Zonisamide "STADA"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Zonisamide "STADA" 50 mg kapsler, hårde
  • Dosering:
  • 50 mg
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, hårde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Zonisamide "STADA" 50 mg kapsler, hårde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55776
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

9. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Zonisamide "Stada", hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

29722

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zonisamide "Stada"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

25 mg: Hver kapsel indeholder 25 mg zonisamid.

50 mg: Hver kapsel indeholder 50 mg zonisamid.

100 mg: Hver kapsel indeholder 100 mg zonisamid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

25 mg

Ca. 14 mm hvid, uigennemsigtig underdel og hvid, uigennemsigtig hætte indeholdende hvidt

pulver.

50 mg

Ca. 16 mm hvid, uigennemsigtig underdel og grå, uigennemsigtig hætte indeholdende hvidt

pulver.

100 mg

Ca. 19 mm hvid, uigennemsigtig underdel og rød, uigennemsigtig hætte indeholdende hvidt

pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Zonisamide "Stada" er indiceret til:

monoterapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering

hos voksne med nydiagnosticeret epilepsi (se pkt. 5.1),

55776_spc.docx

Side 1 af 22

supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær

generalisering hos voksne, unge og børn på 6 år og derover.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering - voksne

Dosisøgning og vedligeholdelsesdosis

Zonisamid kan tages som monoterapi eller lægges til eksisterende behandling hos voksne.

Dosis skal titreres på basis af klinisk virkning. Anbefalinger for dosisøgning og

vedligeholdelsesdoser kan ses i Tabel 1. Nogle patienter især de, der ikke tager CYP3A4-

inducerende stoffer, kan respondere på lavere doser.

Seponering

Når zonisamid skal seponeres, bør det ske gradvist (se pkt. 4.4). I kliniske studier med

voksne patienter har dosisreduktioner på 100 mg med ugentlige intervaller været anvendt

samtidig med dosisjustering af andre antiepileptika (hvor det er nødvendigt).

Tabel 1.

Voksne – anbefalinger for dosisøgning og vedligeholdelsesbehandling

Behandlingsprogram

Titreringsfase

Sædvanlig

vedligeholdelsesdosis

Monoterapi

nydiagnosticerede

voksne patienter

Uge 1+2

Uge 3+4

Uge 5+6

300 mg daglig

(en gang daglig).

Hvis der er behov for

en højere dosis: Dosis

øges med 100 mg

med 2-ugers

intervaller op til

maksimalt 500 mg.

100 mg/dag

(en gang

daglig)

200 mg/dag

(en gang

daglig)

300 mg/dag

(en gang

daglig)

Supplerende

behandling

- med CYP3A4-

inducerende stoffer

(se pkt. 4.5)

Uge 1

Uge 2

Uge 3 til 5

300 til 500 mg daglig

(en gang daglig eller

fordelt på 2 doser).

50 mg/dag

(fordelt på

2 doser)

100 mg/dag

(fordelt på

2 doser)

Dosis øges

med 100 mg

med ugentlige

intervaller

- uden CYP3A4-

inducerende stoffer eller

ved nedsat nyre- eller

leverfunktion

Uge 1+2

Uge 3+4

Uge 5 til 10

300 til 500 mg daglig

(en gang daglig eller

fordelt på 2 doser).

Nogle patienter kan

respondere på lavere

doser.

50 mg/dag

(fordelt på

2 doser)

100 mg/dag

(fordelt på

2 doser)

Dosis øges

med 100 mg

med 2-ugers

intervaller

Generelle dosisanbefalinger for zonisamid hos specielle patientpopulationer

Pædiatrisk population (på 6 år og derover)

Dosisøgning og vedligeholdelsesdosis

Zonisamid skal lægges til eksisterende behandling hos pædiatriske patienter på 6 år og

derover. Dosis skal titreres på basis af klinisk virkning. Anbefalinger for dosisøgning og

vedligeholdelsesdoser kan ses i Tabel 2. Nogle patienter især de, der ikke tager CYP3A4-

inducerende stoffer, kan respondere på lavere doser.

55776_spc.docx

Side 2 af 22

Læger skal gøre pædiatriske patienter og deres forældre/omsorgsgivere opmærksom på

boksen Patientadvarsel (i indlægssedlen) om forebyggelse af hedeslag (se pkt. 4.4:

Pædiatrisk population).

Tabel 2.

Pædiatrisk population (på 6 år og derover) – anbefalet dosisøgning og

vedligeholdelsesbehandling

Behandlingsprogram

Titreringsfase

Sædvanlig vedligeholdelsesdosis

Supplerende behandling

- med CYP3A4-

inducerende stoffer (se

pkt. 4.5)

Uge 1

Uge 2 til 8

Patienter, der

vejer 20-55 kg*

Patienter der

vejer > 55 kg*

1 mg/kg/dag

(en gang

daglig)

Øges med

ugentlige

intervaller i

trin af 1

mg/kg

6 til 8 mg/kg/dag

(en gang daglig)

300-500

mg/dag

(en gang

daglig)

- uden CYP3A4-

inducerende stoffer

Uge 1+2

Uge ≥3

6 til 8 mg/kg/dag

(en gang daglig)

300 -500

mg/dag

(en gang

daglig)

1 mg/kg/dag

(en gang

daglig)

Øges med

2-ugers

intervaller

i trin af 1

mg/kg

Bemærk:

For at sikre vedligeholdelse af en terapeutisk dosis skal barnets vægt monitoreres og

dosis revideres efter vægtændringer op til en vægt på 55 kg. Dosisprogrammet er 6-8

mg/kg/dag op til en dosis på maksimalt 500 mg/dag.

Zonisamids sikkerhed og virkning hos børn under 6 år eller under 20 kg er endnu ikke

klarlagt.

Der findes kun begrænsede data fra kliniske studier af patienter med en legemsvægt på

mindre end 20 kg. Derfor skal børn på 6 år og derover med en legemsvægt under 20 kg

behandles med forsigtighed.

Seponering

Når behandling med zonisamid skal seponeres, bør det ske gradvist (se pkt. 4.4). I kliniske

studier med pædiatriske patienter blev nedtitrering gennemført ved dosisreduktioner med

ugentlige intervaller i trin på ca. 2 mg/kg (dvs. i overensstemmelse med planen i tabel 3).

Tabel 3.

Pædiatrisk population (6 år og derover) – anbefalet nedtitreringsplan

Vægt

Nedsæt med ugentlige intervaller i trin af:

20-28 kg

25 til 50 mg / dag*

29-41 kg

50 til 75 mg / dag*

42-55 kg

100 mg / dag*

>55 kg

100 mg / dag*

Bemærk:

* Alle doser er én gang daglig.

55776_spc.docx

Side 3 af 22

Ældre

Der skal udvises forsigtighed i starten af behandlingen hos ældre patienter, da der

foreligger begrænset information om brugen af zonisamid til disse patienter. De

ordinerende læger bør også tage hensyn til zonisamids sikkerhedsprofil (se pkt. 4.8)

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, da der

er begrænsede oplysninger om brugen til sådanne patienter og en langsommere titrering af

zonisamid kan være påkrævet. Da zonisamid og dets metabolitter udskilles renalt, bør det

seponeres hos patienter, som udvikler akut nyreinsufficiens eller hvor der observeres en

klinisk betydningsfuld vedvarende stigning i serumcreatinin.

Hos patienter med nyreinsufficiens var den renale clearance af enkeltdoser af zonisamid

positivt korreleret til creatininclearance. Plasma-AUC for zonisamid blev øget med 35 %

hos patienter med creatininclearance < 20 ml/min.

Patienter med nedsat leverfunktion

Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion er ikke undersøgt. Derfor anbefales

brugen ikke til patienter med svært nedsat leverfunktion. Der skal udvises forsigtighed ved

behandling af patienter med let til moderat nedsat leverfunktion og det kan være

nødvendigt med en langsommere titrering af zonisamid.

Administration

Zonisamide "Stada" hårde kapsler er til oral anvendelse.

Virkning af fødeindtagelse

Zonisamide "Stada" kan indtages sammen med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1 eller over for sulfonamider.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Uforklarligt udslæt

Seponering af zonisamid bør overvejes hos patienter, som udvikler et i øvrigt uforklarligt

udslæt. Alle patienter, som udvikler et udslæt, mens de tager zonisamid, skal kontrolleres

tæt med ekstra grad af forsigtighed over for de patienter, der får ledsagende antiepileptika,

som uafhængigt kan fremkalde hududslæt.

Krampeanfald ved seponering

I overensstemmelse med gængs klinisk praksis skal seponering af zonisamid hos patienter

med epilepsi ske ved gradvis dosisreduktion for at reducere risikoen for anfald i

forbindelse med seponering. Der er utilstrækkelige data vedrørende seponering af

ledsagende antiepileptika, straks der er opnået kontrol over anfaldene med zonisamid i

55776_spc.docx

Side 4 af 22

Der forekommer alvorlige udslæt i forbindelse med Zonisamide "Stada"-behandling,

herunder tilfælde af Stevens-Johnson's syndrom.

suppleringssituationen, for at nå frem til monoterapi med zonisamid. Seponering af

ledsagende antiepileptika skal derfor ske med forsigtighed.

Sulfonamidreaktioner

Zonisamid er et benzisoxazolderivat, som indeholder en sulfonamid gruppe. Alvorlige

immunbaserede bivirkninger, som har forbindelse med lægemidler indeholdende en

sulfonamidgruppe, omfatter udslæt, allergisk reaktion og alvorlige hæmatologiske

sygdomme, inklusive aplastisk anæmi, der i meget sjældne tilfælde kan være fatalt.

Der er rapporteret tilfælde med agranulocytose, trombocytopeni, leukopeni, aplastisk

anæmi, pancytopeni og leukocytose. Der findes ikke tilstrækkelig information til at vurdere

sammenhængen, hvis der er nogen, mellem dosis og behandlingsvarigheden og disse

hændelser.

Akut myopi og sekundært lukket-vinkel glaukom

Et syndrom bestående af akut myopi forbundet med sekundært lukket-vinkel glaukom er

blevet rapporteret hos voksne og pædiatriske patienter, der får zonisamid. Symptomerne

omfatter akut opstået nedsat synsskarphed og/eller okulære smerter. Oftalmologiske fund

kan omfatte myopi, forsnævring af øjets forkammer og okulær hyperæmi (rødme) og øget

intraokulært tryk. Dette syndrom kan være forbundet med supraciliær effusion, der fører til

anterior forskydning af linsen og iris, med sekundært lukket-vinkel glaukom.

Symptomerne kan opstå inden for timer til uger efter behandlingsstart. Behandlingen

omfatter seponering af zonisamid, så hurtigt som muligt efter den behandlende læges

bedømmelse, og passende foranstaltninger for at nedsætte det intraokulære tryk. Øget

intraokulært tryk uanset ætiologi kan, hvis ubehandlet, medføre alvorlige sequelae,

herunder permanent synstab. Der bør udvises forsigtighed, når patienter med tidligere

øjensygdomme behandles med zonisamid.

Suicidale tanker og adfærd

Der er blevet rapporteret om suicidale tanker og adfærd hos patienter, der er blevet

behandlet med antiepileptika for forskellige indikationer. En meta-analyse af

randomiserede placebo-kontrollerede studier af antiepileptika har også vist en lidt øget

risiko for suicidale tanker og adfærd. Mekanismen for denne risiko er ikke kendt, og de

tilgængelige data udelukker ikke muligheden for en øget risiko ved Zonisamid.

Patienterne bør derfor kontrolleres for tegn på suicidale tanker og adfærd, og passende

behandling bør overvejes. Patienterne (og patienternes behandlere) skal tilrådes at søge

lægelig rådgivning, hvis der skulle opstå tegn på suicidale tanker og adfærd.

Nyresten

Nogle patienter, især dem som er disponeret for nephrolithiasis, kan have en øget risiko for

nyrestensdannelse og dermed forbundne tegn og symptomer såsom nyrekolik eller nyre-

eller flankesmerter. Nephrolithiasis kan medføre kroniske nyreskader. Risikofaktorer for

nephrolithiasis er bl.a. tidligere stendannelse, familieanamnese med nephrolithiasis og

hyperkalcuri. Ingen af disse risikofaktorer kan med sikkerhed forudsige stendannelse under

behandling med zonisamid. Derudover kan patienter, der tager andre lægemidler associeret

med nephrolithiasis, have en øget risiko. Øget væskeindtagelse og urinproduktion kan

medvirke til at reducere risikoen for stendannelse, især hos patienter med prædisponerende

risikofaktorer.

55776_spc.docx

Side 5 af 22

Metabolisk acidose

Zonisamidbehandling er forbundet med hyperkloræmisk, non-aniongap, metabolisk

acidose (dvs. nedsat hydrogencarbonat under det normale referenceinterval i fravær af

kronisk respiratorisk alkalose). Denne metaboliske acidose er forårsaget af et renalt

hydrogencarbonattab på grund af den hæmmende virkning af zonisamid på

kulsyreanhydrasen. En sådan elektrolyt-ubalance er blevet observeret i forbindelse med

anvendelse af zonisamid i placebo-kontrollerede kliniske studier og i perioden efter

markedsføringen. Almindeligvis forekommer zonisamid-induceret metabolisk acidose

tidligt i behandlingen, selv om der kan forekomme tilfælde på et hvilket som helst

tidspunkt under behandlingen. Faldet i hydrogencarbonat er sædvanligvis lille til moderat

(gennemsnitligt ca. 3,5 mEq/l ved døgndoser på 300 mg hos voksne). Patienterne vil

sjældent komme ud for større fald. Tilstande eller behandlinger, der prædisponerer til

acidose (såsom nyresygdom, alvorlige luftvejssygdomme, status epilepticus, diarré,

kirurgi, ketogen diæt eller lægemidler), kan forøge den hydrogencarbonatsænkende

virkning af zonisamid.

Risikoen for zonisamid-induceret metabolisk acidose synes at være hyppigere og mere

alvorlig hos yngre patienter. Der skal foretages passende vurdering og monitorering af

serum-hydrogencarbonat hos patienter, der tager zonisamid, og som har underliggende

sygdomme, der vil kunne øge risikoen for acidose, hos patienter, der har øget risiko for

skadelige følger af metabolisk acidose, og hos patienter med symptomer, der minder om

metabolisk acidose. Hvis der udvikles vedvarende metabolisk acidose, kan det overvejes at

reducere dosis eller seponere zonisamid (ved gradvis dosisreduktion), da der kan udvikles

osteopeni.

Hvis det på trods af persisterende acidose besluttes at fortsætte behandlingen med

zonisamid, skal alkaliserende behandling overvejes.

Hvis det besluttes at fortsætte zonisamidbehandling på trods af vedvarende acidose bør

alkalibehandling overvejes.

Zonisamid skal anvendes med forsigtighed hos voksne patienter, der samtidigt behandles

med kulsyreanhydrasehæmmere som f.eks. topiramat eller acetazolamid, da der foreligger

utilstrækkelige data til at udelukke en farmakodynamisk interaktion (se også pkt. 4.4

Pædiatrisk population og pkt. 4.5).

Hedeslag

Tilfælde med nedsat svedproduktion og forhøjet legemstemperatur er blevet rapporteret

hovedsagelig hos pædiatriske patienter (se den fuldstændige advarsel i pkt. 4.4 Pædiatrisk

population). Der skal udvises forsigtighed hos voksne, når zonisamid ordineres sammen

med andre lægemidler, som gør patienterne modtagelige for varmerelaterede sygdomme.

Det omfatter kulsyreanhydrasehæmmere og lægemidler med antikolinerg virkning (se også

pkt. 4.4 Pædiatrisk population).

Pancreatitis

Hos patienter, der tager zonisamid og som udvikler kliniske tegn og symptomer på

pancreatitis, anbefales det at kontrollere pancreaslipase og amylase. Hvis det er klart, at det

drejer sig om pancreatitis uden anden nærliggende årsag, anbefales det at overveje at

seponere zonisamid og påbegynde passende behandling.

55776_spc.docx

Side 6 af 22

Rhabdomyolyse

Hos patienter, der tager zonisamid, hvor der udvikles alvorlige muskelsmerter/eller

svaghed enten med eller uden feber, anbefales det, at kontrollere markører for muskelskade

herunder creatinfosfokinase og aldolase koncentrationen i serum. Hvis de er forhøjet uden

anden årsag som f.eks. traume eller grand mal anfald, anbefales det at overveje at seponere

zonisamid og påbegynde passende behandling.

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende passende kontraception under behandling med

zonisamid og i en måned efter seponering. (se pkt. 4.6). Læger, der behandler patienter

med zonisamid, skal prøve at sikre, at der bliver anvendt passende kontraception og bør

anvende klinisk skøn ved vurderingen af, hvorvidt orale kontraceptiva eller doseringen af

bestanddelene i orale kontraceptiva er passende, baseret på den enkelte patients kliniske

situation.

Legemsvægt

Zonisamid kan forårsage vægttab. Kosttilskud eller øget fødeindtagelse kan overvejes, hvis

patienten taber i vægt eller er undervægtig under behandling med dette lægemiddel. Hvis

der opstår et betydeligt uønsket vægttab, bør seponering af zonisamid overvejes. Vægttab

kan være mere alvorligt hos børn (se pkt. 4.4. Pædiatrisk population).

Pædiatrisk population

De advarsler og sikkerhedsforskrifter, der er nævnt herover, gælder også for unge og børn.

De advarsler og sikkerhedsforskrifter, der er nævnt herunder, er mere relevante for børn og

unge.

Hedeslag og dehydrering

Forebyggelse af overophedning og dehydrering hos børn

Zonisamid kan få børn til at svede mindre og overophede, og hvis barnet ikke behandles, kan

det medføre hjerneskade og dødsfald. Børn er i størst risiko for dette, navnlig i varmt vejr.

Når et barn tager zonisamid:

Barnet skal have det køligt, navnlig i varmt vejr

Barnet skal undgå voldsom fysisk udfoldelse, navnlig i varmt vejr

Barnet skal drikke masser af koldt vand

Barnet må ikke tage nogen af følgende lægemidler:

kulsyreanhydrasehæmmere (såsom topiramat og acetazolamid) og antikolinergika (såsom

clomipramin, hydroxyzin, diphenhydramin, haloperidol, imipramin og oxybutynin).

HVIS EN AF FØLGENDE SITUATIONER OPSTÅR, SKAL BARNET HAVE

OMGÅENDE LÆGEHJÆLP:

Huden føles meget varm, og barnet sveder ikke eller kun sveder lidt, hvis barnet bliver

forvirret, hvis barnet har muskelkramper, eller hvis barnet får hurtig puls eller hurtigt

åndedræt.

Barnet skal flyttes til et køligt sted i skyggen

Barnets hud skal holdes kølig med vand

Giv barnet koldt vand at drikke

55776_spc.docx

Side 7 af 22

Tilfælde med nedsat svedproduktion og forhøjet legemstemperatur er blevet rapporteret

hovedsagelig hos pædiatriske patienter. Hedeslag, der krævede hospitalsbehandling, blev

diagnosticeret i visse tilfælde. Der er rapporteret hedeslag, der kræver hospitalsbehandling

og medfører dødsfald. De fleste tilfælde forekom i perioder med varmt vejr. Læger skal

sammen med patienter og deres omsorgsgivere drøfte, hvor alvorligt hedeslag kan være,

situationer, hvor det kan forekomme, samt hvilke handlinger der skal træffes i tilfælde af

tegn eller symptomer. Patienter eller deres omsorgsgivere skal gøres opmærksom på at

opretholde væskebalancen og undgå udsættelse for meget høje temperaturer og

anstrengende fysisk udfoldelse, afhængigt af patientens tilstand. Ordinerende læger skal

gøre pædiatriske patienter og deres forælder/omsorgsgivere opmærksomme på rådene i

indlægssedlen om forebyggelse af hedeslag og overophedning hos børn. Ved tegn eller

symptomer på dehydrering, oligohydrose eller forhøjet legemstemperatur, skal det

overvejes at seponere zonisamid.

Zonisamid må ikke bruges som samtidig medicin til pædiatriske patienter sammen med

andre lægemidler, som gør patienterne modtagelige for varmerelaterede sygdomme. Det

omfatter kulsyreanhydrasehæmmere og lægemidler med antikolinerg virkning.

Legemsvægt

Vægttab, der medfører forringelse af almentilstanden og undladelse af at tage

antiepileptika har været forbundet med fatalt udfald (se pkt. 4.8). Zonisamid frarådes til

pædiatriske patienter, som er undervægtige (definition i henhold til WHOs aldersjusterende

BMI-kategorier) eller har nedsat appetit.

Forekomsten af nedsat legemsvægt er ensartet på tværs af alle aldersgrupper (se pkt. 4.8).

Vægten bør dog monitoreres i denne population i betragtning af, hvor alvorligt vægttab hos

børn kan være. Kosttilskud eller øget fødeindtagelse skal overvejes, hvis patienten ikke

tager på i vægt i henhold til vækstkurverne. I modsat fald skal zonisamid seponeres.

Der foreligger kun begrænsede data fra kliniske studier af patienter med en legemsvægt på

mindre end 20 kg. Børn på 6 år og derover med en legemsvægt på under 20 kg skal derfor

behandles med forsigtighed. Vægttabs langtidsvirkning på vækst og udvikling i den

pædiatriske population kendes ikke.

Metabolisk acidose

Risikoen for zonisamidinduceret metabolisk acidose synes at være hyppigere og mere

alvorlig hos pædiatriske og unge patienter. Passende evaluering og monitorering af

serumniveauet af hydrogencarbonat skal udføres hos denne population (se hele advarslen i

pkt. 4.4 – Metabolisk acidose og pkt. 4.8 vedrørende forekomsten af lav

hydrogencarbonat). Lave hydrogencarbonatniveauers langtidsvirkning på vækst og

udvikling er ukendt.

Zonisamid må ikke bruges som lægemiddel til pædiatriske patienter samtidig med andre

kulsyreanhydrasehæmmere, såsom topiramat og acetazolamid (se pkt. 4.5).

Nyresten

Nyresten er forekommet hos pædiatriske patienter (se den fuldstændige advarsel i pkt. 4.4

Nyresten).

Nogle patienter, især dem som er disponeret for nephrolithiasis, kan have en øget risiko for

nyrestensdannelse og dermed forbundne tegn og symptomer såsom nyrekolik eller nyre-

55776_spc.docx

Side 8 af 22

eller flankesmerter. Nephrolithiasis kan medføre kroniske nyreskader. Risikofaktorer for

nephrolithiasis er bl.a. tidligere stendannelse, familieanamnese med nephrolithiasis og

hyperkalcuri. Ingen af disse risikofaktorer kan med sikkerhed forudsige stendannelse under

behandling med zonisamid.

Øget væskeindtagelse og urinproduktion kan reducere risikoen for stendannelse, navnlig

hos personer med disponerende risikofaktorer. Ultralyd af nyrerne skal foretages efter

lægens skøn. Zonisamid skal seponeres ved påvisning af nyresten.

Nedsat leverfunktion

Forhøjede levertal, såsom ALAT (alaninaminotransferase), ASAT

(aspartataminotransferease), GGT (gamma- glutamyltransferase) og bilirubin er

forekommet hos pædiatriske og unge patienter uden noget ensartet mønster i observationer

af værdier over den øvre normalgrænse. Ved mistanke om en leverhændelse skal

leverfunktionen ikke desto mindre evalueres, og seponering af zoisamid skal overvejes.

Kognition

Kognitiv svækkelse hos patienter med epilepsi har været forbundet med den underliggende

patologi og/eller administration af antiepileptisk behandling. I et placebokontrolleret studie

af zonisamid med pædiatriske og unge patienter var andelen af patienter med nedsat

kognition numerisk større i zonisamidgruppen end i placebogruppen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Virkning af zonisamid på cytokrom P450-enzymer

In vitro-studier med anvendelse af humane levermikrosomer viser ingen eller lille (<25 %)

hæmning af cytokrom P450-isozymerne 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller

3A4 ved koncentrationer af zonisamid, der er omkring 2 gange eller større end klinisk

relevante ubundne serumkoncentrationer. Det forventes derfor ikke, at zonisamid påvirker

farmakokinetikken af andre lægemidler via cytokrom P450-mediere mekanismer, som det

er vist for carbamazepin, phenytoin, ethinylestradiol og desipramin in vivo.

Zonisamids mulighed for at indvirke på andre lægemidler

Antiepileptika

Hos epilepsipatienter resulterede ligevægtsdosering med zonisamid ikke i klinisk relevante

farmakokinetiske virkninger på carbamazepin, lamotrigin, phenytoin eller natriumvalproat.

Orale kontraceptiva

I kliniske studier af raske forsøgspersoner påvirkede ligevægtsdosering med zonisamid

ikke serumkoncentrationen af ethinylestradiol eller norethisteron i et kombineret oralt

kontraceptivum.

Kulsyreanhydrasehæmmere

Zonisamid bør anvendes med forsigtighed hos voksne patienter, der samtidig behandles

med kulsyreanhydrasehæmmere såsom topiramat og acetazolamid, da der foreligger

utilstrækkelige data til at udelukke en mulig farmakodynamisk interaktion (se pkt. 4.4).

Zonisamid må ikke bruges som lægemiddel til pædiatriske patienter samtidig med andre

kulsyreanhydrasehæmmere, såsom topiramat og acetazolamid (se pkt. 4.4 Pædiatrisk

population).

55776_spc.docx

Side 9 af 22

P-glykoprotein-substrat

Et in vitro-studie viser, at zonisamid er en svag hæmmer af P-glykoprotein (P-gp) (MDR1)

med en IC50 på 267 μmol/l, og zonisamid kan i teorien påvirke farmakokinetikken for

stoffer, der er P-gp-substrater. Det tilrådes at udvise forsigtighed, når zonisamid-

behandling iværksættes eller standses, eller når zonisamid-dosis ændres hos patienter, som

også får lægemidler, der er substrat for P-gp (f.eks. digoxin, kinidin).

Mulige lægemiddelinteraktioner, der kan påvirke zonisamid

I kliniske studier havde samtidig indgift af lamotrigin ingen åbenbar virkning på

zonisamids farmakokinetik. Kombinationen af zonisamid med andre lægemidler, som kan

medføre urolithiasis kan øge risikoen for udvikling af nyresten. Samtidig indgift af disse

lægemidler bør derfor undgås.

Zonisamid metaboliseres delvist af CYP3A4 (reduktiv nedbrydning) samt også af N-

acetyl-transferaser og konjugering med glukoronsyre. Stoffer, der kan inducere eller

hæmme disse enzymer, kan derfor påvirke zonisamids farmakokinetik:

Enzyminduktion: Ekspositionen for zonisamid er mindre hos epilepsipatienter, der får

CYP3A4-inducerende stoffer så som phenytoin, carbamazepin og phenobarbital. Det er

usandsynligt, at disse virkninger kan have klinisk betydning, når zonisamid føjes til en

eksisterende behandling. Ændringer i zonisamidkoncentrationen kan dog forekomme, hvis

samtidig behandling med et CYP3A4-inducerende antiepileptikum eller andre lægemidler

seponeres, får dosis justeret eller påbegyndes og justering af zonisamiddosis kan blive

nødvendig. Rifampicin er et potent CYP3A4-inducerende stof. Hvis samtidig indgift er

nødvendig, skal patienten kontrolleres tæt og zonisamiddosis og andre CYP3A4-substrater

justeres efter behov.

CYP3A4-hæmning: Baseret på kliniske data synes kendte og ukendte uspecifikke

CYP3A4-hæmmere ikke at have klinisk relevant virkning på zonisamids farmakokinetiske

eksponeringsparametre. Vedligeholdelsesdosering af enten ketoconazol (400 mg daglig)

eller cimetidin (1200 mg daglig) havde ingen kliniske relevante virkninger på

enkeltdosisfarmakokinetikken for zonisamid givet til raske forsøgspersoner. Ændring af

zonisamiddosis skulle derfor ikke være nødvendig, når det gives samtidigt med kendte

CYP3A4-hæmmere.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med

zonisamid og i en måned efter seponeringen.

Fertilitet

Der foreligger ingen kliniske data om zonisamids virkning på menneskets fertilitet.

Dyrestudier har påvist ændringer i fertilitetsparametre (se pkt. 5.3).

Graviditet

Data for anvendelse af zonisamid til gravide er utilstrækkelige. Dyrestudier har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

55776_spc.docx

Side 10 af 22

Zonisamid må ikke anvendes under graviditet, medmindre det efter lægens mening er klart

nødvendigt og kun hvis den potentielle nytte anses for at berettige risikoen for fostret.

Behovet for antiepileptisk behandling bør overvejes hos patienter, der planlægger at blive

gravide. Hvis zonisamid ordineres, anbefales omhyggelig kontrol.

Der bør gives specialistrådgivning til kvinder, der sandsynligvis kan blive gravide med

henblik på vurdering af den optimale behandling under graviditet. Kvinder i den fertile

alder bør have rådgivning af en specialist med hensyn til mulige virkninger af zonisamid

på fostret, og risikoen bør diskuteres med patienten i relation til fordelene, inden

behandlingen påbegyndes. Risikoen for medfødt defekt øges med en faktor 2 til 3 for børn

af mødre, der er behandlet med et antiepileptikum. De hyppigst rapporterede er læbespalte,

kardiovaskulære misdannelser og defekt af neuralrøret. Behandling med flere

antiepileptika kan være forbundet med en højere risiko for kongenitte misdannelser end

ved monoterapi.

Der bør ikke foretages pludselig seponering af antiepileptisk behandling, da dette kan

medføre gennembrudsanfald, som vil kunne få alvorlige følger for både moder og barn.

Amning

Zonisamid udskilles i modermælk. Koncentrationen i modermælk er den samme som i

moderens plasma. Der bør træffes beslutning om, hvorvidt amningen skal ophøre, eller

man skal ophøre med/afstå fra behandling med zonisamid. På grund af lang retentionstid

for zonisamid i organismen bør amning ikke genoptages før en måned efter, at

behandlingen med zonisamid er afsluttet.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke udført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Da nogle patienter kan opleve døsighed eller koncentrationsbesvær især tidligt i

behandlingen eller efter dosisøgning, skal patienterne dog rådes til at udvise forsigtighed i

forbindelse med aktiviteter, der kræver stor årvågenhed f.eks. bilkørsel eller betjening af

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Zonisdamid er givet til 1.200 patienter i kliniske studier, hvoraf mere end 400 fik

zonisamid i mindst 1 år. Yderligere er der indhøstet omfattende erfaringer efter

markedsføringen af zonisamid i Japan fra 1989 og i USA fra 2000.

Det skal bemærkes, at zonisamid er et benzisoxazolderivat, som indeholder en

sulfonamidgruppe. Alvorlige immunbaserede bivirkninger, som har forbindelse med

lægemidler indeholdende en sulfonamidgruppe, omfatter udslæt, allergisk reaktion og

alvorlige hæmatologiske sygdomme inklusive aplastisk anæmi, der i meget sjældne

tilfælde kan være fatalt (se pkt. 4.4).

De hyppigste bivirkninger i kontrollerede studier med supplerende behandlinger var

døsighed, svimmelhed og anorexi. De hyppigste bivirkninger i et randomiseret,

kontrolleret studie med monoterapi, der sammenlignede zonisamid med carbamazepin-

depotformulering, var nedsat hydrogencarbonat, nedsat appetit og vægttab. Hyppigheden

55776_spc.docx

Side 11 af 22

af abnormt lav serum-hydrogencarbonat (en reduktion til under 17 mEq/l eller med over 5

mEq/l) var 3,8 %. Hyppigheden af markant vægttab på 20 % eller mere var 0,7 %.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkninger forbundet med zonisamid registreret fra kliniske studier og overvågning efter

markedsføring er anført i nedenstående tabel. Hyppighederne er ordnet efter følgende

skema:

Meget almindelig:

≥ 1/10

Almindelig:

≥ 1/100 til < 1/10

Ikke almindelig:

≥ 1/1.000 til < 1/100

Sjælden:

≥ 1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden:

< 1/10.000

Ikke kendt:

kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data

Tabel 4.

Bivirkninger forbundet med zonisamid, som blev set ved supplerende

behandling i kliniske studier og overvågning efter markedsføring

Systemorgan-klasser

(MedDRA

terminologi)

Meget

Almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Meget sjælden

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Pneumoni

Urinvejsinfektion

Blod- og lymfesystem

Ekkymose

Agranulocytose

Aplastisk anæmi

Leucocytose

Leukopeni

Lymphadenopathi

Pancytopeni

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Lægemiddel-

induceret

overfølsomheds-

syndrom

Lægemiddeludslæt

med eosinofili og

systemiske

symptomer

Metabolisme og

ernæring

Anorexi

Hypokaliæmi

Metabolisk acidose

Renal tubulær

acidose

Psykiske

forstyrrelser

Agitation

Irritabilitet

Konfusions-

tilstande

Depression

Affektlabilitet

Angst

Insomi

Psykotisk tilstand

Vrede

Aggression

Suicidale tanker

Selvmordsforsøg

Hallucinationer

Nervesystemet

Ataksi

Svimmelhed

Hukommelses-

besvær

Døsighed

Bradyfreni

Opmærksomheds-

forstyrrelser

Nystagmus

Paræstesi

Taleforstyrrelser

Tremor

Krampeanfald

Amnesi

Koma

Grand mal anfald

Myasthenisk

syndrom

Malignt

neuroletikum-

55776_spc.docx

Side 12 af 22

syndrom

Status epilepticus

Øjne

Dobbeltsyn

Lukket-vinkel

glaukom

Øjensmerter

Myopi Sløret syn

Nedsat

synsskarphed

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø

Aspirationspneu-

moni

Respirations-

problemer

Pneumonitis af

overfølsomheds-

typen

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter

Obstipation

Diarré

Dyspepsi

Kvalme

Opkastning

Pancreatitis

Lever og galdeveje

Cholecystitis

Cholelithiasis

Levercelleskade

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Pruritus

Alopeci

Anhidrose

Erythema

multiforme

Stevens-Johnson's

syndrom

Toksisk epidermal

nekrolyse

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Nephrolithiasis

Sten i urinvejene

Hydronephrose

Nyresvigt

Abnorm

urinsammensæt-

ning

Almene symptomer

og reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed

Influenzalignende

sygdom

Feber

Perifert ødem

Undersøgelser

Nedsat

hydrogencarbo-

Vægttab

Øget kreatinkinase

i blodet

Øget kreatinin i

blodet

Øget carbamid i

blodet

Abnorme

leverfunktionsprø-

Traumer,

forgiftninger og

Hedeslag

55776_spc.docx

Side 13 af 22

behandlings-

komplikationer

Desuden har der været isolerede tilfælde af pludselig uventet død hos epilepsipatienter

(SUDEP), der har fået zonisamid.

Tabel 5.

Bivirkninger i et randomiseret, kontrolleret studie med monoterapi, der

sammenlignede zonisamid med carbamazepin-depotformulering

Systemorganklasser

(MedDRA

terminology *)

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Pneumoni

Urinvejsinfektioner

Blod og lymfesystem

Leukopeni

Trombocytopeni

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Hypokaliæmi

Psykiske

forstyrrelser

Agitation

Depression

Insomni

Humørsvingninger

Angst

Konfusion

Akut psykose

Aggression

Suicidale tanker

Hallucinationer

Nervesystemet

Ataksi

Svimmelhed

Hukommelsesbesvær

Døsighed

Bradyfreni

Opmærksomheds-

forstyrrelser

Paræstesi

Nystagmus

Talebesvær

Tremor

Krampeanfald

Øjne

Dobbeltsyn

Luftvej, thorax og

medistinum

Respiratorisk lidelse

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Diarré

Dyspepsi

Kvalme

Opkastning

Abdominalsmerter

Lever og galdeveje

Akut cholecystitis

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Pruritus

Ekkymose

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Træthed

Pyreksi

Irritabilitet

Undersøgelser

Nedsat

hydrogencarbona

Vægttab

Forhøjet kreatininkinase i

blodet

Unormale

urinanalyser

55776_spc.docx

Side 14 af 22

Forhøjet

alaninaminotransferase

Forhøjet

aspartataminotransferase

*MedDRA version 13.1

Yderligere information om specielle populationer

Ældre

En samlet analyse af sikkerhedsdata for 95 ældre personer har vist en relativt højere

rapporteringshyppighed af perifert ødem og pruritus sammenlignet med den voksne

population.

Gennemgang af data efter markedsføringen tyder på, at patienter på 65 år og derover har en

højere hyppighed end den generelle befolkning af følgende bivirkninger: Stevens-Johnsons

syndrom (SJS) og lægemiddelinduceret overfølsomhedssyndrom (Drug Induced

Hypersensitivity Syndrome, DIHS).

Pædiatrisk population

Zonisamids bivirkningsprofil hos pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år var i placebo-

kontrollerede kliniske studier i overensstemmelse med voksnes. Blandt de 465 patienter i

den pædiatriske sikkerhedsdatabase (inkl. yderligere 67 patienter fra det kontrollerede

kliniske studies forlængelsesfase) var der 7 dødsfald (1,5 %; 14,6/1000 personår): 2

tilfælde af status epilepticus, hvoraf den ene var forbundet med kraftigt vægttab (10 % i

løbet af 3 måneder) hos en undervægtig person og efterfølgende undladelse af at tage

medicin, 1 tilfælde af hovedtraume/hæmatom og 4 dødsfald hos patienter med eksisterende

funktionelt neurologisk deficit på grund af forskellige årsager (2 tilfælde af pneumoni-

induceret sepsis/organsvigt, 1 pludselig og uventet død ved epilepsi og 1 hovedtraume). I

alt 70,4 % af de pædiatriske patienter, som fik ZNS i det kontrollerede studie eller dets

open-label forlængelse, havde mindst én hydrogencarbonatmåling under 22 mmol/l, der er

opstået under behandlingen. De lave hydrogencarbonatmålinger varede også længe

(median 188 dage).

En samlet analyse af sikkerhedsdata for 420 pædiatriske patienter (183 patienter i alderen 6

til 11 år og 237 patienter i alderen 12 til 16 år med en gennemsnitlig eksponeringsvarighed

på ca. 12 måneder) har vist en forholdsvis højere indberetningshyppighed af pneumoni,

dehydrering, nedsat svedproduktion, unormale leverfunktionsprøver, otitis media,

faryngitis, sinuitis og infektion i de øvre luftveje, hoste, epistakse og rhinitis,

abdominalsmerter, opkastning, udslæt og eksem samt feber i forhold til den voksne

population (navnlig hos patienter under 12 år) og en lav forekomst af amnesi, forhøjet

kreatinin, lymfadenopati og trombocytopeni. Forekomsten af et fald i legemsvægten på 10

% eller derover var 10,7 % (se pkt. 4.4). I nogle tilfælde af vægttab var der en forsinkelse i

overgangen til næste Tanner-stadie og i skeletmodningen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

55776_spc.docx

Side 15 af 22

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der har været tilfælde med utilsigtet og forsætlig overdosering hos voksne og pædiatriske

patienter. I nogle tilfælde var overdoseringen asymptomatisk, specielt hvor opkastning og

ventrikelskylning skete omgående. I andre tilfælde blev overdoseringen efterfulgt af

symptomer som døsighed, kvalme, gastritis, nystagmus, myoklonier, koma, bradycardi,

nedsat nyrefunktion, hypotension og respirationsdepression. En meget høj

plasmakoncentration på 100,1 μg/ml zonisamid blev registreret ca. 31 timer efter, at en

patient tog en overdosis af zonisamid og clonazepam. Patienten blev komatøs og havde

respirationsdepression, men kom til bevidsthed fem dage senere og havde ingen

følgevirkninger.

Behandling

Der findes ingen specifikke antidoter til zonisamidoverdosering. Efter en formodet nylig

overdosis kan tømning af maven ved ventrikelskylning eller fremkaldelse af opkastning

være indiceret med de sædvanlige forholdsregler til at sikre luftvejene. Almindelig

understøttende behandling er indiceret herunder hyppig kontrol af vitale funktioner og tæt

observation. Zonisamid har en lang eliminationshalveringstid, så dets virkninger kan være

langvarige. Selvom det ikke er undersøgt på formaliseret måde til behandling af

overdosering, reducerede hæmodialyse plasmakoncentrationen af zonisamid hos en patient

med nedsat nyrefunktion og det kan måske overvejes som behandling af overdosering, hvis

det klinisk er indiceret.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 03 AX 15. Antiepileptika, andre antiepileptika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Zonisamid er et benzisoxazolderivat. Det er et antiepileptikum med en svag

kulsyreanhydrasevirkning in-vitro. Kemisk er det ikke i familie med andre antiepileptika.

Virkningsmekanisme

Zonisamids virkningsmekanisme er ikke fuldt ud klarlagt, men det synes at virke på

spændingsfølsomme natrium- og calciumkanaler, hvorved det afbryder synkroniseret

neuronfyring og dermed reducerer spredningen af krampeudladninger og afbryder

efterfølgende epileptisk aktivitet. Zonisamid har også en modulerende virkning på GABA-

medieret neuronhæmning.

Farmakodynamisk virkning

Zonisamids antikonvulsive virkning er blevet vurderet i forskellige modeller, hos flere

arter med inducerede eller medfødte krampeanfald, og zonisamid ser ud til at virke som et

55776_spc.docx

Side 16 af 22

bredspektret antiepileptikum i disse modeller. Zonisamid forebygger maksimale

elektroshockkramper og begrænser spredningen af anfald, herunder udbredelsen af anfald

fra cortex til subcorticale strukturer, og undertrykker epileptogen fokusaktivitet. I

modsætning til phenytoin og carbamazepin virker zonisamid imidlertid fortrinsvis på

anfald, der udgår fra cortex.

Klinisk virkning og sikkerhed

Monoterapi til partielle anfald med eller uden sekundær generalisering

Virkningen af zonisamid som monoterapi blev klarlagt i en dobbeltblindet, parallelgruppe

non-inferioritets-sammenligning versus carbamazepin-depotformulering (PR) hos 583

nydiagnosticerede voksne personer med partielle anfald med eller uden sekundært

generaliserede tonisk-kloniske kramper. Personerne blev randomiseret til carbamazepin

eller zonisamid og fik behandling i op til 24 måneder afhængigt af respons. Personerne

blev titreret til den initiale måldosis på 600 mg carbamazepin eller 300 mg zonisamid.

Personer, som fik et anfald, blev titreret til den næste måldosis, dvs. 800 mg carbamazepin

eller 400 mg zonisamid. Personer, som fik flere anfald, blev titreret til den maksimale

måldosis på 1.200 mg carbamazepin eller 500 mg zonisamid. Personer, som ikke havde

anfald i 26 uger på et måldosisniveau, fortsatte med denne dosis i endnu 26 uger.

De vigtigste resultater fra dette studie vises i denne tabel:

Tabel 6.

Resultater for virkning i Monoterapistudie 310

Zonisamid

Carbamazepin

N

n (ITT population)

Seks måneder uden

anflad

Diff

PP-population*

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 % ; 3,1 %

ITT-population

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

≤ 4 anfald i løbet af 3-

måneders-

baselineperioden

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 % ; 3,7 %

>4 anfald i løbet af 3-

måneders-

baselineperioden

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 % ; 5,6 %

Tolv måneder uden

anfald

PP-population

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

-17,2 % ; 1,5 %

ITT-population

55,9 %

62,3 %

-7,7 %

-16,1 % ; 0,7 %

≤ 4 anfald i løbet af 3-

måneders-

baselineperioden

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 % ; 1,3 %

>4 anfald i løbet af 3-

måneders-

baselineperioden

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 % ; 17,4

55776_spc.docx

Side 17 af 22

Undertype af anfald

(6 måneders

anfaldsfri PP-

population)

Alle partielle

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 % ; 0,0 %

Simple partielle

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 % ; 14,7

Komplekse partielle

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 % ; -5,9

Alle generaliserede

tonisk-kloniske

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 % ; 6,0 %

Sekundære tonisk-

kloniske

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 % ; 7,1 %

Generaliserede tonisk-

kloniske

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 % ; 10,5

PP = pr. protokol-population, ITT = Intent To Treat-population

*Primært endepunkt

Supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær

generalisering hos voksne

Hos voksne er effekten af zonisamid blevet påvist i 4 dobbeltblindede, placebo-

kontrollerede studier i perioder på op til 24 uger med dosering enten én eller 2 gange

daglig. Disse studier viser, at den mediane reduktion i partiel krampefrekvens er relateret

til zonisamiddosis med vedvarende effekt i doser på 300-500 mg daglig.

Pædiatrisk population

Supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær

generalisering hos unge og pædiatriske patienter (6 år og derover)

Hos pædiatriske patienter (på 6 år og derover) er der påvist virkning med zonisamid i et

dobbeltblindt, placebokontrolleret studie, der omfattede 207 forsøgspersoner og en

behandlingsvarighed på op til 24 uger. Der sås en reduktion på 50 % eller derover i forhold

til baseline i frekvensen af krampeanfald i perioden på 12 uger med stabil dosis hos 50 %

af de zonisamidbehandlede patienter og hos 31 % af de patienter, som fik placebo.

Særlige sikkerhedsmæssige forhold, der forekom i de pædiatriske studier, var: Nedsat

appetit og vægttab, lave hydrogencarbonatniveauer, øget risiko for nyresten og

dehydrering. Alle disse virkninger og specifikt vægttab kan have skadelige konsekvenser

for vækst og udvikling og kan medføre generel forringelse af helbredstilstanden. Der

foreligger begrænsede data om virkningerne på vækst og udvikling på længere sigt.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Zonisamid absorberes næsten fuldstændigt efter oral indgift og når almindeligvis maksimal

serum- eller plasmakoncentration i løbet af 2 til 5 timer efter indgift. First-pass

55776_spc.docx

Side 18 af 22

metabolismen menes at være negligeabel. Den absolutte biotilgængelighed skønnes at være

omkring 100 %. Den orale biotilgængelighed påvirkes ikke af fødeindtagelse, selv om den

maksimale plasma- og serumkoncentration kan blive forsinket.

Zonisamid AUC og Cmax værdierne steg næsten lineært efter en enkelt dosis i et

doseringsområde på 100-800 mg én gang daglig og efter multiple doser i et

doseringsområde på 100 – 400 mg én gang daglig. Stigningen ved ligevægt var en smule

større end forventet på basis af doseringen, sandsynligvis på grund af den saturable binding

af zonisamid til erytrocytterne. Ligevægt blev opnået i løbet af 13 dage. Akkumulering

forekommer i lidt større omfang end forventet i forhold til enkeltdosering.

Fordeling

Zonisamid er bundet 40 - 50 % til menneskelige plasmaproteiner. In vitro studier viser, at

dette ikke påvirkes af tilstedeværelsen af forskellige antiepileptika (dvs. phenytoin,

phenobarbital, carbamazepin og natriumvalproat). Det åbenbare fordelingsvolumen er

omkring 1,1 – 1,7 l/kg hos voksne tydende på, at zonisamid i udstrakt grad fordeles til

vævene. Erytrocyt/plasma ratio er omkring 15 ved lave koncentrationer og omkring 3 ved

højere koncentrationer.

Biotransformation

Zonisamid metaboliseres primært af CYP3A4 via en reduktiv spaltning af

benzisoxazolringen i moderstoffet, så der dannes 2-sulphamoylacetylphenol (SMAP) samt

også ved N-acetylering. Moderstof og SMAP kan yderligere blive glukoronideret.

Metabolitterne, som ikke kunne spores i plasma, er helt uden antikonvulsiv virkning. Der

er ingen holdepunkter for, at zonisamid inducerer sin egen metabolisme.

Elimination

Zonisamids tilsyneladende clearance ved ligevægt efter oral indgift er ca. 0,70 l/t og den

terminale eliminationshalveringstid er ca. 60 timer, når CYP3A4-inducerende stoffer ikke

er til stede. Eliminationshalveringstiden var uafhængig af dosis og upåvirket af gentagen

indgift. Svingninger i serum- eller plasmakoncentrationer i løbet af et dosisinterval er små

(< 30 %). Den vigtigste vej for udskillelse af zonisamidmetabolitter og uomdannet

lægemiddel er gennem urinen. Den renale clearance af uomdannet zonisamid er

forholdsvis lav (ca. 3,5 ml/min). Omkring 15 - 30 % af dosis elimineres uomdannet.

Linearitet/non-linearitet

Eksponering for zonisamid øges med tiden, indtil steady state opnås efter ca. 8 uger. Ved

sammenligning af samme dosisniveau synes patienter med højere samlet legemsvægt af

have lavere serumkoncentrationer ved steady state, men denne virkning synes at være

forholdsvis beskeden. Alder (≥ 12 år) og køn, efter justering for virkningerne af

legemsvægt, synes ikke at have nogen virkning på eksponering for zonisamid hos

epileptiske patienter under steady state-dosering. Dosis behøver ikke at blive justeres i

forbindelse med nogen AED’er, herunder CYP3A4-inducere.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Zonisamid reducerer den gennemsnitlige frekvens af krampeanfald over 28 dage, og

reduktionen er proportional (log-lineær) med gennemsnitskoncentrationen af zonisamid.

Specielle patientgrupper

55776_spc.docx

Side 19 af 22

Hos patienter med nedsat nyrefunktion var den renale clearance af enkeltdoser af

zonisamid positivt korreleret med creatininclearance. Plasma AUC for zonisamid blev øget

med 35 % hos patienter med creatininclearance <20 ml/min (se også pkt. 4.2.).

Patienter med nedsat leverfunktion: Zonisamids farmakokinetik hos patienter med nedsat

leverfunktion er ikke undersøgt tilstrækkeligt.

Ældre: Der blev ikke observeret klinisk signifikante forskelle i farmakokinetikken mellem

unge (i alderen 21-40 år) og ældre (65-75 år).

Børn og unge (5-18 år): Begrænsede data tyder på, at farmakokinetikken hos børn og

unge, som doseres til steady state med 1, 7 eller 12 mg/kg daglig i delte doser, er den

samme, som blev observeret hos voksne efter korrektion for legemsvægt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Fund, der ikke blev iagttaget i kliniske studier, men blev set hos hunde ved lignende

eksponeringsniveauer svarende til klinisk anvendelse, var leverskader (forstørrelse,

mørkebrun misfarvning, let hepatocytforstørrelse med koncentriske lamellære legemer i

cytoplasmaet og cytoplasmatisk vakuolisering) forbundet med øget metabolisme.

Zonisamid var ikke genotoksisk og har intet carcinogent potentiale.

Zonisamid medførte udviklingsabnormiteter hos mus, rotter og hunde og var dødeligt for

fosteret hos aber ved zonisamiddosering og plasmakoncentrationer hos moderen svarende

til eller lavere end den terapeutiske koncentration hos mennesker, når det blev indgivet i

perioden, hvor organerne anlægges.

I toksicitetsstudier med gentagne doser til unge rotter ved eksponeringsniveauer svarende

til dem, der sås hos pædiatriske patienter ved den maksimalt anbefalede dosis, sås der fald i

legemsvægt og ændringer i renal histopatologi og kliniske patologiparametre samt

adfærdsændringer. Det blev skønnet, at ændringer i renal histopatologi og kliniske

patologiparametre var forbundet med zonisamids karboanhydrase-hæmning. Virkningerne

på dette dosisniveau var reversible i perioden med bedring. Ved et højere dosisniveau (2-3

gange den systemiske eksponering i forhold til den terapeutiske eksponering) var de renale

histopatologiske virkninger alvorligere og kun til dels reversible. De fleste bivirkninger,

der sås hos unge rotter, svarede til dem, der sås i toksicitetsstudier med gentagne

zonisamiddoser til voksne rotter, men der sås kun renale tubulære hyalindråber og

forbigående hyperplasi hos unge rotter. På dette højere dosisniveau var der hos unge rotter

et fald i vækst-, indlærings- og udviklingsparametre. Disse virkninger blev anset for

sandsynligvis at være forbundet med nedsat legemsvægt og kraftige farmakologiske

virkninger af zonisamid ved den maksimalt tolererede dosis.

Hos rotter sås der et fald i antallet af gule legemer og implantationssteder ved

eksponeringsniveauer, der svarer til den maksimale terapeutiske dosis til mennesker. Der

sås uregelmæssige østruscyklusser og færre levende fostre ved eksponeringsniveauer, der

var tre gange højere.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

55776_spc.docx

Side 20 af 22

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Crospovidon

Hypromellose

Macrogol 3350

Natriumstearylfumarat

Kapslerne sammensætning - underdel

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapslerne sammensætning - hætte

Titandioxid (E171)

Gelatine

50 mg kapsler indeholder yderligere

Sort jernoxid (E172)

100 mg kapsler indeholder yderligere

Erythrosin (E127)

Patent Blue V (E131)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

25 mg: 18 måneder.

50 mg: 36 måneder.

100 mg: 36 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

25 mg: Opbevares under 25°C.

50 mg: Opbevares under 30°C.

100 mg: Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Zonisamid STADA 25 mg PVC/oPA/ALU/PVC-Al folieblister

Pakninger på 14, 28 og 56 hårde kapsler

Zonisamid STADA 50 mg PVC/PE.EVOH.PE/PCTFE-Al folieblister

Pakninger på 28 og 56 hårde kapsler

Zonisamid STADA 100 mg PVC/PE.EVOH.PE/PCTFE-Al folieblister

Pakninger på 28, 56, 98 og 196 hårde kapsler

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinier.

55776_spc.docx

Side 21 af 22

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Germany

Repræsentant

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46 A

2730 Herlev

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

25 mg:

55775

50 mg:

55776

100 mg: 55777

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. august 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9. januar 2018

55776_spc.docx

Side 22 af 22

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

13-3-2018

Topamax vs. Zonegran

Topamax vs. Zonegran

Topamax (topiramate) and Zonegran (zonisamide) are anticonvulsants used to prevent epileptic seizures. Topamax is also used to prevent migraine headaches.

US - RxList

22-1-2018

ZONISAMIDE Capsule [A-S Medication Solutions]

ZONISAMIDE Capsule [A-S Medication Solutions]

Updated Date: Jan 22, 2018 EST

US - DailyMed

10-1-2018

Zonegran (Eisai Limited)

Zonegran (Eisai Limited)

Zonegran (Active substance: zonisamide) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)113 of Wed, 10 Jan 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/3152/201703

Europe -DG Health and Food Safety

3-1-2018

ZONISAMIDE Capsule [American Health Packaging]

ZONISAMIDE Capsule [American Health Packaging]

Updated Date: Jan 3, 2018 EST

US - DailyMed

2-1-2018

ZONISAMIDE Capsule [Bryant Ranch Prepack]

ZONISAMIDE Capsule [Bryant Ranch Prepack]

Updated Date: Jan 2, 2018 EST

US - DailyMed

21-12-2017

ZONISAMIDE Capsule [Exelan Pharmaceuticals, Inc.]

ZONISAMIDE Capsule [Exelan Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Dec 21, 2017 EST

US - DailyMed

18-12-2017

ZONISAMIDE Capsule [Cadila Healthcare Limited]

ZONISAMIDE Capsule [Cadila Healthcare Limited]

Updated Date: Dec 18, 2017 EST

US - DailyMed

18-12-2017

ZONISAMIDE Capsule [Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc.]

ZONISAMIDE Capsule [Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc.]

Updated Date: Dec 18, 2017 EST

US - DailyMed

11-12-2017

ZONISAMIDE (Zonisamide) Capsule [Apotex Corp.]

ZONISAMIDE (Zonisamide) Capsule [Apotex Corp.]

Updated Date: Dec 11, 2017 EST

US - DailyMed

1-12-2017

ZONISAMIDE Capsule [Wockhardt USA LLC.]

ZONISAMIDE Capsule [Wockhardt USA LLC.]

Updated Date: Dec 1, 2017 EST

US - DailyMed

13-11-2017

ZONISAMIDE Capsule [DIRECT RX]

ZONISAMIDE Capsule [DIRECT RX]

Updated Date: Nov 13, 2017 EST

US - DailyMed

9-11-2017

ZONISAMIDE Capsule [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

ZONISAMIDE Capsule [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

Updated Date: Nov 9, 2017 EST

US - DailyMed

20-10-2017

ZONISAMIDE Capsule [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]

ZONISAMIDE Capsule [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Oct 20, 2017 EST

US - DailyMed

7-9-2017

ZONISAMIDE Capsule [Proficient Rx LP]

ZONISAMIDE Capsule [Proficient Rx LP]

Updated Date: Sep 7, 2017 EST

US - DailyMed

6-9-2017

Zonisamide

Zonisamide

Zonisamide is a sulfonamide anticonvulsant and a carbonic anhydrase inhibitor indicated as adjunctive therapy in the treatment of partial seizures in adults with epilepsy.

US - RxList

17-8-2017

ZONEGRAN (Zonisamide) Capsule [Concordia Pharmaceuticals Inc.]

ZONEGRAN (Zonisamide) Capsule [Concordia Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Aug 17, 2017 EST

US - DailyMed

20-7-2017

ZONISAMIDE Capsule [BluePoint Laboratories]

ZONISAMIDE Capsule [BluePoint Laboratories]

Updated Date: Jul 20, 2017 EST

US - DailyMed

30-6-2017

ZONISAMIDE Capsule [Aidarex Pharmaceuticals LLC]

ZONISAMIDE Capsule [Aidarex Pharmaceuticals LLC]

Updated Date: Jun 30, 2017 EST

US - DailyMed

5-6-2017

ZONISAMIDE Capsule [Mylan Institutional Inc.]

ZONISAMIDE Capsule [Mylan Institutional Inc.]

Updated Date: Jun 5, 2017 EST

US - DailyMed

16-5-2017

zonisamide (Zonegran)

zonisamide (Zonegran)

Title: zonisamide (Zonegran)Category: MedicationsCreated: 3/2/2005 12:00:00 AMLast Editorial Review: 5/16/2017 12:00:00 AM

US - MedicineNet