Libertek

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
roflumilast
Tilgængelig fra:
AstraZeneca AB
ATC-kode:
R03DX08
INN (International Name):
roflumilast
Terapeutisk gruppe:
Medicin for obstruktiv sygdomme,
Terapeutisk område:
Pulmonal sygdom, kronisk obstruktiv
Terapeutiske indikationer:
Libertek er indiceret til vedligeholdelsesbehandling af svær kronisk og obstruktiv lungesygdom (KOL) (FEV1 efter bronkodilatator mindre end 50% forventet) forbundet med kronisk bronkitis hos voksne patienter med en anamnese med hyppige eksacerbationer som tilføjelse bronkodilatator behandling.
Produkt oversigt:
Revision: 11
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002399
Autorisation dato:
2011-02-28
EMEA kode:
EMEA/H/C/002399

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Libertek 500 mikrogram filmovertrukne tabletter

Roflumilast

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apoteketspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Libertek til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apoteketspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Libertek

Sådan skal du tage Libertek

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Libertek indeholder det aktive stof roflumilast, som er et anti-inflammatorisk lægemiddel, der kaldes

fosfodiesterase 4-hæmmer. Roflumilast nedsætter aktiviteten af fosfodiesterase 4, der er et protein, der

forekommer naturligt i kroppens celler. Når aktiviteten af dette protein er mindsket, er der mindre

inflammation i lungerne. Dette hjælper til at stoppe den forsnævring af luftvejene, der opstår ved

kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Dermed vil Libertek lette åndedrætsbesvær.

Libertek anvendes til vedligeholdelsesbehandling af svær KOL hos voksne, der tidligere har haft

hyppige forværringer af symptomerne på sygdommen KOL (dette kaldes eksacerbationer), og som

lider af kronisk bronkitis. KOL er en kronisk lungesygdom, som medfører en forsnævring af

luftvejene (obstruktion) samt hævelse og irritation af væggene i de mindre luftveje (inflammation).

Dette fører til symptomer som hoste, hvæsen, trykken for brystet eller vejrtrækningsbesvær. Libertek

skal anvendes som tillæg til bronkodilatatorer.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Libertek

Tag ikke Libertek

hvis du er allergisk over for roflumilast eller et af de øvrige indholdsstoffer i Libertek (angivet i

afsnit 6).

hvis du har moderate eller alvorlige leverproblemer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apoteket, før du tager Libertek

Pludseligt anfald af åndenød

Libertek er ikke beregnet til behandling af et pludseligt anfald af åndenød (akutte bronkospasmer). For

at afhjælpe et pludseligt anfald af åndenød, er det meget vigtigt, at lægen forsyner dig med anden

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

medicin, som du altid har til rådighed, og som kan klare et sådant anfald. Libertek vil ikke hjælpe dig i

den situation.

Kropsvægt

Du skal tjekke din vægt regelmæssigt. Fortæl din læge, hvis du oplever et utilsigtet vægttab (som ikke

er relateret til et kost- eller motionsprogram), mens du er i behandling med dette lægemiddel.

Andre sygdomme

Libertek anbefales ikke, hvis du har en eller flere af følgende sygdomme:

svære immunologiske sygdomme som HIV-infektion, multipel sklerose (MS), lupus

erythematosus (LE) eller progressiv multifokal leukoenkefalopati, (PML)

alvorlige akutte infektionssygdomme som tuberkulose eller akut hepatitis

kræft (bortset fra basalcellekarcinom, en langsomt voksende form for hudkræft)

eller alvorlig forringelse af hjertefunktionen.

Der mangler relevante erfaringer med Libertekbehandling under disse omstændigheder. Du skal

fortælle din læge, hvis du har en af disse sygdomme.

Erfaring er også begrænset hos patienter, som tidligere er diagnosticeret med tuberkulose, viral

hepatitis, viral herpesinfektion eller herpes zoster. Tal med din læge, hvis du har en af disse

sygdomme.

Symptomer, du skal være opmærksom på

Du kan måske opleve diare, kvalme, mavesmerter eller hovedpine i løbet af de første uger af

behandlingen med Libertek. Tal med din læge, hvis sådanne bivirkninger ikke fortager sig inden for de

første uger af behandlingen.

Libertek anbefales ikke til patienter, der tidligere har haft depression forbundet med selvmordstanker

eller selvmordslignende adfærd. Du kan også opleve søvnløshed, angst, nervøsitet eller føle dig

nedtrykt. Før du begynder behandling med Libertek, skal du fortælle din læge, hvis du allerede har

sådanne symptomer, eller hvis du tager anden medicin, da noget af denne medicin måske kan øge

risikoen for, at disse symptomer opstår. Du eller din plejer skal også straks fortælle din læge, hvis du

får humørsvingninger eller ændrer adfærd, eller hvis du får en hvilken som helst form for

selvmordstanker.

Børn og teenagere

Libertek bør ikke bruges til børn og teenagere under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Libertek

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette

gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler, vitaminer og mineraler.

Fortæl det til lægen, før du begynder at tage Libertek, hvis du allerede tager:

medicin, der indeholder theofyllin (medicin til behandling af luftvejssygdomme), eller

medicin, der bruges til behandling af immunologiske sygdomme, som methotrexat, azathioprin,

infliximab, etanercept eller orale kortikosteroider til behandling i lang tid.

medicin, der indeholder fluvoxamin (lægemidler til behandling af angst og depression), enoxacin

(lægemiddel til behandling af bakterieinfektioner) eller cimetidin (lægemiddel til behandling af

mavesår og halsbrand).

Virkningen af Libertek kan forringes, hvis det tages sammen med rifampicin (antibiotika) eller

sammen med fenobarbital, karbamazepin eller fenytoin (medicin der normalt gives til behandling af

epilepsi). Spørg din læge til råds.

Libertek kan tages sammen med andre lægemidler, der anvendes til behandling af KOL såsom

inhalerede eller orale steroider eller bronkodilatatorer. Du må ikke stoppe med at tage disse

lægemidler eller tage en mindre dosis, medmindre det er anvist af din læge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apoteket til råds, før du tager Libertek.

Du bør ikke blive gravid under behandling med dette lægemiddel, og du skal benytte sikker

prævention under behandlingen, da Libertek kan være skadeligt for det ufødte barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Libertek påvirker ikke arbejdssikkerheden eller evnen til at færdes sikkert i trafikken.

Libertek indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Libertek

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på

apoteket.

Den anbefalede dosis er 1 tablet med 500 mikrogram en gang daglig.

Slug tabletten med vand. Du kan tage dette lægemiddel sammen med et måltid eller mellem

måltiderne. Tag tabletten på samme tidspunkt hver dag.

Det kan være nødvendigt at tage Libertek i flere uger, for at opnå den ønskede virkning.

Hvis du har taget for mange Libertek tabletter

Hvis du har taget flere tabletter, end du skulle, kan du opleve følgende symptomer:

hovedpine, kvalme, diare, svimmelhed, hjertebanken, uklarhed, klamsved og lavt blodtryk.

Fortæl det til din læge eller apoteket med det samme. Tag om muligt din medicin og denne

indlægsseddel med dig.

Hvis du har glemt at tage Libertek

Hvis du glemmer at tage en tablet til sædvanlig tid, tag da tabletten, så snart du husker det den samme

dag. Hvis du en dag har glemt at tage en tablet Libertek, fortsætter du bare den næste dag med den

næste tablet som sædvanligt. Fortsæt derefter med at tage din medicin på de sædvanlige tidspunkter.

Tag ikke en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Libertek

Det er vigtigt at fortsætte med at tage Libertek så længe, som din læge har foreskrevet, selv når du

ingen symptomer har, for at fastholde kontrollen over din lungefunktion.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Libertek kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Du kan opleve diare, kvalme, mavesmerter eller hovedpine under de første ugers behandling med

Libertek. Kontakt lægen, hvis disse bivirkninger ikke forsvinder i løbet af de første uger af

behandlingen.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige. I kliniske studier og efter markedsføring af lægemidlet er der i

sjældne tilfælde rapporteret om selvmordstanker og selvmordslignende adfærd (inklusive selvmord).

Du skal straks kontakte din læge, hvis du oplever noget, der bare minder om selvmordstanker. Du kan

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

også opleve søvnløshed (almindelig), angst (ikke almindelig), nervøsitet (sjælden), panikanfald

(sjælden) eller nedtrykthed/depressivt humør (sjælden).

I ikke almindelige tilfælde kan der opstå en allergisk reaktion. Allergiske reaktioner kan påvirke huden

og i sjældne tilfælde forårsage hævelse af øjenlåg, ansigt, læber og tunge, hvilket muligvis kan

medføre vejrtrækningsbesvær og/eller blodtryksfald og øget hjerterytme (puls). Hvis du får en

allergisk reaktion, skal du stoppe med at tage Libertek og straks kontakte læge eller skadestue.

Medbring al din medicin og denne indlægsseddel og videregiv al information om din aktuelle

medicinske behandling.

Andre bivirkninger inkluderer følgende:

Almindelige bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 10 personer)

diaré, kvalme, mavesmerter

vægttab, nedsat appetit

hovedpine

Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 100 personer)

rysten, en fornemmelse af at omgivelserne drejer rundt (vertigo), svimmelhed

fornemmelse af hurtig eller uregelmæssig hjerterytme (hjertebanken)

mavekatar, opkastning

refluks af mavesyre til spiserøret (sure opstød), fordøjelsesbesvær

udslæt

muskelsmerter eller –kramper, kraftesløshed

rygsmerter

følelse af svaghed eller træthed; følelse af utilpashed.

Sjældne bivirkninger (forekommer hos 1 ud af 1.000 personer)

brystforstørrelse hos mænd

nedsat smagssans

infektioner i luftvejene (eksklusive lungebetændelse)

blodig afføring, forstoppelse

forhøjet niveau af lever- eller muskelenzymer (set i blodprøver)

hævelse og kløen i huden (nældefeber).

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.

Pakningstørrelser og yderligere oplysninger

Libertek indeholder:

Det aktive stof er roflumilast. Hver filmovertrukken tablet indeholder 500 mikrogram roflumilast

De øvrige indholdsstoffer er:

Tabletkerne: Lactosemonohydrat, majsstivelse, povidon (K90), magnesiumstearat,

Filmovertræk: Hypromellose, Macrogol 4000, titandioxid (E171), gul jernoxid (E172)

Udseende og pakningsstørrelser

Libertek 500 mikrogram filmovertrukne tabletter er gule, D-formede filmovertrukne tabletter, mærket

med ”D” på den ene side.

Hver pakning indeholder 10, 30 eller 90 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje Sverige

Fremstiller

Takeda GmbH

Production site Oranienburg

Lehnitzstraße 70-98,

16515 Oranienburg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

AstraZeneca S.A./N.V.

Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva

Tel: +370 5 2660550

България

АстраЗенека България ЕООД

Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o.

Tel: +420 222 807 111

Magyarország

AstraZeneca Kft.

Tel.: +36 1 883 6500

Danmark

AstraZeneca A/S

Tlf: +45 43 66 64 62

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: +356 2277 8000

Deutschland

AstraZeneca GmbH

Tel: +49 41 03 7080

Nederland

AstraZeneca BV

Tel: +31 79 363 2222

Eesti

AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Norge

AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα

AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 210 6871500

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH

Tel: +43 1 711 31 0

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

España

Laboratorio Beta, S.A

Tel: +34 91 301 91 00

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 245 73 00

France

AstraZeneca

Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska

AstraZeneca d.o.o.

Tel: +385 1 4628 000

România

AstraZeneca Pharma SRL

Tel: +40 21 317 60 41

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd

Tel: +353 1609 7100

Slovenija

AstraZeneca UK Limited

Tel: +386 1 51 35 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

AstraZeneca AB, o.z.

Tel: +421 2 5737 7777

Italia

Simesa S.p.A.

Tel: +39 02 9801 1

Suomi/Finland

AstraZeneca Oy

Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ

Τηλ: +357 22490305

Sverige

AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija

Tel: +371 67377100

United Kingdom

AstraZeneca UK Ltd

Tel: +44 1582 836 836

Denne indlægsseddel blev senest godkendt

Du kan finde yderligere information om lægemidlet på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle bivirkninger. Se i

pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Libertek 500 mikrogram filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 500 mikrogram roflumilast.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 188,72 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Gul, D-formet filmovertrukken tablet på 9 mm, præget med ”D” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Libertek anvendes som vedligeholdelsesbehandling hos voksne patienter med svær, kronisk obstruktiv

lungesygdom (KOL) (FEV

efter bronkodilatation mindre end 50% af forventet) associeret med

kronisk bronkitis og med tidligere gentagne eksacerbationer. Libertek anvendes som tillæg til

behandling med bronkodilatatorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis er 500 mikrogram (én tablet) roflumilast en gang dagligt.

Libertek skal muligvis tages i flere uger for at opnå effekt (se pkt. 5.1). Libertek er undersøgt i kliniske

studier i op til et år.

Særlige populationer

Ældre

Der er ikke behov for dosisjustering.

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke behov for dosisjustering.

Nedsat leverfunktion

De kliniske data for patienter med let nedsat leverfunktion klassificeret som Child-Pugh A, og som

blev behandlet med Libertek, er utilstrækkelige til at anbefale en dosisjustering (se pkt. 5.2), hvorfor

Libertek bør anvendes med forsigtighed til disse patienter.

Patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion klassificeret som Child-Pugh B eller C må ikke

tage Libertek (se pkt. 4.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at anvende Libertek i den pædiatriske population (under 18 år) til indikationen

KOL.

Indgivelsesmåde

Oral anvendelse.

Tabletten bør sluges med vand og indtages på samme tidspunkt hver dag. Tabletter kan tages med eller

uden føde.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne (anført i pkt 6.1).

Moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Alle patienter skal informeres om risici forbundet med behandling med Libertek og om forholdsregler

for sikkert brug. Alle patienter skal have et patientkort udleveret inden påbegyndt

Libertek-behandling.

Anfaldsmedicin

Libertek er ikke indiceret som anfaldsmedicin til lindring af akutte bronkospasmer.

Vægttab

I 1-års-studier (M2-124, M2-125) sås hyppigere et vægttab hos patienter behandlet med roflumilast

sammenlignet med placebo-behandlede patienter. Efter seponering af roflumilast genvandt

størstedelen af patienterne vægttabet efter 3 måneder.

Undervægtige patienter bør have kontrolleret kropsvægten ved hver konsultation. Patienter bør rådes

til regelmæssigt selv at kontrollere deres kropsvægt. I tilfælde af et uforklarligt og klinisk betydende

vægttab, bør behandling med roflumilast afbrydes, og kropsvægten bør følges yderligere.

Særlige kliniske tilstande

På grund af manglende relevant erfaring bør behandling med roflumilast ikke påbegyndes og

igangværende behandling med roflumilast bør afbrydes hos patienter med svære immunologiske

sygdomme (f.eks. HIV-infektion, dissemineret sklerose, lupus erythematosus, progressiv multifokal

leukoencefalopati), alvorlige akutte smitsomme sygdomme, kræftsygdomme (undtagen

basalcellekarcinom), og hos patienter, der behandles med immunosuppressive lægemidler (f.eks.

methotrexat, azathioprin, infliximab, etanercept eller orale kortikosteroider til langtidsbehandling;

undtagen systemiske kortikosteroider til korttidsbehandling). Erfaring med patienter med latente

infektioner så som tuberkulose, viral hepatitis, viral herpesinfektion og herpes zoster er begrænset.

Patienter med hjerteinsufficiens (NYHA grad 3 og 4) er ikke undersøgt, hvorfor behandling af den

type patienter ikke kan anbefales.

Psykiatriske forstyrrelser

Roflumilast er associeret med en øget risiko for psykiatriske forstyrrelser, såsom søvnløshed, angst,

nervøsitet og depression. Sjældne tilfælde af selvmordsrelaterede tanker og adfærd, herunder fuldførte

selvmord, er observeret hos patienter med eller uden tidligere depression, ofte inden for de første uger

af behandlingen (se pkt. 4.8). Risici og fordele skal nøje vurderes ved opstart eller ved fortsat

behandling med roflumilast hos patienter, der fortæller om tidligere eller eksisterende psykiske

forstyrrelser, eller hvis der er påtænkt samtidig behandling med andre lægemidler, der har en kendt

psykiatrisk bivirkningsprofil. Behandling med roflumilast frarådes til patienter med depression

associeret med selvmordslignende tanker eller adfærd i anamnesen. Patienter, pårørende og plejere

skal informeres om at kontakte læge ved enhver ændring i adfærd eller humør og ved

selvmordslignende tanker. Hvis patienten får nye psykiske symptomer, eller de forværres, eller hvis

selvmordstanker/forsøg opdages, anbefales det at afbryde behandling med roflumilast.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Vedvarende intolerabilitet

Bivirkninger som diare, kvalme, mavesmerter og hovedpine opstår hovedsageligt inden for de første

ugers behandling og aftager for det meste ved fortsat behandling. Hos patienter med vedvarende

intolerabilitet bør behandlingen med roflumilast revurderes. Vedvarende intolerabilitet kan

forekomme i visse populationer på grund af højere eksponering, som hos negroide, ikke-rygende

kvinder (se pkt. 5.2) eller hos patienter, der samtidig behandles med CYP1A2/2C19/3A4-hæmmere

(som fluvoxamin og cimetidin) eller CYP1A2/3A4-hæmmeren enoxacin (se pkt. 4.5).

Kropsvægt < 60 kg

Behandling med roflumilast kan medføre en større risiko for søvnforstyrrelser (hovedsageligt

søvnløshed) hos patienter med en kropsvægt < 60 kg ved baseline på grund af en højere samlet

PDE4-hæmmende aktivitet, som er konstateret hos disse patienter (se pkt. 4.8).

Theofyllin

Der findes ikke kliniske data, som understøtter samtidig behandling med theofyllin som

vedligeholdelsesbehandling. Derfor kan samtidig behandling med theofyllin ikke anbefales.

Lactose

Libertek tabletter indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form for arvelig lactasemangel (lapp lactase deficiency) eller

glucose/galactose malabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne.

Et væsentligt trin i metaboliseringen af roflumilast er N-oxideringen af roflumilast til roflumilast

N-oxid ved hjælp af CYP3A4 og CYP1A2. Både roflumilast og roflumilast N-oxid har intrinsic

phosphodiesterase-4(PDE4)-hæmmende aktivitet. Efter administration af roflumilast anses den

samlede PDE4-hæmning derfor at være den samlede effekt af både roflumilast og roflumilast N-oxid.

Interaktionsstudier med CYP1A2/3A4-hæmmeren enoxacin og CYP1A2/2C19/3A4-hæmmerne

cimetidin og fluvoxamin resulterede i stigninger i den samlede PDE4-hæmmende aktivitet på

henholdsvis 25%, 47% og 59%. Den testede dosis fluvoxamin var 50 mg. Derfor kan behandling med

roflumilast i kombination med disse aktive substanser føre til øget eksponering og vedvarende

intolerans over for behandlingen. I et sådan tilfælde bør roflumilastbehandling revurderes (se pkt. 4.4).

Administration af CYP-induktoren rifampicin resulterede i en reduktion i den samlede

PDE4-inhiberende aktivitet med omkring 60%. Derfor kan potente CYP-induktorer (fx phenobarbital,

carbamazepin, phenytoin) reducere den terapeutiske effekt af roflumilast, hvorfor roflumilast frarådes

til patienter i behandling med potente CYP-induktorer.

Kliniske interaktionsstudier med CYP3A4-hæmmerne erythromycin og ketoconazol viste stigninger

på 9% i den totale PDE4-hæmmende aktivitet. Samtidig administration af theofyllin resulterede i en

stigning på 8% i den samlede PDE4-hæmmende aktivitet (se pkt. 4.4). I et interaktionsstudie med et

oralt præventionsmiddel indeholdende gestoden og ethinylestradiol, blev den samlede

PDE4-hæmmende aktivitet øget med 17%. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter, der

behandles med disse virksomme stoffer.

Der er ikke observeret interaktioner med inhaleret salbutamol, formoterol, budesonid, oral

montelukast, digoxin, warfarin, sildenafil og midazolam.

Samtidig administration af et antacidum (en kombination af aluminiumhydroxid og

magnesiumhydroxid) ændrede hverken absorptionen eller farmakokinetikken af roflumilast eller dets

N-oxid.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder

Kvinder i den fertile alder skal rådes til at anvende sikker kontraception under behandlingen.

Roflumilast frarådes til kvinder i den fertile alder, der ikke anvender kontraception.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af roflumilast til gravide kvinder.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Roflumilast bør ikke anvendes under

graviditet.

Det er påvist, at roflumilast passerer placenta hos drægtige rotter.

Amning

De tilgængelige farmakokinetiske data fra dyrestudier viser, at roflumiast eller dets metabolitter

udskilles i mælk. En risiko for det ammede spædbarn kan ikke udelukkes. Roflumilast må ikke tages i

ammeperioden.

Fertilitet

I et humant spermatogenesestudie havde roflumilast 500 mikrogram hverken effekt på sædparametre

eller på reproduktionshormoner i løbet af en 3-måneders behandlingsperiode, og den efterfølgende

3 måneders behandlingsfri periode.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Libertek påvirker ikke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé over sikkerhedsprofilen

I kliniske KOL-studier oplevede ca. 16% af patienterne bivirkninger ved behandling med roflumilast

(mod 5% af placebobehandlede). De hyppigst rapporterede bivirkninger var diare (5,9%), vægttab

(3,4%), kvalme (2,9%), abdominalsmerter (1,9%) og hovedpine (1,7%). Hovedparten af disse

bivirkninger var lette eller moderate. Bivirkningerne optrådte hovedsageligt inden for de første uger af

behandlingen for at aftage ved fortsat behandling.

Tabel over bivirkninger

I den nedenstående tabel er bivirkninger rangeret efter frekvens og grupperet efter

MedDRA-klassificering:

Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

I hver frekvensgruppe er bivirkninger opstillet i rækkefølge efter faldende alvorlighed.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1. Bivirkninger ved roflumilast i kliniske KOL-studier og post marketing erfaring.

Frekvens

Systemorganklasser

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Angioødem

Det endokrine system

Gynækomasti

Metabolisme og

ernæring

Vægttab

Nedsat appetit

Psykiske forstyrrelser

Insomni

Angst

Selvmordsrelaterede

tanker og adfærd*

Nervøsitet

Depression

Panikanfald

Nervesystemet

Hovedpine

Tremor

Vertigo

Svimmelhed

Dysgeusi

Hjerte

Palpitationer

Luftveje, thorax og

mediastinum

Luftvejsinfektioner

(ekskl. pneumoni)

Mave-tarm-kanalen

Diare

Kvalme

Abdominalsmerter

Gastrit

Opkastning

Gastroesofagal refluks

Dyspepsi

Hæmatokesi

Obstipation

Lever og galdeveje

γ-GT forøget

Forøget

aspartat-transaminase

(AST)

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Urticaria

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Muskelspasmer og

muskelsvaghed

Myalgi

Rygsmerter

Forhøjet

kreatinfosfokinase

(CPK) i blodet

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Utilpashed

Asteni

Træthed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

*Sjældne tilfælde af selvmordstanker og –adfærd, inklusive selvmord, er rapporteret efter

markedsføring og i kliniske studier. Patienter, pårørende og plejere skal informeres om at kontakte

læge ved enhver tanke om selvmord (se også pkt. 4.4).

Andre særlige populationer

I studie RO-2455-404-RD blev der observeret en højere forekomst af søvnforstyrrelser (hovedsageligt

søvnløshed) hos patienter i alderen ≥ 75 år og derover i roflumilast-armen sammenlignet med patienter

i placebo-armen (3,9 % kontra 2,3 %). Der blev også observeret en højere forekomst hos patienter

yngre end 75 år i roflumilast-armen sammenlignet med placebo-armen (3,1 % kontra 2,0 %).

I studie RO-2455-404-RD blev der hos patienter med en kropsvægt < 60 kg ved baseline observeret en

højere forekomst af søvnforstyrrelser (hovedsageligt søvnløshed) i roflumilast-armen sammenlignet

med placebo-armen (6,0 % kontra 1,7 %). Hos patienter med en kropsvægt ≥ 60 kg var forekomsten

2,5 % kontra 2,2 % i henholdsvis roflumilast-armen og placebo-armen.

Samtidig behandling med langtidsvirkende muskarinreceptor-antagonister (LAMA)

I studie RO-2455-404-RD blev der observeret en højere forekomst af vægttab, appetitløshed,

hovedpine og depression hos patienter, der samtidig fik roflumilast og en langtidsvirkende

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

muskarinreceptor-antagonist (LAMA) plus inhalationskortikosteroid (ICS) og langtidsvirkende

2

agonist (LABA), sammenlignet med gruppen, som kun fik samtidig behandling med roflumilast, ICS

og LABA.

Forskellen mellem roflumilast og placebo på forekomsten var kvantitativt større for vægttab (7,2 %

kontra 4,2 %), nedsat appetit (3,7 % kontra 2,0 %), hovedpine (2,4 % kontra 1,1 %) og depression

(1,4 % kontra -0,3 %) ved samtidig LAMA.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

I fase I-studier blev følgende symptomer observeret med øget hyppighed ved oral enkeltdosis på

2.500 mikrogram og en enkeltdosis på 5.000 mikrogram (ti gange anbefalet dosis): Hovedpine,

mavebesvær, svimmelhed, palpitationer, uklarhed, klamsved og arteriel hypotension.

Håndtering

I tilfælde af overdosering anbefales passende understøttende behandling. Da roflumilast er stærkt

proteinbundet, vil hæmodialyse næppe være effektivt til at fjerne det. Det er uvist, om roflumilast kan

fjernes ved peritonealdialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler mod obstruktive luftvejssygdomme, andre systemiske

midler mod obstruktive luftvejssygdomme,

ATC-kode: R03DX07

Virkningsmekanisme

Roflumilast er en PDE4-inhibitor, et non-steroidt, anti-inflammatorisk aktivt stof rettet mod både den

systemiske og den pulmonale inflammation, som er associeret med KOL. Virkningsmekanismen er en

hæmning af PDE4, som er et vigtigt cyklisk adenosinmonofosfat(cAMP)-metaboliserende enzym,

fundet i de strukturelle og inflammatoriske celler, der er væsentlige for patogenesen af KOL.

Roflumilast virker med samme potens på splejsningsvarianterne PDE4A, 4B og 4D i det nanomolære

område. Affiniteten til splejsningsvarianterne PDE4C er 5 til 10 gange lavere. Denne

virkningsmekanisme og selektivitet omfatter også roflumilast N-oxid, som er den mest aktive

metabolit af roflumilast.

Farmakodynamisk virkning

Hæmning af PDE4 fører til forhøjede intracellulære cAMP-niveauer og mindsker KOL-associerede

dysfunktioner af leukocytter, glatte muskelceller i luftvejenes og lungernes kar, endotelceller og

luftvejsepitelceller og fibroblaster i eksperimentelle modeller. Efter in vitro-stimulering af humane

neutrofile granulocytter, monocytter, makrofager eller lymfocytter hæmmer roflumilast og

roflumilast-N-oxid frigivelsen af inflammatoriske mediatorer f.eks leukotrin B4, reaktive

oxygenforbindelser, tumornekrosefaktor α, γ-interferon og granzym B.

Hos patienter med KOL reducerede roflumilast antallet af neutrofile granolucytter i opspyt. Desuden

svækkede roflumilast tilstrømning af neutrofile og eosinofile granolucytter i luftvejene i raske

forsøgspersoner udsat for endotoksin.

Klinisk virkning og sikkerhed

I to pivotale bekræftende 1-års-studier med samme studiedesign (M2-124 og M2-125) og to

supplerende 6 måneders-studier (M2-127 og M2-128) blev i alt 4.768 patienter randomiseret og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

behandlet, heraf blev 2.374 patienter behandlet med roflumilast. Studierne var designet som

dobbeltblindede og placebokontrollerede studier med parallelgruppebehandling.

1-års-studierne inkluderede patienter med svær til meget svær KOL [FEV

(forceret ekspiratorisk

volumen på 1 sekund) ≤50% af forventet] associeret med kronisk bronkitis og mindst 1 dokumenteret

eksacerbation i det forgangne år og med baselinesymptomer bestemt ud fra en hoste- og opspyt-score.

Langtidsvirkende beta-agonister (LABA) var tilladt i studierne og blev anvendt af omkring 50% af

studiepopulationen. Korttidsvirkende antikolinergika (SAMA) var tilladt for de patienter, der ikke tog

LABA. Anfaldsmedicin (salbutamol og albuterol) var tilladt efter behov. Anvendelse af inhalerede

kortikosteroider og theofyllin var ikke tilladt i studierne. Patienter uden tidligere eksacerbationer blev

ekskluderet.

En poolet analyse af 1-års-studierne M2-124 og M2-125 viste, at roflumilast 500 mg 1 gang daglig

forbedrede lungefunktionen signifikant sammenlignet med placebo med gennemsnitligt 48 ml (FEV

før bronkodilatation

primære endepunkt, p<0,0001) og 55 ml (FEV

efter bronkodilatation

p<0,0001).

Forbedringen i lungefunktion sås ved første kontrol efter 4 ugers behandling og var vedvarende i op til

1 år (slut på behandlingsperioden). Antallet (pr. patient pr. år) af moderate eksacerbationer (krævende

intervention med systemiske glukokortikosteroider) eller svære eksacerbationer (resulterende i

indlæggelse og/eller førende til dødsfald) efter 1 år var 1,142 med roflumilast og 1,374 med placebo;

svarende til en relativ risikoreduktion på 16,9% (95%KI: 8,2% til 24,8%) (primært endepunkt,

p=0,0003). Effekten var uafhængig af tidligere behandling med inhalationskortikosteroider eller af

samtidig behandling med LABA. For subgruppen af patienter med tidligere gentagne eksacerbationer

(mindst 2 eksacerbationer i det forgangne år) var antallet af eksacerbationer 1,526 med roflumilast og

1,941 med placebo svarende til en relativ risikoreduktion på 21,3% (95% KI: 7,5% til 33,1%).

Roflumilast reducerede ikke antallet af eksacerbationer signifikant sammenlignet med placebo i

subgruppen af patienter med moderat KOL.

For patienter behandlet med roflumilast og LABA reduceredes antallet af moderate eller svære

eksacerbationer gennemsnitligt med 21% (p=0,0011) sammenlignet med patienter behandlet med

placebo- og LABA. Den tilsvarende reduktion i eksacerbationer hos patienter som var i samtidig

LABA-behandling var gennemsnitligt 15% (p=0,0387). Antallet af patienter der døde af en vilkårlig

årsag, var ens i placebo- og roflumilastgruppen (42 (2,7%) døde i hver gruppe; poolet analyse).

I alt 2.690 patienter blev inkluderet og randomiseret til 2 supplerende 1-års-studier (M2-111 og

M2-112). I modsætning til de to pivotale bekræftende studier var kronisk bronkitis og tidligere

KOL-eksacerbationer ikke et inklusionskriterium. Inhalerede kortikosteroider blev brugt af 809 (61%)

af de roflumilastbehandlede patienter, hvorimod anvendelse af LABA og theofyllin ikke var tilladt.

Libertek 500 mikrogram 1 gang daglig forbedrede lungefunktionen (FEV

) signifikant med,

gennemsnitligt 51 ml før bronkodilatation (p<0,0001) og 53 ml efter bronkodilatation (p<0,0001)

sammenlignet med placebo. Antallet af eksacerbationer (som defineret i protokollerne) blev ikke

signifikant reduceret af roflumilast i de enkelte studier (relativ risikoreduktion 13,5% i studie M2-111

og 6,6% i studie M2-112; p= ikke-signifikant). Bivirkningsfrekvenser var uafhængige af samtidig

behandling med inhalerede kortikosteroider.

To understøttende 6 måneders-studier (M2-127 og M2-128) inkluderede patienter med KOL af mindst

12 måneders varighed. Begge studier inkluderede patienter med moderat til svær KOL med en

ikke-reversibel luftvejsobstruktion og en FEV

på 40% til 70% af forventet. Roflumilast eller placebo

blev lagt oven i fast behandling med en langtidsvirkende bronkodilatator, salmeterol i studie M2-127

og tiotropium i studie M2-128. I studie M2-127 blev FEV

før bronkodilatation signifikant forbedret

med 49 ml (primært endepunkt, p<0,0001) sammenlignet med den bronkodilaterende effekt af

salmeterol givet alene og i studie M2-128 med 80 ml (primært endepunkt, p<0,0001) sammenlignet

med tiotropium givet alene.

Studie RO-2455-404-RD var et 1-årigt studie med KOL-patienter med FEV

< 50 % af forventet

normalværdi ved baseline (præ-bronkodilatator) og en anamnese med hyppige eksacerbationer.

Studiet vurderede effekten af roflumilast på hyppigheden af KOL-eksacerbationer hos patienter, der

blev behandlet med en fast kombination af LABA og inhalationskortikosteroid, versus placebo. I alt

1.935 patienter blev randomiseret til dobbeltblind medicinering, og ca. 70 % fik også en

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

langtidsvirkende muskarinreceptor-antagonist (LAMA) gennem studieforløbet. Det primære

endepunkt var reduktion i hyppigheden af moderate eller svære KOL-eksacerbationer pr. patient pr. år.

Hyppigheden af svære KOL-eksacerbationer og ændringer i FEV

1

blev evalueret som væsentlige,

sekundære endepunkter.

Tabel 2. Oversigt over endepunkter for KOL-eksacerbation i studie RO-2455-404-RD

Eksacerba-

tionskategori

Analyse-

model

Roflumilast

(N=969)

Rate (n)

Placebo

(N=966)

Rate (n)

Ratio Roflumilast/Placebo

2-sidet

p-

værdi

Risiko-

ratio

Ændring

(%)

95% CI

Moderat eller

svær

Poisson-

regression

0,805

(380)

0,927

(432)

0,868

-13,2

0,753-

1,002

0,0529

Moderat

Poisson-

regression

0,574

(287)

0,627

(333)

0,914

-8,6

0,775-

1,078

0,2875

Svær

Negativ

binomial

regression

0,239

(151)

0,315

(192)

0,757

-24,3

0,601-

0,952

0,0175

Der var en tendens til en reduktion af moderate og svære eksacerbationer hos forsøgspersoner, der

blev behandlet over 52 uger med roflumilast sammenlignet med placebo; statistisk signifikans blev

ikke nået (tabel 2). I en præspecificeret følsomhedsanalyse med anvendelse af den negative binomiale

regressionsmodel viste behandling en statistisk signifikant forskel på -14,2 % (risikoratio: 0,86; 95 %

CI: 0,74-0,99).

Risikoratioer ved den protokolmæssige Poisson-regressionsanalyse og ved Poisson-regression

intention-to-treat-analysen uden signifikant følsomhed over for drop-out var henholdsvis 0,81 (95 %

CI: 0,69-0,94) og 0,89 (95 % CI: 0,77-1,02).

Reduktioner blev opnået i undergruppen af patienter i samtidig behandling med LAMA (rate ratio:

0,88; 95 % CI: 0,75-1,04) og i undergruppen, som ikke blev behandlet med LAMA (risikoratio: 0,83;

95 % CI: 0,62-1,12).

Hyppigheden af svære eksacerbationer blev reduceret i den samlede patientgruppe (risikoratio: 0,76;

95% CI: 0,60-0,95) med en hyppighed på 0,24 pr. patient/år sammenlignet med en hyppighed på 0,32

pr. patient/år hos patienter, der fik placebo. En tilsvarende reduktion blev opnået i undergruppen af

patienter, som var i samtidig behandling med LAMA (risikoratio: 0,77; 95 % CI: 0,60-0,99) og i

undergruppen, som ikke blev behandlet med LAMA (risikoratio: 0,71; 95 % CI: 0,42-1,20).

Roflumilast forbedrede lungefunktionen efter 4 uger (fastholdt over 52 uger). Post-bronkodilatator-

1

steg i roflumilast-gruppen med 52 ml (95% CI: 40-65 ml) og faldt i placebo-gruppen med 4 ml

(95% CI: -16; 9 ml). Post-bronkodilatator-FEV

1

viste en klinisk signifikant forbedring til fordel for

roflumilast med 56 ml over placebo (95 % CI: 38-73 ml).

17 (1,8 %) af patienterne i roflumilast-gruppen og 18 (1,9 %) af patienterne i placebo-gruppen døde i

løbet af den dobbeltblinde behandlingsperiode af forskellige årsager og 7 (0,7 %) af patienterne i hver

gruppe på grund af en KOL-eksacerbation. Andelen af patienter, der oplevede mindst 1 bivirkning i

den dobbeltblinde behandlingsperiode, var henholdsvis 648 (66,9 %) i roflumilast-gruppen og 572

(59,2 %) i placebo-gruppen. De observerede bivirkninger for roflumilast i studie RO-2455-404-RD

var i overensstemmelse med dem, der allerede indgår under pkt. 4.8.

Flere patienter i roflumilast-gruppen (27,6 %) end i placebo-gruppen (19,8 %) seponerede

studiemedicineringen af forskellige årsager (risikoratio: 1,40; 95 % CI: 1,19-1,65). De vigtigste

årsager til at udgå af studiet var tilbagetrækning af samtykke og rapporterede bivirkninger.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at indsende resultater af studier

med roflumilast i alle undergrupper af den pædiatriske population for kronisk obstruktiv lungesygdom

(se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Roflumilast metaboliseres i udstrakt grad hos mennesker under dannelse af en væsentlig

farmakodynamisk aktiv metabolit, roflumilast N-oxid. Da både roflumilast og roflumilast N-oxid

bidrager til den PDE4-hæmmende aktivitet i in vivo, er de farmakokinetiske overvejelser baseret på

den samlede PDE4-hæmmende aktivitet (dvs. den samlede eksponering af roflumilast og roflumilast

N-oxid).

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af roflumilast efter en 500 mikrogram oral dosis er ca. 80%.

Maksimal plasmakoncentration af roflumilast opnås typisk ca. 1 time efter dosering (varierende fra 0,5

til 2 timer) i fastende tilstand. Maksimale koncentrationer af N-oxidmetabolitten opnås efter ca. 8

timer (varierende fra 4 til 13 timer). Fødeindtag påvirker ikke den totale PDE4-hæmmende aktivitet,

men forlænger tiden til maksimumkoncentration (t

) af roflumilast med 1 time og reducerer C

med ca. 40%. Men C

og t

for roflumilast N-oxid er uændrede.

Distribution

Plasmaproteinbindingen af roflumilast og dens N-oxidmetabolit er henholdsvis ca. 99% og 97%.

Fordelingsvolumen for en enkelt dosis på 500 mikrogram roflumilast er ca. 2,9 l/kg. På grund af de

fysisk-kemiske egenskaber fordeles roflumilast let til organer og væv, herunder fedtvævet hos mus,

hamster og rotte. En tidlig distributionsfase med markant penetrering i væv er efterfulgt af en markant

eliminationsfase ud af fedtvæv sandsynligvis på grund af en udtalt nedbrydning af roflumilast til

roflumilast N-oxid. Disse rottestudier med radioaktivt mærket roflumilast indikerede også en lav

penetration via blod-hjerne-barrieren. Der er ingen evidens for specifik akkumulering eller retention af

roflumilast eller dets metabolitter i organer og fedtvæv.

Biotransformation

Roflumilast metaboliseres i udstrakt grad via fase I-(cytokrom P450) og fase

II-(konjugerings)reaktioner. N-oxidmetabolitten er den mest aktive metabolit observeret i human

plasma. AUC for N-oxidmetabolitten i plasma er gennemsnitligt omkring 10 gange større end plasma

AUC for roflumilast. Således anses N-oxidmetabolitten for at være den væsentligste bidragsyder til

den samlede PDE4-hæmmende aktivitet in vivo.

In vitro-studier og kliniske interaktionsstudier tyder på, at metabolisering af roflumilast til dens

N-oxidmetabolit er medieret af CYP1A2 og 3A4. Baseret på yderligere in vitro-resultater i humane

hepatiske mikrosomer hæmmer terapeutiske plasmakoncentrationer af roflumilast og roflumilast

N-oxid ikke CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, eller 4A9/11. Der er derfor en

lav sandsynlighed for relevante interaktioner med substanser, der metaboliseres af disse

P450-enzymer. Endvidere viste in vitro-studier med roflumilast ingen induktion af CYP1A2, 2A6,

2C9, 2C19, eller 3A4/5, og kun en svag induktion af CYP2B6.

Elimination

Plasmaclearance efter en kortvarig intravenøs infusion af roflumilast er omkring 9,6 l/t. Efter en oral

dosis, er medianværdien af den effektive plasmahalveringstid for roflumilast og dens N-oxidmetabolit

henholdsvis ca. 17 og 30 timer. Steady state plasmakoncentrationer af roflumilast og dens

N-oxid-metabolit opnås efter ca. 4 dage for roflumilast og ca. 6 dage for roflumilast N-oxid efter

dosering 1 gang dagligt. Efter intravenøs eller oral administration af radioaktivt mærket roflumilast

genfindes ca. 20% af radioaktiviteten i fæces og 70% i urinen som inaktive metabolitter.

Linearitet/non-linearitet

Farmakokinetikken for roflumilast og dens N-oxidmetabolit er dosisproportionale over et dosisinterval

fra 250 mikrogram til 1.000 mikrogram.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Særlige patientgrupper

Hos ældre, kvinder og hos ikke-kaukasere, var den totale PDE4-hæmmende aktivitet øget. Den totale

PDE4-hæmmende aktivitet var lidt lavere hos rygere. Ingen af disse ændringer blev anset for at være

klinisk relevante. Dosisjustering anbefales ikke hos disse patienter. En kombination af faktorer, såsom

hos negroide, ikke-rygende kvinder, kan føre til en øgning i eksponering og vedvarende intolerabilitet.

I sådanne tilfælde bør roflumilastbehandling genovervejes (se pkt. 4.4).

Sammenlignet med den generelle population blev den samlede PDE4-hæmmende aktivitet, bestemt ud

fra ex vivo ubundne fraktioner, i studie RO-2455-404-DR fundet at være 15 % højere hos patienter ≥

75 år og 11 % højere hos patienter med kropsvægt < 60 kg ved baseline (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Den totale PDE4-hæmmende aktivitet faldt med 9% hos patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance 10-30 ml/min). Dosisjustering er ikke nødvendig.

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetikken af roflumilast 250 mikrogram 1 gang daglig blev testet hos 16 patienter med let til

moderat nedsat leverfunktion klassificeret som Child-Pugh A og B. Hos disse patienter blev den

samlede PDE4-hæmmende aktivitet øget med ca. 20% hos patienter med Child-Pugh A og med ca.

90% hos patienter med Child Pugh B. Simuleringer antyder dosisproportionalitet mellem roflumilast

250 og 500 mikrogram hos patienter med let og moderat nedsat leverfunktion. Forsigtighed er

nødvendig hos Child-Pugh A-patienter (se pkt. 4.2). Patienter med moderat eller svært nedsat

leverfunktion klassificeret som Child-Pugh B eller C bør ikke tage roflumilast (se pkt. 4.3).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er ikke evidens for immunotoksicitet, hudsensibilisering eller fototoksicitet.

En let nedsat mandlig fertilitet sås som følge af en toksisk påvirkning af bitestikler hos rotter. Ingen

toksisk påvirkning af bistestikler eller ændringer i sædparametre var til stede hos nogen anden gnaver

eller ikke-gnaverart inklusive abe og på trods af højere eksponering.

I et af to studier af embryoføtal udvikling hos rotter, observeredes en højere incidens af ufuldstændig

ossifikation af kranieknogler ved en dosis, som forårsagede toksicitet hos moderen. I et af tre studier

af fertilitet og embryoføtal udvikling hos rotter observeredes post-implantative tab. Post-implantative

tab blev ikke observeret hos kanin. Forlængelse af drægtighedsperioden blev observeret hos mus.

Det er usikkert, om disse observationer er relevante for mennesker.

De mest relevante fund i sikkerhedsfarmakologiske og toksikologiske studier forekom ved højere

doser og eksponering end den, der er beregnet til klinisk brug. Disse fund bestod hovedsageligt af

gastrointestinale fund (dvs. opkastning, øget gastrisk sekretion, gastriske erosioner, tarmbetændelse)

og kardielle fund (dvs. fokale blødninger, hæmosiderinaflejringer og infiltration af lymfocytter og

histiocytter i højre atrium hos hund, og nedsat blodtryk og øget hjertefrekvens i rotte, marsvin og

hund).

Gnaver-specifik toksicitet i næseslimhinden blev observeret i repeat-dose-toksicitetsstudier og

carcinogenicitetsstudier. Denne virkning synes at være et resultat af et ADCP(4-amino-3

,5-dichlor-pyridin)N-oxid-intermediat, som dannes specifikt i næseslimhinden hos gnaver og med

særlig bindingsaffinitet i disse arter (dvs. mus, rotte og hamster).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Povidon (K90)

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol 4000

Titandioxid (E171)

Jernoxid, gul (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PVDC-aluminium-blister i pakninger med 10, 30 eller 90 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/666/001-003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. februar 2011

Dato for seneste fornyelse: 24. april 2015

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom

An agency of the European

Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/175292/2015

EMEA/H/C/002399

EPAR - sammendrag for offentligheden

Libertek

roflumilast

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Libertek. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet

og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om, hvordan Libertek skal anvendes.

Hvad er Libertek?

Libertek er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof roflumilast. Det fås som tabletter (500

mikrogram).

Hvad anvendes Libertek til?

Libertek anvendes til behandling af svær, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) hos voksne patienter

med kronisk bronkitis (langvarig betændelse i luftvejene), hvis KOL hyppigt blusser op. KOL er en

langvarig sygdom, hvor luftvejene og luftsækkene i lungerne skades eller blokeres, hvilket kan give

problemer med at ånde luften ind i og ud af lungerne.

Libertek anvendes ikke alene, men som tillægsbehandling til bronkodilatorer (lægemidler, som udvider

luftvejene i lungerne).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Libertek?

Den anbefalede dosis Libertek er én tablet én gang dagligt. Tabletterne skal synkes med vand på

samme tid hver dag. Det kan være nødvendigt at tage Libertek i flere uger, før det begynder at virke.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Libertek

EMA/175292/2015

Side 2/3

Hvordan virker Libertek?

Det aktive stof i Libertek, roflumilast, tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes "fosfodiesterase-

4(PDE4)-hæmmere". Det blokerer virkningen af PDE4-enzymet, som har betydning for den

betændelsestilstand, der fører til KOL. Ved at blokere virkningen af PDE4 reducerer roflumilast

betændelsen i lungerne og bidrager derved til at lindre patientens symptomer eller forhindre dem i at

forværres.

Hvordan blev Libertek undersøgt?

Libertek blev sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling) i to hovedundersøgelser, der

omfattede 3 000 voksne med svær KOL, som havde oplevet, at sygdommen var blusset op mindst én

gang i løbet af det seneste år. Patienterne kunne fortsat modtage behandling med bronkodilatorer

under undersøgelsen. Behandlingens virkning blev hovedsagelig bedømt på bedringen i forceret

ekspiratorisk volumen (FEV

) og reduktionen i antallet af tilfælde af moderat til svær opblussen af KOL

i løbet af et års behandling. FEV

er den største mængde luft, som en person kan udånde på et

sekund.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Libertek?

Libertek viste sig at være mere effektivt end placebo til behandling af KOL. Ved begyndelsen af

undersøgelsen havde begge patientgrupper en FEV

på ca. 1 liter (1 000 ml). Efter et år oplevede de

patienter, der modtog behandling med Libertek, en gennemsnitlig stigning på 40 ml, mens de

patienter, der fik placebo, oplevede en gennemsnitlig nedgang på 9 ml. Desuden oplevede de

patienter, der blev behandlet med Libertek, gennemsnitligt 1,1 moderat eller svært tilfælde af

sygdomsopblussen sammenlignet med 1,4 hos de patienter, der fik placebo.

Hvilken risiko er der forbundet med Libertek?

De hyppigste bivirkninger ved Libertek (som optræder hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100) er

vægttab, nedsat appetit, søvnbesvær, hovedpine, diarré, kvalme og mavesmerter. Eftersom Libertek

kan forårsage vægttab, rådes patienter, der tager Libertek, til at veje sig selv med jævne mellemrum.

Lægen kan afbryde behandlingen med Libertek, hvis patienten oplever et for stort vægttab. Den

fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Libertek fremgår af indlægssedlen.

Det må ikke anvendes til patienter, der lider af moderate eller svære leversygdomme. Den

fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Libertek godkendt?

CHMP bemærkede, at der var behov for nye typer KOL-behandling, og at hovedundersøgelserne viste

en beskeden fordel ved Libertek hos patienter med svær KOL. Fordelen viste sig som tillæg til

virkningen af den behandling, patienterne allerede modtog. Efter at have gennemgået alle de

foreliggende data om lægemidlet besluttede CHMP, at fordelene ved Libertek opvejer risiciene, og

anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Libertek.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Libertek

EMA/175292/2015

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Libertek?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Libertek anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Libertek, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Virksomheden, som fremstiller Libertek, skal endvidere sikre, at der i alle EU-medlemsstater udleveres

undervisningsmateriale, som indeholder oplysninger om lægemidlets bivirkninger, og hvordan det skal

anvendes, til sundhedspersonale, som ordinerer dette lægemiddel. Virksomheden skal desuden sørge

for patientkort med oplysninger til patienterne om, hvad de skal fortælle deres læge om deres

symptomer og tidligere sygdomme, for at lægen kan vurdere, om Libertek er en hensigtsmæssig

behandling for dem. Patientkortet skal indeholde et felt, hvor patienterne kan notere deres vægt.

Virksomheden udfører desuden en observationsundersøgelse af lægemidlets sikkerhed på lang sigt.

Andre oplysninger om Libertek

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Libertek den 28. februar 2011. Denne markedsføringstilladelse er baseret på den

markedsføringstilladelse, der blev udstedt for Daxas i 2010 (”informeret samtykke”).

Den fuldstændige EPAR for Libertek findes på EMA's websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Libertek, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 03-2015.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre produkter

search_alerts

share_this_information