Zoledronsyre "Amneal"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Zoledronsyre "Amneal" 4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 4 mg/100 ml
  • Lægemiddelform:
  • infusionsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Zoledronsyre "Amneal" 4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 55407
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

1. september 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Zoledronsyre "Amneal", infusionsvæske, opløsning 4 mg/100 ml

0.

D.SP.NR.

29627

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre "Amneal"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml infusionsvæske, opløsning indeholder 0,04 mg zoledronsyre.

En pose med 100 ml infusionsvæske, opløsning indeholder zoledronsyremonohydrat

svarende til 4 mg zoledronsyre.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder 1,7-2,6 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, opløsning

Klar og farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser (patologiske frakturer, spinalkompression,

strålebehandling eller operation af knogler eller tumorinduceret hypercalcæmi) hos

voksne patienter med fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser.

Behandling af voksne patienter med tumorinduceret hypercalcæmi (TIH).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Zoledronsyre "Amneal" må kun udskrives og administreres til patienter af

sundhedspersonale med erfaring i administration af intravenøse bifosfanater. Patienter i

behandling med Zoledronsyre "Amneal" bør få udleveret indlægssedlen og

patienthuskekortet.

55407_spc.docx

Side 1 af 20

Dosering

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign sygdom

og knoglemetastaser

Voksne og ældre

Anbefalet dosis til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med

fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser er 4 mg zoledronsyre hver 3. til 4. uge.

Patienterne bør også tage oralt calciumtilskud på 500 mg samt 400 IE D-vitamin daglig.

I beslutningen om at behandle patienter med knoglemetastaser for at forebygge

knoglerelaterede hændelser bør det tages med i betragtning, at behandlingen først har

effekt efter 2-3 måneder.

Behandling af TIH

Voksne og ældre

Den anbefalede dosis ved hypercalcæmi (albuminkorrigeret serumcalcium

12,0 mg/dl

eller 3,0 mmol/l) er en enkelt dosis på 4 mg zoledronsyre.

Nedsat nyrefunktion

TIH: Behandling med Zoledronsyre "Amneal" til TIH-patienter, som også har svær

nyreinsufficiens, bør kun overvejes efter vurdering af risici og fordele ved behandlingen. I

kliniske forsøg blev patienter med serum-kreatinin > 400 μmol/l eller > 4,5 mg/dl

ekskluderet. Det er ikke nødvendigt at dosisjustere patienter med TIH og serum-kreatinin <

400 μmol/l eller < 4,5 mg/dl (se pkt. 4.4).

Forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskreden malign sygdom

og knoglemetastaser

Når behandling med Zoledronsyre "Amneal" initieres hos patienter med multiple

myelomer eller knoglemetastatiske skader fra solide tumorer bør serum-kreatinin og

creatinin-clearance (CLcr) bestemmes. CLcr beregnes ud fra serum-kreatinin ved brug af

Cockeroft-Gault-formlen. Zoledronsyre "Amneal" anbefales ikke til patienter, der før

behandlingen initieres, har svær nyreinsufficiens, som i denne population er defineret som

CLcr < 30 ml/min. I kliniske forsøg med zoledronsyre blev patienter med serum-kreatinin

> 265 µmol/l eller > 3,0 mg/dl ekskluderet.

Til patienter med normal nyrefunktion (defineret som CLcr > 60 ml/min) kan zoledronsyre

4 mg/100 ml infusionsvæske, opløsning, indgives direkte uden nogen yderligere

forberedelse. Til patienter med knoglemetastaser, der før behandlingen initieres, har mild

til moderat nyreinsufficiens, som i denne population er defineret som CLcr 30–60 ml/min,

anbefales nedsatte doser af Zoledronsyre "Amneal" (se også pkt. 4.4).

Baseline kreatinin-clearance

(ml/min)

Anbefalet dosis af Zoledronsyre "Amneal"*

> 60

4,0 mg zoledronsyre

50–60

3,5 mg* zoledronsyre

40–49

3,3 mg* zoledronsyre

30–39

3,0 mg* zoledronsyre

*Dosis er beregnet ud fra en forudsætning om et mål-AUC på 0,66 (mg•t/l) (CLcr = 75

ml/min). Den nedsatte dosis til patienter med nyreinsufficiens forventes at give samme

AUC, som er set hos patienter med creatinin-clearance på 75 ml/min.

55407_spc.docx

Side 2 af 20

Efter påbegyndelse af behandling bør serum-kreatinin måles før hver dosis af Zoledronsyre

"Amneal", og behandlingen bør tilbageholdes, hvis nyrefunktionen forværres. Forværring

af nyrefunktion blev i kliniske studier defineret som følger:

Øgning på 0,5 mg/dl eller 44 µmol/l hos patienter med normal serum-kreatinin ved

baseline (<1,4 mg/dl eller < 124 µmol/l).

Øgning på 1,0 mg/dl eller 88 µmol/l hos patienter med abnorm kreatinin ved baseline (>

1,4 mg/dl eller >124 µmol/l).

I kliniske studier blev behandling med zoledronsyre først genoptaget, når creatinin-

niveauet igen var inden for 10 % af baselineværdien (se pkt. 4.4). Behandling med

Zoledronsyre "Amneal" bør genoptages med den samme dosis som før afbrydelse af

behandlingen.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af zoledronsyre hos børn i alderen 1 år til 17 år er ikke klarlagt. De

foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Administration

Intravenøs anvendelse.

Zoledronsyre "Amneal", infusionsvæske, opløsning 4 mg/100 ml skal indgives som en

enkelt intravenøs infusion over minimum 15 minutter.

Hos patienter med mild til moderat nyreinsufficiens anbefales det at reducere dosis af

Zoledronsyre "Amneal" (se afsnittet ”Dosering” ovenfor og pkt. 4.4).

Se Tabel 1 nedenfor, for tilberedning af nedsatte doser til patienter med en baseline på

CLcr ≤ 60 ml/min. Udtag mængden af Zoledronsyre ”Amneal som angivet på posen og

erstat med en tilsvarende mængde sterilt natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), injektionsvæske,

opløsning, eller 5 % glucose, injektionsvæske, opløsning.

Tabel 1:

Tilberedning af nedsatte doser af Zoledronsyre "Amneal", infusionsvæske,

opløsning 4 mg/100 ml

Baseline

kreatnin

clearance

(ml/min)

Udtag følgende

mængde af

Zoledronsyre

"Amneal"

infusionsvæske

, opløsning

(ml)

Erstat med

følgende

volumen af

steril

natriumchlorid

9 mg/ml (0,9 %),

eller 5 % glucose

Tilpasset dosis

(mg zoledronsyre

i 100 ml)

50-60

12,0

12,0

40-49

18,0

18,0

30-39

25,0

25,0

Zoledronsyre "Amneal", infusionsvæske, opløsning 4 mg/100 ml, må ikke blandes med

andre infusionsvæsker og bør indgives som en enkelt intravenøs infusion i en separat

infusionsslange.

Patienter skal holdes velhydrerede før og efter indgift af Zoledronsyre "Amneal".

55407_spc.docx

Side 3 af 20

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre bifosfanater eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Før indgift af Zoledronsyre "Amneal" skal patienterne vurderes med henblik på at sikre, at

de er velhydrerede.

Overhydrering bør undgås hos patienter med risiko for hjertesvigt.

Standard hypercalcæmirelaterede metaboliske parametre, som serumniveauer af calcium,

fosfat og magnesium, bør monitoreres grundigt efter påbegyndt behandling med

Zoledronsyre "Amneal". Hvis hypocalcæmi, hypofosfatæmi eller hypomagnesæmi

forekommer, kan supplementsbehandling være nødvendigt i kort tid. Ubehandlede

hypercalcæmiske patienter har generelt nogen grad af nedsat nyrefunktion, hvorfor

omhyggelig monitorering af nyrefunktionen bør overvejes.

Patienter, som behandles med Zoledronsyre "Amneal", bør ikke samtidigt behandles med

andre lægemidler, der indeholder zoledronsyre eller et andet bifosfanat, da den

kombinerede effekt af disse stoffer ikke kendes.

Nyreinsufficiens

Patienter med TIH og verificeret forværret nyrefunktion bør evalueres på relevant vis, og

det bør overvejes om den potentielle gavn af behandling opvejer de mulige risici.

Ved beslutning om at behandle patienter med knoglemetastaser til forebyggelse af

skeletrelaterede hændelser, bør det tages i betragtning, at behandlingens effekt først

indtræder efter 2–3 måneder.

Zoledronsyre har været forbundet med rapporter om nedsat nyrefunktion. Faktorer, der kan

øge potentialet for nedsættelse af nyrefunktionen, inkluderer dehydrering, allerede

eksisterende nyreinsufficiens, adskillige cyklusser af zoledronsyre og andre bifosfanater

såvel som brug af andre nefrotoksiske lægemidler. Selvom risikoen reduceres ved

administration af 4 mg zoledronsyre over 15 minutter, kan der stadig opstå forværring af

nyrefunktionen. Der er rapporteret forværring af nyrefunktion, progression til nyresvigt

samt dialyse hos patienter efter initial dosis eller enkeltdosis af 4 mg zoledronsyre. Der er

hos nogle patienter også set stigninger i serum-kreatinin ved kronisk administration af

zoledronsyre i anbefalede doser til forebyggelse af skeletrelaterede hændelser, selvom

dette er mindre hyppigt.

Patienter bør få deres serum-kreatinin-niveau vurderet før hver dosis af Zoledronsyre

"Amneal". Ved initiering af behandling til patienter med knoglemetastaser og mild til

moderat nyreinsufficiens anbefales nedsatte doser af zoledronsyre. Hos patienter, der har

påvist forværret nyrefunktion under behandling, bør zoledronsyre tilbageholdes.

Zoledronsyre bør kun genoptages, når serum-kreatinin igen er inden for 10 % af baseline.

Behandling med Zoledronsyre "Amneal" bør genoptages med den samme dosis som før

afbrydelse af behandlingen.

55407_spc.docx

Side 4 af 20

I betragtning af zoledronsyres potentielle indflydelse på nyrefunktionen, manglende

kliniske sikkerhedsdata hos patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion (i kliniske studier

defineret som serum-kreatinin ≥ 400 µmol/l eller ≥ 4,5 mg/dl hos patienter med TIH, og ≥

265 µmol/l eller ≥ 3,0 mg/dl hos patienter med henholdsvis cancer og knoglemetastaser) i

forhold til deres baselineværdi og kun begrænsede farmakokinetiske data hos patienter

med svært nedsat nyrefunktion ved baseline (kreatininclearance < 30 ml/min), kan

Zoledronsyre "Amneal" ikke anbefales til patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion.

Leverinsufficiens

Da der kun eksisterer begrænsede kliniske data for patienter med kraftigt nedsat

leverfunktion, kan der ikke gives nogen specifikke anbefalinger for denne patientgruppe.

Osteonekrose

af kæberne

Osteonekrose af kæberne er blevet rapporteret med frekvensen ”ikke almindelig” i

kliniske forsøg og efter markedsføring hos patienter behandlet med zoledronsyre.

Behandlingens start eller en ny behandling bør udskydes hos patienter med uhelede sår i

det bløde væv i munden, undtaget i akutte medicinsk tilfælde. Et tandeftersyn med

passende forebyggende tandbehandling og en individuel benefit/risk-vurdering anbefales

inden behandling med bisfosfonater hos patienter med samtidige risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer skal tages i betragtning, når risikoen for at udvikle osteonekrose

af kæberne skal vurderes hos den enkelte patient:

Bisfosfonatets potens (øget risiko ved højpotente stoffer), administrationsvej (øget

risiko ved parenteral administration) og kumuleret dosis af bisfosfonater.

Cancer, følgesygdomme (fx anæmi, koagulationslidelse, infektion), rygning.

Samtidig behandling: kemoterapi, angiogenesehæmmere (se pkt. 4.5), stråleterapi i

nakke og hoved, kortikosteroider.

Tandsygdom i anamnesen, dårlig mundhygiejne, parodontal sygdom, invasiv

tandbehandling (fx tandudtrækninger) og dårligt tilpassede tandproteser.

Alle patienter bør opfordres til at opretholde en god mundhygiejne, gennemgå

rutinemæssige tandeftersyn og straks rapportere eventuelle orale symptomer såsom

tandmobilitet, smerter eller hævelse eller vedvarende sår eller sekretion under behandling

med zoledronsyre. Under behandling bør invasiv tandbehandling udføres med

forsigtighed og undgås tæt på administration af zoledronsyre. For patienter, som udvikler

osteonekrose af kæberne under behandling med bisfosfonater, kan tandoperationer

forværre disse forhold. For patienter med behov for tandoperationer er der ikke nogen

tilgængelige data, der viser, om stop af behandlingen med bisfosfonater reducerer

risikoen for osteonekrose af kæben.

Planen for patienter, der udvikler osteonekrose, bør laves i tæt samarbejde mellem den

behandlende

læge og en tandlæge eller oral kirurg med ekspertise i osteonekrose.

Midlertidig afbrydelse af zoledronsyrebehandling bør overvejes, indtil tilstanden er

afhjulpet og bidragende risikofaktorer er

mindsket så vidt muligt.

55407_spc.docx

Side 5 af 20

Muskel- og knoglesmerter

Ved erfaring efter markedsføring er der rapporteret om alvorlige og lejlighedsvis

invaliderende knogle-, led- og/eller muskelsmerter hos patienter i behandling med

zoledronsyre. Sådanne rapporter har dog været sjældent forekommende. Tidsrummet til

forekomst af symptomer varierede fra én dag til flere måneder efter behandlingsstart. De

fleste patienter havde symptomlindring efter afslutning af behandling. Nogle havde

tilbagevendende symptomer ved gentagen behandling med zoledronsyre eller med andre

bifosfanater.

Atypiske frakturer på femur

Der er rapporteret om atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer ved

bifosfanatbehandling, primært hos patienter i langtidsbehandling af osteoporose. Disse

transverse eller korte oblikke frakturer kan forekomme hvor som helst på femur, fra lige

under trochanter minor til lige over det suprakondylære svaj. Disse frakturer forekommer

efter minimalt eller intet traume, og nogle patienter får lår- eller lyskesmerter, ofte med

tilhørende billedmæssige karakteristika af stressfrakturer, uger til måneder før den

komplette femurfraktur viser sig. Frakturerne er ofte bilaterale. Derfor bør den

kontralaterale femur undersøges hos patienter, som behandles med bifosfanater, og som

har pådraget sig en fraktur af lårbensskaftet. Dårlig heling af disse frakturer er også blevet

rapporteret. Det bør overvejes at seponere bifosfanat hos patienter med mistanke om

atypisk femurfraktur, indtil der foreligger en evaluering af patienten, baseret på en

individuel benefit/risk-vurdering.

Patienten skal informeres om at rapportere enhver lår-, hofte- eller lyskesmerte under

bifosfanatbehandlingen, og alle patienter, som fremviser disse symptomer, skal evalueres

for en ufuldstændig femurfraktur.

Hypocalcæmi

Hypocalcæmi er blevet rapporteret hos patienter i behandling med zoledronsyre.

Hjertearytmi og neurologiske bivirkninger (herunder kramper, hypæstesi og tetani) er

blevet rapporteret sekundært til tilfælde af alvorlig hypocalcæmi. Der er blevet rapporteret

alvorlige, hospitalskrævende tilfælde af hypocalcæmi. I nogle tilfælde er livstruende

hypocalcæmi forekommet (se pkt. 4.8). Der skal udvises forsigtighed, når zoledronsyre

gives sammen med lægemidler, der vides at forårsage hypocalcæmi, da de kan have en

synergistisk effekt, resulterende i svær hypocalcæmi (se pkt 4.5). Serumcalcium bør måles

og hypocalcæmi korrigeres, inden zoledronsyre behandling påbegyndes. Patienterne skal

have tilstrækkeligt tilskud af calcium og vitamin D.

Osteonekrose

af øregangen

Der er rapporteret osteonekrose af øregangen med bisfosfonater, hovedsageligt i

forbindelse med langtidsbehandling. Mulige risikofaktorer for osteonekrose af

øregangen inkluderer steroider og kemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som

infektioner eller traumer. Muligheden for osteonekrose af øregangen skal overvejes hos

patienter, der får behandling med bisfosfonater, og som udviser øresymptomer, herunder

kroniske øreinfektioner.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i

det væsentlige ’natriumfrit’.

55407_spc.docx

Side 6 af 20

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

I kliniske studier er zoledronsyre indgivet samtidig med almindeligt anvendte

anticancerlægemidler, diuretika, antibiotika og analgetika uden tilsyneladende kliniske

interaktioner. Zoledronsyre udviser ingen mærkbar binding til plasmaproteiner og hæmmer

ikke de humane P450-enzymer in vitro (se pkt. 5.2), men der er ikke udført nogen formelle

kliniske interaktionsstudier.

Der tilrådes forsigtighed, når bifosfanater indgives sammen med aminoglykosider,

calcitonin eller loop-diuretika, da disse stoffer kan have en additiv effekt og give et lavere

serum-calciumniveau i længere perioder end påkrævet.

Der bør udvises forsigtighed, når Zoledronsyre "Amneal" anvendes sammen med andre

potentielt nefrotoksiske lægemidler. Opmærksomheden henledes endvidere på muligheden

for udvikling af hypomagnesæmi under behandlingen.

Hos patienter med multiple myelomer kan risikoen for nedsat nyrefunktion øges, når

bifosfanater anvendes i kombination med thalidomid.

Der tilrådes forsigtighed, når zoledronsyre indgives sammen med anti-angiogene

lægemidler, da der er set en øget hyppighed af osteonekrose af kæberne hos patienter i

samtidig behandling med disse lægemidler.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Zoledronsyres potentielle uønskede virkninger på fertiliteten blev vurderet i rotter hos

forældre og F1 generationen. Dette resulterede i unormalt store farmakologiske effekter,

der menes at være relateret til stoffets hæmning af knogle-calcium-metabolismen,

resulterende i periparturient hypocalcæmi, en klasseeffekt for bisfosfonater, dystoci og

afslutning af forsøget før tid. Disse resultater forhindrede bestemmelsen af zoledronsyres

definitive effekt på fertiliteten hos mennesker.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af zoledronsyre til gravide kvinder. Dyreforsøg

har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er

ukendt. Zoledronsyre "Amneal" bør ikke anvendes under graviditet. Kvinder i den fertile

alder skal tilrådes at undgå at blive gravide.

Amning

Det er ikke kendt, om zoledronsyre bliver udskilt med modermælken. Zoledronsyre

"Amneal" er kontraindiceret hos kvinder, der ammer (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Bivirkninger, såsom svimmelhed og døsighed, kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner, og der skal derfor udvises forsigtighed ved brug af Zoledronsyre

"Amneal" i forbindelse med kørsel og betjening af maskiner.

55407_spc.docx

Side 7 af 20

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

Der er rapporteret om en akutfasereaktion, der opstår med frekvensen ”almindelig” inden

for tre dage efter administration af zoledronsyre, med symptomer, der omfatter

knoglesmerter, feber, træthed, artralgi, myalgi, stivhed og artritis med efterfølgende

hævede led. Disse symptomer forsvinder som regel inden for nogle få dage (se

beskrivelsen af udvalgte bivirkninger).

De vigtigste identificerede risici ved zoledronsyre ved de godkendte indikationer er som

følger:

Nedsat nyrefunktion, osteonekrose af kæben, akutfasereaktion, hypocalcæmi, atrieflimren,

anafylaksi, interstitiel lungesygdom. Hyppighederne af hver af disse identificerede risici er

vist i Tabel 2.

Liste over bivirkninger i tabelform

De følgende bivirkninger, opført i Tabel 2, er samlet fra kliniske forsøg og post-marketing-

rapporter efter fortrinsvis kronisk behandling med 4 mg zoledronsyre:

Tabel 2

Bivirkningerne er ordnet under overskrifter om hyppighed, den hyppigste først, ved brug af

følgende konventionelle regler: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden

(< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Anæmi

Ikke almindelig:

Trombocytopeni, leukopeni.

Sjælden:

Pancytopeni

Immunsystemet

Ikke almindelig:

Overfølsomhedsreaktioner

Sjælden:

Angioneurotisk ødem

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig:

Angst, søvnforstyrrelser

Sjælden:

Konfusion

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Ikke almindelig:

Svimmelhed, paræstesier, dysgeusi, hypæstesi,

hyperæstesi, tremor, døsighed

Meget sjælden:

Kramper, hypæstesi og tetani (sekundært til

hypocalcæmi)

Øjne

Almindelig:

Konjunktivitis

Ikke almindelig:

Sløret syn, scleritis og orbital inflammation

Sjælden:

Meget sjælden:

Uveitis

Episcleritis

Hjerte

Ikke almindelig:

Hypertension, hypotension, atrieflimren,

hypotension med synkope eller kredsløbskollaps

til følge

55407_spc.docx

Side 8 af 20

Sjælden:

Bradykardi, hjertearytmi (sekundært til

hypocalcæmi)

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig:

Dyspnø, hoste, bronkokonstriktion

Sjælden:

Interstitiel lungesygdom

Mave-tarm-kanalen

Almindelig:

Kvalme, opkastning, nedsat appetit

Ikke almindelig:

Diaré, obstipation, abdominalsmerter, dyspepsi,

stomatitis, mundtørhed

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig:

Pruritus, udslæt (inklusive erythematøst og

makuløst udslæt), øget svedtendens

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Knoglesmerter, myalgi, ledsmerter, generel

smerte

Ikke almindelig:

Meget sjælden:

Muskelspasmer, osteonekrose af kæben

Osteonekrose af øregangen (klasse-bivirkning for

bisfosfonater)

Nyrer og urinveje

Almindelig:

Nedsat nyrefunktion

Ikke almindelig:

Akut nyresvigt, hæmaturi, proteinuri

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Feber, influenzalignende syndrom (inkluderende

træthed, kulderystelser, utilpashed og hedeture)

Ikke almindelig:

Asteni, perifere ødemer, reaktioner ved

injektionsstedet (inklusive smerter, irritation,

hævelse, induration), brystsmerter, vægtøgning,

anafylaktisk reaktion/shock, urticaria

Sjælden:

Artritis og hævede led som symptomer på en

akut fasereaktion

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypofosfatæmi

Almindelig:

Øgninger i serum-kreatinin og serum-urea,

hypocalcæmi

Ikke almindelig:

Hypomagnesæmi, hypokaliæmi

Sjælden:

Hyperkaliæmi, hypernatriæmi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Nedsat nyrefunktion

Zoledronsyre er blevet forbundet med rapporter om nedsat nyrefunktion. I en samlet

analyse af sikkerhedsdata fra registreringsforsøg med zoledronsyre til forebyggelse af

skeletrelaterede hændelser hos patienter med fremskredne malign knoglesygdom, var

hyppigheden af nyreinsufficiensrelaterede bivirkninger, som blev mistænkt for at være

relateret til zoledronzyre, som følger: multiple myelomer (3,2 %), prostatacancer (3,1 %),

lungetumorer og andre solide tumorer (3,2 %). Faktorer, der kan øge potentialet for

nedsættelse af nyrefunktionen, inkluderer dehydrering, allerede eksisterende

nyreinsufficiens, adskillige cyklusser af zoledronsyre og andre bifosfanater såvel som

samtidig brug af andre nefrotoksiske stoffer eller brug af kortere infusionstid end anbefalet

i øjeblikket. Der er rapporteret forværring af nyrefunktion, progression til nyresvigt samt

dialyse hos patienter efter initial dosis eller enkeltdosis af 4 mg zoledronsyre (se pkt. 4.4).

55407_spc.docx

Side 9 af 20

Osteonekrose af kæberne

Tilfælde af osteonekrose (primært i kæberne) er blevet rapporteret, overvejende hos

cancerpatienter i behandling med lægemidler, der hæmmer knogleresorptionen, herunder

zoledronsyre. Mange af disse patienter viste tegn på lokal infektion, inklusive

osteomyelitis, og størstedelen af rapporterne refererer til cancerpatienter, som har fået

trukket en tand ud eller har fået foretaget andre tandoperationer. Der er mange

dokumenterede risikofaktorer for osteonekrose i kæberne, inklusive cancer-diagnose,

samtidige behandlinger (f.eks. kemoterapi, strålebehandling, kortikosteroider) og

følgesygdomme (f.eks. anæmi, koagulationslidelse, infektion, præ-eksisterende orale

sygdomme). Selvom årsagen ikke er blevet bestemt, anbefales det at undgå

tandoperationer, fordi helbredelsen kan blive forlænget (se pkt. 4.4).

Atrieflimren

I et 3-års, randomiseret, dobbeltblindt, kontrolleret studie, som evaluerede effekt og

sikkerhed af zolendronsyre 5 mg én gang årligt versus placebo ved behandling af

postmenopausal osteoporose (PMO), var den generelle forekomst af atrieflimren 2,5 % (96

ud af 3.862) og 1,9 % (75 ud af 3.852) hos patienter, som fik henholdsvis zoledronsyre 5

mg og placebo. Frekvensen af atrieflimren som alvorlig utilsigtet hændelse var 1,3 % (51

ud af 3.862) og 0,6 % (22 ud af 3.852) hos patienter, som fik henholdsvis zoledronsyre 5

mg og placebo. Skævheden, som blev observeret i studiet, er ikke observeret i andre

studier med zoledronsyre, ej heller i studier med zoledronsyre 4 mg hver 3.-4. uge i

onkologiske patienter. Mekanismen bag den øgede forekomst af atrieflimren i dette ene

kliniske studie er ukendt.

Akutfasereaktion

Denne bivirkning består af en samling symptomer, som omfatter feber, myalgi, hovedpine,

ekstremitetssmerter, kvalme, opkastning, diaré, artralgi og artritis med efterfølgende

hævede led. Symptomet indtræder ≤ 3 dage efter infusion af Zoledronsyre "Amneal", og

der henvises også til reaktionen med termer som “influenzalignende symptomer” eller

“symptomer efter dosering”.

Atypiske frakturer på femur

Efter markedsføring er der rapporteret om følgende bivirkninger (hyppighed sjælden):

Atypiske subtrokantære og diafyseale femurfrakturer (klasseeffekt ved bifosfanater).

Hypocalcæmi-relaterede bivirkninger

Hypocalcæmi er en vigtig, identificeret risiko ved zoledronsyre ved de godkendte

indikationer. Baseret på evalueringen af både kliniske studier og tilfælde post-marketing er

der tilstrækkelig evidens til at understøtte en sammenhæng mellem zoledronsyre-

behandling og de rapporterede tilfælde af hypocalcæmi og den sekundære udvikling af

hjertearytmi. Desuden er der en påviselig association mellem hypocalcæmi og de

sekundære neurologiske bivirkninger, der er rapporteret i disse tilfælde, herunder kramper,

hypæstesi og tetani (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

55407_spc.docx

Side 10 af 20

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Klinisk erfaring med akut overdosis af zoledronsyre er begrænset. Der er rapporteret om

fejlagtig administration af doser på op til 48 mg zoledronsyre. Patienter, som har fået

højere doser end de anbefalede (se pkt. 4.2), bør derfor overvåges nøje, eftersom nedsat

nyrefunktion (inklusive nyresvigt) og forstyrrelser af serum-elektrolytværdier (inklusive

calcium, phosphor og magnesium) er blevet observeret. I tilfælde af hypocalcæmi bør

calciumglukonat-infusioner administreres, hvis det er klinisk indiceret.

4.10

Udlevering

BEGR - kun til sygehuse

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: M 05 BA 08. Midler til behandling af knoglesygdomme, bifosfanater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Zoledronsyre tilhører gruppen af bifosfanater og virker primært på knoglerne. Det er en

inhibitor af osteoklastisk knogleresorption.

Bifosfanaters selektive virkning på knogler er baseret på deres høje affinitet for

mineraliseret knogle, men den præcise molekylære mekanisme, der fører til inhibition af

osteoklastaktiviteten, er stadig ukendt. I langsigtede dyreundersøgelser inhiberer

zoledronsyre knogleresorptionen uden negativ påvirkning af knogledannelse,

knoglemineralisering eller knoglernes mekaniske egenskaber.

Udover at være en potent hæmmer af knogleresorption har zolendronsyre også adskillige

anti-tumor egenskaber der kan bidrage til den samlede effekt i behandling af

metastaserende knoglesygdom. Følgende egenskaber er vist i prækliniske undersøgelser:

In vivo: Hæmning af osteoklastisk knogleresorption, hvilket ændrer knoglemarvens

mikromiljø og mindsker bidraget til tumorcellevæksten, den anti-angiogenetiske

aktivitet og anti-smerte aktiviteten.

In vitro: Hæmning af osteoblastdannelse, direkte cytostatisk og pro-apoptotisk aktivitet

på tumorceller, synergistisk cytostatisk effekt med andre anti-cancermidler, anti-

adhæsion.

Resultater fra kliniske studier vedrørende forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos

patienter med fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser

Det første randomiserede, dobbeltblinde placebo-kontrollerede studie sammenlignede

zoledronsyre 4 mg med placebo med henblik på forebyggelse af skeletrelaterede hændelser

(SRE’er) hos patienter med prostatacancer. Zoledronsyre 4 mg reducerede signifikant

andelen af patienter, der oplevede mindst én skeletrelateret hændelse (SRE), forsinkede

den gennemsnitlige tid til første SRE med >5 måneder og reducerede den årlige incidens af

hændelser per patient - skeletal morbiditet. Analyser af gentagne hændelser viste

risikoreduktion på 36 % i udviklingen af skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre 4 mg-

55407_spc.docx

Side 11 af 20

gruppen sammenlignet med placebo. Patienter, der fik zoledronsyre 4 mg, indberettede

mindre stigning i smerter end patienter, der fik placebo, og forskellen nåede

signfikansniveauet ved måned 3, 9, 21 og 24. Færre zoledronsyre 4 mg-patienter oplevede

patologiske frakturer Behandlingseffekten var mindre udtalt hos patienter med blastiske

læsioner. Effektresultaterne kan ses i Tabel 3.

I et andet studie inkluderende andre solide tumorer end bryst- eller prostatacancer,

reducerede zoledronsyre 4 mg signifikant andelen af patienter med SRE’er, forsinkede

gennemsnitstiden til første SRE med >2 måneder og reducerede den skeletale

morbiditetsrate. Analyser af gentagne hændelser viste risikoreduktion på 30,7 % i

udviklingen af skeletrelaterede hændelser i zoledronsyre 4 mg-gruppen sammenlignet med

placebo. Effektresultaterne kan ses i Tabel 4.

Tabel 3: Effektresultater (patienter med prostatacancer i hormonbehandling)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zolendron-

syre 4 mg

Placebo

Zolendron-

syre 4 mg

Placebo

Zolendron-

syre 4 mg

Placebo

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,028

0,052

0,119

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,055

Skeletal

morbiditetsrate

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

p-værdi

0,005

0,023

0,060

Reduktion i risiko for

gentagne

hændelser** (%)

p-værdi

0,002

Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

undersøgelsen

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

Tabel 4: Effektresultater (solide tumorer udover bryst- og prostatacancer)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zolendron-

syre 4 mg

Placebo

Zolendron-

syre 4 mg

Placebo

Zolendron-

syre 4 mg

Placebo

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,039

0,064

0,173

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,009

0,020

0,079

55407_spc.docx

Side 12 af 20

Skeletal

morbiditetsrate

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

p-værdi

0,012

0,066

0,099

Reduktion i risiko for

gentagne

hændelser** (%)

30,7

p-værdi

0,003

Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

undersøgelsen

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

I et tredje randomiseret, dobbeltblindt fase III-studie blev zoledronsyre 4 mg eller

pamidronat 90 mg administreret hver 3. til 4. uge sammenlignet hos patienter med multiple

myelomer eller brystkræft og mindst én knoglelæsion. Resultaterne viste, at zoledronsyre 4

mg havde sammenlignelig effekt med 90 mg pamidronat til forebyggelse af

skeletrelaterede hændelser (SRE). Analysen vedrørende gentagne hændelser afslørede en

signifikant risikoreduktion på 16 % hos patienter behandlet med zoledronsyre 4 mg

sammenlignet med patienter behandlet med pamidronat. Effektresultaterne kan ses i Tabel

Tabel 5: Effektresultater (patienter med brystcancer eller multiple myelomer)

Enhver SRE (+TIH)

Frakturer*

Strålebehandling af

knogler

Zolendron-

syre 4 mg

Pam 90 mg

Zolendron-

syre 4 mg

90 mg

Zolendron-

syre 4 mg

90 mg

Andel af patienter

med SRE’er (%)

p-værdi

0,198

0,653

0,037

Mediantid til SRE

(dage)

p-værdi

0,151

0,672

0,026

Skeletal

morbiditetsrate

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

p-værdi

0,084

0,614

0,015

Reduktion i risiko

for gentagne

hændelser** (%)

p-værdi

0,030

Inkluderer vertebrale og non-vertebrale frakturer

Indeholder alle skeletrelaterede hændelser, det totale antal samt tid til hver hændelse under

undersøgelsen

Ikke nået (Not Reached)

Ikke relevant (Not Applicable)

Zoledronsyre 4 mg blev også undersøgt i et dobbeltblindt, randomiseret,

placebokontrolleret studie i 228 patienter med dokumenterede knoglemetastaser fra

brystkræft, for at evaluere effekten af 4 mg zoledronsyre på forekomstsratioen af

skeletrelaterede hændelser (SRE) beregnet som det totale antal af SRE-hændelser

55407_spc.docx

Side 13 af 20

Figur 1. Gennemsnitlige ændringer fra baseline i BPI-scoringer. Statistisk signifikante forskelle er markeret (* < 0,05) for sammenligning mellem behandlinger (4 mg zoledronsyre vs. placebo)

Tid i studiet (uger)

Placebo

Zoledronsyre

gennem

snit

li g ændri

ng fr

a ba

seli

(eksklusive hypercalcæmi og justeret for tidligere frakturer) delt med den totale

risikoperiode. Patienterne fik enten 4 mg zoledronsyre eller placebo hver fjerde uge i et år.

Patienterne var lige fordelt mellem den zoledronsyre-behandlede og den placebo-

behandlede gruppe.

SRE-forekomsten (hændelser/person-år) var 0,628 for zoledronsyre og 1,096 for placebo.

Andelen af patienter med mindst én SRE (eksklusive hypercalcæmi) var 29,8 % i den

zoledronsyrebehandlede gruppe sammenlignet med 49,6 % i placebogruppen (p = 0,003).

Mediantiden for fremkomst af den første SRE blev ikke nået i den zoledronsyrebehandlede

studiearm ved slutningen af studiet og var signifikant forlænget sammenlignet med placebo

(p = 0,007). Zoledronsyre 4 mg reducerede risikoen for SRE med 41 % i en analyse med

multiple hændelser (risikoforhold = 0,59, p = 0,019) sammenlignet med placebo.

I den zoledronsyrebehandlede gruppe blev statistisk signifikante forbedringer i smerte-

scoringer (ved brug af Brief Pain Inventory, BPI) set ved 4 uger og på ethvert efterfølgende

tidspunkt i løbet af studiet, når sammenlignet med placebo (Figur 1). Smerte-scoringen for

zoledronsyre var konsekvent under baseline, og smertereduktionen var ledsaget af en

tendens til nedsat smertestillende score.

Resultater fra kliniske undersøgelser vedrørende behandling af TIH

Kliniske studier af tumorinduceret hypercalcæmi (TIH) viser, at effekten af zoledronsyre er

karakteriseret ved fald i serum-calcium og urinudskillelse af calcium. I fase I-

doseringsundersøgelser i patienter med mild til moderat tumorinduceret hypercalcæmi

(TIH) var den afprøvede effektive dosis cirka 1,2–2,5 mg.

For at vurdere virkningerne af 4 mg zoledronsyre i forhold til 90 mg pamidronat blev

resultaterne af to pivotale multicenterundersøgelser af patienter med TIH kombineret i en

55407_spc.docx

Side 14 af 20

forud planlagt analyse. Der optrådte hurtigere normalisering af korrigeret serum-calcium

på 4. dag for 8 mg zoledronsyre og på 7. dag for 4 mg og 8 mg zoledronsyre. Følgende

responsrater blev observeret:

Tabel 6: Andel af patienter med fuldt respons pr. dag i de kombinerede TIH-studier

4. dag

7. dag

10. dag

Zoledronsyre 4 mg (N = 86)

45,3 % (p = 0,104)

82,6 % (p = 0,005)*

88,4 % (p = 0,002)*

Zoledronsyre 8 mg (N = 90)

55,6 % (p = 0,021)*

83,3 % (p = 0,010)*

86,7 % (p = 0,015)*

Pamidronat 90 mg (N = 99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

* p-værdier sammenlignet med pamidronat.

Mediantid til normocalcæmi var 4 dage. Mediantid til recidiv (fornyet stigning af

albuminkorrigeret serumcalcium

2,9 mmol/l) var 30-40 dage for patienter i behandling

med zoledronsyre i forhold til 17 dage for patienter i behandling med 90 mg pamidronat

(p-værdier: 0,001 for 4 mg og 0,007 for 8 mg zoledronsyre). Der var ingen statistisk

signifikante forskelle mellem de to doser af zoledronsyre.

I kliniske undersøgelser blev 69 patienter, som fik recidiv, eller som var uimodtagelige for

den indledende behandling (zoledronsyre 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg),

efterbehandlet med 8 mg zoledronsyre. Responsraten i disse patienter var cirka 52 %. Idet

disse patienter kun blev efterbehandlet med en dosis på 8 mg, er der ingen tilgængelige

data, som sammenligner med zoledronsyredosen på 4 mg.

I kliniske undersøgelser udført i patienter med tumorinduceret hypercalcæmi (TIH) var den

overordnede sikkerhedsprofil mellem de tre behandlingsgrupper (zoledronsyre 4 mg og 8

mg og pamidronat 90 mg) lignende i art og alvorlighed.

Pædiatrisk population

Resultater fra kliniske undersøgelser hos pædiatriske patienter i alderen 1 til 17 år

behandlet for svær osteogenesis imperfecta

Virkningen af zoledronsyre givet intravenøst til pædiatriske patienter (i alderen 1 til 17 år)

med svær osteogenesis imperfecta (type I, III og IV) blev sammenlignet med intravenøst

administreret pamidronat i en international, randomiseret, åben multicenterundersøgelse

med henholdsvis 74 og 76 patienter i hver behandlingsgruppe. Behandlingsperioden var 12

måneder forudgået af en 4-9-ugers screeningsperiode, hvor der blev givet tilskud af

calcium og D-vitamin i mindst 2 uger. I det kliniske program fik patienter i alderen 1 til <

3 år 0,025 mg/kg zoledronsyre (i en maksimal engangsdosis på op til 0,35 mg) hver 3.

måned, og patienter i alderen 3 til 17 år fik 0,05 mg/kg zoledronsyre (i en maksimal

engangsdosis på op til 0,83 mg) hver 3. måned. Der blev udført en forlænget undersøgelse

for at vurdere den generelle og renale langtidssikkerhed af zoledronsyre administreret en

eller to gange årligt over en forlænget behandlingsperiode af 12 måneders varighed hos

børn, der havde fuldendt et års behandling med enten zoledronsyre eller pamidronat i

hovedstudiet.

Undersøgelsens primære endepunkt var den procentuelle ændring i knoglemineraltætheden

(BMD) i lænderygsøjlen efter 12 måneders behandling. De estimerede behandlingseffekter

på BMD var ens, men studiedesignet var ikke stærkt nok til at etablere en non-inferiør

effekt for zoledronsyre. Der sås i særdeleshed ikke noget klart bevis for effekt på

hyppigheden af fraktur eller på smerte. Bivirkninger i form af frakturer på lange knogler i

de nedre ekstremiteter var rapporteret hos ca. 24 % (femur) og 14 % (tibia) af

55407_spc.docx

Side 15 af 20

zoledronsyrebehandlede patienter vs. 12 % og 5 % af pamidronatbehandlede patienter med

svær osteogenesis imperfecta uanset sygdomstype og kausalitet. Overordnet var incidensen

af frakturer dog sammenlignelig for patienter behandlet med zoledronsyre og pamidronat:

43 % (32/74) vs. 41 % (31/76). Fortolkning af risikoen for fraktur er vanskeliggjort af det

faktum, at fraktur er en almindelig hændelse hos patienter med svær osteogenesis

imperfecta som et led i sygdomsprocessen.

Typen af bivirkninger, der blev observeret i denne befolkningsgruppe, var sammenlignelig

med tidligere observerede bivirkninger hos voksne med fremskreden malign sygdom, der

involverer knoglerne (se pkt. 4.8). Bivirkningerne, der er ordnet efter hyppighed, er

præsenteret i Tabel 7. Følgende konventionelle klassifikation er anvendt Meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥

1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Tabel 7: Bivirkninger observeret hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis

imperfecta

Nervesystemet

Almindelig:

Hovedpine

Hjerte

Almindelig:

Takykardi

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Nasopharyngitis

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Opkastning, kvalme

Almindelig:

Abdominalsmerter

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Smerter i ekstremiteter, artralgi,

muskuloskeletal smerte

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Feber, træthed

Almindelig:

Akutfasereaktion, smerte

Undersøgelser

Meget almindelig:

Hypocalcæmi

Almindelig:

Hypophosphatæmi

Bivirkninger med frekvenser < 5 % blev vurderet medicinsk, og det blev vist, at de er i

overensstemmelse med den veletablerede sikkerhedsprofil for zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Hos pædiatriske patienter med svær osteogenesis imperfecta menes zoledronsyre, ved

sammenligning med pamidronat, at være forbundet med mere udbredte risici for

akutfasereaktion, hypocalcæmi og uforklarlig takykardi, men forskellen aftog ved

efterfølgende infusioner.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med referencelægemidlet indeholdende zoledronsyre i alle

undergrupper af den pædiatriske population ved behandling af tumorinduceret

hypercalcæmi (TIH) og forebyggelse af skeletrelaterede hændelser hos patienter med

fremskreden malign sygdom og knoglemetastaser (se pkt. 4.2 for information om

pædiatrisk anvendelse).

55407_spc.docx

Side 16 af 20

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Enkeltinfusioner og gentagne infusioner over 5 og 15 minutter af 2, 4, 8 og 16 mg

zoledronsyre til 64 patienter med knoglemetastaser gav nedenstående farmakokinetiske

data, som viste sig at være uafhængige af dosis.

Efter påbegyndelse af infusion med zoledronsyre øges plasmakoncentrationen af

zoledronsyre hurtigt, og maksimal koncentration nås ved slutningen af infusionsperioden,

efterfulgt af et hurtigt fald til < 10 % af maksimalkoncentrationen efter 4 timer og < 1 % af

maksimalkoncentrationen efter 24 timer, med en efterfølgende forlænget periode med

meget lave koncentrationer, der ikke overstiger 0,1 % af den maksimale koncentration

inden den 2. infusion af zoledronsyre på dag 28.

Intravenøst indgivet zoledronsyre elimineres i en trifasisk proces: hurtig bifasisk

elimination fra det systemiske kredsløb med halveringstider på t

0,24 og t

1,87 timer

efterfulgt af en lang elimineringsfase med en terminal eliminationshalveringstid på t

timer. Der sås ingen akkumulering af zoledronsyre i plasma efter gentagne doser

administreret hver 28. Dag. Zoledronsyre metaboliseres ikke og udskilles i uændret form

gennem nyrerne. I løbet af de første 24 timer findes 39 ± 16 % af den indgivne dosis i

urinen, hvorimod den resterende mængde primært er bundet til knoglevævet. Fra

knoglevævet afgives den meget langsomt tilbage til det systemiske kredsløb og elimineres

gennem nyrerne. Total legemsclearance er 5,04 ± 2,5 l/h uafhængigt af dosis og uanset

køn, alder, race og legemsvægt. Forøgelse af infusionstiden fra 5 til 15 minutter

forårsagede en 30% nedgang i zoledronsyrekoncentrationen ved afslutningen af infusionen,

men havde ingen effekt på arealet under plasmakoncentrationskurven versus tidskurven.

Interpatient-variabilitet med hensyn til farmakokinetiske parametre for zoledronsyre var

højt, som det er set med andre bifosfanater.

Der eksisterer ingen farmakokinetiske data for zoledronsyre til patienter med

hypercalcæmi eller patienter med leverinsufficiens. Zoledronsyre inhiberer ikke humane

P450-enzymer in vitro og udviser ingen biotransformation, og i dyreforsøg blev < 3 % af

den indgivne dosis fundet i fæces, hvilket antyder, at leverfunktionen ikke spiller nogen

væsentlig rolle for zoledronsyres farmakokinetiske egenskaber.

Den renale clearance af zoledronsyre korrelerer tydeligt med creatinin-clearance, idet den

renale clearance er ansvarlig for 75 ± 33 % af creatinin-clearance, hvilket viser en median

på 84 ± 29 ml/min (varierende fra 22 til 143 ml/min) hos de 64 undersøgte cancerpatienter.

Populationsanalyser viste, at for en patient med en creatinin-clearance på 20 ml/min (svær

nyreinsufficiens) eller på 50 ml/min (moderat insufficiens) skulle den tilsvarende

beregnede clearance af zoledronsyre være henholdsvis 37 % eller 72 % af clearance hos en

patient med en creatinin-clearance på 84 ml/min. Der er kun begrænsede farmakokinetiske

data vedrørende patienter med svær nyreinsufficiens (creatinin-clearance < 30 ml/min).

I et in vitro studie udviste zoledronsyre lav affinitet for cellekomponenterne i humant blod

med en gennemsnitlig blod/plasma-koncentrationsratio på 0,59 i koncentrationsområdet fra

30 ng/ml til 5.000 ng/ml. Plasmaproteinbindingen er lav med den ubundne fraktion

varierende fra 60 % ved 2 ng/ml til 77 % ved 2.000 ng zoledronsyre/ml.

55407_spc.docx

Side 17 af 20

Særlige populationer

Pædiatriske patienter

Begrænsede farmakokinetiske data hos børn med svær osteogenesis imperfecta indikerer,

at zoledronsyres farmakokinetik hos børn i alderen 3 til 17 år er sammenlignelig med

voksnes ved samme mg/kg dosisniveau. Alder, vægt, køn og creatinin-clearance synes ikke

at have nogen effekt på systemisk eksponering af zoledronsyre.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Akut toksicitet

Den højeste ikke-letale intravenøse enkeltdosis var 10 mg/kg legemsvægt hos mus og 0,6

mg/kg hos rotter.

Subkronisk og kronisk toksicitet

Zoledronsyre blev fint tolereret, når den blev indgivet subkutant til rotter og intravenøst til

hunde i doser indtil 0,02 mg/kg dagligt i 4 uger. Subkutan indgift af 0,001 mg/kg/dag til

rotter og 0,005 mg/kg intravenøst en gang hver 2.-3. dag til hunde i indtil 52 uger blev også

fint tolereret.

Det mest almindelige resultat ved studier med gentaget indgift var øget primær spongiosa i

rørknoglernes metafyser hos voksende dyr ved næsten alle doser. Dette resultat afspejler

stoffets farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Sikkerhedsmargenerne i forbindelse med renal påvirkning var smalle i langvarige

dyrestudier med gentaget parenteral indgift, men det kumulative niveau af ingen uønskede

hændelser (NOAELs) ved studier med enkeltdoser (1,6 mg/kg) og flere doser på op til en

måned (0,06-0,6 mg/kg/dag) tydede ikke på renal påvirkning ved doser svarende til eller

højere end den højeste dosis beregnet til human terapi. Længerevarende gentaget indgift af

doser svarende til den højeste dosis af zoledronsyre beregnet til human terapi havde

toksikologiske virkninger på andre organer, herunder mavetarmkanal, lever, milt og lunger,

og på intravenøse injektionssteder.

Reproduktionstoksicitet

Zoledronsyre var teratogen hos rotter i subkutane doser på

0,2 mg/kg. Selvom der ikke

blev observeret teratogenicitet eller føtal toksicitet hos kaniner, blev der observeret

maternel toksicitet. Dystoci blev observeret ved den laveste dosis (0,01 mg/kg kropsvægt)

testet i rotter.

Mutagenicitet og cancerogent potentiale

Zoledronsyre var ikke mutagen i de udførte mutagenicitetsprøver, og undersøgelse af

cancerogenicitet kunne ikke påvise cancerogent potentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol (E 421)

Natriumcitrat (E 331)

Vand til injektionsvæsker

55407_spc.docx

Side 18 af 20

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke komme i kontakt med nogen opløsninger indeholdende

calcium, og det må ikke blandes med eller gives intravenøst med noget andet lægemiddel

i samme infusionsslange.

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet pose

3 år.

Efter

åbning

Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal opløsningen til infusion anvendes straks. Hvis

den ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -betingelser før brug brugerens ansvar og

bør normalt

ikke overstige 24 timer ved 2 °C til 8 °C. Den afkølede opløsning skal

derefter tilpasses stuetemperatur før administration.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold efter anbrud: se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Gennemsigtig, farveløs, polyefin plastpose.

1 infusionspose indeholder 100 ml opløsning.

Pakningsstørrelser: 1 pose.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Yderligere information om håndtering af Zoledronsyre "Amneal", inklusive vejledning om

forberedelse af nedsatte doser ved brug af posen med Zoledronsyre "Amneal", der er klar

til brug, er angivet i pkt. 4.2.

Der skal anvendes aseptiske teknikker under fremstilling af infusionsvæsken.

Kun til engangsbrug.

Der må kun anvendes en klar opløsning fri for partikler og misfarvning.

Sundhedspersonalet rådes til ikke at smide ubrugt Zoledronsyre "Amneal" i kloakken.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

55407_spc.docx

Side 19 af 20

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay

Dublin 2

Irland

Repræsentant

Amneal Nordic ApS

Kanalholmen 14-18

2650 Hvidovre

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55407

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. september 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

55407_spc.docx

Side 20 af 20

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

24-9-2018

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6243 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2365/T/33

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety

27-7-2018

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Leadiant GmbH)

EU/3/16/1635 (Active substance: N-acetyl-D-mannosamine monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)5053 of Fri, 27 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/228/15/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/811 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3809 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/092/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/810 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3808 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/084/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety

12-6-2018

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Celgene Europe B.V.)

EU/3/10/794 (Active substance: N-tert-butyl-3-[(5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl)amino] benzenesulfonamide dihydrochloride monohydrate) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3803 of Tue, 12 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/069/10/T/03

Europe -DG Health and Food Safety