Zoledronsyre "Orion"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Zoledronsyre "Orion" 4 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 4 mg/5 ml
  • Lægemiddelform:
  • koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Zoledronsyre "Orion" 4 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 49282
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

16. november 2015

PRODUKTRESUMÉ

for

Zoledronsyre "Orion", koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

27966

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre "Orion"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas med 5 ml koncentrat indeholder 4 mg zoledronsyre, svarende til 4,264 mg

zoledronsyremonohydrat.

En ml koncentrat indeholder 0,8 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Et hætteglas indeholder omtrent

5,63 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar og farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (patologiske frakturer, spinal kompression,

strålebehandling eller operation af knogler, eller tumorinduceret hyperkalcæmi) hos voksne

patienter med fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser.

Behandling af voksne patienter med tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Zoledronsyre "Orion" må kun udskrives og administreres til patienter af sundhedspersonale

med erfaring i administration af intravenøse bisfosfonater.

49282_spc.docx

Side 1 af 19

Dosering

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign sygdom

og knoglemetastaser

Voksne og ældre

Anbefalet dosis til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med

fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser er 4 mg zoledronsyre hver 3. til 4. uge.

Patienterne bør også tage oralt calciumtilskud på 500 mg samt 400 IE D-vitamin daglig.

I beslutningen om at behandle patienter med knoglemetastaser for at forebygge

knoglerelaterede hændelser bør det tages med i betragtning, at behandlingen først har

effekt efter 2-3 måneder.

Behandling af TIH

Voksne og ældre

Den anbefalede dosis ved hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serumcalcium ≥12,0 mg/dl

eller 3,0 mmol/l) er en enkelt dosis på 4 mg zoledronsyre.

Nyreinsufficiens

TIH:

Behandling med Zoledronsyre "Orion" til TIH-patienter, som også har svær

nyreinsufficiens, bør kun overvejes efter vurdering af risici og fordele ved behandlingen. I

kliniske forsøg blev patienter med serum-kreatinin >400 μmol/l eller >4,5 mg/dl

ekskluderet. Det er ikke nødvendigt at dosisjustere patienter med TIH og serum-kreatinin

<400 μmol/l eller <4,5 mg/dl (se pkt. 4.4).

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign sygdom

og knoglemetastaser

Når behandling med Zoledronsyre "Orion" initieres hos patienter med multipelt myelom

eller knoglemetastatisk skade fra solide tumorer bør serum-kreatinin og kreatininclearence

(CLcr) bestemmes. CLcr beregnes ud fra serum-kreatinin ved brug af Cockeroft-Gault

formlen. Zoledronsyre "Orion" anbefales ikke til patienter, der før behandlingen initieres,

har svær nyreinsufficiens, som i denne population er defineret som CLcr <30 ml/min. I

kliniske forsøg med Zoledronsyre "Orion" blev patienter med serum-kreatinin >265 µmol/l

eller >3,0 mg/dl ekskluderet.

Til patienter med knoglemetastaser, der før behandlingen initieres, har mild til moderat

nyreinsufficiens, som i denne population er defineret som CLcr 30-60 ml/min, anbefales

følgende dosis af Zoledronsyre "Orion" (se også pkt. 4.4):

Baseline kreatinin clearance (ml/min)

Anbefalet dosis af Zoledronsyre "Orion"*

> 60

4,0 mg zoledronsyre

50–60

3,5 mg* zoledronsyre

40–49

3,3 mg* zoledronsyre

30–39

3,0 mg* zoledronsyre

* Dosis er beregnet ud fra forudsætning om et mål-AUC på 0,66 (mg•t/l) (CLcr = 75

ml/min). Den nedsatte dosis til patienter med nyreinsufficiens forventes at give samme

AUC, som er set hos patienter med kreatinin clearence på 75 ml/min.

49282_spc.docx

Side 2 af 19

Efter påbegyndelse af behandling bør serum-kreatinin måles før hver dosis af Zoledronsyre

"Orion", og behandlingen bør tilbageholdes, hvis nyrefunktionen forværres. Forværring af

nyrefunktion blev i kliniske studier defineret som følger:

Øgning på 0,5 mg/dl eller 44 μmol/l hos patienter med normal serum-kreatinin ved

baseline (<1,4 mg/dl eller <124 μmol/l).

Øgning på 1,0 mg/dl eller 88 μmol/l hos patienter med abnorm kreatinin ved baseline

(>1,4 mg/dl eller >124 μmol/l).

I kliniske studier blev behandling med Zoledronsyre "Orion" først genoptaget, når

kreatinin-niveauet faldt inden for 10% over baselineværdien (se pkt. 4.4). Behandling med

Zoledronsyre "Orion" bør genoptages med den samme dosis som blev givet før afbrydelse

af behandlingen.

Pædiatrisk population

Zoledronsyres sikkerhed og virkning hos børn i alderen 1 år til 17 år er ikke klarlagt.

De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Administration

Intravenøs anvendelse.

Zoledronsyre "Orion" 4 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning rekonstitueret

yderligere i 100 ml (se pkt. 6.6) skal indgives som en enkelt intravenøs infusion over

minimum 15 minutter.

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, anbefales nedsatte doser af

Zoledronsyre "Orion" (se pkt.tet ”Dosering” ovenfor samt pkt. 6.3).

Instruktion i fremstilling af reducerede doser Zoledronsyre "Orion"

Udtag en passende volumen af koncentratet efter følgende:

- 4,4 ml til 3,5 mg dosis

- 4,1 ml til 3,3 mg dosis

- 3,8 ml til 3,0 mg dosis

For instruktioner om fortynding af Zoledronic acid Orion før administration, se pkt. 6.6.

Den udtagne mængde af koncentratet skal fortyndes yderligere i 100 ml sterilt 0,9% w/v

natriumklorid- eller 5% w/v glukoseopløsning. Dosis skal indgives som en enkelt

intravenøs infusion over minimum 15 minutter.

Zoledronsyre "Orion" koncentrat må ikke blandes med calcium eller anden divalent

kationholdig infusionsopløsning såsom Ringer-lactatopløsning, og bør indgives som en

enkelt intravenøs opløsning i en separat infusionsslange.

Patienter skal holdes velhydrerede før og efter administration af Zoledronsyre "Orion".

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre bisfosfonater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

49282_spc.docx

Side 3 af 19

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Før indgift af Zoledronsyre "Orion" skal patienterne vurderes med henblik på at sikre, de er

vel hydrerede.

Overhydrering bør undgås hos patienter med risiko for hjertesvigt.

Standard hyperkalcæmirelaterede metabolske parametre som serumniveauer af calcium,

fosfat og magnesium, bør monitoreres grundigt efter påbegyndt behandling med

Zoledronsyre "Orion". Hvis hypokalcæmi, hypofosfatæmi eller hypomagnesiæmi

forekommer kan supplement behandling være nødvendigt i kort tid. Ubehandlede

hyperkalcæmiske patienter har generelt nogen grad af nedsat nyrefunktion, hvorfor

omhyggelig monitorering af nyrefunktionen bør overvejes.

Der er rapporteret tilfælde af alvorlig hypocalciæmi, der krævede hospitalsindlæggelse. I

visse tilfælde kan der opstå livstruende hypocalcæmi.

Zoledronsyre "Orion" indeholder den samme aktive substans som Aclasta (zoledronsyre).

Patienter, som behandles med Zoledronsyre "Orion", bør ikke samtidig behandles med

Aclasta eller andre bisfosfonater, da den kombinerede effekt af disse stoffer er ukendt.

Nyreinsufficiens

Patienter med TIH og verificeret forværret nyrefunktion bør evalueres på relevant vis, og

det bør overvejes om den potentielle gavn af behandling opvejer de mulige ricisi.

Ved beslutning om at behandle patienter med knoglemetastaser til forebyggelse af

skeletrelaterede hændelser, bør det tages i betragtning at behandlingens effekt først

indtræder efter 2–3 måneder.

Zoledronsyre "Orion" har været forbundet med rapporter om nedsat nyrefunktion.

Faktorer, der kan øge potentialet for nedsættelse af nyrefunktionen, inkluderer

dehydrering, allerede eksisterende nyreinsufficiens, adskillige cyklus af Zoledronsyre

"Orion" og andre bisfosfonater så vel som brug af andre nefrotoksiske lægemidler. Selvom

risikoen reduceres ved administration af 4 mg zoledronsyre over 15 minutter, kan der

stadig opstå forværring af nyrefunktionen. Der er rapporteret forværring af nyrefunktion,

progression til nyresvigt samt dialyse hos patienter efter initial dosis eller enkeltdosis af 4

mg zoledronsyre. Der er hos nogen patienter også set stigninger i serum-kreatinin ved

kronisk administration af Zoledronsyre "Orion" i anbefalede doser til forebyggelse af

skeletrelaterede hændelser, selvom dette er mindre hyppigt.

Patienter bør få deres serum-kreatinin niveau vurderet før hver dosis af Zoledronsyre

"Orion". Ved initiering af behandling til patienter med knoglemetastaser og mild til

moderat nyreinsufficiens anbefales nedsatte doser af zoledronsyre. Hos patienter, der har

påvist forværret nyrefunktion under behandling, bør Zoledronsyre "Orion" tilbageholdes.

Zoledronsyre "Orion" bør kun genoptages, når serum-kreatinin igen er inden for 10% af

baseline. Zoledronsyre "Orion" behandling bør genoptages med samme dosis som givet før

afbrydelse af behandlingen.

49282_spc.docx

Side 4 af 19

I betragtning af zoledronsyres potentielle indflydelse på nyrefunktionen, manglende

omfattende kliniske sikkerhedsdata hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (i

kliniske studier defineret som serumkreatinin ≥400 µmol/l eller ≥4,5 mg/dl hos patienter

med TIH, og ≥265 μmol/l eller ≥3,0 mg/dl hos patienter med henholdsvis cancer og

knoglemetastaser) i forhold til deres baseline værdi og kun begrænsede farmakokinetiske

data hos patienter med svært nedsat nyrefunktion ved baselinien (serumkreatinin clearance

<30 ml/min), kan Zoledronsyre "Orion" ikke anbefales til patienter med alvorlig nedsat

nyrefunktion.

Leverinsufficiens

Da der kun eksisterer begrænsede kliniske data for patienter med kraftigt nedsat

leverfunktion, kan der ikke gives nogen specifikke anbefalinger for denne patientgruppe.

Osteonekrose af kæberne

Osteonekrose af kæberne er blevet rapporteret hos patienter, overvejende patienter med

cancer, som modtog behandling med lægemidler, der hæmmer knogleresorption, såsom

Zoledronsyre "Orion". Mange af disse patienter fik også kemoterapi og kortikosteroider.

Størstedelen af de rapporterede tilfælde har været i forbindelse med tandoperationer, så

som udtrækning af en tand. Mange viste tegn på lokal infektion inklusiv osteomyelitis.

Følgende risikofaktorer bør tages i betragtning, når den enkelte patients risiko for

udvikling af osteonekrose i kæben vurderes:

Styrken af bisphosphonat (højere risiko ved højpotente stoffer), administrationsvej

(højere risiko ved parenteral administration) og kumulativ dosis

Cancer, kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider, rygning

Tandsygdom i anamnesen, dårlig mundhygiejne, parodontal sygdom, invasive dentale

indgreb og dårlig tilpasning af tandprotese

Et tandeftersyn med passende forebyggende tandbehandling bør overvejes før behandling

med bisfosfonater hos patienter med flere samtidige risikofaktorer.

Under behandling bør disse patienter om muligt undgå invasiv tandbehandling. For

patienter, som udvikler osteonekrose af kæberne under behandling med bisfosfonater, kan

tandoperationer forværre disse forhold. For patienter med behov for tandoperationer er der

ikke nogen tilgængelige data, der viser, om stop af behandlingen med bisfosfonater

reducerer risikoen for osteonekrose af kæben. Klinisk bedømmelse af den behandlende

læge bør vejlede behandlingsplanen for den enkelte patient baseret på en individuel

benefit/risk-vurdering.

Muskel- og knoglesmerter

Ved erfaring efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige og lejlighedsvis

invaliderende knogle-, led-, og/eller muskelsmerter hos patienter i behandling med

Zoledronsyre "Orion". Sådanne rapporter har dog været sjældent forekommende.

Tidsrummet til forekomst af symptomer varierede fra én dag til flere måneder efter

behandlingsstart. De fleste patienter havde symptomlindring efter afslutning af behandling.

Nogle havde tilbagevendende symptomer ved gentagen behandling med Zoledronsyre

"Orion" eller med andre bisfosfonater.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer ved

bisfosfonatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse

49282_spc.docx

Side 5 af 19

transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige

under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer

efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med

tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den

komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den

kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisfosfonater, og som

har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet

rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisfosfonat hos patienter med mistanke om

atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en

individuel benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under

bisfosfonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres

for en ufuldstændig femurfraktur.

Hjælpestof

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dvs. er i

princippet ”natrium-frit”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I kliniske studier er Zoledronsyre "Orion" indgivet samtidig med almindeligt anvendte

anticancerlægemidler, diuretika, antibiotika og analgesika uden tilsyneladende kliniske

interaktioner. Zoledronsyre udviser ingen mærkbar binding til plasmaproteiner og hæmmer

ikke de humane P450-enzymer in vitro (se pkt. 5.2), men der er ikke udført nogen formelle

kliniske interaktionsstudier.

Der tilrådes forsigtighed, når bisfosfonater indgives sammen med aminoglykosider, da

begge stoffer kan have en additiv effekt og give et lavere serumcalciumniveau i længere

perioder end påkrævet.

Der bør udvises forsigtighed når Zoledronsyre "Orion" anvendes sammen med andre

potentielt nefrotoksiske lægemidler. Opmærksomheden henledes endvidere på muligheden

for udvikling af hypomagnesiæmi under behandlingen.

Hos patienter med multipelt myelom kan risikoen for nedsat nyrefunktion øges, når

Zoledronsyre "Orion" anvendes i kombination med thalidomid.

Der er modtaget rapporter om osteonekrose af kæberne hos patienter, der samtidig blev

behandlet med zoledronsyre og anti-angiogenetiske lægemidler.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Zoledronsyres potentielle uønskede virkninger på fertiliteten blev vurderet i rotter hos

forældre og F1 generationen. Dette resulterede i unormalt store farmakologiske effekter,

der menes at være relateret til stoffets hæmning af knogle-calcium-metabolismen,

resulterende i periparturient hypokalcæmi, en klasseeffekt for bisfosfonater, dystoci og

afslutning af forsøget før tid. Disse resultater forhindrede bestemmelsen af zoledronsyres

definitive effekt på fertiliteten hos mennesker.

49282_spc.docx

Side 6 af 19

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af zoledronsyre til gravide kvinder. Dyreforsøg

har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt. Zoledronsyre "Orion" bør ikke anvendes under graviditet.

Amning

Det er ukendt, om zoledronsyre udskilles i human mælk. Zoledronsyre "Orion" er

kontraindikeret hos kvinder, der ammer (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Bivirkninger såsom svimmelhed og somnolens kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner, der skal derfor iagttages forsiktighed når Zoledronsyre "Orion"

anvendes i forbindelse med bilkørsel og betjening af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Inden for 3 dage efter indgivelse af Zoledronsyre "Orion", er en akut fasereaktion

almindeligvis blevet indrapporteret med symptomer som knoglesmerter, feber, træthed,

artralgi, myalgi og stivhed; disse symptomer aftager som regel inden for få dage (se

beskrivelse af udvalgte bivirkninger).

Følgende er de vigtigeste identificerede risici med Zoledronsyre "Orion" for de godkendte

indikationer:

Nedsat nyrefunktion, osteonekrose af kæberne, akut fasereaktion, hypokalcæmi,

bivirkninger i øjne, atrieflimren, anafylaksi. Frekvenserne for hver af de identificerede

risici er vist i Tabel 1.

Tabel med liste over bivirkninger

De følgende bivirkninger, opført i Tabel 1, er samlet fra kliniske forsøg og post-marketing

rapporter efter fortrinsvis kronisk behandling med 4 mg zoledronsyre:

Tabel 1

Bivirkningerne er ordnet under overskrifter om hyppighed, den hyppigste først, ved brug af

de følgende konventionelle regler: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til

<1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke

kendt

Blod og lymfesystem

Anæmi

Trombocyto-

peni,

leukopeni

Pancytopeni

Immunsyste-met

Overfølsom-

hedsreaktioner

Angioneuro-

tisk ødem

Psykiske

forstyrrelser

Angst,

søvnforstyr-

relser

Konfusion

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed,

49282_spc.docx

Side 7 af 19

paræstesier,

smagsforstyr-

relser,

hypæstesi,

hyperæstesi,

tremor,

somnolens

Øjne

Konjunk-

tivitis

Sløret syn,

sklerit og

orbital

inflammation

Uveitis,

episcle-

ritis

Hjerte

Hypertension,

hypotension,

atrieflimren,

hypotension

førende til

synkope eller

kredsløbssvigt

Bradykardi

Luftveje, thorax og

mediastinum

Dyspnø,

hoste,

bronkokon-

striktion

Interstitiel

lungesygdo

Mave-tarm-kanalen

Kvalme,

opkastning,

anoreksi

Diarré,

obstipation,

abdominal-

smerter,

dyspepsi,

stomatitis,

mundtørhed

Hud og subkutane

væv

Pruritus,

udslæt

(inklusive

erythematøst

og makuløst

udslæt), øget

svedtendens

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Knogle-

smerter,

myalgi,

ledsmerter,

generel

smerte

Muskelkram-

per, osteo-

nekrose af

kæberne

Nyrer og urinveje

Nedsat

nyrefunk-

tion

Akut

nyresvigt,

hæmaturi,

proteinuri

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Feber,

influenza-

lignende

syndrom

(inklusive

træthed,

kulderys-

telser,

utilpashed og

hedeture)

Asteni,

perifere

ødemer,

reaktioner ved

injektions-

stedet

(inklusive

smerter,

irritation,

hævelse,

49282_spc.docx

Side 8 af 19

induration),

brystsmerter,

vægtøgning,

anafylaktisk

reaktion/

shock,

urticaria

Undersøgelser

Hypofos-

fatæmi

Øgninger i

serum-

kreatinin og

serum urea,

hypokal-

cæmi

Hypomagne-

siæmi,

hypokaliæmi

Hyperkaliæ-

mi, hyper-

natriæmi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nedsat nyrefunktion

Der er rapporter om nedsat nyrefunktion i forbindelse med Zoledronsyre "Orion". I en

pooled analyse af sikkerhedsdata fra Zoledronsyre-registreringsstudier vedrørende

forebyggelse af knogle-relaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign

sygdom, der involverer knoglerne, var frekvensen af bivirkninger med relation til nedsat

nyrefunktion, og som formodes at være relateret til zoledronsyre, følgende: 3,2% ved

multipelt myelom, 3,1% ved prostatacancer, 4,3% ved brystcancer og 3,2% ved lunge- og

andre solide tumorer. Faktorer, der kan øge risikoen for nedsat nyrefunktion, inkluderer

dehydrering, allerede eksisterende nyreinsufficiens, flere behandlingscyklusser af

Zoledronsyre "Orion" eller andre bisfosfonater så vel som brug af andre nefrotoksiske

lægemidler eller brug af en kortere infusionstid end anbefalet på nuværende tidspunkt. Der

er rapporteret om forværring af nyrefunktionen, progression til nyresvigt og dialyse hos

patienter efter den initiale dosis og efter 4 mg enkeltdosis af zoledronsyre (se pkt. 4.4).

Osteonekrose af kæberne

Tilfælde af osteonekrose (primært i kæberne) er blevet rapporteret, overvejende hos

cancerpatienter i behandling med lægemidler, der hæmmer knogleresorption, såsom

Zoledronsyre "Orion". Mange af disse patienter viste tegn på lokal infektion inklusiv

osteomyelitis, og størstedelen af rapporterne referer til cancerpatienter, som har fået

trukket en tand ud eller har fået foretaget andre tandoperationer. Der er mange

dokumenterede risikofaktorer for osteonekrose i kæberne inklusiv cancer-diagnose,

samtidige behandlinger (f.eks. kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider) og

følgesygdomme (f.eks. anæmi, koagulationslidelse, infektion, præ-eksisterende orale

sygdomme). Selvom årsagen ikke er blevet bestemt, anbefales det at undgå

tandoperationer, fordi helbredelsen kan blive forlænget (se pkt. 4.4).

Atrieflimren

I et 3-års, randomiseret, dobbeltblindet, kontrolleret studie, som evaluerede effekt og

sikkerhed af zolendronsyre 5 mg én gang årligt versus placebo ved behandling af

postmenopausal osteoporose (PMO), var den generelle forekomst af atrieflimren 2,5 % (96

ud af 3.862) og 1,9 % (75 ud af 3.852) hos patienter, som fik henholdsvis zoledronsyre 5

mg og placebo. Frekvensen af atrieflimren som alvorlig utilsigtigt hændelse var 1,3 % (51

ud af 3.862) og 0,6 % (22 ud af 3.852) hos patienter som

fik henholdsvis zoledronsyre 5 mg og placebo. Skævheden som blev observeret i studiet er

ikke observeret i andre studier med zoledronsyre, ej heller i studier med Zoledronsyre

49282_spc.docx

Side 9 af 19

"Orion" (zoledronsyre) 4 mg hver 3-4 uge i onkologiske patienter. Mekanismen bag den

øgede forekomst af atrieflimren i dette ene kliniske studie er ukendt.

Akut fasereaktion

Denne bivirkning består af en række symptomer der inkluderer feber, myalgi, hovedpine,

smerter i arme og ben, kvalme, opkastning, diarré og artralgi. Starttidspunktet er ≤ 3 dage

efter infusion med Zoledronsyre "Orion", og reaktionen er også refereret til ved brug af

termerne ”inluenza-lignende symptomer” eller ”symptomer efter dosering”.

Atypiske femurfrakturer

Efter markedsføringen er følgende bivirkninger blevet rapporteret (hyppighed sjælden):

Atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (bisfosfonat klasseeffekt).

4.9

Overdosering

Klinisk erfaring med akut overdosis af Zoledronsyre "Orion" er begrænset. Indgivelse af

doser op til 48 mg af zoledronsyre er fejlagtigt blevet rapporteret. Patienter, som har fået

højere doser end de anbefalede (se pkt. 4.2), bør derfor overvåges nøje, eftersom nedsat

nyrefunktion (inklusiv nyresvigt) og serum-elektrolyt (inklusiv calcium, fosfor og

magnesium) forstyrrelser er blevet observeret. I tilfælde af hypokalcæmi bør

calciumglukonat-infusioner administreres, hvis det er klinisk indikeret.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: M 05 BA 08. Lægemidler til brug for behandling af knoglesygdomme,

bisfosfonater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Zoledronsyre tilhører gruppen af bisfosfonater og virker primært på knoglerne. Det er en

inhibitor af osteoklastisk knogleresorption.

Bisfosfonaters selektive virkning på knogler er baseret på deres høje affinitet for

mineraliseret knogle, men den præcise molekylære mekanisme, der fører til inhibition af

osteoklastaktiviteten, er stadig ukendt. I langsigtede dyreundersøgelser inhiberer

zoledronsyre knogleresorptionen uden negativ påvirkning af knogledannelse,

knoglemineralisation eller knoglernes mekaniske egenskaber.

Farmakodynamisk virkning

Ud over at være en potent hæmmer af knogleresorption, har zolendronsyre også adskillige

anti-tumor egenskaber, der kan bidrage til den samlede effekt i behandling af

metastaserende knoglesygdom. Følgende egenskaber er vist i prækliniske undersøgelser:

In vivo: Hæmning af osteoklastisk knogleresorption, hvilket ændrer knoglemarvens

mikromiljø og mindsker bidraget til tumorcellevæksten, den anti-angiogenetiske

aktivitet og anti-smerte aktiviteten.

49282_spc.docx

Side 10 af 19

In vivo: Hæmning af osteoblastdannelse, direkte cytostatisk og pro-apoptotisk aktivitet

på tumorceller, synergistisk cytostatisk effekt med andre anti-cancermidler, anti-

adhæsions-/invasionsaktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Resultater fra kliniske studier vedrørende forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos

patienter med fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser

Det første randomiserede, dobbeltblinde placebo-kontrollerede studie sammenlignede

zoledronsyre 4 mg med placebo med henblik på forebyggelse af skeletrelaterede hændelser

(SRE’er) hos patienter med prostatacancer. zoledronsyre 4 mg reducerede signifikant

andelen af patienter, der oplevede mindst én skeletrelateret hændelse (SRE), forsinkede

den gennemsnitlige tid til første SRE med >5 måneder og reducerede den årlige incidens af

hændelser per patient - skeletal morbiditet. Analyser af gentagne hændelser viste

risikoreduktion på 36% i udviklingen af skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre 4 mg-

gruppen sammenlignet med placebo. Patienter, der fik zoledronsyre 4 mg, indberettede

mindre stigning i smerter end patienter, der fik placebo, og forskellen nåede

signfikansniveauet ved måned 3, 9, 21 og 24. Færre zoledronsyre 4 mg-patienter oplevede

patologiske frakturer. Behandlingseffekten var mindre udtalt hos patienter med blastiske

læsioner.

Effektresultaterne kan ses i Tabel 2.

I et andet studie inkluderende andre solide tumorer end bryst- eller prostatacancer,

reducerede zoledronsyre 4 mg signifikant andelen af patienter med SRE’er, forsinkede

gennemsnitstiden til første SRE med >2 måneder og reducerede den skeletale morbiditets

rate. Analyser af gentagne hændelser viste risikoreduktion på 30,7% i udviklingen af

skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre 4 mg-gruppen sammenlignet med placebo.

Effektresultaterne kan ses i Tabel 3.

Tabel 2: Effektresultater (patienter med prostatacancer i hormonbehandling)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledron

-syre 4

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Andel af patienter med

SRE’er (%)

p-værdi

0,028

0,052

0,119

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,055

Skeletal

morbiditetsrate

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-værdi

0,005

0,023

0,060

Reduktion i risiko for

gentagne hændelser**

p-værdi

0,002

* Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

** Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under undersøgelsen.

49282_spc.docx

Side 11 af 19

NR Ikke nået (Not Reached)

NA Ikke relevant (Not Applicable)

Tabel 3: Effektresultater (solide tumorer udover bryst- og prostatacancer)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zoledron

-syre 4

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Zoledron-

syre 4 mg

Placebo

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,039

0,064

0,173

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,079

Skeletal morbiditets-

rate

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-værdi

0,012

0,066

0,099

Reduktion i risiko

for gentagne

hændelser** (%)

30,7

p-værdi

0,003

* Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

** Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under undersøgelsen.

NR Ikke nået (Not Reached)

NA Ikke relevant (Not Applicable)

I et tredje fase III randomiseret, dobbeltblindt studie blev zoledronsyre 4 mg eller

pamidronat 90 mg administreret hver 3. til 4. uge sammenlignet hos patienter med

multipelt myelom eller brystkræft og mindst én knoglelæsion. Resultaterne viste, at

zoledronsyre 4 mg havde sammenlignelig effekt med 90 mg pamidronat til forebyggelse af

skeletrelaterede hændelser (SRE). Analysen vedrørende gentagne hændelser afslørede en

signifikant risikoreduktion på 16% hos patienter behandlet med zoledronsyre 4 mg

sammenlignet med patienter behandlet med pamidronat. Effektresultaterne kan ses i Tabel

Tabel 4: Effektresultater (patienter med brystcancer eller multipelt myelom)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af knogler

Zoledron

-syre 4

Pamidronat

90 mg

Zoledron

-syre 4

Pamdrona

90 mg

Zoledron-syre

4 mg

Pamidronat

90 mg

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,198

0,653

0,037

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,151

0,672

0,026

Skeletal morbiditet

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-værdi

0,084

0,614

0,015

Reduktion i risiko

49282_spc.docx

Side 12 af 19

for gentagne

hændelser** (%)

p-værdi

0,030

* Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

** Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under undersøgelsen.

NR Ikke nået (Not Reached)

NA Ikke relevant (Not Applicable)

Zoledronsyre 4 mg blev også undersøgt i et dobbeltblindt, randomiseret,

placebokontrolleret studie i 228 patienter med dokumenterede knoglemetastaser fra

brystkræft, for at evaluere effekten af 4 mg zoledronsyre på skeletrelaterede hændelser

(SRE) forekomsts-ratio beregnet som det totale antal af SRE hændelser (eksklusiv

hyperkalcæmi og justeret for tidligere frakturer) delt med den totale risikoperiode.

Patienterne fik enten 4 mg zoledronsyre eller placebo hver fjerde uge i et år. Patienterne

var lige fordelt mellem den zoledronsyrebehandlede og placebo grupperne.

SRE forekomsten (hændelser/person-år) var 0,628 for zoledronsyre og 1,096 for placebo.

Andelen af patienter med mindst én SRE (eksklusiv hyperkalcæmi) var 29,8% i den

zoledronsyrebehandlede gruppe sammenlignet med 49,6% i placebo gruppen (p=0,003).

Median tiden for fremkomst af den første SRE blev ikke nået i den

zoledronsyrebehandlede studiearm ved slutningen af studiet og var signifikant forlænget

sammenlignet med placebo (p=0,007). Zoledronsyre 4 mg reducerede risikoen for SRE

med 41% i en analyse med multiple hændelser (risikoforhold=0,59, p=0,019)

sammenlignet med placebo.

I den zoledronsyrebehandlede gruppe blev statistisk signifikante forbedringer i smerte-

scoringer (ved brug af Brief Pain Inventory, BPI) set ved 4 uger og ved hver efterfølgende

tidsmåling i løbet af studiet, når sammenlignet med placebo (Figur 1). Smerte scoringen

for zoledronsyre var konsekvent under baseline og smertereduktionen var ledsaget af en

tendens til nedsat smertestillende score.

49282_spc.docx

Side 13 af 19

Figur 1: Gennemsnitlige ændringer fra baseline i BPI scoringer. Statistisk signifikante

forskelle er markeret (*p<0,05) for sammenligning mellem behandlinger (4 mg zoledronsyre

vs. placebo)

Resultater fra kliniske undersøgelser vedrørende behandling af TIH

Kliniske studier af tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH) viser, at effekten af zoledronsyre

er karakteriseret ved fald i serumcalcium og urinudskillelse af calcium. I fase I

doseringsundersøgelser i patienter med mild til moderat tumorindiceret hyperkalcæmi

(TIH), var den afprøvede effektive dosis cirka 1,2–2,5 mg.

For at vurdere virkningerne af 4 mg zoledronsyre i forhold til 90 mg pamidronat blev

resultaterne af to pivotale multicenterundersøgelser af patienter med TIH kombineret i en

forud planlagt analyse. Der optrådte hurtigere normalisering af korrigeret serumcalcium på

4. dag for 8 mg zoledronsyre og på 7. dag for 4 mg og 8 mg zoledronsyre. Følgende

responsrater blev observeret:

4. dag

7. dag

10. dag

Zoledronsyre 4 mg (N

= 86)

45,3% (p = 0,104)

82,6% (p = 0,005)*

88,4% (p = 0,002)*

Zoledronsyre 8 mg (N

= 90)

55,6% (p = 0,021)*

83,3% (p = 0,010)*

86,7% (p = 0,015)*

Pamidronat 90 mg (N

= 99)

33,3%

63,6%

69,7%

* p-værdier sammenlignet med pamidronat

Mediantid til normocalcæmi var 4 dage. Mediantid til recidiv (fornyet stigning af

albuminkorrigeret serumcalcium ≥2,9 mmol/l) var 30–40 dage for patienter i behandling

med zoledronsyre i forhold til 17 dage for patienter i behandling med 90 mg pamidronat

49282_spc.docx

Side 14 af 19

(p-værdier: 0,001 for 4 mg og 0,007 for 8 mg zoledronsyre). Der var ingen statistisk

signifikante forskelle mellem de to zoledronsyredoser.

I kliniske undersøgelser blev 69 patienter, som fik recidiv eller som var uimodtagelig for

den indledende behandling (zoledronsyre 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg),

efterbehandlet med 8 mg zoledronsyre. Responsraten i disse patienter var cirka 52%. Idet

disse patienter kun blev efterbehandlet med en dosis på 8 mg, er der ingen tilgængelige

data som sammenligner med en dosis på 4 mg zoledronsyre.

I kliniske undersøgelser udført i patienter med tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH), var

den overordnede sikkerhedsprofil mellem de tre behandlingsgrupper (zoledronsyre 4 og 8

mg og pamidronat 90 mg) lignende i art og alvorlighed.

Pædiatrisk population

Resultater fra kliniske undersøgelser hos pædiatriske patienter i alderen 1 til 17 år

behandlet for svær osteogenesis imperfecta

Virkningen af zoledronsyre givet intravenøst til pædiatriske patienter (i alderen 1 til 17 år)

med svær osteogenesis imperfecta (type I, III og IV) blev sammenlignet med intravenøst

administreret pamidronat i en international, multicenter, randomiseret, åben undersøgelse

med henholdsvis 74 og 76 patienter i hver behandlingsgruppe. Behandlingsperioden var 12

måneder forudgået af en 4-9-ugers screeningsperiode, hvor der blev givet tilskud af

calcium og D-vitamin i mindst 2 uger. I det kliniske program fik patienter i alderen 1 til <3

år 0,025 mg/kg zoledronsyre (i en maksimal engangsdosis på op til 0,35 mg) hver 3.

måned, og patienter i alderen 3 til 17 år fik 0,05 mg/kg zoledronsyre (i en maksimal

engangsdosis på op til 0,83 mg) hver 3. måned. Der blev udført en forlænget undersøgelse

for at vurdere den generelle og renale langtidssikkerhed af zoledronsyre administreret en

eller to gange årligt over en forlænget behandlingsperiode af 12 måneders varighed hos

børn, der havde fuldendt et års behandling med enten zoledronsyre eller pamidronat i

hovedstudiet.

Undersøgelsens primære endepunkt var den procentuelle ændring i knoglemineraltætheden

(BMD) i lænderygsøjlen efter 12 måneders behandling. De estimerede behandlingseffekter

på BMD var ens, men studiedesignet var ikke stærkt nok til at etablere en non-inferiør

effekt for zoledronsyre. Der sås i særdeleshed ikke noget klart bevis for effekt på

hyppigheden af fraktur eller på smerte. Bivirkninger i form af frakturer på lange knogler i

de nedre ekstremiteter var rapporteret hos ca. 24% (femur) og 14% (tibia) af

zoledronsyrebehandlede patienter vs. 12% og 5% af pamidronatbehandlede patienter med

svær osteogenesis imperfecta uanset sygdomstype og kausalitet. Overordnet var incidensen

af frakturer dog sammenlignelig for patienter behandlet med zoledronsyre og pamidronat:

43% (32/74) vs. 41% (31/76). Fortolkning af risikoen for fraktur er vanskeliggjort af det

faktum, at fraktur er en almindelig hændelse hos patienter med svær osteogenesis

imperfecta som et led i sygdomsprocessen

Typen af bivirkninger, der blev observeret i denne befolkningsgruppe, var sammenlignelig

med tidligere observerede bivirkninger hos voksne med fremskeden malign sygdom, der

involverer knoglerne (se pkt. 4.8). Bivirkningerne, der er ordnet efter hyppighed, er

præsenteret i Tabel 6. Følgende konventionelle klassifikation er anvendt: Meget almindelig

(≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden

(≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

49282_spc.docx

Side 15 af 19

Tabel 6: Bivirkninger observeret hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis imperfecta1

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Hjerte

Almindelig:

Takykardi

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Nasopharyngitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme

Almindelig:

Abdominalsmerter

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Smerte i ekstremiteter, artralgi, muskuloskeletal

smerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Feber, træthed

Almindelig:

Akut fase reaktion, smerte

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypokalcæmi

Almindelig:

Hypofosfatæmi

Bivirkninger med frekvenser <5% blev vurderet medicinsk, og det blev vist, at de er i overensstemmelse

med den veletablerede sikkerhedsprofil for Zoledronsyre "Orion" (se pkt. 4.8).

Hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis imperfecta menes zoledronsyre, ved

sammenligning med pamidronat, at være forbundet med mere udbredte risici for akut fase

reaktion, hypokalcæmi og uforklarlig takykardi, men forskellen aftog ved efterfølgende

infusioner.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med zoledronsyre hos alle undergrupper af den pædiatriske

population ved behandling af tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH) og forebyggelse af

skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign sygdom og

knoglemetastaser (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enkeltinfusioner og gentagne infusioner over 5 og 15 minutter af 2, 4, 8 og 16 mg

zoledronsyre til 64 patienter med knoglemetastaser gav nedenstående farmakokinetiske

data, som viste sig at være uafhængige af dosis.

Efter påbegyndelse af infusion med zoledronsyre, øges plasmakoncentrationen af

zoledronsyre hurtigt, og maksimal koncentration nås ved slutningen af infusionsperioden,

efterfulgt af et hurtigt fald til <10% af maksimalkoncentrationen efter 4 timer og <1% af

maksimalkoncentrationen efter 24 timer, med en efterfølgende forlænget periode med

meget lave koncentrationer der ikke overstiger 0,1% af den maksimale koncentration inden

den 2. infusion af zoledronsyre på dag 28.

Intravenøst indgivet zoledronsyre elimineres i en trifasisk proces: hurtig bifasisk

elimination fra det systemiske kredsløb med halveringstider på t ½α 0,24 og t ½β1,87 timer

efterfulgt af en lang elimineringsfase med en terminal eliminationshalveringstid på t ½γ

146 timer. Der sås ingen akkumulering af zoledronsyre i plasma efter gentagne doser

administreret hver 28. dag. Zoledronsyre metaboliseres ikke og udskilles i uændret form

49282_spc.docx

Side 16 af 19

gennem nyrerne. I løbet af de første 24 timer findes 39±16% af den indgivne dosis i urinen,

hvorimod den resterende mængde primært er bundet til knoglevævet. Fra knoglevævet

afgives den meget langsomt tilbage til det systemiske kredsløb og elimineres gennem

nyrerne. Total legemsclearance er 5,04±2,5 l/h uafhængigt af dosis og uanset køn, alder,

race og legemsvægt. Forøgelse af infusionstiden fra 5 til 15 minutter forårsagede en 30%

nedgang i zoledronsyre koncentrationen ved afslutningen af infusionen, men havde ingen

effekt på areal under plasma koncentration mod tid kurven.

Interpatient variabilitet med hensyn til farmakokinetiske parametre for zoledronsyre var

højt, som det er set med andre bisfosfonater.

Der eksisterer ingen farmakokinetiske data for zoledronsyre til patienter med

hyperkalcæmi eller patienter med leverinsufficiens. Zoledronsyre inhiberer ikke humane

P450-enzymer in vitro og udviser ingen biotransformation, og i dyreforsøg blev <3% af

den indgivne dosis fundet i fæces, hvilket antyder, at leverfunktionen ikke spiller en

væsentlig rolle for zoledronsyres farmakokinetiske egenskaber.

Den renale clearance af zoledronsyre korrelerer tydeligt med kreatininclearance, idet den

renale clearance er ansvarlig for 75±33% af kreatininclearance, hvilket viser en median på

84±29 ml/min (varierende fra 22 til 143 ml/min) hos de 64 undersøgte cancerpatienter.

Populationsanalyser viste, at for en patient med en kreatinineclearance på 20 ml/min (svær

nyreinsufficiens) eller på 50 ml/min (moderat insufficiens), skulle den tilsvarende

beregnede clearance af zoledronsyre være henholdsvis 37% eller 72% af clearance hos en

patient med en kreatinineclearance på 84 ml/min. Der er kun begrænsede farmakokinetiske

data vedrørende patienter med svær nyreinsufficiens (kreatinineclearance <30 ml/min).

Zoledronsyre udviser ingen affinitet for cellekomponenterne i blod, og

plasmaproteinbindingen er lav (ca. 56%) og uafhængig af zoledronsyrekoncentrationen.

Særlige populationer

Pædiatriske patienter

Begrænsede farmakokinetiske data hos børn med svær osteogenesis imperfecta indikerer,

at zoledronsyres farmakokinetik hos børn i alderen 3 til 17 år er sammenlignelig med

voksnes ved samme mg/kg dosisniveau. Alder, vægt, køn og kreatininclearance synes ikke

at have nogen effekt på systemisk eksponering af zoledronsyre.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Den højeste ikke-letale intravenøse enkeltdosis var 10 mg/kg legemsvægt hos mus og 0,6

mg/kg hos rotter.

Subkronisk og kronisk toksicitet

Zoledronsyre blev fint tolereret, når den blev indgivet subkutant til rotter og intravenøst til

hunde i doser indtil 0,02 mg/kg daglig i 4 uger. Subkutan indgift af 0,001 mg/kg/dag til

rotter og 0,005 mg/kg intravenøst en gang hver 2–3 dag til hunde i indtil 52 uger blev også

fint tolereret.

49282_spc.docx

Side 17 af 19

Det mest almindelige resultat ved studier med gentaget indgift var øget primær spongiosa i

rørknoglernes metafyser hos voksende dyr ved næsten alle doser. Dette resultat afspejler

stoffets farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Sikkerhedsmargenerne i forbindelse med renal påvirkning var smalle i langvarige

dyrestudier med gentaget parenteral indgift, men det kumulativ niveau af ingen uønskede

hændelser (NOAELs) ved studier med enkeltdoser (1,6 mg/kg) og flere doser på op til en

måned (0,06–0,6 mg/kg/dag) tydede ikke på renal påvirkning ved doser svarende til eller

højere end den højeste dosis beregnet til human terapi. Længerevarende gentaget indgift af

doser svarende til den højeste dosis af zoledronsyre beregnet til human terapi havde

toksikologiske virkninger på andre organer, herunder mavetarmkanal, lever, milt og lunger,

og på intravenøse injektionssteder.

Reproduktionstoksicitet

Zoledronsyre var teratogen hos rotter i subkutane doser på ≥0,2 mg/kg. Selv om der ikke

blev observeret teratogenicitet eller føtal toksicitet hos kaniner, blev der observeret

maternal toksicitet. Dystoci blev observeret ved den laveste dosis (0,01 mg/kg kropsvægt)

testet i rotter.

Mutagenicitet og cancerogent potentiale

Zoledronsyre var ikke mutagen i de udførte mutagenicitetsprøver, og undersøgelse af

cancerogenicitet kunne ikke påvise cancerogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Natriumcitrat (E331)

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt.

6.6.

Dette lægemiddel må ikke blandes med infusionsopløsninger, opløsninger indeholdende

calcium eller andre divalente kationer så som lakteret Ringer’s væske og bør administreres

som en enkelt intravenøs infusion i en separat infusionsslange.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter fortynding: Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal den fortyndede opløsning til

infusion anvendes straks. Hvis den ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -betingelser

før brug brugerens ansvar og bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 °C. Den afkølede

opløsning skal derefter tilpasses stuetemperatur før administration.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsbetingelser for den rekonstituerede infusionsvæske, opløsning, se pkt. 6.3.

49282_spc.docx

Side 18 af 19

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hætteglas af glas (type 1) med fluorpolymer-coated brombutyl gummiprop og

aluminiumslåg med en aftagelig plastik komponent.

Pakningsstørrelser: 5 ml.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Før administration skal 5,0 ml koncentrat fra et hætteglas eller det påkrævede udtagende

volumen af koncentratet fortyndes yderligere med 50 ml calciumfri infusionsvæske (0,9%

w/v natriumklorid- eller 5% w/v glucoseopløsning).

Yderligere information om håndtering af Zoledronsyre "Orion", inklusive vejledning om

forberedelse af nedsatte doser, er angivet i pkt. 4.2.

Der skal anvendes aseptiske teknikker under fremstilling af infusionen. Kun til

engangsbrug.

Der må kun anvendes en klar opløsning fri for partikler og misfarvning.

Sundhedspersonalet rådes til ikke at smide ubrugt Zoledronsyre "Orion" i kloaken.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Repræsentant

Orion Pharma A/S

Ørestads Boulevard 73

2300 København S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

49282

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

18. april 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

16. november 2015

49282_spc.docx

Side 19 af 19

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen nyheder relateret til dette produkt.