Zoledronsyre "Fair-Med"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Zoledronsyre "Fair-Med" 4 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 4 mg/5 ml
  • Lægemiddelform:
  • koncentrat til infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Zoledronsyre "Fair-Med" 4 mg/5 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 49331
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

19. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Zoledronsyre "Fair-Med", koncentrat til infusionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

27975

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre "Fair-Med"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Et hætteglas med 5 ml koncentrat indeholder 4 mg zoledronsyre, svarende til 4,264 mg

zoledronsyremonohydrat.

En ml koncentrat indeholder 0,8 mg zoledronsyre.

Hjælpestoffer med kendt effekt

5 ml koncentrat indeholder 0,0816 mmol natriumcitratdihydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs opløsning uden synlige partikler.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (patologiske frakturer, spinal kompression,

strålebehandling eller operation af knogler eller tumorinduceret hypercalcæmi) hos

voksne patienter med fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser.

Behandling af voksne patienter med tumorinduceret hypercalcæmi (TIH).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Zoledronsyre FAIR-MED 4 mg/5ml må kun udskrives og administreres til patienter af

sundhedspersonale med erfaring i administration af intravenøse bisfosfonater. Patienter i

behandling med Zoledronsyre FAIR-MED bør få udleveret indlægssedlen og

patienthuskekortet.

49331_spc.docx

Side 1 af 20

Foreb

y

gge

l

se

af

s

k

e

l

e

t

r

el

a

t

e

r

ede

h

æ

nde

l

s

e

r hos

pa

ti

en

t

er

m

ed

f

r

e

m

s

k

r

e

den mal

i

gn

s

y

gdom

og

knog

l

eme

t

as

t

as

e

r

Voksne og ældre

Anbefalet dosis til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med

fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser er 4 mg zoledronsyre hver 3. til 4. uge.

Patienterne bør også tage oralt calciumtilskud på 500 mg samt 400 IE D-vitamin daglig.

I beslutningen om at behandle patienter med knoglemetastaser for at forebygge

knoglerelaterede hændelser bør det tages med i betragtning, at behandlingen først har

effekt efter 2-3 måneder.

Behand

li

ng af

TIH

Voksne og ældre

Den anbefalede dosis ved hyperkalcæmi (albuminkorrigeret serumcalcium

12,0 mg/dl

eller 3,0 mmol/l) er en enkelt dosis på 4 mg zoledronsyre.

Nyreinsufficiens

TIH:

Behandling med Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml til TIH-patienter, som også har svær

nyreinsufficiens, bør kun overvejes efter vurdering af risici og fordele ved behandlingen. I

kliniske forsøg blev patienter med serum-kreatinin >400 μmol/l eller >4,5 mg/dl

ekskluderet. Det er ikke nødvendigt at dosisjustere patienter med TIH og serum-kreatinin

<400 μmol/l eller <4,5 mg/dl (se afsnit 4.4).

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign

sygdom og knoglemetastaser:

Når behandling med Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml initieres hos patienter med

multipelt myelom eller knoglemetastatisk skade fra solide tumorer bør serum-kreatinin og

kreatininclearence (CLcr) bestemmes. CLcr beregnes ud fra serum-kreatinin ved brug af

Cockeroft-Gault formlen. Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml anbefales ikke til patienter,

der før behandlingen initieres, har svær nyreinsufficiens, som i denne population er

defineret som CLcr

<30 ml/min. I kliniske forsøg med zoledronsyre blev patienter med

serum-kreatinin >265 mol/l eller

>3,0 mg/dl ekskluderet.

Til patienter med knoglemetastaser, der før behandlingen initieres, har mild til moderat

nyreinsufficiens, som i denne population er defineret som CLcr 30–60 ml/min, anbefales

følgende dosis af Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml (se også afsnit 4.4):

Baseline kreatinin clearance (ml/min)

Anbefalet dosis af zoledronsyre*

>60

4,0 mg zoledronsyre

50–60

3,5 mg* zoledronsyre

40–49

3,3 mg* zoledronsyre

30–39

3,0 mg* zoledronsyre

*Dosis er beregnet ud fra forudsætning om et mål-AUC på 0,66 (mg•t/l) (CLcr = 75

49331_spc.docx

Side 2 af 20

ml/min). Den nedsatte dosis til patienter med nyreinsufficiens forventes at give samme

AUC, som er set hos patienter med kreatinin clearence på 75 ml/min.

Efter påbegyndelse af behandling bør serum-kreatinin måles før hver dosis af Zoledronsyre

FAIR-MED 4mg/5ml, og behandlingen bør tilbageholdes, hvis nyrefunktionen forværres.

Forværring af nyrefunktion blev i kliniske studier defineret som følger:

Øgning på 0,5 mg/dl eller 44 μmol/l hos patienter med normal serum-kreatinin ved

baseline (<1,4 mg/dl eller <124 μmol/l).

Øgning på 1,0 mg/dl eller 88 μmol/l hos patienter med abnorm kreatinin ved baseline

(>1,4 mg/dl eller >124 μmol/l).

I kliniske studier blev behandling med zoledronsyre først genoptaget når kreatinin-niveauet

faldt inden for 10% over baselineværdien (se afsnit 4.4). Behandling med Zoledronsyre

FAIR-MED 4mg/5ml bør genoptages med den samme dosis som blev givet før afbrydelse

af behandlingen.

Pædiatrisk population

Zoledronsyres sikkerhed og virkning hos børn i alderen 1 år til 17 år er ikke klarlagt.

De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

åde

Intravenøs anvendelse.

Zoledronsyre FAIR-MED 4 mg/5ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning rekonstitueret

yderligere i 100 ml (se pkt. 6.6) skal indgives som en enkelt intravenøs infusion over

minimum 15 minutter.

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, anbefales nedsatte doser af

Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml (se afsnittet

”Dosering” ovenfor samt pkt. 6.3).

on i

tilli

de dos

Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml

Udtag en passende volumen af koncentratet efter følgende:

4,4 ml til 3,5 mg dosis

4,1 ml til 3,3 mg dosis

3,8 ml til 3,0 mg dosis

For instruktioner om fortynding af Zoledronsyre FAIR-MED før administration, se pkt. 6.6.

Den udtagne mængde af koncentratet skal fortyndes yderligere i 100 ml sterilt 0,9% w/v

natriumklorid-

eller

glukoseopløsning.

Dosis skal

indgives

en enkelt

intravenøs infusion over minimum 15 minutter.

Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml koncentrat må ikke blandes med calcium eller anden

divalent kationholdig infusionsopløsning såsom Ringer-lactatopløsning, og bør indgives

som en enkelt intravenøs opløsning i en separat infusionsslange.

Patienter skal holdes velhydrerede før og efter administration af Zoledronsyre FAIR-MED

4mg/5ml.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre bisphosphonater eller over for et eller

flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6)

49331_spc.docx

Side 3 af 20

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Før indgift af Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml skal patienterne vurderes med henblik på

at sikre, de er vel hydrerede.

Overhydrering bør undgås hos patienter med risiko for hjertesvigt.

Standard hyperkalcæmirelaterede metabolske parametre som serumniveauer af calcium,

fosfat og magnesium, bør monitoreres grundigt efter påbegyndt behandling med

Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml. Hvis hypokalcæmi, hypofosfatæmi eller

hypomagnesiæmi forekommer kan supplement behandling være nødvendigt i kort tid.

Ubehandlede hyperkalcæmiske patienter har generelt nogen grad af nedsat nyrefunktion,

hvorfor omhyggelig monitorering af nyrefunktionen bør overvejes.

Patienter, som behandles med Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml, bør ikke samtidig

behandles med andre lægemidler, der indeholder zoledronsyre eller andre bisfosfonater, da

den kombinerede effekt af disse stoffer er ukendt.

Patienter med TIH og verificeret forværret nyrefunktion bør evalueres på relevant vis, og

det bør overvejes om den potentielle gavn af behandling med Zoledronsyre FAIR-MED

4mg/5ml opvejer de mulige ricisi.

Ved beslutning om at behandle patienter med knoglemetastaser til forebyggelse af

skeletrelaterede hændelser, bør det tages i betragtning at behandlingens effekt først

indtræder efter 2–3 måneder.

Zoledronsyre har været forbundet med rapporter om nedsat nyrefunktion. Faktorer, der kan

øge potentialet for nedsættelse af nyrefunktionen, inkluderer dehydrering, allerede

eksisterende nyreinsufficiens, adskillige cyklus af zoledronsyre og andre bisfosfonater så

vel som brug af andre nefrotoksiske lægemidler. Selvom risikoen reduceres ved

administration af 4 mg zoledronsyre over 15 minutter, kan der stadig opstå forværring af

nyrefunktionen. Der er rapporteret forværring af nyrefunktion, progression til nyresvigt

samt dialyse hos patienter efter initial dosis eller enkeltdosis af 4 mg zoledronsyre. Der er

hos nogen patienter også set stigninger i serum-kreatinin ved kronisk administration af

zoledronsyre i anbefalede doser til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser, selvom

dette er mindre hyppigt.

Patienter bør få deres serum-kreatinin niveau vurderet før hver dosis af Zoledronsyre

FAIR-MED 4mg/5ml. Ved initiering af behandling til patienter med knoglemetastaser og

mild til moderat nyreinsufficiens anbefales nedsatte doser af zoledronsyre. Hos patienter,

der har påvist forværret nyrefunktion under behandling, bør Zoledronsyre FAIR-MED

4mg/5ml tilbageholdes. Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml bør kun genoptages, når serum-

kreatinin igen er inden for 10% af baseline. Zoledronsyre FAIR-MED 4mg/5ml behandling

bør genoptages med samme dosis som givet før afbrydelse af behandlingen.

I betragtning af zoledronsyres potentielle indflydelse på nyrefunktionen, manglende

omfattende kliniske sikkerhedsdata hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (i kliniske

studier defineret som serumkreatinin

mol/l eller

4,5 mg/dl hos

patienter med TIH, og

49331_spc.docx

Side 4 af 20

≥265 µmol/l eller ≥3,0 mg/dl hos patienter med henholdsvis cancer og knoglemetastaser) i

forhold til deres baseline værdi og kun begrænsede farmakokinetiske data hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion ved baselinien (serumkreatinin clearance <30 ml/min), kan

zoledronsyre ikke anbefales til patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion.

Da der kun eksisterer begrænsede kliniske data for patienter med kraftigt nedsat

leverfunktion, kan der ikke gives nogen specifikke anbefalinger for denne patientgruppe.

Osteonekrose af kæberne (ONJ) er blevet rapporteret med frekvensen “ikke almindelig” i

kliniske forsøg og efter markedsføring hos patienter behandlet med zoledronsyre..

Behandlingens start eller en ny behandling bør udskydes hos patienter med uhelede sår i det

bløde væv i munden, undtaget i akutte medicinske tilfælde.

Et tandeftersyn med passende forebyggende tandbehandling og en individuel benefit/risk-

vurdering anbefales inden behandling med bisfosfonater hos patienter med samtidige

risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer skal tages i betragtning, når risikoen for at udvikle osteonekrose af

kæberne skal vurderes hos den enkelte patient:

Bisfosfonatets potens (øget risiko ved højpotente stoffer), administrationsvej (øget

risiko ved parenteral administration) og kumuleret dosis af bisfosfonater.

Cancer, følgesygdomme (fx anæmi, koagulationslidelse, infektion), rygning.

Samtidig behandling: kemoterapi, angiogenesehæmmere (se pkt. 4.5), stråleterapi i

nakke og hoved, kortikosteroider.

Tandsygdom i anamnesen, dårlig mundhygiejne, parodontal sygdom, invasiv

tandbehandling (fx tandudtrækninger) og dårligt tilpassede tandproteser.

Alle patienter bør opfordres til at opretholde en god mundhygiejne, gennemgå

rutinemæssige tandeftersyn og straks rapportere eventuelle orale symptomer såsom

tandmobilitet, smerter eller hævelse eller vedvarende sår eller sekretion under behandling

med zoledronsyre. Under behandling bør invasiv tandbehandling udføres kun efter grundig

overvejelse og bør undgås tæt på administration af zoledronsyre. For patienter, som udvikler

osteonekrose af kæberne under behandling med bisfosfonater, kan tandoperationer forværre

disse forhold. For patienter med behov for tandoperationer er der ikke nogen tilgængelige

data, der viser, om stop af behandlingen med bisfosfonater reducerer risikoen for

osteonekrose af kæben.

Planen for patienter, der udvikler ONJ, bør laves i tæt samarbejde mellem den behandlende

læge og en tandlæge eller oral kirurg med ekspertise i ONJ.

Midlertidig afbrydelse af zoledronsyre behandling bør overvejes, indtil tilstanden er

afhjulpet og bidragende risikofaktorer er mindsket så vidt muligt.

Ved erfaring efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige og lejlighedsvis

invaliderende knogle-, led-, og/eller muskelsmerter hos patienter i behandling med

zoledronsyre. Sådanne rapporter har dog været sjældent forekommende. Tidsrummet til

49331_spc.docx

Side 5 af 20

forekomst af symptomer varierede fra én dag til flere måneder efter behandlingsstart. De

fleste patienter havde symptomlindring efter afslutning af behandling. Nogle havde

tilbagevendende symptomer ved gentagen behandling med zoledronsyre eller med andre

bisfosfonater.

Der er rapporteret om atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer ved

bisfosfonatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse

transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige

under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer

efter minimalt eller intet traume, men nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med

tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den

komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den

kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bisfosfonater, og som

har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet

rapporteret. Det bør overvejes at seponere bisfosfonat hos patienter med mistanke om

atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en

individuel benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under

bisfosfonatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres

for en ufuldstændig femurfraktur.

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i

forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af øregangen

inkluderer steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infektioner eller

traumer. Muligheden for osteonekrose af øregangen skal overvejes hos patienter, der får

behandling med bisfosfonater, og som udviser øresymptomer, herunder kroniske

øreinfektioner.

Hypokalcæmi

Hypokalcæmi er blevet rapporteret hos patienter i behandling med zoledronsyre.

Hjertearytmi og neurologiske bivirkninger (herunder anfald, følelsesløshed og tetani) er

blevet rapporteret sekundært til tilfælde af alvorlig hypokalcæmi. Der er blevet rapporteret

alvorlige, hospitalskrævende tilfælde af hypokalcæmi. I nogle tilfælde kan hypokalcæmi

være livstruende (se pkt. 4.8).

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) per 5 ml koncentrat,

dvs. det er næsten ”natriumfrit”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I kliniske studier er zoledronsyre indgivet samtidig med almindeligt anvendte

anticancerlægemidler, diuretika, antibiotika og analgesika uden tilsyneladende kliniske

interaktioner. Zoledronsyre udviser ingen mærkbar binding til plasmaproteiner og

hæmmer ikke de humane P450-enzymer in vitro (se pkt. 5.2), men der er ikke udført nogen

formelle kliniske interaktionsstudier.

Der tilrådes forsigtighed, når bisphosphonater indgives sammen med aminoglykosider, da

begge stoffer kan have en additiv effekt og give et lavere serumcalciumniveau i længere

perioder end påkrævet.

49331_spc.docx

Side 6 af 20

Der bør udvises forsigtighed, når zoledronsyre anvendes sammen med andre potentielt

nefrotoksiske lægemidler. Opmærksomheden henledes endvidere på muligheden for

udvikling af hypomagnesiæmi under behandlingen.

Hos patienter med multipelt myelom kan risikoen for nedsat nyrefunktion øges, når

zoledronsyre anvendes i kombination med thalidomid.

Der tilrådes forsigtighed, når zoledronsyre indgives sammen med anti-angiogene

lægemidler, da der er set en øget hyppighed af osteonekrose af kæberne hos patienter i

samtidig behandling med disse lægemidler.

4.6

Graviditet og amning

rtilit

Zoledronsyres potentielle uønskede virkninger på fertiliteten blev vurderet i rotter hos

forældre og F1 generationen. Dette resulterede i unormalt store farmakologiske effekter,

der menes at være relateret til stoffets hæmning af knogle-calcium-metabolismen,

resulterende i periparturient hypocalcæmi, en klasseeffekt for bisphosphonater, dystoci og

afslutning af forsøget før tid. Disse resultater forhindrede bestemmelsen af zoledronsyres

definitive effekt på fertiliteten hos mennesker.

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af zoledronsyre til gravide kvinder. Dyreforsøg

har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt. Zoledronsyre ”Fair-Med” bør ikke anvendes under graviditet.

Det er ukendt, om zoledronsyre udskilles i human mælk. Zoledronsyre ”Fair-Med” er

kontraindiceret hos kvinder, der ammer (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mækrning.

Bivirkninger såsom svimmelhed og døsighed kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner, og der skal derfor udvises forsigtighed, når Zoledronsyre ”Fair-

Med” anvendes i forbindelse med bilkørsel og betjening af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Inden for 3 dage efter indgivelse af zoledronsyre, er en akut fasereaktion almindeligvis

blevet indrapporteret med symptomer som knoglesmerter, feber, træthed, artralgi, myalgi

og stivhed; disse symptomer aftager som regel inden for få dage (se beskrivelse af

udvalgte bivirkninger).

Følgende er de vigtigeste identificerede risici med zoledronsyre for de godkendte

indikationer:

Nedsat nyrefunktion, osteonekrose af kæberne, akut fasereaktion, hypokalcæmi,

bivirkninger i øjne, atrieflimren, anafylaksi. Frekvenserne for hver af de identificerede

risici er vist i Tabel 1.

49331_spc.docx

Side 7 af 20

De følgende bivirkninger, opført i Tabel 1, er samlet fra kliniske forsøg og post-marketing

rapporter efter fortrinsvis kronisk behandling med 4 mg zoledronsyre:

Tabel 1

Bivirkningerne er ordnet under overskrifter om hyppighed, den hyppigste først, ved brug

af de følgende konventionelle regler: Meget almindelig (1/10), almindelig (1/100 til

<1/10), ikke almindelig (1/1.000 til <1/100), sjælden (1/10.000 til <1/1.000), meget

sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Anæmi

Ikke almindelig:

Trombocytopeni, leukopeni

Sjælden:

Pancytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Overfølsomhedsreaktioner

Sjælden:

Angioneurotisk ødem

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

Angst, søvnforstyrrelser

Sjælden:

Konfusion

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Svimmelhed, paræstesier,

smagsforstyrrelser, hypæstesi,

hyperæstesi, tremor, somnolens

Meget sjælden:

Anfald, følelsesløshed og tetani

(sekundært til hypokalcæmi)

Øjne

Almindelig:

Konjunktivitis

Ikke almindelig:

Sløret syn, sklerit og orbital inflammation

Meget sjælden:

Uveitis, episcleritis

Hjerte

Ikke almindelig:

Hypertension, hypotension,

atrieflimren, hypotension førende til

synkope eller kredsløbssvigt

Sjælden:

Bradykardi

Meget sjælden:

Hjertearytmi (sekundært til hypokalcæmi)

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø, hoste, bronkokonstriktion

Sjælden:

Interstitiel lungesygdom

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Kvalme, opkastning, anoreksi

Ikke almindelig:

Diarré, obstipation,

abdominalsmerter, dyspepsi,

stomatitis, mundtørhed

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig:

Pruritus, udslæt (inklusive erythematøst

og makuløst udslæt), øget svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Knoglesmerter, myalgi, ledsmerter,

49331_spc.docx

Side 8 af 20

generel smerte

Ikke almindelig:

Muskelkramper, osteonekrose af kæberne

Meget sjælden

Osteonekrose af øregangen (klasse-bivirkning

for bisfosfonater)

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Nedsat nyrefunktion

Ikke almindelig:

Akut nyresvigt, hæmaturi, proteinuri

Sjælden Erhvervet Fanconis syndrom

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Feber, influenzalignende syndrom

(inkluderende træthed,

kulderystelser, utilpashed og

hedeture)

Ikke almindelig:

Asteni, perifere ødemer, reaktioner ved

injektionsstedet (inklusive smerter,

irritation, hævelse, induration),

brystsmerter, vægtøgning, anafylaktisk

reaktion/shock, urticaria

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypofosfatæmi

Almindelig:

Øgninger i serumkreatinin og

serumurea, hypokalcæmi

Ikke almindelig:

Hypomagnesiæmi, hypokaliæmi

Sjælden:

Hyperkaliæmi, hypernatriæmi

N

ed

s

at

ny

r

e

f

unk

ti

on

Der er rapporter om nedsat nyrefunktion i forbindelse med zoledronsyre. I en pooled

analyse af sikkerhedsdata fra zoledronsyre-registreringsstudier vedrørende forebyggelse af

knogle-relaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign sygdom, der involverer

knoglerne, var frekvensen af bivirkninger med relation til nedsat nyrefunktion, og som

formodes at være relateret til zoledronsyre, følgende: 3,2% ved multipelt myelom, 3,1% ved

prostatacancer, 4,3% ved brystcancer og 3,2% ved lunge- og andre solide tumorer. Faktorer,

der kan øge risikoen for nedsat nyrefunktion, inkluderer dehydrering, allerede eksisterende

nyreinsufficiens, flere behandlingscyklusser af zoledronsyre eller andre bisfosfonater så vel

som brug af andre nefrotoksiske lægemidler eller brug af en kortere infusionstid end

anbefalet på nuværende tidspunkt. Der er rapporteret om forværring af nyrefunktionen,

progression til nyresvigt og dialyse hos patienter efter den initiale dosis og efter 4 mg

enkeltdosis af zoledronsyre (se pkt. 4.4).

O

s

t

eon

e

k

r

ose

af

kæberne

Tilfælde af osteonekrose (i kæbern) er blevet rapporteret, overvejende hos cancerpatienter i

behandling med lægemidler, der hæmmer knogleresorption, såsom zoledronsyre. (Se pkt. 4.4)

Mange af disse patienter har også modtaget kemoterapi og kortikosteroider og viste tegn på

lokal

infektion

inklusiv

osteomyelitis.

Størstedelen

rapporterne

refererer

cancerpatienter, som har fået trukket en tand ud eller har fået foretaget andre tandoperationer.

At

ri

e

fli

m

r

e

n

I et 3-års, randomiseret, dobbeltblindet, kontrolleret studie, som evaluerede effekt og

sikkerhed af zolendronsyre 5 mg én gang årligt versus placebo ved behandling af

postmenopausal osteoporose (PMO), var den generelle forekomst af atrieflimren 2,5 %

49331_spc.docx

Side 9 af 20

(96 ud af 3.862) og 1,9 % (75 ud af 3.852) hos patienter, som fik henholdsvis

zoledronsyre 5 mg og placebo. Frekvensen af atrieflimren som alvorlig utilsigtigt

hændelse var 1,3 % (51 ud af 3.862) og 0,6 % (22 ud af 3.852) hos patienter som fik

henholdsvis zoledronsyre 5 mg og placebo. Skævheden som blev observeret i studiet er

ikke observeret i andre studier med zoledronsyre, ej heller i studier med zoledronsyre 4

mg hver 3-4 uge i onkologiske patienter. Mekanismen bag den øgede forekomst af

atrieflimren i dette ene kliniske studie er ukendt.

Akut

f

as

e

r

e

ak

ti

on

Denne bivirkning består af en række symptomer der inkluderer feber, myalgi, hovedpine,

smerter i arme og ben, kvalme, opkastning, diarré og artralgi. Starttidspunktet er ≤ 3 dage

efter infusion med zoledronsyre, og reaktionen er også refereret til ved brug af termerne

”influenza-lignende symptomer” eller ”symptomer efter dosering”.

At

y

p

i

s

k

e

f

emur

f

ra

kt

ur

e

r

Efter markedsføringen er følgende bivirkninger blevet rapporteret (hyppighed sjælden):

Atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (bisfosfonat klasseeffekt).

Hypokalcæmi-relaterede bivirkninger

Hypokalcæmi er en vigtig, identificeret risiko ved zoledronsyre ved de godkendte

indikationer. Baseret på evalueringen af både kliniske studier og tilfælde post-marketing er

der tilstrækkelig evidens til at understøtte en sammenhæng mellem zoledronsyre-

behandling og de rapporterede tilfælde af hypokalcæmi og den sekundære udvikling af

hjertearytmi. Desuden er der en påviselig association mellem hypokalcæmi og de

sekundære neurologiske bivirkninger, der er rapporteret i disse tilfælde, herunder anfald,

følelsesløshed og tetani (se pkt. 4.4).

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle mistænkte bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Klinisk erfaring med akut overdosis af zoledronsyre er begrænset. Fejlagtig indgivelse af

doser på op til 48 mg af zoledronsyre er blevet rapporteret. Patienter, som har fået højere

doser end de anbefalede (se pkt. 4.2), bør derfor overvåges nøje, eftersom nedsat

nyrefunktion (inklusiv nyresvigt) og forstyrrelser af serum-elektrolytværdier (inklusive

calcium, phosphor og magnesium) er blevet observeret. I tilfælde af hypocalcæmi bør

calciumglukonat-infusioner administreres, hvis det er klinisk indiceret.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

49331_spc.docx

Side 10 af 20

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: M 05 BA 08. Midler med virkning på knoglestruktur og mineralisering,

bisphosphonater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk

klassifikation:

Lægemidler

brug

behandling

knoglesygdomme, bisfosfonater, ATC-kode: M05BA08

Zoledronsyre tilhører gruppen af bisfosfonater og virker primært på knoglerne. Det er en

inhibitor af osteoklastisk knogleresorption.

Bisfosfonaters selektive virkning

på knogler

baseret

på deres

høje affinitet

mineraliseret knogle, men den præcise molekylære mekanisme, der fører til inhibition af

osteoklastaktiviteten, er

stadig ukendt. I

langsigtede

dyreundersøgelser

inhiberer

zoledronsyre

knogleresorptionen

uden

negativ

påvirkning

knogledannelse,

knoglemineralisation eller knoglernes mekaniske egenskaber.

Ud over at være en potent hæmmer af knogleresorption, har zolendronsyre også adskillige

anti-tumor egenskaber

kan bidrage til

den samlede

effekt

behandling

metastaserende knoglesygdom. Følgende egenskaber er vist i prækliniske undersøgelser:

In vivo: Hæmning af osteoklastisk knogleresorption, hvilket ændrer knoglemarvens

mikromiljø og mindsker bidraget til tumorcellevæksten, den anti-angiogenetiske aktivitet

og anti-smerte aktiviteten.

In vitro:

Hæmning

osteoblastdannelse, direkte cytostatisk

pro-apoptotisk

aktivitet på tumorceller, synergistisk cytostatisk effekt med andre anti-cancermidler, anti-

adhæsion-

/invasionsaktivitet.

ende

første randomiserede, dobbeltblinde placebo-kontrollerede

studie sammenlignede

zoledronsyre 4 mg med placebo med henblik på forebyggelse af skeletrelaterede hændelser

(SRE’er) hos patienter med prostatacancer. zoledronsyre 4 mg reducerede signifikant

andelen af patienter, der oplevede mindst én skeletrelateret hændelse (SRE), forsinkede

den gennemsnitlige tid til første SRE med

>5 måneder og reducerede den årlige incidens

af hændelser per patient - skeletal morbiditet. Analyser

af gentagne hændelser viste

risikoreduktion på 36% i udviklingen af skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre 4 mg-

gruppen sammenlignet med placebo. Patienter, der fik zoledronsyre 4 mg, indberettede

mindre stigning

smerter

end patienter, der

placebo, og

forskellen nåede

signfikansniveauet ved måned 3, 9, 21 og 24. Færre zoledronsyre 4 mg-patienter oplevede

patologiske frakturer. Behandlingseffekten var mindre udtalt hos patienter med blastiske

læsioner. Effektresultaterne kan ses i Tabel 2.

I et

andet studie inkluderende andre solide tumorer

end bryst- eller

prostatacancer,

reducerede zoledronsyre 4 mg signifikant andelen af patienter med SRE’er, forsinkede

gennemsnitstiden til første SRE med >2 måneder og reducerede den skeletale morbiditets

rate. Analyser af gentagne hændelser viste risikoreduktion på 30,7% i udviklingen af

skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre 4 mg- gruppen sammenlignet med placebo.

Effektresultaterne kan ses i Tabel 3.

49331_spc.docx

Side 11 af 20

Tabel 2: Effektresultater (patienter med prostatacancer i hormonbehandling)

E (+

hand

af k

Zoledronsyr

4 mg

Placebo

Zoledron

- syre

4 mg

Placebo

Zoledron

- syre

4 mg

Placebo

Andel

patienter

SRE’er (%)

p-værdi

0,028

0,052

0,119

Mediantid

SRE (dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,055

Skeletal

morbiditets rate

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-værdi

0,005

0,023

0,060

Reduktion i

risiko

gentagne

hændelser** (%)

p-værdi

0,002

Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse

under undersøgelsen.

Ikke nået (Not Reached)

NA Ikke relevant (Not Applicable)

Tabel 3: Effektresultater (solide tumorer udover bryst- og prostatacancer)

E (+

hand

af k

Zoledronsyr

4 mg

Placebo

Zoledron

- syre

4 mg

Placebo

Zoledron

- syre

4 mg

Placebo

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,039

0,064

0,173

Mediantid

SRE (dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,079

Skeletal

morbiditets rate

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-værdi

0,012

0,066

0,099

Reduktion i

risiko

gentagne

hændelser** (%)

30,7

p-værdi

0,003

Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

49331_spc.docx

Side 12 af 20

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

undersøgelsen.

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

I et tredje fase III randomiseret, dobbeltblindt studie blev zoledronsyre 4

mg eller

pamidronat 90 mg administreret hver 3. til 4. uge sammenlignet hos patienter med

multipelt myelom eller brystkræft og mindst én knoglelæsion. Resultaterne viste, at

zoledronsyre 4 mg havde sammenlignelig effekt med 90 mg pamidronat til forebyggelse af

skeletrelaterede hændelser (SRE). Analysen vedrørende gentagne hændelser afslørede en

signifikant

risikoreduktion på 16%

patienter

behandlet

med zoledronsyre 4

sammenlignet med patienter behandlet med pamidronat. Effektresultaterne kan ses i Tabel

Tabel 4: Effektresultater (patienter med brystcancer eller multipelt myelom)

E (+

af k

Zoledronsyr

4 mg

90 mg

Zoledron

- syre

4 mg

90 mg

Zoledron

- syre

4 mg

90 mg

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,198

0,653

0,037

Mediantid

SRE (dage)

p-værdi

0,151

0,672

0,026

Skeletal morbiditet

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-værdi

0,084

0,614

0,015

Reduktion i

risiko

gentagne

hændelser** (%)

p-værdi

0,030

Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse

under undersøgelsen.

Ikke nået (Not Reached)

NA Ikke relevant (Not Applicable)

Zoledronsyre

blev

også

undersøgt

dobbeltblindt,

randomiseret,

placebokontrolleret

studie i 228

patienter

med dokumenterede

knoglemetastaser

brystkræft, for at evaluere effekten af 4 mg zoledronsyre på skeletrelaterede hændelser

(SRE) forekomsts-ratio beregnet

totale antal

af SRE hændelser

(eksklusiv

hyperkalcæmi

justeret

tidligere frakturer)

delt

med den totale risikoperiode.

Patienterne fik enten 4 mg zoledronsyre eller placebo hver fjerde uge i et år. Patienterne

var lige fordelt mellem den zoledronsyrebehandlede og placebo grupperne.

SRE forekomsten (hændelser/person-år) var 0,628 for zoledronsyre og 1,096 for placebo.

Andelen af patienter med mindst én SRE (eksklusiv hyperkalcæmi) var 29,8% i den

zoledronsyrebehandlede gruppe sammenlignet med 49,6% i placebo gruppen (p=0,003).

49331_spc.docx

Side 13 af 20

Median

tiden

fremkomst

første

blev

ikke

nået

zoledronsyrebehandlede studiearm ved slutningen af studiet og var signifikant forlænget

sammenlignet med placebo (p=0,007). Zoledronsyre 4 mg reducerede risikoen for SRE

med 41%

en analyse

med multiple hændelser

(risikoforhold=0,59, p=0,019)

sammenlignet med placebo.

I den zoledronsyrebehandlede gruppe blev statistisk signifikante forbedringer i smerte-

scoringer (ved brug af Brief Pain Inventory, BPI) set ved 4 uger og ved hver efterfølgende

tidsmåling i løbet af studiet, når sammenlignet med placebo (Figur 1). Smerte scoringen

for zoledronsyre var konsekvent under baseline og smertereduktionen var ledsaget af en

tendens til nedsat smertestillende score.

Figur 1:

Gennemsnitlige ændringer fra baseline i

BPI

scoringer. Statistisk

si

gnifikante

forskelle

er

markeret

(*p<0,05)

fo

r

sammenligning

m

ellem

behandlinger

(4

mg zoledronsyre vs.

pl

acebo)

unde

ende

Kliniske

studier

morinduceret

yperkalcæmi

(TIH)

ser,

effekten

oledronsyre

arakteriseret ved fald i

serumcalcium og urinudskillelse af calcium. I fase I doseringsundersøgelser i patienter

med mild til moderat tumorindiceret hyperkalcæmi (TIH), var den afprøvede effektive

dosis cirka 1,2–2,5 mg.

For at vurdere virkningerne af 4 mg zoledronsyre i forhold til 90 mg pamidronat blev

resultaterne af to pivotale multicenterundersøgelser af patienter med TIH kombineret i en

forud planlagt analyse. Der optrådte hurtigere normalisering af korrigeret serumcalcium på

4. dag for 8 mg zoledronsyre og på 7. dag for 4 mg og 8 mg zoledronsyre. Følgende

responsrater blev observeret:

49331_spc.docx

Side 14 af 20

Tabel 5: Andel af patienter med fuldt respons pr. dag i de kombinerede TIH-studier

4. dag

7. dag

10. dag

Zoledronsyre 4 mg

(N = 86)

45,3% (p = 0,104)

82,6% (p = 0,005)*

88,4% (p = 0,002)*

Zoledronsyre 8 mg

(N = 90)

55,6% (p = 0,021)*

83,3% (p = 0,010)*

86,7% (p = 0,015)*

Pamidronat

90 mg (N = 33,3%

63,6%

69,7%

* p-værdier sammenlignet med pamidronat.

Mediantid til normo kalcæmi var 4 dage. Mediantid til recidiv (fornyet stigning af

albuminkorrigeret serumcalcium 2,9 mmol/l) var 30–40 dage for patienter i behandling

med zoledronsyre i forhold til 17 dage for patienter i behandling med 90 mg pamidronat

(p-værdier: 0,001 for 4 mg og 0,007 for

8 mg zoledronsyre). Der var ingen statistisk

signifikante forskelle mellem de to zoledronsyredoser.

I kliniske undersøgelser blev 69 patienter, som fik recidiv eller som var uimodtagelig for

den indledende behandling

(zoledronsyre 4

mg, 8 mg

eller

pamidronat

mg),

efterbehandlet med 8 mg zoledronsyre. Responsraten i disse patienter var cirka 52%. Idet

disse patienter kun blev efterbehandlet med en dosis på 8 mg, er der ingen tilgængelige

data som sammenligner med en dosis på 4 mg zoledronsyre.

I kliniske undersøgelser udført i patienter med tumorinduceret hyperkalcæmi (TIH), var

den overordnede sikkerhedsprofil mellem de tre behandlingsgrupper (zoledronsyre 4 og 8

mg og pamidronat 90 mg) lignende i art og alvorlighed.

popu

Resu

lt

a

t

er

f

ra

kli

n

i

s

k

e under

s

øge

l

s

e

r hos

p

æ

d

i

a

t

r

i

s

k

e pa

ti

en

t

er

i

a

l

de

r

en 1

ti

l

17

år

b

e

hand

l

et

f

or

s

v

æ

r o

st

eog

e

ne

si

s

i

m

pe

rf

e

ct

a

Virkningen af zoledronsyre givet intravenøst til pædiatriske patienter (i alderen 1 til 17 år)

med svær osteogenesis imperfecta (type I, III og IV) blev sammenlignet med intravenøst

administreret pamidronat i en international, multicenter, randomiseret, åben undersøgelse

med henholdsvis 74 og 76 patienter i hver behandlingsgruppe. Behandlingsperioden var 12

måneder forudgået af en 4-9-ugers screeningsperiode, hvor der blev givet tilskud af

calcium og D-vitamin i mindst 2 uger. I det kliniske program fik patienter i alderen 1 til <3

år 0,025 mg/kg zoledronsyre (i en maksimal engangsdosis på op til 0,35 mg) hver 3.

måned, og patienter i alderen 3 til 17 år fik 0,05 mg/kg zoledronsyre (i en maksimal

engangsdosis på op til 0,83 mg) hver 3. måned. Der blev udført en forlænget undersøgelse

for at vurdere den generelle og renale langtidssikkerhed af zoledronsyre administreret en

eller to gange årligt over en forlænget behandlingsperiode af 12 måneders varighed hos

børn, der havde fuldendt et års behandling med enten zoledronsyre eller pamidronat i

hovedstudiet.

Undersøgelsens

primære

endepunkt

procentuelle

ændring

knoglemineraltætheden (BMD) i lænderygsøjlen efter

måneders behandling.

estimerede behandlingseffekter på BMD var ens, men studiedesignet var ikke stærkt nok

til at etablere en non-inferiør effekt for zoledronsyre. Der sås i særdeleshed ikke noget

49331_spc.docx

Side 15 af 20

klart bevis for effekt på hyppigheden af fraktur eller på smerte. Bivirkninger i form af

frakturer på lange knogler i de nedre ekstremiteter var rapporteret hos ca. 24% (femur) og

14% (tibia) af zoledronsyrebehandlede patienter vs. 12% og 5% af pamidronatbehandlede

patienter

med svær

osteogenesis

imperfecta

uanset

sygdomstype og

kausalitet.

Overordnet var incidensen af frakturer dog sammenlignelig for patienter behandlet med

zoledronsyre og pamidronat: 43% (32/74) vs. 41% (31/76). Fortolkning af risikoen for

fraktur er vanskeliggjort af det faktum, at fraktur er en almindelig hændelse hos patienter

med svær osteogenesis imperfecta som et led i sygdomsprocessen.

Typen af

bivirkninger,

blev

observeret

denne

befolkningsgruppe,

sammenlignelig med tidligere observerede bivirkninger hos voksne med fremskeden

malign sygdom, der involverer knoglerne (se pkt. 4.8). Bivirkningerne, der er ordnet

efter hyppighed, er præsenteret i Tabel 6. Følgende konventionelle klassifikation er

anvendt: Meget almindelig (1/10), almindelig (1/100 til

<1/10), ikke almindelig

(1/1.000 til <1/100), sjælden (1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000),

ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel

6:

Bivirkninger

observeret

hos pædiatriske patienter

med svær

osteogenesis

imperfecta

Bivirkninger med frekvenser <5% blev vurderet medicinsk, og det blev vist, at de er i

overensstemmelse med den veletablerede sikkerhedsprofil for zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis imperfecta menes zoledronsyre, ved

sammenligning med pamidronat, at være forbundet med mere udbredte risici for akut fase

reaktion, hypokalcæmi og uforklarlig takykardi, men forskellen aftog ved efterfølgende

infusioner.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med referencelægemidlet, som indeholder zoledronsyre, i alle

undergrupper

pædiatriske

population

behandling

tumorinduceret

49331_spc.docx

Side 16 af 20

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Hjerte

Almindelig:

Takykardi

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Nasopharyngitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme

Almindelig:

Abdominalsmerter

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Smerte i ekstremiteter,

artralgi, muskuloskeletal

smerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Feber, træthed

Almindelig:

Akut fase reaktion, smerte

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypokalcæmi

Almindelig:

Hypofosfatæmi

hyperkalcæmi (TIH) og forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med

fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enkeltinfusioner og gentagne infusioner over 5 og 15 minutter af 2, 4, 8 og 16 mg

zoledronsyre til 64 patienter med knoglemetastaser gav nedenstående farmakokinetiske

data, som viste sig at være uafhængige af dosis.

Efter påbegyndelse af infusion med zoledronsyre øges plasmakoncentrationen af

zoledronsyre hurtigt, og maksimal koncentration nås ved slutningen af infusionsperioden,

efterfulgt af et hurtigt fald til <10 % af maksimalkoncentrationen efter 4 timer og <1 % af

maksimalkoncentrationen efter 24 timer, med en efterfølgende forlænget periode med

meget lave koncentrationer der ikke overstiger

0,1 % af den maksimale koncentration

inden den 2. infusion af zoledronsyre på dag 28.

Intravenøst indgivet zoledronsyre elimineres i en trifasisk proces: hurtig bifasisk

elimination fra det systemiske kredsløb med halveringstider på t

0,24 og t

1,87

timer efterfulgt af en lang elimineringsfase med en terminal eliminationshalveringstid på

146 timer. Der sås ingen akkumulering af zoledronsyre i plasma efter gentagne doser

administreret hver 28. dag. Zoledronsyre metaboliseres ikke og udskilles i uændret form

gennem nyrerne. I løbet af de første 24 timer finds 39±16 % af den indgivne dosis i urinen,

hvorimod den resterende mængde primært er bundet til knoglevævet. Fra knoglevævet

afgives den meget langsomt tilbage til det systemiske kredsløb og elimineres gennem

nyrerne. Total legemsclearance er 5,04 ± 2,5 l/h uafhængigt af dosis og uanset køn, alder,

race og legemsvægt. Forøgelse af infusionstiden fra 5 til 15 minutter forårsagede en 30 %

nedgang i zoledronsyre koncentrationen ved afslutningen af infusionen, men havde ingen

effekt på areal under plasma koncentration mod tid kurven.

Interpatient-variabilitet med hensyn til farmakokinetiske parametre for zoledronsyre var

højt, som det er set med andre bisphosphonater.

Der eksisterer ingen farmakokinetiske data for zoledronsyre til patienter med

hypercalcæmi eller patienter med leverinsufficiens. Zoledronsyre inhiberer ikke humane

P450-enzymer in vitro og udviser ingen biotransformation, og i dyreforsøg blev <3 % af

den indgivne dosis fundet i fæces, hvilket antyder, at leverfunktionen ikke spiller en

væsentlig rolle for zoledronsyres farmakokinetiske egenskaber.

Den renale clearance af zoledronsyre korrelerer tydeligt med kreatininclearance, idet den

renale clearance er ansvarlig for 75

33 % af kreatininclearance, hvilket viser en median på

29 ml/min (varierende fra 22 til 143 ml/min) hos de 64 undersøgte cancerpatienter.

Populationsanalyser viste, at for en patient med en kreatinineclearance på 20 ml/min (svær

nyreinsufficiens) eller på 50 ml/min (moderat insufficiens), skulle den tilsvarende

beregnede clearance af zoledronsyre være henholdsvis

37 % eller 72 % af clearance hos en patient med en kreatinineclearance på 84 ml/min. Der

er kun begrænsede farmakokinetiske data vedrørende patienter med svær nyreinsufficiens

(kreatinineclearance <30 ml/min).

Zoledronsyre udviser ingen affinitet for cellekomponenterne i blod, og

plasmaproteinbindingen er lav (ca. 56 %) og uafhængig af zoledronsyrekoncentrationen.

49331_spc.docx

Side 17 af 20

e popu

oner

Pædiatriske patienter

Begrænsede farmakokinetiske data hos børn med svær osteogenesis imperfecta indikerer,

at zoledronsyres farmakokinetik hos børn i alderen 3 til 17 år er sammenlignelig med

voksnes ved samme mg/kg dosisniveau. Alder, vægt, køn og kreatininclearance synes ikke

at have nogen effekt på systemisk eksponering af zoledronsyre.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Den højeste ikke-letale intravenøse enkeltdosis var 10 mg/kg legemsvægt hos mus og 0,6

mg/kg hos rotter.

Zoledronsyre blev fint tolereret, når den blev indgivet subkutant til rotter og intravenøst til

hunde i doser indtil 0,02 mg/kg dagligt i 4 uger. Subkutan indgift af 0,001 mg/kg/dag til

rotter og 0,005 mg/kg intravenøst en gang hver 2–3 dag til hunde i indtil 52 uger blev også

fint tolereret.

Det mest almindelige resultat ved studier med gentaget indgift var øget primær spongiosa i

rørknoglernes metafyser hos voksende dyr ved næsten alle doser. Dette resultat afspejler

stoffets farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Sikkerhedsmargenerne i forbindelse med renal påvirkning var smalle i langvarige

dyrestudier med gentaget parenteral indgift, men det kumulativ niveau af ingen uønskede

hændelser (NOAELs) ved studier med enkeltdoser (1,6 mg/kg) og flere doser på op til en

måned (0,06–0,6 mg/kg/dag) tydede ikke på renal påvirkning ved doser svarende til eller

højere end den højeste dosis beregnet til human terapi. Længerevarende gentaget indgift af

doser svarende til den højeste dosis af zoledronsyre beregnet til human terapi havde

toksikologiske virkninger på andre organer, herunder mavetarmkanal, lever, milt og

lunger, og på intravenøse injektionssteder.

Zoledronsyre var teratogen hos rotter i subkutane doser på 0,2 mg/kg. Selv om der ikke

blev observeret teratogenicitet eller føtal toksicitet hos kaniner, blev der observeret

maternal toksicitet. Dystoci blev observeret ved den laveste dosis (0,01 mg/kg kropsvægt)

testet i rotter.

Zoledronsyre var ikke mutagen i de udførte mutagenicitetsprøver, og undersøgelse af

cancerogenicitet kunne ikke påvise cancerogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E421)

Natriumcitratdihydrat (E331)

Vand til injektionsvæsker

49331_spc.docx

Side 18 af 20

6.2

Uforligeligheder

For at forhindre eventuelle uforligeligheder skal Zoledronsyre ”Fair-Med” 4 mg/5 ml

koncentratet fortyndes med 0,9 % w/v natriumchlorid- eller 5 % w/v glucoseopløsning.

Dette lægemiddel må ikke blandes med infusionsopløsninger, opløsninger indeholdende

calcium eller andre divalente kationer, såsom Ringer-lactat infusionsvæske, og bør

administreres som en enkelt intravenøs infusion i en separat infusionsslange.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

Efter fortynding:

Den kemiske og fysiske stabilitet for en varighed på 24 timer ved 2 °C – 8 °C og ved 25 °C

er blevet påvist. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal den fortyndede opløsning til

infusion anvendes straks. Hvis den ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -betingelser

før brug brugerens ansvar og bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2 – 8 °C. Den

afkølede opløsning skal derefter tilpasses stuetemperatur før administration.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

I salgspakning: Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Efter fortynding: Se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hætteglas: 5 ml plastik hætteglas lavet af klart, farveløst cycloolefin copolymer med type I

brombutylgummiprop og aluminiumsforsegling, med en flip-off hætte i polypropylen, klart

på ydersiden og ulakeret eller tilsvarende på indersiden.

Pakningsstørrelser: 1, 4 og 10 hætteglas.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Før administration skal 5,0 ml koncentrat fra et hætteglas eller det påkrævede udtagede

volumen af koncentratet fortyndes yderligere med 100 ml calciumfri infusionsvæske (0,9

% w/v natriumchlorid- eller 5 % w/v glucoseopløsning).

Yderligere information om håndtering af Zoledronsyre ”Fair-Med”, inklusive vejledning

om forberedelse af nedsatte doser, er anført i pkt. 4.2.

Der skal anvendes aseptiske teknikker under fremstilling af infusionen.

Kun til engangsbrug.

Der må kun anvendes en klar opløsning fri for partikler og misfarvning.

Sundhedspersonalet rådes til ikke at smide ubrugt Zoledronsyre ”Fair-Med” i kloakken.

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Fair-Med Healthcare GmbH

Planckstrasse 13

49331_spc.docx

Side 19 af 20

22765 Hamburg

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

49331

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. oktober 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

19. januar 2018

49331_spc.docx

Side 20 af 20

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen nyheder relateret til dette produkt.