Zemplar

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Zemplar 1 mikrogram kapsler, bløde
  • Dosering:
  • 1 mikrogram
  • Lægemiddelform:
  • kapsler, bløde
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Zemplar 1 mikrogram kapsler, bløde
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54545
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

1. december 2015

PRODUKTRESUMÉ

for

Zemplar, bløde kapsler (Orifarm)

0.

D.SP.NR.

22530

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Zemplar

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver Zemplar kapsel indeholder 1 mikrogram paricalcitol

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver Zemplar kapsel 1 mikrogram indeholder 0,71 mg ethanol.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Bløde kapsler (Orifarm)

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Zemplar er indiceret til forebyggelse og behandling af sekundær hyperparathyroidisme hos

voksne patienter med kronisk nyreinsufficiens (kronisk nyresygdom stadium 3 og 4) og

kronisk nyresvigt (kronisk nyresygdom stadium 5) som er i hæmodialyse eller peritoneal

dialyse.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Kronisk nyresygdom, stadium 3 og 4

Zemplar tages en gang daglig hver dag eller 3 gange ugentlig hver anden dag.

Initialdosis

Initialdosis bør beregnes på baggrund af basislinieniveauet af parathyroideahormon (PTH).

54545_spc.doc

Side 1 af 12

Tabel 1.

Initialdosis

Basislinieniveau for iPTH

Daglig dosis

Dosis tre gange ugentlig

*

≤ 500 pg/ml (56 pmol/l)

1 mikrogram

2 mikrogram

> 500 pg/ml (56 pmol/l)

2 mikrogram

4 mikrogram

Må højst indgives hver anden dag

Dosistitrering

Doseringen skal være individuel og baseret på iPTH-niveauet i serum og plasma med

overvågning af serumcalcium og serumfosfat. Tabel 2 viser den anbefalede metode ved

dosistitrering.

iPTH-niveau i forhold til

basislinien

Dosisjustering med 2-4 ugers

mellemrum

Daglig dosis

Dosis 3 gange

ugentlig

1

Samme eller øget

Øges

1 mikrogram

Øges

2 mikrogram

Nedsat med < 30 %

Nedsat med ≥ 30 %,

≤ 60 %

Ingen ændring

Ingen ændring

Nedsat med > 60 %

Nedsættes

1 mikrogram

Nedsættes

2 mikrogram

iPTH < 60 pg/ml (7 pmol/l)

Bør ikke indgives oftere end hver anden dag.

2

Hvis der er behov for nedsættelse af dosis, og patienten allerede

tager den laveste dosis daglig eller tre gange ugentlig, kan

doseringshyppigheden nedsættes.

Serumcalciumniveauerne bør overvåges nøje efter behandlingsstart med Zemplar og i

perioder med dosistitrering. Hvis der observeres hypercalcæmi eller et vedvarende forhøjet

calcium-fosfat-produkt på mere end 4,4 mmol

(55 mg

), skal doseringen af

calciumbaserede fosfatbindere, nedsættes eller seponeres. Doseringen af Zemplar kan

alternativt nedsættes eller seponeres midlertidigt. Hvis doseringen afbrydes, skal den

påbegyndes i en lavere dosering, når serumcalcium og calcium-fosfat ligger inden for

normalområdet.

Kronisk nyresygdom, stadium 5

Zemplar indgives 3 gange ugentlig, hver anden dag.

Initialdosis

Initialdosis af Zemplar i mikrogram er baseret på et basislinieniveau af iPTH på (pg/ml)/60

[(pmol/l)/7] op til initial maksimumdosis på 32 mikrogram.

Dosistitrering

Den efterfølgende dosering bør være individuel og baseret på iPTH-, serumcalcium og

fosfatniveauerne. Den anbefalede dosistitrering af paricalcitol kapsler er baseret på

nedenstående formel:

Titreringsdosis (mikrogram) = seneste iPTH-niveau (pg/ml)

54545_spc.doc

Side 2 af 12

ELLER

Titreringsdosis (mikrogram) = seneste iPTH-niveau (pmol/l)

Serumcalcium- og fosfatniveauerne bør overvåges nøje efter behandlingens start, i perioder

med dosistitrering og ved samtidig indgift af stærke P450 3A-inhibitorer. Hvis der

observeres forhøjet calciumniveau eller forhøjet Ca x P, og patienten er i behandling med

en calciumbaseret fosfatbinder, kan dosis af fosfatbinder sættes ned eller seponeres, eller

patienten kan gå over til en non-calciumbaseret fosfatbinder.

Hvis serumcalcium > 11.0 mg/dl (2,8 mmol/l) eller Ca x P > 70 mg

(5,6 mmol

) eller

iPTH < 150 pg/ml, skal dosis sættes ned, så den er 2 til 4 mikrogram lavere end den

beregnede efter den seneste iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7) (pmol/l]. Hvis der er behov for

yderligere justeringer, skal dosis af paricalcitolkapsler sættes ned eller seponeres, indtil

disse parametre er normaliseret.

Efterhånden som iPTH når normalområdet (150-300 pg/mL), kan det være nødvendigt

med små, individuelle dosisjusteringer for at opnå et stabilt iPTH. I situationer, hvor

overvågning af iPTH, Ca og fosfat sker mindre end en gang ugentlig, kan der være

nødvendigt med en mindre initialdosis og en lavere dosistitreringsratio.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Dosistilpasning er ikke nødvendig hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion.

Der findes ingen dokumentation for patienter, hvis leverfunktion er nedsat i svær grad (se

punkt 5.2)

Nyretransplantation:

Nyretransplanterede patienter med kronisk nyresygdom stadium 3 og 4 og sekundær

hyperparatyroidisme er ikke undersøgt i kliniske fase 3-studier. Den initiale dosis og dosis-

titreringsalgoritme for nyretransplanterede patienter med kronisk nyresygdom stadium 3 og

4 og sekundær hyperparatyroidisme er på baggrund af publiceret litteratur den samme som

for patienter med medfødt kronisk nyresygdom stadium 3 og 4 og sekundær

hyperparatyroidisme. Serumcalcium- og fosfatniveauerne bør overvåges nøje efter

behandlingens start, i perioder med dosistitrering og ved samtidig indgift af stærke P450

3A-inhibitorer.

Pædiatriske patienter

Zemplars sikkerhed og virkning hos børn i under 18 år er endnu ikke klarlagt.

De foreliggende data er beskrevet i pkt.5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Ældre patienter

Der blev ikke observeret overordnede forskelle i sikkerheds og effekt mellem ældre

patienter (65-75 år) og yngre patienter, men det kan ikke udelukkes, at ældre er mere

følsomme over for stoffet.

Administration

Zemplar kan tages uafhængigt af måltider.

54545_spc.doc

Side 3 af 12

4.3

Kontraindikationer

Paricalcitol bør ikke gives til patienter med tegn på D-vitamin toksicitet, hypercalcæmi

eller overfølsomhed over for paricalcitol eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Oversuppression af parathyroideahormon kan forårsage forhøjelser i

serumcalciumniveauet og kan føre til metabolisk knoglesygdom. Tæt overvågning og

individuel dosistitrering er nødvendig for at opnå acceptable fysiologiske endpoints.

Hvis der udvikles klinisk signifikant hypercalcæmi, og patienten får en calciumbaseret

fosfatbinder, bør doseringen af calciumbaseret fosfatbinder nedsættes eller seponeres

Fosfat- eller vitamin D-relaterede lægemidler bør ikke tages samtidg med paricalcitol på

grund af øget risiko for hypercalcæmi og forhøjet Ca x P produkt (se pkt. 4,5).

Kronisk hypercalcæmi kan være forbundet med generaliseret vaskulær forkalkning og

anden forkalkning af bløddele.

Digitalistoksicitet forstærkes ved hypercalcæmi uanset årsagen til den, så der bør udvises

forsigtighed, når digitalis ordineres samtidig med paricalcitol (se punkt 4.5).

Paricalcitol kan som andre stoffer, der aktiverer vitamin-D receptorer, øge serum-kreatinin

hos pre-dialyse patienter (og kan derfor sænke den estimerede GFR(eGFR) unden at ændre

den sande glomerulære filtrationshastighed.

Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af paricalcitrol og ketoconazol

(se pkt. 4.5).

Advarsel vedrørende hjælpestoffer:

Dette lægemiddel indeholder små mængder ethanol (alkohol), mindre end 100 mg pr.

kapsel med 1 µg, 2 µg og 4 µg, hvilket kan være skadeligt for mennesker som lider af

alkoholisme (se pkt. 2 og 4.2). Dette skal også tages i betragtning hos gravide eller kvinder

der ammer, børn og højrisikogrupper, som patienter med leversygdomme eller epilepsi.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Ketoconazol: Ketoconazol er kendt som en nonspecifik inhibitor af adskillige cytokrom

P450-enzymer. De foreliggende in vivo- og in vitro-data tyder på, at ketoconazol muligvis

interagerer med de enzymer, der er ansvarlige for metaboliseringen af paricalcitol og andre

D-vitaminanaloger. Der bør udvises forsigtighed, når paricalcitol doseres sammen med

ketoconazol. Effekten af flere ketoconazoldoseringer på paricalcitols farmokokinetik ved

administration af 200 mg to gange daglig i 5 dage, er undersøgt på raske forsøgspersoner.

Paracalcitols Cmax påvirkes kun i mindre grad, mens AUC

. næsten fordobles ved

tilstedeværelse af ketoconazol. Paracalcitrols gennemsnitlige halveringstid var 17,0 timer

under tilstedeværelse af ketonoconazol i forhold til 9,8 timer, når paracalcitrol

administreres alene (se SÆRLIGE ADVARSLER OG FORHOLDSREGLER

VEDRØRENDE BRUGEN, pkt. 4.4). Resultaterne fra dette forsøg tyder på, at den

maksimale forstærkning af paricalcitols AUCINF fra lægemiddelinteraktion med

ketoconazol efter enten oral eller intravenøs paracalcitroladministration sandsynligvis ikke

er større en cirka 2-fold.

54545_spc.doc

Side 4 af 12

Der er ikke foretaget særlige interaktionsforsøg. Digitalistoksicitet forstærkes ved

hypercalcæmi, uanset årsagen til den, så der bør udvises forsigtighed, når digitalis

ordineres samtidig med paricalcitol.

Fosfat- eller vitamin D-holdige præparater bør ikke indtages regelmæssigt samtidig med

paricalcitrol på grund af øget risiko for hypercalcæmi og forhøjet Ca x P produkt se pkt.

4.4).

Høje doser af calciumholdige præparater eller thiazid-diuretika kan øge risikoen for

hypercalcæmi.

Magnesiumholdige præparater (f.eks. antacida) bør ikke indtages sammen med vitamin D-

præparater, fordi der kan opstå hypermagnesiæmi.

Aluminiumholdige præparater (f.eks. antacida, fosfatbindere) bør ikke indgives kronisk

sammen med vitamin D-præparater på grund af øget risiko for forhøjet aluminiumniveau i

blodet og aluminiumtoksicitet i knoglerne.

Lægemidler, som colestyramin, der hæmmer den intestinale absorption af fedtopløselige

vitaminer, kan påvirke absorptionen af Zemplar kapsler.

4.6

Graviditet og amning

Der findes ikke tilstrækkelige data om anvendelse af paricalcitol til gravide kvinder.

Dyreforsøg har vist reproduktiv toksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko ved brug i

mennesker kendes ikke. Paricalcitol bør derfor kun anvendes på tvingende indikation.

Amning: Det vides ikke, om paricalcitol udskilles i modermælken. Ved dyreforsøg er der

påvist udskillelse af små mængder paracalcitrol eller dets metabolitter i modermælk. Når

der træffes beslutning, om amningen skal fortsætte eller stoppes, eller behandlingen med

Zemplar skal fortsættes/seponeres, skal fordelene ved amning for barnet opvejes mod

fordelene ved Zemplarbehandlingen for kvinden.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af lægemidlets indflydelse på evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner.

Paricalcitol forventes dog at have ubetydelig indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj

og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sikkerheden af paricalcitol kapsler er vurderet i tre 24-ugers, dobbeltblindede,

placebokontrollerede, kliniske multicenterforsøg med 220 patienter med kronisk

nyresygdom i stadium 3 og 4, og i 12-ugers dobbeltblindede, placebokontrollerede,

kliniske multicenterforsøg med 88 patienter i stadium 5. Der var yderligere 2 post

marketing studier med paricalcitol kapsler.

54545_spc.doc

Side 5 af 12

De mest almindelige bivirkninger set hos patienter i behandling med paricalcitol var

hypercalcæmi og forhøjet calcium fosfat.

I stadium 3/4 og stadium 5 kliniske forsøg var forekomsten af hypercalcæmi (Zemplar

3/167, 2%) vs placebo (0/137, 0%) og forhøjet calcium fosfat (Zemplar (19/167, 11%) vs

placebo (8/137, 6%).

Tabel over bivirkninger

Alle bivirkninger, forbundet med Zemplar kapsler, er vist i tabel 3 efter MedDRA

organklassesystemet, bivirkning og frekvens. Følgende frekvensgrupperinger er anvendt:

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <

1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 3: Bivirkninger rapporteret med Zemplar kapsleri kliniske studier og efter

markedsføring.

Systemorganklasser

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære

sygdomme

Ikke almindelig

Pneumoni

Immunsystemet

Ikke almindelig

Overfølsomhed

Ikke kendt

Angioødem, larynx ødem

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypoparatyroidisme

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hypercalcæmi

Ikke almindelig

Nedsat appetit,

hyperfosfatæmi,

hypocalcæmi

Nervesystemet

Ikke almindelig

Svimmelhed, dysgeusi

Hjerte

Ikke almindelig

Palpitationer

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Ubehag i maven,

abdominal

smerter, forstoppelse, diarré

mundtørhed, gastroøsophagal

refluks sygdom, kvalme,

opkastning

54545_spc.doc

Side 6 af 12

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Akne

, pruritus, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Muskelkramper, myalgi

Det reproduktive system og

mammae

Ikke almindelig

Ømhed i brystet

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Ikke almindelig

Asteni, utilpashed, perifere

ødemer, smerter

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet calcium-fosfat-produkt

Ikke almindelig

Forhøjet blod kreatinin,

unormal leverenzym

*Hyppighed for bivirkninger modtaget og efter markedsføring kan ikke estimeres og er anført som ” Ikke

kendt”.

Denne bivirkning er rapporteret i studier med prædialyse patienter (se også punkt 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale

rapporteringssystem:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Overdosering af Zemplar kan medføre hypercalcæmi, hypercalciuri, hyperfosfatæmi og

oversuppression af paratyroidhormon. Højt indtag af calcium og fosfat samtidig med

Zemplar kan føre til lignende anormaliteter.

Behandling af patienter med klinisk signifikant hypercalæmi består i omgående

nedsættelse af dosis eller seponering af paricalcitrol-behandlingen foruden en diæt med lav

calcium-indtagelse, seponering af calciumtilskud, mobilisering af patienten, overvågning

af væskebalance og elektrolytter, vurdering for elektrokardiografiske anormaliteter, (kritisk

hos patienter, der er i digitalisbehandling) og hæmodialyse eller peritoneal dialyse med et

calciumfrit dialysat efter behov.

De tegn og symptomer, der er forbundet med forgiftning med vitamin D, omfatter:

Tidlige:

Svaghed, hovedpine, søvntrang, kvalme, opkastninger, mundtørhed, forstoppelse,

muskelsmerter, knoglesmerter, og metalsmag.

Sene:

Anoreksi, vægttab, konjunktivitis (forkalkning), pankreatitis, fotofobi, næseflåd,

pruritus, hypertermi, nedsat libido, forhøjet BUN, hyperkolesterolæmi, forhøjet

ASAT og ALAT, ektopisk forkalkning, hypertension, kardial arytmi, søvntrang,

død og sjældent åbenlys psykose.

54545_spc.doc

Side 7 af 12

Serumcalciumniveauet skal overvåges ofte, indtil der igen er opnået et normalt

calciumniveau.

Paricalcitol fjernes ikke signifikant ved dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: H 05 BX 02.

Anti-parathyroidea

midler

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Paricalcitol er en syntetisk biologisk aktiv D-vitaminanalog af calcitriol med

modifikationer i sidekæden (D

) og i A (19-nor)ringen. I modsætning til calcitriol, er

paricalcitol en selektiv aktivator af D-vitamin-receptor (VDR). Paricalcitol opregulerer

selektivt VDR i parathyroidea uden at øge VDR i tarmene og med ringere effekt på

knogleresorptionen. Paricalcitol opregulerer også de calciumfølsomme receptorer i

parathyoridea. Som følge deraf reducerer paricalcitol-niveauet af parathyroideahormon

(PTH) ved at hæmme parathyroideaproliferationen og nedsætte PTH-syntesen og

sekretionen med samtidig minimal påvirkning af calcium og fosfat-koncentrationen.

Paricalcitol kan virke direkte på knogleceller ved at bevare knoglevolumen og forbedre

mineraliseringsoverfladerne. Normalisering af PTH-niveauet med normalisering af

calcium- og fosfathomeostasen kan forebygge og behandle metabolisk knoglesygdom, der

er forårsaget af kronisk nyresvigt.

Klinisk effekt

Kronisk nyresygdom, stadium 3-4

Endpoint for den primære effekt på mindst to konsekutive reduktioner på ≥ 30 % fra

iPTH’s basislinje blev opnået hos 91 % af patienter, behandlet med paricalcitol kapsler og

13 % af patienter, behandlet med placebo (p< 0.001). Knoglespecifik alkalisk fofatase i

serum og osteocalcin i serum var signifikant nedsat (p< 0.001) hos patienter i behandling

med paricalcitol kapsler sammenlignet med placebo, og dette er forbundet med en

korrektion af den høje knogleomsætning, der skyldes sekundær hyperparatyroidisme. Der

blev ikke påvist ødelæggelser i nyrefunktionsparametrene estimeret glomerulær

filtreringshastighed (via MDRD-formlen) og serumkreatinin hos patienter i behandling

med paricalcitol kapsler sammenlignet med patienter behandlet med placebo. I forhold til

patienter behandlet med placebo oplevede signifikant flere patienter i behandling med

paricalcitol kapsler nedsættelse af protein i urinen, målt med semikvantitative stiks.

Kronisk nyresygdom, stadium 5

Endpoint for den primære effekt på mindst to konsekutive reduktioner på ≥ 30 % fra

iPTH’s basislinje blev opnået hos 88 % af patienter, behandlet med paricalcitol kapsler og

13 % af patienter, behandlet med placebo (p < 0.001).

54545_spc.doc

Side 8 af 12

Kliniske data fra pædiatrisk anvendelse af Zemplar til injektion:

Sikkerheden og effekten af Zemplar blev undersøgt i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret 12 ugers forsøg af 29 pædiatriske patienter i alderen 5 - 19 år med

nyresvigt i slutstadiet og i hæmodialyse. De seks yngste patienter, der blev behandlet med

Zemplar, var 5-12 år. Den initiale Zemplardosis var henholdsvis 0,04 µg/kg 3 gange

ugentlig, baseret på et iPTH-basislinjeniveau på mindre end 500 pg/ml., eller 0,08 µg/kg 3

gange ugentlig baseret på et iPTH-basislinieniveau på 500 pg/ml. Doseringen af Zemplar

blev justeret i øgninger på 0,04 µg/kg baseret på serumniveauet af iPTH, calcium, og Ca x

P. 67 % af patienterne, der blev behandlet med Zemplar og 14 % af patienterne, der blev

behandlet med placebo, gennemførte forsøget. 60 % af forsøgsdeltagerne i Zemplar-

gruppen havde to på hinanden følgende fald i IPTH på 30 % i forhold til basislinien

sammenlignet med 21 % af patienterne i placebogruppen. 71 % af placebopatienterne

stoppede i forsøget på grund af store stigninger i iPTH-niveauet. Ingen af

forsøgspersonerne i hverken Zemplar-gruppen, der fik Zemplar til injektion, eller

placebogruppen udviklede hypercalcæmi. Der findes ingen data for patienter under 5 år.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Paricalcitol absorbers let. Efter oral indgift af 0,24 µg/kg paricalcitol til raske

forsøgsdeltagere var den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed cirka 72 %, den

maksimale plasmakoncentration (C

) var 1,512 pmol/l (0,630 ng/ml) efter 3 timer, og

arealet under tidskurven for koncentrationen (AUC

) var 12,60 pmol•h/ml (5,25

h/ml). Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed hos patienter i hæmodialyse og

peritonealdialyse er henholdsvis 79 % og 86 % med et konfidensinterval på 95% og med

en øvre grænse på henholdsvis 93 % og 112 %. Et forsøg vedrørende interaktion med føde

på raske forsøgsdeltagere viste, at C

og AUC

0-∞

var uændret, når paricalcitol blev

indgivet sammen med et fedtholdigt måltid sammenlignet med fastende. Derfor kan

Zemplar tages uden hensyn til fødeindtagelse.

Paricalcitols C

og AUC

0-∞

steg proportionalt over hele doseringsområdet på 0,06 til 0,48

µg/kg hos raske forsøgsdeltagere. Efter flere doseringer enten daglig eller tre gange

ugentligt hos raske nåedes steady state inden for syv dage.

Distribution

Paricalcitol bindes for størstedelens vedkommende til plasmaproteiner (> 99 %). Forholdet

mellem koncentrationen af blodparicalcitol og plasmaparicalcitol lå gennemsnitligt 0,54

over koncentrations-området på 0,01 til 10 ng/ml (0,024 til 24 pmol/mL), hvilket tyder på,

at det er meget lidt af lægemidlet, som bindes til blodlegemerne. Det gennemsnitlige

distributionsvolumen efter en paricalcito-ldosis på 0,24 µg/kg var 34 liter hos raske

forsøgsdeltagere.

Metabolisme og udskillelse

Efter oral indgift af en dosis

H-paricalcitol på 0,48 µg/kg, blev moderstoffet vidtgående

metaboliseret, så kun cirka 2 % af den oprindelige dosis blev elimineret uændret via fæces

uden målbare spor af moderstoffet i urinen. Cirka 70 % af radioaktiviteten blev elimineret i

fæces og 18 % blev genfundet i urinen. Moderstoffet stod for hovedparten af den

systemiske eksponering. Der blev påvist to mindre metabolitter med forbindelse til

paricalcitol i humant plasma. Den ene metabolit blev identificeret som 24(R)-

hydroxyparicalcitol, mens den anden metabolit ikke blev identificeret. 24(R)-hydroxy-

54545_spc.doc

Side 9 af 12

paricalcitol er mindre aktivt end paricalcitol i en in vivo-model på PTH-suppression for

rotter.

In vitro data tyder på, at paricalcitol metaboliseres af adskillige leverenzymer og andre

enzymer, inklusive mitokondrisk CYP24, såvel som CYP3A4 og UGT1A4. De

identificerede metabolitter omfatter produktet fra 24(R)-hydroxylering, såvel som 24,26-

og 24,28-dihydroxylering og direkte glucuronidering.

Elimination

Hos raske forsøgsdeltagere er den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for paricalcitol

5 til 7 timer over hele det undersøgte doseringsområde på 0,06 to 0,48 µg/kg. Graden af

akkumulering var konsistent med halveringstiden og doseringsfrekvensen. Hæmodialyse

har i det store og hele ingen effekt på eliminering af paricalcitol.

Specielle populationer

Ældre

Paricalcitols farmakokinetik er ikke undersøgt på patienter over 65 år.

Pædiatrisk anvendelse

Paricalcitols farmakokinetik er ikke undersøgt på patienter under 18 år.

Køn

Paricalcitols farmakokinetik efter enkeltdoser i området 0,06 til 0,48 µg/kg var uafhængig

af køn.

Svækket leverfunktion

I et forsøg med intravenøs Zemplar blev fordelingen af paricalcitol (0,24 µg/kg)

sammenlignet hos patienter med mild (n = 5) og moderat (n = 5) leversvækkelse (i henhold

til Child-Pugh- metoden) og forsøgsdeltagere med normal leverfunktion (n = 10). Ubunden

paricalcitols farmakokinetik var ens over hele studiets leverfunktionsspektrum. Patienter

med mild til moderat svækket leverfunktion har ikke behov for dosisjustering. Betydningen

af svær svækket leverfunktion for paricalcitols farmakokinetik er ikke undersøgt.

Svækket nyrefunktion

Paricalcitols farmakokinetik efter indgift af en enkeltdosis blev undersøgt på patienter med

kronisk nyresygdom, stadium 3, eller moderat kronisk svækket nyrefunktion

(n = 15, GFR = 36,9 til 59,1 ml/min/1,73 m

), kronisk nyresygdom, stadium 4 eller svær

kronisk svækket nyrefunktion (n = 14, GFR = 13,1 til 29,4 ml/min/1,73 m

) og kronisk

nyresygdom stadium 5 eller nyresvigt i slutstadiet [n = 14 i hæmodialyse (HD) og n = 8 i

peritoneal dialyse (PD)]. I lighed med endogent 1,25(OH)

var paricalcitols

farmakokinetik efter oral indgift signifikant påvirket af svækket nyrefunktion, som vist i

tabel 5. Sammenlignet med raske forsøgsdeltagere viste patienter med nyresvigt i stadium

3, 4 og 5 nedsat CL/F og øget halveringstid.

54545_spc.doc

Side 10 af 12

Tabel 4. Sammenligning af gennemsnitlig ± SD for farmakokinetiske parameter i

forskellige stadier af svækket nyrefunktion i forhold til raske

Farmakokinetiske

parameter

Raske

forsøgs-

deltagere

Kronisk

nyre

sygdom

stadium 3

Kronisk

nyre

sygdom

stadium 4

Kronisk nyresygdom

stadium 5

HD

PD

Dosis (µg/kg)

0,240

0,047

0,036

0,240

0,240

CL/F (l/h)

3,6 ± 1,0

1,8 ± 0,5

1,5 ± 0,4

1,8 ± 0,8

1,8 ± 0,8

5,9 ± 2,8

16,8 ± 2,6

19,7 ± 7,2

13,9 ± 5,1

17,7 ± 9,6

0,06 ±

0,01

0,06 ±

0,01

0,07 ±

0,02

0,09 ± 0,04

0,13 ± 0,08

* Målt ved en paricalcitol-koncentration på 15 nM.

Efter oral indgift af paricalcitol kapsler var paricalcitols farmakokinetiske profil for

kronisk nyresvigt, stadium 3 til 5 sammenlignelige. Særlige dosisjusteringer ud over de

anbefalede (se 4.2) er derfor ikke påkrævet.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg med gentagen dosis på gnavere og hunde, var de mest

fremtrædende fund relateret til paricalcitols calcæmiske virkning. Fund, der ikke klart var

relateret til hypercalcæmi, omfattede reduceret antal hvide blodlegemer, atrofi af thymus

hos hunde og ændrede APTT-værdier (forhøjet hos hunde og nedsat hos rotter). Ændringer

i antallet af hvide blodlegemer er ikke observeret i kliniske forsøg med paricalcitol

Paricalcitol havde ikke nogen indvirkning på rotters fertilitet, og der var ikke noget tegn på

teratogen effekt på rotter og kaniner. Høje doser af andre D-vitaminpræparater givet til dyr

i drægtighedsperioden medførte teratogenicitet. Paricalcitol viste sig at have indflydelse på

fosterets levedygtighed, ligesom det ved maternalt toksiske doser forårsagede en

signifikant stigning i den perinatale og postnatale dødelighed hos nyfødte rotter.

Paricalcitol viste ingen tegn på genotoksisk potentiale ved en række in vitro- og in vivo-

genotoksicitetsanalyser.

Karcinogenicitetsstudier på gnavere indikerede ingen speciel risiko for behandling af

mennesker.

De indgivne doser og/eller organismens eksponering for paricalcitol var lidt højere end

terapeutiske doser/exponeringer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mellemkædede triglycerider

Ethanol 96

Butylhydroxytoluen

54545_spc.doc

Side 11 af 12

Kapselskal

Gelatine

Glycerol

Vand, renset

Titandioxid (E171)

Jernoxid, sort (E172)

Sort blæk

Propylenglycol

Jernoid, sort (E172)

Polyvinylacetatphthalat

Macrogol 400

Ammoniumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/fluoropolymer/aluminium blister pakninger.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Orifarm A/S

Energivej 15

5260 Odense S

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

54545

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. august 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

1. december 2015

54545_spc.doc

Side 12 af 12

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her