Yanimo Respimat

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Yanimo Respimat 2,5+2,5 mikrogram inhalationsvæske, opløsning
  • Dosering:
  • 2,5+2,5 mikrogram
  • Lægemiddelform:
  • inhalationsvæske, opløsning
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Yanimo Respimat 2,5+2,5 mikrogram inhalationsvæske, opløsning
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54283
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

26. april 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Yanimo Respimat, inhalationsvæske, opløsning

Dette

lægemiddel

underlagt

supplerende

overvågning.

Dermed

sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes

0.

D.SP.NR.

29316

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Yanimo Respimat

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Der frigives 2,5 mikrogram tiotropium (som bromidmonohydrat) og 2,5 mikrogram

olodaterol (som hydrochlorid) ved hvert pust.

Den frigivne dosis er den dosis, som er tilgængelig for patienten efter passage gennem

mundstykket.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Inhalationsvæske, opløsning.

Klar, farveløs inhalationsvæske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Yanimo Respimat er en symptomlindrende bronkodilatator til vedligeholdelsesbehandling

af voksne patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Lægemidlet er til inhalation. Patronen skal indsættes i Respimat inhalatoren.

To pust en gang daglig fra Respimat inhalatoren svarer til en døgndosis.

54283_spc.docx

Side 1 af 22

Voksne

Den anbefalede dosis er to pust fra Respimat inhalatoren (5 mikrogram tiotropium og 5

mikrogram olodaterol) ‒ én gang daglig og på samme tidspunkt hver dag.

Den anbefalede dosis bør ikke overskrides.

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig til ældre patienter.

Nedsat leverfunktion og nedsat nyrefunktion

Yanimo Respimat indeholder tiotropium, der overvejende udskilles renalt, og olodaterol,

der overvejende metaboliseres i leveren.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med let og moderat nedsat leverfunktion.

Der foreligger ingen data vedrørende brug af olodaterol til patienter med svært nedsat

leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion.

Dog henvises til pkt. 4.4 og 5.2 for patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance ≤ 50 ml/min).

Der er begrænset erfaring med brug af olodaterol til patienter med svært nedsat

nyrefunktion.

Pædiatrisk population

Der er ingen relevant indikation for Yanimo Respimat til børn og unge under 18 år.

Administration

Patienten bør instrueres i brugen af inhalatoren af en læge eller andet sundhedspersonale

for at sikre korrekt brug af lægemidlet.

Brugsanvisning

Introduktion

Inhalatoren skal kun bruges ÉN GANG OM DAGEN. Hver gang tages TO PUST.

54283_spc.docx

Side 2 af 22

Hvis Yanimo Respimat ikke er blevet brugt inden for de sidste 7 dage, skal der udløses

et pust ned mod gulvet.

Hvis Yanimo Respimat ikke er blevet brugt i mere end 21 dage, skal trin 4-6 gentages

(se under ’klargøring’), indtil der ses en medicinsky. Derefter skal trin 4-6 gentages

yderligere tre gange.

Rør ikke ved perforeringsnålen nederst i bundstykket.

Rengøring af Yanimo Respimat

Mundstykket inkl. metaldysen rengøres med en fugtig klud mindst 1 gang om ugen.

Hvis der forekommer en let misfarvning af metaldysen, betyder dette ikke noget for

anvendelsen af Yanimo Respimat.

Yanimo Respimat inhalatoren kan eventuelt rengøres på ydersiden med en fugtig klud.

Hvornår er det nødvendigt med en ny Yanimo Respimat

Yanimo Respimat indeholder 60 pust (30 dagsdoser), hvis den anvendes som anvist

(to pust/én gang om dagen).

Dosisindikatoren viser, hvor meget medicin, der omtrent er tilbage.

Når dosisindiktatoren når ind i det røde område, er der medicin til ca. 7 dage tilbage

(dvs. 14 pust). På dette tidspunkt skal du anskaffe en ny Yanimo Respimat.

Når dosisindikatoren er nået til slutningen af den røde skala, låser Yanimo Respimat

automatisk – der kan ikke udløses flere doser. Når det sker, kan det klare bundstykke

ikke drejes yderligere.

54283_spc.docx

Side 3 af 22

Yanimo Respimat skal afleveres på apoteket som medicinaffald senest tre måneder

efter, at du har klargjort den til brug, også selv om den ikke er blevet tømt eller er

blevet brugt.

Klargøring

1.

Tag det klare bundstykke af

Hold låget lukket.

Tryk sikkerhedslåsen ind for at trække det

klare bundstykke af.

2.

Indsæt patron

Sæt den smalle ende af patronen ind i

inhalatoren.

Pres inhalatoren mod et fast underlag,

indtil der høres et klik – patronen vil

stadig stikke ud.

Når patronen først er på plads, må den

ikke tages ud igen.

3.

Sæt det klare bundstykke på

Sæt det klare bundstykke tilbage, så det

siger klik.

Det klare bundstykke må ikke tages af

igen.

4.

Drej

Hold låget lukket.

Drej det klare bundstykke i samme retning

som pilene på etiketten, indtil det siger klik

(en halv omgang).

5.

Åben

Åben låget og bøj det helt ud til siden.

54283_spc.docx

Side 4 af 22

6.

Tryk

Hold inhalatoren, så den peger ned mod

gulvet.

Tryk på udløserknappen.

Luk låget igen.

Gentag trin 4-6, indtil der ses en

medicinsky.

Når der ses en medicinsky, gentages trin

4-6 yderligere tre gange.

Nu er inhalatoren klar til brug. Disse

forberedelser påvirker ikke antallet af

tilgængelige doser. Når inhalatoren er

klargjort, kan den afgive 60 pust (svarende til

30 doser).

Daglig brug

DREJ

Hold låget lukket.

DREJ det klare bundstykke i samme retning

som pilene på etiketten, indtil det siger klik

(en halv omgang).

ÅBEN

ÅBEN låget og bøj det helt ud til siden.

54283_spc.docx

Side 5 af 22

TRYK

Pust langsomt helt ud.

Slut læberne tæt omkring mundstykket uden

at blokere for lufthullerne. Inhalatoren skal

pege mod den bagerste del af mundhulen.

Start en langsom indånding gennem munden

og TRYK samtidig på udløserknappen. Bliv

ved med at trække vejret langsomt ind

gennem munden, så længe du kan.

Hold vejret i 10 sekunder eller så længe som

muligt.

Gentag DREJ, ÅBEN, TRYK, så du får 2

pust.

Luk låget og lad det være lukket, indtil du

skal bruge inhalatoren igen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Kendt overfølsomhed over for atropin eller dets derivater, f.eks. ipratropium eller

oxitropium.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Astma

Yanimo Respimat ikke bør bruges ved astma. Sikkerhed og virkningen af Yanimo

Respimat ved astma er ikke undersøgt.

Ikke til akut bronkospasme

Yanimo Respimat er ikke indiceret til behandling af akutte tilfælde af bronkospasme, dvs.

kan ikke anvendes som anfaldsbehandling.

Paradoks bronkospasme

Som ved anden inhalationsbehandling kan anvendelse af Yanimo Respimat medføre

paradoks bronkospasme, hvilket kan være livstruende. Ved paradoks bronkospasme, skal

Yanimo Respimat omgående seponeres og erstattes af anden behandling.

Antikolinerge virkninger af tiotropium

Snævervinklet glaukom, prostatahyperplasi eller blærehalsobstruktion

Grundet tiotropiums antikolinerge virkning skal Yanimo Respimat anvendes med

forsigtighed til patienter med snævervinklet glaukom, prostatahyperplasi eller

blærehalsobstruktion.

Øjensymptomer

Patienterne bør informeres om at undgå forstøvet medicin kommer i øjnene, hvilket kan

medføre udløsning/ forværring af snævervinklet glaukom, smerter eller gener fra øjnene,

forbigående sløret syn, at man ser ringe omkranset af lys eller farver ledsaget af røde øjne

på grund af konjunktival tilstopning og cornea-ødem. Hvis der forekommer en

kombination af disse øjensymptomer, skal patienten stoppe med at anvende Yanimo

Respimat og omgående kontakte en øjenlæge.

54283_spc.docx

Side 6 af 22

Caries

Mundtørhed, som er rapporteret ved antikolinerg behandling, kan på langt sigt medføre

caries.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Plasmakoncentrationen af tiotropium stiger hos patienter med moderat til svært nedsat

nyrefunktion (kreatininclearance ≤ 50 ml/min), og Yanimo Respimat bør derfor kun

anvendes, hvis den forventede fordel opvejer den potentielle risiko. Der er ingen erfaring

med langtidsbehandling af patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Kardiovaskulære virkninger

Der er begrænset erfaring med Yanimo Respimat til patienter med myokardieinfarkt i

anamnesen inden for det sidste år, ustabil eller livstruende hjertearytmi, patienter indlagt på

grund af hjertesvigt inden for det sidste år, eller patienter med diagnosen paroksysmatisk

takykardi (> 100 hjerteslag per minut), eftersom patienter med de tilstande blev

ekskluderet fra de kliniske studier. Yanimo Respimat skal bruges med forsigtighed til disse

patientgrupper.

Ligesom andre beta

-adrenerge agonister kan olodaterol have en klinisk betydende

kardiovaskulær virkning hos nogle patienter, hvilket ses ved stigning i puls og blodtryk

og/eller andre symptomer. Hvis der forekommer sådanne virkninger, skal behandlingen

måske seponeres. Desuden er der rapporteret ekg-forandringer ved brug af beta-adrenerge

agonister, som f.eks. affladning af T-takken og ST-segment depression, men den kliniske

betydning af disse observationer er ukendt.

Der skal udvises forsigtighed ved behandling med langtidsvirkende beta

-adrenerge

agonister til patienter med kardiovaskulære lidelser, især iskæmisk hjertesygdom, svær

kardiel inkompensation, hjertearytmier, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati,

hypertension og aneurisme, til patienter med krampetilstande eller tyreotoksikose, til

patienter med kendt eller mistænkt forlængelse af QT-intervallet (f.eks. QT > 0,44 s) og til

patienter, som er usædvanligt følsomme over for sympatomimetiske aminer.

Hypokaliæmi

Beta

-adrenerge agonister kan medføre betydende hypokaliæmi hos visse patienter, hvilket

kan medføre kardiovaskulære bivirkninger. Faldet i serumkalium er sædvanligvis

forbigående og kræver ikke kaliumtilskud. Hos patienter med svær KOL kan hypokaliæmi

potenseres af hypoksi og anden sideløbende behandling (se pkt. 4.5), hvilket kan øge

følsomheden for hjertearytmier.

Hyperglykæmi

Inhalation af høje doser af beta

-adrenerge agonister kan medføre forhøjet plasmaglucose.

Anæstesi

Ved planlagt operation skal der på grund af en øget følsomhed over for bronkodilaterende

beta-agonisters kardiale bivirkninger, udvises forsigtighed ved brug af anæstetika af typen

halogenerede kulbrinter.

Andet

Yanimo Respimat bør ikke bruges sammen med andre langtidsvirkende beta

-adrenerge

agonister.

54283_spc.docx

Side 7 af 22

Patienter, som hidtil har brugt korttidsvirkende inhalerbare beta

-adrenerge agonister

(f.eks. fire gange daglig), bør informeres om kun at anvende disse til lindring af akutte

respiratoriske symptomer.

Yanimo Respimat bør kun anvendes én gang daglig.

Overfølsomhed

Ligesom alle andre lægemidler, kan der forekomme akutte overfølsomhedsreaktioner efter

administration af Yanimo Respimat.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Selvom der ikke er udført in vivo lægemiddelinteraktionsstudier med Yanimo Respimat,

har Yanimo Respimat været administreret sammen med andre lægemidler mod KOL,

herunder korttidsvirkende sympatomimetiske bronkodilatatorer og kortikosteroider til

inhalation, uden der er set kliniske tegn på lægemiddelinteraktioner.

Antikolinergika

Samtidig brug af tiotropium, der er et af de aktive stoffer i Yanimo Respimat, og andre

antikolinergikum-holdige lægemidler kan ikke anbefales pga. manglende data.

Sympatomimetika

Samtidig brug af andre sympatomimetika (alene eller som del af kombinationsbehandling)

kan potensere bivirkninger af Yanimo Respimat.

Xanthinderivater, steroider eller diuretika

Samtidig behandling med xanthinderivater, steroider eller ikke-kaliumbesparende diuretika

kan potensere en eventuel hypokaliæmisk virkning af sympatomimetika (se pkt. 4.4).

Betablokkere

Beta-adrenerge blokkere kan svække eller modvirke virkningen af olodaterol.

Kardioselektive betablokkere kan overvejes, men de skal bruges med forsigtighed.

MAO-hæmmere og tricykliske antidepressiva, QTc-forlængende lægemidler

MAO-hæmmere eller tricykliske antidepressiva eller andre lægemidler, der vides at

forlænge QTc-intervallet, kan potensere virkningen af Yanimo Respimat på det

kardiovaskulære system.

Farmakokinetiske lægemiddel-lægemiddel interaktioner

Ved samtidig administration af fluconazol, som model for en hæmmer af CYP2C9 i

lægemiddel-lægemiddel interaktionsstudier, sås ikke nogen relevant indvirkning på den

systemiske eksponering for olodaterol.

Samtidig administration af ketoconazol, som en potent hæmmer af P-gp og CYP3A4,

øgede den systemiske eksponering for olodaterol med ca. 70 %. Dosisjustering af Yanimo

Respimat er ikke nødvendigt.

In vitro undersøgelser har påvist, at olodaterol ikke hæmmer CYP-enzymer eller

lægemiddeltransportører ved de plasmakoncentrationer, der opnås i klinisk praksis.

54283_spc.docx

Side 8 af 22

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ingen kliniske data vedrørende reproduktion for tiotropium og olodaterol, eller en

kombination af begge substanser. Dyreforsøg af de individuelle substanser har ikke

indikeret uønskede virkninger vedrørende fertiliteten (se pkt. 5.3).

Graviditet

Tiotropium

Der er meget begrænsede data fra brug af tiotropium til gravide kvinder. Dyreforsøg

indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn til

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Olodaterol

Der foreligger ingen kliniske data for brug af olodaterol til gravide kvinder. Prækliniske

undersøgelser med olodaterol i doser mange gange højere end de terapeutiske doser,

påviste virkninger, der er typiske for beta-adrenerge agonister (se pkt. 5.3).

Som en forholdsregel bør man undlade brug af Yanimo Respimat under graviditet.

Ligesom andre beta

-adrenerge agonister kan det aktive stof olodaterol virke hæmmende

på en fødsel på grund af en afslappende virkning på den glatte muskulatur i livmoderen.

Amning

Der er ingen kliniske data vedrørende eksponering af ammende kvinder for tiotropium

og/eller olodaterol.

I dyreforsøg er både tiotropium og olodaterol og/eller deres metabolitter blevet påvist i

mælken hos diegivende rotter, men det vides ikke, om tiotropium og/eller olodaterol

udskilles i human mælk.

Beslutning om hvorvidt amningen skal fortsættes/stoppes, eller behandlingen med Yanimo

Respimat skal fortsættes/seponeres tages under hensyntagen af barnets gavn af at blive

ammet og kvindens gavn af behandling med Yanimo Respimat.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Virkningerne på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner er ikke undersøgt.

Patienterne bør rådgives om risikoen for svimmelhed og sløret syn ved brug af Yanimo

Respimat. Derfor tilrådes forsigtighed ved bilkørsel eller betjening af maskiner hvis

patienterne får sådanne symptomer, og derved bør undgå potentielt risikable aktiviteter

som f.eks. bilkørsel eller betjening af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Mange af de anførte bivirkninger kan relateres til de antikolinerge og ß

-adrenerge

egenskaber for henholdsvis tiotropiumbromid og olodaterol.

Sammendrag af bivirkninger i tabelform

54283_spc.docx

Side 9 af 22

Hyppigheden af bivirkningerne i nedenstående tabel er baseret på ikke-korrigerede

incidensrater for bivirkninger (dvs. bivirkninger tilskrevet Yanimo Respimat) i den gruppe,

der fik tiotropium 5 mikrogram/olodaterol 5 mikrogram (1707 patienter), fra samlet set 7

aktivt kontrollerede eller placebokontrollerede kliniske parallelgruppestudier med KOL-

patienter og med behandlingsperioder fra 4 til 52 uger.

Bivirkninger rapporteret i de kliniske studier med Yanimo Respimat, er anført nedenfor i

henhold til systemorganklasse.

Indeholdt heri er også tidligere rapporterede bivirkninger for hvert af de aktive stoffer.

Hyppigheden er defineret som følger:

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1000 til

<1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Systemorganklasse

Bivirkning

Hyppighed

Infektioner og parasitære

sygdomme

Nasopharyngitis

Sjælden

Metabolisme og ernæring

Dehydrering

Ikke kendt

Nervesystemet

Svimmelhed

Ikke almindelig

Søvnløshed

Ikke almindelig

Hovedpine

Ikke almindelig

Øjne

Sløret syn

Sjælden

Glaukom

Ikke kendt

Øget intraokulært tryk

Ikke kendt

Hjerte

Atrieflimren

Ikke almindelig

Takykardi

Ikke almindelig

Palpitationer

Ikke almindelig

Supraventrikulær takykardi

Sjælden

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste

Ikke almindelig

Dysfoni

Ikke almindelig

Laryngitis

Sjælden

Pharyngitis

Sjælden

Epistaxis

Sjælden

Bronkospasme

Ikke kendt

Sinuitis

Ikke kendt

Mave-tarm-kanalen

Mundtørhed

Almindelig

Obstipation

Ikke almindelig

Oropharyngeal candidiasis

Sjælden

Gingivitis

Sjælden

Kvalme

Sjælden

Intestinal obstruktion

Paralytisk ileus

Ikke kendt

Dysfagi

Ikke kendt

Gastroøsofageal refluks

Ikke kendt

Glossitis

Ikke kendt

Stomatitis

Ikke kendt

Caries

Ikke kendt

54283_spc.docx

Side 10 af 22

Hud og subkutane væv,

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Sjælden

Angioødem

Sjælden

Urticaria

Sjælden

Kløe

Sjælden

Anafylaktisk reaktion

Ikke kendt

Udslæt

Ikke kendt

Hudinfektion og sår på huden

Ikke kendt

Tør hud

Ikke kendt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Artralgi

Sjælden

Ondt i ryggen

Sjælden

Hævede led

Ikke kendt

Nyrer og urinveje

Urinretention

Sjælden

Urinvejsinfektion

Sjælden

Dysuri

Sjælden

Uønsket virkning rapporteret ved brug af Yanimo Respimat, men ikke ved brug af

hvert af de aktive stoffer for sig.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Yanimo Respimat kombinerer stofferne tiotropium og olodaterol og har derfor både

antikolinerge og ß

-adrenerge egenskaber.

Antikolinerg bivirkningsprofil

Den hyppigst observerede, antikolinerge bivirkning var mundtørhed, der i de 52 uger

varende kliniske langtidsstudier forekom hos ca. 1,7 % af patienter behandlet med Yanimo

Respimat og hos 2,7 % og 1 % i henholdsvis tiotropium 5 mikrogram gruppen og

olodaterol 5 mikrogram gruppen. Mundtørhed medførte seponering af behandlingen hos 1

ud af 1029 patienter (0,1 %) behandlet med Yanimo Respimat.

Alvorlige antikolinerge bivirkninger, omfatter glaukom, forstoppelse, intestinal obstruktion

(herunder paralytisk ileus) og urinretention.

ß-adrenerg bivirkningsprofil

De hyppigst observerede, ß-adrenerge bivirkninger observeret i de 52 uger varende

kliniske langtidsstudier var palpitationer, takykardi og hypertension.

Det aktive stof olodaterol er en langtidsvirkende beta

-adrenerge agonist. Derfor kan der

forekomme andre bivirkninger relateret til beta-adrenerge agonister, som f.eks. arytmi,

myokardieiskæmi, angina pectoris, hypotension, tremor, nervøsitet, muskelspasmer,

træthed, utilpashed, hypokaliæmi, hyperglykæmi og metabolisk acidose.

Andre særlige populationer

Med stigende alder kan hyppigheden af antikolinerge virkninger tiltage.

54283_spc.docx

Side 11 af 22

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er begrænset information om overdosering med Yanimo Respimat. Yanimo Respimat

er blevet undersøgt med op til 5 mikrogram/10 mikrogram (tiotropium/olodaterol) hos

KOL-patienter og med op til 10 mikrogram/40 mikrogram (tiotropium/olodaterol) hos

raske personer, og der blev ikke set nogen klinisk betydende bivirkninger. En overdosering

kan føre til forstækning af tiotropiums antimuskarine virkning og/eller af olodaterols beta-

2-adrenerge virkning.

Symptomer

Overdosering med det antikolinerge lægemiddel tiotropium

Høje doser tiotropium kan føre til antikolinerge tegn og symptomer.

Inhalation af en dosis indeholdende op til 340 mikrogram tiotropium medførte ingen

systemisk antikolinerge bivirkninger hos raske frivillige personer. Udover tørhed i

mund/svælg og tørhed af næseslimhinden, blev der ikke set nogen betydende bivirkninger

efter 14 dages dosering med op til 40 mikrogram tiotropium inhalationsvæske, opløsning

hos raske frivillige personer med undtagelse af en udtalt reduktion af spytsekretionen fra

dag 7 og frem.

Overdosering med ß

2

-agonisten olodaterol

En overdosis olodaterol medfører sandsynligvis kraftigere beta

- adrenerge

agonistbivirkninger, f.eks. myokardieiskæmi, hypertension eller hypotension, takykardi,

arytmier, palpitationer, svimmelhed, nervøsitet, søvnløshed, angst, hovedpine, tremor,

mundtørhed, muskelspasmer, kvalme, træthed, utilpashed, hypokaliæmi, hyperglykæmi og

metabolisk acidose.

Behandling af en overdosis

Yanimo Respimat bør seponeres. Instituer understøttende og symptomatisk behandling. I

alvorlige tilfælde bør der ske indlæggelse. Brug af kardioselektive betablokkere kan

overvejes, men i så fald skal der udvises meget stor forsigtighed, da brug af beta-adrenerge

blokkere kan udløse bronkospasme.

4.10

Udlevering

54283_spc.docx

Side 12 af 22

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: R03AL06. Lægemidler til obstruktive luftvejssygdomme, adrenergika i

kombination med antikolinergika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Yanimo Respimat

Yanimo Respimat inhalationsvæske er en kombination af den langtidsvirkende

muskarinreceptorantagonist tiotropium og den langtidsvirkende beta

-adrenerge agonist

olodaterol (LAMA/LABA) i fast–dosis, dispenseret via Respimat soft-mist inhalator.

De to aktive stoffer udøver en additiv bronkodilaterende virkning grundet deres forskellige

virkningsmekanisme. Og idet muskarinreceptorer ser ud til at være mere fremherskende i

de centrale luftveje, mens ß

-adrenoceptorer i højere grad findes i de perifere luftveje, bør

en kombination af tiotropium og olodaterol medføre en optimal bronkodilatation i både

centrale og perifere luftveje.

Tiotropium

Tiotropium er en langtidsvirkende, specifik muskarinreceptorantagonist med

sammenlignelig affinitet over for undertyperne M

til M

. I luftvejene binder

tiotropiumbromid sig kompetitivt og reversibelt til M

-receptorerne i den glatte

bronkiemuskulatur og blokerer derved acetylcholins kolinerge (bronkokonstriktive)

virkning resulterende i afslapning af den glatte bronkiemuskulatur. Virkningen var

dosisafhængig og varede over 24 timer. Efter inhalation udviser det N-kvarternære

antikolinergikum tiotropium en selektiv virkning topikalt i lungerne og medfører et

acceptabelt, terapeutisk interval, før systemisk antikolinerge virkninger kan forekomme.

Olodaterol

Olodaterol har høj affinitet og høj selektivitet for den humane beta

-adrenerge receptor.

In vitro undersøgelser har påvist, at olodaterol udviser en agonistaktivitet over for beta

adrenerge receptorer, som er 241 gange højere end over for beta

-adrenerge receptorer og

2299 gange højere end over for beta

-adrenerge receptorer.

Olodaterol udøver sin farmakologiske virkning ved at binde sig til, og aktivere, beta

adrenerge receptorer efter inhalation.

Aktivering af disse receptorer i luftvejene medfører en stimulation af intracellulær

adenylcyklase, der er et enzym, som medierer syntesen af cyklisk-3’,5’adenosinmonofosfat

(cAMP). Forhøjede niveauer for cAMP inducerer bronkodilatation via afslapning af glatte

muskelceller i luftvejene.

Olodaterol har en præklinisk profil som en langtidsvirkende selektiv beta

-adrenerg agonist

(LABA) med en hurtigt indsættende virkning og en virkningsvarighed på mindst 24 timer.

Beta-adrenerge receptorer inddeles i tre undertyper: beta

-adrenerge receptorer er de der

overvejende findes på hjertemuskulatur, beta

- adrenerge receptorer der overvejende findes

på glat muskulatur i luftvejene, og beta

- adrenerge receptorer der overvejende findes i

fedtvæv. Beta

-agonister medfører bronkodilatation. Ud over at beta

-adrenerge receptorer

er den fremherskende adrenerge receptor i glat muskulatur i luftvejene, findes de også på

54283_spc.docx

Side 13 af 22

overfladen af en række andre celler, herunder lunge-epitelceller og lunge-endotelceller

samt i hjertet. Beta

-receptorers funktion i hjertet er ikke klarlagt, men deres

tilstedeværelse øger muligheden for, at selv meget selektive beta

-adrenerge agonister kan

have kardiale virkninger.

Virkninger på den kardiale elektrofysiologi

Tiotropium

Tiotropium medførte ikke nogen signifikant forlængelse af QT-intervallet på ekg efter

inhalation af tiotropium inhalationspulver 18 mikrogram og 54 mikrogram (svarende til tre

gange den terapeutiske dosis), vist ved et dedikeret QT-studie med 53 raske frivillige

personer over 12 dage

Olodaterol

Virkningen af olodaterol på QT-/QTc-intervallet blev undersøgt hos 24 raske frivillige af

begge køn i et dobbeltblindet, randomiseret, placebo- og aktivt (moxifloxacin) kontrolleret

studie. Ved placebo-sammenligning af olodaterol i enkeltdoser på 10, 20, 30 og

50 mikrogram blev der påvist gennemsnitlige, dosisafhængige ændringer i QT-intervallet i

forhold til baseline, 20 minutter til 2 timer efter doseringen, hvor QT-intervallet blev øget

fra 1,6 (10 mikrogram olodaterol) til 6,5 millisekunder (50 mikrogram olodaterol), og øvre

grænse for de dobbeltsidede 90 % sikkerhedsintervaller var under 10 millisekunder for

individuelt korrigeret QT (QTcI) ved alle dosisniveauer.

Virkningen af 5 mikrogram og 10 mikrogram olodaterol på hjertefrekvens og hjerterytme

blev undersøgt ved kontinuerlig 24-timers ekg-optagelse (Holter-monitorering) hos en

undergruppe på 772 patienter i de 48 uges placebokontrollerede fase III-studier. Der sås

ingen dosis- eller tidsrelaterede tendenser eller mønstre for størrelsen af de gennemsnitlige

ændringer i hjertefrekvens eller præmature hjerteslag. Ændringer i præmature hjerteslag fra

baseline og til afslutning af behandlingen tydede ikke på nogen betydende forskelle

mellem olodaterol 5 mikrogram, 10 mikrogram og placebo.

Yanimo Respimat

To 52 ugers, randomiserede dobbeltblindede studier med Yanimo Respimat, omfattede

5162 KOL-patienter. I en samlet analyse på målinger udført 40 minutter efter doseringen

på dag 85, 169 og 365, var antallet af forsøgspersoner med ændringer på >30 millisekunder

i det baseline-korrigerede QTcF-interval (Fredericia korrektion), henholdsvis 3,1 %, 4,7 %

og 3,6 % i Yanimo Respimat gruppen og henholdsvis 4,1 %, 4,4 % og 3,6 % for olodaterol

5 mikrogram gruppen og henholdsvis 3,4 %, 2,3 % og 4,6 % for tiotropium 5 mikrogram

gruppen.

Klinisk virkning og sikkerhed

Det kliniske fase III-udviklingsprogram for Yanimo Respimat omfattede tre

randomiserede, dobbeltblindede studier:

To ens 52 uges parallelgruppestudier med sammenligning af Yanimo Respimat og

tiotropium 5 mikrogram og olodaterol 5 mikrogram (1029 forsøgspersoner fik Yanimo

Respimat) [Studie 1 og 2].

(ii)

Et 6 uges overkrydsningsstudie med sammenligning af Yanimo Respimat og

tiotropium 5 mikrogram og olodaterol 5 mikrogram og placebo (139 forsøgspersoner

fik Yanimo Respimat) [Studie 3].

54283_spc.docx

Side 14 af 22

I disse studier blev sammenligningspræparaterne tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5

mikrogram og placebo givet via Respimat inhalatoren.

Patientkarakteristika

De fleste af de 5162 patienter rekrutteret til de globale 52 ugers studier [Studie 1 og 2] var

mænd (73 %), hvide (71 %) eller asiater (25 %) med en gennemsnitsalder på 64,0 år. Den

gennemsnitlige FEV

målt efter bronkodilatation var 1,37 l (GOLD 2 [50 %], GOLD 3

[39 %], GOLD 4 [11 %]). Den gennemsnitlige forbedring efter β

-agonist var 16,6 % i

forhold til baseline (0,171 l). Tilladt anvendelse af anden samtidig behandling mod

lungelidelser omfattede steroider til inhalation [47 %] og xanthiner [10 %].

6 uges studiet [Studie 3] blev udført i Europa og Nordamerika. De fleste af de 219

rekrutterede patienter var mænd (59 %) og hvide (99 %) med en gennemsnitsalder på 61,1

år. Den gennemsnitlige FEV

efter bronkodilatation var 1,55 l (GOLD 2 [64 %], GOLD 3

[34 %], GOLD 4 [2 %]). Den gennemsnitlige forbedring efter β

-agonist var 15,9 % i

forhold til baseline (0,193 l). Tilladt anvendelse af anden samtidig behandling mod

lungelidelser omfattede steroider til inhalation [41 %] og xanthiner [4 %].

Virkninger på lungefunktionen

I de to 52 uges studier gav Yanimo Respimat én gang daglig om morgenen en klar

forbedring af lungefunktionen inden for 5 minutter efter den første dosis sammenlignet

med tiotropium 5 mikrogram (gennemsnitlig forbedring af FEV

på 0,137 l for Yanimo

Respimat versus 0,058 l for tiotropium 5 mikrogram [p<0,0001] og 0,125 l for olodaterol

5 mikrogram [p=0,16]).

Efter 24 uger sås for Yanimo Respimat i begge studier signifikante forbedringer i FEV

0-3t

og trough (dalværdi) FEV

(de primære endepunkter for lungefunktionen)

sammenlignet med tiotropium 5 mikrogram og olodaterol 5 mikrogram (Tabel 1).

Tabel 1 Forskel i FEV

1

AUC

0-3t

og trough FEV

1

respons for Yanimo Respimat sammenlignet

med tiotropium 5 mikrogram og olodaterol 5 mikrogram efter 24 uger (Studie 1 og 2)

FEV

1

AUC

0-3t

respons

Trough FEV

1

respons

Studie 1

Studie 2

Studie 1

Studie 2

n

Middel-

værdi

n

Middel-

værdi

n

Middel-

værdi

n

Middel-

værdi

Yanimo Respimat

versus

tiotropium 5

mikrogram

0,117 l

0,103 l

0,071 l

0,050 l

olodaterol 5

mikrogram

0,123 l

0,132 l

0,082 l

0,088 l

Baseline FEV

før behandling: Studie 1 = 1,16 l, Studie 2 = 1,15 l.

p≤0,0001 for alle sammenligninger.

n=antal patienter

Patienter med en højere grad af reversibilitet ved baseline oplevede generelt et højere

bronkodilaterende respons med Yanimo Respimat end patienter med en lavere

reversibilitet ved baseline.

54283_spc.docx

Side 15 af 22

De øgede bronkodilaterende virkninger af Yanimo Respimat sammenlignet med tiotropium

5 mikrogram og olodaterol 5 mikrogram blev opretholdt i hele behandlingsperioden på 52

uger. Ligeledes sås en forbedring af PEF (peak eksspiratorisk flow) målt morgen og aften

sammenlignet med tiotropium 5 mikrogram og olodaterol 5 mikrogram, vurderet ved hjælp

af patienternes daglige registreringer.

I 6 uges studiet medførte Yanimo Respimat et signifikant større FEV

-respons

sammenlignet med tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrogram og placebo

(p<0,0001) i hele doseringsintervallet på 24 timer (Tabel 2).

Tabel 2 Gennemsnitlig forskel i FEV1 (l) efter 3 timer, 12 timer og 24 timer og forskellen i

trough (dalværdi) FEV1 (l) for Yanimo Respimat sammenlignet med tiotropium 5

mikrogram, olodaterol 5 mikrogram og placebo efter 6 uger (Studie 3)

n

3 timer,

gnm.snit

n

12 timer,

gnm.snit

24 timer,

gnm.snit

1

Trough

Yanimo Respimat

versus

tiotropium 5

mikrogram

0,109

0,119

0,110

0,079

olodaterol 5

mikrogram

0,109

0,126

0,115

0,092

placebo

0,325

0,319

0,280

0,207

Baseline FEV

før behandling = 1,30 l.

Primært endepunkt.

p<0,0001 for alle sammenligninger.

n=antal patienter

Helbredsrelateret livskvalitet

Yanimo Respimat medførte en forbedring af helbredsrelateret livskvalitet i form af en

reduktion af St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalscore. Efter 24 uger

medførte Yanimo Respimat en statistisk signifikant forbedring af den gennemsnitlige

SGRQ-totalscore sammenlignet med tiotropium 5 mikrogram og olodaterol 5 mikrogram

(Tabel 3). For alle SGRQ-domæner blev der vist forbedringer. Flere Yanimo Respimat-

behandlede patienter havde en klinisk betydende forbedring af SGRQ-totalscore (MCID,

defineret som en reduktion på mindst 4 enheder i forhold til baseline) end patienter

behandlet med tiotropium 5 mikrogram (57,5 % versus 48,7 %, p=0,0001) og olodaterol 5

mikrogram (57,5 % versus 44,8 %, p<0,0001).

Tabel 3

SGRQ-totalscore efter 24 ugers behandling

n

Middelværdi

(ændring i

forhold til

baseline)

Forskel i forhold til

Yanimo Respimat

Middelværdi (p-

værdi)

Totalscor

e

Baseline

43,5

Yanimo Respimat

36,7 (-6,8)

tiotropium 5

mikrogram

37,9 (-5,6)

-1,23 (p=0,025)

olodaterol 5

mikrogram

38,4 (-5,1)

-1,69 (p=0,002)

54283_spc.docx

Side 16 af 22

n=antal patienter

I to yderligere 12 ugers placebokontrollerede studier, blev SGRQ totalscore ved 12 uger

også inkluderet som primært endepunkt, som et mål for helbredsrelateret livskvalitet.

I 12-ugers studierne viste Yanimo Respimat i 12. uge en forbedring af gennemsnitlig

SGRQ totalscore (primært endepunkt) på -4,9 % (95% CI: -6,9, -2,9; p<0,0001) og -4,6

(95% CI: -6,5, -2,6; p<0,0001) sammenlignet med placebo. I en puljet understøttende

analyse af 12-ugers studierne var andelen af patienter med en klinisk betydende forbedring

af SGRQ totalscore ved uge 12 (defineret som en reduktion på mindst 4 enheder i forhold

til baseline) større for Yanimo Respimat (52 % [206/393]) sammenlignet med tiotropium

5 mikrogram (41 % [159/384]; odds ratio: 1,56 (95% CI: 1,17, 2,07), p=0,0022 og placebo

(32 % [118/370]; odds ratio: 2,35 (95 % CI: 1,75, 3,16), p<0,0001).

Dyspnø

Yanimo Respimat medførte signifikant forbedring af den gennemsnitlige TDI fokale score

1,98 enheder efter 24 uger sammenlignet med tiotropium 5 mikrogram (gennemsnitlig

forskel 0,36, p=0,008) og olodaterol 5 mikrogram (gennemsnitlig forskel 0,42, p=0,002).

Hos flere Yanimo Respimat behandlede patienter end hos patienter behandlet med

tiotropium 5 mikrogram, sås en klinisk betydende forbedring i TDI fokal score (MCID,

defineret som en værdi på mindst 1 enhed) (54,9 % versus 50,6 %, p=0,0546) og olodaterol

5 mikrogram (54,9 % versus 48,2 %, p=0,0026).

Brug af behovsmedicin

Patienter behandlet med Yanimo Respimat brugte mindre salbutamol behovsmedicin i

både dagtiden og om natten end patienter behandlet med tiotropium 5 mikrogram eller med

olodaterol 5 mikrogram (gennemsnitsbrug i dagtiden var 0,76 gange per dag for Yanimo

Respimat sammenlignet med 0,97 gange per dag for tiotropium 5 mikrogram og 0,87

gange per dag for olodaterol 5 mikrogram, p<0,0001; gennemsnitsbrug om natten var 1,24

gange per dag for Yanimo Respimat sammenlignet med 1,69 gange per dag for tiotropium

5 mikrogram og 1,52 gange per dag for olodaterol 5 mikrogram, p<0,0001).

Patient’s Global Rating

Yanimo Respimat behandlede patienter oplevede en større bedring af deres luftvejslidelse

end patienter behandlet med tiotropium 5 mikrogram eller med olodaterol 5 mikrogram,

vurderet ved hjælp af en Patient’s Global Rating (PGR) skala.

Eksacerbationer

Tiotropium 5 mikrogram har tidligere vist sig at medføre en statistisk signifikant reduktion

af risikoen for en KOL-eksacerbation sammenlignet med placebo. I de to pivotale 52 uges

studier (Studie 1 og 2) blev KOL-eksacerbationer taget med som et yderligere endepunkt. I

det kombinerede datasæt var andelen af patienter, som fik mindst én moderat/svær KOL-

eksacerbation, 27,7 % for Yanimo Respimat og 28,8 % for tiotropium 5 mikrogram

(p=0,39). Disse studier var ikke direkte designet til at vurdere virkningen af behandlinger

på KOL-eksacerbationer.

Inspiratorisk kapacitet, gener ved vejrtrækningen og fysisk udholdenhed

Virkningen af Yanimo Respimat på inspiratorisk kapacitet, gener ved vejrtrækningen og

symptom-begrænset fysisk udholdenhed blev undersøgt i tre randomiserede,

dobbeltblindede studier med KOL-patienter:

54283_spc.docx

Side 17 af 22

I de to ens 6 ugers overkrydsningsstudier med sammenligning af Yanimo Respimat

med tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrogram og placebo ved udførsel af

cykel test med konstant belastning (450 forsøgspersoner fik Yanimo Respimat) [Studie

4 og 5].

(ii)

I et 12 ugers parallelgruppestudie med sammenligning af Yanimo Respimat med

placebo ved udførsel af cykeltest med konstant belastning (139 forsøgspersoner fik

Yanimo Respimat) og ved udførsel af gangtest med konstant ganghastighed (en

undergruppe af patienter) [Studie 6].

Yanimo Respimat medførte efter 6 uger en signifikant forbedring af den inspiratoriske

kapacitet i hvile to timer efter doseringen sammenlignet med tiotropium 5 mikrogram

(Studie 4: 0,114 l, p<0,0001; Studie 5: 0,088 , p=0,0005), olodaterol 5 mikrogram

(Studie 4: 0,119 l, p<0,0001; Studie 5: 0,080 l, p=0,0015) og placebo (Studie 4: 0,244 l,

p<0,0001; Studie 5, 0,265 l, p<0,0001).

I Studie 4 og 5 medførte Yanimo Respimat efter 6 uger en signifikant forbedring af den

fysiske udholdenhed ved cykeltest sammenlignet med placebo (Studie 4: geometrisk

middelværdi af udholdenheden på 454 sekunder for Yanimo Respimat sammenlignet med

375 sekunder for placebo (en forbedring på 20,9 %, p<0,0001); Studie 5: geometrisk

middelværdi af udholdenheden på 466 sekunder for Yanimo Respimat sammenlignet med

411 sekunder for placebo (en forbedring på 13,4 %, p<0,0001)).

I Studie 6 medførte Yanimo Respimat efter 12 uger en signifikant forbedring af den fysiske

udholdenhed ved cykeltest sammenlignet med placebo (geometrisk middelværdi af

udholdenheden på 528 sekunder for Yanimo Respimat sammenlignet med 464 sekunder

for placebo (en forbedring på 13,8 %, p=0,021)).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med Yanimo Respimat i alle undergrupper af den pædiatriske

population ved kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Generel indledning

Ved samtidig administration af tiotropium og olodaterol til inhalation var de

farmakokinetiske parametre for hvert stof de samme som ved administration af hvert af de

aktive stoffer for sig.

Tiotropium og olodaterol udviser en lineær farmakokinetik i det terapeutiske interval. Ved

gentagen administration med inhalation én gang daglig blev steady state for tiotropium

opnået på dag 7. Ved inhalation én gang daglig blev steady state for olodaterol opnået efter

8 dage, og omfanget af eksponeringen blev øget op til 1,8 gange sammenlignet med en

enkeltdosis.

Generelle karakteristika for de aktive substanser efter administration af lægemidlet

Absorption

Tiotropium: Urinudskillelsesdata fra unge, raske frivillige tyder på, at ca. 33 % af dosis,

inhaleret via Respimat inhalatoren, når det systemiske kredsløb. Den absolutte

54283_spc.docx

Side 18 af 22

biotilgængelighed efter oral administration af opløsningen var 2-3 %. De maksimale

plasmakoncentrationer af tiotropium ved inhalation via Respimat inhalatoren ses efter 5-7

minutter.

Olodaterol: Hos raske frivillige blev den absolutte biotilgængelighed af olodaterol efter

inhalation estimeret til at være ca. 30 %, hvorimod den absolutte biotilgængelighed var

under 1 % efter administration af en oral opløsning. Normalt opnås de maksimale

plasmakoncentrationer af olodaterol efter inhalation af lægemidlet via Respimat

inhalatoren inden for 10 til 20 minutter.

Fordeling

Tiotropium har en plasmaproteinbinding på 72 % og et fordelingsvolumen på 32 l/kg.

Studier med rotter har påvist, at tiotropium ikke passerer blod-hjerne-barrieren i betydende

omfang.

Olodaterol har en plasmaproteinbinding på ca. 60 % og et fordelingsvolumen på 1110 l.

Olodaterol er et substrat for P-gp, OAT1, OAT3 og OCT1-transportørerne. Olodaterol er

ikke et substrat for følgende transportører: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B,

OCT2 og OCT3.

Biotransformation

Tiotropium: Graden af metabolisering er lille. Dette er påvist ved, at 74 % af en intravenøs

dosis udskilles uomdannet med urinen. Esteren tiotropium spaltes ikke-enzymatisk til

alkohol (N-metylskopin) og syre (ditienylglykolsyre), som ikke binder sig til

muskarinreceptorer. In vitro-undersøgelser af humane levermikrosomer og humane

hepatocytter tyder på, at noget af lægemidlet (<20 % af dosis efter intravenøs

administration) metaboliseres via cytokrom P450 (CYP) 2D6- og 3A4-afhængig oxidering

og efterfølgende glutation-konjugering til en række fase II-metabolitter.

Olodaterol metaboliseres i væsentlig grad ved direkte glukuronidering og ved

O-demethylering af methoxydelen efterfulgt af konjugering. Ud af de seks påviste

metabolitter er det kun det ukonjugerede demethyleringsprodukt, der binder sig til

beta

-receptorer. Efter kronisk inhalationsbehandling med den anbefalede terapeutiske

dosis eller doser op til 4 gange højere, kunne denne metabolit dog ikke påvises i plasma.

Cytokrom P450-isoenzymerne CYP2C9 og CYP2C8, med et ubetydeligt bidrag fra

CYP3A4, medvirker ved O-demethyleringen af olodaterol, mens det har vist sig, at

UGT2B7, UGT1A1, 1A7 og 1A9 isoformerne af uridindifosfatglycosyltransferase

medvirker ved dannelse af glukuronider af olodaterol.

Elimination

Tiotropium: Den totale clearance hos raske frivillige er 880 ml/min. Intravenøst

administreret tiotropium udskilles hovedsageligt uomdannet i urinen (74 %). Efter

inhalation indtil steady state Hos KOL-patienter i inhalationsbehandling og i steady-state,

er urinudskillelsen 18,6 % af dosis, mens resten, der hovedsageligt er ikke-absorberet

lægemiddel, udskilles med fæces. Den renale clearance for tiotropium overstiger den

glomerulære filtrationshastighed, hvilket tyder på aktiv udskillelse i urinen. Hos KOL-

patienter varierer den effektive halveringstid for tiotropium efter inhalation fra 27 til 45

timer.

Olodaterol: Hos raske frivillige er den totale clearance for olodaterol 872 ml/min, og den

renale clearance er 173 ml/min. Efter intravenøs administration af [

C]-mærket olodaterol

54283_spc.docx

Side 19 af 22

blev 38 % af den radioaktive dosis genfundet i urinen, og 53 % blev genfundet i fæces.

Efter intravenøs administration blev der genfundet 19 % uomdannet olodaterol i urinen.

Efter oral administration blev der kun genfundet 9 % af radioaktiviteten (0,7 % uomdannet

olodaterol) i urinen, mens størstedelen blev genfundet i fæces (84 %). Over 90 % af dosis

blev udskilt inden for 6 og 5 dage efter henholdsvis intravenøs og oral administration. Efter

inhalation udgjorde udskillelsen af uomdannet olodaterol i urinen inden for

doseringsintervallet hos raske frivillige ved steady state 5-7 % af dosis.

Plasmakoncentrationerne af olodaterol efter inhalation aftager på en multifasisk måde med

en terminal halveringstid på ca. 45 timer.

Patientkarakteristika

Tiotropium: Som forventet for alle lægemidler, der hovedsageligt udskilles renalt, sker der

ved stigende alder et fald i den renale clearance for tiotropium fra 347 ml/min hos KOL-

patienter <65 år til 275 ml/min hos KOL-patienter ≥65 år. Dette medførte ikke en

tilsvarende forøgelse af værdierne for AUC

0-6,ss

eller C

max,ss

Olodaterol: Der er foretaget en farmakokinetisk metaanalyse af data fra 2 kontrollerede

kliniske studier, der omfattede 405 KOL-patienter og 296 astmapatienter. Analysen viste,

at indvirkningen af alder, køn og vægt på den systemiske eksponering for olodaterol ikke

nødvendiggør dosisjustering.

Race

Olodaterol: Sammenligning af farmakokinetiske data inden for, og på tværs af, studier

med olodaterol påviste en tendens til en større systemisk eksponering hos japanere og

andre asiater end hos kaukasiere.

I kliniske studier med kaukasiere og asiater, med op til et års brug af olodaterol Respimat i

doser på op til det dobbelte af den anbefalede terapeutiske dosis, blev der ikke påvist nogen

bekymrende sikkerhedsmæssige forhold.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Tiotropium: Inhalation af tiotropium én gang daglig indtil steady state hos KOL-patienter

med let nedsat nyrefunktion (CL

50-80 ml/min), medførte en lidt højere AUC

0-6,ss

(mellem 1,8 og 30 % højere) og tilsvarende lidt højere C

max,ss

, sammenlignet med patienter

med normal nyrefunktion (CL

>80 ml/min). Hos personer med moderat til svært nedsat

nyrefunktion (CL

<50 ml/min) medførte intravenøs administration af tiotropium en

fordobling af den totale eksponering (82 % højere AUC

0-4t

og 52 % højere C

sammenlignet med personer med normal nyrefunktion, og dette blev bekræftet af

observationer efter inhalation af inhalationspulver i kapsler.

Olodaterol: Der var ingen klinisk betydende forøgelser af den systemiske eksponering hos

patienter med nedsat nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion

Tiotropium: Leverinsufficiens forventes ikke for at have nogen betydende indflydelse på

farmakokinetikken for tiotropium. Tiotropium udskilles hovedsageligt renalt (74 % hos

unge, raske frivillige) og via simpel, ikke-enzymatisk esterspaltning til farmakologisk

inaktive nedbrydningsprodukter.

Olodaterol: Der var ingen evidens for forskelle i eliminationen af olodaterol mellem

personer med let eller moderat nedsat leverfunktion og raske kontrolpersoner, og der var

54283_spc.docx

Side 20 af 22

heller ingen forskelle med hensyn til proteinbinding. Der er ikke udført studier på personer

med svært nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Tiotropium + olodaterol

I prækliniske undersøgelser med kombinationen tiotropium/olodaterol blev der kun set

virkninger ved eksponeringer, der anses for at overstige den maksimale humane

eksponering i væsentlig grad, og derfor vurderet til at være af lille klinisk betydning.

Tiotropium

Studier om genotoksicitet og karcinogent potentiale påviste ingen særlig risiko for

mennesker.

Skadelige virkninger på drægtighed, fosterudvikling, fødsel eller postnatal udvikling kunne

kun påvises ved dosisniveauer, der var toksiske for moderen. Tiotropiumbromid var ikke

teratogent hos rotter eller kaniner. De observerede respiratoriske (irritation) og urogenitale

(prostatitis) ændringer og reproduktionstoksicitet sås ved lokale eller systemiske

eksponeringer, der var over 5 gange højere end den terapeutiske eksponering.

Olodaterol

Studier om genotoksicitet og karcinogent potentiale påviste ingen særlig risiko for

mennesker.

Der blev set øgede incidenser af leiomyom i mesovariet hos rotter og af leiomyom og

leiomyosarkom i livmoderen hos mus, hvilket anses for en klassevirkning, der ses hos

gnavere efter langtidseksponering for høje doser af β

-agonister. Til dato er β

-agonister

ikke blevet sat i forbindelse med kræft hos mennesker.

Hos rotter forekom der ingen teratogene virkninger efter inhalation af doser på

1054 mikrogram/kg/dag (>2600 gange den humane eksponering (AUC

0-24t

) ved en dosis på

5 mikrogram). Hos drægtige NZW-kaniner medførte en dosis på 2489 mikrogram

olodaterol/kg/dag til inhalation (ca. 7130 gange den humane eksponering ved en dosis på 5

mikrogram baseret på AUC

0-24t

) en fostertoksicitet, der er karakteristisk efter beta-adrenge

receptorstimulation. Dette omfattede uensartet ossifikation, korte/bøjede knogler, delvist

åbne øjne, ganespalte og kardiovaskulære abnormiteter. Der forekom ingen betydende

virkninger ved en dosis på 974 mikrogram/kg/dag til inhalation (ca. 1353 gange den

humane eksponering ved en dosis på 5 mikrogram baseret på AUC

0-24t

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Benzalkoniumchlorid

Dinatriumedetat

Renset vand

1M saltsyre (til justering af pH)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Efter ibrugtagning: 3 måneder.

54283_spc.docx

Side 21 af 22

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke fryses.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Type og materiale for den beholder, der er i kontakt med produktet:

Opløsningen er påfyldt en polyethylen-/polypropylen-patron med et låg af polypropylen

med integreret forseglingsring af silikone. Patronen ligger inde i en cylinder af aluminium.

Hver patron indeholder 4 ml inhalationsvæske, opløsning.

Pakningsstørrelser og udstyr:

Enkeltpakning:

1 Respimat inhalator og 1 patron med medicin til 60 pust

(30 dagsdoser).

Dobbeltpakning:

2 enkeltpakninger med hver 1 Respimat inhalator og 1

patron med medicin til 60 pust (30 dagsdoser).

Tredobbelt pakning:

3 enkeltpakninger med hver 1 Respimat inhalator og 1

patron med medicin til 60 pust (30 dagsdoser).

Ottedobbelt pakning:

8 enkeltpakninger med hver 1 Respimat inhalator og 1

patron med medicin til 60 pust (30 dagsdoser).

Ikke alle pakningsstørrelser er markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Tyskland

Repræsentant

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Strødamvej 52

2100 København Ø

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

54283

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. juni 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

26. april 2017

54283_spc.docx

Side 22 af 22

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen nyheder relateret til dette produkt.