om symptomerne tyder på en neurologisk dysfunktion, og hvis dette er tilfældet, om

symptomerne tyder på PML. Henvisning til neurolog skal overvejes, hvis dette er klinisk relevant.

I tvivlstilfælde bør yderligere undersøgelser overvejes, fx MR-scanning, helst med kontrast,

cerebrospinalvæske-test (CSF-test) for JC-viral DNA og gentagne neurologiske vurderinger.

Lægen bør især være opmærksom på symptomer, som tyder på PML og som patienten måske ikke

selv er opmærksom på (fx kognitive, neurologiske eller psykiatriske symptomer). Patienten bør også

rådes til at informere sine pårørende eller evt. plejepersonale om behandlingen, da de måske opdager

symptomer, patienten ikke selv er klar over.

Hvis en patient udvikler PML, skal behandling med MabThera seponeres permanent.

Der er efter genopretning af immunsystemet hos immunkompromitterede patienter med PML set

stabilisering eller forbedret tilstand. Det er uvist om tidlig påvisning af PML og seponering af

MabThera-behandlingen kan føre til lignende stabilisering eller forbedret tilstand.

Infusions/administrationsrelaterede reaktioner

MabThera er forbundet med infusions-/administrationsrelaterede reaktioner, der kan være relateret til

frigivelse af cytokiner og/eller andre kemiske mediatorer. Cytokinfrigivelsessyndrom kan klinisk være

umuligt at skelne fra akutte overfølsomhedsreaktioner.

Det sæt af reaktioner, der omfatter cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom samt anafylaktiske

reaktioner og overfølsomhedsreaktioner beskrives nedenfor. De er ikke specifikt forbundne med

administrationsvejen for MabThera og kan ses med begge formuleringer.

Der er efter markedsføring rapporteret svære infusionsrelaterede reaktioner med dødeligt udfald ved

brug af MabThera i intravenøs formulering, med indtræden inden for 30 minutter til 2 timer efter

påbegyndelse af første MabThera intravenøs infusion. Reaktionerne var karakteriseret ved pulmonale

hændelser og omfattede i nogle tilfælde hurtig tumorlyse og tegn på tumorlysesyndrom foruden feber,

kulderystelser, rigor, hypotension, urticaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).

Svært cytokinfrigivelsessyndrom er karakteriseret ved alvorlig dyspnø ofte sammen med

bronkospasme og hypoxi, foruden feber, kulderystelser, rigor, urticaria og angioødem. Dette syndrom

kan ligne kliniske fund på tumorlysesyndrom som hyperuricæmi, hyperkaliæmi, hypocalcæmi,

hyperfosfatæmi, akut nyresvigt, forhøjet laktatdehydrogenase (LD) og kan medføre akut

respirationssvigt og død. Det akutte respirationssvigt kan ledsages af fx interstitiel lungeinfiltration

eller lungeødem, som kan ses på røntgen af thorax. Syndromet viser sig ofte inden for en eller to timer

efter første infusion er påbegyndt. Patienter med tidligere lungesvigt eller patienter med pulmonal

tumorinfiltration kan være i større risiko for ikke at tåle behandlingen og bør behandles med ekstra

forsigtighed. Hos patienter som udvikler svært cytokinfrigivelsessyndrom bør infusionen straks

afbrydes (se pkt. 4.2) og kraftig symptomatisk behandling initieres. Da initial forbedring kan følges af

forværring, bør disse patienter monitoreres tæt, indtil tumorlysesyndrom og lungeinfiltration er

forsvundet eller udelukket. Yderligere behandling af patienter efter fuldstændigt ophør af kliniske fund

og symptomer har sjældent resulteret i gentagelse af alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom.

Patienter med stor tumorbyrde eller med et højt antal (

25 x 10

/l) cirkulerende maligne celler, såsom

patienter med kronisk lymfatisk leukæmi, som kan have øget risiko for især svært

cytokinfrigivelsessyndrom, bør behandles med yderste forsigtighed. Disse patienter bør overvåges

meget tæt under hele første infusion. Det bør overvejes at give disse patienter første infusion med

nedsat infusionshastighed eller at fordele dosis over to dage i første serie og hver af de efterfølgende

serier, hvis lymfocyttallet stadig er > 25 x 10

Der er rapporteret anafylaktiske reaktioner og andre overfølsomhedsreaktioner efter intravenøs

administration af proteiner til patienter. I modsætning til cytokinfrigivelsessyndrom, optræder rigtige

overfølsomhedsreaktioner typisk inden for minutter efter infusionen påbegyndes. Lægemidler til

behandling af overfølsomhedsreaktioner, fx epinefrin (adrenalin), antihistaminer og glukokortikoider

bør være umiddelbart tilgængelige i tilfælde af en allergisk reaktion under administration af MabThera.

Kliniske manifestationer af anafylaksi kan være lignende de kliniske manifestationer, som ses ved

cytokinfrigivelsessyndrom (beskrevet ovenfor). Reaktioner, der tilskrives overfølsomhed, er

rapporteret mindre hyppigt end reaktioner, der tilskrives cytokinfrigivelse.

Yderligere rapporterede tilfælde af reaktioner omfattede myokardieinfarkt, atrieflimren, lungeødem og

akut reversibel trombocytopeni.

Da der kan opstå hypotension under administration af MabThera, bør det overvejes at stoppe

antihypertensiv behandling 12 timer inden, der gives MabThera.

Der er set infusionsrelaterede bivirkninger, i en eller anden form, hos 77 % af patienterne behandlet

med MabThera intravenøs formulering (herunder er cytokinfrigivelsessyndrom ledsaget af

hypotension og bronkospasme set hos 10 % af patienterne) se pkt. 4.8. Disse symptomer er

sædvanligvis reversible, når MabThera infusionen afbrydes, og der administreres antipyretikum,

antihistamin, undertiden oxygen, intravenøst saltvand eller bronchodilaterende midler samt om

nødvendigt glukokortikoider. Ved alvorlige reaktioner se cytokinfrigivelsessyndrom ovenfor.

Der er i kliniske studier set administrationsrelaterede reaktioner hos op til 50 % af patienter behandlet

med MabThera subkutan formulering. Reaktionerne opstod inden for 24 timer efter den subkutane

injektion og bestod primært i erythema, kløe, udslæt og reaktioner ved injektionsstedet, fx smerter,

hævelse og rødme, og var generelt af mild til moderat (grad 1 eller 2) og forbigående natur (se pkt.

4.8).

I kliniske studier var lokale hudreaktioner meget almindelige hos patienter, der blev behandlet med

MabThera subkutan formulering. Symptomer inkluderede smerter, hævelse, induration, blødning,

erythema, kløe og udslæt (se pkt. 4.8). Nogle lokale kutane reaktioner opstod mere end 24 timer efter

den subkutane administration af MabThera. De fleste af de lokale hudreaktioner, der sås efter

subkutan administration af MabThera, var lette eller moderate og forsvandt uden specifik behandling.

Inden behandling med MabThera som subkutane injektioner, skal alle patienter altid have fået en fuld

dosis intravenøs infusion af MabThera intravenøs formulering. Risikoen for at opleve en

administrationsrelateret reaktion er størst i første behandlingsserie. Når behandling med MabThera

indledes med en intravenøs infusion forbedres muligheden for at håndtere administrationsreaktioner

ved at sænke infusionshastigheden eller at stoppe den intravenøse infusion.

Hvis patienten ikke kan modtage en fuld dosis MabThera intravenøs infusion inden skifte til subkutan

injektion, skal efterfølgende behandlingsserier gives som MabThera intravenøs formulering, indtil det

lykkes at give en fuld intravenøs dosis. Skift til MabThera subkutan formulering kan derfor kun finde

sted ved den 2. eller efterfølgende behandlingsserier.

Som med intravenøs formulering, skal MabThera subkutan formulering administreres i et miljø, hvor

der er umiddelbar adgang til komplet genoplivningsudstyr og under tæt supervision af erfarent

sundhedspersonale. Der bør altid gives præmedicin bestående af et analgetisk/anti-pyretisk middel

samt et antihistamin inden hver subkutane administration af MabThera. Præmedicinering med

glukokortikoid bør ligeledes overvejes.

Patienten bør overvåges i mindst 15 minutter efter en subkutan injektion med MabThera. Det kan være

relevant med længere observation, hvis patienten har øget risiko for overfølsomhedsreaktioner.

Patienten bør instrueres i straks at kontakte behandlende læge, hvis der på noget tidspunkt opstår

symptomer tydende på alvorlig overfølsomhed eller cytokinfrigivelsessyndrom efter administration af

lægemidlet.

Hjertesygdomme

Angina pectoris, hjertearytmier som atrieflimren og atrieflagren, hjerteinsufficiens og/eller

myokardieinfarkt er forekommet hos patienter behandlet med MabThera. Derfor bør patienter med

hjertelidelse og/eller tidligere kardiotoksisk kemoterapi i anamnesen monitoreres nøje.

Hæmatologisk toksicitet

Selvom MabThera ikke er myelosuppressivt ved monoterapi, bør der udvises forsigtighed, når det

overvejes at behandle patienter med neutrofiltal på < 1,5 x 10

/l og/eller trombocyttal på < 75 x 10

da kliniske erfaringer hos denne population er begrænsede. MabThera er i den intravenøse formulering

anvendt til 21 patienter, som havde fået foretaget autolog knoglemarvstransplantation og til andre

risikogrupper med formodet nedsat knoglemarvsfunktion uden at fremkalde myelotoksicitet.

Regelmæssige, fuldstændige blodprøvetal, inklusive neutrofil- og trombocyttal, bør måles under

MabThera-behandling.

Infektioner

Alvorlige infektioner, herunder dødelige, kan forekomme under behandlingen med MabThera (se pkt.

4.8). MabThera bør ikke administreres til patienter med aktiv alvorlig infektion (fx tuberkulose, sepsis

og opportunistiske infektioner, se pkt. 4.3).

Lægen bør udvise forsigtighed, når det overvejes at anvende MabThera til patienter, der tidligere har

haft recidiverende eller kroniske infektioner eller patienter med underliggende forhold, der yderligere

kan prædisponere for alvorlig infektion (se pkt. 4.8).

Tilfælde af hepatitis B-reaktivering, herunder tilfælde af fulminant hepatitis med dødelig udgang, er

rapporteret hos patienter, der har fået MabThera intravenøs formulering. Hovedparten af disse

patienter fik også cytotoksisk kemoterapi. Begrænset information fra et studie hos relaps/refraktære

patienter med kronisk lymfatisk leukæmi, indikerer at behandling med MabThera muligvis også kan

forværre udfaldet af primære hepatitis B infektioner. Alle patienter bør screenes for hepatitis B virus

(HBV) før påbegyndelse af behandling med MabThera. Som minimum bør dette inkludere HBsAg-

status og HBcAB-status. Der kan suppleres med andre passende markører i henhold til lokale

retningslinjer. Patienter med aktiv hepatitis B sygdom bør ikke behandles med MabThera. Patienter

med positiv hepatitis B serologi (enten HBsAg eller HBcAb) bør inden påbegyndelse af behandling

konsultere en specialist i leversygdomme og bør overvåges og behandles i henhold til lokale kliniske

standarder for at forebygge hepatitis B reaktivering.

Der er efter markedsføring af MabThera intravenøs formulering rapporteret meget sjældne tilfælde af

PML hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (se pkt. 4.8). Hovedparten af patienterne havde fået

rituximab i kombination med kemoterapi eller som led i en hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Vaccination

Sikkerhed ved vaccination med levende, virale vacciner efter MabThera-behandling er ikke undersøgt

hos patienter med non-Hodgkin lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi, og vaccination med levende,

virale vacciner frarådes. Patienter som behandles med MabThera kan vaccineres med ikke-levende

vacciner. Dog kan respons efter vaccination med ikke-levende vacciner være nedsat. I et ikke-

randomiseret studie blev patienter med recidiv af NHL i let grad, som fik monoterapi med MabThera

intravenøs formulering, sammenlignet med raske, ubehandlede forsøgspersoner. Patienterne havde en

lavere responsrate over for vaccination med tetanus recall antigen (16 %

versus

81 %) og Keyhole

Limet Haemocyanin (KLH) neoantigen (4 %

versus

69 %, når vurderet for > 2-fold stigning i antistof

-titer). Det kan antages at lignende resultater vil ses hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi i

betragtning af lighederne mellem begge sygdomme, men det har ikke været undersøgt i kliniske forsøg.

Gennemsnittet af præterapeutiske antistof-titer for et udvalg af antigener (Streptococcus pneumoniae,

influenza A, mæslinger, røde hunde og skoldkopper) blev bibeholdt i mindst 6 måneder efter

behandling med MabThera.

Hudreaktioner

Der har været rapporteret om svære hudreaktioner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom)

og Stevens-Johnson syndrom, nogle med dødelig udgang

(se pkt. 4.8).

Hvis en sådan bivirkning skulle

opstå med formodet relation til MabThera, skal behandlingen seponeres permanent.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er på nuværende tidspunkt begrænsede data om mulige lægemiddelinteraktioner med MabThera.

Hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi synes samtidig administration af MabThera ikke at

påvirke farmakokinetikken af fludarabin eller cyklofosfamid. Desuden påvirkede fludarabin og

cyklofosfamid tilsyneladende ikke farmakokinetikken af MabThera.

Patienter med humant anti-mus-antistof (HAMA) eller anti-lægemiddel antistof titer (ADA) kan få

allergiske reaktioner eller overfølsomhedsreaktioner, når de behandles med andre diagnostiske eller

terapeutiske monoklonale antistoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Prævention hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker prævention under behandlingen og i 12 måneder efter

behandlingen med MabThera på grund af den lange retentionstid for rituximab hos B-celle-

depleterede patienter.

Graviditet

Det er dokumenteret, at IgG-immunglobuliner kan passere placentabarrieren.

B-celleniveauer hos spædbørn, efter moderen havde været eksponeret for MabThera, er ikke undersøgt

i kliniske studier. Der foreligger ingen tilstrækkelige eller velkontrollerede data fra studier med

gravide kvinder, dog er der beskrevet forbigående B-celle-depletion og lymfocytopeni hos børn af

mødre eksponeret for MabThera under graviditeten. Tilsvarende virkning er observeret i dyrestudier

(se pkt. 5.3). MabThera bør derfor ikke gives til gravide kvinder, medmindre den potentielle gevinst

opvejer den potentielle risiko.

Amning

Det vides ikke om rituximab udskilles i humanmælk. Eftersom maternelt IgG udskilles i modermælk,

og rituximab kan spores i mælk fra diegivende aber, bør kvinder imidlertid ikke amme, når de

behandles med MabThera og i 12 måneder efter afsluttet MabThera behandling.

Fertilitet

Dyrestudier har ikke afsløret, at rituximab eller rekombinant humant hyaluronidase (rHuPH20) skulle

have skadelig effekt på reproduktionsorganer.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af MabTheras indflydelse på evnen til at føre bil og betjene maskiner,

men den farmakologiske virkning og de indtil dato rapporterede bivirkninger tyder på, at MabThera

ikke, eller kun i ubetydelig grad, påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Informationen i dette afsnit relaterer sig til onkologisk brug af MabThera.

For information i forhold til autoimmune indikationer henvises til produktresuméet for MabThera

intravenøs formulering.

Resumé af sikkerhedsprofilen

I udviklingsprogrammet var sikkerhedsprofilen for MabThera subkutan formulering sammenlignelig

med den for MabThera intravenøs formulering, bortset fra lokale hudreaktioner.

Lokale hudreaktioner, inklusive lokale reaktioner ved injektionsstedet, var meget almindelige hos

patienter behandlet med MabThera subkutan formulering. I fase III-studiet SABRINA (BO22334)

blev lokale hudreaktioner rapporteret hos op til 20 % af de patienter, der fik subkutan MabThera. De

hyppigste lokale hudreaktioner i armen med subkutan MabThera var erytem ved injektionsstedet

(13 %), smerter ved injektionsstedet (7 %) og ødemer ved injektionsstedet (4 %). Bivirkninger set

efter subkutan administration var lette eller moderate, bortset fra én patient, som rapporterede et

tilfælde af lokal hudreaktion af grad 3 (udslæt ved injektionsstedet) efter den første subkutane

MabThera-injektion (2. serie). I armen med subkutan MabThera var lokale hudreaktioner af enhver

grad hyppigst i den første subkutane serie (2. serie), efterfulgt af den anden subkutane serie.

Forekomsten af bivirkninger faldt ved efterfølgende injektioner. Lignende bivirkninger blev set i

SAWYER studiet (BO25341) hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi og rapporteret hos op til

42 % af de patienter, der fik subkutan MabThera. De mest almindelige lokale hudreaktioner var

erytem ved injektionsstedet (26 %), smerte ved injektionsstedet (16 %) og ødemer ved injektionsstedet

(5 %). To patienter i SAWYER studiet oplevede lokale hudreaktioner af grad 3 (erytem ved

injektionsstedet, smerte ved injektionsstedet og ødemer ved injektionsstedet).

Bivirkninger rapporteret ved brug af MabThera subkutan formulering

Risikoen for akutte administrationsrelaterede reaktioner i forbindelse med den subkutane formulering

af MabThera er vurderet i 3 kliniske studier. I de 2 studier SparkThera og SABRINA, som er hos non-

Hodgkin patienter, samt i SAWYER studiet, hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi.

I SABRINA studiet rapporteredes svære administrationsrelaterede reaktioner (grad ≥3) hos 2 patienter

(2 %) efter subkutan administration af MabThera. Disse bivirkninger var grad 3 udslæt ved

injektionsstedet og mundtørhed.

I SparkThera studiet rapporteredes ingen svære administrationsrelaterede reaktioner.

I SAWYER studiet (BO25341), rapporteredes svære administrationsrelaterede reaktioner (grad ≥3)

hos 4 patienter (5 %) efter subkutan administration af MabThera. Disse bivirkninger var grad 4

trombocytopeni og grad 3 angst, erytem ved injektionsstedet og urticaria.

Bivirkninger rapporteret ved brug af MabThera intravenøs formulering

Erfaringer fra brug ved non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi

MabTheras sikkerhedsprofil ved non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi er baseret på

data fra patienter fra kliniske studier og overvågning efter markedsføring. Patienterne blev behandlet

med MabThera i monoterapi (som induktionsbehandling eller vedligeholdelsesbehandling efter

induktionsbehandling) eller i kombination med kemoterapi.

De hyppigst observerede bivirkninger hos patienter, som fik MabThera var infusionsrelaterede

reaktioner, som hos de fleste patienter forekom under første infusion. Incidensen af infusionsrelaterede

symptomer aftager væsentligt ved de følgende infusioner og er under 1 % efter 8 doser MabThera.

Der forekom infektioner (fortrinsvis bakterielle og virale) hos ca. 30-55 % af patienterne i de kliniske

studier med patienter med NHL samt hos 30-50 % af patienterne i det kliniske studie med CLL.

De hyppigst beskrevne eller observerede alvorlige bivirkninger var:

Infusionsrelaterede reaktioner (herunder cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom), se

pkt. 4.4.

Infektioner, se pkt. 4.4.

Kardiovaskulære sygdomme, se pkt 4.4.

Andre rapporterede alvorlige bivirkninger omfatter hepatitis B-reaktivering og PML (se pkt. 4.4.).

Hyppigheden af de bivirkninger, som er rapporteret ved MabThera alene eller i kombination med

kemoterapi, er sammenfattet i Tabel 1. Hyppigheden defineres som meget almindelig (

1/10),

almindelig (

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til < 1/100), sjælden (

1/10.000 til <

1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne anført efter, hvor alvorlige de er; de alvorligste er

anført først.

De bivirkninger, som kun er set under overvågning efter markedsføring, og for hvilke, der ikke kunne

beregnes en hyppighed, er anført under ”ikke kendt”.

Tabel over bivirkninger

Tabel 1 . Sammenfatning af bivirkninger rapporteret i kliniske studier eller under overvågning

efter markedsføring, hos patienter med NHL og CLL, som fik MabThera som monoterapi eller

vedligeholdelsesbehandling eller i kombination med kemoterapi

MedDRA

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Infektioner og

parasitære

sygdomme

bakterielle

og virale

infektioner

bronkitis

sepsis,

pneumoni,

febril

infektion,

herpes

zoster,

luftvejs-

infektioner,

svampe-

infektioner,

infektioner af

ukendt

ætiologi,

akut

bronkitis,

sinusitis,

hepatitis B

alvorlig

virus-

infektion

Blod og

lymfesystem

neutropeni,

leukopeni,

febril

neutropeni,

trombo-

cytopeni

anæmi,

pancytopeni,

granulocytop

koagulati-

onsygdom

aplastisk

anæmi,

hæmolytisk

anæmi,

lymf-

adenopati

forbigåend

e stigning i

serum

neutropeni

Immunsysteme

t

infusions-

relaterede

reaktioner,

angioødem

hypersensitivi

anafylaksi

tumorlyse-

syndrom,

cytokinfri-

givelsessyn

drom

serumsygd

infusions-

relateret

akut,

reversibel

trombocyto-

peni

Metabolisme

og ernæring

hyperglykæm

i, vægttab,

perifert

ødem,

ansigtsødem,

øget LD,

hypocalcæmi

Psykiske

forstyrrelser

depression,

nervøsitet

MedDRA

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Nervesystemet

paræstesi,

hypoæstesi,

agitation,

insomni,

vasodilatation

, svimmelhed,

angst

dysgeusi

perifer

neuropati

facialis-

parese

kraniel

neuropati,

tab af andre

sanser

Øjne

forstyrrelse i

tåreudskillels

konjunktivitis

svært

synstab

Øre og

labyrint

tinnitus,

øresmerter

høretab

Hjerte

myokardie-

infarkt

4 og 6

arytmier,

atrieflimren,

takykardi,

hjertesygdo

venstre

ventrikel

svigt,

supra-

ventrikulær

takykardi,

ventrikulæ

r takykardi,

angina,

myokardie

-iskæmi,

bradykardi,

alvorlige

kardielle

sygdomm

4 og 6

hjerte-

insufficiens

4 og 6

Vaskulære

sygdomme

hypertension,

orthostatisk

hypotension,

hypotension

vasculitis

(fortrinsvis

kutan),

leukocyto-

klastisk

vasculitis

Luftveje,

thorax og

mediastinum

bronkospasm

, luftvejs-

sygdomme,

brystsmerter,

dyspnø, øget

hoste, rhinitis

astma,

bronchioliti

s obliterans,

lunge-

sygdomme,

hypoksi

interstitiel

lungesygd

respirations

-svigt

lunge-

infiltrater

Mave-tarm-

kanalen

kvalme

opkastning

diarre,

mavesmerter,

dysfagi,

stomatitis,

obstipation,

dyspepsi,

anoreksi,

halsirritation

forstørret

abdomen

gastro-

intestinal

perforation

MedDRA

System-

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Hud og

subkutane væv

pruritis,

udslæt,

alopeci

urticaria,

svedtendens,

nattesved,

hudsygdom

svære

bulløse

hud-

reaktioner,

Stevens-

Johnsons

syndrom,

toksisk

epidermal

nekrolyse

(Lyells

syndrom)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

hypertoni,

myalgier,

artralgier,

rygsmerter,

nakkesmerter,

smerter

Nyre- og

urinveje

nyresvigt

Almene

symptomer og

reaktioner på

administration

sstedet

feber,

kulde-

rystelser,

asteni,

hovedpine

tumorsmerter,

hedeture,

utilpashed,

kuldesyndro

træthed,

kulderystelse

multiorgan-

svigt

smerter på

infusions-

stedet

Undersøgelser

nedsat IgG

niveauer

Hyppigheden er baseret på alle bivirkninger, uanset sværhedsgrad (fra lette til alvorlige bivirkninger),

bortset fra bivirkninger, som er markeret med “+”, hvor hyppigheden kun er baseret på alvorlige

bivirkninger (NCI-kriterier ≥ Grad 3). Der er kun angivet den højest observerede hyppighed fra

studierne.

inkluderer reaktivering og primære infektioner. Frekvens er baseret på R-FC regime ved

relaps/refraktær CLL

se også afsnittet om infektioner herunder

se også afsnittet om hæmatologiske bivirkninger herunder

se også afsnittet om infusionsrelaterede reaktioner herunder. Der er beskrevet sjældne tilfælde med

dødelig udgang.

symptomer på kraniel neuropati. Forekom på forskellige tidspunkter op til flere måneder efter

afslutningen af behandlingen med MabThera

Fortrinsvis set hos patienter med tidligere hjertesygdom og/eller kardiotoksisk kemoterapi. For det

meste forbundet med infusionsrelaterede reaktioner

inklusive tilfælde med dødelig udgang

Følgende reaktioner blev indberettet som bivirkninger under de kliniske studier, men blev rapporteret

med samme eller lavere hyppighed i MabThera-armen, sammenlignet med kontrolarmene:

hæmatotoksicitet, infektioner hos neutropene patienter, urinvejsinfektioner, sensoriske forstyrrelser og

pyreksi.

Der er beskrevet symptomer på infusionsrelateret reaktion hos mere end 50 % af patienterne i de

kliniske studier med MabThera intravenøs formulering. De optrådte fortrinsvis under den første

infusion, sædvanligvis under de første 1-2 timer. Bivirkningerne omfattede fortrinsvis feber,

kulderystelser og rigor. Andre symptomer omfattede hedeture, angioødem, bronkospasmer, opkastning,

kvalme, urticaria/udslæt, træ