Leflunomide Zentiva (previously Leflunomide Winthrop)

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
leflunomid
Tilgængelig fra:
Zentiva k.s.
ATC-kode:
L04AA13
INN (International Name):
leflunomide
Terapeutisk gruppe:
immunosuppressiva
Terapeutisk område:
Arthritis, Reumatoid Arthritis, Psoriasis
Terapeutiske indikationer:
Leflunomid er indiceret til behandling af voksne patienter med aktiv leddegigt, som en 'sygdomsmodificerende antireumatiske stof" (DMARD);aktiv psoriasis artrit. Senere eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller haematotoxic Dmard (e. methotrexat) kan resultere i en øget risiko for alvorlige bivirkninger; Derfor skal indledningen af ​​leflunomidbehandling nøje overvejes med hensyn til disse fordele / risikofaktorer. Desuden skifter fra leflunomid til en anden DMARD uden at følge udvaskningen procedure kan også øge risikoen for alvorlige bivirkninger selv i lang tid efter skifte.
Produkt oversigt:
Revision: 15
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001129
Autorisation dato:
2010-01-08
EMEA kode:
EMEA/H/C/001129

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Leflunomid Zentiva 10 mg filmovertrukne tabletter

leflunomid

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Leflunomid Zentiva

Sådan skal du tage Leflunomid Zentiva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Leflunomid Zentiva tilhører en gruppe medicin der kaldes antireumatisk medicin. Det indeholder det

aktive stof leflunomid.

Leflunomid Zentiva bruges til at behandle voksne med aktiv rheumatoid artrit eller med aktiv arthritis

psoriatica.

Symptomerne på rheumatoid artrit er blandt andet en betændelseslignende tilstand i leddene, hævelse,

besvær med at bevæge sig og smerter. Andre symptomer der påvirker hele kroppen er appetitløshed,

feber, mangel på energi og anæmi (mangel på røde blodlegemer).

Symptomerne på aktiv arthritis psoriatica er blandt andet en betændelseslignende tilstand i leddene,

hævelse, besvær med at bevæge sig, smerter og røde, afskallende pletter på huden (hudlæsioner).

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Leflunomid Zentiva

Tag ikke Leflunomid Zentiva

hvis du nogensinde har haft en

allergisk

reaktion over for leflonumid (specielt en alvorlig

hudreaktion, ofte ledsaget af feber, ledsmerter, røde pletter på huden eller blærer, f.eks. Stevens-

Johnsons syndrom eller et af de øvrige indholdsstoffer i Leflunomid Zentiva (angivet i punkt 6),

eller hvis du er allergisk over for teriflunomid (til behandling af multipel sklerose),

hvis du har

leverproblemer

hvis du har har moderate til svære

nyreproblemer,

hvis du har et alvorligt lavt antal

proteiner i dit blod

(hypoproteinæmi),

hvis du lider af en sygdom der påvirker dit

immunforsvar

(f.eks. aids)

hvis du har problemer med din

knoglemarv

, eller hvis du har et lavt antal røde eller hvide

blodlegemer, eller et reduceret antal blodplader,

hvis du lider af en

alvorlig infektion,

-

hvis du er

gravid,

tror du er gravid eller ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apoteket eller sundhedspersonalet, før du tager Leflunomid Zentiva

hvis du nogensinde har haft

betændelse i lungen

(interstitiel lungesygdom).

hvis du nogensinde har haft

tuberkulose

eller, hvis du har været i kontakt med en, som har eller

har haft tuberkulose. Din læge kan udføre tests for at se, om du har tuberkulose.

hvis du er en

mand

og ønsker at blive far. Da det ikke kan udelukkes, at Leflunomid Zentiva

findes i sæden, skal der bruges pålidelig prævention under behandlingen med Leflunomid

Zentiva. Mænd, der ønsker at få børn, skal kontakte lægen, der kan tilråde at stoppe med at tage

Leflunomid Zentiva og ordinere bestemte typer medicin, der kan udrense Leflunomid Zentiva

fra kroppen hurtigt og tilstrækkeligt. Det er nødvendigt, at du får taget en blodprøve for at sikre,

at Leflunomid Zentiva er udrenset fra din krop. Derefter skal du vente mindst 3 måneder

yderligere, inden du forsøger at blive far.

- Hvis du skal have taget en særlig blodprøve (calciumniveau). Målingen kan vise fejlagtige

lave calciumniveauer.

Leflunomid Zentiva kan lejlighedsvis forårsage problemer med dit blod, din lever og lunger eller

nerverne i dine arme eller ben. Det kan også forårsage alvorlige allergiske reaktioner (herunder

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]) og øge risikoen for en

alvorlig infektion. For at få mere information om dette, skal du læse punkt 4 (Bivirkninger).

DRESS viser sig først som influenzalignende symptomer og udslæt i ansigtet, herefter som et udbredt

udslæt med høj temperatur, forhøjede niveauer af leverenzymer i blodprøver, en forøgelse af en type

hvide blodlegemer (eosinofili) og forstørrede lymfeknuder.

Din læge vil tage regelmæssige

blodprøver

, før og under behandling med Leflunomid Zentiva, for at

overvåge dine blodceller og din lever. Din læge vil også kontrollere dit blodtryk jævnligt, da

Leflunomid Zentiva kan medføre en stigning i blodtrykket.

Sig det til lægen, hvis du har længerevarende diarré af ukendt årsag. Lægen vil muligvis foretage

yderligere undersøgelser for at stille en mere præcis diagnose.

Børn og teenagere

Leflunomid Zentiva anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Leflunomid Zentiva

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du bruger, måske vil bruge anden medicin eller har gjort det

for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Dette er særligt vigtigt, hvis du tager:

anden medicin mod reumatoid artrit såsom malariamedicin (f.eks. chloroquin og

hydroxychloroquin), intramuskulært eller oralt guld, Penicillamin, azathioprin og andre

lægemidler, der påvirker dit immunforsvar (som f.eks. methotrexat), eftersom disse

kombinationer ikke er tilrådelige

warfarin og andre orale blodfortyndende lægemidler, da overvågning er nødvendig for at

mindske riskikoen for bivirkninger af dette lægemiddel

teriflunomid mod multipel sklerose

repaglinid, pioglitazon, nateglinid eller rosiglitazon mod sukkersyge (diabetes)

daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel eller topotecan mod kræft (cancer)

duloxetin mod depression, urininkontinens eller nyresygdom hos diabetikere

alosetron til behandling af kraftig diarré

theophyllin mod astma

tizanidin, et

muskelafslappende

lægemiddel

orale præventionsmidler (indeholdende ethinylestradiol og levonorgestrel)

cefaclor, benzylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin mod infektioner

indomethacin, ketoprofen mod smerter eller inflammation

furosemid mod hjertelidelse (vanddrivende)

zidovudin mod HIV infektion

rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin mod hyperkolesterolæmi (højt kolesteroltal)

sulfasalazin mod inflammatorisk tarmsygdom eller reumatoid artrit

-

et lægemiddel, der hedder colestyramin (bruges til at reducere højt kolesteroltal) eller aktivt kul,

da disse lægemidler kan nedsætte den mængde Leflunomid Zentiva, der optages i kroppen.

Hvis du allerede tager non-steroid

antiinflammatorisk

medicin (NSAID) og/eller

kortikosteroider

kan du fortsætte med at tage dem, efter du er begyndt at tage Leflunomid Zentiva.

Vaccinationer

Hvis du skal vaccineres, skal du spørge din læge til råds. Visse vacciner bør ikke gives under

behandling med Leflunomid Zentiva og i et vist stykke tid efter endt behandling.

Brug af Leflunomid Zentiva sammen med mad, drikke og alkohol

Du kan tage Leflunomid Zentiva med eller uden mad.

Da eventuelle leverskader forvoldt af alkohol kan forværres af behandling med Leflunomid Zentiva,

anbefales det ikke at drikke alkohol under behandling med Leflunomid Zentiva.

Graviditet og amning

Tag ikke

Leflunomid Zentiva hvis du er

gravid

eller har en formodning om, at du er gravid. Hvis du

er gravid eller bliver gravid, mens du tager Leflunomid Zentiva, er der en øget risiko for at få et barn

med alvorlige medfødte misdannelser.

Kvinder i den fødedygtige alder må ikke tage Leflunomid Zentiva, medmindre de anvender sikker

prævention.

Hvis du planlægger at blive gravid efter du er stoppet i behandling med Leflunomid Zentiva, skal du

fortælle det til din læge forinden, da du skal kunne sikre dig, at alle spor af Leflunomid Zentiva i

kroppen er væk før du forsøger at blive gravid. Dette kan tage op til 2 år. Denne periode kan forkortes

til få uger, hvis du tager visse lægemidler, som øger udskillelsen af Leflunomid Zentiva.

I alle tilfælde skal en blodprøve bekræfte, at Leflunomid Zentiva er udskilt i tilstrækkelig grad fra kroppen

og derefter skal du vente mindst 1 måned, før du bliver gravid.

Kontakt din læge for yderligere information om blodprøverne.

Hvis du har en formodning om, at du er gravid, enten mens du tager Leflunomid Zentiva eller inden

for 2 år efter, du har stoppet behandlingen, skal du

omgående

kontakte lægen for at få foretaget en

graviditetstest. Hvis testen bekræfter, at du er gravid, kan din læge foreslå en behandling med bestemte

lægemidler for at udvaske Leflunomid Zentiva fra din krop hurtigt og tilstrækkeligt, da dette kan

nedsætte risikoen for dit barn.

Tag ikke

Leflunomid Zentiva, hvis du

ammer

, da leflunomid kan udskilles i mælk.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Leflunomid Zentiva kan gøre dig svimmel, hvilket kan hæmme din evne til at koncentrere dig og

reagere. Hvis du bliver påvirket må du ikke køre eller betjene maskiner.

Leflunomid Zentiva indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Leflunomid Zentiva

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Leflunomid Zentiva-behandlingen påbegyndes sædvanligvis med 1 tablet på 100 mg daglig i de første

3 dage. Fra 4. dagen og fremefter indtages sædvanligvis

1 tablet på 10 eller 20 mg Leflunomid Zentiva daglig til behandling af aktiv leddegigt afhængig

af sygdommens alvorlighed.

1 tablet på 20 mg daglig til behandling af gigt i forbindelse med psoriasis.

Synk

tabletten

hel

med rigeligt

vand.

Det kan vare 4 uger eller længere, før du begynder at føle bedring i din sygdom. Nogle patienter kan

efter 4-6 måneders behandling stadig opleve bedring.

Du skal almindeligvis fortsætte med at anvende Leflunomid Zentiva i en længere periode.

Hvis du har taget for meget Leflunomid Zentiva

Hvis du tager mere Leflunomid Zentiva end du skal, skal du kontakte din læge eller få anden

medicinsk rådgivning. Hvis det er muligt skal du tage tabletterne eller æsken med dig, og vise til

lægen.

Hvis du har glemt at tage Leflunomid Zentiva

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du indtage den manglende tablet, så snart du kommer i tanke

om det; dog ikke hvis tidspunktet for næste planlagte dosis er nært forestående. Du må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, på apoteket eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl

omgående

lægen, og stop med at tage Leflunomid Zentiva:

hvis du oplever

svaghed

, føler dig ør i hovedet eller svimmel, eller har

åndedrætsbesvær

, da

disse symptomer kan være tegn på en alvorlig allergisk reaktion

hvis du får

udslæt

, eller

mundsår

, da disse kan være tegn på alvorlige, nogle gange livstruende

reaktioner (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermisk nekrolyse, erythema

multiforme, lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]), se punkt

Fortæl

omgående

lægen hvis du oplever:

-

bleghed i huden, træthed

eller

blå mærker

, da disse kan være tegn på blodsygdomme

forårsaget af en ubalance i de forskellige typer blodceller som blodet er sammensat af.

træthed

mavesmerter

, eller

gulsot

(gul misfarvning af øjne og hud), da disse kan være tegn på

alvorlige problemer, såsom leversvigt, der kan være dødeligt.

nogen som helst symptomer på en

infektion

såsom

feber, ømhed i halsen

eller

hoste,

da dette

lægemiddel kan øge risikoen for at du får en alvorlig infektion, der kan være livstruende.

hoste

eller

åndedrætsproblemer

, da disse kan være tegn på lungeproblemer (interstitiel

lungesygdom eller pulmonal hypertension)

usædvanlig prikken, svaghed eller smerte i dine hænder eller fødder, da dette kan være tegn på

problemer med dine nerver (perifer neuropati).

Almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

et mindre fald i antallet af hvide blodlegemer (leukopeni),

lette allergiske reaktioner,

appetitløshed, vægttab (sædvanligvis ubetydeligt),

slaphed (asteni),

hovedpine, svimmelhed,

unormale hudfornemmelser såsom prikken (paræstesi),

let forhøjelse af blodtrykket,

colitis

diarré,

kvalme, opkastning,

inflammation i munden eller mundsår

mavesmerter,

blodprøver, som viser en stigning i nogle resultater for leverfunktion,

øget hårtab,

eksem, tør hud, udslæt, kløe,

seneskedebetændelse (smerte forårsaget af en inflammation i den hinde der omgiver senerne,

som regel i fødder og hænder),

stigning af visse enzymer i blodet (kreatin fosfokinase),

gener fra nerverne i arme eller ben (perifer neuropati).

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 personer)

fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi) og fald i antallet af blodplader (trombocytopeni),

fald i blodets kaliumniveau,

angst,

smagsforstyrrelser,

urticaria (nældefeber),

seneruptur,

stigning i fedtniveauet i blodet (kolesterol og triglycerider),

fald i fosfatniveauet i blodet.

Sjældne bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer)

stigning i antallet af såkaldte eosinofile blodceller, et svagt fald i antallet af hvide blodlegemer

(leukopeni); fald i antallet af alle blodceller (pancytopeni),

alvorlig forhøjelse af blodtrykket,

lungebetændelse (interstitiel lungesygdom),

blodprøver kan vise en forhøjelse af nogle leverresultater som kan føre til alvorlige tilstande

såsom leverbetændelse og gulsot, alvorlige infektioner (blodforgiftning), som kan være

livstruende,

alvorlige infektioner kaldet sepsis, der kan være dødeligt,

en stigning i bestemte enzymer i blodet (laktatdehydrogenase).

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 personer)

et udtalt fald i antallet af nogle hvide blodlegemer (agranulocytosis),

alvorlige og potentielt alvorlige allergiske reaktioner,

betændelse i de små blodkar (vasculitis inklusive kutan nekrotisk vasculitis),

forstyrrelser af nerverne i arme eller ben (perifer neuropati),

betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis),

svær leverskade, såsom leversvigt eller nekrose der kan være livstruende,

nogle gange livstruende reaktioner (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

erythema multiforme).

Andre bivirkninger såsom nyresvigt, nedsat indhold af urinsyre i blodet, pulmonal hypertension,

mandlig infertilitet (der reverseres efter du er stoppet med at tage dette lægemiddel), kutan lupus

(karakteriseret ved udslæt/rødme på hudområder udsat for lys), psoriasis (ny eller forværret) og

DRESS kan også forekomme. Hyppigheden er ukendt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, som står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Blister:

Opbevares i den originale yderpakning.

Tabletbeholder:

Hold tabletbeholderen tæt tillukket.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Leflunomid Zentiva indeholder:

Aktivt stof: leflunomid. En filmovertrukken tablet indeholder 10 mg leflunomid.

Øvrige indholdsstoffer: Majsstivelse, povidon (E1201), crospovidon (E1202), kolloid vandfri

silica, magnesiumstearat (E470b) og lactosemonohydrat i tabletkernen, såvel som talcum

(E553b), hypromellose (E464), titaniumoxid (E171) og macrogol 8000 i filmovertrækningen.

Udseende og pakningsstørrelser

Leflunomid Zentiva 10 mg filmovertrukne tabletter er hvide til næsten hvide og runde. Præget med

ZBN på den ene side.

Tabletterne er pakket i blisterpakninger eller tabletglas.

Der findes pakninger med 30 og 100 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Tjekkiet

Fremstiller

Sanofi Winthrop Industrie

56, Route de Choisy au Bac

F-60205 Compiegne Cedex

Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 280 86 420

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 359 2 805 72 08

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva, k.s.

Tel.: +36 165 55 722

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva, k.s.

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 277 82 052

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva, k.s.

Tlf: +47 219 66 203

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva, k.s.

Tel: +34 931 815 250

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 375 92 00

PV-Poland@zentiva.com

France

Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

PV-France@zentiva.com

Portugal

Zentiva Portugal, Lda

Tel: +351210601360

PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska

Zentiva, k.s.

Tel: +385 155 17 772

PV-Croatia@zentiva.com

România

S.C. ZENTIVA S.A.

Tel: +40 021 317 31 36

PV-Romania@zentiva.com

Ireland

Zentiva, k.s.

Tel: +353 766 803 944

PV-Ireland@zentiva.com

Slovenija

Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland

Zentiva, k.s.

Sími: +354 539 0650

PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika

Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

PV-Slovakia@zentiva.com

Italia

Zentiva Italia S.r.l.

+39-02-38598801

PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland

Zentiva, k.s.

Puh/Tel: +358 942 598 648

PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος

Zentiva, k.s.

Τηλ: +357 240 30 144

PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige

Zentiva, k.s.

Tel: +46 840 838 822

PV-Sweden@zentiva.com

Latvija

Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

PV-Latvia@zentiva.com

United Kingdom

Zentiva Pharma UK Limited

Tel: +44 (0) 845 372 7101

PV-United-Kingdom@zentiva.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere information om Leflunomid Zentiva på det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Indlægsseddel: Information til brugeren

Leflunomid Zentiva 20 mg filmovertrukne tabletter

leflunomid

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Leflunomid Zentiva

Sådan skal du tage Leflunomid Zentiva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Leflunomid Zentiva tilhører en gruppe medicin der kaldes antireumatisk medicin. Det indeholder det

aktive stof leflunomid.

Leflunomid Zentiva bruges til at behandle voksne med aktiv rheumatoid artrit eller med aktiv arthritis

psoriatica.

Symptomerne på rheumatoid artrit er blandt andet en betændelseslignende tilstand i leddene, hævelse,

besvær med at bevæge sig og smerter. Andre symptomer der påvirker hele kroppen er appetitløshed,

feber, mangel på energi og anæmi (mangel på røde blodlegemer).

Symptomerne på aktiv arthritis psoriatica er blandt andet en betændelseslignende i leddene, hævelse,

besvær med at bevæge sig, smerter og røde, afskallende pletter på huden (hudlæsioner).

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Leflunomid Zentiva

Tag ikke Leflunomid Zentiva

hvis du nogensinde har haft en

allergisk

reaktion over for leflonumid,(specielt en alvorlig

hudreaktion, ofte ledsaget af feber, ledsmerter, røde pletter på huden eller blærer, f.eks. Stevens-

Johnsons syndrom) eller et af de øvrige indholdsstoffer i Leflunomid Zentiva (angivet i punkt

6), eller hvis du er allergisk over for teriflunomid (til behandling af multipel sklerose),

hvis du har

leverproblemer

hvis du har har moderate til svære

nyreproblemer,

hvis du har et alvorligt lavt antal

proteiner i dit blod

(hypoproteinæmi),

hvis du lider af en sygdom der påvirker dit

immunforsvar

(f.eks. aids)

hvis du har problemer med din

knoglemarv

, eller hvis du har et lavt antal røde eller hvide

blodlegemer, eller et reduceret antal blodplader,

hvis du lider af en

alvorlig infektion,

-

hvis du er

gravid,

tror du er gravid eller ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apoteket eller sundhedspersonalet, før du tager Leflunomid Zentiva

hvis du nogensinde har haft

betændelse i lungen

(interstitiel lungesygdom).

hvis du nogensinde har haft

tuberkulose

eller, hvis du har været i kontakt med en, som har eller

har haft tuberkulose. Din læge kan udføre tests for at se, om du har tuberkulose.

hvis du er en

mand

og ønsker at blive far. Da det ikke kan udelukkes, at Leflunomid Zentiva

findes i sæden, skal der bruges pålidelig prævention under behandlingen med Leflunomid

Zentiva. Mænd, der ønsker at få børn, skal kontakte lægen, der kan tilråde at stoppe med at tage

Leflunomid Zentiva og ordinere bestemte typer medicin, der kan udrense Leflunomid Zentiva

fra kroppen hurtigt og tilstrækkeligt. Det er nødvendigt, at du får taget en blodprøve for at sikre,

at Leflunomid Zentiva er udrenset fra din krop. Derefter skal du vente mindst 3 måneder

yderligere, inden du forsøger at blive far.

-Hvis du skal have taget en særlig blodprøve (calciumniveau). Målingen kan vise fejlagtige lave

calciumniveauer.

Leflunomid Zentiva kan lejlighedsvis forårsage problemer med dit blod, din lever og lunger eller

nerverne i dine arme eller ben. Det kan også forårsage alvorlige allergiske reaktioner (herunder

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]) og øge risikoen for en

alvorlig infektion. For at få mere information om dette, skal du læse punkt 4 (Bivirkninger).

DRESS viser sig først som influenzalignende symptomer og udslæt i ansigtet, herefter som et udbredt

udslæt med høj temperatur, forhøjede niveauer af leverenzymer i blodprøver, en forøgelse af en type

hvide blodlegemer (eosinofili) og forstørrede lymfeknuder.

Din læge vil tage regelmæssige

blodprøver

, før og under behandling med Leflunomid Zentiva, for at

overvåge dine blodceller og din lever. Din læge vil også kontrollere dit blodtryk jævnligt, da

Leflunomid Zentiva kan medføre en stigning i blodtrykket.

Sig det til lægen, hvis du har længerevarende diarré af ukendt årsag. Lægen vil muligvis foretage

yderligere undersøgelser for at stille en mere præcis diagnose.

Børn og teenagere

Leflunomid Zentiva anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Leflunomid Wintrhop

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger, måske vil bruge anden medicin eller har

gjort det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Dette er særligt vigtigt, hvis du tager:

anden medicin mod reumatoid artrit såsom malariamedicin (f.eks. chloroquin og

hydroxychloroquin), intramuskulært eller oralt guld, Penicillamin, azathioprin og andre

lægemidler, der påvirker dit immunforsvar (som f.eks. methotrexat), eftersom disse

kombinationer ikke er tilrådelige

warfarin og andre orale blodfortyndende lægemidler, da overvågning er nødvendig for at

mindske riskikoen for bivirkninger af dette lægemiddel

teriflunomid mod multipel sklerose

repaglinid, pioglitazon, nateglinid eller rosiglitazon mod sukkersyge (diabetes)

daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel eller topotecan mod kræft (cancer)

duloxetin mod depression, urininkontinens eller nyresygdom hos diabetikere

alosetron til behandling af kraftig diarré

theophyllin mod astma

tizanidin, et

muskelafslappende

lægemiddel

orale præventionsmidler (indeholdende ethinylestradiol og levonorgestrel)

cefaclor, benzylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin mod infektioner

indomethacin, ketoprofen mod smerter eller inflammation

furosemid mod hjertelidelse (vanddrivende)

zidovudin mod HIV infektion

rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin mod hyperkolesterolæmi (højt kolesteroltal)

sulfasalazin mod inflammatorisk tarmsygdom eller reumatoid artrit

-

et lægemiddel der hedder colestyramin (bruges til at reducere højt kolesteroltal) eller aktivt kul,

da disse lægemidler kan nedsætte den mængde Leflunomid Zentiva der optages i kroppen.

Hvis du allerede tager non-steroid

antiinflammatorisk

medicin (NSAID) og/eller

kortikosteroider

kan du fortsætte med at tage dem, efter du er begyndt at tage Leflunomid Zentiva.

Vaccinationer

Hvis du skal vaccineres, skal du spørge din læge til råds. Visse vacciner bør ikke gives under

behandling med Leflunomid Zentiva og i et vist stykke tid efter endt behandling.

Brug af Leflunomid Zentiva sammen med mad, drikke og alkohol

Du kan tage Leflunomid Zentiva med eller uden mad.

Da eventuelle leverskader forvoldt af alkohol kan forværres af behandling med Leflunomid Zentiva,

anbefales det ikke at drikke alkohol under behandling med Leflunomid Zentiva.

Graviditet og amning

Tag ikke

Leflunomid Zentiva hvis du er

gravid

eller har en formodning om, at du er gravid. Hvis du

er gravid eller bliver gravid, mens du tager Leflunomid Zentiva, er der en øget risiko for at få et barn

med alvorlige medfødte misdannelser.

Kvinder i den fødedygtige alder må ikke tage Leflunomid Zentiva, medmindre de anvender sikker

prævention.

Hvis du planlægger at blive gravid efter du er stoppet i behandling med Leflunomid Zentiva, skal du

fortælle det til din læge forinden, da du skal kunne sikre dig, at alle spor af Leflunomid Zentiva i

kroppen er væk før du forsøger at blive gravid. Dette kan tage op til 2 år. Denne periode kan forkortes

til få uger, hvis du tager visse lægemidler, som øger udskillelsen af Leflunomid Zentiva.

I alle tilfælde skal en blodprøve bekræfte, at Leflunomid Zentiva er udskilt i tilstrækkelig grad fra kroppen

og derefter skal du vente mindst 1 måned, før du bliver gravid.

Kontakt din læge for yderligere information om blodprøverne.

Hvis du har en formodning om, at du er gravid, enten mens du tager Leflunomid Zentiva eller inden

for 2 år efter, du har stoppet behandlingen, skal du

omgående

kontakte lægen for at få foretaget en

graviditetstest. Hvis testen bekræfter, at du er gravid, kan din læge foreslå en behandling med bestemte

lægemidler for at udvaske Leflunomid Zentiva fra din krop hurtigt og tilstrækkeligt, da dette kan

reducere risikoen for dit barn.

Tag ikke

Leflunomid Zentiva, hvis du

ammer

, da leflunomid kan udskilles i mælk.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Leflunomid Zentiva kan gøre dig svimmel, hvilket kan hæmme din evne til at koncentrere dig og

reagere. Hvis du bliver påvirket må du ikke køre eller betjene maskiner.

Leflunomid Zentiva indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Leflunomid Zentiva

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Leflunomid Zentiva-behandlingen påbegyndes sædvanligvis med 1 tablet på 100 mg daglig i de første

3 dage. Fra 4. dagen og fremefter indtages sædvanligvis

1 tablet på 10 eller 20 mg Leflunomid Zentiva daglig til behandling af aktiv leddegigt afhængig

af sygdommens alvorlighed.

1 tablet på 20 mg daglig til behandling af gigt i forbindelse med psoriasis.

Synk

tabletten

hel

med rigeligt

vand.

Det kan vare 4 uger eller længere, før du begynder at føle bedring i din sygdom. Nogle patienter kan

efter 4-6 måneders behandling stadig opleve bedring.

Du skal almindeligvis fortsætte med at anvende Leflunomid Zentiva i en længere periode.

Hvis du har taget for meget Leflunomid Zentiva

Hvis du tager mere Leflunomid Zentiva end du skal, skal du kontakte din læge eller få anden

medicinsk rådgivning. Hvis det er muligt skal du tage tabletterne eller æsken med dig, og vise til

lægen.

Hvis du har glemt at tage Leflunomid Zentiva

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du indtage den manglende tablet, så snart du kommer i tanke

om det; dog ikke hvis tidspunktet for næste planlagte dosis er nært forestående. Du må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, på apoteket eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl

omgående

lægen, og stop med at tage Leflunomid Zentiva:

hvis du oplever

svaghed

, føler dig ør i hovedet eller svimmel, eller har

åndedrætsbesvær

, da

disse symptomer kan være tegn på en alvorlig allergisk reaktion

hvis du får

udslæt

, eller

mundsår

, da disse kan være tegn på alvorlige, nogle gange livstruende

reaktioner (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermisk nekrolyse, erythema

multiforme, lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]), se punkt

Fortæl

omgående

lægen hvis du oplever:

-

bleghed i huden, træthed

eller

blå mærker

, da disse kan være tegn på blodsygdomme

forårsaget af en ubalance i de forskellige typer blodceller som blodet er sammensat af.

træthed

mavesmerter

, eller

gulsot

(gul misfarvning af øjne og hud), da disse kan være tegn på

alvorlige problemer, såsom leversvigt, der kan være dødeligt.

nogen som helst symptomer på en

infektion

såsom

feber, ømhed i halsen

, eller

hoste,

da dette

lægemiddel kan øge risikoen for, at du får en alvorlig infektion, der kan være livstruende.

hoste

eller

åndedrætsproblemer

, da disse kan være tegn på lungeproblemer (interstitiel

lungesygdom eller pulmonal hypertension).

usædvanlig prikken, svaghed eller smerte i dine hænder eller fødder, da dette kan være tegn på

problemer med dine nerver (perifer neuropati).

Almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

et mindre fald i antallet af hvide blodlegemer (leukopeni),

lette allergiske reaktioner,

appetitløshed, vægttab (sædvanligvis ubetydeligt),

slaphed (asteni),

hovedpine, svimmelhed,

unormale hudfornemmelser såsom prikken (paræstesi),

let forhøjelse af blodtrykket,

colitis

diarré,

kvalme, opkastning,

inflammation i munden eller mundsår,

mavesmerter,

blodprøver, som viser en stigning i nogle resultater for leverfunktion,

øget hårtab,

eksem, tør hud, udslæt, kløe,

seneskedebetændelse (smerte forårsaget af en inflammation i den hinde der omgiver senerne,

som regel i fødder og hænder),

stigning af visse enzymer i blodet (kreatin fosfokinase),

gener fra nerverne i arme eller ben (perifer neuropati)

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 personer)

fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi) og fald i antallet af blodplader (trombocytopeni),

fald i blodets kaliumniveau,

angst,

smagsforstyrrelser,

urticaria (nældefeber),

seneruptur,

stigning i fedtniveauet i blodet (kolesterol og triglycerider),

fald i fosfatniveauet i blodet.

Sjældne bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer)

stigning i antallet af såkaldte eosinofile blodceller, et svagt fald i antallet af hvide blodlegemer

(leukopeni); fald i antallet af alle blodceller (pancytopeni),

alvorlig forhøjelse af blodtrykket,

lungebetændelse (interstitiel lungesygdom),

blodprøver kan vise en forhøjelse af nogle leverresultater som kan føre til alvorlige tilstande

såsom leverbetændelse og gulsot, alvorlige infektioner (blodforgiftning), som kan være

livstruende,

alvorlige infektioner kaldet sepsis, der kan være dødeligt,

en stigning i bestemte enzymer i blodet (laktatdehydrogenase).

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 personer)

et udtalt fald i antallet af nogle hvide blodlegemer (agranulocytosis),

alvorlige og potentielt alvorlige allergiske reaktioner,

betændelse i de små blodkar (vasculitis inklusive kutan nekrotisk vasculitis),

forstyrrelser af nerverne i arme eller ben (perifer neuropati),

betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis),

svær leverskade, såsom leversvigt eller nekrose der kan være livstruende,

nogle gange livstruende reaktioner (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

erythema multiforme).

Andre bivirkninger såsom nyresvigt, nedsat indhold af urinsyre i blodet, pulmonal hypertension,

mandlig infertilitet (der er reversibel, efter du er stoppet med at tage dette lægemiddel), kutan lupus

(karakteriseret ved udslæt/rødme på hudområder udsat for lys), psoriasis (ny eller forværret) og

DRESS kan også forekomme. Hyppigheden er ukendt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, som står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Blister:

Opbevares i den originale yderpakning.

Tabletbeholder:

Hold tabletbeholderen tæt tillukket

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Leflunomid Zentiva indeholder:

Aktivt stof: Leflunomid. En filmovertrukken tablet indeholder 20 mg leflunomid.

Øvrige indholdsstoffer: Majsstivelse, povidon (E1201), crospovidon (E1202), kolloid vandfri

silica, magnesiumstearat (E470b) og lactosemonohydrat i tabletkernen, såvel som talcum

(E553b), hypromellose (E464), titaniumoxid (E171), macrogol 8000 og gul jernoxid (E172) i

filmovertrækningen.

Udseende og pakningsstørrelser

Leflunomid Zentiva 20 mg filmovertrukne tabletter er gullige til okkerfarvede og trekantede

Præget med ZBO på den ene side.

Tabletterne er pakket i blisterpakninger eller tabletglas.

Der findes pakninger med 30, 50 og 100 tabletter

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Tjekkiet

Fremstiller

Sanofi Winthrop Industrie

56, Route de Choisy au Bac

F-60205 Compiegne Cedex

Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 280 86 420

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 359 2 805 72 08

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva, k.s.

Tel.: +36 165 55 722

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva, k.s.

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 277 82 052

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva, k.s.

Tlf: +47 219 66 203

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva, k.s.

Tel: +34 931 815 250

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 375 92 00

PV-Poland@zentiva.com

France

Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

PV-France@zentiva.com

Portugal

Zentiva Portugal, Lda

Tel: +351210601360

PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska

Zentiva, k.s.

Tel: +385 155 17 772

PV-Croatia@zentiva.com

România

S.C. ZENTIVA S.A.

Tel: +40 021 317 31 36

PV-Romania@zentiva.com

Ireland

Zentiva, k.s.

Tel: +353 766 803 944

PV-Ireland@zentiva.com

Slovenija

Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland

Zentiva, k.s.

Sími: +354 539 0650

PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika

Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

PV-Slovakia@zentiva.com

Italia

Zentiva Italia S.r.l.

+39-02-38598801

PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland

Zentiva, k.s.

Puh/Tel: +358 942 598 648

PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος

Zentiva, k.s.

Τηλ: +357 240 30 144

PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige

Zentiva, k.s.

Tel: +46 840 838 822

PV-Sweden@zentiva.com

Latvija

Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

PV-Latvia@zentiva.com

United Kingdom

Zentiva Pharma UK Limited

Tel: +44 (0) 845 372 7101

PV-United-Kingdom@zentiva.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere information om Leflunomid Zentiva på det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Indlægsseddel: Information til brugeren

Leflunomid Zentiva 100 mg filmovertrukne tabletter

leflunomid

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen dette lægemiddel, da

den indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give det til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre,

eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Leflunomid Zentiva

Sådan skal du tage Leflunomid Zentiva

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Leflunomid Zentiva tilhører en gruppe medicin der kaldes antireumatisk medicin. Det indeholder det

aktive stof leflunomid.

Leflunomid Zentiva bruges til at behandle voksne med aktiv rheumatoid artrit eller med aktiv arthritis

psoriatica.

Symptomerne på rheumatoid artrit er blandt andet en betændelseslignende tilstand i leddene, hævelse,

besvær med at bevæge sig og smerter. Andre symptomer der påvirker hele kroppen er appetitløshed,

feber, mangel på energi og anæmi (mangel på røde blodlegemer).

Symptomerne på aktiv arthritis psoriatica er blandt andet en betændelseslignende tilstand i leddene,

hævelse, besvær med at bevæge sig, smerter og røde, afskallende pletter på huden (hudlæsioner).

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Leflunomid Zentiva

Tag ikke Leflunomid Zentiva

hvis du nogensinde har haft en

allergisk

reaktion over for leflonumid (specielt en alvorlig

hudreaktion, ofte ledsaget af feber, ledsmerter, røde pletter på huden eller blærer, f.eks. Stevens-

Johnsons syndrom) eller et af de øvrige indholdsstoffer i Leflunomid Zentiva (angivet i punkt

6), eller hvis du er allergisk over for teriflunomid (til behandling af multipel sklerose),

hvis du har

leverproblemer

hvis du har har moderate til svære

nyreproblemer,

hvis du har et alvorligt lavt antal

proteiner i dit blod

(hypoproteinæmi),

hvis du lider af sygdomme der påvirker dit

immunforsvar

(f.eks. aids)

hvis du har problemer med din

knoglemarv

, eller hvis du har et lavt antal røde eller hvide

blodlegemer, eller et reduceret antal blodplader,

hvis du lider af en

alvorlig infektion,

-

hvis du er

gravid,

tror du er gravid eller ammer.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apoteket eller sundhedspersonalet, før du tager Leflunomid Zentiva

hvis du nogensinde har haft

betændelse i lungen

(interstitiel lungesygdom).

hvis du nogensinde har haft

tuberkulose

eller, hvis du har været i kontakt med en, som har eller

har haft tuberkulose. Din læge kan udføre tests for at se, om du har tuberkulose.

hvis du er en

mand

og ønsker at blive far. Da det ikke kan udelukkes, at Leflunomid Zentiva

findes i sæden, skal der bruges pålidelige prævention under behandlingen med Leflunomid

Zentiva. Mænd der ønsker at få børn, skal kontakte lægen, der kan tilråde at stoppe med at tage

Leflunomid Zentiva og ordinere bestemte typer medicin, der kan udrense Leflunomid Zentiva

fra kroppen hurtigt og tilstrækkeligt. Det er nødvendigt, at du får taget en blodprøve for at sikre,

at Leflunomid Zentiva er udrenset fra din krop. Derefter skal du vente mindst 3 måneder

yderligere, inden du forsøger at blive far.

Hvis du skal have taget en særlig blodprøve (calciumniveau). Målingen kan vise fejlagtige lave

calciumniveauer.

Leflunomid Zentiva kan lejlighedsvis forårsage problemer med dit blod, din lever og lunger eller

nerverne i dine arme eller ben. Det kan også forårsage alvorlige allergiske reaktioner (herunder

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]) og øge risikoen for en

alvorlig infektion. For at få mere information om dette, skal du læse punkt 4 (Bivirkninger).

DRESS viser sig først som influenzalignende symptomer og udslæt i ansigtet, herefter som et udbredt

udslæt med høj temperatur, forhøjede niveauer af leverenzymer i blodprøver, en forøgelse af en type

hvide blodlegemer (eosinofili) og forstørrede lymfeknuder.

Din læge vil tage regelmæssige

blodprøver

, før og under behandling med Leflunomid Zentiva, for at

overvåge dine blodceller og din lever. Din læge vil også kontrollere dit blodtryk jævnligt, da

Leflunomid Zentiva kan medføre en stigning i blodtrykket.

Sig det til lægen, hvis du har længerevarende diarré af ukendt årsag. Lægen vil muligvis foretage

yderligere undersøgelser for at stille en mere præcis diagnose.

Børn og teenagere

Leflunomid Zentiva anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Leflunomid Zentiva

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis du bruger, måske vil bruge anden medicin eller har

gjort det for nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Dette er særligt vigtigt, hvis du tager:

anden medicin mod reumatoid artrit såsom malariamedicin (f.eks. chloroquin og

hydroxychloroquin), intramuskulært eller oralt guld, Penicillamin, azathioprin og andre

lægemidler, der påvirker dit immunforsvar (som f.eks. methotrexat), eftersom disse

kombinationer ikke er tilrådelige

warfarin og andre orale blodfortyndende lægemidler, da overvågning er nødvendig for at

mindske riskikoen for bivirkninger af dette lægemiddel

teriflunomid mod multipel sklerose

repaglinid, pioglitazon, nateglinid eller rosiglitazon mod sukkersyge (diabetes)

daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel eller topotecan mod kræft (cancer)

duloxetin mod depression, urininkontinens eller nyresygdom hos diabetikere

alosetron til behandling af kraftig diarré

theophyllin mod astma

tizanidin, et

muskelafslappende

lægemiddel

orale præventionsmidler (indeholdende ethinylestradiol og levonorgestrel)

cefaclor, benzylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin mod infektioner

indomethacin, ketoprofen mod smerter eller inflammation

furosemid mod hjertelidelse (vanddrivende)

zidovudin mod HIV infektion

rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin mod hyperkolesterolæmi (højt kolesteroltal)

sulfasalazin mod inflammatorisk tarmsygdom eller reumatoid artrit

-

et lægemiddel der hedder colestyramin (bruges til at reducere højt kolesteroltal) eller aktivt kul,

da disse lægemidler kan nedsætte den mængde Leflunomid Zentiva der optages i kroppen.

Hvis du allerede tager non-steroid

antiinflammatorisk

medicin (NSAID) og/eller

kortikosteroider

kan du fortsætte med at tage dem efter du er begyndt at tage Leflunomid Zentiva.

Vaccinationer

Hvis du skal vaccineres, skal du spørge din læge til råds. Visse vacciner bør ikke gives under

behandling med Leflunomid Zentiva og i et vist stykke tid efter endt behandling.

Brug af Leflunomid Zentiva sammen med mad, drikke og alkohol

Du kan tage Leflunomid Zentiva med eller uden mad.

Da eventuelle leverskader forvoldt af alkohol kan forværres af behandling med Leflunomid Zentiva,

anbefales det ikke at drikke alkohol under behandling med Leflunomid Zentiva.

Graviditet og amning

Tag ikke

Leflunomid Zentiva hvis du er

gravid

, eller har en formodning om, at du er gravid. Hvis du

er gravid, eller bliver gravid, mens du tager Leflunomid Zentiva, er der en øget risiko for at få et barn

med alvorlige medfødte misdannelser.

Kvinder i den fødedygtige alder må ikke tage Leflunomid Zentiva, medmindre de anvender sikker

prævention.

Hvis du planlægger at blive gravid efter du er stoppet i behandling med Leflunomid Zentiva, skal du

fortælle det til din læge forinden, da du skal kunne sikre dig, at alle spor af Leflunomid Zentiva i

kroppen er væk før du forsøger at blive gravid. Dette kan tage op til 2 år. Denne periode kan forkortes

til få uger, hvis du tager visse lægemidler, som øger udskillelsen af Leflunomid Zentiva.

I alle tilfælde skal en blodprøve bekræfte, at Leflunomid Zentiva er udskilt i tilstrækkelig grad fra kroppen

og derefter skal du vente mindst 1 måned, før du bliver gravid.

Kontakt din læge for yderligere information om blodprøverne.

Hvis du har en formodning om, at du er gravid, enten mens du tager Leflunomid Zentiva eller inden

for 2 år efter, du har stoppet behandlingen, skal du

omgående

kontakte lægen for at få foretaget en

graviditetstest. Hvis testen bekræfter, at du er gravid, kan din læge foreslå en behandling med bestemte

lægemidler for at udvaske Leflunomid Zentiva fra din krop hurtigt og tilstrækkeligt, da dette kan

nedsætte risikoen for dit barn.

Tag ikke

Leflunomid Zentiva, hvis du

ammer

, da leflunomid kan udskilles i mælk.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Leflunomid Zentiva kan gøre dig svimmel, hvilket kan hæmme din evne til at koncentrere dig og

reagere. Hvis du bliver påvirket må du ikke køre eller betjene maskiner.

Leflunomid Zentiva indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Leflunomid Zentiva

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Leflunomid Zentiva-behandlingen påbegyndes sædvanligvis med 1 tablet på 100 mg daglig i de første

3 dage. Fra 4. dagen og fremefter indtages sædvanligvis

1 tablet på 10 eller 20 mg Leflunomid Zentiva daglig til behandling af aktiv leddegigt afhængig

af sygdommens alvorlighed.

1 tablet på 20 mg daglig til behandling af gigt i forbindelse med psoriasis.

Synk

tabletten

hel

med rigeligt

vand.

Det kan vare 4 uger eller længere, før du begynder at føle bedring i din sygdom. Nogle patienter kan

efter 4-6 måneders behandling stadig opleve bedring.

Du skal almindeligvis fortsætte med at anvende Leflunomid Zentiva i en længere periode.

Hvis du har taget for meget Leflunomid Zentiva

Hvis du tager mere Leflunomid Zentiva end du skal, skal du kontakte din læge eller få anden

medicinsk rådgivning. Hvis det er muligt skal du tage tabletterne eller æsken med dig, og vise til

lægen.

Hvis du har glemt at tage Leflunomid Zentiva

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du indtage den manglende tablet, så snart du kommer i tanke

om det; dog ikke hvis tidspunktet for næste planlagte dosis er nært forestående. Du må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen, på apoteket eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl

omgående

lægen, og stop med at tage Leflunomid Zentiva:

hvis du oplever

svaghed

, føler dig ør i hovedet eller svimmel, eller har

åndedrætsbesvær

, da

disse symptomer kan være tegn på en alvorlig allergisk reaktion

hvis du får

udslæt

, eller

mundsår

, da disse kan være tegn på alvorlige, nogle gange livstruende

reaktioner (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermisk nekrolyse, erythema

multiforme, lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]), se punkt

Fortæl

omgående

lægen hvis du oplever:

-

bleghed i huden, træthed

eller

blå mærker

, da disse kan være tegn på blodsygdomme

forårsaget af en ubalance i de forskellige typer blodceller som blodet er sammensat af.

træthed

mavesmerter

, eller

gulsot

(gul misfarvning af øjne og hud), da disse kan være tegn på

alvorlige problemer, såsom leversvigt, der kan være dødeligt.

nogen som helst symptomer på en

infektion

såsom

feber, ømhed i halsen

eller

hoste,

da dette

lægemiddel kan øge risikoen for, at du får en alvorlig infektion, der kan være livstruende.

hoste

eller

åndedrætsproblemer

, da disse kan være tegn på lungeproblemer (interstitiel

lungesygdom eller pulmonal hypertension).

usædvanlig prikken, svaghed eller smerte i dine hænder eller fødder, da dette kan være tegn på

problemer med dine nerver (perifer neuropati).

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 personer)

et mindre fald i antallet af hvide blodlegemer (leukopeni),

lette allergiske reaktioner,

appetitløshed, vægttab (sædvanligvis ubetydeligt),

slaphed (asteni),

hovedpine, svimmelhed,

unormale hudfornemmelser såsom prikken (paræstesi),

let forhøjelse af blodtrykket,

colitis

diarré,

kvalme, opkastning,

inflammation i munden eller mundsår,

mavesmerter,

blodprøver, som viser en stigning i nogle resultater for leverfunktion,

øget hårtab,

eksem, tør hud, udslæt, kløe,

seneskedebetændelse (smerte forårsaget af en inflammation i den hinde der omgiver senerne,

som regel i fødder og hænder),

stigning af visse enzymer i blodet (kreatin fosfokinase),

gener fra nerverne i arme eller ben (perifer neuropati).

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 personer)

fald i antallet af røde blodlegemer (anæmi) og fald i antallet af blodplader (trombocytopeni),

fald i blodets kaliumniveau,

angst,

smagsforstyrrelser,

urticaria (nældefeber),

seneruptur,

stigning i fedtniveauet i blodet (kolesterol og triglycerider),

fald i fosfatniveauet i blodet.

Sjældne bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 1.000 personer)

stigning i antallet af såkaldte eosinofile blodceller, et svagt fald i antallet af hvide blodlegemer

(leukopeni); fald i antallet af alle blodceller (pancytopeni),

alvorlig forhøjelse af blodtrykket,

lungebetændelse (interstitiel lungesygdom),

blodprøver kan vise en forhøjelse af nogle leverresultater som kan føre til alvorlige tilstande

såsom leverbetændelse og gulsot, alvorlige infektioner (blodforgiftning), som kan være

livstruende,

alvorlige infektioner kaldet sepsis, der kan være dødeligt,

en stigning i bestemte enzymer i blodet (laktatdehydrogenase).

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 personer)

et udtalt fald i antallet af nogle hvide blodlegemer (agranulocytosis),

alvorlige og potentielt alvorlige allergiske reaktioner,

betændelse i de små blodkar (vasculitis inklusive kutan nekrotisk vasculitis),

forstyrrelser af nerverne i arme eller ben (perifer neuropati),

betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis),

svær leverskade, såsom leversvigt eller nekrose der kan være livstruende,

nogle gange livstruende reaktioner (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

erythema multiforme).

Andre bivirkninger såsom nyresvigt, nedsat indhold af urinsyre i blodet, pulmonal hypertension,

mandlig infertilitet (der er reversibel, efter du er stoppet med at tage dette lægemiddel), kutan lupus

(karakteriseret ved udslæt/rødme på hudområder udsat for lys), psoriasis (ny eller forværret) og

DRESS kan også forekomme. Hyppigheden er ukendt.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, som står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Leflunomid Zentiva indeholder:

Aktivt stof: Leflunomid. En filmovertrukken tablet indeholder 100 mg leflunomid.

Øvrige indholdsstoffer: Majsstivelse, povidon (E1201), crospovidon (E1202), talkum, kolloid

vandfri silica, magnesiumstearat (E470b) og lactosemonohydrat i tabletkernen, såvel som

talcum (E553b), hypromellose (E464), titaniumoxid (E171) og macrogol 8000 i

filmovertrækningen.

Udseende og pakningsstørrelser

Leflunomid Zentiva 100 mg filmovertrukne tabletter er hvide til næsten hvide og runde.

Præget med ZBP på den ene side.

Tabletterne er pakket i blisterpakninger

Pakket i pakninger med 3 tabletter.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Tjekkiet

Fremstiller

Sanofi Winthrop Industrie

56, Route de Choisy au Bac

F-60205 Compiegne Cedex

Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 280 86 420

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 359 2 805 72 08

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva, k.s.

Tel.: +36 165 55 722

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva, k.s.

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 277 82 052

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva, k.s.

Tlf: +47 219 66 203

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva, k.s.

Tel: +34 931 815 250

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 375 92 00

PV-Poland@zentiva.com

France

Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

PV-France@zentiva.com

Portugal

Zentiva Portugal, Lda

Tel: +351210601360

PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska

Zentiva, k.s.

Tel: +385 155 17 772

PV-Croatia@zentiva.com

România

S.C. ZENTIVA S.A.

Tel: +40 021 317 31 36

PV-Romania@zentiva.com

Ireland

Zentiva, k.s.

Tel: +353 766 803 944

PV-Ireland@zentiva.com

Slovenija

Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland

Zentiva, k.s.

Sími: +354 539 0650

PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika

Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

PV-Slovakia@zentiva.com

Italia

Zentiva Italia S.r.l.

+39-02-38598801

PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland

Zentiva, k.s.

Puh/Tel: +358 942 598 648

PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος

Zentiva, k.s.

Τηλ: +357 240 30 144

PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige

Zentiva, k.s.

Tel: +46 840 838 822

PV-Sweden@zentiva.com

Latvija

Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

PV-Latvia@zentiva.com

United Kingdom

Zentiva Pharma UK Limited

Tel: +44 (0) 845 372 7101

PV-United-Kingdom@zentiva.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere information om Leflunomid Zentiva på det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Leflunomid Zentiva 10 mg filmovertrukket tablet

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg leflunomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 78 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Hvid til næsten hvid, rund filmovertrukken tablet, præget med ZBN på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Leflunomid er indiceret ved behandling af voksne patienter med

aktiv reumatoid artrit som et sygdomsmodificerende antireumatisk middel ("Disease-Modifying

Antirheumatic Drug", DMARD).

aktiv arthritis psoriatica.

Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD’er (f.eks.

methotrexat) kan være forbundet med en øget risiko for alvorlige bivirkninger, hvorfor iværksættelse

af leflunomidbehandling nøje må overvejes med hensyn til disse risiko/benefit aspekter.

Endvidere kan det at skifte fra leflunomid til et andet DMARD uden at følge udvaskningsproceduren

(se pkt. 4.4) også øge risikoen for alvorlige bivirkninger selv lang tid efter præparatskiftet.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres og overvåges af specialister med særligt kendskab til behandling af

reumatoid artrit og arthritis psoriatica.

Alanin-aminotransferase (ALAT), eller serum-glutamopyruvattransferase (SGPT) og det fulde

blodbillede inklusive leukocytdifferentialtælling og trombocyttal skal kontrolleres samtidigt med og

med samme hyppighed:

inden behandlingsstart med leflunomid

hver anden uge i de første 6 måneders behandling, og

herefter hver 8. uge (se pkt. 4.4).

Dosering

Reumatoid artrit: Leflunomidbehandling indledes sædvanligvis med en startdosis på 100 mg

en gang daglig i 3 dage. Udeladelse af startdosis kan nedsætte risikoen for bivirkninger (se

pkt. 5.1).

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 10-20 mg leflunomid en gang daglig afhængigt af

sygdommens sværhedsgrad (aktivitet).

Arthritis psoriatica: Leflunomidbehandling indledes med en startdosis på 100 mg en gang

daglig i 3 dage.

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis for patienter med arthritis psoriatica er 20 mg en gang

daglig (se pkt. 5.1).

Den terapeutiske effekt sætter sædvanligvis ind efter 4-6 uger og kan forbedres yderligere i op til 4-6

måneder.

Dosisjustering anbefales ikke til patienter med let nyreinsufficiens.

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter over 65 år.

Pædiatriske patienter

Leflunomid Zentiva anbefales ikke til behandling af patienter under 18 år, da sikkerhed og virkning

ved juvenil reumatoid artrit (JRA) ikke er blevet fastslået (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

Leflunomid Zentiva tabletter er til oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med tilstrækkelig

væske. Absorptionen af leflunomid påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed (specielt tidligere Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

erythema multiforme) over for det aktive stof, den primære aktive metabolit teriflunomid eller

over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Patienter med nedsat leverfunktion,

Patienter med svær immundefekt, f.eks. aids,

Patienter med alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion eller markant anæmi, leukopeni, neutropeni

eller trombocytopeni, som skyldes andre årsager end reumatoid artrit eller arthritis psoriatica,

Patienter med alvorlige infektioner (se pkt. 4.4),

Patienter med moderat til svær nyreinsufficiens, da der ikke findes tilstrækkelig klinisk erfaring

hos denne patientgruppe,

Patienter med svær hypoproteinæmi, f.eks. ved nefrotisk syndrom,

Gravide kvinder eller kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception under

behandling med leflunomid og efterfølgende så længe, plasmakoncentrationerne af den aktive

metabolit er over 0,02 mg/l (se pkt. 4.6). Graviditet skal udelukkes, inden behandling med

leflunomid påbegyndes.

Ammende kvinder (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig administration af hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD’er (f.eks. methotrexat) er

ikke tilrådelig.

Leflunomids aktive metabolit, A771726, har en lang halveringstid på sædvanligvis 1-4 uger. Alvorlige

bivirkninger kan forekomme selv efter ophør med leflunomid behandlingen (f.eks. hepatotoksisitet,

hæmatotoksisitet eller allergiske reaktioner, se nedenfor). Såfremt sådanne bivirkninger optræder eller

hvis A771726 af eller anden årsag behøves clearet fra kroppen hurtigt, skal udvaskningsproceduren

følges. Proceduren kan gentages hvis klinisk nødvendigt.

Hvad angår udvaskningsprocedure og andre anbefalede forholdsregler i tilfælde af ønsket eller

utilsigtet graviditet se pkt. 4.6.

Leverreaktioner

Sjældne tilfælde af svær leverskade, heraf nogle letalt forløbende, har været rapporteret i forbindelse

med behandling med leflunomid. Størstedelen af de rapporterede tilfælde opstod indenfor de første

6 måneders behandling. Samtidig behandling med andre hepatotoksiske præparater var hyppigt

forekommende. Det er væsentligt, at de anbefalede monitoreringsretningslinjer følges nøje.

ALAT skal kontrolleres inden behandling med leflunomid påbegyndes med samme hyppighed som det

fulde blodbillede (hver anden uge) i de første 6 måneder og derefter hver 8. uge.

I tilfælde af ALAT-værdier mellem 2 og 3 gange det øvre normalområde, kan dosisreduktion fra

20 mg til 10 mg overvejes, og der bør foretages ugentlige kontroller. Hvis ALAT (SGPT) forbliver

forhøjet med mere end 2 gange det øvre normalområde, eller hvis ALAT stiger til mere end 3 gange

det øvre normalområde, skal leflunomidbehandlingen seponeres og en udvaskningsprocedure skal

initieres. Det anbefales at fortsætte kontrollen af leverenzymer efter seponering af leflunomid-

behandlingen, indtil leverenzymniveauet er normaliseret

Som følge af en potentiel risiko for additive hepatotoxiske virkninger anbefales det, at

alkoholindtagelse undgås under behandling med leflunomid.

Da den aktive leflunomid-metabolit, A771726, er udtalt proteinbundet og udskilles via hepatisk

metabolisme og biliær sekretion, kan det forventes, at plasmakoncentrationen af A771726 vil være

øget hos patienter med hypoproteinæmi. Leflunomid Zentiva er kontraindiceret til patienter med svær

hypoproteinæmi eller nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Hæmatologiske reaktioner

ALAT skal sammen med fuldt blodbillede inkl. leukocytdifferentialtælling samt trombocyttal skal

kontrolleres før behandling med leflunomid påbegyndes, såvel som hver 2. uge i behandlingens første

6 måneder og herefter hver 8. uge.

Hos patienter med eksisterende anæmi, leukopeni, og/eller trombocytopeni og hos patienter med

nedsat knoglemarvsfunktion eller patienter med risiko for knoglemarvssuppression er risikoen for

hæmatologiske forstyrrelser øget. Hvis sådanne reaktioner opstår, bør udvaskning (se nedenfor)

overvejes for at reducere plasmakoncentrationen af A771726.

I tilfælde af alvorlige hæmatologiske reaktioner inkl. pancytopeni skal Leflunomid Zentiva og anden

samtidig behandling med myelosuppresive lægemidler seponeres og leflunomid

udvaskningsproceduren påbegyndes.

Kombinationer med anden behandling

Samtidig anvendelse af leflunomid og antimalariamidler, som benyttes ved reumatiske sygdomme

(f.eks. chloroquin og hydroxychloroquin), intramuskulært eller oralt guld, Penicillamin, azathioprin og

andre immunsuppressive lægemidler, inklusive

tumor nekrosis faktor

alfa-hæmmere er på nuværende

tidspunkt ikke tilstrækkeligt undersøgt i randomiserede forsøg (dog undtaget methotrexat, se pkt. 4.5).

Risikoen ved kombinationsbehandling især som langtidsbehandling er ikke kendt. Da en sådan

behandling kan føre til additiv og endda synergistisk toksicitet (f.eks. hepato- eller hæmatotoksicitet),

er kombination med andre DMARD’er (f.eks. methotrexat) ikke tilrådelig.

Samtidig anvendelse af teriflunomid og leflunomid anbefales ikke, da leflunomid er stamforbindelsen

af teriflunomid.

Skift til andre behandlinger

Da leflunomid er i kroppen i lang tid, kan det at skifte til et andet DMARD (f.eks. methotrexat) uden

at foretage udvaskningsproceduren (se nedenfor) eventuelt føre til additiv risiko selv lang tid efter

præparatskiftet (dvs. kinetiske interaktioner, organtoksicitet).

På lignende måde kan nylig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske lægemidler (f.eks.

methotrexat) give flere bivirkninger, hvorfor iværksættelse af leflunomidbehandling skal nøje

overvejes med hensyn til disse risiko/benefit aspekter og mere omhyggelig kontrol i den første periode

efter præparatskiftet anbefales.

Hudreaktioner

I tilfælde af ulcerøs stomatit bør behandling med leflunomid seponeres.

Meget sjældne tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske reaktioner (DRESS) er blevet rapporteret hos

patienter i behandling med leflunomid. Så snart der ses hud- og/eller slimhindereaktioner, som giver

mistanke om sådanne alvorlige reaktioner, skal Leflunomid Zentiva og alle øvrige behandlinger, som

kan give sådanne reaktioner, seponeres, og leflunomid udvaskningsprocedure skal straks påbegyndes.

En fuldstændig udvaskning ("

wash-out

") er af afgørende betydning i sådanne tilfælde. I sådanne

situationer er fornyet behandling med leflunomid kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pustuløs psoriasis samt forværring af psoriasis er blevet rapporteret efter behandling med leflunomid.

Seponering kan overvejes afhængigt af patientens sygdom og anamnese.

Infektioner

Det er kendt, at lægemidler med immunsupprimerende egenskaber som leflunomid kan gøre

patienterne mere modtagelige over for infektioner inklusive opportunistiske infektioner. Infektioner

kan få et mere alvorligt forløb og kan derfor kræve tidlig og intensiv behandling. Såfremt der

indtræder svære, ukontrollerbare infektioner, kan det blive nødvendigt at afbryde

leflunomidbehandlingen, og foretage en udvaskningsprocedure som beskrevet nedenfor.

Der er indrapporteret sjældne tilfælde af progressiv multifokal leukoencelopati (PML) hos patienter,

der får leflunomid og andre immunsuppressiva.

Før behandlingen påbegyndes, skal alle patienter undersøges for aktiv og inaktiv ("latent") tuberkulose

i henhold til lokale anbefalinger. Dette kan omfatte sygehistorie, mulig tidligere kontakt med

tuberkulose, og/eller passende screening, såsom røntgenbillede af lunger, tuberkulintest og/eller

interferon gamma-frigivelsesanalyse, hvis relevant. Den ordinerende læge gøres opmærksom på

risikoen for falsk negative resultater af tuberkulinhudtest, især hos patienter, der er alvorligt syge eller

immunsupprimerede. Patienter med tuberkulose i anamnesen bør følges nøje på grund af risikoen for

reaktivering af infektionen.

Luftvejsreaktioner

Interstitiel lungesygdom samt sjældne tilfælde af pulmonal hypertension er rapporteret under

behandling med leflunomid (se pkt. 4.8). Risikoen for interstitiel lungesygdom og pulmonal

hypertension kan være øget hos patienter med interstitiel lungesygdom i anamnesen.

Interstitiel lungesygdom er en potentielt dødelig sygdom, som kan opstå akut under behandling.

Symptomer fra lungerne, såsom hoste og dyspnø, kan være grund til at stoppe behandlingen og

foretage yderligere undersøgelser efter behov.

Perifer neuropati

Perifer neuropati er rapporteret hos patienter i behandling med Leflunomid Zentiva. De fleste patienter

kom i bedring efter seponering af Leflunomid Zentiva. Dog sås en bred variabilitet i resultatet af

seponeringen: hos nogle patienter forsvandt neuropatien, mens andre patienter havde vedvarende

symptomer. Alder over 60 år, samtidig behandling med neurotoksisk medicin samt diabetes kan øge

riskikoen for perifer neuropati. Hvis en patient i behandling med Leflunomid Zentiva udvikler perifer

neuropati, bør det overvejes at seponere behandlingen og iværksætte udvaskningsproceduren (se pkt.

4.4).

Colitis

Ved behandling med leflunomid er beskrevet colitis, herunder mikroskopisk colitis. Ved kronisk diarré

af ukendt årsag i forbindelse med leflunomidbehandling skal patienten udredes med passende

diagnostiske procedurer.

Blodtryk

Blodtryk skal kontrolleres før behandling med leflunomid påbegyndes og derefter regelmæssigt.

Formering (anbefalinger for mænd)

Mandlige patienter skal være opmærksomme på risikoen for føtal toksicitet overført fra mandlig

partner. Der skal anvendes sikker kontraception under behandling med leflunomid.

Der er ingen specifikke oplysninger om risikoen for føtal toksicitet overført fra mandlig partner.

Dyreforsøg, som skal vurdere denne særlige risiko, er endnu ikke gennemført. For at mindske den

potentielle risiko bør mænd, som ønsker at blive fædre, overveje at stoppe behandlingen med

leflunomid og tage colestyramin 8 g 3 gange daglig i 11 dage eller 50 g aktivt kul 4 gange daglig i

11 dage.

I begge tilfælde måles plasmakoncentrationen af A771726 herefter for første gang.

Plasmakoncentrationen af A771726 måles derefter igen efter en periode på mindst 14 dage. Hvis

begge plasmakoncentrationsmålinger er under 0,02 mg/l og efter en pause på mindst 3 måneder er

risikoen for føtal toksicitet meget lille.

Udvaskningsprocedure

Colestyramin 8 g administreres 3 gange daglig. Alternativt administreres 50 g aktivt kul 4 gange

dagligt. Varigheden af en total udvaskning er sædvanligvis 11 dage. Varigheden kan modificeres

afhængig af kliniske og laboratoriemæssige variable.

Lactose

Leflunomid Zentiva indeholder lactose. Patienter med sjældne arveligt betingede problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

Interferens med fastsættelse af ioniserede calciumniveauer

Målingen af ioniserede caliumniveauer kan vise fejlagtige reducerede værdier under behandling med

leflunomid og/eller teriflunomid (leflunomids aktive metabolit), afhængigt af typen af apparat, der

anvendes til analyse af ioniseret calcium (f.eks. blodgasanalyseapparat). Derfor skal der stilles

spørgsmålstegn ved sandsynligheden for observerede reducerede ioniserede calciumniveauer hos

patienter under behandling med leflunomid eller teriflunomid. I tilfælde af tvivlsomme målinger

anbefales det at fastsætte den samlede koncentration af albuminkorrigeret serumcalcium.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Et øget antal bivirkninger kan ses i tilfælde af nylig eller samtidig anvendelse af hepatotoksiske eller

hæmatotoksiske lægemidler, eller såfremt leflunomidbehandlingen efterfølges af behandling med

sådanne lægemidler uden forudgående udvaskningsperiode (se også vejledning vedrørende

kombination med anden behandling, pkt. 4.4). Derfor anbefales mere omhyggelig kontrol af

leverenzymer og hæmatologiske parametre i den første periode efter præparatskiftet.

Methotrexat

I et mindre forsøg (n=30), hvor leflunomid (10-20 mg daglig) blev givet samtidig med methotrexat

(10-25 mg ugentlig), sås en 2-3 gange forhøjelse af leverenzymer hos 5 ud af 30 patienter. Alle

forhøjelser blev normaliseret, 2 efter fortsat behandling med begge lægemidler og 3 efter seponering

af leflunomid. En forhøjelse på mere end 3 gange sås hos andre 5 patienter. Alle disse normaliseredes

også, 2 efter fortsat behandling med begge lægemidler og 3 efter seponering af leflunomid.

Hos patienter med reumatoid artrit sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem leflunomid (10-

20 mg daglig) og methotrexat (10-25 mg ugentlig).

Vaccinationer

Der findes ikke data på sikkerhed og effekt af vaccinationer givet under leflunomidbehandling.

Vaccination med levende svækkede vacciner kan derfor ikke anbefales. Den lange halveringstid af

leflunomid skal tages i betragtning, når vaccination med levende svækket vaccine til patienter, som er

stoppet med Leflunomid Zentiva, overvejes.

Warfarin

og andre coumarin antikoagulantia

Der er rapporteret tilfælde af øget prothrombintid, når leflunomid og warfarin blev administreret

samtidigt. En farmakodynamisk interaktion med warfarin blev observeret med A771726 i et klinisk

farmakologisk forsøg (se nedenfor). Tæt international opfølgning og overvågning af normaliseret ratio

(INR) anbefales derfor, når warfarin eller andre coumarin antikoagulantia administreres samtidigt.

NSAID/ kortikosteroider

Såfremt patienten i forvejen behandles med NSAID og/eller kortikosteroider, kan der fortsættes

hermed efter påbegyndt behandling med leflunomid.

Andre lægemidlers effekt på leflunomid:

Colestyramin eller aktivt kul

Det anbefales, at patienter i leflunomidbehandling ikke behandles med colestyramin eller aktivt kul, da

det fremkalder et hurtig og markant fald i plasmakoncentrationen af A771726 (leflunomids aktive

metabolit, se også pkt. “5. Farmakologiske oplysninger”). Mekanismen antages at skyldes afbrydelse

af det enterohepatiske kredsløb og/eller gastrointestinal dialyse af A771726.

CYP450 hæmmere og inducere

In vitro

hæmningsforsøg i humane levermikrosomer tyder på, at cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C19 og

3A4 er involverede i leflunomids metabolisering. Et

in vivo

interaktionsforsøg med leflunomid og

cimetidin (non-specifik svag cytochrom P450 (CYP) hæmmer) viste ikke signifikant indvirkning på

A771726 eksponering. Efter samtidig indgift af enkeltdoser af leflunomid til personer, som fik

multiple doser af rifampicin (non-specifik cytochrom P450 inducer) steg peakværdierne af A771726

med ca. 40%, mens AUC ikke ændredes signifikant. Mekanismen bag denne virkning er uklar.

Leflunomids effekt på andre lægemidler:

Oral antikonception

I et forsøg, hvor leflunomid blev givet samtidig med en trifasisk oral kontraceptionstablet

indeholdende 30

g ethinyløstradiol til raske frivillige kvinder, reduceredes præparatets kontraceptive

effekt ikke, og farmakokinetikken af A771726 lå indenfor de forventede værdier. En farmakokinetisk

interaktion med orale antikonceptiva med A771726 blev observeret (se nedenfor).

Følgende farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktionsforsøg blev udført med A771726

(primære aktive metabolit af leflunomid).

Da tilsvarende lægemiddelinteraktioner ikke kan udelukkes

for leflunomid i de anbefalede doser, bør følgende forsøgsresultater og anbefalinger overvejes hos

patienter i behandling med leflunomid:

Effekt på repaglinid (CYP2C8 substrat)

Der var en stigning i den gennemsnitlige repaglinid C

og AUC (henholdsvis 1,7 og 2,4 gange), efter

gentagne doser af A771726, hvilket tyder på, at A771726 hæmmer CYP2C8

in vivo

. Derfor anbefales

kontrol af patienter med samtidig brug af lægemidler, der metaboliseres af CYP2C8 såsom repaglinid,

paclitaxel, pioglitazon eller rosiglitazon, da de kan have en højere eksponering.

Effekt på koffein (CYP1A2 substrat)

Efter gentagne doser af A771726 faldt den gennemsnitlige koffein C

og AUC (CYP1A2 substrat)

med henholdsvis 18% og 55%, hvilket tyder på, at A771726 kan være en svag inducer af CYP1A2

in

vivo

. Derfor bør lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2 (såsom duloxetin, alosetron, theophyllin

og tizanidin) anvendes med forsigtighed under behandling, da det kan føre til en reduktion af effekten

af disse produkter.

Effekt på organisk aniontransporter-3 (OAT3) substrater

Der var en stigning i den gennemsnitlige cefaclor C

og AUC (henholdsvis 1,43 og 1,54 gange),

efter gentagne doser af A771726, hvilket tyder på, at A771726 hæmmer OAT3

in vivo

. Forsigtighed

anbefales derfor ved samtidig administration med substrater af OAT3 såsom cefaclor,

benzylpenicillin, ciprofloxacin, indomethacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexat og

zidovudin.

Effekt på BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) og/eller organisk anion-transporterende

polypeptid B1 og B3 (OATP1B1/B3) substrater

Der var en stigning i den gennemsnitlige rosuvastatin C

og AUC (henholdsvis 2,65 og 2,51 gange),

efter gentagne doser af A771726. Men der var ingen synlig effekt af denne stigning i plasma

rosuvastatin på HMG-CoA reduktase aktivitet. Hvis de bruges sammen, bør dosis af rosuvastatin ikke

overstige 10 mg én gang dagligt. For andre substrater af BCRP (f.eks. methotrexat, topotecan,

sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) og OATP-familien, især HMG-CoA reduktasehæmmere

(f.eks. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), bør

samtidig administration også ske med forsigtighed. Patienterne bør overvåges nøje for tegn og

symptomer på overdreven eksponering af lægemidlerne, og reduktion af dosis af disse lægemidler bør

overvejes.

Effekt på

ral antikonception (0,03 mg ethinylestradiol og 0,15 mg levonorgestrel)

Der var en stigning i den gennemsnitlige ethinylestradiol C

og AUC

0-24

(henholdsvis 1,58 og 1,54

gange) og levonorgestrel C

og AUC

0-24

(henholdsvis 1,33 og 1,41 gange) efter gentagne doser af

A771726. Selvom denne interaktion ikke forventes at påvirke effekten af p-piller

negativt, bør typen

af oral antikonception overvejes.

Effekt på warfarin (CYP2C9 substrat)

Gentagne doser af A771726 havde ingen effekt på farmakokinetikken af S-warfarin, hvilket indikerer,

at A771726 ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9. Imidlertid blev et fald på 25% i peak International

Normalised Ratio (INR) observeret, når A771726 blev administreret samtidigt med warfarin

sammenlignet med warfarin alene. Derfor anbefales tæt INR opfølgning og overvågning, når warfarin

administreres samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Den aktive metabolit af leflunomid, A771726 mistænkes for at forårsage alvorlige medfødte

misdannelser ved indgivelse under graviditet. Leflunomid Zentiva er kontraindiceret under graviditet

(se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv antikonception under og op til 2 år efter behandlingen

(se ”pause” nedenfor) eller op til 11 dage efter behandling (se ”udvaskningsprocedure” nedenfor).

Patienten skal informeres om, at lægen ved uregelmæssigheder i menstruationscyklus eller andre tegn

på graviditet omgående skal kontaktes, så graviditetstest kan udføres. Såfremt denne er positiv, skal

læge og patient diskutere de mulige risici ved graviditeten. Det er muligt, at en hurtig sænkning af

plasmakoncentrationen af den aktive metabolit (ved gennemførelse af den nedenfor beskrevne

procedure for lægemiddelelimination) ved første tegn på udebleven menstruation kan mindske

leflunomids mulige skadevirkninger på fosteret.

I en lille, prospektiv undersøgelse hos kvinder (n=64), som uforvarende blev gravide, mens de tog

leflunomid (højst 3 uger efter undfangelse efterfulgt af en udvaskningsprocedure), blev ingen

signifikante forskelle (p=0,13) observeret i den totale hyppighed af større misdannelser (5,4%)

sammenlignet med de to sammenligningsgrupper (4,2% i sygdomsgruppen [n=108]) og 4,2% i

gruppen med raske kvinder [n=78]).

For at sikre, at fosteret ikke udsættes for toksiske koncentrationer af A771726 (fokuskoncentration

under 0,02 mg/l) anbefales en af følgende procedurer til kvinder i leflunomidbehandling, som ønsker

at blive gravide:

Pause:

A771726 plasmakoncentrationer kan forventes at være mere end 0,02 mg/l i en lang periode.

Koncentrationen kan forventes at falde til under 0,02 mg/l ca. 2 år efter behandlingen med leflunomid

er ophørt.

Efter en pause på 2 år måles plasmakoncentrationen af A771726 for første gang.

Plasmakoncentrationen af A771726 måles derefter igen efter en periode på mindst 14 dage. Hvis

begge plasmakoncentrationer er under 0,02 mg/l, kan der ikke forventes risiko for teratogen effekt.

Kontakt venligst indehaveren af markedsføringstilladelsen eller dennes lokale repræsentant (se pkt. 7)

for yderligere oplysninger omkring de praktiske forhold vedrørende prøvetagning og analyse af de

pågældende blodprøver.

Udvaskningsprocedure:

Efter ophør med leflunomidbehandling administreres:

colestyramin 8 g 3 gange dagligt i 11 dage,

eller 50 g aktivt kul 4 gange dagligt i 11 dage.

Selv efter en af ovenstående udvaskningsprocedurer er det nødvendigt, inden befrugtning at måle

plasmakoncentrationen ved 2 adskilte prøver med et interval på mindst 14 dage, og at der går en

periode på mindst 1½ måned fra første registrering af en plasmakoncentration under 0,02 mg/l.

Kvinder i den fertile alder skal informeres om, at en pause på 2 år efter behandlingsophør er påkrævet,

inden de må blive gravide. Hvis denne periode på ca. 2 år med samtidig anvendelse af en sikker

kontraceptionsmetode ikke skønnes praktisk gennemførlig, kan det anbefales profylaktisk at

gennemføre udvaskningsproceduren.

Både colestyramin og aktivt kul kan have indflydelse på absorptionen af østrogener og progesteroner,

hvorfor sikker kontraception med orale kontraceptiva ikke kan garanteres under

udvaskningsproceduren med colestyramin og aktivt kul. Anvendelse af alternative

kontraceptionsmetoder anbefales.

Amning

Dyreforsøg indikerer, at leflunomid og dets metabolitter passerer over i mælk. Ammende kvinder må

derfor ikke behandles med leflunomid.

Fertilitet

Resultater af fertilitetsstudier hos dyr har ikke vist indvirkning på fertiliteten hos hanner og hunner,

men negative virkninger på de hanlige kønsorganer sås i toksicitetsstudier efter gentagne doser (se pkt.

5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

I tilfælde af bivirkninger som svimmelhed kan patientens evne til at koncentrere sig og reagere på

passende måde være nedsat. I sådanne tilfælde bør patienten ikke føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger ved behandling med leflunomid er: let blodtryksstigning,

leukopeni, paræstesi, hovedpine, svimmelhed, diarré, kvalme, opkastning, gener fra mundslimhinden,

(f.eks. aftøs stomatitis, mundsår), abdominalsmerter, øget hårtab, eksem, udslæt (inklusive

makulopapuløst udslæt), pruritus, tør hud, seneskedehindebetændelse, øget kreatinkinase, anoreksi,

vægttab (sædvanligvis ubetydeligt), asteni, milde allergiske reaktioner og stigning i leverparametre

(aminotransferaser særligt ALAT), mindre hyppigt gamma-GT, basisk fosfatase og bilirubin).

Klassifikation af forventede bivirkningsfrekvenser:

Meget almindelig (

1/10); almindelig (≥1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥1 /10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (<1 /10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet i rækkefølge efter hvor alvorlige, de

er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

alvorlige infektioner inklusive sepsis, som kan være letal.

Som andre lægemidler med immunsuppresiv effekt kan leflunomid forøge modtageligheden for

infektioner, inklusive opportunistiske infektioner (se også pkt. 4.4). Derfor kan den samlede forekomst

af infektioner forøges (specielt rinit, bronkit og pneumoni).

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Risikoen for malignitet, særligt lymfoproliferative lidelser, øges ved samtidig behandling med visse

immunsuppressive stoffer.

Blod og lymfesystem

Almindelig:

leukopeni (leukocytter > 2 G/L)

Ikke almindelig:

anæmi, let trombocytopeni (trombocytter < 100 G/L)

Sjælden:

pancytopeni (formentlig via en antiproliferativ mekanisme)

leukopeni (leukocytter < 2 G/L), eosinofili

Meget sjælden:

agranulocytose.

Nylig, samtidig eller umiddelbart efterfølgende anvendelse af potentielt myelotoksiske stoffer kan

være forbundet med øget risiko for hæmatologiske bivirkninger.

Immunsystemet:

Almindelig:

lette allergiske reaktioner

Meget sjælden:

svære anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, vasculitis inklusive kutan

nekrotiserende vasculitis.

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

øget kreatinkinase

Ikke almindelig:

hypokaliæmi, hyperlipidæmi, hypofosfatæmi

Sjælden:

forhøjet LDH

Ikke kendt:

hypourikæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

angst

ervesystemet

Almindelig:

paræstesi, hovedpine, svimmelhed, perifer neuropati

Hjerte

Almindelig:

lettere blodtryksforhøjelse

Sjælden:

alvorlig blodtryksforhøjelse

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden:

interstitial lungesygdom (inklusive interstitial pneumonitis) som kan være letal.

Ikke kendt:

pulmonal hypertension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

colitis, herunder mikroskopisk colitis, såsom lymfocytær colitis, kollagenøs

colitis,

diarré, kvalme, opkastning, påvirkning af mundslimhinden (f.eks. aftøs

stomatit, mundsår), abdominalsmerter

Ikke almindelig:

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

pancreatitis

Lever og galdeveje

Almindelig:

forhøjede leverparametre (aminotransferaser (specielt ALAT), mindre hyppigt

gammaglutamyltransferase, basisk fosfatase, bilirubin).

Sjælden:

hepatitis, gulsot, kolestase.

Meget sjælden:

svær leverskade som f.eks. leversvigt og akut hepatisk nekrose, som kan være

letal

Hud og subkutane væv

Almindelig:

øget hårtab, eksem, udslæt (inklusive makulopapuløst udslæt), kløe, tør hud

Ikke almindelig:

urticaria

Meget sjælden:

toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme

Ikke kendt:

kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis, forværring af psoriasis,

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske reaktioner (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

seneskedehindebetændelse

Ikke almindelig:

seneruptur

Nyrer og urinveje

Ikke kendt:

nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt:

marginalt (reversibelt) fald i spermkoncentration, totalt spermtal og hurtig

progressiv spermmotilitet.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

anoreksi, vægttab (sædvanligvis ubetydeligt), asteni

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Der har været rapporter om kronisk overdosering hos patienter, som har taget Leflunomid Zentiva i

daglige doser op til 5 gange den anbefalede daglige dosis og rapporter om akut overdosering hos

voksne og børn. I hovedparten af rapporterne om overdosering blev der ikke rapporteret bivirkninger.

Bivirkninger som var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for leflunomid var: mavesmerter,

kvalme, diarre, forhøjede leverenzymer, anæmi, leukopeni, kløe og udslæt.

Behandling

I tilfælde af overdosering eller toksicitet anbefales det at give colestyramin eller aktivt kul for at

fremme udskillelsen. Colestyramin givet oralt i doser på 8 g 3 gange daglig i 1 døgn til 3 raske

frivillige forsøgspersoner reducerede plasmakoncentrationen af A771726 med ca. 40% i løbet af

24 timer og 49-65% i løbet af 48 timer.

Indgift af aktivt kul (suspension ud fra pulver) oralt eller via sonde (50 g hver 6. time i 24 timer) har

vist sig at reducere plasmakoncentrationen af den aktive metabolit, A771726, med 37% i løbet af

24 timer og med 48% i løbet af 48 timer.

Disse udvaskningsprocedurer kan gentages, hvis det er klinisk påkrævet.

Forsøg med både hæmodialyse og CAPD (Chronic ambulatory peritoneal dialysis) tyder på at

A771726, den primære metabolit af leflunomid ikke kan dialyseres.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva, ATC-kode: L04AA13.

Human farmakologi

Leflunomid er et sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel med antiproliferative egenskaber.

Dyrefarmakologi

Leflunomid er effektivt i dyremodeller af artrit såvel som af andre autoimmune lidelser, allergi og

transplantation, især hvis det gives i den sensibiliserende fase. Leflunomid har kun effekt over for

allergener under sensibilisering men ikke ved udviklet allergi. Det har

immunmodulerende/immunsuppressive karakteristika, virker som et antiproliferativt stof og har

antiinflammatoriske egenskaber. Leflunomid har i dyremodeller af autoimmune sygdomme udvist de

mest beskyttende virkninger, hvis det blev givet i sygdomsforløbets tidlige fase.

In vivo

metaboliseres det hurtigt og næsten fuldstændigt til A771726, der er aktivt

in vitro,

og som

antages at være ansvarlig for den terapeutiske effekt.

Virkningsmekanisme

A771726, der er leflunomids aktive metabolit, hæmmer det humane enzym

dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) og udviser antiproliferativ aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Reumatoid artrit

Effekten af Leflunomid Zentiva i behandlingen af reumatoid artrit er vist i 4 kontrollerede forsøg (1 i

fase II og 3 i fase III). I fase II forsøget, forsøg YU203, blev 402 forsøgspersoner med aktiv reumatoid

artrit randomiseret til placebo (n = 102), leflunomid 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) eller 25 mg daglig

(n = 104). Behandlingsvarighed var 6 måneder.

Alle leflunomid-patienter i fase III forsøgene fik en initialdosis på 100 mg i 3 dage.

I forsøg MN301 blev 358 forsøgspersoner med reumatoid artrit randomiseret til leflunomid 20 mg

daglig (n = 133), sulfasalazin 2 g daglig (n = 133) eller placebo (n = 92). Behandlingsvarighed var

6 måneder.

Forsøg MN303 var en valgfri 6-måneders blindet fortsættelse af MN301 uden placeboarmen, hvilket

gav en 12 måneders sammenligning af leflunomid og sulfasalazin.

I forsøg MN302 blev 999 forsøgspersoner med aktiv reumatoid artrit randomiseret til leflunomid

20 mg daglig (n = 501) eller methotrexat 7,5 mg ugentlig stigende til 15 mg ugentlig (n = 498).

Supplement med folininsyre var valgfri, og anvendtes kun til 10% af patienterne. Behandlingsvarighed

var 12 måneder.

I forsøg US301 blev 482 forsøgspersoner med aktiv reumatoid artrit randomiseret til leflunomid 20 mg

daglig (n = 182), methotrexat 7,5 mg ugentlig stigende til 15 mg ugentlig (n = 182), eller placebo (n =

118). Alle patienter fik folininsyre 1 mg 2 gange daglig. Behandlingsvarighed var 12 måneder.

Leflunomid var ved døgndoser på mindst 10 mg (10-25 mg i forsøg YU203, 20 mg i forsøg MN301

og US301) statistisk signifikant bedre end placebo til at reducere tegn og symptomer på reumatoid

artrit i alle 3 placebokontrollerede forsøg. ACR (American College of Rheumatology) responsraten i

forsøg YU203 var 27,7% for placebo, 31,9% for 5 mg, 50,5% for 10 mg og 54,4% for 25 mg daglig. I

fase III forsøgene var ACR-responsraterne for leflunomid 20 mg daglig

versus

placebo 54,6%

versus

28,6% (forsøg MN301) og 49,4%

versus

26,3% (forsøg US301). Efter 12 måneder med aktiv

behandling var ACR-responsraterne hos leflunomidpatienterne 52,3% (forsøg MN301/303), 50,5%

(forsøg MN302) og 49,4% (forsøg US301) sammenlignet med 53,8% (forsøg MN301/303) hos

sulfasalazin-patienterne, og henholdsvis 64,8% (forsøg MN302) og 43,9% (forsøg US301) hos

methotrexat-patienterne. I forsøg MN302 havde leflunomid signifikant mindre effekt end methotrexat.

I forsøg US301 sås ingen signifikante forskelle mellem leflunomid og methotrexat, hvad angår de

primære effektparametre. Der sås ingen forskelle mellem leflunomid og sulfasalazin (forsøg MN301).

Effekten af leflunomidbehandlingen sås efter 1 måned, og den stabiliserede sig efter 3-6 måneder og

forsatte gennem hele behandlingsforløbet.

Et randomiseret dobbelt-blind, parallelgruppe non-inferior forsøg sammenlignede den relative effekt

af to forskellige daglige vedligeholdelsesdoser på leflunomid, 10 mg og 20 mg. Det kan konkluderes

fra resultaterne, at effekten på 20 mg vedligeholdelsesdosis var mere favorabel. På den anden side

favoriserede sikkerhedsresultaterne den 10 mg daglige vedligeholdelsesdosis.

Pædiatrisk population

Leflunomid blev undersøgt i et single, multicenter, randomiseret dobbelt-blind, aktiv-kontrol forsøg i

94 patienter (47 i hver arm) med polyartikulært forløb af børnegigt. Patienterne var 3-17 år gamle med

et aktivt polyartikulært forløb af børnegigt (JRA) uanset starttype og ikke forud testet overfor

methotrexat eller leflunomid. I dette studiet var start- og vedligeholdelsesdosis af leflunomid baseret

på 3 vægtkategorier: <20 kg, 20-40 kg og >40kg. Efter 16 ugers behandling var forskellen i

responsraterne statistisk signifikant til methotrexats fordel til børnegigt ”definition of improvement

(DOI)” ≥30 % (p=0,02 %). Dette respons blev vedligeholdt gennem 48 uger (se pkt. 4.2).

Mønsteret af bivirkninger ved leflunomid og methotrexat synes at være ens. Dog har doseringen til

lette individer resulteret i en relativ lav eksponering over for leflunomid (se pkt. 5.2). Disse data giver

derfor ikke en effektiv og sikker dosisanbefaling.

Arthritis psoriatica

Effekten af Leflunomid Zentiva blev vist i et kontrolleret randomiseret dobbeltblindt forsøg 3L01 med

188 patienter med arthritis psoriatica, behandlet med 20mg/dag. Behandlingsvarigheden var 6

måneder.

Leflunomid 20 mg/dag var signifikant bedre end placebo til at reducere arthritis symptomerne hos

patienter med arthritis psoriatica: PsARC respons (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) var

59% i leflunomidgruppen og 29,7 % i placebogruppen ved 6 måneder (p< 0,0001). Effekten af

leflunomid på forbedring af funktion og på reduktion af sår på huden var beskeden.

Postmarketing-studier

Et randomiseret studie undersøgte den kliniske responsrate hos DMARD-naïve patienter med tidlig

reumatoid artrit (n=121), som i to parallelle grupper enten fik 20 mg eller 100 mg leflunomid i den

indledende tre dage lange dobbeltblinde periode. Den indledende periode blev efterfulgt af en åben

vedligeholdelsesperiode på tre måneder, gennem hvilken begge grupper fik 20 mg leflunomid daglig.

Ingen gradvis overordnet fordel blev observeret ved anvendelse af startdosisregime hos populationen i

studiet. Sikkerhedsdata fra de to behandlingsgrupper var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil for leflunomid; imidlertid tenderede hyppigheden af gastrointestinale bivirkninger og

forhøjede leverenzymer at være højere hos patienter, som fik startdosis på 100 mg leflunomid.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Leflunomid omdannes hurtigt til den aktive metabolit, A771726, via ”first pass”-metabolisme

(ringåbning) i tarmvæggen og leveren. I et forsøg med radioaktivt mærket

C-leflunomid hos tre raske

forsøgspersoner genfandt man ikke uomdannet leflunomid i plasma, urin og fæces. I andre forsøg er

plasmakoncentrationer af uomdannet leflunomid sjældent blevet genfundet, og da i

plasmakoncentrationer i ng/ml. A771726 var den eneste radioaktivt mærkede metabolit, som blev

genfundet i plasma. Denne metabolit er ansvarlig for praktisk talt hele Leflunomid Zentivas

in vivo

effekt.

Absorption

Udskillelsesdata fra

C-forsøget tyder på, at mindst ca. 82-95 % af en dosis absorberes. Tid til

maksimal serumkoncentration af A771726 er meget varierende. Maksimale plasmakoncentrationer

kan indtræde mellem 1-24 timer efter indgift af enkeltdosis. Leflunomid kan tages i forbindelse med et

måltid, idet absorptionen er uændret, hvad enten patienten er fastende eller ej. På grund af den lange

halveringstid af A771726 (ca. 2 uger), blev der i kliniske forsøg givet en initialdosis på 100 mg i

3 dage for at opnå hurtig steady-state koncentrationer af A771726. Uden en initialdosis regner man

med, at steady-state plasmakoncentrationer først vil kunne opnås efter næsten 2 måneders behandling.

I forsøg med gentagen dosering til patienter med reumatoid artrit er de farmakokinetiske parametre for

A771726 lineære i doseringsintervallet 5-25 mg. I disse forsøg hænger den kliniske effekt tæt sammen

med plasmakoncentrationen af A771726 og den daglige dosis af leflunomid. Ved dosisniveauet på

20 mg/døgn er den gennemsnitlige plasmakoncentration af A771726 ved steady-state ca. 35

g/ml.

Ved steady-state akkumuleres plasmakoncentrationerne 33-35 gange sammenlignet med enkeltdosis.

Distribution

I humant plasma er A771726 i udtalt grad proteinbundet (albumin). Den ubundne fraktion af A771726

er ca. 0,62%. Bindingen af A771726 er lineær i det terapeutiske koncentrationsinterval. Bindingen af

A771726 synes let nedsat og mere variabel i plasma fra patienter med reumatoid artrit eller kronisk

nyreinsufficiens. Den udtalte proteinbinding af A771726 kan føre til forskydning af andre lægemidler

med høj binding.

In vitro

plasmaproteinbindings-interaktionsforsøg med warfarin i klinisk relevante

koncentrationer viser dog ingen interaktion. Tilsvarende forsøg viser, at ibuprofen og diclofenac ikke

forskyder A771726, hvorimod den ubundne fraktion af A771726 stiger 2-3 gange ved tilstedeværelse

af tolbutamid. A771725 forskyder ibuprofen, diclofenac og tolbutamid, men den ubundne fraktion af

disse lægemidler øges kun med 10-50%. Der er intet, der tyder på, at disse virkninger er klinisk

relevante. I overensstemmelse med den udtalte proteinbinding har A771726 et lille fordelingsvolumen

(ca. 11 liter). Der sker ingen præference-optagelse i erytrocytterne.

Biotransformation

Leflunomid metaboliseres til 1 primær (A771726) og mange mindre væsentlige metabolitter herunder

TFMA (4-trifluoromethylanilin). Den metaboliske biotransformation af leflunomid til A771726 og

efterfølgende metabolisering af A771726 kontrolleres ikke af et enkelt enzym, og den har vist sig at

finde sted i mikrosomale og cytosolisk cellulære fraktioner. Interaktionsforsøg med cimetidin (non-

specifik cytochrom P450 hæmmer) og rifampicin (non-specifik cytochrom P450 inducer) tyder på, at

CYP enzymer

in vivo

kun er ansvarlig for en lille del af metaboliseringen af leflunomid.

Elimination

Elimination af A771726 er langsom og er kendetegnet ved en tilsyneladende clearance på ca. 31 ml/t.

Eliminationshalveringstiden hos patienter er ca. 2 uger. Efter indgift af radioaktivt mærkede doser af

leflunomid, udskiltes lige store mængder radioaktivitet i fæces, formentlig via biliær elimination, og i

urin. A771726 kunne stadig genfindes i urin og fæces 36 dage efter indgift af enkeltdosis. De

væsentligste metabolitter i urinen var glukoronidprodukter afledt af leflunomid (især opsamlet i tiden

0-24 timer) og et oxanilderivat af A771726. Den væsentligste komponent i fæces var A771726.

Indgift af en oral suspension af aktivt kul eller colestyramin til mennesker fører til en hurtig og

markant øgning i eliminationen af A771726 og fald i plasmakoncentrationen (se pkt. “4.9”). Dette

skyldes formentlig en gastrointestinal dialysemekanisme og/eller en afbrydelse af det enterohepatiske

kredsløb.

Nedsat nyrefunktion

Leflunomid som oral enkeltdosis på 100 mg er blevet givet til 3 hæmodialysepatienter og 3 patienter i

kontinuerlig peritonealdialyse (CAPD). Farmakokinetikken af A771726 hos CAPD-patienter syntes at

svare til den hos raske frivillige forsøgspersoner. En hurtigere elimination af A771726, som ikke

skyldtes ekstraktion af lægemidlet i dialysatet, blev observeret hos hæmodialyse-patienter.

Nedsat leverfunktion

Data vedrørende behandling af patienter med leverinsufficiens er ikke tilgængelige. Den aktive

metabolit, A771726, er i høj grad proteinbundet og elimineres via hepatisk metabolisering og biliær

sekretion. Disse processer kan muligvis påvirkes af hepatisk dysfunktion.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af A771726 efter oral administration af leflunomid er blevet undersøgt i 73

pædiatri patienter med polyartikulært forløb af børnegigt (JRA), som var i alderen 3 til 17 år.

Resultaterne af en befolkningsfarmakokinetik analyse af disse forsøg har vist at pædiatriske patienter

med en legemesvægt

40 kg har en reduceret systemisk eksponering (målt ved C

) af A771726 i

forhold til voksne patienter med rheumatoid artrit (se pkt. 4.2).

Ældre

Farmakokinetiske data på ældre (> 65 år) er begrænsede, men svarer til farmakokinetikken hos yngre

voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Leflunomid indgivet oralt og intraperitonealt er undersøgt i akutte toksicitetsforsøg på mus og rotter.

Gentagen oral indgift af leflunomid til mus i op til 3 måneder, og til rotter og hunde i op til 6 måneder

og aber i op til 1 måned viste, at de overvejende målorganer for toksicitet var rygmarv, blod, mave-

tarmkanalen, hud, milt, thymus og lymfekirtler. De primære virkninger er anæmi, leukopeni, fald i

trombocyttal og panmyelopati, hvilket afspejler stoffets primære virkningsmekanisme (hæmning af

DNA-syntesen). Hos rotter og hunde er set Heinz-legemer og/eller Howell-Jones legemer. Andre

påvirkninger af hjerte, lever, cornea og luftveje kan forklares med infektioner på grund af

immunsuppression. Toksicitet på dyr er set ved doser svarende til de terapeutiske doser til mennesker.

Leflunomid er ikke mutagent. Den mindre metabolit TFMA (4-trifluoromethylamilin) har dog

in vitro

forårsaget klastogenicitet og punktmutationer, hvorimod der er utilstrækkelig information tilgængelig

hvad angår dets potentielle mulighed for også at udøve denne effekt

in vivo

I et carcinogenicitetsforsøg på rotter udviste leflunomid ingen carcinogene egenskaber. I et

carcinogenicitetsforsøg på mus sås øget forekomst af malignt lymfom hos hanner i den gruppe, der fik

højeste dosis, hvilket anses at skyldes leflunomids immunsupprimerende aktivitet. Hos hunmus sås en

dosisafhængig øget forekomst af bronkiole-alveolære adenomer og lungecarcinomer. Betydningen af

disse fund på mus for den kliniske anvendelse af leflunomid er endnu ikke klarlagt.

Leflunomid er ikke antigent i dyremodeller.

Leflunomid er embryotoksisk og teratogent hos rotter og kaniner ved doser i det terapeutiske

dosisinterval til mennesker og i toksicitetsforsøg med gentagen dosering er set bivirkninger på de

mandlige forplantningsorganer. Fertiliteten blev ikke nedsat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Majsstivelse

Povidon (E 1201)

Crospovidon, (E 1202)

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat (E 470b)

Lactosemonohydrat

Filmovertræk:

Talcum (E 553b)

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blister:

Opbevares i den originale yderpakning.

Tabletbeholder:

Hold tabletbeholderen tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blister:

Aluminium/aluminium blister. Pakningsstørrelse: 30 og 100 filmovertrukne

tabletter.

Tabletbeholder:

100 ml HDPE-bredhalset tabletbeholder, med skruelåg og integreret

fugtbeholder indeholdende enten 30 eller 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Tjekkiet

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/604/001-004

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. januar 2010

Dato for seneste fornyelse: 8. januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Leflunomid Zentiva 20 mg filmovertrukket tablet

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 20 mg leflunomid.

Hjælpestof som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 72 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Gullig til okkerfarvet trekantet filmovertrukken tablet, præget med ZBO på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Leflunomid er indiceret ved behandling af voksne patienter med

aktiv reumatoid artrit som et sygdomsmodificerende antireumatisk middel ("Disease-Modifying

Antirheumatic Drug", DMARD).

aktiv arthritis psoriatica.

Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD’er (f.eks.

methotrexat) kan være forbundet med en øget risiko for alvorlige bivirkninger, hvorfor iværksættelse

af leflunomidbehandling nøje må overvejes med hensyn til disse risiko/benefit aspekter.

Endvidere kan det at skifte fra leflunomid til et andet DMARD uden at følge udvaskningsproceduren

(se pkt. 4.4) også øge risikoen for alvorlige bivirkninger selv lang tid efter præparatskiftet.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør initieres og overvåges af specialister med særligt kendskab til behandling af

reumatoid artrit og arthritis psoriatica.

Alanin-aminotransferase (ALAT), eller serum-glutamopyruvattransferase (SGPT) og det fulde

blodbillede inklusive leukocytdifferentialtælling og trombocyttal skal kontrolleres samtidigt med og

med samme hyppighed:

inden behandlingsstart med leflunomid

hver anden uge i de første 6 måneders behandling, og

herefter hver 8. uge (se pkt. 4.4).

Dosering

Reumatoid artrit: Leflunomidbehandling indledes sædvanligvis med en startdosis på 100 mg

en gang daglig i 3 dage. Udeladelse af startdosis kan nedsætte risikoen for bivirkninger (se

pkt. 5.1).

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 10-20 mg leflunomid en gang daglig afhængigt af

sygdommens sværhedsgrad (aktivitet).

Arthritis psoriatica: Leflunomidbehandling indledes med en startdosis på 100 mg en gang

daglig i 3 dage.

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 20 mg en gang daglig (se pkt. 5.1).

Den terapeutisk effekt sætter sædvanligvis ind efter 4-6 uger, og kan forbedres yderligere i op til 4-

6 måneder.

Dosisjustering anbefales ikke til patienter med let nyreinsufficiens.

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter over 65 år.

Pædiatriske patienter

Leflunomid Zentiva anbefales ikke til behandling af patienter under 18 år, da sikkerhed og virkning

ved juvenil reumatoid artrit (JRA) ikke er blevet fastslået (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

Leflunomid Zentiva tabletter er til oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med tilstrækkelig

væske. Absorptionen af leflunomid påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed (specielt tidligere Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

erythema multiforme) over for det aktive stof, den primære aktive metabolit teriflunomid eller

over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Patienter med nedsat leverfunktion,

Patienter med svær immundefekt, f.eks. aids,

Patienter med alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion eller markant anæmi, leukopeni, neutropeni

eller trombocytopeni, som skyldes andre årsager end reumatoid artrit eller arthritis psoriatica,

Patienter med alvorlige infektioner (se pkt. 4.4),

Patienter med moderat til svær nyreinsufficiens, da der ikke findes tilstrækkelig klinisk erfaring

hos denne patientgruppe,

Patienter med svær hypoproteinæmi, f.eks. ved nefrotisk syndrom,

Gravide kvinder eller kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception under

behandling med leflunomid og efterfølgende så længe, plasmakoncentrationerne af den aktive

metabolit er over 0,02 mg/l (se pkt. 4.6). Graviditet skal udelukkes, inden behandling med

leflunomid påbegyndes.

Ammende kvinder (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig administration af hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD’er (f.eks. methotrexat) er

ikke tilrådelig.

Leflunomids aktive metabolit, A771726, har en lang halveringstid på sædvanligvis 1-4 uger. Alvorlige

bivirkninger kan forekomme selv efter ophør med leflunomid behandlingen (f.eks. hepatotoksisitet,

hæmatotoksisitet eller allergiske reaktioner, se nedenfor). Såfremt sådanne bivirkninger optræder eller

hvis A771726 af eller anden årsag behøves clearet fra kroppen hurtigt, skal udvaskningsproceduren

følges. Proceduren kan gentages hvis klinisk nødvendigt.

Hvad angår udvaskningsprocedure og andre anbefalede forholdsregler i tilfælde af ønsket eller

utilsigtet graviditet se pkt. 4.6.

Leverreaktioner

Sjældne tilfælde af svær leverskade, heraf nogle letalt forløbende, har været rapporteret i forbindelse

med behandling med leflunomid. Størstedelen af de rapporterede tilfælde opstod indenfor de første

6 måneders behandling. Samtidig behandling med andre hepatotoksiske præparater var hyppigt

forekommende. Det er væsentligt, at de anbefalede monitoreringsretningslinjer følges nøje.

ALAT skal kontrolleres inden behandling med leflunomid påbegyndes med samme hyppighed som det

fulde blodbillede (hver anden uge) i de første 6 måneder og derefter hver 8. uge.

I tilfælde af ALAT-værdier mellem 2 og 3 gange det øvre normalområde, kan dosisreduktion fra

20 mg til 10 mg overvejes, og der bør foretages ugentlige kontroller. Hvis ALAT (SGPT) forbliver

forhøjet med mere end 2 gange det øvre normalområde, eller hvis ALAT stiger til mere end 3 gange

det øvre normalområde, skal leflunomidbehandlingen seponeres og en udvaskningsprocedure skal

initieres. Det anbefales at fortsætte kontrollen af leverenzymer efter seponering af leflunomid-

behandlingen, indtil leverenzymniveauet er normaliseret

Som følge af en potentiel risiko for additive hepatotoxiske virkninger anbefales det, at

alkoholindtagelse undgås under behandling med leflunomid.

Da den aktive leflunomid-metabolit, A771726, er udtalt proteinbundet og udskilles via hepatisk

metabolisme og biliær sekretion, kan det forventes, at plasmakoncentrationen af A771726 vil være

øget hos patienter med hypoproteinæmi. Leflunomid Zentiva er kontraindiceret til patienter med svær

hypoproteinæmi eller nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Hæmatologiske reaktioner

ALAT skal sammen med fuldt blodbillede inkl. leukocytdifferentialtælling samt trombocyttal skal

kontrolleres før behandling med leflunomid påbegyndes, såvel som hver 2. uge i behandlingens første

6 måneder og herefter hver 8. uge.

Hos patienter med eksisterende anæmi, leukopeni, og/eller trombocytopeni og hos patienter med

nedsat knoglemarvsfunktion eller patienter med risiko for knoglemarvssuppression er risikoen for

hæmatologiske forstyrrelser øget. Hvis sådanne reaktioner opstår, bør udvaskning (se nedenfor)

overvejes for at reducere plasmakoncentrationen af A771726.

I tilfælde af alvorlige hæmatologiske reaktioner inkl. pancytopeni skal Leflunomid Zentiva og anden

samtidig behandling med myelosuppresive lægemidler seponeres og leflunomid

udvaskningsproceduren påbegyndes.

Kombinationer med anden behandling

Samtidig anvendelse af leflunomid og antimalariamidler, som benyttes ved reumatiske sygdomme

(f.eks. chloroquin og hydroxychloroquin), intramuskulært eller oralt guld, Penicillamin, azathioprin og

andre immunsuppressive lægemidler, inklusive

tumor nekrosis faktor

alfa-hæmmere er på nuværende

tidspunkt ikke tilstrækkeligt undersøgt i randomiserede forsøg (dog undtaget methotrexat, se pkt. 4.5).

Risikoen ved kombinationsbehandling især som langtidsbehandling er ikke kendt. Da en sådan

behandling kan føre til additiv og endda synergistisk toksicitet (f.eks. hepato- eller hæmatotoksicitet),

er kombination med andre DMARD’er (f.eks. methotrexat) ikke tilrådelig.

Samtidig anvendelse af teriflunomid og leflunomid anbefales ikke, da leflunomid er stamforbindelsen

af teriflunomid.

Skift til andre behandlinger

Da leflunomid er i kroppen i lang tid, kan det at skifte til et andet DMARD (f.eks. methotrexat) uden

at foretage udvaskningsproceduren (se nedenfor) eventuelt føre til additiv risiko selv lang tid efter

præparatskiftet (dvs. kinetiske interaktioner, organtoksicitet).

På lignende måde kan nylig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske lægemidler (f.eks.

methotrexat) give flere bivirkninger, hvorfor iværksættelse af leflunomidbehandling skal nøje

overvejes med hensyn til disse risiko/benefit aspekter og mere omhyggelig kontrol i den første periode

efter præparatskiftet anbefales.

Hudreaktioner

I tilfælde af ulcerøs stomatit bør behandling med leflunomid seponeres.

Meget sjældne tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske reaktioner (DRESS) er blevet rapporteret hos

patienter i behandling med leflunomid. Så snart der ses hud- og/eller slimhindereaktioner, som giver

mistanke om sådanne alvorlige reaktioner, skal Leflunomid Zentiva og alle øvrige behandlinger, som

kan give sådanne reaktioner, seponeres, og leflunomid "wash-outudvaskningsprocedure skal straks

påbegyndes. En fuldstændig udvaskning ("

wash-out

") er af afgørende betydning i sådanne tilfælde. I

sådanne situationer er fornyet behandling med leflunomid kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pustuløs psoriasis samt forværring af psoriasis er blevet rapporteret efter behandling med leflunomid.

Seponering kan overvejes afhængigt af patientens sygdom og anamnese.

Infektioner

Det er kendt, at lægemidler med immunsupprimerende egenskaber som leflunomid kan gøre

patienterne mere modtagelige over for infektioner inklusive opportunistiske infektioner. Infektioner

kan få et mere alvorligt forløb og kan derfor kræve tidlig og intensiv behandling. Såfremt der

indtræder svære, ukontrollerbare infektioner, kan det blive nødvendigt at afbryde

leflunomidbehandlingen, og foretage en udvaskningsprocedure som beskrevet nedenfor.

Der er indrapporteret sjældne tilfælde af progressiv multifokal leukoencelopati (PML) hos patienter,

der får leflunomid og andre immunsuppressiva.

Før behandlingen påbegyndes, skal alle patienter undersøges for aktiv og inaktiv ("latent") tuberkulose

i henhold til lokale anbefalinger. Dette kan omfatte sygehistorie, mulig tidligere kontakt med

tuberkulose, og/eller passende screening, såsom røntgenbillede af lunger, tuberkulintest og/eller

interferon gamma-frigivelsesanalyse, hvis relevant. Den ordinerende læge gøres opmærksom på

risikoen for falsk negative resultater af tuberkulinhudtest, især hos patienter, der er alvorligt syge eller

immunsupprimerede. Patienter med tuberkulose i anamnesen bør følges nøje på grund af risikoen for

reaktivering af infektionen.

Luftvejsreaktioner

Interstitiel lungesygdom samt sjældne tilfælde af pulmonal hypertension er rapporteret under

behandling med leflunomid (se pkt. 4.8). Risikoen for interstitiel lungesygdom og pulmonal

hypertension kan være øget hos patienter med interstitiel lungesygdom i anamnesen.

Interstitiel lungesygdom er en potentielt dødelig sygdom, som kan opstå akut under behandling.

Symptomer fra lungerne, såsom hoste og dyspnø, kan være grund til at stoppe behandlingen og

foretage yderligere undersøgelser efter behov.

Perifer neuropati

Perifer neuropati er rapporteret hos patienter i behandling med Leflunomid Zentiva. De fleste patienter

kom i bedring efter seponering af Leflunomid Zentiva. Dog sås en bred variabilitet i resultatet af

seponeringen: hos nogle patienter forsvandt neuropatien, mens andre patienter havde vedvarende

symptomer. Alder over 60 år, samtidig behandling med neurotoksisk medicin samt diabetes kan øge

riskikoen for perifer neuropati. Hvis en patient i behandling med Leflunomid Zentiva udvikler perifer

neuropati, bør det overvejes at seponere behandlingen og iværksætte udvaskningsproceduren (se pkt.

4.4).

Colitis

Ved behandling med leflunomid er beskrevet colitis, herunder mikroskopisk colitis. Ved kronisk diarré

af ukendt årsag i forbindelse med leflunomidbehandling skal patienten udredes med passende

diagnostiske procedurer.

Blodtryk

Blodtryk skal kontrolleres før behandling med leflunomid påbegyndes og derefter regelmæssigt.

Formering (anbefalinger for mænd)

Mandlige patienter skal være opmærksomme på risikoen for føtal toksicitet overført fra mandlig

partner. Der skal anvendes sikker kontraception under behandling med leflunomid.

Der er ingen specifikke oplysninger om risikoen for føtal toksicitet overført fra mandlig partner.

Dyreforsøg, som skal vurdere denne særlige risiko, er endnu ikke gennemført. For at mindske den

potentielle risiko bør mænd, som ønsker at blive fædre, overveje at stoppe behandlingen med

leflunomid og tage colestyramin 8 g 3 gange daglig i 11 dage eller 50 g aktivt kul 4 gange daglig i

11 dage.

I begge tilfælde måles plasmakoncentrationen af A771726 herefter for første gang.

Plasmakoncentrationen af A771726 måles derefter igen efter en periode på mindst 14 dage. Hvis

begge plasmakoncentrationsmålinger er under 0,02 mg/l og efter en pause på mindst 3 måneder er

risikoen for føtal toksicitet meget lille.

Udvaskningsprocedure

Colestyramin 8 g administreres 3 gange daglig. Alternativt administreres 50 g aktivt kul 4 gange

dagligt. Varigheden af en total udvaskning er sædvanligvis 11 dage. Varigheden kan modificeres

afhængig af kliniske og laboratoriemæssige variable.

Lactose

Leflunomid Zentiva indeholder lactose. Patienter med sjældne arveligt betingede problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

Interferens med fastsættelse af ioniserede calciumniveauer

Målingen af ioniserede caliumniveauer kan vise fejlagtige reducerede værdier under behandling med

leflunomid og/eller teriflunomid (leflunomids aktive metabolit), afhængigt af typen af apparat, der

anvendes til analyse af ioniseret calcium (f.eks. blodgasanalyseapparat). Derfor skal der stilles

spørgsmålstegn ved sandsynligheden for observerede reducerede ioniserede calciumniveauer hos

patienter under behandling med leflunomid eller teriflunomid. I tilfælde af tvivlsomme målinger

anbefales det at fastsætte den samlede koncentration af albuminkorrigeret serumcalcium.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Et øget antal bivirkninger kan ses i tilfælde af nylig eller samtidig anvendelse af hepatotoksiske eller

hæmatotoksiske lægemidler, eller såfremt leflunomidbehandlingen efterfølges af behandling med

sådanne lægemidler uden forudgående udvaskningsperiode (se også vejledning vedrørende

kombination med anden behandling, pkt. 4.4). Derfor anbefales mere omhyggelig kontrol af

leverenzymer og hæmatologiske parametre i den første periode efter præparatskiftet.

Methotrexat

I et mindre forsøg (n=30), hvor leflunomid (10-20 mg daglig) blev givet samtidig med methotrexat

(10-25 mg ugentlig), sås en 2-3 gange forhøjelse af leverenzymer hos 5 ud af 30 patienter. Alle

forhøjelser blev normaliseret, 2 efter fortsat behandling med begge lægemidler og 3 efter seponering

af leflunomid. En forhøjelse på mere end 3 gange sås hos andre 5 patienter. Alle disse normaliseredes

også, 2 efter fortsat behandling med begge lægemidler og 3 efter seponering af leflunomid.

Hos patienter med reumatoid artrit sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem leflunomid (10-

20 mg daglig) og methotrexat (10-25 mg ugentlig).

Vaccinationer

Der findes ikke data på sikkerhed og effekt af vaccinationer givet under leflunomidbehandling.

Vaccination med levende svækkede vacciner kan derfor ikke anbefales. Den lange halveringstid af

leflunomid skal tages i betragtning, når vaccination med levende svækket vaccine til patienter, som er

stoppet med Leflunomid Zentiva, overvejes.

Warfarin

og andre coumarin antikoagulantia

Der er rapporteret tilfælde af øget prothrombintid, når leflunomid og warfarin blev administreret

samtidigt. En farmakodynamisk interaktion med warfarin blev observeret med A771726 i et klinisk

farmakologisk forsøg (se nedenfor). Tæt international opfølgning og overvågning af normaliseret ratio

(INR) anbefales derfor, når warfarin eller andre coumarin antikoagulantia administreres samtidigt.

NSAID/ kortikosteroider

Såfremt patienten i forvejen behandles med NSAID og/eller kortikosteroider, kan der fortsættes

hermed efter påbegyndt behandling med leflunomid.

Andre lægemidlers effekt på leflunomid:

Colestyramin eller aktivt kul

Det anbefales, at patienter i leflunomidbehandling ikke behandles med colestyramin eller aktivt kul, da

det fremkalder et hurtig og markant fald i plasmakoncentrationen af A771726 (leflunomids aktive

metabolit, se også pkt. “5. Farmakologiske oplysninger”). Mekanismen antages at skyldes afbrydelse

af det enterohepatiske kredsløb og/eller gastrointestinal dialyse af A771726.

CYP450 hæmmere og inducere

In vitro

hæmningsforsøg i humane levermikrosomer tyder på, at cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C19 og

3A4 er involverede i leflunomids metabolisering.. Et

in vivo

interaktionsforsøg med leflunomid og

cimetidin (non-specifik svag cytochrom P450 (CYP) hæmmer) viste ikke signifikant indvirkning på

A771726 eksponering. Efter samtidig indgift af enkeltdoser af leflunomid til personer, som fik

multiple doser af rifampicin (non-specifik cytochrom P450 inducer) steg peakværdierne af A771726

med ca. 40%, mens AUC ikke ændredes signifikant. Mekanismen bag denne virkning er uklar.

Leflunomids effekt på andre lægemidler:

Oral antikonception

I et forsøg, hvor leflunomid blev givet samtidig med en trifasisk oral kontraceptionstablet

indeholdende 30

g ethinyløstradiol til raske frivillige kvinder, reduceredes præparatets kontraceptive

effekt ikke, og farmakokinetikken af A771726 lå indenfor de forventede værdier. En farmakokinetisk

interaktion med orale antikonceptiva med A771726 blev observeret (se nedenfor).

Følgende farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktionsforsøg blev udført med A771726

(primære aktive metabolit af leflunomid). Da tilsvarende lægemiddelinteraktioner ikke kan udelukkes

for leflunomid i de anbefalede doser, bør følgende forsøgsresultater og anbefalinger overvejes hos

patienter i behandling med leflunomid:

Effekt på repaglinid (CYP2C8 substrat)

Der var en stigning i den gennemsnitlige repaglinid Cmax og AUC (henholdsvis 1,7 og 2,4 gange),

efter gentagne doser af A771726, hvilket tyder på, at A771726 hæmmer CYP2C8 in vivo. Derfor

anbefales kontrol af patienter med samtidig brug af lægemidler, der metaboliseres af CYP2C8 såsom

repaglinid, paclitaxel, pioglitazon eller rosiglitazon, da de kan have en højere eksponering.

Effekt på koffein (CYP1A2 substrat)

Efter gentagne doser af A771726 faldt den gennemsnitlige koffein Cmax og AUC (CYP1A2 substrat)

med henholdsvis 18% og 55%, hvilket tyder på, at A771726 kan være en svag inducer af CYP1A2 in

vivo. Derfor bør lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2 (såsom duloxetin, alosetron, theophyllin

og tizanidin) anvendes med forsigtighed under behandling, da det kan føre til en reduktion af effekten

af disse produkter.

Effekt på organisk aniontransporter-3 (OAT3) substrater

Der var en stigning i den gennemsnitlige cefaclor Cmax og AUC (henholdsvis 1,43 og 1,54 gange),

efter gentagne doser af A771726, hvilket tyder på, at A771726 hæmmer OAT3 in vivo. Forsigtighed

anbefales derfor ved samtidig administration med substrater af OAT3 såsom cefaclor,

benzylpenicillin, ciprofloxacin, indomethacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexat og

zidovudin.

Effekt på BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) og/eller organisk anion-transporterende

polypeptid B1 og B3 (OATP1B1/B3) substrater

Der var en

stigning i den gennemsnitlige rosuvastatin Cmax og AUC (henholdsvis 2,65 og 2,51

gange), efter gentagne doser af A771726. Men der var ingen synlig effekt af denne stigning i plasma

rosuvastatin på HMG-CoA reduktase aktivitet. Hvis de bruges sammen, bør dosis af rosuvastatin ikke

overstige 10 mg én gang dagligt. For andre substrater af BCRP (f.eks. methotrexat, topotecan,

sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) og OATP-familien, især HMG-CoA reduktasehæmmere

(f.eks. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), bør

samtidig administration også ske med forsigtighed. Patienterne bør overvåges nøje for tegn og

symptomer på overdreven eksponering af lægemidlerne, og reduktion af dosis af disse lægemidler bør

overvejes

.

Effekt på oral antikonception (0,03 mg ethinylestradiol og 0,15 mg levonorgestrel)

Der var en

stigning i den gennemsnitlige ethinylestradiol Cmax og AUC0-24 (henholdsvis 1,58 og

1,54 gange) og levonorgestrel Cmax og AUC0-24 (henholdsvis 1,33 og 1,41 gange) efter gentagne

doser af A771726. Selvom denne interaktion ikke forventes at påvirke effekten af p-piller negativt, bør

typen af oral antikonception overvejes.

Effekt på warfarin (CYP2C9 substrat)

Gentagne doser

af A771726 havde ingen effekt på farmakokinetikken af S-warfarin, hvilket indikerer,

at A771726 ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9. Imidlertid blev et fald på 25% i peak International

Normalised Ratio (INR) observeret, når A771726 blev administreret samtidigt med warfarin

sammenlignet med warfarin alene. Derfor anbefales tæt INR opfølgning og overvågning, når warfarin

administreres samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Den aktive metabolit af leflunomid, A771726 mistænkes for at forårsage alvorlige medfødte

misdannelser ved indgivelse under graviditet. Leflunomid Zentiva er kontraindiceret under graviditet

(se pkt. 4.3).

Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv antikonception under og op til 2 år efter behandlingen

(se ”pause” nedenfor) eller op til 11 dage efter behandling (se ”udvaskningsprocedure” nedenfor).

Patienten skal informeres om, at lægen ved uregelmæssigheder i menstruationscyklus eller andre tegn

på graviditet omgående skal kontaktes, så graviditetstest kan udføres. Såfremt denne er positiv, skal

læge og patient diskutere de mulige risici ved graviditeten. Det er muligt, at en hurtig sænkning af

plasmakoncentrationen af den aktive metabolit (ved gennemførelse af den nedenfor beskrevne

procedure for lægemiddelelimination) ved første tegn på udebleven menstruation kan mindske

leflunomids mulige skadevirkninger på fosteret.

I en lille, prospektiv undersøgelse hos kvinder (n=64) som uforvarende blev gravide, mens de

tog leflunomid (højst 3 uger efter undfangelse efterfulgt af en udvasknings procedure), blev

ingen signifikante forskelle (p=0,13) observeret i den totale hyppighed af større misdannelser

(5,4%) sammenlignet med de to sammenligningsgrupper (4,2% i sygdomsgruppen [n=108])

og 4,2% i gruppen med raske kvinder [n=78]).

For at sikre, at fosteret ikke udsættes for toksiske koncentrationer af A771726 (fokuskoncentration

under 0,02 mg/l) anbefales en af følgende procedurer til kvinder i leflunomidbehandling, som ønsker

at blive gravide:

Pause:

A771726 plasmakoncentrationer kan forventes at være mere end 0,02 mg/l i en lang periode.

Koncentrationen kan forventes at falde til under 0,02 mg/l ca. 2 år efter behandlingen med leflunomid

er ophørt.

Efter en pause på 2 år måles plasmakoncentrationen af A771726 for første gang.

Plasmakoncentrationen af A771726 måles derefter igen efter en periode på mindst 14 dage. Hvis

begge plasmakoncentrationer er under 0,02 mg/l, kan der ikke forventes risiko for teratogen effekt.

Kontakt venligst indehaveren af markedsføringstilladelsen eller dennes lokale repræsentant (se pkt. 7)

for yderligere oplysninger omkring de praktiske forhold vedrørende prøvetagning og analyse af de

pågældende blodprøver.

Udvaskningsprocedure:

Efter ophør med leflunomidbehandling administreres:

colestyramin 8 g 3 gange dagligt i 11 dage,

eller 50 g aktivt kul 4 gange dagligt i 11 dage.

Selv efter en af ovenstående udvaskningsprocedurer er det nødvendigt, inden befrugtning at måle

plasmakoncentrationen ved 2 adskilte prøver med et interval på mindst 14 dage, og at der går en

periode på mindst 1½ måned fra første registrering af en plasmakoncentration under 0,02 mg/l.

Kvinder i den fertile alder skal informeres om, at en pause på 2 år efter behandlingsophør er påkrævet,

inden de må blive gravide. Hvis denne periode på ca. 2 år med samtidig anvendelse af en sikker

kontraceptionsmetode ikke skønnes praktisk gennemførlig, kan det anbefales profylaktisk at

gennemføre udvaskningsproceduren.

Både colestyramin og aktivt kul kan have indflydelse på absorptionen af østrogener og progesteroner,

hvorfor sikker kontraception med orale kontraceptiva ikke kan garanteres under

udvaskningsproceduren med colestyramin og aktivt kul. Anvendelse af alternative

kontraceptionsmetoder anbefales.

Amning

Dyreforsøg indikerer, at leflunomid og dets metabolitter passerer over i mælk. Ammende kvinder må

derfor ikke behandles med leflunomid.

Fertilitet

Resultater af fertilitetsstudier hos dyr har ikke vist indvirkning på fertiliteten hos hanner og hunner,

men negative virkninger på de hanlige kønsorganer sås i toksicitetsstudier efter gentagne doser (se pkt.

5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

I tilfælde af bivirkninger som svimmelhed kan patientens evne til at koncentrere sig og reagere på

passende måde være nedsat. I sådanne tilfælde bør patienten ikke føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger ved behandling med leflunomid er: let blodtryksstigning,

leukopeni, paræstesi, hovedpine, svimmelhed, diarré, kvalme, opkastning, gener fra mundslimhinden,

(f.eks. aftøs stomatitis, mundsår), abdominalsmerter, øget hårtab, eksem, udslæt (inklusive

makulopapuløst udslæt), pruritus, tør hud, seneskedehindebetændelse, øget kreatinkinase, anoreksi,

vægttab (sædvanligvis ubetydeligt), asteni, milde allergiske reaktioner og stigning i leverparametre

(transaminaser særligt ALAT), mindre hyppigt gamma-GT, basisk fosfatase og bilirubin).

Klassifikation af forventede bivirkningsfrekvenser:

Meget almindelig (

1/10);

almindelig (≥1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥1/1000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1 /10.000 til < 1/1000); meget sjælden (< 1 /10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet i rækkefølge efter hvor alvorlige, de

er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

alvorlige infektioner inklusive sepsis, som kan være letal.

Som andre lægemidler med immunsuppresiv effekt kan leflunomid forøge modtageligheden for

infektioner, inklusive opportunistiske infektioner (se også pkt. 4.4). Derfor kan den samlede forekomst

af infektioner forøges (specielt rinit, bronkit og pneumoni).

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Risikoen for malignitet, særligt lymfoproliferative lidelser, øges ved samtidig behandling med visse

immunsuppressive stoffer.

Blod og lymfesystem

Almindelig:

leukopeni (leukocyter > 2 G/L)

Ikke almindelig:

anæmi, let trombocytopeni (trombocytter < 100 G/L)

Sjælden:

pancytopeni (formentlig via en antiproliferativ mekanisme)

leukopeni (leukocytter < 2 G/L), eosinofili

Meget sjælden:

agranulocytose

Nylig, samtidig eller umiddelbart efterfølgende anvendelse af potentielt myelotoksiske stoffer kan

være forbundet med øget risiko for hæmatologiske virkninger.

Immunsystemet:

Almindelig:

lette allergiske reaktioner

Meget sjælden:

svære anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, vasculitis inklusive kutan

nekrotiserende vasculitis.

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

øget kreatinkinase

Ikke almindelig:

hypokaliæmi, hyperlipidæmi, hypofosfatæmi

Sjælden:

forhøjet LDH

Ikke kendt:

hypourikæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

angst

ervesystemet

Almindelig:

paræstesi, hovedpine, svimmelhed, perifer neuropati

Hjerte

Almindelig:

lettere blodtryksforhøjelse

Sjælden:

alvorlig blodtryksforhøjelse

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden:

interstitial lungesygdom (inklusive interstitial pneumonitis) som kan være letal.

Ikke kendt:

pulmonal hypertension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

colitis, herunder mikroskopisk colitis, såsom lymfocytær colitis, kollagenøs

colitis,

diarré, kvalme, opkastning, påvirkning af mundslimhinden (f.eks. aftøs

stomatit, mundsår), abdominalsmerter

Ikke almindelig:

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

pancreatitis

Lever og galdeveje

Almindelig:

forhøjede leverparametre (aminotransferaser (specielt ALAT), mindre hyppigt

gammaglutamyltransferase, basisk fosfatase, bilirubin).

Sjælden:

hepatitis, gulsot, kolestase.

Meget sjælden:

svær leverskade som f.eks. leversvigt og akut hepatisk nekrose, som kan være

letal

Hud og subkutane væv

Almindelig:

øget hårtab, eksem, udslæt (inklusive makulopapuløst udslæt), kløe, tør hud

Ikke almindelig:

urticaria

Meget sjælden:

toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme

Ikke kendt:

kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis, forværring af psoriasis,

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske reaktioner (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

seneskedehindebetændelse

Ikke almindelig:

seneruptur

Nyrer og urinveje

Ikke kendt:

nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt:

marginalt (reversibelt) fald i spermkoncentration, totalt spermtal og hurtig

progressiv spermmotilitet

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

anoreksi, vægttab (sædvanligvis ubetydeligt), asteni

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Der har været rapporter om kronisk overdosering hos patienter, som har taget Leflunomid Zentiva i

daglige doser op til 5 gange den anbefalede daglige dosis og rapporter om akut overdosering hos

voksne og børn. I hovedparten af rapporterne om overdosering blev der ikke rapporteret bivirkninger.

Bivirkninger som var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for leflunomid var: mavesmerter,

kvalme, diarre, forhøjede leverenzymer, anæmi, leukopeni, kløe og udslæt.

Behandling

I tilfælde af overdosering eller toksicitet anbefales det at give colestyramin eller aktivt kul for at

fremme udskillelsen. Colestyramin givet oralt i doser på 8 g 3 gange daglig i 1 døgn til 3 raske

frivillige forsøgspersoner reducerede plasmakoncentrationen af A771726 med ca. 40% i løbet af

24 timer og 49-65% i løbet af 48 timer.

Indgift af aktivt kul (suspension ud fra pulver) oralt eller via sonde (50 g hver 6. time i 24 timer) har

vist sig at reducere plasmakoncentrationen af den aktive metabolit, A771726, med 37% i løbet af

24 timer og med 48% i løbet af 48 timer.

Disse udvaskningsprocedurer kan gentages, hvis det er klinisk påkrævet.

Forsøg med både hæmodialyse og CAPD (Chronic ambulatory peritoneal dialysis) tyder på at

A771726, den primære metabolit af leflunomid ikke kan dialyseres.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva, ATC-kode: L04AA13.

Human farmakologi

Leflunomid er et sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel med antiproliferative egenskaber.

Dyrefarmakologi

Leflunomid er effektivt i dyremodeller af artrit såvel som af andre autoimmune lidelser, allergi og

transplantation, især hvis det gives i den sensibiliserende fase. Leflunomid har kun effekt over for

allergener under sensibilisering men ikke ved udviklet allergi. Det har

immunmodulerende/immunsuppressive karakteristika, virker som et antiproliferativt stof og har

antiinflammatoriske egenskaber. Leflunomid har i dyremodeller af autoimmune sygdomme udvist de

mest beskyttende virkninger, hvis det blev givet i sygdomsforløbets tidlige fase.

In vivo

metaboliseres det hurtigt og næsten fuldstændigt til A771726, der er aktivt

in vitro,

og som

antages at være ansvarlig for den terapeutiske effekt.

Virkningsmekanisme

A771726, der er leflunomids aktive metabolit, hæmmer det humane enzym

dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) og udviser antiproliferativ aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Reumatoid artrit

Effekten af Leflunomid Zentiva i behandlingen af reumatoid artrit er vist i 4 kontrollerede forsøg (1 i

fase II og 3 i fase III). I fase II forsøget, forsøg YU203, blev 402 forsøgspersoner med aktiv reumatoid

artrit randomiseret til placebo (n = 102), leflunomid 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) eller 25 mg daglig

(n = 104). Behandlingsvarighed var 6 måneder.

Alle leflunomid-patienter i fase III forsøgene fik en initialdosis på 100 mg i 3 dage.

I forsøg MN301 blev 358 forsøgspersoner med reumatoid artrit randomiseret til leflunomid 20 mg

daglig (n = 133), sulfasalazin 2 g daglig (n = 133) eller placebo (n = 92). Behandlingsvarighed var

6 måneder.

Forsøg MN303 var en valgfri 6-måneders blindet fortsættelse af MN301 uden placeboarmen, hvilket

gav en 12 måneders sammenligning af leflunomid og sulfasalazin.

I forsøg MN302 blev 999 forsøgspersoner med aktiv reumatoid artrit randomiseret til leflunomid

20 mg daglig (n = 501) eller methotrexat 7,5 mg ugentlig stigende til 15 mg ugentlig (n = 498).

Supplement med folininsyre var valgfri, og anvendtes kun til 10% af patienterne. Behandlingsvarighed

var 12 måneder.

I forsøg US301 blev 482 forsøgspersoner med aktiv reumatoid artrit randomiseret til leflunomid 20 mg

daglig (n = 182), methotrexat 7,5 mg ugentlig stigende til 15 mg ugentlig (n = 182), eller placebo (n =

118). Alle patienter fik folininsyre 1 mg 2 gange daglig. Behandlingsvarighed var 12 måneder.

Leflunomid var ved døgndoser på mindst 10 mg (10-25 mg i forsøg YU203, 20 mg i forsøg MN301

og US301) statistisk signifikant bedre end placebo til at reducere tegn og symptomer på reumatoid

artrit i alle 3 placebokontrollerede forsøg. ACR (American College of Rheumatology) responsraten i

forsøg YU203 var 27,7% for placebo, 31,9% for 5 mg, 50,5% for 10 mg og 54,4% for 25 mg daglig. I

fase III forsøgene var ACR-responsraterne for leflunomid 20 mg daglig

versus

placebo 54,6%

versus

28,6% (forsøg MN301) og 49,4%

versus

26,3% (forsøg US301). Efter 12 måneder med aktiv

behandling var ACR-responsraterne hos leflunomidpatienterne 52,3% (forsøg MN301/303), 50,5%

(forsøg MN302) og 49,4% (forsøg US301) sammenlignet med 53,8% (forsøg MN301/303) hos

sulfasalazin-patienterne, og henholdsvis 64,8% (forsøg MN302) og 43,9% (forsøg US301) hos

methotrexat-patienterne. I forsøg MN302 havde leflunomid signifikant mindre effekt end methotrexat.

I forsøg US301 sås ingen signifikante forskelle mellem leflunomid og methotrexat, hvad angår de

primære effektparametre. Der sås ingen forskelle mellem leflunomid og sulfasalazin (forsøg MN301).

Effekten af leflunomidbehandlingen sås efter 1 måned, og den stabiliserede sig efter 3-6 måneder og

forsatte gennem hele behandlingsforløbet.

Et randomiseret dobbelt-blind, parallelgruppe non-inferior forsøg sammenlignede den relative effekt

af to forskellige daglige vedligeholdelsesdoser på leflunomid, 10 mg og 20 mg. Det kan konkluderes

fra resultaterne, at effekten på 20 mg vedligeholdelsesdosis var mere favorabel. På den anden side

favoriserede sikkerhedsresultaterne den 10 mg daglige vedligeholdelsesdosis.

Pædiatrisk population

Leflunomid blev undersøgt i et single, multicenter, randomiseret dobbelt-blind, aktiv-kontrol forsøg i

94 patienter (47 i hver arm) med polyartikulært forløb af børnegigt. Patienterne var 3-17 år gamle med

et aktivt polyartikulært forløb af børnegigt (JRA) uanset starttype og ikke forud testet overfor

methotrexat eller leflunomid. I dette studiet var start- og vedligeholdelsesdosis af leflunomid baseret

på 3 vægtkategorier: <20 kg, 20-40 kg og >40kg. Efter 16 ugers behandling var forskellen i

responsraterne statistisk signifikant til methotrexats fordel til børnegigt ”definition of improvement

(DOI)” ≥30 % (p=0,02 %). Dette respons blev vedligeholdt gennem 48 uger (se pkt. 4.2).

Mønsteret af bivirkninger ved leflunomid og methotrexat synes at være ens. Dog har doseringen til

lette individer resulteret i en relativ lav eksponering over for leflunomid (se pkt. 5.2). Disse data giver

derfor ikke en effektiv og sikker dosisanbefaling.

Arthritis psoriatica

Effekten af Leflunomid Zentiva blev vist i et kontrolleret randomiseret dobbeltblindt forsøg 3L01 med

188 patienter med arthritis psoriatica, behandlet med 20mg/dag. Behandlingsvarigheden var 6

måneder.

Leflunomid 20 mg/dag var signifikant bedre end placebo til at reducere arthritis symptomerne hos

patienter med arthritis psoriatica: PsARC respons (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) var

59% i leflunomidgruppen og 29,7 % i placebogruppen ved 6 måneder (p< 0,0001). Effekten af

leflunomid på forbedring af funktion og på reduktion af sår på huden var beskeden.

Postmarketing- studier

Et randomiseret studie undersøgte den kliniske responsrate hos DMARD-naïve patienter med tidlig

reumatoid artrit (n=121), som i to parallelle grupper enten fik 20 mg eller 100 mg leflunomid i den

indledende tre dage lange dobbeltblinde periode. Den indledende periode blev efterfulgt af en åben

vedligeholdelsesperiode på tre måneder, gennem hvilken begge grupper fik 20 mg leflunomid daglig.

Ingen gradvis overordnet fordel blev observeret ved anvendelse af startdosisregime hos populationen i

studiet. Sikkerhedsdata fra de to behandlingsgrupper var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil for leflunomid; imidlertid tenderede hyppigheden af gastrointestinale bivirkninger og

forhøjede leverenzymer at være højere hos patienter, som fik startdosis på 100 mg leflunomid.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Leflunomid omdannes hurtigt til den aktive metabolit, A771726, via ”first pass”-metabolisme

(ringåbning) i tarmvæggen og leveren. I et forsøg med radioaktivt mærket

C-leflunomid hos tre raske

forsøgspersoner genfandt man ikke uomdannet leflunomid i plasma, urin og fæces. I andre forsøg er

plasmakoncentrationer af uomdannet leflunomid sjældent blevet genfundet, og da i

plasmakoncentrationer i ng/ml. A771726 var den eneste radioaktivt mærkede metabolit, som blev

genfundet i plasma. Denne metabolit er ansvarlig for praktisk talt hele Leflunomid Zentivas

in vivo

effekt.

Absorption

Udskillelsesdata fra

C-forsøget tyder på, at mindst ca. 82-95 % af en dosis absorberes. Tid til

maksimal serumkoncentration af A771726 er meget varierende. Maksimale plasmakoncentrationer

kan indtræde mellem 1-24 timer efter indgift af enkeltdosis. Leflunomid kan tages i forbindelse med et

måltid, idet absorptionen er uændret, hvad enten patienten er fastende eller ej. På grund af den lange

halveringstid af A771726 (ca. 2 uger), blev der i kliniske forsøg givet en initialdosis på 100 mg i

3 dage for at opnå hurtig steady-state koncentrationer af A771726. Uden en initialdosis regner man

med, at steady-state plasmakoncentrationer først vil kunne opnås efter næsten 2 måneders behandling.

I forsøg med gentagen dosering til patienter med reumatoid artrit er de farmakokinetiske parametre for

A771726 lineære i doseringsintervallet 5-25 mg. I disse forsøg hænger den kliniske effekt tæt sammen

med plasmakoncentrationen af A771726 og den daglige dosis af leflunomid. Ved dosisniveauet på

20 mg/døgn er den gennemsnitlige plasmakoncentration af A771726 ved steady-state ca. 35

g/ml.

Ved steady-state akkumuleres plasmakoncentrationerne 33-35 gange sammenlignet med enkeltdosis.

Distribution

I humant plasma er A771726 i udtalt grad proteinbundet (albumin). Den ubundne fraktion af A771726

er ca. 0,62%. Bindingen af A771726 er lineær i det terapeutiske koncentrationsinterval. Bindingen af

A771726 synes let nedsat og mere variabel i plasma fra patienter med reumatoid artrit eller kronisk

nyreinsufficiens. Den udtalte proteinbinding af A771726 kan føre til forskydning af andre lægemidler

med høj binding.

In vitro

plasmaproteinbindings-interaktionsforsøg med warfarin i klinisk relevante

koncentrationer viser dog ingen interaktion. Tilsvarende forsøg viser, at ibuprofen og diclofenac ikke

forskyder A771726, hvorimod den ubundne fraktion af A771726 stiger 2-3 gange ved tilstedeværelse

af tolbutamid. A771725 forskyder ibuprofen, diclofenac og tolbutamid, men den ubundne fraktion af

disse lægemidler øges kun med 10-50%. Der er intet, der tyder på, at disse virkninger er klinisk

relevante. I overensstemmelse med den udtalte proteinbinding har A771726 et lille fordelingsvolumen

(ca. 11 liter). Der sker ingen præference-optagelse i erytrocytterne.

Biotransformation

Leflunomid metaboliseres til 1 primær (A771726) og mange mindre væsentlige metabolitter herunder

TFMA (4-trifluoromethylanilin). Den metaboliske biotransformation af leflunomid til A771726 og

efterfølgende metabolisering af A771726 kontrolleres ikke af et enkelt enzym, og den har vist sig at

finde sted i mikrosomale og cytosolisk cellulære fraktioner. Interaktionsforsøg med cimetidin (non-

specifik cytochrom P450 hæmmer) og rifampicin (non-specifik cytochrom P450 inducer) tyder på, at

CYP enzymer

in vivo

kun er ansvarlig for en lille del af metaboliseringen af leflunomid.

Elimination

Elimination af A771726 er langsom og er kendetegnet ved en tilsyneladende clearance på ca. 31 ml/t.

Eliminationshalveringstiden hos patienter er ca. 2 uger. Efter indgift af radioaktivt mærkede doser af

leflunomid, udskiltes lige store mængder radioaktivitet i fæces, formentlig via biliær elimination, og i

urin. A771726 kunne stadig genfindes i urin og fæces 36 dage efter indgift af enkeltdosis. De

væsentligste metabolitter i urinen var glukoronidprodukter afledt af leflunomid (især opsamlet i tiden

0-24 timer) og et oxanilderivat af A771726. Den væsentligste komponent i fæces var A771726.

Indgift af en oral suspension af aktivt kul eller colestyramin til mennesker fører til en hurtig og

markant øgning i eliminationen af A771726 og fald i plasmakoncentrationen (se pkt. “4.9”). Dette

skyldes formentlig en gastrointestinal dialysemekanisme og/eller en afbrydelse af det enterohepatiske

kredsløb.

Nedsat nyrefunktion

Leflunomid som oral enkeltdosis på 100 mg er blevet givet til 3 hæmodialysepatienter og 3 patienter i

kontinuerlig peritonealdialyse (CAPD). Farmakokinetikken af A771726 hos CAPD-patienter syntes at

svare til den hos raske frivillige forsøgspersoner. En hurtigere elimination af A771726, som ikke

skyldtes ekstraktion af lægemidlet i dialysatet, blev observeret hos hæmodialyse-patienter.

Nedsat leverfunktion

Data vedrørende behandling af patienter med leverinsufficiens er ikke tilgængelige. Den aktive

metabolit, A771726, er i høj grad proteinbundet og elimineres via hepatisk metabolisering og biliær

sekretion. Disse processer kan muligvis påvirkes af hepatisk dysfunktion.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af A771726 efter oral administration af leflunomid er blevet undersøgt i 73

pædiatri patienter med polyartikulært forløb af børnegigt (JRA), som var i alderen 3 til 17 år.

Resultaterne af en befolkningsfarmakokinetik analyse af disse forsøg har vist at pædiatriske patienter

med en legemesvægt

40 kg har en reduceret systemisk eksponering (målt ved C

) af A771726 i

forhold til voksne patienter med rheumatoid artrit (se pkt. 4.2).

Ældre

Farmakokinetiske data på ældre (> 65 år) er begrænsede, men svarer til farmakokinetikken hos yngre

voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Leflunomid indgivet oralt og intraperitonealt er undersøgt i akutte toksicitetsforsøg på mus og rotter.

Gentagen oral indgift af leflunomid til mus i op til 3 måneder, og til rotter og hunde i op til 6 måneder

og aber i op til 1 måned viste, at de overvejende målorganer for toksicitet var rygmarv, blod, mave-

tarmkanalen, hud, milt, thymus og lymfekirtler. De primære virkninger er anæmi, leukopeni, fald i

trombocyttal og panmyelopati, hvilket afspejler stoffets primære virkningsmekanisme (hæmning af

DNA-syntesen). Hos rotter og hunde er set Heinz-legemer og/eller Howell-Jones legemer. Andre

påvirkninger af hjerte, lever, cornea og luftveje kan forklares med infektioner på grund af

immunsuppression. Toksicitet på dyr er set ved doser svarende til de terapeutiske doser til mennesker.

Leflunomid er ikke mutagent. Den mindre metabolit TFMA (4-trifluoromethylamilin) har dog

in vitro

forårsaget klastogenicitet og punktmutationer, hvorimod der er utilstrækkelig information tilgængelig

hvad angår dets potentielle mulighed for også at udøve denne effekt

in vivo

I et carcinogenicitetsforsøg på rotter udviste leflunomid ingen carcinogene egenskaber. I et

carcinogenicitetsforsøg på mus sås øget forekomst af malignt lymfom hos hanner i den gruppe, der fik

højeste dosis, hvilket anses at skyldes leflunomids immunsupprimerende aktivitet. Hos hunmus sås en

dosisafhængig øget forekomst af bronkiole-alveolære adenomer og lungecarcinomer. Betydningen af

disse fund på mus for den kliniske anvendelse af leflunomid er endnu ikke klarlagt.

Leflunomid er ikke antigent i dyremodeller.

Leflunomid er embryotoksisk og teratogent hos rotter og kaniner ved doser i det terapeutiske

dosisinterval til mennesker og i toksicitetsforsøg med gentagen dosering er set bivirkninger på de

mandlige forplantningsorganer. Fertiliteten blev ikke nedsat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Majsstivelse

Povidon (E 1201)

Crospovidon, (E 1202)

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat (E 470b)

Lactosemonohydrat

Filmovertræk:

Talcum (E 553b)

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blister:

Opbevares i den originale yderpakning.

Tabletbeholder:

Hold tabletbeholderen tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blister:

Aluminium/aluminium blister. Pakningsstørrelse: 30 og 100 filmovertrukne

tabletter.

Tabletbeholder:

100 ml HDPE-bredhalset tabletbeholder, med skruelåg og integreret

fugtbeholder Indeholdende enten 30, 50 eller 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Tjekkiet

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/604/005-009

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. januar 2010

Dato for seneste fornyelse: 8. januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Leflunomid Zentiva 100 mg filmovertrukket tablet

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 100 mg af leflunomid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 138,42 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Hvid til næsten hvid rund filmovertrukken tablet præget med ZBP på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Leflunomid er indiceret ved behandling af voksne patienter med

aktiv reumatoid artrit som et sygdomsmodificerende antireumatisk middel ("Disease-Modifying

Antirheumatic Drug", DMARD).

aktiv arthritis psoriatica.

Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD’er (f.eks.

methotrexat) kan være forbundet med en øget risiko for alvorlige bivirkninger, hvorfor iværksættelse

af leflunomidbehandling nøje må overvejes med hensyn til disse risiko/benefit aspekter.

Endvidere kan det at skifte fra leflunomid til et andet DMARD uden at følge udvaskningsproceduren

(se pkt. 4.4) også øge risikoen for alvorlige bivirkninger selv lang tid efter præparatskiftet.

4.2 Dosering og administration

Behandlingen bør initieres og overvåges af specialister med særligt kendskab til behandling af

reumatoid artrit og arthritis psoriatica.

Alanin-aminotransferase (ALAT), eller serum-glutamopyruvattransferase SGPT og det fulde

blodbillede inklusive leukocytdifferentialtælling og trombocyttal skal kontrolleres samtidigt med og

med samme hyppighed:

inden behandlingsstart med leflunomid

hver anden uge i de første 6 måneders behandling, og

herefter hver 8. uge (se pkt. 4.4).

Dosering

Reumatoid artrit: Leflunomidbehandling indledes sædvanligvis med en startdosis på 100 mg

en gang daglig i 3 dage. Udeladelse af startdosis kan nedsætte risikoen for bivirkninger (se

pkt. 5.1).

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 10-20 mg leflunomid en gang daglig afhængigt af

sygdommens sværhedsgrad (aktivitet).

Arthritis psoriatica: Leflunomidbehandling indledes sædvanligvis med en startdosis på 100 mg

i 3 dage.

Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 20 mg en gang daglig (se pkt. 5.1).

Den terapeutisk effekt sætter sædvanligvis ind efter 4-6 uger, og kan forbedres yderligere i op til 4-

6 måneder.

Dosisjustering anbefales ikke til patienter med let nyreinsufficiens.

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter over 65 år.

Pædiatriske patienter

Leflunomid Zentiva anbefales ikke til behandling af patienter under 18 år, da sikkerhed og virkning

ved juvenil reumatoid artrit (JRA) ikke er blevet fastslået (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

Leflunomid Zentiva tabletter er til oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med tilstrækkelig

væske. Absorptionen af leflunomid påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed (specielt tidligere Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse,

erythema multiforme) over for det aktive stof, den primære aktive metabolit teriflunomid eller

over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

Patienter med nedsat leverfunktion,

Patienter med svær immundefekt, f.eks. aids,

Patienter med alvorlig nedsat knoglemarvsfunktion eller markant anæmi, leukopeni, neutropeni

eller trombocytopeni, som skyldes andre årsager end reumatoid artrit eller arthritis psoriatica,

Patienter med alvorlige infektioner (se pkt. 4.4),

Patienter med moderat til svær nyreinsufficiens, da der ikke findes tilstrækkelig klinisk erfaring

hos denne patientgruppe,

Patienter med svær hypoproteinæmi, f.eks. ved nefrotisk syndrom,

Gravide kvinder eller kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception under

behandling med leflunomid og efterfølgende så længe, plasmakoncentrationerne af den aktive

metabolit er over 0,02 mg/l (se pkt. 4.6). Graviditet skal udelukkes, inden behandling med

leflunomid påbegyndes.

Ammende kvinder (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Samtidig administration af hepatotoksiske eller hæmatotoksiske DMARD’er (f.eks. methotrexat) er

ikke tilrådelig.

Leflunomids aktive metabolit, A771726, har en lang halveringstid på sædvanligvis 1-4 uger. Alvorlige

bivirkninger kan forekomme selv efter ophør med leflunomid behandlingen (f.eks. hepatotoksisitet,

hæmatotoksisitet eller allergiske reaktioner, se nedenfor). Såfremt sådanne bivirkninger optræder eller

hvis A771726 af eller anden årsag behøves clearet fra kroppen hurtigt, skal udvaskningsproceduren

følges. Proceduren kan gentages hvis klinisk nødvendigt.

Hvad angår udvaskningsprocedure og andre anbefalede forholdsregler i tilfælde af ønsket eller

utilsigtet graviditet se pkt. 4.6.

Leverreaktioner

Sjældne tilfælde af svær leverskade, heraf nogle letalt forløbende, har været rapporteret i forbindelse

med behandling med leflunomid. Størstedelen af de rapporterede tilfælde opstod indenfor de første

6 måneders behandling. Samtidig behandling med andre hepatotoksiske præparater var hyppigt

forekommende. Det er væsentligt, at de anbefalede monitoreringsretningslinjer følges nøje.

ALAT skal kontrolleres inden behandling med leflunomid påbegyndes med samme hyppighed som det

fulde blodbillede (hver anden uge) i de første 6 måneder og derefter hver 8. uge.

I tilfælde af ALAT-værdier mellem 2 og 3 gange det øvre normalområde, kan dosisreduktion fra

20 mg til 10 mg overvejes, og der bør foretages ugentlige kontroller. Hvis ALAT (SGPT) forbliver

forhøjet med mere end 2 gange det øvre normalområde, eller hvis ALAT stiger til mere end 3 gange

det øvre normalområde, skal leflunomidbehandlingen seponeres og en udvaskningsprocedure skal

initieres. Det anbefales at fortsætte kontrollen af leverenzymer efter seponering af leflunomid-

behandlingen, indtil leverenzymniveauet er normaliseret

Som følge af en potentiel risiko for additive hepatotoxiske virkninger anbefales det, at

alkoholindtagelse undgås under behandling med leflunomid.

Da den aktive leflunomid-metabolit, A771726, er udtalt proteinbundet og udskilles via hepatisk

metabolisme og biliær sekretion, kan det forventes, at plasmakoncentrationen af A771726 vil være

øget hos patienter med hypoproteinæmi. Leflunomid Zentiva er kontraindiceret til patienter med svær

hypoproteinæmi eller nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Hæmatologiske reaktioner

ALAT skal sammen med fuldt blodbillede inkl. leukocytdifferentialtælling samt trombocyttal skal

kontrolleres før behandling med leflunomid påbegyndes, såvel som hver 2. uge i behandlingens første

6 måneder og herefter hver 8. uge.

Hos patienter med eksisterende anæmi, leukopeni, og/eller trombocytopeni og hos patienter med

nedsat knoglemarvsfunktion eller patienter med risiko for knoglemarvssuppression er risikoen for

hæmatologiske forstyrrelser øget. Hvis sådanne reaktioner opstår, bør udvaskning (se nedenfor)

overvejes for at reducere plasmakoncentrationen af A771726.

I tilfælde af alvorlige hæmatologiske reaktioner inkl. pancytopeni skal Leflunomid Zentiva og anden

samtidig behandling med myelosuppresive lægemidler seponeres og leflunomid

udvaskningsproceduren påbegyndes.

Kombinationer med anden behandling

Samtidig anvendelse af leflunomid og antimalariamidler, som benyttes ved reumatiske sygdomme

(f.eks. chloroquin og hydroxychloroquin), intramuskulært eller oralt guld, Penicillamin, azathioprin og

andre immunsuppressive lægemidler, inklusive

tumor nekrosis faktor

alfa-hæmmere er på nuværende

tidspunkt ikke tilstrækkeligt undersøgt i randomiserede forsøg (dog undtaget methotrexat, se pkt. 4.5).

Risikoen ved kombinationsbehandling især som langtidsbehandling er ikke kendt. Da en sådan

behandling kan føre til additiv og endda synergistisk toksicitet (f.eks. hepato- eller hæmatotoksicitet),

er kombination med andre DMARD’er (f.eks. methotrexat) ikke tilrådelig.

Samtidig anvendelse af teriflunomid og leflunomid anbefales ikke, da leflunomid er stamforbindelsen

af teriflunomid.

Skift til andre behandlinger

Da leflunomid er i kroppen i lang tid, kan det at skifte til et andet DMARD (f.eks. methotrexat) uden

at foretage udvaskningsproceduren (se nedenfor) eventuelt føre til additiv risiko selv lang tid efter

præparatskiftet (dvs. kinetiske interaktioner, organtoksicitet).

På lignende måde kan nylig behandling med hepatotoksiske eller hæmatotoksiske lægemidler (f.eks.

methotrexat) give flere bivirkninger, hvorfor iværksættelse af leflunomidbehandling skal nøje

overvejes med hensyn til disse risiko/benefit aspekter og mere omhyggelig kontrol i den første periode

efter præparatskiftet anbefales.

Hudreaktioner

I tilfælde af ulcerøs stomatit bør behandling med leflunomid seponeres.

Meget sjældne tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske reaktioner (DRESS) er blevet rapporteret hos

patienter i behandling med leflunomid. Så snart der ses hud- og/eller slimhindereaktioner, som giver

mistanke om sådanne alvorlige reaktioner, skal Leflunomid Zentiva og alle øvrige behandlinger, som

kan give sådanne reaktioner, seponeres, og leflunomid udvaskningsprocedure skal straks påbegyndes.

En fuldstændig udvaskning ("

wash-out

") er af afgørende betydning i sådanne tilfælde. I sådanne

situationer er fornyet behandling med leflunomid kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pustuløs psoriasis samt forværring af psoriasis er blevet rapporteret efter behandling med leflunomid.

Seponering kan overvejes afhængigt af patientens sygdom og anamnese.

Infektioner

Det er kendt, at lægemidler med immunsupprimerende egenskaber som leflunomid kan gøre

patienterne mere modtagelige over for infektioner inklusive opportunistiske infektioner. Infektioner

kan få et mere alvorligt forløb og kan derfor kræve tidlig og intensiv behandling. Såfremt der

indtræder svære, ukontrollerbare infektioner, kan det blive nødvendigt at afbryde

leflunomidbehandlingen, og foretage en udvaskningsprocedure som beskrevet nedenfor.

Der er indrapporteret sjældne tilfælde af progressiv multifokal leukoencelopati (PML) hos patienter,

der får leflunomid og andre immunsuppressiva.

Før behandlingen påbegyndes, skal alle patienter undersøges for aktiv og inaktiv ("latent") tuberkulose

i henhold til lokale anbefalinger. Dette kan omfatte sygehistorie, mulig tidligere kontakt med

tuberkulose, og/eller passende screening, såsom røntgenbillede af lunger, tuberkulintest og/eller

interferon gamma-frigivelsesanalyse, hvis relevant. Den ordinerende læge gøres opmærksom på

risikoen for falsk negative resultater af tuberkulinhudtest, især hos patienter, der er alvorligt syge eller

immunsupprimerede. Patienter med tuberkulose i anamnesen bør følges nøje på grund af risikoen for

reaktivering af infektionen.

Luftvejsreaktioner

Interstitiel lungesygdom samt sjældne tilfælde af pulmonal hypertension er rapporteret under

behandling med leflunomid (se pkt. 4.8). Risikoen for interstitiel lungesygdom og pulmonal

hypertension kan være øget hos patienter med interstitiel lungesygdom i anamnesen.

Interstitiel lungesygdom er en potentielt dødelig sygdom, som kan opstå akut under behandling.

Symptomer fra lungerne, såsom hoste og dyspnø, kan være grund til at stoppe behandlingen og

foretage yderligere undersøgelser efter behov.

Perifer neuropati

Perifer neuropati er rapporteret hos patienter i behandling med Leflunomid Zentiva. De fleste patienter

kom i bedring efter seponering af Leflunomid Zentiva. Dog sås en bred variabilitet i resultatet af

seponeringen: hos nogle patienter forsvandt neuropatien, mens andre patienter havde vedvarende

symptomer. Alder over 60 år, samtidig behandling med neurotoksisk medicin samt diabetes kan øge

riskikoen for perifer neuropati. Hvis en patient i behandling med Leflunomid Zentiva udvikler perifer

neuropati, bør det overvejes at seponere behandlingen og iværksætte udvaskningsproceduren (se pkt.

4.4).

Colitis

Ved behandling med leflunomid er beskrevet colitis, herunder mikroskopisk colitis. Ved kronisk diarré

af ukendt årsag i forbindelse med leflunomidbehandling skal patienten udredes med passende

diagnostiske procedurer.

Blodtryk

Blodtryk skal kontrolleres før behandling med leflunomid påbegyndes og derefter regelmæssigt.

Formering (anbefalinger for mænd)

Mandlige patienter skal være opmærksomme på risikoen for føtal toksicitet overført fra mandlig

partner. Der skal anvendes sikker kontraception under behandling med leflunomid.

Der er ingen specifikke oplysninger om risikoen for føtal toksicitet overført fra mandlig partner.

Dyreforsøg, som skal vurdere denne særlige risiko, er endnu ikke gennemført. For at mindske den

potentielle risiko bør mænd, som ønsker at blive fædre, overveje at stoppe behandlingen med

leflunomid og tage colestyramin 8 g 3 gange daglig i 11 dage eller 50 g aktivt kul 4 gange daglig i

11 dage.

I begge tilfælde måles plasmakoncentrationen af A771726 herefter for første gang.

Plasmakoncentrationen af A771726 måles derefter igen efter en periode på mindst 14 dage. Hvis

begge plasmakoncentrationsmålinger er under 0,02 mg/l og efter en pause på mindst 3 måneder er

risikoen for føtal toksicitet meget lille.

Udvaskningsprocedure

Colestyramin 8 g administreres 3 gange daglig. Alternativt administreres 50 g aktivt kul 4 gange

dagligt. Varigheden af en total udvaskning er sædvanligvis 11 dage. Varigheden kan modificeres

afhængig af kliniske og laboratoriemæssige variable.

Lactose

Leflunomid Zentiva indeholder lactose. Patienter med sjældne arveligt betingede problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption bør ikke tage dette

lægemiddel.

Interferens med fastsættelse af ioniserede calciumniveauer

Målingen af ioniserede caliumniveauer kan vise fejlagtige reducerede værdier under behandling med

leflunomid og/eller teriflunomid (leflunomids aktive metabolit), afhængigt af typen af apparat, der

anvendes til analyse af ioniseret calcium (f.eks. blodgasanalyseapparat). Derfor skal der stilles

spørgsmålstegn ved sandsynligheden for observerede reducerede ioniserede calciumniveauer hos

patienter under behandling med leflunomid eller teriflunomid. I tilfælde af tvivlsomme målinger

anbefales det at fastsætte den samlede koncentration af albuminkorrigeret serumcalcium.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Et øget antal bivirkninger kan ses i tilfælde af nylig eller samtidig anvendelse af hepatotoksiske eller

hæmatotoksiske lægemidler, eller såfremt leflunomidbehandlingen efterfølges af behandling med

sådanne lægemidler uden forudgående udvaskningsperiode (se også vejledning vedrørende

kombination med anden behandling, pkt. 4.4). Derfor anbefales mere omhyggelig kontrol af

leverenzymer og hæmatologiske parametre i den første periode efter præparatskiftet.

Methotrexat

I et mindre forsøg (n=30), hvor leflunomid (10-20 mg daglig) blev givet samtidig med methotrexat

(10-25 mg ugentlig), sås en 2-3 gange forhøjelse af leverenzymer hos 5 ud af 30 patienter. Alle

forhøjelser blev normaliseret, 2 efter fortsat behandling med begge lægemidler og 3 efter seponering

af leflunomid. En forhøjelse på mere end 3 gange sås hos andre 5 patienter. Alle disse normaliseredes

også, 2 efter fortsat behandling med begge lægemidler og 3 efter seponering af leflunomid.

Hos patienter med reumatoid artrit sås ingen farmakokinetiske interaktioner mellem leflunomid (10-

20 mg daglig) og methotrexat (10-25 mg ugentlig).

Vaccinationer

Der findes ikke data på sikkerhed og effekt af vaccinationer givet under leflunomidbehandling.

Vaccination med levende svækkede vacciner kan derfor ikke anbefales. Den lange halveringstid af

leflunomid skal tages i betragtning, når vaccination med levende svækket vaccine til patienter, som er

stoppet med Leflunomid Zentiva, overvejes.

Warfarin

og andre coumarin antikoagulantia

Der er rapporteret tilfælde af øget prothrombintid, når leflunomid og warfarin blev administreret

samtidigt. En farmakodynamisk interaktion med warfarin blev observeret med A771726 i et klinisk

farmakologisk forsøg (se nedenfor). Tæt international opfølgning og overvågning af normaliseret ratio

(INR) anbefales derfor, når warfarin eller andre coumarin antikoagulantia administreres samtidigt.

NSAID/ kortikosteroider

Såfremt patienten i forvejen behandles med NSAID og/eller kortikosteroider, kan der fortsættes

hermed efter påbegyndt behandling med leflunomid.

Andre lægemidlers effekt på leflunomid:

Colestyramin eller aktivt kul

Det anbefales, at patienter i leflunomidbehandling ikke behandles med colestyramin eller aktivt kul, da

det fremkalder et hurtig og markant fald i plasmakoncentrationen af A771726 (leflunomids aktive

metabolit, se også pkt. “5. Farmakologiske oplysninger”). Mekanismen antages at skyldes afbrydelse

af det enterohepatiske kredsløb og/eller gastrointestinal dialyse af A771726.

CYP450 hæmmere og inducere

In vitro

hæmningsforsøg i humane levermikrosomer tyder på, at cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C19 og

3A4 er involverede i leflunomids metabolisering.Et

in vivo

interaktionsforsøg med leflunomid og

cimetidin (non-specifik svag cytochrom P450 (CYP) hæmmer) viste ikke signifikant indvirkning på

A771726 eksponering . Efter samtidig indgift af enkeltdoser af leflunomid til personer, som fik

multiple doser af rifampicin (non-specifik cytochrom P450 inducer) steg peakværdierne af A771726

med ca. 40%, mens AUC ikke ændredes signifikant. Mekanismen bag denne virkning er uklar.

Leflunomids effekt på andre lægemidler:

Oral antikonception

I et forsøg, hvor leflunomid blev givet samtidig med en trifasisk oral kontraceptionstablet

indeholdende 30

g ethinyløstradiol til raske frivillige kvinder, reduceredes præparatets kontraceptive

effekt ikke, og farmakokinetikken af A771726 lå indenfor de forventede værdier. En farmakokinetisk

interaktion med orale antikonceptiva med A771726 blev observeret (se nedenfor).

Følgende farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktionsforsøg blev udført med A771726

(primære aktive metabolit af leflunomid).

Da tilsvarende lægemiddelinteraktioner ikke kan udelukkes

for leflunomid i de anbefalede doser, bør følgende forsøgsresultater og anbefalinger overvejes hos

patienter i behandling med leflunomid:

Effekt på repaglinid (CYP2C8 substrat)

Der var en stigning i den gennemsnitlige repaglinid C

og AUC (henholdsvis 1,7 og 2,4 gange), efter

gentagne doser af A771726, hvilket tyder på, at A771726 hæmmer CYP2C8

in vivo

. Derfor anbefales

kontrol af patienter med samtidig brug af lægemidler, der metaboliseres af CYP2C8 såsom repaglinid,

paclitaxel, pioglitazon eller rosiglitazon, da de kan have en højere eksponering.

Effekt på koffein (CYP1A2 substrat)

Efter gentagne doser af A771726 faldt den gennemsnitlige koffein C

og AUC (CYP1A2 substrat)

med henholdsvis 18% og 55%, hvilket tyder på, at A771726 kan være en svag inducer af CYP1A2

in

vivo

. Derfor bør lægemidler, der metaboliseres via CYP1A2 (såsom duloxetin, alosetron, theophyllin

og tizanidin) anvendes med forsigtighed under behandling, da det kan føre til en reduktion af effekten

af disse produkter.

Effekt på organisk aniontransporter-3 (OAT3) substrater

Der var en stigning i den gennemsnitlige cefaclor C

og AUC (henholdsvis 1,43 og 1,54 gange),

efter gentagne doser af A771726, hvilket tyder på, at A771726 hæmmer OAT3

in vivo

. Forsigtighed

anbefales derfor ved samtidig administration med substrater af OAT3 såsom cefaclor,

benzylpenicillin, ciprofloxacin, indomethacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexat og

zidovudin.

Effekt på BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) og/eller organisk anion-transporterende

polypeptid B1 og B3 (OATP1B1/B3) substrater

Der var en stigning i den gennemsnitlige rosuvastatin C

og AUC (henholdsvis 2,65 og 2,51 gange),

efter gentagne doser af A771726. Men der var ingen synlig effekt af denne stigning i plasma

rosuvastatin på HMG-CoA reduktase aktivitet. Hvis de bruges sammen, bør dosis af rosuvastatin ikke

overstige 10 mg én gang dagligt. For andre substrater af BCRP (f.eks. methotrexat, topotecan,

sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) og OATP-familien, især HMG-CoA reduktasehæmmere

(f.eks. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), bør

samtidig administration også ske med forsigtighed. Patienterne bør overvåges nøje for tegn og

symptomer på overdreven eksponering af lægemidlerne, og reduktion af dosis af disse lægemidler bør

overvejes.

Effekt på

ral antikonception (0,03 mg ethinylestradiol og 0,15 mg levonorgestrel)

Der var en stigning i den gennemsnitlige ethinylestradiol C

og AUC

0-24

(henholdsvis 1,58 og 1,54

gange) og levonorgestrel C

og AUC

0-24

(henholdsvis 1,33 og 1,41 gange) efter gentagne doser af

A771726. Selvom denne interaktion ikke forventes at påvirke effekten af p-piller

negativt, bør typen

af oral antikonception overvejes.

Effekt på warfarin (CYP2C9 substrat)

Gentagne doser af A771726 havde ingen effekt på farmakokinetikken af S-warfarin, hvilket indikerer,

at A771726 ikke hæmmer eller inducerer CYP2C9. Imidlertid blev et fald på 25% i peak International

Normalised Ratio (INR) observeret, når A771726 blev administreret samtidigt med warfarin

sammenlignet med warfarin alene. Derfor anbefales tæt INR opfølgning og overvågning, når warfarin

administreres samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Den aktive metabolit af leflunomid, A771726 mistænkes for at forårsage alvorlige medfødte

misdannelser ved indgivelse under graviditet.

Leflunomid Zentiva er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3)

Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv antikonception under og op til 2 år efter behandlingen

(se ”pause” nedenfor) eller op til 11 dage efter behandling (se ”udvaskningsprocedure” nedenfor).

Patienten skal informeres om, at lægen ved uregelmæssigheder i menstruationscyklus eller andre tegn

på graviditet omgående skal kontaktes, så graviditetstest kan udføres. Såfremt denne er positiv, skal

læge og patient diskutere de mulige risici ved graviditeten. Det er muligt, at en hurtig sænkning af

plasmakoncentrationen af den aktive metabolit (ved gennemførelse af den nedenfor beskrevne

procedure for lægemiddelelimination) ved første tegn på udebleven menstruation kan mindske

leflunomids mulige skadevirkninger på fosteret.

I en lille, prospektiv undersøgelse hos kvinder (n=64) som uforvarende blev gravide, mens de

tog leflunomid (højst 3 uger efter undfangelse efterfulgt af en udvasknings procedure), blev

ingen signifikante forskelle (p=0,13) observeret i den totale hyppighed af større misdannelser

(5,4%) sammenlignet med de to sammenligningsgrupper (4,2% i sygdomsgruppen [n=108])

og 4,2% i gruppen med raske kvinder [n=78]).

For at sikre, at fosteret ikke udsættes for toksiske koncentrationer af A771726 (fokuskoncentration

under 0,02 mg/l) anbefales en af følgende procedurer til kvinder i leflunomidbehandling, som ønsker

at blive gravide:

Pause:

A771726 plasmakoncentrationer kan forventes at være mere end 0,02 mg/l i en lang periode.

Koncentrationen kan forventes at falde til under 0,02 mg/l ca. 2 år efter behandlingen med leflunomid

er ophørt.

Efter en pause på 2 år måles plasmakoncentrationen af A771726 for første gang.

Plasmakoncentrationen af A771726 måles derefter igen efter en periode på mindst 14 dage. Hvis

begge plasmakoncentrationer er under 0,02 mg/l, kan der ikke forventes risiko for teratogen effekt.

Kontakt venligst indehaveren af markedsføringstilladelsen eller dennes lokale repræsentant (se pkt. 7)

for yderligere oplysninger omkring de praktiske forhold vedrørende prøvetagning og analyse af de

pågældende blodprøver.

Udvaskningsprocedure:

Efter ophør med leflunomidbehandling administreres:

colestyramin 8 g 3 gange dagligt i 11 dage,

eller 50 g aktivt kul 4 gange dagligt i 11 dage.

Selv efter en af ovenstående udvaskningsprocedurer er det nødvendigt, inden befrugtning at måle

plasmakoncentrationen ved 2 adskilte prøver med et interval på mindst 14 dage, og at der går en

periode på mindst 1½ måned fra første registrering af en plasmakoncentration under 0,02 mg/l.

Kvinder i den fertile alder skal informeres om, at en pause på 2 år efter behandlingsophør er påkrævet,

inden de må blive gravide. Hvis denne periode på ca. 2 år med samtidig anvendelse af en sikker

kontraceptionsmetode ikke skønnes praktisk gennemførlig, kan det anbefales profylaktisk at

gennemføre udvaskningsproceduren.

Både colestyramin og aktivt kul kan have indflydelse på absorptionen af østrogener og progesteroner,

hvorfor sikker kontraception med orale kontraceptiva ikke kan garanteres under

udvaskningsproceduren med colestyramin og aktivt kul. Anvendelse af alternative

kontraceptionsmetoder anbefales.

Amning

Dyreforsøg indikerer, at leflunomid og dets metabolitter passerer over i mælk. Ammende kvinder må

derfor ikke behandles med leflunomid.

Fertilitet

Resultater af fertilitetsstudier hos dyr har ikke vist indvirkning på fertiliteten hos hanner og hunner,

men negative virkninger på de hanlige kønsorganer sås i toksicitetsstudier efter gentagne doser (se pkt.

5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

I tilfælde af bivirkninger som svimmelhed kan patientens evne til at koncentrere sig og reagere på

passende måde være nedsat. I sådanne tilfælde bør patienten ikke føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

De hyppigst rapporterede bivirkninger ved behandling med leflunomid er: let blodtryksstigning,

leukopeni, paræstesi, hovedpine, svimmelhed, diarré, kvalme, opkastning, gener fra mundslimhinden,

(f.eks. aftøs stomatitis, mundsår), abdominalsmerter, øget hårtab, eksem, udslæt (inklusive

makulopapuløst udslæt), pruritus, tør hud, seneskedehindebetændelse, øget kreatinkinase, anoreksi,

vægttab (sædvanligvis ubetydeligt), asteni, milde allergiske reaktioner og stigning i leverparametre

(aminotransferaser særligt ALAT), mindre hyppigt gamma-GT, basisk fosfatase og bilirubin).

Klassifikation af forventede bivirkningsfrekvenser:

Meget almindelig

1/10);

(Almindelig (≥1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥1/1000 til < 1/100);

sjælden (≥1 /10.000 til < 1/1000); meget sjælden (< 1 /10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet i rækkefølge efter hvor alvorlige de

er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Sjælden:

alvorlige infektioner inklusive sepsis, som kan være letal.

Som andre lægemidler med immunsuppresiv effekt kan leflunomid forøge modtageligheden for

infektioner, inklusive opportunistiske infektioner (se også pkt. 4.4). Derfor kan den samlede forekomst

af infektioner forøges (specielt rinit, bronkit og pneumoni).

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Risikoen for malignitet, særligt lymfoproliferative lidelser, øges ved samtidig behandling med visse

immunsuppressive stoffer.

Blod og lymfesystem

Almindelig:

leukopeni (leukocyter > 2 G/L)

Ikke almindelig:

anæmi, let trombocytopeni (trombocytter < 100 G/L)

Sjælden:

pancytopeni (formentlig via en antiproliferativ mekanisme)

leukopeni (leukocyter < 2 G/L), eosinofili

Meget sjælden:

agranulocytose

Nylig, samtidig eller umiddelbart efterfølgende anvendelse af potentielt myelotoksiske stoffer kan

være forbundet med øget risiko for hæmatologiske virkninger.

Immunsystemet:

Almindelig:

lette allergiske reaktioner

Meget sjælden:

svære anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner, vasculitis inklusive kutan

nekrotiserende vasculitis.

Metabolisme og ernæring

Almindelig:

øget kreatinkinase

Ikke almindelig:

hypokaliæmi, hyperlipidæmi, hypofosfatæmi

Sjælden:

forhøjet LDH

Ikke kendt:

hypourikæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

angst

ervesystemet

Almindelig:

paræstesi, hovedpine, svimmelhed, perifer neuropati

Hjerte

Almindelig:

lettere blodtryksforhøjelse

Sjælden:

alvorlig blodtryksforhøjelse

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden:

interstitial lungesygdom (inklusive interstitial pneumonitis) som kan være letal.

Ikke kendt:

pulmonal hypertension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

colitis, herunder mikroskopisk colitis, såsom lymfocytær colitis, kollagenøs

colitis,

diarré, kvalme, opkastning, påvirkning af mundslimhinden (f.eks. aftøs

stomatit, mundsår), abdominalsmerter

Ikke almindelig:

smagsforstyrrelser

Meget sjælden:

pancreatitis

Lever og galdeveje

Almindelig:

forhøjede leverparametre (aminotransferaser (specielt ALAT), mindre hyppigt

gammaglutamyltransferase, basisk fosfatase, bilirubin).

Sjælden:

hepatitis, gulsot, kolestase.

Meget sjælden:

svær leverskade som f.eks. leversvigt og akut hepatisk nekrose, som kan være

letal

Hud og subkutane væv

Almindelig:

øget hårtab, eksem, udslæt (inklusive makulopapuløst udslæt), kløe, tør hud

Ikke almindelig:

urticaria

Meget sjælden:

toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme

Ikke kendt:

kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis, forværring af psoriasis,

lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske reaktioner (DRESS)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

seneskedehindebetændelse

Ikke almindelig:

seneruptur

Nyrer og urinveje

Ikke kendt:

nyresvigt

Det reproduktive system og mammae

Ikke kendt:

marginalt (reversibelt) fald i spermkoncentration, totalt spermtal og hurtig

progressiv spermmotilitet.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

anoreksi, vægttab (sædvanligvis ubetydeligt), asteni

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendix V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Der har været rapporter om kronisk overdosering hos patienter, som har taget Leflunomid Zentiva i

daglige doser op til 5 gange den anbefalede daglige dosis og rapporter om akut overdosering hos

voksne og børn. I hovedparten af rapporterne om overdosering blev der ikke rapporteret bivirkninger.

Bivirkninger som var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for leflunomid var: mavesmerter,

kvalme, diarre, forhøjede leverenzymer, anæmi, leukopeni, kløe og udslæt.

Behandling

I tilfælde af overdosering eller toksicitet anbefales det at give colestyramin eller aktivt kul for at

fremme udskillelsen. Colestyramin givet oralt i doser på 8 g 3 gange daglig i 1 døgn til 3 raske

frivillige forsøgspersoner reducerede plasmakoncentrationen af A771726 med ca. 40% i løbet af

24 timer og 49-65% i løbet af 48 timer.

Indgift af aktivt kul (suspension ud fra pulver) oralt eller via sonde (50 g hver 6. time i 24 timer) har

vist sig at reducere plasmakoncentrationen af den aktive metabolit, A771726, med 37% i løbet af

24 timer og med 48% i løbet af 48 timer.

Disse udvaskningsprocedurer kan gentages, hvis det er klinisk påkrævet.

Forsøg med både hæmodialyse og CAPD (Chronic ambulatory peritoneal dialysis) tyder på at

A771726, den primære metabolit af leflunomid ikke kan dialyseres.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Selektive immunsuppressiva, ATC-kode: L04AA13.

Human farmakologi

Leflunomid er et sygdomsmodificerende antireumatisk lægemiddel med antiproliferative egenskaber.

Dyrefarmakologi

Leflunomid er effektivt i dyremodeller af artrit såvel som af andre autoimmune lidelser, allergi og

transplantation, især hvis det gives i den sensibiliserende fase. Leflunomid har kun effekt over for

allergener under sensibilisering men ikke ved udviklet allergi. Det har

immunmodulerende/immunsuppressive karakteristika, virker som et antiproliferativt stof og har

antiinflammatoriske egenskaber. Leflunomid har i dyremodeller af autoimmune sygdomme udvist de

mest beskyttende virkninger, hvis det blev givet i sygdomsforløbets tidlige fase.

In vivo

metaboliseres det hurtigt og næsten fuldstændigt til A771726, der er aktivt

in vitro,

og som

antages at være ansvarlig for den terapeutiske effekt.

Virkningsmekanisme

A771726, der er leflunomids aktive metabolit, hæmmer det humane enzym

dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) og udviser antiproliferativ aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Reumatoid artrit

Effekten af Leflunomid Zentiva i behandlingen af reumatoid artrit er vist i 4 kontrollerede forsøg (1 i

fase II og 3 i fase III). I fase II forsøget, forsøg YU203, blev 402 forsøgspersoner med aktiv reumatoid

artrit randomiseret til placebo (n = 102), leflunomid 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) eller 25 mg daglig

(n = 104). Behandlingsvarighed var 6 måneder.

Alle leflunomid-patienter i fase III forsøgene fik en initialdosis på 100 mg i 3 dage.

I forsøg MN301 blev 358 forsøgspersoner med reumatoid artrit randomiseret til leflunomid 20 mg

daglig (n = 133), sulfasalazin 2 g daglig (n = 133) eller placebo (n = 92). Behandlingsvarighed var

6 måneder.

Forsøg MN303 var en valgfri 6-måneders blindet fortsættelse af MN301 uden placeboarmen, hvilket

gav en 12 måneders sammenligning af leflunomid og sulfasalazin.

I forsøg MN302 blev 999 forsøgspersoner med aktiv reumatoid artrit randomiseret til leflunomid

20 mg daglig (n = 501) eller methotrexat 7,5 mg ugentlig stigende til 15 mg ugentlig (n = 498).

Supplement med folininsyre var valgfri, og anvendtes kun til 10% af patienterne. Behandlingsvarighed

var 12 måneder.

I forsøg US301 blev 482 forsøgspersoner med aktiv reumatoid artrit randomiseret til leflunomid 20 mg

daglig (n = 182), methotrexat 7,5 mg ugentlig stigende til 15 mg ugentlig (n = 182), eller placebo (n =

118). Alle patienter fik folininsyre 1 mg 2 gange daglig. Behandlingsvarighed var 12 måneder.

Leflunomid var ved døgndoser på mindst 10 mg (10-25 mg i forsøg YU203, 20 mg i forsøg MN301

og US301) statistisk signifikant bedre end placebo til at reducere tegn og symptomer på reumatoid

artrit i alle 3 placebokontrollerede forsøg. ACR (American College of Rheumatology) responsraten i

forsøg YU203 var 27,7% for placebo, 31,9% for 5 mg, 50,5% for 10 mg og 54,4% for 25 mg daglig. I

fase III forsøgene var ACR-responsraterne for leflunomid 20 mg daglig

versus

placebo 54,6%

versus

28,6% (forsøg MN301) og 49,4%

versus

26,3% (forsøg US301). Efter 12 måneder med aktiv

behandling var ACR-responsraterne hos leflunomidpatienterne 52,3% (forsøg MN301/303), 50,5%

(forsøg MN302) og 49,4% (forsøg US301) sammenlignet med 53,8% (forsøg MN301/303) hos

sulfasalazin-patienterne, og henholdsvis 64,8% (forsøg MN302) og 43,9% (forsøg US301) hos

methotrexat-patienterne. I forsøg MN302 havde leflunomid signifikant mindre effekt end methotrexat.

I forsøg US301 sås ingen signifikante forskelle mellem leflunomid og methotrexat, hvad angår de

primære effektparametre. Der sås ingen forskelle mellem leflunomid og sulfasalazin (forsøg MN301).

Effekten af leflunomidbehandlingen sås efter 1 måned, og den stabiliserede sig efter 3-6 måneder og

forsatte gennem hele behandlingsforløbet.

Et randomiseret dobbelt-blind, parallelgruppe non-inferior forsøg sammenlignede den relative effekt

af to forskellige daglige vedligeholdelsesdoser på leflunomid, 10 mg og 20 mg. Det kan konkluderes

fra resultaterne, at effekten på 20 mg vedligeholdelsesdosis var mere favorabel. På den anden side

favoriserede sikkerhedsresultaterne den 10 mg daglige vedligeholdelsesdosis.

Pædiatrisk population

Leflunomid blev undersøgt i et single, multicenter, randomiseret dobbelt-blind, aktiv-kontrol forsøg i

94 patienter (47 i hver arm) med polyartikulært forløb af børnegigt. Patienterne var 3-17 år gamle med

et aktivt polyartikulært forløb af børnegigt (JRA) uanset starttype og ikke forud testet overfor

methotrexat eller leflunomid. I dette studiet var start- og vedligeholdelsesdosis af leflunomid baseret

på 3 vægtkategorier: <20 kg, 20-40 kg og >40kg. Efter 16 ugers behandling var forskellen i

responsraterne statistisk signifikant til methotrexats fordel til børnegigt ”definition of improvement

(DOI)” ≥30 % (p=0,02 %). Dette respons blev vedligeholdt gennem 48 uger (se pkt. 4.2).

Mønsteret af bivirkninger ved leflunomid og methotrexat synes at være ens. Dog har doseringen til

lette individer resulteret i en relativ lav eksponering over for leflunomid (se pkt. 5.2). Disse data giver

derfor ikke en effektiv og sikker dosisanbefaling.

Arthritis psoriatica

Effekten af Leflunomid Zentiva blev vist i et kontrolleret randomiseret dobbeltblindt forsøg 3L01 med

188 patienter med arthritis psoriatica, behandlet med 20mg/dag. Behandlingsvarigheden var 6

måneder.

Leflunomid 20 mg/dag var signifikant bedre end placebo til at reducere arthritis symptomerne hos

patienter med arthritis psoriatica: PsARC respons (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) var

59% i leflunomidgruppen og 29,7 % i placebogruppen ved 6 måneder (p< 0,0001). Effekten af

leflunomid på forbedring af funktion og på reduktion af sår på huden var beskeden.

Postmarketing- studier

Et randomiseret studie undersøgte den kliniske responsrate hos DMARD-naïve patienter med tidlig

reumatoid artrit (n=121), som i to parallelle grupper enten fik 20 mg eller 100 mg leflunomid i den

indledende tre dage lange dobbeltblinde periode. Den indledende periode blev efterfulgt af en åben

vedligeholdelsesperiode på tre måneder, gennem hvilken begge grupper fik 20 mg leflunomid daglig.

Ingen gradvis overordnet fordel blev observeret ved anvendelse af startdosisregime hos populationen i

studiet. Sikkerhedsdata fra de to behandlingsgrupper var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil for leflunomid; imidlertid tenderede hyppigheden af gastrointestinale bivirkninger og

forhøjede leverenzymer at være højere hos patienter, som fik startdosis på 100 mg leflunomid.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Leflunomid omdannes hurtigt til den aktive metabolit, A771726, via ”first pass”-metabolisme

(ringåbning) i tarmvæggen og leveren. I et forsøg med radioaktivt mærket

C-leflunomid hos tre raske

forsøgspersoner genfandt man ikke uomdannet leflunomid i plasma, urin og fæces. I andre forsøg er

plasmakoncentrationer af uomdannet leflunomid sjældent blevet genfundet, og da i

plasmakoncentrationer i ng/ml. A771726 var den eneste radioaktivt mærkede metabolit, som blev

genfundet i plasma. Denne metabolit er ansvarlig for praktisk talt hele Leflunomid Zentivas

in vivo

effekt.

Absorption

Udskillelsesdata fra

C-forsøget tyder på, at mindst ca. 82-95 % af en dosis absorberes. Tid til

maksimal serumkoncentration af A771726 er meget varierende. Maksimale plasmakoncentrationer

kan indtræde mellem 1-24 timer efter indgift af enkeltdosis. Leflunomid kan tages i forbindelse med et

måltid, idet absorptionen er uændret, hvad enten patienten er fastende eller ej. På grund af den lange

halveringstid af A771726 (ca. 2 uger), blev der i kliniske forsøg givet en initialdosis på 100 mg i

3 dage for at opnå hurtig steady-state koncentrationer af A771726. Uden en initialdosis regner man

med, at steady-state plasmakoncentrationer først vil kunne opnås efter næsten 2 måneders behandling.

I forsøg med gentagen dosering til patienter med reumatoid artrit er de farmakokinetiske parametre for

A771726 lineære i doseringsintervallet 5-25 mg. I disse forsøg hænger den kliniske effekt tæt sammen

med plasmakoncentrationen af A771726 og den daglige dosis af leflunomid. Ved dosisniveauet på

20 mg/døgn er den gennemsnitlige plasmakoncentration af A771726 ved steady-state ca. 35

g/ml.

Ved steady-state akkumuleres plasmakoncentrationerne 33-35 gange sammenlignet med enkeltdosis.

Distribution

I humant plasma er A771726 i udtalt grad proteinbundet (albumin). Den ubundne fraktion af A771726

er ca. 0,62%. Bindingen af A771726 er lineær i det terapeutiske koncentrationsinterval. Bindingen af

A771726 synes let nedsat og mere variabel i plasma fra patienter med reumatoid artrit eller kronisk

nyreinsufficiens. Den udtalte proteinbinding af A771726 kan føre til forskydning af andre lægemidler

med høj binding.

In vitro

plasmaproteinbindings-interaktionsforsøg med warfarin i klinisk relevante

koncentrationer viser dog ingen interaktion. Tilsvarende forsøg viser, at ibuprofen og diclofenac ikke

forskyder A771726, hvorimod den ubundne fraktion af A771726 stiger 2-3 gange ved tilstedeværelse

af tolbutamid. A771725 forskyder ibuprofen, diclofenac og tolbutamid, men den ubundne fraktion af

disse lægemidler øges kun med 10-50%. Der er intet, der tyder på, at disse virkninger er klinisk

relevante. I overensstemmelse med den udtalte proteinbinding har A771726 et lille fordelingsvolumen

(ca. 11 liter). Der sker ingen præference-optagelse i erytrocytterne.

Biotransformation

Leflunomid metaboliseres til 1 primær (A771726) og mange mindre væsentlige metabolitter herunder

TFMA (4-trifluoromethylanilin). Den metaboliske biotransformation af leflunomid til A771726 og

efterfølgende metabolisering af A771726 kontrolleres ikke af et enkelt enzym, og den har vist sig at

finde sted i mikrosomale og cytosolisk cellulære fraktioner. Interaktionsforsøg med cimetidin (non-

specifik cytochrom P450 hæmmer) og rifampicin (non-specifik cytochrom P450 inducer) tyder på, at

CYP enzymer

in vivo

kun er ansvarlig for en lille del af metaboliseringen af leflunomid.

Elimination

Elimination af A771726 er langsom og er kendetegnet ved en tilsyneladende clearance på ca. 31 ml/t.

Eliminationshalveringstiden hos patienter er ca. 2 uger. Efter indgift af radioaktivt mærkede doser af

leflunomid, udskiltes lige store mængder radioaktivitet i fæces, formentlig via biliær elimination, og i

urin. A771726 kunne stadig genfindes i urin og fæces 36 dage efter indgift af enkeltdosis. De

væsentligste metabolitter i urinen var glukoronidprodukter afledt af leflunomid (især opsamlet i tiden

0-24 timer) og et oxanilderivat af A771726. Den væsentligste komponent i fæces var A771726.

Indgift af en oral suspension af aktivt kul eller colestyramin til mennesker fører til en hurtig og

markant øgning i eliminationen af A771726 og fald i plasmakoncentrationen (se pkt. “4.9”). Dette

skyldes formentlig en gastrointestinal dialysemekanisme og/eller en afbrydelse af det enterohepatiske

kredsløb.

Nedsat nyrefunktion

Leflunomid som oral enkeltdosis på 100 mg er blevet givet til 3 hæmodialysepatienter og 3 patienter i

kontinuerlig peritonealdialyse (CAPD). Farmakokinetikken af A771726 hos CAPD-patienter syntes at

svare til den hos raske frivillige forsøgspersoner. En hurtigere elimination af A771726, som ikke

skyldtes ekstraktion af lægemidlet i dialysatet, blev observeret hos hæmodialyse-patienter.

Nedsat leverfunktion

Data vedrørende behandling af patienter med leverinsufficiens er ikke tilgængelige. Den aktive

metabolit, A771726, er i høj grad proteinbundet og elimineres via hepatisk metabolisering og biliær

sekretion. Disse processer kan muligvis påvirkes af hepatisk dysfunktion.

Pædiatrisk population

Farmakokinetikken af A771726 efter oral administration af leflunomid er blevet undersøgt i 73

pædiatri patienter med polyartikulært forløb af børnegigt (JRA), som var i alderen 3 til 17 år.

Resultaterne af en befolkningsfarmakokinetik analyse af disse forsøg har vist at pædiatriske patienter

med en legemesvægt

40 kg har en reduceret systemisk eksponering (målt ved C

) af A771726 i

forhold til voksne patienter med rheumatoid artrit (se pkt. 4.2).

Ældre

Farmakokinetiske data på ældre (> 65 år) er begrænsede, men svarer til farmakokinetikken hos yngre

voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Leflunomid indgivet oralt og intraperitonealt er undersøgt i akutte toksicitetsforsøg på mus og rotter.

Gentagen oral indgift af leflunomid til mus i op til 3 måneder, og til rotter og hunde i op til 6 måneder

og aber i op til 1 måned viste, at de overvejende målorganer for toksicitet var rygmarv, blod, mave-

tarmkanalen, hud, milt, thymus og lymfekirtler. De primære virkninger er anæmi, leukopeni, fald i

trombocyttal og panmyelopati, hvilket afspejler stoffets primære virkningsmekanisme (hæmning af

DNA-syntesen). Hos rotter og hunde er set Heinz-legemer og/eller Howell-Jones legemer. Andre

påvirkninger af hjerte, lever, cornea og luftveje kan forklares med infektioner på grund af

immunsuppression. Toksicitet på dyr er set ved doser svarende til de terapeutiske doser til mennesker.

Leflunomid er ikke mutagent. Den mindre metabolit TFMA (4-trifluoromethylamilin) har dog

in vitro

forårsaget klastogenicitet og punktmutationer, hvorimod der er utilstrækkelig information tilgængelig

hvad angår dets potentielle mulighed for også at udøve denne effekt

in vivo

I et carcinogenicitetsforsøg på rotter udviste leflunomid ingen carcinogene egenskaber. I et

carcinogenicitetsforsøg på mus sås øget forekomst af malignt lymfom hos hanner i den gruppe, der fik

højeste dosis, hvilket anses at skyldes leflunomids immunsupprimerende aktivitet. Hos hunmus sås en

dosisafhængig øget forekomst af bronkiole-alveolære adenomer og lungecarcinomer. Betydningen af

disse fund på mus for den kliniske anvendelse af leflunomid er endnu ikke klarlagt.

Leflunomid er ikke antigent i dyremodeller.

Leflunomid er embryotoksisk og teratogent hos rotter og kaniner ved doser i det terapeutiske

dosisinterval til mennesker og i toksicitetsforsøg med gentagen dosering er set bivirkninger på de

mandlige forplantningsorganer. Fertiliteten blev ikke nedsat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Majsstivelse

Povidon (E 1201)

Crospovidon, (E 1202)

Talcum (E553b)

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat (E 470b)

Lactosemonohydrat

Filmovertræk:

Talcum (E 553b)

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blister:

Opbevares i den originale yderpakning.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium blister. Pakningsstørrelse: 3 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Tjekkiet

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/604/010

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 8. januar 2010

Dato for seneste fornyelse: 8. januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/895559/2018

EMEA/H/C/001129

Leflunomide Zentiva

(leflunomid)

En oversigt over Leflunomide Zentiva, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Leflunomide Zentiva, og hvad anvendes det til?

Leflunomide Zentiva er et lægemiddel til behandling af voksne med aktiv reumatoid artrit (leddegigt,

en sygdom i immunsystemet, der forårsager betændelse i leddene) eller aktiv psoriasisartrit

(psoriasisgigt, en sygdom, som forårsager rød, skællende hud og betændelse i leddene). Lægemidlet

indeholder det aktive stof leflunomid.

Hvordan anvendes Leflunomide Zentiva?

Leflunomide Zentiva fås som tabletter (10 mg, 20 mg og 100 mg). Det udleveres kun efter recept, og

behandlingen bør iværksættes og overvåges af en speciallæge med erfaring i behandling af leddegigt

og psoriasisgigt. Lægen bør tage blodprøver for at kontrollere patientens lever og antallet af hvide

blodlegemer og blodplader, før Leflunomide Zentiva ordineres, og regelmæssigt under behandlingen.

Behandlingen med Leflunomide Zentiva starter normalt med en "støddosis" på 100 mg én gang dagligt

i 3 dage efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 10 til 20 mg én

gang dagligt hos patienter med leddegigt og 20 mg én gang dagligt hos patienter med psoriasisgigt.

Lægemidlets virkning begynder normalt at være synlig efter 4-6 uger, og virkningen kan forbedres

yderligere i op til 6 måneder.

For mere information om brug af Leflunomide Zentiva, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller

apotekspersonalet.

Hvordan virker Leflunomide Zentiva?

Det aktive stof i Leflunomide Zentiva, leflunomid, er et immunundertrykkende lægemiddel. Det

mindsker betændelse ved at reducere produktionen af immunceller kaldet "lymfocytter", som er skyld i

betændelse. Leflunomid gør dette ved at blokere et enzym kaldet "dihydroorotat dehydrogenase", der

er nødvendigt for, at lymfocytterne kan formere sig. Med færre lymfocytter er der mindre

inflammation, hvorved symptomerne på artrit bedre kan holdes under kontrol.

Tidligere kaldet Leflunomide Winthrop.

Leflunomide Zentiva0F (leflunomid)

EMA/895559/2018

Side 2/3

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Leflunomide Zentiva?

Leddegigt

For leddegigt er Leflunomide Zentiva blevet undersøgt i fire hovedstudier med over 2.000 patienter,

hvor det blev sammenlignet med placebo (en uvirksom behandling) eller med methotrexat eller

sulphaalazin (andre lægemidler, der anvendes til behandling af leddegigt). To af studierne varede seks

måneder, og to varede et år. De to lange studier blev derefter forlænget, og patienterne fortsatte med

lægemidlerne i mindst et år mere.

Resultaterne viste, at Leflunomide Zentiva var mere effektivt end placebo og lige så effektivt som

sulphaalazin. Mellem 49 og 55 % af de patienter, der fik Leflunomide Zentiva, responderede på

behandlingen sammenlignet med 26-28 % af dem, der fik placebo, og 54 % af dem, der fik

sulphaalazin. Disse resultater var de samme i de udvidede studier. I løbet af det første behandlingsår

var Leflunomide Zentiva lige så effektivt som methotrexat, men kun da det blev taget med folat (en

type B-vitamin). Leflunomide Zentiva var ikke så effektivt som methotrexat i det udvidede studie.

Psoriasisgigt

For psoriasisgigt viste en undersøgelse hos 186 patienter, at Leflunomide Zentiva var mere effektivt

end placebo over seks måneder: 59 % af de patienter, der fik Leflunomide Zentiva, responderede på

behandlingen sammenlignet med 30 % af dem, der fik placebo.

Hvilken risiko er der forbundet med Leflunomide Zentiva?

De hyppigste bivirkninger ved Leflunomide Zentiva (som kan forekomme hos op til 1 ud af 10

personer) er leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer), milde allergiske reaktioner, forhøjet

kreatinfosfokinase (en markør for muskelskader), paræstesi (unormal prikkende og stikkende

fornemmelse), perifer neuropati (nerveskader i hænder og fødder), hovedpine, svimmelhed, let

forhøjet blodtryk, colitis (betændelse i tyktarmen), diarré, kvalme, opkast, betændelse i munden

såsom mundsår, mavesmerter, forhøjet leverenzymtal, hårtab, eksem, udslæt, kløe, tør hud,

tenosynovitis (betændelse i skeden omkring ledbåndene), appetitløshed, vægttab og svaghed (asteni).

Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Leflunomide Zentiva fremgår af

indlægssedlen.

Leflunomide Zentiva må ikke anvendes hos patienter med:

leversygdom

svære immundefekter såsom erhvervet immundefektsyndrom (aids)

dårlig knoglemarvsfunktion eller lavt antal blodceller (røde blodlegemer, hvide blodlegemer eller

blodplader) forårsaget af andre tilstande end leddegigt eller psoriasisgigt

alvorlige infektioner

moderat til svært nedsat nyrefunktion

svær hypoproteinæmi (lavt proteinindhold i blodet).

Leflunomide Zentiva må ikke anvendes til gravide, til kvinder i den fødedygtige alder, som ikke

anvender sikker prævention, eller under amning.

Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Leflunomide Zentiva0F (leflunomid)

EMA/895559/2018

Side 3/3

Læger, der ordinerer Leflunomide Zentiva, skal være opmærksomme på risikoen for leverproblemer i

forbindelse med lægemidlet. De skal desuden være særligt påpasselige, når de skifter en patient til

behandling med Leflunomide Zentiva, eller når de skifter en patient, der får Leflunomide Zentiva, til en

anden behandling.

Hvorfor blev Leflunomide Zentiva godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Leflunomide Zentiva opvejer

risiciene, og at det kan godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Leflunomide Zentiva?

Virksomheden, der markedsfører Leflunomide Zentiva, skal sørge for, at læger, som forventes at

ordinere lægemidlet, modtager en informationspakke med vigtig information om de risici, der er

forbundet med Leflunomide Zentiva, og den patientovervågning, der bør finde sted.

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Leflunomide Zentiva.

Som for alle lægemidler er data vedrørende brug af Leflunomide Zentiva løbende overvåget.

Bivirkninger rapporteret for Leflunomide Zentiva vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige

forholdsregler for at beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Leflunomide Zentiva

Leflunomide Zentiva fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 8. januar 2010.

Markedsføringstilladelsen var baseret på den tilladelse, som blev udstedt for Arava i 1999 ("informeret

samtykke").

Yderligere information om Leflunomide Zentiva findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/leflunomide-zentiva

Denne oversigt blev sidst ajourført i 03-2019.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information