Lixiana

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
edoxaban tosylate
Tilgængelig fra:
Daiichi Sankyo Europe GmbH
ATC-kode:
B01
INN (International Name):
edoxaban
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Stroke, Venøs Tromboemboli
Terapeutiske indikationer:
Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvular atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom kongestiv hjertesvigt, hypertension, alder ≥ 75 år, sukkersyge, tidligere apopleksi eller forbigående iskæmisk attack ( TIA). Behandling af dyb venøs trombose (DVT) og lungeemboli (PE), og forebyggelse af recidiverende DVT og PE i voksne.
Produkt oversigt:
Revision: 10
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002629
Autorisation dato:
2015-06-19
EMEA kode:
EMEA/H/C/002629

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Lixiana 15 mg filmovertrukne tabletter

Lixiana 30 mg filmovertrukne tabletter

Lixiana 60 mg filmovertrukne tabletter

edoxaban

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt i denne indlægsseddel. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Lixiana

Sådan skal du tage Lixiana

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Lixiana indeholder det aktive stof edoxaban og tilhører en gruppe lægemidler, som kaldes

antikoagulantia. Dette lægemiddel medvirker til at forebygge blodpropper ved at blokere aktiviteten af

faktor Xa, som er en vigtig komponent i blodstørkningen.

Lixiana anvendes til voksne til at:

forebygge dannelsen af blodpropper i hjernen

(apopleksi)

og i andre blodårer i kroppen,

hvis

du har en form for uregelmæssig hjerterytme, der kaldes non-valvulær atrieflimren, og mindst én

yderligere risikofaktor, såsom hjertesvigt, tidligere slagtilfælde eller højt blodtryk,

behandle blodpropper i blodårerne i benene

(dyb venetrombose)

og i blodårerne i lungerne

(lungeemboli) samt til at

forebygge, at der opstår nye blodpropper

i blodårerne i ben og/eller

lunger.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Lixiana

Tag ikke Lixiana:

hvis du er allergisk over for edoxaban eller et af de øvrige indholdsstoffer i Lixiana (angivet i

punkt 6),

hvis du har en aktiv blødning,

hvis du har en sygdom eller tilstand, som øger risikoen for alvorlig blødning

(f.eks. mavesår, hjerneskade eller -blødning eller nylig operation i hjernen eller øjnene),

hvis du tager andre lægemidler for at hindre blodpropper (f.eks. warfarin, dabigatran, rivaroxaban,

apixaban eller heparin), bortset fra når du skifter antikoagulerende behandling, eller hvis du får

heparin gennem et vene- eller arteriekateter for at holde det åbent,

hvis du har en leversygdom, som medfører øget risiko for blødning,

hvis du har ukontrolleret højt blodtryk,

hvis du er gravid eller ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Lixiana,

hvis du har en øget blødningsrisiko, hvilket kunne være tilfældet, hvis du har en af følgende

tilstande:

nyresygdom i slutstadiet, eller hvis du er i dialyse,

svær leversygdom,

blødningssygdomme,

et problem med blodårerne bagest i øjnene (retinopati),

nylig blødning i hjernen (intrakraniel eller intracerebral blødning),

problemer med blodårerne i hjerne eller rygsøjle,

hvis du har en mekanisk hjerteklap.

Lixiana 15 mg må kun anvendes ved skift fra Lixiana 30 mg til en K-vitaminagonist (f.eks. warfarin)

(se pkt. 3. Sådan skal du tage Lixiana).

Vær ekstra forsigtig med at tage Lixiana,

hvis du ved, at du har en sygdom, der hedder antifosfolipidsyndrom (en forstyrrelse i

immunsystemet, der giver øget risiko for blodpropper), skal du sige det til lægen, som vil vurdere,

om behandlingen skal ændres.

Hvis du skal opereres,

er det yderst vigtigt, at du tager Lixiana før og efter operationen på præcist de tidspunkter, som

lægen har angivet. Hvis det er muligt, skal behandlingen med Lixiana stoppes mindst 24 timer før

en operation. Din læge vil bestemme, hvornår Lixiana skal genstartes.

I akutte situationer vil din læge hjælpe dig med at bestemme, hvilke forholdsregler der er passende

med hensyn til Lixiana.

Børn og unge

Lixiana bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år. Der er ingen information om anvendelse til

børn og unge.

Brug af anden medicin sammen med Lixiana

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin, for nylig har taget

anden medicin eller planlægger at tage anden medicin.

Hvis du tager noget af følgende:

visse lægemidler mod svampeinfektioner (f.eks. ketoconazol),

lægemidler til behandling af unormal hjerterytme (f.eks. dronedaron, quinidin, verapamil),

andre lægemidler, der reducerer blodstørkningen (f.eks. heparin, clopidogrel eller

K-vitaminantagonister, såsom warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon eller dabigatran,

rivaroxaban, apixaban),

antibiotika (f.eks. erythromycin),

lægemidler, der forhindrer organafstødning efter transplantation (f.eks. ciclosporin),

betændelseshæmmende midler og smertestillende lægemidler (f.eks. naproxen eller

acetylsalicylsyre),

antidepressiv medicin (såkaldte selektive serotoningenoptagelseshæmmere eller serotonin- og

noradrenalingenoptagelseshæmmere).

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig, skal du fortælle det til lægen

, før du tager Lixiana,

da disse lægemidler kan øge virkningen af Lixiana og risikoen for uønsket blødning. Lægen vil

beslutte, om du skal behandles med Lixiana, og om du skal holdes under observation.

Hvis du tager nogle af følgende:

visse former for medicin til behandling af epilepsi (f.eks. fenytoin, carbamazepin, phenobarbital),

prikbladet perikon, et naturlægemiddel, der anvendes mod angst og let depression,

rifampicin, et antibiotikum.

Hvis noget af det ovenstående gælder for dig, skal du fortælle det til lægen

, før du tager

Lixiana, da Lixianas virkning kan blive nedsat. Lægen vil beslutte, om du skal behandles med

Lixiana, og om du skal overvåges.

Graviditet og amning

Tag ikke Lixiana hvis du er gravid eller ammer. Hvis der er en mulighed for, at du kan blive gravid,

skal du anvende en pålidelig præventionsmetode, mens du tager Lixiana. Hvis du bliver gravid, mens

du tager Lixiana, skal du straks fortælle det til lægen, som vil bestemme, hvilken behandling du skal

have.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Lixiana påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

3.

Sådan skal du tage Lixiana

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Så meget skal du tage

Den anbefalede dosis er en tablet med

60 mg

en gang dagligt.

hvis du har nedsat nyrefunktion

, kan din læge reducere dosis til en tablet med

30 mg

en gang

dagligt.

hvis din legemsvægt er 60 kg eller derunder

, er den anbefalede dosis en tablet med

30 mg

gang dagligt.

hvis din læge har ordineret lægemidler, der kaldes P-gp-hæmmere:

ciclosporin, dronedaron,

erythromycin eller ketoconazol, er den anbefalede dosis en tablet

30 mg

en gang dagligt.

Sådan skal du tage tabletten

Slug tabletten, helst med vand.

Lixiana kan tages sammen med eller uden mad.

Din læge kan ændre din behandling med antikoagulantia på følgende måde:

Ændring fra K-vitaminantagonister (f.eks. warfarin) til Lixiana

Hold op med at tage K-vitaminantagonisten (f.eks. warfarin). Det er nødvendigt for din læge at tage

blodprøver og vil instruere dig i, hvornår du skal begynde at tage Lixiana.

Skift fra non-VKA orale antikoagulantia (dabigatran, rivaroxaban eller apixaban) til Lixiana

Hold op med at tage tidligere lægemidler (f.eks. dabigatran, rivaroxaban eller apixaban), og begynd

med at tage Lixiana på tidspunktet for den næste planlagte dosis.

Ændring fra parenteral antikoagulation (f.eks. heparin) til Lixiana

Hold op med at tage antikoagulantia (f.eks. heparin), og start behandling med Lixiana på tidspunktet

for den næste planlagte antikoagulantia-dosis.

Skift fra Lixiana til K-vitaminantagonister (f.eks. warfarin)

Hvis du aktuelt tager 60 mg Lixiana:

Din læge vil fortælle dig, at du skal reducere din dosis af Lixiana til en tablet med 30 mg en gang

dagligt og tage den sammen med en K-vitaminantagonist (f.eks. warfarin). Det er nødvendigt for din

læge at tage blodprøver og vil instruere dig i, hvornår du skal holde op med at tage Lixiana.

Hvis du aktuelt tager 30 mg (dosisreduceret) Lixiana:

Din læge vil fortælle dig, at du skal reducere din dosis af Lixiana til en tablet med 15 mg en gang

dagligt og tage den sammen med en K-vitaminantagonist (f.eks. warfarin). Det er nødvendigt for din

læge at tage blodprøver og vil instruere dig i, hvornår du skal holde op med at tage Lixiana.

Skift fra Lixiana til non-VKA orale antikoagulantia (dabigatran, rivaroxaban eller apixaban)

Hold op med at tage Lixiana, og start non-VKA antikoagulation (f.eks. dabigatran, rivaroxaban eller

apixaban) på tidspunktet for den næste planlagte dosis Lixiana.

Skift fra Lixiana til parenteral antikoagulation (f.eks. heparin)

Hold op med at tage Lixiana, og start parenteral antikoagulation (f.eks. heparin) på tidspunktet for den

næste planlagte dosis Lixiana.

Patienter, der gennemgår kardiovertering (hjertestød):

Hvis der er brug for, at din unormale hjerterytme bringes tilbage til en normal rytme ved hjælp af en

procedure, der kaldes kardiovertering, skal du tage Lixiana på de tidspunkter, din læge fortæller dig,

for at forebygge blodpropper i hjernen og andre blodkar i kroppen.

Hvis du har taget for meget Lixiana

Fortæl det straks til din læge, hvis du har taget for mange tabletter med Lixiana.

Hvis du tager mere Lixiana end anbefalet, kan du have en øget blødningsrisiko.

Hvis du har glemt at tage Lixiana

Du bør straks tage tabletten og fortsætte den følgende dag med en tablet en gang dagligt som

sædvanligt. Du må ikke tage en dobbeltdosis på den samme dag som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Lixiana

Du må ikke holde op med at tage Lixiana uden først at kontakte lægen, da Lixiana behandler og

forebygger alvorlige sygdomme.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Lixiana kan som andre lignende lægemidler (lægemidler, der reducerer blodstørkningen) forårsage

blødninger, som evt. kan være livstruende. Blødningen kan i nogle tilfælde ikke ses tydeligt.

Hvis du oplever blødningshændelser, der ikke stopper af sig selv, eller hvis du oplever tegn på for

kraftig blødning (usædvanlig svaghed, træthed, bleghed, svimmelhed, hovedpine eller uforklarlig

hævelse), skal du straks kontakte lægen.

Lægen kan beslutte at holde dig under nøje observation eller ændre din medicin.

Samlet liste med mulige bivirkninger:

Almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

mavesmerter,

unormale leverblodprøver,

blødning fra huden eller under huden,

anæmi (lavt niveau af røde blodlegemer),

blødning fra næsen,

blødning fra skeden,

udslæt,

blødning i tarmen,

blødning fra munden og/eller halsen,

blod i urinen,

blødning efter en skade (punktur),

blødning i maven,

svimmelhed,

kvalme,

hovedpine,

kløe.

Ikke almindelige

(kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

blødning i øjnene,

blødning fra et operationssår efter en operation,

blod i spyttet, når du hoster,

blødning i hjernen,

andre typer blødninger,

nedsat antal blodplader i blodet (hvilket kan påvirke størkningen),

allergisk reaktion,

nældefeber.

Sjældne

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

blødning i musklerne,

blødning i leddene,

blødning i maven,

blødning i hjertet,

blødning inde i kraniet,

blødning efter et kirurgisk indgreb,

allergisk shock,

hævelse af en hvilken som helst del af kroppen som følge af en allergisk reaktion.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apotekspersonalet. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel.

Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på kartonen på hvert blister efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Lixiana indeholder:

Aktivt stof: edoxaban (som tosilat).

Lixiana 15 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 15 mg edoxaban (som tosilat).

Lixiana 30 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 30 mg edoxaban (som tosilat).

Lixiana 60 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 60 mg edoxaban (som tosilat).

Øvrige indholdsstoffer:

Lixiana 15 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne: mannitol (E421), pregelatineret stivelse, crospovidon (E1202), hydroxypropylcellulose

(E463), magnesiumstearat (E470b).

Filmovertræk: hypromellose (E464), macrogol (8000), titandioxid (E171), talcum (E553b),

carnaubavoks, rød jernoxid (E172), gul jernoxid (E172).

Lixiana 30 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne: mannitol (E421), pregelatineret stivelse, crospovidon (E1202), hydroxypropylcellulose

(E463), magnesiumstearat (E470b).

Filmovertræk: hypromellose (E464), macrogol (8000), titandioxid (E171), talcum (E553b),

carnaubavoks, rød jernoxid (E172).

Lixiana 60 mg filmovertrukne tabletter

Tabletkerne: mannitol (E421), pregelatineret stivelse, crospovidon (E1202), hydroxypropylcellulose

(E463), magnesiumstearat (E470b).

Filmovertræk: hypromellose (E464), macrogol (8000), titandioxid (E171), talcum (E553b),

carnaubavoks, gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Lixiana 15 mg filmovertrukne tabletter er orange, runde (6,7 mm i diameter) og præget med

DSC L15

på den ene side.

De leveres i blisters i kartoner med 10 filmovertrukne tabletter eller blisters med enhedsdoser i

kartoner med 10 x 1 filmovertrukne tabletter.

Lixiana 30 mg filmovertrukne tabletter er lyserøde, runde (8,5 mm i diameter) og præget med

DSC L30

på den ene side.

De leveres i blisters i kartoner med 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 eller 100 filmovertrukne tabletter

eller blisters i enhedsdoser i kartoner med 10 x 1, 50 x 1, eller 100 x 1 filmovertrukne tabletter.

Lixiana 60 mg filmovertrukne tabletter er gule, runde (10,5 mm i diameter) og præget med

DSC L60

på den ene side.

De leveres i blisters i kartoner med 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 eller 100 filmovertrukne tabletter

eller blisters i enhedsdoser i kartoner med 10 x 1, 50 x 1, eller 100 x 1 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Tyskland

Fremstiller

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Luitpoldstrasse 1

85276 Pfaffenhofen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A

Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Lietuva

UAB “SERVIER PHARMA”

Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Tel: +49-(0) 89 7808 0

Luxembourg/Luxemburg

Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A

Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel: +420 233 010 111

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: +36 1 888-5300

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: +45 4482 4000

Malta

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Tel: +49-(0) 89 7808 0

Deutschland

Daiichi Sankyo Deutschland GmbH

Tel. +49-(0) 89 7808 0

Nederland

Daiichi Sankyo Nederland B.V.

Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72

Eesti

Servier Laboratories OÜ

Tel: +372 664 5040

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

Österreich

Daiichi Sankyo Austria GmbH

Tel: +43-(0) 1 485 86 42 0

España

Daiichi Sankyo España, S.A.

Tel: +34 91 539 99 11

Polska

MSD Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 549 51 00

France

Daiichi Sankyo France S.A.S.

Tél: +33-(0) 1 55 62 14 60

Portugal

Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA

Tel: +351 21 4232010

Hrvatska

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Tel: +49-(0) 89 7808 0

România

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Tel: +49-(0) 89 7808 0

Ireland

Daiichi Sankyo Ireland Ltd

Tel: +353-(0) 1 489 3000

Slovenija

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Tel: +49-(0) 89 7808 0

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: +421 (2) 58282010

Italia

Daiichi Sankyo Italia S.p.A.

Tel: +39-06 85 2551

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

Κύπρος

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Τηλ: +49-(0) 89 7808 0

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 (0)77 5700488

Latvija

SIA Servier Latvia

Tel: +371 67502039

United Kingdom

Daiichi Sankyo UK Ltd

Tel: +44-(0) 800 028 5122

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel ved at scanne QR-koden nedenfor med en

smarttelefon.

De samme oplysninger kan også findes på følgende URL: www.dspatient.eu.

QR-kode indsættes

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i

pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Lixiana 15 mg filmovertrukne tabletter

Lixiana 30 mg filmovertrukne tabletter

Lixiana 60 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Lixiana 15 mg filmovertrukne tabletter

Hver 15 mg filmovertrukket tablet indeholder 15 mg edoxaban (som tosilat).

Lixiana 30 mg filmovertrukne tabletter

Hver 30 mg filmovertrukket tablet indeholder 30 mg edoxaban (som tosilat).

Lixiana 60 mg filmovertrukne tabletter

Hver 60 mg filmovertrukket tablet indeholder 60 mg edoxaban (som tosilat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lixiana 15 mg filmovertrukne tabletter

Orange, runde filmovertrukne tabletter (6,7 mm diameter)

præget med

DSC L15

Lixiana 30 mg filmovertrukne tabletter

Lyserøde, runde filmovertrukne tabletter (8,5 mm diameter)

præget med

DSC L30

Lixiana 60 mg filmovertrukne tabletter

Gule, runde filmovertrukne tabletter (10,5 mm diameter)

præget med

DSC L60

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Lixiana er indiceret til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med non-

valvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer, såsom kongestivt hjertesvigt,

hypertension, alder

75 år, diabetes mellitus, tidligere apopleksi eller transitorisk iskæmisk anfald

(TIA).

Lixiana er indiceret til

behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt til

forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (se pkt. 4.4 for hæmodynamisk ustabile LE-

patienter).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli

Den anbefalede dosis er 60 mg edoxaban en gang dagligt.

Behandling med edoxaban hos patienter med NVAF bør være langvarig.

Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE (VTE)

Den anbefalede dosis er 60 mg edoxaban en gang dagligt efter indledende anvendelse af parenteral

antikoagulation i mindst 5 dage (se pkt. 5.1). Edoxaban og indledende parenteral antikoagulation må

ikke administreres samtidigt.

Behandlingsvarigheden for behandling af DVT og LE (venøs tromboemboli (VTE)), og forebyggelse

af recidiverende VTE bør tilpasses individuelt efter omhyggelig afvejning af fordele ved behandling

mod risikoen for blødning (se pkt. 4.4). En kort behandlingsvarighed (mindst 3 måneder) bør baseres

på forbigående risikofaktorer (f.eks. nylig operation, traume, immobilisering) og længere varighed bør

baseres på permanente risikofaktorer eller idiopatisk DVT eller LE.

For NVAF og VTE er den anbefalede dosis 30 mg edoxaban en gang dagligt hos patienter med én

eller flere af følgende kliniske faktorer:

Moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance, CrCl) 15

50 ml/min.)

Lav legemsvægt ≤ 60 kg

Anvendelse sammen med følgende P

glykoprotein (P

gp)-hæmmere: ciclosporin, dronedaron,

erythromycin eller ketoconazol.

Tabel 1: Sammenfatning af dosering ved NVAF og VTE (DVT og LE)

Sammenfatning af retningslinjer for dosering

Anbefalet dosis

60 mg edoxaban

en gang dagligt

Dosisanbefaling for patienter med en eller flere af følgende kliniske faktorer:

Nedsat nyrefunktion

Moderat eller svært (CrCl 15

50 ml/min.)

30 mg edoxaban

en gang dagligt

Lav legemsvægt

60 kg

P-gp-hæmmere

Ciclosporin, dronedaron, erythromycin,

ketoconazol

Glemt dosis

Hvis der glemmes en dosis af edoxaban, skal dosis straks tages, og den næste dag skal der fortsættes

med den anbefalede indtagelse en gang dagligt. Patienten må ikke tage en dosis, der er dobbelt så stor

som den ordinerede, på den samme dag som erstatning for den glemte dosis.

Skift til og fra edoxaban

Fortsat behandling med antikoagulantia er vigtig for patienter med NVAF og VTE. Der kan være

situationer, der kræver en ændring i behandlingen med antikoagulantia (tabel 2).

Tabel 2: Skift af

antikoagulantia-behandling ved NVAF og VTE (DVT og LE)

Skift til edoxaban

Fra

Til

Anbefaling

K-vitaminantagonist

(VKA)

Edoxaban

Seponer VKA og start behandling med edoxaban,

når international normalised ratio (INR) er ≤ 2,5.

Andre orale

antikoagulantia end VKA

dabigatran

rivaroxaban

apixaban

Edoxaban

Seponer dabigatran, rivaroxaban eller apixaban, og

start behandling med edoxaban på tidspunktet for

den næste dosis af oral antikoagulation (se

pkt. 5.1).

Parenteral antikoagulation

Edoxaban

Disse lægemidler bør ikke administreres samtidigt.

Subkutane antikoagulantia (dvs.: lavmolekylær

heparin (LMWH) og fondaparinux):

Seponer subkutane antikoagulantia og start

behandling med edoxaban på tidspunktet for den

næste planlagte subkutane antikoagulantium-dosis.

Intravenøst, ufraktioneret heparin (UFH):

Seponer infusionen, og start behandling med

edoxaban 4 timer senere.

Skift fra edoxaban

Fra

Til

Anbefaling

Edoxaban

Der er mulighed for utilstrækkelig

antikoagulation ved overgangen fra edoxaban til

VKA. Fortsat tilstrækkelig antikoagulation bør

sikres ved alle overgange til anden

antikoagulation.

Oral mulighed:

Til patienter, der aktuelt får en

60 mg dosis, administreres en edoxaban-dosis

på 30 mg en gang dagligt sammen med en

passende VKA-dosis.

Til patienter, der aktuelt får en 30 mg dosis (ved

én eller flere af følgende kliniske faktorer:

moderat til svært nedsat nyrefunktion (CrCl

15 - 50 ml/min.), lav legemsvægt eller brug

sammen med visse P-gp-hæmmere),

administreres en edoxaban-dosis på 15 mg en

gang dagligt sammen med en passende VKA-

dosis.

Patienter må ikke tage en støddosis VKA for

hurtigt at opnå en stabil INR mellem 2 og 3. Det

anbefales at tage hensyn til

vedligeholdelsesdosen af VKA, og om patienten

tidligere tog en VKA, eller at anvende en gyldig

behandlingsalgoritme for VKA baseret på INR i

henhold til lokal praksis.

Når INR ≥ 2,0 er opnået, skal edoxaban

seponeres. Det bør være muligt for de fleste

patienter (85 %) at opnå en INR ≥ 2,0 i løbet af

14 dage med administration af edoxaban

sammen med VKA. Efter 14 dage anbefales det

at seponere edoxaban og fortsætte med at titrere

VKA for at opnå en INR fra 2 til 3.

Det anbefales at måle INR mindst 3 gange, lige

før der tages den daglige dosis af edoxaban i

løbet af de første 14 dages samtidig behandling

for at minimere edoxabans påvirkning af INR-

målingerne. Behandling med edoxaban sammen

med VKA kan øge INR efter edoxaban-dosen

med op til 46 %.

Parenteral mulighed:

Seponer edoxaban, og

administrer parenteral antikoagulation og VKA

på tidspunktet for den næste planlagte

edoxaban-dosis. Når der er opnået en stabil INR

2,0, bør den parenterale antikoagulation

seponeres, og behandling med VKA bør

fortsætte.

Skift fra edoxaban

Fra

Til

Anbefaling

Edoxaban

Andre orale

antikoagulantia end

Seponer edoxaban, og start non-VKA-

antikoagulation på tidspunktet for den næste

planlagte dosis edoxaban.

Edoxaban

Parenteral

antikoagulation

Disse midler bør ikke administreres samtidigt.

Seponer edoxaban, og start parenteral

antikoagulation på tidspunktet for den næste

planlagte dosis edoxaban.

Specielle populationer

Ældre population

Ingen dosisreduktion er nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Nyrefunktionen skal vurderes hos alle patienter ved at beregne CrCl, før behandlingen med edoxaban

påbegyndes, for at ekskludere patienter med nyresygdom i slutstadiet (dvs. CrCl < 15 ml/min.), for at

anvende den korrekte edoxaban-dosis hos patienter med CrCl 15 – 50 ml/min. (30 mg en gang

dagligt), hos patienter med CrCl > 50 ml/min. (60 mg en gang dagligt), og når der tages beslutning om

at anvende edoxaban til patienter med forhøjet CrCl (se pkt. 4.4).

Nyrefunktionen skal også vurderes, når der er mistanke om en ændring af nyrefunktionen under

behandlingen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering og i tilfælde af anvendelse sammen med visse

lægemidler).

Metoden til at estimere nyrefunktionen (CrCl i ml/min.) i løbet af den kliniske udvikling af edoxaban

var Cockcroft-Gault-metoden. Formlen er den følgende:

For kreatinin i µmol/l:

1,23 × (140-alder [år]) × vægt [kg] (× 0,85 for kvinder)

serumkreatinin [µmol/l]

For kreatinin i mg/dl:

(140-alder [år]) × vægt [kg] (× 0,85 for kvinder)

72 × serumkreatinin [mg/dl]

Denne metode anbefales, når patienternes CrCl vurderes før og under behandlingen med edoxaban.

Hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CrCl > 50

80 ml/min.) er den anbefalede dosis 60 mg

edoxaban en gang dagligt.

Hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion (CrCl 15

50 ml/min.) er den anbefalede

dosis 30 mg edoxaban en gang dagligt (se pkt. 5.2).

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (end stage renal disease, ESRD) (CrCl < 15 ml/min.) eller

i dialyse, bør edoxaban ikke anvendes (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Edoxaban er kontraindiceret hos patienter med leversygdom, der er forbundet med koagulopati og en

klinisk relevant blødningsrisiko (se pkt. 4.3).

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion bør edoxaban ikke anvendes (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion er den anbefalede dosis 60 mg edoxaban en

gang dagligt (se pkt. 5.2). Edoxaban skal anvendes med forsigtighed hos patienter med let til moderat

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4).

Patienter med forhøjede leverenzymer (alaninaminotransferase (ALAT) eller aspartattransaminase

(ASAT) > 2 gange øvre normalgrænse (ULN)) eller total bilirubin ≥ 1,5 gange ULN blev ekskluderet i

kliniske studier. Derfor bør edoxaban anvendes med forsigtighed hos denne population (se pkt. 4.4 og

5.2). Før edoxaban påbegyndes, bør der udføres en leverfunktionsundersøgelse.

Legemsvægt

For patienter med en legemsvægt på ≤ 60 kg er den anbefalede dosis 30 mg edoxaban en gang dagligt

(se pkt. 5.2).

Køn

Ingen dosisreduktion er nødvendig (se pkt. 5.2).

Samtidig anvendelse af Lixiana og hæmmere af P-glykoprotein (P-gp)

Hos patienter, der samtidigt tager Lixiana og følgende P-gp-hæmmere: ciclosporin, dronedaron,

erythromycin eller ketoconazol, er den anbefalede dosis 30 mg Lixiana en gang dagligt (se pkt. 4.5).

Ingen dosisreduktion er nødvendig ved anvendelse sammen med amiodaron, quinidin eller verapamil

(se pkt. 4.5).

Anvendelsen af Lixiana sammen med andre P-gp-hæmmere, herunder hiv-proteasehæmmere, er ikke

undersøgt.

Pædiatrisk population

Edoxabans sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Patienter, der gennemgår kardiovertering

Lixiana kan initieres eller fortsættes hos patienter, der kan have brug for kardiovertering. Ved

transøsofageal ekkokardiogram (TEE)-styret kardiovertering hos patienter, der ikke i forvejen

behandles med antikoagulanter, skal behandling med Lixiana påbegyndes mindst

2 timer

før

kardiovertering for at sikre tilstrækkelig antikoagulation (se pkt. 5.1 og 5.2). Kardiovertering skal

udføres højst 12 timer efter dosen af Lixiana på dagen for proceduren.

For alle patienter, der gennemgår kardiovertering:

Før kardiovertering skal patienten bekræfte, at

Lixiana er taget som ordineret. Beslutninger vedrørende initiering og varighed af behandling skal følge

fastlagte retningslinjer for antikoagulant behandling hos patienter, der gennemgår kardiovertering.

Administration

Til oral anvendelse.

Edoxaban kan tages sammen med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Klinisk signifikant aktiv blødning.

Patienter med leversygdom forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko.

Læsion eller sygdom, hvis det anses for at være en signifikant risiko for svær blødning. Dette kan

omfatte nuværende eller nylige ulcerationer i mave-tarm-kanalen, tilstedeværelse af maligne tumorer

med høj blødningsrisiko, nylige cerebrale eller spinale skader, nyligt gennemgået hjerne-, spinal- eller

øjenkirurgi, nylig intrakraniel blødning, kendte eller formodede øsofagusvaricer, arteriovenøse

misdannelser, vaskulære aneurismer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære

abnormiteter.

Svær hypertension, som ikke er under kontrol.

Samtidig behandling med andre antikoagulantia, f.eks. UFH, LMWH (enoxaparin, dalteparin osv.),

heparinderivater (fondaparinux etc.), orale antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat, rivaroxaban,

apixaban etc.) bortset fra i de specifikke tilfælde, hvor der skiftes oral antikoagulationsbehandling (se

pkt. 4.2), eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at holde et centralt vene- eller

arteriekateter åbent (se pkt. 4.5).

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Edoxaban 15 mg er ikke indiceret til monoterapi, da det kan føre til nedsat virkning. Det er kun

indiceret, når der skiftes fra edoxaban 30 mg (patienter med en eller flere kliniske faktorer for øget

eksponering, se tabel 1) til VKA sammen med en passende VKA-dosis (se tabel 2, pkt. 4.2).

Blødningsrisiko

Edoxaban øger blødningsrisikoen, og kan føre til alvorlige, muligvis dødelige blødninger. Ligesom

andre antikoagulantia bør edoxaban anvendes med forsigtighed hos patienter med en øget

blødningsrisiko. Hvis der forekommer svær blødning, skal administration af edoxaban seponeres (se

pkt. 4.8 og 4.9).

I kliniske studier sås slimhindeblødninger (f.eks. epistaxis, blødning fra mave-tarm-kanalen,

genitalier og urinveje) og anæmi hyppigere under langtidsbehandling med edoxaban, sammenlignet

med VKA-behandling. Derfor kan det, hvis det skønnes nødvendigt, være af værdi ud over den

kliniske overvågning at undersøge hæmoglobin/hæmatokrit for at konstatere okkult blødning.

Flere patientgrupper har, som beskrevet nedenfor, øget risiko for blødning. Disse patienter skal

omhyggeligt overvåges for tegn og symptomer på blødningskomplikationer og anæmi efter indledning

af behandlingen (se pkt. 4.8). Ethvert fald i hæmoglobin eller blodtryk bør medføre søgning efter

blødningskilde.

Den antikoagulerende virkning af edoxaban kan ikke måles pålideligt med standard laboratorietests.

Der findes ikke et specifikt middel, der reverserer den antikoagulerende virkning for edoxaban (se

pkt. 4.9).

Hæmodialyse bidrager ikke signifikant til clearance af edoxaban (se pkt. 5.2).

Ældre

Administration af edoxaban sammen med acetylsalicylsyre (ASA) hos ældre patienter bør finde sted

med forsigtighed på grund af en potentielt højere blødningsrisiko (se pkt. 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Arealet under kurven (AUC) i plasma for personer med let (CrCl > 50 - 80 ml/min.), moderat

(CrCl 30 - 50 ml/min.) og svært (CrCl < 30 ml/min., men som ikke gennemgår dialyse) nedsat

nyrefunktion var forhøjet med hhv. 32 %, 74 % og 72 %, i forhold til personer med normal

nyrefunktion (se pkt. 4.2 for dosisreduktion).

Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet eller i dialyse bør Lixiana ikke anvendes (se pkt. 4.2 og

5.2).

Nyrefunktion ved NVAF

Der blev observeret en tendens til en nedsat virkning med en øget CrCl for edoxaban sammenlignet

med velkontrolleret warfarin (se pkt. 5.1). Derfor bør edoxaban kun anvendes til patienter med NVAF

og en høj CrCl efter en nøje evaluering af den individuelle tromboemboliske risiko og blødningsrisiko.

Vurdering af nyrefunktionen: CrCl bør overvåges ved begyndelsen af behandlingen for alle patienter

og derefter ved klinisk indikation (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Edoxaban bør ikke anvendes til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Edoxaban bør anvendes med forsigtighed hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.2).

Patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT/ASAT > 2 gange øvre normalværdi) eller total

bilirubin ≥ 1,5 gange øvre normalværdi blev ekskluderet fra de kliniske studier. Derfor bør edoxaban

anvendes med forsigtighed hos denne population (se pkt. 4.2 og 5.2). Før behandling med edoxaban

indledes, bør der udføres leverfunktionsundersøgelser.

Der anbefales periodisk leverovervågning for patienter i behandling med edoxaban længere end 1 år.

Seponering med henblik på kirurgi og andre indgreb

Hvis antikoagulation skal seponeres for at nedsætte blødningsrisikoen ved kirurgiske indgreb eller

andre procedurer, bør edoxaban stoppes så snart som muligt, og helst mindst 24 timer før indgrebet.

Når det skal besluttes, om et indgreb skal udskydes til 24 timer efter den sidste dosis edoxaban, skal

den forhøjede blødningsrisiko afvejes mod, hvor akut der behøves et indgreb. Behandlingen med

edoxaban bør genoptages efter det kirurgiske indgreb eller andre procedurer, så snart der er opnået

tilstrækkelig hæmostase, idet der tages hensyn til, at den antikoagulerende, terapeutiske virkning af

edoxaban sætter ind efter 1 – 2 timer. Hvis der ikke kan indtages orale lægemidler i løbet af eller efter

det kirurgiske indgreb, bør det overvejes at administrere parenteral antikoagulation og derefter skifte

til oral behandling med edoxaban en gang dagligt (se pkt. 4.2).

Interaktion med andre lægemidler, der påvirker hæmostasen

Anvendelse sammen med lægemidler, der påvirker hæmostasen, kan øge risikoen for blødninger.

Sådanne lægemidler omfatter ASA, P2Y

trombocythæmmere, andre antitrombotiske midler,

fibrinolytisk behandling, selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er) eller serotonin- og

noradrenalingenoptagelseshæmmere (SNRI'er) og kronisk anvendelse af nonsteroide

antiinflammatoriske midler (NSAID'er) (se pkt. 4.5).

Prostetiske hjerteklapper og moderat til svær mitralstenose

Edoxaban er ikke blevet undersøgt hos patienter med mekaniske hjerteklapper, i løbet af de første

3 måneder efter implantation af en bioprostetisk hjerteklap, med eller uden atrieflimren eller hos

patienter med moderat til svær mitralstenose. Derfor bør edoxaban ikke anvendes til disse patienter.

Hæmodynamisk ustabile LE-patienter eller patienter, der har behov for trombolyse eller

lungeembolektomi

Edoxaban bør ikke anvendes som alternativ til UFH hos patienter med lungeemboli, som er

hæmodynamisk ustabile, eller som evt. gennemgår trombolyse eller lungeembolektomi, da edoxabans

sikkerhed og virkning ikke er blevet klarlagt i disse kliniske situationer.

Patienter med aktiv cancer

Edoxabans virkning og sikkerhed ved behandling og/eller forebyggelse af VTE hos patienter med

aktiv cancer er ikke klarlagt.

Patienter med antifosfolipidsyndrom

Direkte virkende orale antikoagulantia (DOAK), herunder edoxaban, anbefales ikke til patienter med

tidligere trombose, som er diagnosticerede med antifosfolipidsyndrom. Navnlig for patienter, der er

tredobbelt positive (for lupus antikoagulans, anticardiolipin-antistoffer og anti-beta 2-glykoprotein I-

antistoffer), kan behandling med DOAK være forbundet med øget forekomst af recidiverende

trombotiske hændelser i forhold til behandling med vitamin K-antagonister.

Koagulationsparametre i laboratoriundersøgelser

Selvom behandling med edoxaban ikke kræver rutinemæssige kontroller, kan virkningen på

antikoagulation estimeres med en kalibreret kvantitativ anti-faktor Xa (anti-FXa)-analyse, hvilket kan

hjælpe med at belyse kliniske beslutninger i særlige situationer, f.eks. overdoseringer og akut kirurgi

(se også pkt. 5.2).

Edoxaban forlænger standard størkningstests, såsom protrombintid (PT), INR og aktiveret partiel

tromboplastintid (aPTT) som et resultat af faktor Xa (FXa)-hæmning. Ændringer, der observeres i

disse størkningstests ved de forventede terapeutiske doser er imidlertid små, de har en høj grad af

variabilitet og er ikke anvendelige til at overvåge den antikoagulerende virkning af edoxaban.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Edoxaban absorberes primært i den øvre del af mave-tarm-kanalen. Derfor har lægemidler og

sygdomstilstande, der øger mavetømningen og tarmmotiliteten, mulighed for at reducere opløsningen

og absorptionen af edoxaban.

P-gp-hæmmere

Edoxaban er et substrat for effluks-transportproteinet P-gp. I farmakokinetiske (PK) studier førte

administration af edoxaban sammen med P-gp-hæmmerne (f.eks. ciclosporin, dronedaron,

erythromycin, ketoconazol, quinidin eller verapamil) til forhøjede plasmakoncentrationer af edoxaban.

Anvendelse af edoxaban sammen med ciclosporin, dronedaron, erythromycin eller ketoconazol kræver

en dosisreduktion til 30 mg en gang dagligt. Anvendelse af edoxaban sammen med quinidin,

verapamil eller amiodaron kræver ikke en dosisreduktion, baseret på de kliniske data (se pkt. 4.2).

Anvendelse af edoxaban sammen med andre P-gp-hæmmere, herunder human immundefektvirus

(hiv)-proteasehæmmere, er ikke undersøgt.

Edoxaban 30 mg en gang dagligt skal administreres ved samtidig anvendelse af følgende P-gp-

hæmmere:

Ciclosporin:

Administration af en enkelt dosis ciclosporin 500 mg sammen med en enkelt dosis

edoxaban 60 mg forhøjede AUC og maksimal serumkoncentration (C

) for edoxaban med hhv.

73 % og 74 %.

Dronedaron:

Dronedaron 400 mg to gange dagligt i 7 dage sammen med en enkelt samtidig dosis

edoxaban 60 mg på dag 5 forhøjede AUC og C

for edoxaban med hhv. 85 % og 46 %.

Erythromycin:

Erythromycin

500 mg fire gange dagligt i 8 dage sammen med en enkelt samtidig

dosis edoxaban 60 mg på dag 7 forhøjede AUC og C

for edoxaban med hhv. 85 % og 68 %.

Ketoconazol:

Ketoconazol 400 mg en gang dagligt i 7 dage sammen med en enkelt samtidig dosis

edoxaban 60 mg på dag 4 forhøjede AUC og C

for edoxaban med hhv. 87 % og 89 %.

Edoxaban 60 mg en gang dagligt bør administreres ved samtidig anvendelse af følgende P-gp-

hæmmere:

Quinidin:

Quinidin 300 mg en gang dagligt på dag 1 og 4, og tre gange dagligt på dag 2 og 3, med

en enkelt samtidig dosis edoxaban 60 mg på dag 3 forhøjede i løbet af 24 timer hhv. AUC for

edoxaban med 77 % og C

for edoxaban med 85 %.

Verapamil:

Verapamil 240 mg en gang dagligt i 11 dage sammen med en enkelt samtidig dosis

edoxaban 60 mg på dag 10 forhøjede AUC og C

for edoxaban med ca. 53 %.

Amiodaron:

Samtidig administration af amiodaron 400 mg en gang dagligt og edoxaban 60 mg en

gang dagligt øgede AUC med 40 % og C

maks

med 66 %. Dette blev ikke anset for at være klinisk

signifikant.

I ENGAGE AF-TIMI 48-studiet af NVAF var resultaterne for virkning og sikkerhed

sammenlignelige for personer med og uden samtidig anvendelse af amiodaron.

P-gp-induktorer

Samtidig administration af edoxaban og P-gp-induktoren rifampicin medførte et fald i den

gennemsnitlige AUC for edoxaban og en kortere halveringstid, med mulige fald i farmakodynamisk

virkning. Samtidig brug af edoxaban og andre P-gp-induktorer (f.eks. phenytoin, carbamazepin,

phenobarbital eller prikbladet perikon) kan medføre et fald i edoxabans plasmakoncentrationer.

Edoxaban bør anvendes med forsigtighed ved administration sammen med P-gp-induktorer

P-gp-substrater

Digoxin:

Edoxaban 60 mg en gang dagligt på dag 1 til 14 med samtidig administration af flere daglige

doser digoxin 0,25 mg to gange dagligt (dag 8 og 9) og 0,25 mg en gang dagligt (dag 10 til 14)

forhøjede C

for edoxaban med 17 % uden nogen signifikant virkning på AUC eller nyreclearance

ved steady-state. Da virkningerne af edoxaban på farmakokinetikken for digoxin også blev undersøgt,

var C

for digoxin forhøjet med ca. 28 % og AUC med 7 %. Dette blev ikke anset for klinisk

relevant.

Ingen dosismodifikation er nødvendig, når edoxaban administreres sammen med digoxin.

Antikoagulantia, antitrombotiske midler, NSAID'er og SSRI'er/SNRI'er

Antikoagulantia:

Administration af edoxaban sammen med andre antikoagulantia er kontraindiceret på

grund af den forhøjede blødningsrisiko (se pkt. 4.3).

ASA:

Administration af ASA (100 mg eller 325 mg) sammen med edoxaban forøgede blødningstiden i

forhold til administration af begge lægemidler hver for sig. Administration af ASA i høj dosis

(325 mg) forhøjede steady-state C

og AUC for edoxaban med hhv. 35 % og 32 %. Kronisk

anvendelse af ASA i høj dosis (325 mg) sammen med edoxaban anbefales ikke. Samtidig

administration af højere doser end 100 mg ASA bør kun udføres under medicinsk overvågning.

I kliniske studier var anvendelse af ASA (i lav dosis,

100 mg/dag) sammen med andre

antitrombolytiske midler og thienopyridiner tilladt og førte til en ca. dobbelt så stor forhøjelse af svære

blødninger sammenlignet med ingen samtidig anvendelse, men i samme grad i grupperne med

edoxaban og warfarin (se pkt. 4.4). Administration af ASA i lav dosis (

100 mg) påvirkede ikke den

maksimale eller totale eksponering for edoxaban hverken efter en enkelt dosis eller ved steady-state.

Edoxaban kan administreres sammen med en lav dosis ASA (

100 mg/dag).

Trombocythæmmere:

I ENGAGE AF-TIMI 48 var samtidig anvendelse af monoterapi med

thienopyridiner (f.eks. clopidogrel) tilladt og førte til klinisk relevante blødninger, selvom der var en

lavere blødningsrisiko med edoxaban sammenlignet med warfarin (se pkt. 4.4).

Der er meget begrænset erfaring med anvendelse af edoxaban med dobbelt antitrombolytisk

behandling eller fibronolytiske midler.

NSAID'er:

Administration af naproxen sammen med edoxaban forøgede blødningstiden i forhold til

administration af begge lægemidler hver for sig. Naproxen havde ingen virkning på C

og AUC for

edoxaban. I kliniske studier førte samtidig administration af NSAID'er til flere klinisk relevante

blødninger. Kronisk anvendelse af NSAID'er sammen med edoxaban anbefales ikke.

SSRI'er/SNRI'er:

Ligesom med andre antikoagulantia er der en risiko for, at patienter har en øget

risiko for blødning ved anvendelse sammen med SSRI'er eller SNRI'er på grund af disses indberettede

virkning på trombocytter (se pkt. 4.4).

Virkningen af edoxaban på andre lægemidler

Edoxaban forhøjede C

for samtidigt administreret digoxin med 28 %. AUC var imidlertid ikke

påvirket. Edoxaban havde ingen virkning på C

og AUC for quinidin.

Edoxaban reducerede C

og AUC for samtidigt administreret verapamil med hhv. 14 % og 16 %.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal undgå at blive gravide under behandling med edoxaban.

Graviditet

Edoxabans sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). På grund af den mulige reproduktionstoksicitet, den intrinsiske

blødningsrisiko og beviset for, at edoxaban krydser placenta, er Lixiana kontraindiceret under

graviditeten (se pkt. 4.3).

Amning

Edoxabans sikkerhed og virkning er ikke klarlagt hos ammende kvinder. Data fra dyreforsøg

indikerer, at edoxaban udskilles i modermælk. Derfor er Lixiana kontraindiceret til ammende kvinder

(se pkt. 4.3). Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling seponeres.

Fertilitet

Der er ikke udført specifikke studier med edoxaban hos mennesker for at evaluere virkningerne på

fertilitet. I et studie af fertiliteten hos han- og hunrotter blev der ikke observeret nogen virkning (se

pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Lixiana påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Edoxabans sikkerhedsprofil er baseret på to fase III-studier (21.105 patienter med NVAF og

8.292 patienter med VTE (DVT og LE)) og på erfaringer efter markedsføring.

De mest almindeligt indberettede bivirkninger i forbindelse med behandling med edoxaban er

epistaxis (7,7 %), hæmaturi (6,9 %) og anæmi (5,3 %).

Blødninger kan forekomme alle steder og kan være svære og endda dødelige (se pkt. 4.4).

Skema over bivirkninger

Tabel 3 viser listen over bivirkninger fra de to pivotale fase III-studier hos patienter med VTE og

NVAF kombineret for begge indikationer og lægemiddelbivirkninger identificeret efter

markedsføring. Bivirkningerne er klassificeret efter systemorganklasse (SOC) i henhold til MedDRA

og hyppighed med følgende konvention:

Meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til < 1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100),

sjælden (

1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000).

Tabel 3: Liste over bivirkninger for NVAF og VTE

Systemorganklasse

Hyppighed

Blod og lymfesystem

Anæmi

Almindelig

Trombocytopeni

Ikke almindelig

Immunsystemet

Overfølsomhed

Ikke almindelig

Anafylaktisk reaktion

Sjælden

Allergisk ødem

Sjælden

Nervesystemet

Svimmelhed

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Intrakraniel blødning (ICH)

Ikke almindelig

Subaraknoid blødning

Sjælden

Øjne

Konjunktival/skleral blødning

Ikke almindelig

Intraokulær blødning

Ikke almindelig

Hjerte

Perikardial blødning

Sjælden

Vaskulære sygdomme

Anden blødning

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Epistaxis

Almindelig

Hæmoptyse

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter

Almindelig

Blødning i den nedre del af mave-tarm-kanalen

Almindelig

Blødning i den øvre del af mave-tarm-kanalen

Almindelig

Oral/faryngeal blødning

Almindelig

Kvalme

Almindelig

Retroperitoneal blødning

Sjælden

Lever og galdeveje

Forhøjet bilirubin i blodet

Almindelig

Forhøjet gammaglutamyltransferase

Almindelig

Forhøjet basisk fosfatase i blodet

Ikke almindelig

Forhøjede transaminaser

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

Blødning i det kutane bløde væv

Almindelig

Udslæt

Almindelig

Pruritus

Almindelig

Urticaria

Ikke almindelig

Systemorganklasse

Hyppighed

Knogler, led, muskler og bindevæv

Intramuskulær blødning (intet kompartmentsyndrom)

Sjælden

Intraartikulær blødning

Sjælden

Nyrer og urinveje

Makroskopisk hæmaturi/uretral blødning

Almindelig

Det reproduktive system og mammae

Vaginal blødning

Almindelig

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Blødning på indstiksstedet

Almindelig

Undersøgelser

Unormal leverfunktionsundersøgelse

Almindelig

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Blødning på indstiksstedet

Ikke almindelig

Subdural blødning

Sjælden

Blødning under indgrebet

Sjælden

Rapporteringshyppighederne er baseret på den kvindelige population i kliniske studier.

Vaginalblødninger blev rapporteret med almindelig hyppighed hos kvinder under 50 år, mens de

ikke var almindelige hos kvinder over 50 år.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Hæmoragisk anæmi

På grund af edoxabans farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen af edoxaban være forbundet

med en øget risiko for okkult eller synlig blødning fra alle væv eller organer, hvilket kan medføre

posthæmoragisk anæmi. Tegnene, symptomerne og sværhedsgraden (herunder dødelig udgang)

varierer i forhold til blødningens placering og graden eller omfanget af blødningen og/eller anæmien

(se pkt. 4.9). I de kliniske studier sås slimhindeblødninger (f.eks. epistaxis, blødning fra mave-tarm-

kanalen, genitalier og urinveje) og anæmi hyppigere under langtidsbehandling med edoxaban i

sammenligning med VKA-behandling. Ud over den kliniske overvågning kan det derfor være af værdi

at undersøge hæmoglobin/hæmatokrit for at opdage okkult blødning, hvis det skønnes nødvendigt.

Risikoen for blødning kan være øget hos visse patientgrupper, f.eks. hos patienter med ukontrolleret,

svær arteriel hypertension, og/eller som samtidig får anden behandling, der påvirker hæmostasen (se

pkt 4.4). Menstruationsblødningen kan være kraftigere og/eller forlænget. Blødningskomplikationer

kan optræde som svaghed, bleghed, svimmelhed, hovedpine eller uforklarlig hævelse, dyspnø og

uforklarligt shock.

Der er for edoxaban indberettet kendte komplikationer sekundære til svær blødning som f.eks.

kompartmentsyndrom og nyresvigt som følge af hypoperfusion. Der skal derfor tages højde for

risikoen for blødning, når tilstanden hos en patient, der får antikoagulans, evalueres.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

En overdosering med edoxaban kan føre til blødning. Erfaringen fra tilfælde med overdosering er

meget begrænset.

Der findes ikke en specifik antidot, der antagoniserer edoxabans farmakodynamiske virkning.

Tidlig administration af aktivt kul kan overvejes i tilfælde af en overdosering med edoxaban for at

reducere absorptionen. Denne anbefaling er baseret på standardbehandlingen af en

lægemiddeloverdosering, og tilgængelige data med lignende stoffer, såsom anvendelsen af aktivt kul

for at reducere absorption af edoxaban, er ikke blevet specifikt undersøgt i det kliniske program for

edoxaban.

Behandling af blødning

Såfremt der optræder blødningskomplikationer hos en patient, der får edoxaban, skal næste edoxaban-

administration udsættes eller behandlingen seponeres, efter hvad der er hensigtsmæssigt. Edoxaban

har en halveringstid på ca. 10 til 14 timer (se pkt. 5.2). Behandlingen tilpasses individuelt efter

blødningens sværhedsgrad og sted. Hensigtsmæssig symptomatisk behandling kan benyttes efter

behov som f.eks. mekanisk kompression (f.eks. for svær epistaxis), kirurgisk hæmostase med

blødningskontrollerende indgreb, væskesubstitution og hæmodynamisk understøttelse, blodprodukter

(pakkede røde blodlegemer eller frisk frosset plasma, afhængigt af den tilknyttede anæmi eller

koagulopati) eller blodplader.

For livstruende blødninger, der ikke kan kontrolleres ved behandling med transfusion eller hæmostase,

har administrationen af 4-faktor protrombinkomplekskoncentrat (prothrombin complex concentrate,

PCC) med 50 IE pr. kg vist sig at reversere virkningen af edoxaban 30 minutter efter infusionen er

gennemført.

Rekombinant faktor VIIa (r-FVIIa) kan også overvejes. Der er imidlertid begrænset klinisk erfaring

med anvendelsen af dette produkt hos personer, der får edoxaban.

Afhængig af lokal tilgængelighed bør det overvejes at konsultere en koagulationsekspert i tilfælde af

større blødninger.

Protaminsulfat og K-vitamin forventes ikke at påvirke edoxabans antikoagulerende aktivitet.

Der er ingen erfaring med antifibrinolytiske midler (tranexamsyre, aminokapronsyre) hos personer,

der får edoxaban. Der er hverken videnskabelig rationale for fordele eller erfaring med anvendelse af

systemiske hæmostatika (desmopressin, aprotinin) hos personer, der får edoxaban. På grund af

edoxabans høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at lægemidlet kan dialyseres.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antitrombotika, direkte faktor Xa-hæmmere, ATC-kode: B01AF03

Virkningsmekanisme

Edoxaban er en højselektiv, direkte og reversibel hæmmer af FXa, den serinprotease, der findes i den

sidste fælles sti i koagulationskaskaden. Edoxaban hæmmer frit FXa og protrombinaseaktiviteten.

Hæmning af FXa i koagulationskaskaden reducerer trombindannelsen, forlænger størkningstiden og

reducerer risikoen for trombedannelse.

Farmakodynamisk virkning

Edoxaban fremkalder en hurtigt indsættende farmakokinetisk virkning inden for 1 - 2 timer, hvilket

svarer til den maksimale edoxabaneksponering (C

). De farmakodynamiske virkninger, der er målt

med anti-FXa-analysen, er forudsigelige og korrelerer med dosis og koncentration for edoxaban. Som

et resultat af FXa-hæmningen forlænger edoxaban også størkningstiden i tests, såsom PT samt aPTT.

Ændringer, der observeres i disse størkningstests, forventes ved den terapeutiske dosis. Disse

ændringer er imidlertid små med en stor grad af variabilitet og er ikke anvendelige til at overvåge den

antikoagulerende virkning af edoxaban.

Virkningen af koagulationsmarkører, når der skiftes fra rivaroxaban, dabigatran eller apixaban til

edoxaban

I kliniske farmakologistudier fik raske personer rivaroxaban 20 mg en gang dagligt, dabigatran

150 mg to gange dagligt eller apixaban 5 mg to gange dagligt efterfulgt af en enkelt dosis edoxaban

60 mg på dag 4. Virkningen på PT og andre koagulationsbiomarkører (f.eks. anti-FXa og aPTT) blev

målt. Efter skiftet til edoxaban på dag 4 var PT ækvivalent med dag 3 for rivaroxaban og apixaban.

For dabigatran blev en højere aPTT-aktivitet observeret efter administration af edoxaban sammen med

tidligere dabigatranbehandling, når den blev sammenlignet med aktiviteten efter behandling med

edoxaban alene. Dette skyldes formentligt den overførte virkning af dabigatranbehandling. Dette førte

imidlertid ikke til en forlænget blødningstid.

Baseret på disse data kan den første dosis af edoxaban, når der skiftes fra disse antikoagulantia til

edoxaban, påbegyndes ved tidspunktet for den næste planlagte dosis af den tidligere antikoagulation

(se pkt. 4.2).

Klinisk virkning og sikkerhed

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli

Det kliniske program med edoxaban ved atrieflimren var designet for at påvise virkning og sikkerhed

af to dosisgrupper af edoxaban sammenlignet med warfarin til forebyggelse af apopleksi og systemisk

emboli hos personer med NVAF og med en moderat til høj risiko for apopleksi og systemiske

emboliske hændelser (SEE).

I det pivotale ENGAGE AF-TIMI 48-studie (et hændelsesdrevet, fase III, randomiseret,

dobbeltblindet, double-dummy multicenterstudie med parallelle grupper) var 21.105 personer med en

gennemsnitlig kongestivt hjertesvigt, hypertension, alder

75 år, diabetes mellitus, apopleksi

(CHADS

)-score på 2,8 randomiseret til enten en behandlingsgruppe med edoxaban 30 mg en gang

dagligt eller en behandlingsgruppe med edoxaban 60 mg en gang dagligt eller warfarin. I begge

behandlingsgrupper med edoxaban fik personerne deres dosis halveret, hvis en eller flere af følgende

kliniske faktorer var til stede: moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30

50 ml/min.), lav legemsvægt

60 kg) eller samtidig anvendelse af specifikke P-gp-hæmmere (verapamil, quinidin, dronedaron).

Det primære endepunkt for virkningen var sammensætningen af apopleksi og SEE. De sekundære

endepunkter for virkningen omfattede: Sammensætningen af apopleksi, SEE og kardiovaskulær (CV)

mortalitet, større kardiovaskulære bivirkninger (MACE), som er sammensætningen af ikke-dødelig

myokardieinfarkt (MI), ikke-dødelig apopleksi, ikke-dødelig SEE og dødsfald, der skyldes en CV

årsag eller blødning; sammensætningen af apopleksi, SEE og mortalitet af alle årsager.

Medianen for eksponering for studielægemidlet for både edoxaban 60 mg- og 30 mg-

behandlingsgrupperne var 2,5 år. Medianen for studieopfølgning for både edoxaban 60 mg- og 30 mg-

behandlingsgrupperne var 2,8 år. Medianen for eksponeringen i personår var hhv.15.471 og 15.840 for

behandlingsgrupperne med 60 mg og 30 mg, og medianen for opfølgning i personår var hhv. 19.191

og 19.216 for behandlingsgrupperne med 60 mg og 30 mg.

I warfaringruppen var den mediane TTR (tid i terapeutisk interval, INR 2,0 til 3,0) 68,4 %.

Den primære analyse af virkning havde det formål at vise non-inferioritet for edoxaban versus

warfarin på første apopleksianfald eller SEE, der forekom under behandling eller inden for 3 dage fra

den sidste dosis, der blevet taget i den modificerede intention-to-treat (mITT)-population. Edoxaban

60 mg var non-inferior i forhold til warfarin for det primære endepunkt for virkning apopleksianfald

eller SEE (øvre grænse for 97,5 % CI for hazard ratio (HR) var under den præspecificerede non-

inferioritetsmargin på 1,38) (tabel 4).

Tabel 4: Apopleksianfald og SEE i ENGAGE AF–TIMI 48-studiet - mITT - under behandling)

Primære endepunkt

Edoxaban 60 mg

(30 mg dosisreduceret)

(N = 7.012)

Warfarin

(N = 7.012)

Første apopleksianfald/SEE

Hændelsesrate (%/år)

1,18

1,50

HR (97,5 % CI)

0,79 (0,63; 0,99)

p-værdi for non-inferioritet

<0,0001

Første iskæmiske apopleksianfald

Hændelsesrate (%/år)

0,87

0,93

HR (95 % CI)

0,94 (0,75; 1,19)

Første hæmoragiske apopleksianfald

Hændelsesrate (%/år)

0,26

0,49

HR (95 % CI)

0,53 (0,36; 0,78)

Første SEE

n (%/år)

8 (0,05)

13 (0,08)

HR (95 % CI)

0,62 (0,26; 1,50)

Forkortelser: HR = Hazard Ratio versus warfarin, CI = konfidensinterval, n = antal

hændelser, mITT = modificeret intention-to-treat, N = antal personer i mITT-populationen,

SEE = systemisk embolisk hændelse.

En person kan være repræsenteret i flere rækker.

Hændelsesraten (%/år) er beregnet som antal hændelser/personårs-eksponering.

Den tosidede p-værdi er baseret på non-inferioritetsmarginen på 1,38.

I løbet af den samlede studieperiode i ITT-populationen (analysesæt til at vise superioritet) forekom

adjudikeret apopleksi eller SEE hos 296 personer i edoxaban 60 mg-gruppen (1,57 % pr. år) og 337

personer i warfaringruppen (1,80 % pr. år). Sammenlignet med warfarinbehandlede personer var HR i

edoxaban 60 mg-gruppen 0,87 (99 % CI: 0,71; 1,07, p = 0,08 for superioritet).

I undergruppeanalyser med personerne i behandlingsgruppen med 60 mg, hvor dosis var reduceret til

30 mg i ENGAGE AF-TIMI 48-studiet (for legemsvægt

60 kg, moderat nedsat nyrefunktion eller

samtidig anvendelse af P-gp-hæmmere), var hændelsesraten: 2,29 % pr. år for det primære endepunkt

sammenlignet med hændelsesraten på 2,66 % pr. år for de matchende personer i warfaringruppen [HR

(95 % CI): 0,86 (0,66; 1,13)].

Resultaterne for virkning for præspecificerede større undergrupper (med dosisreduktion som

påkrævet), herunder alder, legemsvægt, køn, nyrefunktionsstatus, tidligere apopleksi eller TIA,

diabetes og P-gp-hæmmere var generelt i overensstemmelse med de primære virkningsresultater for

den samlede population, der blev undersøgt i studiet.

HR (edoxaban 60 mg vs. warfarin) for det primære endepunkt i centre med en lavere gennemsnitlig tid

for INR i det terapeutiske område (INR TTR) for warfarin var 0,73 - 0,80 for de 3 laveste kvartiler

(INR TTR ≤ 57,7 % til ≤ 73,9 %). Den var 1,07 i centre med den bedste kontrol over

warfarinbehandlingen (4. kvartil med > 73,9 % af INR-værdier i det terapeutiske område).

Der var en statistisk signifikant interaktion mellem virkningen af edoxaban versus warfarin på udfaldet

af det primære studie (apopleksianfald/SEE) og nyrefunktion (p-værdi 0,0042; mITT, samlet

studieperiode).

Tabel 5 viser iskæmiske apopleksianfald/SEE pr. CrCl-kategori hos patienter med NVAF i ENGAGE

AF-TIMI 48. Der er en faldende hændelsesrate ved stigende CrCl i begge behandlingsgrupper.

Tabel 5: Antal iskæmiske apopleksianfald/SEE pr. CrCl-kategori i ENGAGE AF-TIMI 48,

mITT-analysesæt, samlet studie

CrCl-

undergruppe

(ml/min.)

Edoxaban 60 mg

(N = 7.012)

Warfarin

(N = 7.012)

n

Antal

hændelser

Hændel-

sesrate

(%/år)

n

Antal

hændelser

Hændel-

sesrate

(%/år)

HR (95 % CI)

≥ 30 til ≤ 50

1.302

1,89

1.305

2,05

0,93 (0,66; 1,31)

> 50 til ≤ 70

2.093

1,51

2.106

1,70

0,88 (0,66; 1,18)

> 70 til ≤ 90

1.661

0,99

1.703

1,08

0,92 (0,61; 1,37)

> 90 til ≤ 110

1,08

0,98

1,10 (0,64; 1,89)

> 110 til ≤ 130

1,01

0,78

1,27 (0,57; 2,85)

> 130

0,78

0,25

Forkortelser: CrCl = kreatininclearance, N = antal personer i mITT-population samlet studieperiode,

mITT = modificeret intention-to-treat, n = antal patienter i undergruppen, HR = hazard ratio versus

warfarin, CI = konfidensinterval.

*HR blev ikke beregnet, hvis antallet af hændelser < 5 i en behandlingsgruppe.

Inden for undergrupperne for nyrefunktionen var resultaterne for sekundære virkningsendepunkter i

overensstemmelse med resultaterne for det primære endepunkt.

Superioritetstests blev udført på den samlede studieperiode for ITT.

Apopleksi og SEE opstod hos færre personer i behandlingsgruppen med edoxaban 60 mg end i

warfaringruppen (hhv. 1,57 % og 1,80 % pr. år), med en HR på 0,87 (99 % CI: 0,71; 1,07, p = 0,0807

for superioritet).

De præspecificerede sammensatte endepunkter til sammenligning af behandlingsgruppen med

edoxaban 60 mg og warfarin for apopleksi, SEE og CV-mortalitet HR (99 % CI) var 0,87 (0,76; 0,99),

MACE 0,89 (0,78; 1,00) og apopleksi, SEE og mortalitet af alle årsager 0,90 (0,80; 1,01).

Resultaterne for mortalitet af alle årsager (bedømte dødsfald) i ENGAGE AF-TIME 48-studiet var 769

(3,99 % pr. år) for personer, der tog edoxaban 60 mg (30 mg dosisreduceret) i modsætning til 836

(4,35 % pr. år) for warfarin, [HR (95 % CI): 0,91 (0,83; 1,01) ].

Mortalitet af alle årsager (bedømte dødsfald) pr. renal undergruppe (edoxaban vs. warfarin): CrCl 30

til ≤ 50 ml/min. [HR (95 % CI): 0,81 (0,68; 0,97)], CrCl > 50 til < 80 ml/min. [HR (95 % CI): 0,87

(0,75; 1,02)], CrCl ≥ 80 ml/min. [HR (95 % CI): 1,15 (0,95; 1,40)].

Edoxaban 60 mg (30 mg dosisreduceret) førte til en lavere hyppighed for kardiovaskulær mortalitet

sammenlignet med warfarin [HR (95 % CI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Bedømte virkningsdata for kardiovaskulær mortalitet pr. renal undergruppe (edoxaban vs.

warfarin): CrCl 30 til ≤ 50 ml/min. [HR (95 % CI): 0,80 (0,65; 0,99)], CrCl > 50 til < 80 ml/min. [HR

(95 % CI): 0,75 (0,62; 0,90)], CrCl ≥ 80 ml/min. [HR (95 % CI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Det primære endepunkt for sikkerhed var svær blødning.

Der var en signifikant risikoreduktion i behandlingsgruppen med edoxaban 60 mg sammenlignet med

warfaringruppen for svær blødning (hhv. 2,75 %, og 3,43 % pr. år) [HR (95 % CI): 0,80 (0,71; 0,91),

p = 0,0009], ICH (hhv. 0,39 % og 0,85 % pr. år) [HR (95 % CI): 0,47 (0,34; 0,63), p < 0,0001] og

andre blødningstyper (tabel 6).

Reduktionen i dødelige blødninger var også signifikant for behandlingsgruppen, der fik edoxaban

60 mg, sammenlignet med warfaringruppen (0,21 % og 0,38 %) [HR (95 % CI): 0,55 (0,36; 0,84),

p = 0,0059 for superioritet], primært på grund af reduktionen i dødelige ICH-blødninger [HR (95 %

CI): 0,58 (0,35; 0,95), p = 0,0312].

Tabel 6: Blødningshændelser i ENGAGE AF-TIMI 48-studiet - Sikkerhedsanalyse i

behandlingen

Edoxaban 60 mg

(30 mg dosisreduktion)

(N

=

7.012)

Warfarin

(N

=

7.012)

Svære blødninger

Hændelsesrate (%/år)

2,75

3,43

HR (95 % CI)

0,80 (0,71; 0,91)

p-værdi

0,0009

Hændelsesrate (%/år)

0,39

0,85

HR (95 % CI)

0,47 (0,34; 0,63)

Dødelige blødninger

Hændelsesrate (%/år)

0,21

0,38

HR (95 % CI)

0,55 (0,36; 0,84)

CRNM-blødninger

1.214

1.396

Hændelsesrate (%/år)

8,67

10,15

HR (95 % CI)

0,86 (0,80; 0,93)

Alle bekræftede blødninger

c

1.865

2.114

Hændelsesrate (%/år)

14,15

16,40

HR (95 % CI)

0,87 (0,82; 0,92)

Forkortelser: ICH = intrakraniel blødning, HR = Hazard Ratio versus warfarin,

CI = konfidensinterval, CRNM = klinisk relevant ikke svær, n = antal personer med hændelser,

N = antal personer i sikkerhedspopulationen.

Hændelsesraten (%/år) er beregnet som antal hændelser/personårs-eksponering.

ICH omfatter primær hjerneblødning, subaraknoid blødning, epi-/subdural blødning og iskæmisk

apopleksianfald med svær blødningskonversion. Alle ICH'er, der blev rapporteret på de

elektroniske case report-formularer (eCRF’er)

Adjudicated Cerebrovaskular and Non-Intracranial

bleed

, og bekræftet af bedømmerne, er inkluderet i ICH-antallet.

'Alle bekræftede blødninger' omfatter dem, som bedømmeren definerede som klinisk åbenlyse.

Bemærk: En person kan være inkluderet i flere underkategorier, hvis han/hun havde en hændelse i

disse kategorier. Den første hændelse i hver kategori er inkluderet i analysen.

Tabel 7, 8 og 9 viser henholdsvis større, dødelige og intrakraniale blødninger pr. CrCl-kategori hos

NVAF-patienter i ENGAGE AF-TIMI 48. Der er en faldende hændelsesrate ved stigende CrCl i begge

behandlingsgrupper.

Tabel 7: Antal større blødningshændelser pr. CrCl-kategori i ENGAGE AF-TIMI 48,

sikkerhedsanalyse under behandling

a

CrCl-

undergruppe

(ml/min.)

Edoxaban 60 mg

(N = 7.012)

Warfarin

(N = 7.012)

n

Antal

hændelser

Hændel-

sesrate

(%/år)

n

Antal

hændelser

Hændel-

sesrate

(%/år)

HR (95 % CI)

≥ 30 til ≤ 50

1.302

3,91

1.305

5,23

0,75 (0,58; 0,98)

> 50 til ≤ 70

2.093

3,31

2.106

3,77

0,88 (0,71; 1,10)

> 70 til ≤ 90

1.661

2,88

1.703

3,08

0,93 (0,72; 1,21)

> 90 til ≤ 110

1,33

2,48

0,54 (0,34; 0,84)

> 110 til ≤ 130

1,70

2,14

0,79 (0,44; 1,42)

> 130

1,18

2,08

0,58 (0,29; 1,15)

Tabel 8: Antal dødelige blødningshændelser pr. CrCl-kategori i ENGAGE AF-TIMI 48,

sikkerhedsanalyse under behandling

a

CrCl-

undergruppe

(ml/min.)

Edoxaban 60 mg

(N = 7.012)

Warfarin

(N = 7.012)

n

Antal

hændelser

Hændel-

sesrate

(%/år)

n

Antal

hændelser

Hændel-

sesrate

(%/år)

HR (95 % CI)

≥ 30 til ≤ 50

1.302

0,36

1.305

0,72

0,51 (0,23; 1,14)

> 50 til ≤ 70

2.093

0,18

2.106

0,50

0,35 (0,16; 0,79)

> 70 til ≤ 90

1.661

0,26

1.703

0,23

1,14 (0,46; 2,82)

> 90 til ≤ 110

0,09

0,13

> 110 til ≤ 130

0,08

0,44

> 130

0,18

0,00

Tabel 9: Antal intrakraniale blødningshændelser pr. CrCl-kategori i ENGAGE AF-TIMI 48,

sikkerhedsanalyse under behandling

a

CrCl-

undergruppe

(ml/min.)

Edoxaban 60 mg

(N = 7.012)

Warfarin

(N = 7.012)

n

Antal

hændelser

Hændel-

sesrate

(%/år)

n

Antal

hændelser

Hændel-

sesrate

(%/år)

HR (95 % CI)

≥ 30 til ≤ 50

1.302

0,64

1.305

1,40

0,45 (0,25; 0,81)

> 50 til ≤ 70

2.093

0,42

2.106

1,10

0,38 (0,22; 0,64)

> 70 til ≤ 90

1.661

0,44

1.703

0,89

0,50 (0,28; 0,89)

> 90 til ≤ 110

0,23

0,26

0,87 (0,27; 2,86)

> 110 til ≤ 130

0,17

0,26

> 130

0,09

0,10

Forkortelser: N = antal personer i mITT-population samlet studieperiode, mITT = modificeret

intention-to-treat, n = antal patienter i undergruppen, HR = hazard ratio versus warfarin,

CI = konfidensinterval.

*HR blev ikke beregnet, hvis antallet af hændelser < 5 i en behandlingsgruppe.

Under behandling: Tid fra første dosis af studielægemiddel til den sidste dosis plus 3 dage.

I undergruppeanalyser for personer i behandlingsgruppen med 60 mg, hvor dosis blev reduceret til

30 mg i ENGAGE-AF-TIMI 48 for legemsvægt

60 kg, moderat nedsat nyrefunktion eller samtidig

anvendelse af P-gp-hæmmere, havde 104 (3,05 % pr. år) af de personer, der fik dosisreduceret

edoxaban 30 mg, og 166 (4,85 % pr. år) af de personer, der fik dosisreduceret warfarin, en svær

blødningshændelse [HR (95 %): 0,63 (0,50; 0,81)].

I ENGAGE AF-TIMI 48-studier var der en signifikant forbedring i nettoresultatet for kliniske

hændelser (første apopleksianfald, SEE, svær blødning eller mortalitet af alle årsager, mITT-

population, samlet studieperiode), der favoriserede edoxaban, HR (95 % CI): 0,89 (0,83; 0,96),

p = 0,0024, når behandlingsgruppen, der fik edoxaban 60 mg, blev sammenlignet med warfarin.

Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelsen af recidiverende DVT og LE (VTE)

Det kliniske edoxabanprogram ved venøs tromboemboli (VTE) var designet til at påvise virkning og

sikkerhed for edoxaban ved behandling af DVT og LE og til at forebygge recidiverende DVT og LE.

I det pivotale Hokusai-VTE-studie blev 8.292 personer randomiseret til at få en indledende

heparinbehandling (enoxaparin eller ufraktioneret heparin) efterfulgt af edoxaban 60 mg en gang

dagligt eller det middel, der sammenlignes med. I den sammenlignende arm blev personer, der fik

indledende heparinbehandling samtidigt med warfarin, titreret til et mål for INR på 2,0 til 3,0

efterfulgt af warfarin alene. Behandlingsvarigheden var fra 3 måneder op til 12 måneder, hvilket var

bestemt af investigatoren baseret på patientens kliniske udtryk.

Hovedparten af patienter behandlet med edoxaban var af kaukasisk herkomst (69,6 %) og af asiatisk

herkomst (21,0 %), 3,8 % var sorte, og 5,3 % blev kategoriseret som anden race.

Behandlingsvarigheden var mindst 3 måneder for 3.718 (91,6 %) personer, der fik edoxaban, versus

3.727 (91,4 %) personer, der fik warfarin; mindst 6 måneder for 3.495 (86,1 %) personer, der fik

edoxaban, versus 3.491 (85,6 %) personer, der fik warfarin; og 12 måneder for 1.643 (40,5 %)

personer, der fik edoxaban, versus 1.659 (40,4 %) personer, der fik warfarin.

Det primære endepunkt for virkning var tilbagevending af symptomatisk VTE defineret som

sammensætningen af recidiverende, symptomatisk DVT, ikke-dødelig, symptomatisk LE og dødelig

LE hos personerne i løbet af den 12-måneders studieperiode. De sekundære resultater for virkning

omfattede det sammensatte kliniske resultat af recidiverende VTE og mortalitet af alle årsager.

Edoxaban 30 mg én gang dagligt blev anvendt til personer med en eller flere af de følgende kliniske

faktorer: moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30 – 50 ml/min.), legemsvægt

60 kg og samtidig

anvendelse af specifikke P-gp-hæmmere.

I Hokusai-VTE-studiet (tabel 10) blev det vist, at edoxaban var non-inferior i forhold til warfarin for

det primære virkningsresultat, recidiverende VTE, som forekom hos 130 ud af 4.118 personer (3,2 %)

i edoxabangruppen versus 146 af 4.122 personer (3,5 %) i warfaringruppen [HR (95 % CI): 0,89 (0,70;

1,13), p < 0,0001 for non-inferioritet]. I warfaringruppen var medianen for TTR, INR 2,0 til 3,0)

65,6 %. For personer, der mødte op med LE (med eller uden DVT), havde 47 (2,8 %) personer, der fik

edoxaban, og 65 (3,9 %) personer, der fik warfarin, en recidiverende VTE [HR (95 % CI): 0,73 (0,50;

1,06)].

Tabel 10: Virkningsresultater fra Hokusai-VTE-studiet – mITT-population, samlet

studieperiode

Primære endepunkt

a

Edoxaban 60 mg

(30 mg dosisreduceret)

(N = 4.118)

Warfarin

(N = 4.122)

Edoxaban vs.

warfarin

HR (95% CI)

b

p-værdi

c

Alle personer med

symptomatisk

recidiverende VTE

c

, n (%)

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70; 1,13)

p-værdi < 0,0001

(non-inferioritet)

LE med eller uden DVT

73 (1,8)

83 (2,0)

Dødelig LE eller

dødsfald, hvor LE ikke

kan udelukkes

24 (0,6)

24 (0,6)

Ikke-dødelig LE

49 (1,2)

59 (1,4)

Kun DVT

57 (1,4)

63 (1,5)

Forkortelser: CI = konfidensinterval, DVT = dyb venetrombose, mITT = modificeret intention-to-

treat, HR = Hazard Ratio vs. warfarin, n = antal personer med hændelser, N = antal personer i mITT-

population, LE = lungeemboli, VTE = venøse tromboemboliske hændelser.

Det primære endepunkt for virkning er adjudikeret symptomatisk, recidiverende VTE (det vil sige

det sammensatte endepunkt med DVT, ikke-dødelig LE og dødelig LE).

Det tosidede CI for HR er baseret på Cox proportional hazards-regressionsmodellen, der

inkluderer behandling og følgende stratificeringsfaktorer for randomisering som kovarianser:

foreliggende diagnose (LE med eller uden DVT, kun DVT), risikofaktorer ved baseline

(midlertidige faktorer, alle andre) og behovet for 30 mg edoxaban/edoxaban placebo-dosis ved

randomisering (ja/nej).

p-værdien er for den prædefinerede non-inferioritetsmargin på 1,5.

For de personer, hvor dosis blev reduceret til 30 mg (hovedsageligt lav legemsvægt eller nyrefunktion)

havde 15 (2,1 %) personer, der fik edoxaban og 22 (3,1 %) af de personer, der fik warfarin,

recidiverende VTE [HR (95 % CI): 0,69 (0,36; 1,34)].

Det andet sammensatte endepunkt med recidiverende VTE og mortalitet af alle årsager opstod hos

138 personer (3,4 %) i edoxaban-gruppen og hos 158 personer (3,9 %) i warfarin-gruppen [HR (95 %

CI): 0,87 (0,70; 1,10)].

Resultaterne for mortalitet af alle årsager (bedømte dødsfald) i Hokusai-VTE var 136 (3,3 %) for

personer, der tog edoxaban 60 mg (30 mg dosisreduceret), i modsætning til 130 (3,2 %) for warfarin.

I en præspecificeret undergruppeanalyse af personer med LE blev 447 (30,6 %) og 483 (32,2 %) af

personerne i behandling med hhv. edoxaban og warfarin identificeret som havende LE og N-terminal

pro-B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP)

500 pg/ml. Det primære virkningsresultat opstod hos

14 (3,1 %) og 30 (6,2 %) af personer i behandling med hhv. edoxaban og warfarin [HR (95 % CI):

0,50 (0,26; 0,94)].

Resultaterne for virkning for præspecificerede større undergrupper (med dosisreduktion som

påkrævet), herunder alder, legemsvægt, køn og nyrefunktionsstatus var i overensstemmelse med de

primære virkningsresultater for den samlede population, der blev undersøgt i studiet.

Det primære endepunkt for sikkerhed var klinisk relevant blødning (svær eller klinisk relevant ikke

svær).

Tabel 11 opsummerer bedømte blødningshændelser for analysesættet for sikkerhed i

behandlingsperioden.

Der var en signifikant risikoreduktion i edoxabangruppen sammenlignet med warfarin for det primære

sikkerhedsendepunkt med klinisk relevant blødning, en sammensætning af svær blødning eller klinisk

relevant ikke svær (CRNM)-blødning, som opstod hos 349 ud af 4.118 personer (8,5 %) i edoxaban-

gruppen og hos 423 af 4.122 personer (10,3 %) i warfaringruppen [HR (95 % CI): 0,81 (0,71; 0,94),

p = 0,004 for superioritet].

Tabel 11: Blødningshændelser i Hokusai-VTE-studiet – analyse af sikkerhed i

behandlingsperioden

a

Edoxaban 60 mg

(30 mg dosisreduceret)

(N = 4.118)

Warfarin

(N = 4.122)

Klinisk relevant blødning

(Svær og CRNM),

b

n (%)

349 (8,5)

423 (10,3)

Median (95 % CI)

0,81 (0,71; 0,94)

p-værdi

0,004 (for superioritet)

Svær blødning

n (%)

56 (1,4)

66 (1,6)

Median (95 % CI)

0,84 (0,59; 1,21)

ICH dødelig

6 (0,1)

ICH ikke-dødelig

5 (0,1)

12 (0,3)

CRNM-blødning

298 (7,2)

368 (8,9)

Median (95 % CI)

0,80 (0,68; 0,93)

Alle blødninger

895 (21,7)

1.056 (25,6)

Median (95 % CI)

0,82 (0,75; 0,90)

Forkortelser: ICH = intrakraniel blødning, HR = hazard ratio vs. warfarin, CI = konfidensinterval,

N = antallet af personer i sikkerhedspopulationer, n = antal hændelser, CRNM = klinisk relevant ikke

svær

I behandlingsperioden: Tid fra første dosis af studielægemiddel til den sidste dosis plus 3 dage.

Primært endepunkt for sikkerhed: Klinisk relevant blødning (sammensætning af svær og klinisk

relevant ikke svær blødning).

I undergruppeanalyser for personer, hvor dosis blev reduceret til 30 mg i Hokusai-VTE-studiet for

legemsvægt

60 kg, moderat nedsat nyrefunktion eller samtidig anvendelse af P-gp-hæmmere, havde

58 (7,9 %) af personerne på dosisreduceret edoxaban 30 mg og 92 (12,8 %) af personerne på warfarin

en svær blødning eller CRNM-hændelse [HR (95 %): 0,62 (0,44, 0,86)].

I Hokusai-VTE-studiet var nettoresultatet for kliniske udfald (recidiverende VTE, svære blødninger

eller mortalitet af alle årsager, mITT-population, samlet studieperiode) HR (95 % CI) 1,00 (0,85;

1,18), når edoxaban blev sammenlignet med warfarin.

Patienter, der gennemgår kardiovertering

Et multicenter, prospektivt, randomiseret, åbent studie med blindet endepunktsevaluering (ENSURE-

AF) blev udført ved randomisering af 2199 forsøgspersoner (oral antikoagulant-naïve og

forbehandlede) med NVAF, hvor kardiovertering var planlagt, til sammenligning af edoxaban 60 mg

en gang dagligt med enoxaparin/warfarin til opretholdelse af et terapeutisk INR på 2,0-3,0

(randomiseret 1:1), gennemsnitlig TTR på warfarin var 70,8 %. I alt 2149 forsøgspersoner blev

behandlet med enten edoxaban (N = 1067) eller enoxaparin/warfarin (N = 1082). Forsøgspersonerne i

edoxaban-behandlingsgruppen fik 30 mg en gang dagligt, hvis en eller flere af følgende kliniske

faktorer var til stede: moderat nedsat nyrefunktion (CrCl 30-50 ml/min.), lav legemsvægt (

60 kg)

eller samtidig anvendelse af specifikke P-gp-hæmmere. Størstedelen af forsøgspersonerne i edoxaban-

og warfaringrupperne fik udført kardiovertering (henholdsvis 83,7 % og 78,9 %) eller blev auto-

konverteret (henholdsvis 6,6 % og 8,6 %). TEE-styret (inden for 3 dage efter initiering) eller

traditionel kardiovertering (mindst 21 dage efter forbehandling) blev anvendt. Forsøgspersonerne blev

opretholdt på behandlingen i 28 dage efter kardiovertering.

Det primære virkningsudfald bestod af det sammensatte udfald af alle tilfælde af apopleksi, SEE, MI

og CV-mortalitet. Der forekom i alt 5 (0,5 %, 95 % CI 0,15 %-1,06 %) hændelser hos forsøgspersoner

i edoxaban-gruppen (N = 1095) og 11 (1,0 %, 95 % CI 0,50 %-1,78 %) hændelser i warfarin-gruppen

(N = 1104), odds ratio (OR) 0,46 (95 % CI 0,12-1,43), ITT-analysesættet fra den samlede

studieperiode med en gennemsnitlig varighed på 66 dage.

Det primære sikkerhedsudfald var det sammensatte udfald af tilfælde af svær og CRNM-blødning. Der

forekom i alt 16 (1,5 %, 95 % CI 0,86 %-2,42 %) hændelser hos forsøgspersoner i edoxaban-gruppen

(N = 1067) og 11 (1,0 %, 95 % CI 0,51 %-1,81 %) hændelser i warfarin-gruppen (N = 1082), OR 1,48

(95% CI 0,64-3,55), sikkerhedsanalysesæt fra behandlingsperioden.

Dette eksplorative studie viste lave hyppigheder af svær og CRNM-blødning og tromboemboli i de to

behandlingsgrupper i forbindelse med kardiovertering.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med edoxaban i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved forebyggelse af

arterietrombose, behandling af tromboemboli og forebyggelse af tromboemboli (se pkt. 4.2 for

oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Edoxaban absorberes med maksimale plasmakoncentrationer i løbet af 1 - 2 timer. Den absolutte

biotilgængelighed er ca. 62 %. Mad øger den maksimale eksponering i varierende grad, men det har en

minimal virkning på den totale eksponering. Edoxaban blev administreret sammen med eller uden mad

i ENGAGE AF-TIMI 48- og Hokusai-VTE-studierne. Edoxaban er dårligt opløseligt ved pH på 6.0

eller derover. Samtidig administration af protonpumpehæmmere gav ingen relevant påvirkning af

eksponeringen for edoxaban.

Fordeling

Dispositionen er bifasisk. Fordelingsvoluminet er 107 (19,9) L-gennemsnit (SD).

In-vitro plasma-proteinbindingsgraden er ca. 55 %. Der er ingen klinisk relevant akkumulation af

edoxaban (akkumulationsforhold 1/14) med dosering en gang dagligt. Der opnås steady-state-

koncentrationer i løbet af 3 dage.

Biotransformation

Uændret edoxaban er den primære form i plasma. Edoxaban metaboliseres via hydrolyse (medieret af

carboxylesterase 1), konjugation eller oxidation med CYP3A4/5 (< 10 %). Edoxaban har tre aktive

metabolitter, den primære metabolit (M-4), der dannes ved hydrolyse, er aktiv og når op på under

10 % af eksponeringen fra udgangsstoffet hos raske personer. Eksponeringen for andre metabolitter er

under 5 %.

Edoxaban er et substrat for efflux-transporterproteinet P-gp, men det er ikke et substrat for

optagelsestransportproteiner, såsom organisk aniontransportprotein-polypeptid OATP1B1, organisk

aniontransportprotein OAT1 eller OAT3 eller organisk kationtransportprotein OCT2. Den aktive

metabolit er et substrat for OATP1B1.

Elimination

Hos raske personer er den totale clearance estimeret til 22 (± 3) l/time, 50 % udskilles via nyrerne

(11 l/time). Nyreclearance finder sted for ca. 35 % af den administrerede dosis. Metabolisme og galde-

/tarmudskillelse udgør den resterende clearance. T

for oral administration er 10 - 14 timer.

Linearitet/non-linearitet

Edoxaban udviser omtrent dosisproportional farmakokinetik for doser på 15 mg til 60 mg hos raske

personer.

Specielle populationer

Ældre

Efter der er taget hensyn til nyrefunktionen og legemsvægten, havde alderen ingen yderligere klinisk

signifikant virkning på farmakokinetikken for edoxaban i en populationsfarmakokinetisk analyse af

det pivotale fase III-studie af NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Nedsat nyrefunktion

Plasma-AUC for personer med let (CrCl > 50 - 80 ml/min.), moderat (CrCl 30 - 50 ml/min.) og svært

(CrCl < 30 ml/min., men som ikke gennemgår dialyse) nedsat nyrefunktion var forhøjet med hhv.

32 %, 74 % og 72 % i forhold til personer med normal nyrefunktion. Hos patienter med nedsat

nyrefunktion ændres den metaboliske profil, og der dannes en større mængde aktive metabolitter.

Der er en lineær korrelation mellem plasmakoncentrationen af edoxaban og anti-FXa-aktivitet uanset

nyrefunktion.

Personer med ESRD, der gennemgik peritonealdialyse, havde en 93 % højere total eksponering

sammenlignet med raske personer.

Populationsfarmakokinetisk modellering indikerer, at eksponeringerne omtrent fordobles hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion (CrCl 15

29 ml/min.) i forhold til patienter med normal nyrefunktion.

Tabel 12 nedenfor viser anti-FXa-aktiviteten for edoxaban pr. CrCl-kategori for hver indikation.

Tabel 12: Anti-FXa-aktiviteten for edoxaban pr. CrCl-kategori

Edoxaban

Dosis

CrCl

(ml/min.)

Edoxaban

Anti-FXa-aktivitet

efter dosis (IE/ml)

1

Edoxaban

Anti-FXa-aktivitet

før dosis (IE/ml)

2

Median [2,5 – 97,5 % interval]

Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli: NVAF

30 mg en gang

dagligt

≥ 30 til ≤ 50

2,92

[0,33 – 5,88]

0,53

[0,11 – 2,06]

60 mg en gang

dagligt

> 50 til ≤ 70

4,52

[0,38 – 7,64]

0,83

[0,16 – 2,61]

> 70 til ≤ 90

4,12

[0,19 – 7,55]

0,68

[0,05 – 2,33]

> 90 til ≤ 110

3,82

[0,36 – 7,39]

0,60

[0,14 – 3,57]

> 110 til ≤ 130

3,16

[0,28 – 6,71]

0,41

[0,15 – 1,51]

> 130

2,76

[0,12 – 6,10]

0,45

[0,00 – 3,10]

Behandling af DVT, behandling af LE og forebyggelse af tilbagevendende DVT og LE

(VTE)

30 mg en gang

dagligt

≥ 30 til ≤ 50

2,21

[0,14 – 4,47]

0,22

[0,00 – 1,09]

60 mg en gang

dagligt

> 50 til ≤ 70

3,42

[0,19 – 6,13]

0,34

[0,00 – 3,10]

> 70 til ≤ 90

2,97

[0,24 – 5,82]

0,24

[0,00 – 1,77]

> 90 til ≤ 110

2,82

[0,14 – 5,31]

0,20

[0,00 – 2,52]

> 110 til ≤ 130

2,64

[0,13 – 5,57]

0,17

[0,00 – 1,86]

> 130

2,39

[0,10 – 4,92]

0,13

[0,00 – 2,43]

Dosisreduktion til 30 mg for lav legemsvægt ≤ 60 kg eller specifik samtidig hæmning af P-gp

Efter dosis svarer til C

(prøver efter dosis blev taget 1 – 3 timer efter administration af edoxaban)

Før dosis svarer til C

Selvom behandling med edoxaban ikke kræver rutinemæssige kontroller, kan virkningen på

antikoagulation estimeres ved en kalibreret kvantitativ anti-FXa-analyse, hvilket kan være nyttigt i

ekstraordinære tilfælde, hvor kendskabet til eksponeringen over for edoxaban kan hjælpe med at

belyse kliniske beslutninger, f.eks. overdoseringer og akut kirurgi (se også pkt. 4.4).

En 4-timers hæmodialyse reducerede den total eksponering for edoxaban med under 9 %.

Nedsat leverfunktion

Patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion udviste en farmakokinetik og farmakodynamik,

der var sammenlignelig med deres matchede raske kontrolgruppe. Edoxaban er ikke blevet undersøgt

hos patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Køn

Efter der er taget hensyn til legemsvægten, havde kønnet ingen yderligere klinisk signifikant virkning

på farmakokinetikken for edoxaban i en populationsfarmakokinetisk analyse af fase III-studiet i

NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).

Etnisk oprindelse

I en populationsfarmakokinetisk analyse af ENGAGE AF-TIMI 48-studiet var den maksimale og

totale eksponering hos asiatiske patienter og ikke-asiatiske patienter sammenlignelige.

Legemsvægt

I en populationsfarmakokinetisk analyse af ENGAGE AF-TIMI 48-studiet i NVAF, var C

og AUC

forhøjet hos patienter med medianen for lav legemsvægt (55 kg) med hhv. 40 % og 13 %

sammenlignet med patienter med medianen for høj legemsvægt (84 kg). I de kliniske studier i fase III

(både for indikationerne NVAF og VTE) fik patienter med en legemsvægt

60 kg en 50 %

dosisreduktion af edoxaban, og de havde sammenlignelige virkninger og mindre blødninger

sammenlignet med warfarin.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

PT, INR, aPTT og anti-FXa korrelerer lineært med edoxabankoncentrationerne.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Non-kliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogent potentiale eller

fototoksicitet.

Reproduktionstoksikologi

Edoxaban viste vaginal blødning ved højere doser hos rotter og kaniner, men det havde ingen virkning

på reproduktionsevnen hos hunrotterne.

Hos rotter blev der ikke observeret nogen virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter.

I dyrereproduktionsforsøg viste kaniner en øget forekomst af galdeblærevariationer ved en dosering på

200 mg/kg, hvilket er ca. 65 gange den maksimalt anbefalede, humane dosis (maximum recommended

human dose, MRHD) på 60 mg/dag baseret på det totale legemsoverfladeareal i mg/m

. Der opstod et

øget graviditetstab efter implantationen hos hhv. rotter ved 300 mg/kg/dag (ca. 49 gange MRHD) og

hos kaniner ved 200 mg/kg/dag (ca. 65 gange MRHD).

Edoxaban blev udskilt i mælken hos diegivende rotter.

Miljørisikovurdering

Det aktive stof edoxabantosilat er persisterende i miljøet (for anvisninger i bortskaffelse, se pkt. 6.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mannitol (E421)

Pregelatineret stivelse

Crospovidon (E1202)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk

Hypromellose (E464)

Macrogol (8000)

Titandioxid (E171)

Talcum (E553b)

Carnaubavoks

Lixiana 15 mg filmovertrukne tabletter

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Lixiana 30 mg filmovertrukne tabletter

Rød jernoxid (E172)

Lixiana 60 mg filmovertrukne tabletter

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Lixiana 15 mg filmovertrukne tabletter

PVC/aluminiumblisters i kartoner med 10 filmovertrukne tabletter.

Perforerede PVC/aluminiumsblisters med enkeltdoser i kartoner med 10 x 1 filmovertrukne tabletter.

Lixiana 30 mg filmovertrukne tabletter

PVC/aluminiumblisters i kartoner med 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmovertrukne tabletter.

Perforerede PVC/aluminiumsblisters med enkeltdoser i kartoner med 10 x 1, 50 x 1 og 100 x

1 filmovertrukne tabletter.

Lixiana 60 mg filmovertrukne tabletter

PVC/aluminiumblisters i kartoner med 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmovertrukne tabletter.

Perforerede PVC/aluminiumsblisters med enkeltdoser i kartoner med 10 x 1, 50 x 1 og 100 x

1 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 Munich

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Lixiana 15 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/15/993/001,

EU/1/15/993/016

Lixiana 30 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/15/993/002,

EU/1/15/993/004-015

Lixiana 60 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/15/993/003,

EU/1/15/993/017-028

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. juni 2015

Dato for seneste fornyelse: {DD måned ÅÅÅÅ}

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/344182/2017

EMEA/H/C/002629

EPAR - sammendrag for offentligheden

Lixiana

edoxaban

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Lixiana.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Lixiana bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Lixiana, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Lixiana, og hvad anvendes det til?

Lixiana er et blodfortyndende lægemiddel (et antikoagulans) til forebyggelse af blodpropper. Det

anvendes hos voksne:

til forebyggelse af slagtilfælde (som følge af blodpropper i hjernen), og blodpropper i andre

organer (systemisk emboli) hos patienter med uregelmæssige hurtige sammentrækninger af

hjertets forkamre (ikkevalvulær atrieflimren). Det anvendes hos patienter med en eller flere

risikofaktorer, såsom tidligere slagtilfælde, højt blodtryk, sukkersyge, hjertesvigt eller en alder

over 75 år

til behandling af blodpropper i dybe vener, (dyb venetrombose (DVT), sædvanligvis i benet),

behandling af blodpropper i kar, der fører til lungerne (lungeemboli), og forebyggelse af gentagen

forekomst af DVT og lungeemboli.

Lixiana indeholder det aktive stof edoxaban.

Hvordan anvendes Lixiana?

Lixiana leveres som tabletter (15, 30 og 60 mg) og udleveres kun efter recept. Den normale dosis er

60 mg én gang dagligt. Behandlingen fortsættes, så længe fordelene opvejer blødningsrisikoen.

Lixiana

EMA/344182/2017

Side 2/3

Blødningsrisikoen afhænger af den behandlede sygdom og eventuelle risikofaktorer. Dosis bør halveres

hos patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion eller lav legemsvægt og hos patienter, der

også får visse lægemidler (såkaldte P-gp-hæmmere), som kan gribe ind i udskillelsen af edoxaban fra

kroppen. Dosisjustering kan desuden være nødvendig hos patienter, der skifter mellem Lixiana og

andre blodfortyndende lægemidler. De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Hvordan virker Lixiana?

Det aktive stof i Lixiana, edoxaban, er en faktor Xa-hæmmer. Det vil sige, at det blokerer enzymet

faktor Xa, som medvirker ved dannelsen af trombin. Trombin er nødvendigt for blodets størkning. Ved

at blokere faktor Xa nedsætter lægemidlet blodets indhold af trombin, hvilket medvirker til behandling

af blodpropper og nedsætter risikoen for, at de dannes i arterier og vener og forårsager dyb

venetrombose, blodpropper i lungerne, slagtilfælde eller anden organskade.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Lixiana?

Lixiana er påvist at være lige så effektivt som det almindeligt anvendte blodfortyndende lægemiddel

warfarin til at forebygge slagtilfælde og systemisk emboli ved atrieflimmer. Virkningerne blev

undersøgt i én hovedundersøgelse, hvori der deltog over 21 000 patienter i en periode på

gennemsnitligt 2,5 år. Virkningen blev hovedsagelig målt på den årlige forekomst af slagtilfælde eller

af blodpropper i hele kroppen hos patienterne. Blandt de patienter, der fik sædvanlige doser af Lixiana,

optrådte der systemisk emboli eller slagtilfælde hos 182 sammenholdt med 232 af dem, der fik

warfarin. Dette svarer til en årlig forekomst af disse hændelser på henholdsvis ca. 1,2 % og 1,5 %.

Når der blev anvendt en anden anbefalet definition af typen af slagtilfælde, optrådte der emboli eller

slagtilfælde som følge af blodpropper hos 143 patienter, der fik Lixiana (0,9 %) og hos 157 (1 %) af

dem, der fik warfarin (1 %). Der var tendens til bedre resultater hos patienter med nedsat

nyrefunktion end hos patienter med normal nyrefunktion.

Til behandling og forebyggelse af blodpropper hos patienter med DVT eller lungeemboli var Lixiana

desuden lige så effektivt som warfarin i en undersøgelse med over 8 200 patienter. Virkningen blev

hovedsagelig målt på antallet af patienter, der oplevede en gentagen episode med dyb venetrombose

eller blodpropper i lungerne i løbet af undersøgelsen. Gentagne episoder forekom hos 130 af de 4 118

patienter, som fik edoxaban (3,2 %), og hos 146 af de 4 122, som fik warfarin (3,5 %).

Hvilke risici er der forbundet med Lixiana?

De hyppigste bivirkninger ved Lixiana (som optræder hos op til 1 ud af 10 personer) er blødning fra

hud og underliggende væv, næseblødning (epistaxis) og blødning i skeden. Blødning kan optræde

overalt i kroppen og kan være svær eller endda dødelig. Andre hyppige bivirkninger er lavt antal røde

blodlegemer (anæmi), udslæt, kløe, hovedpine, svimmelhed, mavesmerter og abnorme

leverfunktionsprøver. Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Lixiana fremgår af

indlægssedlen.

Lixiana må ikke anvendes hos patienter med aktiv blødning, leversygdomme, der påvirker blodets

størkning, svært ukontrolleret højt blodtryk eller sygdomme, der medfører væsentlig risiko for større

blødninger. Det må heller ikke anvendes hos gravide eller ammende kvinder eller hos patienter, der

sideløbende er i behandling med et andet blodfortyndende lægemiddel. Den fuldstændige liste over

begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Lixiana

EMA/344182/2017

Side 3/3

Hvorfor blev Lixiana godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Lixiana

opvejer risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Det er påvist, at lægemidlet er

mindst lige så effektivt som warfarin til at nedsætte forekomsten af slagtilfælde hos patienter med

atrieflimren og forebygge gentagne episoder med dyb venetrombose eller blodpropper i lungerne. Hos

patienter med god nyrefunktion (høj kreatininclearance) er der dog mindre klar tendens til gavnlig

virkning af lægemidlet til forebyggelse af slagtilfælde ved atrieflimmer. Udvalget fandt, at dette

krævede nærmere undersøgelse.

Hvad sikkerheden angår, var der generelt lavere risiko end med warfarin for alvorlig blødning, såsom

hjerneblødning. Denne forskel kan dog være mindre, når behandlingen med warfarin er velreguleret.

Der var højere risiko for blødning fra slimhinder i kroppens hulrum, såsom næse, tarm og skede, men

udvalget fandt, at denne risiko kunne håndteres med passende foranstaltninger.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Lixiana?

Virksomheden, der markedsfører Lixiana, skal udlevere oplysningsmateriale til læger, som ordinerer

lægemidlet, og advarselskort til patienterne. Heri skal der redegøres for risiciene for blødning ved

lægemidlet, og hvordan de skal håndteres. Virksomheden skal desuden foretage en undersøgelse af

lægemidlets virkninger hos patienter med atrieflimren og god nyrefunktion.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og

indlægssedlen, som patienter og sundhedspersonale skal følge med henblik

på sikker og effektiv anvendelse af Lixiana.

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Lixiana den 19. juni 2015.

Den fuldstændige EPAR for Lixiana findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Lixiana, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2017.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information