Zoledronsyre "Fair-Med Healthcare"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Zoledronsyre "Fair-Med Healthcare" 5 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 5 mg/100 ml
  • Lægemiddelform:
  • infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Zoledronsyre "Fair-Med Healthcare" 5 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 52959
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

25. juli 2014

PRODUKTRESUMÉ

for

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”, infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

28929

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hætteglas med 100 ml opløsning indeholder 5 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Hver ml af infusionsvæsken indeholder 0,05 mg vandfri zoledronsyre (som monohydrat).

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. infusion, dvs. det er i

det væsentlige 'natriumfrit'.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, opløsning.

Klar og farveløs opløsning

pH: 5.50-7.00

Osmolalitet (osmol/kg): 0.23-0.33

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af Pagets sygdom af knoglerne hos voksne.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Pagets sygdom

Til behandling af Pagets sygdom bør Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” kun ordineres af

læger med erfaring i behandlingen af Pagets sygdom af knoglerne. Den anbefalede dosis er

en enkelt intravenøs infusion af 5 mg Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”.

52959_spc.docx

Side 1 af 14

Efterbehandling af Pagets sygdom: Efter den første behandling med Zoledronsyre ”Fair-

Med Healthcare” ved Pagets sygdom er der observeret en længerevarende periode med

remission hos responderende patienter. Efterbehandling gives som en ekstra intravenøs

infusion af 5 mg Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” efter et interval på 1 år eller længere

fra den første behandling til patienter, som har tilbagefald. Der er begrænsede tilgængelige

data om efterbehandling af Pagets sygdom (se pkt. 5.1).

Patienter skal være passende hydreret før administration af Zoledronsyre ”Fair-Med

Healthcare”. Dette gælder specielt for ældre patienter og for patienter, som er i behandling

med diuretika.

Det anbefales at indtage tilstrækkeligt med calcium og D-vitamin i forbindelse med

administration af Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”. Yderligere tilrådes det kraftigt hos

patienter med Pagets sygdom at sikre et tilstrækkeligt calciumtilskud svarende til mindst

500 mg calcium to gange daglig, i mindst 10 dage efter administration af Zoledronsyre

”Fair-Med Healthcare” (se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” er kontraindiceret til patienter med kreatininclearance

< 35 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med kreatininclearance ≥ 35 ml/min.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2)

Ældre (≥ 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig, da biotilgængelighed, fordeling og elimination var ens

hos ældre patienter og yngre forsøgspersoner.

Pædiatrisk population

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”s sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år

er ikke klarlagt.

Administration

Intravenøs anvendelse.

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” (5 mg i 100 ml infusionsklar opløsning)

administreres via en separat infusionsslange og ved en konstant infusionshastighed.

Infusionstiden må ikke være mindre end 15 minutter. For information angående infusion af

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, over for andre bisfosfonater eller over for et

eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Hypokalcæmi (se pkt. 4.4).

Svært nedsat nyrefunktion med kreatininclearance < 35 ml/min (se pkt. 4.4).

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

52959_spc.docx

Side 2 af 14

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nyrefunktion

Anvendelse af Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance < 35 ml/min) er kontraindiceret grundet en øget risiko for

nyresvigt hos denne population.

Nedsat nyrefunktion er observeret efter administration af Zoledronsyre ”Fair-Med

Healthcare” (se pkt. 4.8), specielt hos patienter med eksisterende nedsat nyrefunktion eller

andre risici såsom fremskreden alder, samtidig anvendelse af nefrotoksiske lægemidler,

samtidig dialysebehandling (se pkt. 4.5) eller dehydrering som følge af behandling med

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”. Nedsat nyrefunktion er blevet observeret hos

patienter efter en enkelt administration. Dialysekrævende nyresvigt eller letale tilfælde er i

sjældne tilfælde opstået hos patienter med underliggende nyresygdom eller med en af

risikofaktorerne beskrevet ovenfor.

Følgende forholdsregler bør tages for at minimere risikoen for nyrerelaterede bivirkninger:

Før hver Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” dosis bør kreatininclearance beregnes

på basis af den faktiske legemsvægt ved at bruge Cockcroft-Gault formlen.

Forbigående øgning i serumkreatinin kan være højere hos patienter med

underliggende nyresygdom.

Monitoring af serumkreatinin bør overvejes hos risikopatienter.

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” bør anvendes med forsigtighed, når det

anvendes samtidigt med andre lægemidler, som kan påvirke nyrefunktionen (se pkt.

4.5).

Patienter, specielt ældre patienter og patienter i behandling med diuretika, bør være

passende hydreret forud for behandling med Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”.

En enkelt dosis Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” bør ikke overstige 5 mg, og

infusionsvarigheden bør være mindst 15 minutter (se pkt. 4.2).

Hypokalcæmi

Eksisterende hypokalcæmi skal behandles med tilstrækkelig indgivelse af calcium og D-

vitamin, før behandling med Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” initieres (se pkt. 4.3).

Andre forstyrrelser af mineralmetabolismen skal ligeledes behandles effektivt (f.eks.

hypoparathyroidisme, intestinal calciummalabsorption). Lægen bør overveje klinisk

monitorering for disse patienter.

Forhøjet knogleomsætning er karakteristisk for Pagets sygdom af knoglerne. På grund af

zoledronsyres hurtige effekt på kongleomsætningen kan der udvikles forbigående

hypokalcæmi, til tider symptomatisk og almindeligvis maksimal inden for de første 10

dage efter infusion af Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” (se pkt. 4.8).

Det anbefales at indtage tilstrækkeligt med calcium og D-vitamin i forbindelse med

administration af Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”. Yderligere tilrådes det kraftigt hos

patienter med Pagets sygdom, at sikre et tilstrækkeligt calciumtilskud svarende til mindst

500 mg calcium to gange daglig i mindst 10 dage efter administration af Zoledronsyre

”Fair-Med Healthcare” (se pkt. 4.2). Patienterne bør informeres om symptomer på

hypokalcæmi og få passende klinisk monitorering i risikoperioden. Måling af serum

calcium inden infusion med Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” er anbefalet hos patienter

med Pagets sygdom.

52959_spc.docx

Side 3 af 14

Alvorlig og til tider inhabiliterende knogle-, led- og/eller muskelsmerter er sjældent blevet

rapporteret hos patienter behandlet med bisfosfonater, herunder Zoledronsyre ”Fair-Med

Healthcare” (se pkt. 4.8).

Osteonekrose af kæberne

Osteonekrose af kæberne er blevet rapporteret overvejende hos patienter med cancer, som

får et behandlingsregime, der også omfatter bisfosfonater, herunder zoledronsyre. Mange

af disse patienter fik også kemoterapi og kortikosteroider. Størstedelen af de rapporterede

tilfælde har været i forbindelse med tandoperationer, så som udtrækning af en tand. Mange

viste tegn på lokal infektion inklusive osteomyelitis. Et tandeftersyn med passende

forebyggende tandbehandling bør overvejes før behandling med bisfosfonater hos patienter

med flere samtidige risikofaktorer (f.eks. cancer, kemoterapi, kortikosteroider, dårlig

mundhygiejne). Under behandling bør disse patienter om muligt undgå invasiv

tandbehandling. For patienter, som udvikler osteonekrose i kæberne under behandling med

bisfosfonater, kan tandoperationer forværre disse forhold. For patienter med behov for

tandoperationer er der ingen tilgængelige data, der viser, om stop af behandling med

bisfosfonater reducerer risikoen for osteonekrose i kæben. Den behandlende læges kliniske

bedømmelse bør bestemme behandlingsplanen for den enkelte patient baseret på en

individuel benefit/risk-vurdering.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer ved

bisfosfonatbehandling. Disse transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor

som helst på femur, fra lige under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj.

Disse frakturer forekommer efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår-

eller lyskesmerter, ofte med tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger

til måneder før den komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor

bør den kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisfosfonater,

og som har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også

blevet rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisfosfonat hos patienter med mistanke

om atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en

individuel benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under

bisfosfonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres

for en ufuldstændig femurfraktur.

Generelt

Incidensen af post-dosis-symptomer, der opstår inden for de første tre dage efter

administration af Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”, kan reduceres ved at administrere

paracetamol eller ibuprofen kort efter administration af Zoledronsyre ”Fair-Med

Healthcare”.

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” indeholder det samme aktive stof, som findes i

zoledronsyre 4 mg/100 ml infusionsvæske eller zoledronsyre 4 mg/5 ml koncentrat til

infusionsvæske, der anvendes til onkologiske indikationer, og en patient, som behandles

med zoledronsyre 4 mg/100 ml infusionsvæske eller zoledronsyre 4 mg/5 ml koncentrat til

infusionsvæske, må ikke behandles med Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”.

52959_spc.docx

Side 4 af 14

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med andre lægemidler. Zoledronsyre

metaboliseres ikke systemisk og påvirker ikke de humane cytokrom P450 enzymer in vitro

(se pkt. 5.2). Zoledronsyre bindes ikke mærkbart til plasmaproteiner (cirka 43-55 %

bundet), og interaktioner med stærkt proteinbundende stoffer på grund af fortrængning, er

derfor usandsynlig.

Zoledronsyre elimineres via nyrerne. Forsigtighed tilrådes når Zoledronsyre ”Fair-Med

Healthcare” administreres samtidig med lægemidler, der har en signifikant indvirkning på

nyrefunktionen (f.eks. aminoglykosider eller diuretika, som kan forårsage dehydrering) (se

pkt. 4.4).

Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan den systemiske virkning af samtidigt indgivne

lægemidler, der primært udskilles via nyrerne, øges.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Der

foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af zoledronsyre hos gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet inklusive malformationer (se pkt. 5.3). Den

potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Amning

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” er kontraindiceret til ammende kvinder (se pkt. 4.3).

Det vides ikke, om zoledronsyre udskilles i human mælk.

Kvinder i den fertile alder

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” anbefales ikke til kvinder i den fertile alder.

Fertilitet

Det blev vurderet, om zoledronsyre havde potentielle bivirkninger i rotter, der påvirkede

fertiliteten hos den parenterale generation og F1-generationen. Dette resulterede i unormalt

store farmakologiske effekter, som blev vurderet til at være relateret til lægemidlets

hæmning af mobiliseringen af calcium i knoglerne, hvilket resulterede i periparturient

hypokalcæmi, en klasseeffekt for bisfosfonater, dystocia og afslutning af studiet før tid.

Derfor forhindrede disse resultater bestemmelse af Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”s

definitive effekt på fertilitet i mennesker.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at

føre motorkøretøj og betjene maskiner. Bivirkninger, såsom svimmelhed, kan påvirke

evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner; der er dog ikke foretaget

undersøgelser af denne virkning med Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”.

52959_spc.docx

Side 5 af 14

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Den overordnede procentdel af patienter, som oplevede bivirkninger, var henholdsvis 44,7

%, 16,7 % og 10,2 % efter første, anden og tredje infusion. Incidensen af individuelle

bivirkninger efter første infusion var: Feber (17,1 %), muskelsmerter (7,8 %),

influenzalignende symptomer (6,7 %), ledsmerter (4,8 %) og hovedpine (5,1 %).

Incidensen af disse bivirkninger faldt markant ved de efterfølgende årlige doser

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”. Størstedelen af disse bivirkninger opstår inden for de

første tre dage efter administration af Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”. Størstedelen af

disse bivirkninger var milde til moderate og ophørte inden for tre dage efter bivirkningens

opståen. Procentdelen af patienter, som oplevede bivirkninger, var lavere i et mindre studie

(19,5 %, 10,4 %, 10,7 % efter henholdsvis den første, anden og tredje infusion), hvor

profylakse mod bivirkninger blev anvendt.

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne i tabel 1 er anført i henhold til MedDRA organklassificering og frekvens.

Frekvenserne er defineret ved brug af følgende konvention: meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000

til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 1

Infektioner og parasitære

sygdomme

Ikke almindelig

Influenza, nasofaryngit

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Anæmi

Immunsystemet

Ikke kendt**

Hypersensitivitetsreaktioner inklusive

sjældne tilfælde af bronkokonstriktion,

urticaria og angioødem og meget

sjældne tilfælde af anafylaktisk

reaktion/shock

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hypokalcæmi*

Ikke almindelig

Anoreksi, nedsat appetit

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Søvnløshed

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, svimmelhed

Ikke almindelig

Letargi, paræstesi, somnolens

(søvnlignende bevidsthedssvækkelse),

tremor, synkope, dysgeusi

Øjne

Almindelig

Okulær hyperæmi

Ikke almindelig

Konjunktivit, øjensmerter

Sjælden

Uveit, episklerit, irit

Ikke kendt**

Sklerit og orbital inflammation

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Atrieflimren

Ikke almindelig

Palpitationer

52959_spc.docx

Side 6 af 14

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Forhøjet blodtryk, rødmen

Ikke kendt**

Hypotension (nogle af patienterne

havde underliggende risikofaktorer)

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Hoste, dyspnø

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, opkastning, diarré

Ikke almindelig

Dyspepsi, øvre mavesmerter,

mavesmerter, gastroøsofageal

reflukssygdom, forstoppelse,

mundtørhed, øsofagit, tandpine, gastrit

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Udslæt, hyperhidrose, pruritus, erytem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Muskelsmerter, ledsmerter,

knoglesmerter, rygsmerter,

ekstremitetssmerter

Ikke almindelig

Nakkesmerter, stivhed i

bevægeapparatet, hævelse af led,

muskelkramper, skuldersmerter,

muskuloskeletale smerter i

brystregionen, muskuloskeletale

smerter, ledstivhed, artrit,

muskelsvækkelse

Sjælden

Atypiske subtrokantære og diafyseale

femurfrakturer† (bisfosfonat

klasseeffekt)

Ikke kendt**

Kæbeosteonekrose (se pkt. 4.4 og 4.8

Klasseeffekter)

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Serumkreatinin øget, pollakisuri,

proteinuri

Ikke kendt**

Nedsat nyrefunktion. Sjældne tilfælde

af dialysekrævende nyresvigt og

sjældne tilfælde med letal udgang er

rapporteret hos patienter med

forudeksisterende nedsat nyrefunktion

eller andre risikofaktorer som

fremskreden alder, samtidig anvendelse

af nefrotoksiske lægemidler, samtidig

anvendelse af diuretika eller

dehydrering efter behandlingen med

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”

(se pkt. 4.4 og 4.8 Klasseeffekter)

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet

Meget

almindelig

Feber

Almindelig

Influenzalignende symptomer,

kulderystelser, træthed, asteni, smerter,

utilpashed, reaktioner på infusionsstedet

Ikke almindelig

Perifert ødem, tørst, akut-fase reaktion,

ikke-kardielle brystsmerter

Ikke kendt**

Dehydrering sekundært til symptomer

som feber, opkastning og diarré efter

behandlingen.

52959_spc.docx

Side 7 af 14

Undersøgelser

Almindelig

Stigning i C-reaktivt protein

Ikke almindelig

Nedsat calcium i blodet

# Observeret i patienter, der samtidigt tager glukokortikoider.

* Kun almindelig ved Pagets sygdom.

** Baseret på post-marketing rapporter. Frekvens kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data.

Set efter markedsføring.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Klasseeffekter:

Nedsat nyrefunktion

Zoledronsyre er associeret med nedsat nyrefunktion manifesteret som en forringelse af

nyrefunktionen (dvs. øget serumkreatinin) og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Nedsat

nyrefunktion er set efter administration af zoledronsyre, specielt hos patienter med

eksisterende nyreproblemer eller yderligere risikofaktorer (f.eks. ældre patienter,

cancerpatienter i kemoterapibehandling, samtidig behandling med nefrotoksiske

lægemidler, samtidig behandling med diuretika, svær dehydrering).

Hypokalcæmi

I forsøgene med Pagets sygdom sås der hypokalcæmi hos ca. 1 % af patienterne, og det

forsvandt hos alle. 

Laboratorieundersøgelser viste forbigående kalciumniveauer under den normale

referenceværdi (mindre end 2,10 mmol/l) hos 2,3 % af de Zoledronsyre ”Fair-Med

Healthcare”-behandlede patienter i et større klinisk studie sammenlignet med 21 % af

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”-behandlede patienter i de kliniske forsøg med Pagets

sygdom. Frekvensen af hypokalcæmi var meget lavere efter de efterfølgende infusioner.

Alle patienter modtog tilstrækkeligt D-vitamin- og calciumtilskud i undersøgelserne af

Pagets sygdom (se også pkt. 4.2).

Lokale reaktioner

I et større klinisk studie blev der rapporteret lokale reaktioner som rødme, hævelse og/eller

smerter på infusionsstedet (0,7 %) efter administration af zoledronsyre.

Osteonekrose af kæberne

I sjældne tilfælde er osteonekrose (primært i kæberne) blevet rapporteret overvejende hos

cancerpatienter, der er i behandling med bisfosfonater, herunder zoledronsyre. Mange af

disse patienter viste tegn på lokal infektion inklusive osteomyelitis, og størstedelen af

rapporterne refererer til cancerpatienter, som har fået trukket en tand ud eller har fået

foretaget andre tandoperationer. Der er mange veldokumenterede risikofaktorer for

osteonekrose i kæberne inklusive cancer-diagnose, samtidige behandlinger (f.eks.

kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider) og følgesygdomme (f.eks. anæmi,

koagulationslidelse, infektion, præ-eksisterende tandsygdomme). Selvom årsagen ikke er

blevet bestemt, er det klogt at undgå tandoperationer, fordi helbredelsen kan blive

forlænget (se pkt. 4.4). I et større klinisk studie med 7.736 patienter er der rapporteret om

osteonekrose i kæberne hos en patient behandlet med Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”

og en patient behandlet med placebo. I begge tilfælde er det forsvundet.

52959_spc.docx

Side 8 af 14

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via:

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

Der er begrænset klinisk erfaring med akut overdosering. Patienter, som har fået højere

doser end de anbefalede, bør derfor overvåges nøje. I tilfælde af klinisk signifikant

hypokalcæmi kan tilstanden reverseres ved supplerende oral calcium og/eller intravenøs

infusion af calciumglukonat.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: M05BA08. Lægemidler til behandling af knoglesygdomme, bisfosfonater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Zoledronsyre tilhører gruppen af nitrogenholdige bisfosfonater og virker primært på

knoglerne. Det er en inhibitor af osteoklastisk medieret knogleresorption.

Farmakodynamisk virkning

De selektive virkninger af bisfosfonater på knogler er baseret på deres høje affinitet til

mineraliseret knogle.

Zoledronsyres primære molekylære mål i osteoklasteme er enzymet famesylpyrofosfat-

syntase. Den lange virkningsvarighed af zoledronsyre kan tilskrives høj bindingsaffinitet til

det aktive site i famesylpyrofosfatsyntase (FPP) og dets stærke bindingsaffinitet til

knoglemineral.

Klinisk effekt ved behandling af Pagets sygdom af knoglerne

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” blev undersøgt hos mænd og kvinder i alderen over

30 år med primært mild til moderat Pagets sygdom af knoglerne (gennemsnitlig serum

alkalisk fosfatase niveau på 2,6-3,0 gange den øvre grænseværdi for det normale

aldersspecifikke referenceområde ved inklusion i studiet) bekræftet ved radiografisk

påvisning.

Effekten af én infusion på 5 mg zoledronsyre versus daglige doser på 30 mg risedronat i 2

måneder blev vist i to sammenligningsstudier med en varighed på 6 måneder. Efter 6

måneder viste Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” respons hos 96 % (169/176) og en

52959_spc.docx

Side 9 af 14

serum alkalisk fosfatase (SAP) normaliseringsrate hos 89 % (156/176) sammenlignet med

74 % (127/171) og 58 % (99/171) for risedronat (alle p < 0,001).

I de poolede resultater blev der for Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” og risedronat

observeret lignende nedsættelse i sværhedsgraden af smerte og score for smerteinterferens

relativt i forhold til baseline i løbet af 6 måneder.

Patienter, som blev klassificeret som respondere efter 6 måneders hovedstudie, var egnet til

at deltage i et udvidet opfølgningsstudie. Af de 153 patienter behandlet med Zoledronsyre

”Fair-Med Healthcare” og 115 patienter behandlet med risedronat, som deltog i et udvidet

observationsstudie, var andelen af patienter, som afsluttede den udvidede observations-

periode (efter en gennemsnitlig opfølgningsvarighed på 3,8 år efter dosering) pga. behov

for efterbehandling (klinisk bedømmelse), højere for risedronat (48 patienter eller 41,7 %)

end for zoledronsyre (11 patienter eller 7,2 %). Ved Pagets sygdom var gennemsnitstiden

fra den første dosis til afslutning af den udvidede observationsperiode pga. behov for

efterbehandling længere for zoledronsyre (7,7 år) end for risedronat (5,1 år).

Seks patienter, som opnåede terapeutisk respons 6 måneder efter behandling med

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare”, og som senere fik sygdomstilbagefald i den

udvidede opfølgningsperiode, blev efterbehandlet med Zoledronsyre ”Fair-Med

Healthcare” gennemsnitligt 6,5 år efter første behandling. Fem af de 6 patienter havde SAP

inden for normalområdet ved måned 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Knoglehistologi blev evalueret hos 7 patienter med Pagets sygdom 6 måneder efter

behandling med 5 mg zoledronsyre. Resultater af knoglebiopsi viste knogler af normal

kvalitet og ingen nedsat remodellering af knoglerne og ingen mineraliseringsdefekter.

Disse resultater var i overensstemmelse med målinger af biokemiske markører, som viste

normal knogleomsætning.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med referenceproduktet indeholdende zoledronsyre i alle

undergrupper af den pædiatriske population for Pagets knoglesygdom, osteoporose hos

mænd og post-menopausale kvinder med øget risiko for fraktur, og forebyggelse af

kliniske frakturer efter hoftefraktur hos mænd og kvinder (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enkeltinfusioner og gentagne infusioner over 5 og 15 minutter af 2, 4, 8 og 16 mg

zoledronsyre til 64 patienter gav nedenstående farmakokinetiske data, som viste sig at være

uafhængige af dosis.

Fordeling

Efter påbegyndelse af infusion med zoledronsyre, øges plasmakoncentrationen af den

aktive substans hurtigt, og maksimal koncentration nås ved slutningen af

infusionsperioden, efterfulgt af et hurtigt fald til < 10 % af maksimalkoncentrationen efter

4 timer og < 1 % af maksimalkoncentrationen efter 24 timer, med en efterfølgende

forlænget periode med meget lave koncentrationer der ikke overstiger 0,1 % af den

maksimale koncentration.

52959_spc.docx

Side 10 af 14

Elimination

Intravenøst administreret zoledronsyre elimineres i en trifasisk proces: hurtig bifasisk

elimination fra det systemiske kredsløb med halveringstider på t

0,24 og t½

1,87 timer

efterfulgt af en lang elimineringsfase med en terminal eliminationshalveringstid på t

½γ

timer. Der var ingen akkumulering af den aktive substans i plasma efter gentagne doser

administreret hver 28. dag. De tidlige dispositionsfaser (α og β med ovenstående t

værdier) repræsenterer formodentlig hurtigt optag i knogle og udskillelse via nyrerne.

Zoledronsyre metaboliseres ikke og udskilles i uændret form gennem nyrerne. I løbet af de

første 24 timer findes 39±16 % af den indgivne dosis i urinen, hvorimod den resterende

mængde primært er bundet til knoglevævet. Denne optagelse i knoglevævet er fælles for

alle bisfosfonater og er formentlig en konsekvens af den strukturelle lighed med

pyrofosfat. Som for andre bisfosfonater er retentionsstiden af zoledronsyre i knogler meget

lang. Fra knoglevævet afgives den meget langsomt tilbage til det systemiske kredsløb og

elimineres gennem nyrerne. Total legemsclearance er 5,04±2,5 l/time uafhængigt af dosis

og uanset køn, alder, race og legemsvægt. Inter- og intraindividuel variation i

zoledronsyreclearance i plasma er vist at være henholdsvis 36 % og 34 %. Forøgelse af

infusionstiden fra 5 til 15 minutter forårsagede en 30 % nedgang i zoledronsyre-

koncentrationen ved afslutningen af infusionen, men havde ingen effekt på arealet under

plasmakoncentration versus tid kurven.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med andre lægemidler og zoledronsyre. Siden

zoledronsyre ikke metaboliseres i mennesker, og da stoffet havde lille eller ingen effekt

som en direkte virkende og/eller irreversibel metabolismeafhængig hæmmer af P450

enzymer, er det usandsynligt, at zoledronsyre reducerer den metaboliske udskillelse af

stoffer, som metaboliseres af cytokrom P450 enzymsystemet. Zoledronsyre bindes ikke

mærkbart til plasmaproteiner (cirka 43-55 % bundet), og bindingen er uafhængig af

koncentrationen. Af denne grund er interaktioner med stærkt proteinbundede stoffer på

grund af fortrængning usandsynlig.

Specielle populationer (se pkt. 4.2)

Nedsat nyrefunktion

Den renale clearance af zoledronsyre korrelerer tydeligt med kreatininclearance, idet den

renale clearance udgjorde 75±33 % af kreatininclearance, hvilket viste en median på 84±29

ml/min (varierende fra 22 til 143 ml/min) hos de 64 undersøgte patienter. Der blev

observeret mindre stigninger i AUC(0.24t) på 30 % til 40 % ved mild til moderat nedsat

nyrefunktion i forhold til en patient med normal nyrefunktion. Manglende akkumulering af

stof givet som flere doser uanset nyrefunktionen, indikerer, at dosisjustering af

zoledronsyre ved mild (Clkr = 50-80 ml/min) og moderat nedsat nyrefunktion ned til en

kreatininclearance på 35 ml/min ikke er nødvendig.

Anvendelse af Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance < 35 ml/min) er kontraindiceret grundet en øget risiko for

nyresvigt hos denne population.

52959_spc.docx

Side 11 af 14

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Den højeste ikke-letale intravenøse enkeltdosis var 10 mg/kg legemsvægt hos mus og 0,6

mg/kg hos rotter. I enkelt-dosis infusions hundestudier, administreret over 15 minutter, var

1,0 mg/kg (6 gange den anbefalede humane terapeutiske eksponering baseret på AUC) fint

tolereret uden nyreproblemer.

Subkronisk og kronisk toksicitet

I intravenøse infusionsstudier blev renal tolerabilitet overfor zoledronsyre bestemt hos

rotter, som fik 0,6 mg/kg givet som 15 minutters infusion i alt seks gange med 3 dages

interval (for en kumulativ dosis svarende til AUC niveau cirka 6 gange højere den humane

terapeutiske eksponering), mens fem 15 minutters infusioner af 0,25 mg/kg blev

administreret med 2-3 ugers interval (en kumulativ dosis svarende til 7 gange den humane

terapeutiske eksponering) hos hunde var fint tolereret. I intravenøse bolusstudier faldt

dosis, som var fint tolereret med stigende studievarighed: 0,2 og 0,02 mg/kg dagligt var

fint tolereret i 4 uger hos henholdsvis rotter og hunde, men kun 0,01 mg/kg og 0,005

mg/kg hos henholdsvis rotter og hunde, når det indgives i 52 uger.

Længerevarende gentaget administration, som gav tilstrækkelig kumulativ højere

eksponering end maksimal dosis beregnet til human terapi, viste toksikologiske effekter på

andre organer, inklusiv mavetarmkanalen og lever, og på det intravenøse injektionssted.

Den kliniske relevans af resultaterne er ikke kendt. Det mest almindelige resultat ved

studier med gentaget indgift var øget primær spongiosa i rørknoglernes metafyser hos

voksende dyr ved næsten alle doser. Dette resultat afspejler stoffets farmakologiske

antiresorptive aktivitet.

Reproduktionstoksicitet

Teratogenstudier blev udført på to arter, begge via subkutan administration. Der blev

observeret teratogenicitet hos rotter ved doser på 0,2 mg/kg og sås tydeligt i form af ydre

og viscerale misdannelser samt misdannelser i skelettet. Dystoki blev observeret ved den

laveste dosis (0,01 mg/kg kropsvægt), der blev afprøvet i rotter. Der blev ikke observeret

teratogene eller embryo/føtal effekter hos kaniner, selvom maternal toksicitet blev

bemærket ved 0,1 mg/kg på grund af nedsat niveau af serum calcium.

Mutagenicitet og cancerogent potentiale

Zoledronsyre var ikke mutagen i de udførte mutagenicitetsprøver, og undersøgelse af

carcinogenicitet kunne ikke påvise carcinogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Natriumcitrat (E331)

Vand til injektionsvæsker

52959_spc.docx

Side 12 af 14

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke komme i kontakt med calcium-holdige opløsninger.

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” må ikke blandes eller gives intravenøst sammen med

andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet hætteglas: 3 år

Efter åbning:

Kemisk og fysisk stabilitet er blevet påvist at være op til 24 timer ved 2-8 °C og 25 °C.

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør lægemidlet anvendes straks. Hvis det ikke bruges

straks, er opbevaringstiderne og -betingelserne efter anbrud indtil anvendelse brugerens

ansvar. Opløsningen tages ud af køleskabet og tilpasses stuetemperatur inden indgivelse.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. For

opbevaringsbetingelser efter åbning af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

100 ml opløsning leveres i klare type I hætteglas med indvendig belægning af

siliciumdioxid, der er lukket med type I brombutylgummiprop og forseglet med flip-off-låg

af aluminum/polypropylen.

Zoledronsyre ”Fair-Med Healthcare” 5 mg/100 ml infusionsvæske leveres i:

1 hætteglas

4 hætteglas

10 hætteglas

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer. Kun en klar infusionsvæske fri for partikler og misfarvning må benyttes.

Hvis infusionsvæsken opbevares i køleskab, skal den tempereres til stuetemperatur inden

administration. Aseptiske arbejdsmetoder skal følges ved tilberedelse af infusionen.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Fair-Med Healthcare GmbH

Planckstrasse 13

22765 Hamburg

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

52959

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

25. juli 2014

52959_spc.docx

Side 13 af 14

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

52959_spc.docx

Side 14 af 14

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety