Vorikatzol

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Vorikatzol 200 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 200 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Vorikatzol 200 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 54179
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

7. december 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Vorikatzol, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29277

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Vorikatzol

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 50 mg voriconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder 44,95 mg

lactosemonohydrat.

Hver tablet indeholder 200 mg voriconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder 179,78 mg

lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

50 mg:

Hvide, 7 mm runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, præget med “VC50”

på den ene side.

200 mg:

Hvide, 15,5 x 7,9 mm ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, præget med

“VC200” på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voriconazol er et bredspektret triazol-antimykotikum, som er indiceret til følgende hos

voksne samt børn over 2 år:

Behandling af invasiv aspergillose.

Behandling af candidæmi hos non-neutropene patienter.

Behandling af fluconazol-resistente alvorlige invasive Candida-infektioner (herunder

C. krusei).

Behandling af alvorlige svampeinfektioner forårsaget af Scedosporium spp. og

Fusarium spp.

54179_spc.docx

Side 1 af 34

Vorikatzol bør fortrinsvis gives til patienter med fremadskridende, muligt livstruende

infektioner.

Profylakse mod invasive svampeinfektioner hos højrisikopatienter, der har fået allogen

hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Elektrolytforstyrrelser såsom hypokaliæmi, hypomagnesiæmi og hypokalcæmi bør

monitoreres og om nødvendigt korrigeres, før voriconazolbehandling initieres samt under

behandlingen (se pkt. 4.4).

Der kan være andre tilgængelige styrker og lægemiddelformer for voriconazol.

Behandling

Voksne

Behandling skal initieres med den specifikke startdosis enten som intravenøs eller oral

Vorikatzol for at opnå plasmakoncentrationer tæt på steady state på Dag 1. På grund af den

høje orale biotilgængelighed (96 %; se pkt. 5.2) kan man skifte mellem intravenøs og oral

administration, når det er klinisk indiceret.

Detaljeret information om dosisanbefalinger ses i følgende skema:

Intravenøst

Oralt

Patienter 40 kg og

derover

Patienter under

40 kg

Initialdosis

(i de første 24

timer)

6 mg/kg hver

12. time

400 mg hver

time

200 mg hver

time

Vedligeholdelses-

dosis (efter de

første 24 timer)

4 mg/kg 2 gange

daglig

200 mg 2 gange

daglig

100 mg 2 gange daglig

* Dette gælder også patienter på 15 år og derover

Behandlingsvarighed

Behandlingen bør være så kortvarig som muligt afhængigt af patientens kliniske og

mykologiske respons. Langtidseksponering for Vorikatzol i mere end 180 dage (6

måneder) kræver nøje vurdering af benefit/risk-forholdet (se pkt. 4.4 og 5.1).

Dosisjustering (voksne)

Hvis patientens respons på behandlingen er utilstrækkeligt, kan vedligeholdelsesdosis øges

til 300 mg 2 gange daglig ved oral administration. Hos patienter med en legemsvægt under

40 kg kan den orale dosis øges til 150 mg 2 gange daglig.

Hvis patienten ikke kan tåle behandling med den højere dosis, reduceres den orale dosis

med 50 mg ad gangen til en vedligeholdelsesdosis på 200 mg 2 gange daglig (eller 100 mg

2 gange daglig hos patienter med en legemsvægt under 40 kg).

54179_spc.docx

Side 2 af 34

Se nedenfor for profylaktisk anvendelse.

Børn (2 til <12 år) og unge med lav legemsvægt (12-14 år <50 kg)

Til unge bør Vorikatzol doseres som til børn, da disse unge i højere grad metaboliserer

voriconazol som børn end som voksne.

Den anbefalede doseringsplan er følgende:

Intravenøst

Oralt

Initialdosis

(første 24 timer)

9 mg/kg hver 12. time

Anbefales ikke

Vedligeholdelsesdosis

(efter de første 24 timer)

8 mg/kg 2 gange daglig

9 mg/kg 2 gange daglig

(maksimalt 350 mg 2

gange daglig)

NB: Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse hos 112 immunkompromitterede

pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år og 26 immunkompromitterede patienter i

aldersgruppen 12 til <17 år.

Det anbefales, at behandling initieres med intravenøs behandling, og at oral behandling

først overvejes efter signifikant klinisk bedring. Det bør bemærkes, at en dosis på 8 mg/kg

intravenøst giver en voriconazoleksponering, der er ca. 2 gange højere end den, der ses ved

9 mg/kg oralt.

De anbefalede orale børnedoseringer er baseret på studier, hvor voriconazol blev givet som

pulver til oral suspension. Bioækvivalens mellem pulver til oral suspension og tabletter er

ikke undersøgt i en børnepopulation. Tages den formodede, begrænsede gastrointestinale

transittid hos pædiatriske patienter i betragtning, kan tablettens absorption være forskellig

hos børn sammenlignet med voksne. Derfor anbefales det at bruge den orale suspension til

børn i alderen 2 til <12 år.

Øvrige unge (12-14 år og ≥ 50 kg; 15-17 år uanset legemsvægt)

Voriconazol doseres som til voksne.

Dosisjustering (børn (2- <12 år) og unge med lav legemsvægt (12-14 år og <50 kg))

Ved utilstrækkeligt behandlingsrespons kan dosis øges i trin på 1 mg/kg (eller 50 mg/trin,

hvis den maksimale orale dosis på 350 mg blev anvendt initialt). Hvis patienten ikke tåler

behandlingen, kan dosis reduceres i trin på 1 mg/kg (eller 50 mg/trin, hvis den maksimale

orale dosis på 350 mg blev anvendt initialt).

Anvendelse hos pædiatriske patienter i alderen 2-<12 år med lever- eller nyreinsufficiens

er ikke undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.2).

Profylakse hos voksne og børn

Profylakse bør påbegyndes på transplantationsdagen og kan administreres i op til 100 dage.

Profylakse bør være så kortvarig som muligt afhængigt af risikoen for udvikling af invasiv

svampeinfektion (IFI) som defineret ved neutropeni eller immunsuppression. Behandling

må kun fortsættes i op til 180 dage efter transplantationen i tilfælde af vedvarende

immunsuppression eller graft-versus-host sygdom (GvHD) (se pkt. 5.1).

54179_spc.docx

Side 3 af 34

Dosering

Den anbefalede dosering til profylakse er den samme som til behandling i de respektive

aldersgrupper. Se doseringsskemaerne ovenfor.

Profylaksevarighed

Voriconazols sikkerhed ved anvendelse i mere end 180 dage er ikke undersøgt

tilstrækkeligt i kliniske forsøg.

Profylaktisk anvendelse af voriconazol i mere end 180 dage (6 måneder) kræver nøje

vurdering af benefit/risk-forholdet (se pkt. 4.4 og 5.1).

Følgende instruktioner angår både behandling og profylakse

Dosisjustering

Dosisjustering anbefales ikke ved profylaktisk brug i tilfælde af manglende virkning eller

behandlingsrelaterede bivirkninger. I tilfælde af behandlingsrelaterede bivirkninger skal

seponering af voriconazol og anvendelse af alternative antimykotika overvejes (se pkt. 4.4

og 4.8).

Dosisjusteringer i tilfælde af samtidig administration

Phenytoin kan administreres sammen med voriconazol, hvis vedligeholdelsesdosis af

voriconazol øges fra 200 mg til 400 mg oralt to gange daglig (fra 100 mg til 200 mg oralt

to gange daglig hos patienter, der vejer mindre end 40 kg), se pkt. 4.4 og 4.5.

Kombination af voriconazol og rifabutin skal om muligt undgås. Hvis kombinationen er

strengt nødvendig, kan vedligeholdelsesdosis af voriconazol dog øges fra 200 mg til 350

mg oralt to gange daglig (fra 100 mg til 200 mg oralt to gange daglig hos patienter, der

vejer mindre end 40 kg), se pkt. 4.4 og 4.5.

Efavirenz kan administreres sammen med voriconazol, hvis vedligeholdelsesdosis af

voriconazol øges til 400 mg hver 12. time, og efavirenz-dosis reduceres med 50 %, dvs. til

300 mg en gang daglig. Når behandlingen med voriconazol stoppes, skal den initiale

efavirenz-dosis genoptages (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre patienter

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af oralt indgivet voriconazol er ikke påvirket af nedsat nyrefunktion.

Derfor er dosisjustering ikke nødvendig for oral dosering hos patienter med mild til svær

nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Voriconazol hæmodialyseres med en clearance på 121 ml/min. En hæmodialysesession på

4 timer fjerner ikke en tilstrækkelig mængde voriconazol til at berettige en dosisjustering.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med mild til moderat levercirrose (Child-Pugh klasse A og B), der får

voriconazol, anbefales standard initialdosis, mens vedligeholdelsesdosis halveres (se pkt.

5.2).

54179_spc.docx

Side 4 af 34

Voriconazol er ikke undersøgt hos patienter med svær kronisk levercirrose (Child-Pugh

klasse C).

Der findes begrænsede data om sikkerheden af Vorikatzol til patienter med unormale

leverfunktionsværdier (aspartat-aminotransferase (ASAT), alanin-aminotransferase

(ALAT), alkalisk fosfatase (AP) eller total-bilirubin > 5 gange den øvre normalgrænse).

Voriconazol har været forbundet med forhøjede levertal og kliniske tegn på leverskade,

såsom gulsot og må kun anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, hvis fordelen

opvejer den potentielle risiko. Patienter med svær leverinsufficiens skal omhyggeligt

monitoreres for lægemiddeltoksicitet (se pkt. 4.8).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt af Vorikatzol til børn under 2 år er ikke fastlagt. Tilgængelige data er

beskrevet i pkt. 4.8 og 5.1, men der kan ikke gives doseringsanbefalinger.

Administration

Vorikatzol filmovertrukne tabletter skal tages mindst 1 time før eller 1 time efter et måltid.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Samtidig administration af CYP3A4-substraterne terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid

eller quinidin, da øgede plasmakoncentrationer af disse lægemidler kan medføre forlænget

QTc og i sjældne tilfælde torsades de pointes (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af rifampicin, carbamazepin og phenobarbital, da disse lægemidler

sandsynligvis reducerer plasmakoncentrationer af voriconazol signifikant (se pkt. 4.5).

Administration af standarddoser af voriconazol sammen med efavirenz-doser på 400 mg 1

gang daglig eller derover er kontraindiceret, da efavirenz ved disse doser reducerer

plasmakoncentrationen af voriconazol signifikant hos raske forsøgspersoner. Voriconazol

øger også plasmakoncentrationen af efavirenz signifikant (se pkt. 4.5, for lavere doser se

pkt. 4.4).

Samtidig administration af højdosis ritonavir (400 mg og derover 2 gange daglig), da

ritonavir ved denne dosis reducerer plasmakoncentrationen af voriconazol signifikant hos

raske forsøgspersoner (se pkt. 4.5, for lavere doser se pkt. 4.4).

Samtidig administration af sekalealkaloider (ergotamin, dihydroergotamin), som er

CYP3A4- substrater, da øgede plasmakoncentrationer af disse lægemidler kan medføre

ergotisme (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af sirolimus, da voriconazol sandsynligvis vil øge

plasmakoncentrationer af sirolimus signifikant (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af perikon (se pkt. 4.5).

54179_spc.docx

Side 5 af 34

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Forsigtighed tilrådes, når Vorikatzol gives til patienter, der er overfølsomme over for andre

azoler (se også pkt. 4.8).

Kardiovaskulære forsigtighedsregler

Voriconazol har været forbundet med forlængelse af QTc-intervallet. Hos patienter med

risikofaktorer, som f.eks. kardiotoksisk kemoterapi i anamnesen, kardiomyopati,

hypokaliæmi og samtidig administration af medicin, der kan have været medvirkende

årsag, er der set sjældne tilfælde af torsades de pointes, hvis de er i behandling med

voriconazol. Voriconazol bør indgives med forsigtighed hos patienter med potentiel

proarytmiske tilstande, såsom:

Kongenital eller erhvervet QTc-forlængelse.

Kardiomyopati, især hvis hjerteinsufficiens er tilstede.

Sinusbradykardi.

Eksisterende symptomatiske arytmier.

Samtidig administration af medicin, der er kendt for at forlænge QTc-intervallet.

Elektrolytforstyrrelser såsom hypokaliæmi, hypomagnesæmi og hypokalcæmi bør

monitoreres og om nødvendigt korrigeres, før voriconazolbehandling initieres og under

behandlingen (se pkt. 4.2). Der er udført et klinisk studie hos raske frivillige

forsøgspersoner, hvor effekten af voriconazolbehandling med enkeltdoser op til 4 gange

den sædvanlige daglige dosis blev undersøgt på QTc-intervallet. Ingen forsøgspersoner

oplevede, at intervallet oversteg den potentielle kliniske relevante grænse på 500 msek. (se

pkt. 5.1).

Levertoksicitet

Der har i kliniske studier været tilfælde af alvorlige hepatiske reaktioner under behandling

med voriconazol (herunder klinisk hepatitis, cholestasis og fulminant leversvigt, som førte

til dødsfald). Hepatiske reaktioner opstod primært hos patienter med andre alvorlige

tilgrundliggende sygdomme (først og fremmest malign hæmatologisk sygdom).

Forbigående hepatiske reaktioner, herunder hepatitis og gulsot, er set blandt patienter uden

andre erkendte risikofaktorer. Leverinsufficiens har som regel været reversibel ved

seponering af behandling (se pkt. 4.8).

Monitorering af leverfunktionen

Patienter, der behandles med Vorikatzol, skal monitoreres nøje for levertoksicitet. Den

kliniske overvågning bør omfatte laboratorievurdering af leverfunktionen (specifikt ASAT

og ALAT) ved initiering af Vorikatzol-behandling og mindst én gang om ugen i den første

behandlingsmåned. Behandlingsvarigheden bør være så kortvarig som muligt, men hvis

behandlingen fortsættes på grundlag af en risk-benefit-vurdering (se pkt. 4.2), kan

monitoreringsfrekvensen reduceres til én gang om måneden, hvis der ikke er ændringer i

leverfunktionsværdierne.

Hvis leverfunktionsværdierne forhøjes mærkbart, bør Vorikatzol seponeres, medmindre

fortsat anvendelse kan forsvares på grundlag af en medicinsk vurdering af risk-benefit-

forholdet for patienten.

Leverfunktionen bør monitoreres hos både børn og voksne.

54179_spc.docx

Side 6 af 34

Synsrelaterede bivirkninger

Der er rapporteret om langvarige synsrelaterede bivirkninger, herunder sløret syn,

betændelse i synsnerven og papilødem (se pkt. 4.8).

Nyrerelaterede bivirkninger

Der er observeret akut nyresvigt hos svært syge patienter i behandling med Vorikatzol.

Patienter, der behandles med voriconazol, vil ofte samtidig være i behandling med

nefrotoksisk medicin og vil have samtidige tilstande, der kan medføre nedsat nyrefunktion

(se pkt. 4.8).

Monitorering af nyrefunktionen

Patienter bør monitoreres med henblik på udvikling af abnorm nyrefunktion. Dette bør

omfatte laboratorievurderinger, især serumkreatinin.

Monitorering af pancreasfunktionen

Patienter, især børn med risikofaktorer for akut pancreatitis (f.eks. nylig kemoterapi,

hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)) bør monitoreres tæt under Vorikatzol-

behandling. Kontrol af serumamylase eller -lipase bør overvejes under disse forhold.

Dermatologiske bivirkninger

Patienter i behandling med Vorikatzol har udviklet eksfoliative kutanreaktioner, såsom

Stevens-Johnsons syndrom. Hvis en patient udvikler udslæt, bør den pågældende

monitoreres nøje og Vorikatzol seponeres, hvis læsionen progredierer.

Derudover har Vorikatzol været forbundet med fototoksicitet, herunder reaktioner som

efelider, lentigo, aktinisk keratose og pseudoporfyri. Det anbefales, at alle patienter,

herunder også børn, undgår udsættelse for sollys under Vorikatzol-behandling. Beskyttelse

i form af tøj og solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF) bør anvendes.

Langtidsbehandling

Langtidseksponering (behandling eller profylakse) i mere end 180 dage (6 måneder)

kræver nøje vurdering af benefit/risk-forholdet, og lægen bør derfor overveje at begrænse

eksponeringen for Vorikatzol (se pkt. 4.2 og 5.1). Der er rapporteret følgende alvorlige

bivirkninger i forbindelse med langtidsbehandling med Vorikatzol:

Planocellulært karcinom i huden er rapporteret hos patienter, hvoraf nogle tidligere har

rapporteret fototoksiske reaktioner. Hvis der opstår fototoksiske reaktioner, bør der søges

multidisciplinær rådgivning, og patienten bør henvises til dermatolog. Seponering af

Vorikatzol og anvendelse af alternative antimykotika bør overvejes. Hvis behandling med

Vorikatzol fortsættes på trods af forekomsten af fototoksicitetsrelaterede læsioner, bør der

udføres systematisk og regelmæssig dermatologisk evaluering med henblik på tidlig

påvisning og behandling af præmaligne læsioner. Vorikatzol bør seponeres, hvis der

påvises præmaligne hudlæsioner eller planocellulært karcinom.

Non-infektiøs periostitis med forhøjede fluorid- og alkalisk fosfataseniveauer er set hos

transplanterede patienter. Hvis en patient oplever knoglesmerter, og radiologiske

undersøgelser peger på periostitis, bør der søges multidisciplinær rådgivning og seponering

af Vorikatzol bør overvejes.

54179_spc.docx

Side 7 af 34

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt hos børn under 2 år er ikke undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.1). Voriconazol

er indiceret til pædiatriske patienter på 2 år eller ældre. Der blev observeret en højere

frekvens af leverenzymstigninger hos den pædiatriske population (se pkt. 4.8).

Leverfunktionen bør monitoreres hos både børn og voksne. Hos pædiatriske patienter i

alderen 2 til <12 år, med malabsorption og meget lav legemsvægt, for deres alder, kan oral

biotilgængelighed være begrænset. I dette tilfælde anbefales intravenøs administration af

voriconazol.

Hyppigheden af fototoksiske reaktioner er højere hos den pædiatriske population. Da der er

rapporteret en udvikling i retning af planocellulært karcinom (SCC), kan strenge

beskyttelsesforanstaltninger mod lys være påkrævet for denne patientpopulation. Børn, der

oplever fotoældningsskader som lentigines eller efelider, anbefales at undgå solen, ligesom

dermatologisk opfølgning anbefales, også efter behandlingen er seponeret.

Profylakse

I tilfælde af behandlingsrelaterede bivirkninger (hepatotoksicitet, alvorlige hudreaktioner,

herunder fototoksicitet og planocellulært karcinom, alvorlige eller langvarige

synsforstyrrelser og periostitis) skal seponering af voriconazol og anvendelse af alternative

antimykotika overvejes.

Phenytoin (CYP2C9-substrat og potent CYP-induktor)

Omhyggelig monitorering af phenytoinniveauer anbefales ved samtidig administration af

voriconazol. Samtidig behandling med voriconazol og phenytoin bør undgås, medmindre

fordelen opvejer risikoen (se pkt. 4.5).

Efavirenz (CYP-induktor; CYP3A4-hæmmer og -substrat)

Når voriconazol anvendes samtidigt med efavirenz, bør dosis af voriconazol øges til 400

mg hver 12. time, og efavirenz-dosis bør nedsættes til 300 mg hvert 24. time (se pkt. 4.2,

4.3 og 4.5).

Rifabutin (potent CYP-induktor)

Omhyggelig monitorering af fuldt blodbillede og bivirkninger til rifabutin (f.eks.

regnbuehinde- betændelse) anbefales, når rifabutin administreres samtidigt med

voriconazol. Samtidig behandling med voriconazol og rifabutin bør undgås, medmindre

fordelen opvejer risikoen (se pkt. 4.5).

Ritonavir (potent CYP-induktor; CYP3A4-hæmmer og -substrat)

Samtidig administration af voriconazol og lavdosis ritonavir (100 mg 2 gange daglig) bør

undgås, medmindre en vurdering af benefit/risk forholdet for patienten retfærdiggør brugen

af voriconazol (se pkt. 4.3 og 4.5).

Everolimus (CYP3A4-substrat, P-glykoprotein-(P-gp) substrat)

Samtidig administration af voriconazol og everolimus anbefales ikke, fordi voriconazol

antages at øge koncentrationen af everolimus signifikant. Der foreligger ikke tilstrækkelige

data til at give doseringsanbefalinger i denne situation (se pkt. 4.5).

Methadon (CYP3A4-substrat)

Hyppig monitorering af bivirkninger og toksicitet i forbindelse med methadon, herunder

QTc- forlængelse, anbefales ved samtidig administration af voriconazol, da

54179_spc.docx

Side 8 af 34

methadonniveauer stiger efter samtidig administration af voriconazol. Dosisreduktion af

methadon kan være nødvendig (se pkt. 4.5).

Korttidsvirkende opiater (CYP3A4-substrat)

Dosisreduktion af alfentanil, fentanyl og andre korttidsvirkende opiater, der har samme

struktur som alfentanil, og som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. sufentanil) bør overvejes

ved samtidig administration af voriconazol (se pkt. 4.5). Når alfentanil administreres

samtidig med voriconazol forlænges alfentanils halveringstid 4 gange, og i et uafhængigt,

publiceret studie, resulterede samtidig behandling med voriconazol og fentanyl i en

forhøjelse af gennemsnitligt AUC

0-∞

for fentanyl. Hyppig monitorering for opiat-

relaterede bivirkninger (herunder længere monitorering af respirationen) kan derfor være

nødvendig.

Langtidsvirkende opiater (CYP3A4-substrat)

Dosisreduktion af oxycodon og andre langtidsvirkende opiater, som metaboliseres af

CYP3A4 (f.eks. hydrocodon) bør overvejes ved samtidig administration af voriconazol.

Hyppig monitorering for opiat- relaterede bivirkninger kan være nødvendig (se pkt. 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- og CYP3A4-hæmmer)

Samtidig administration af oral voriconazol og oral fluconazol hos frivillige, raske

forsøgspersoner resulterede i en signifikant stigning i C

og AUC

for voriconazol.

Hvilken dosisreduktion og/eller ændring i doseringsfrekvens af voriconazol og fluconazol,

der vil eliminere denne virkning, er ikke fastlagt. Monitorering for voriconazol-relaterede

bivirkninger anbefales, hvis voriconazol anvendes sekventielt efter fluconazol (se pkt. 4.5).

Vorikatzol tabletter indeholder lactose, og bør ikke gives til patienter med sjældne arvelige

problemer med galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose-galactosemal-

absorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Voriconazol metaboliseres af og hæmmer aktiviteten af cytochrom P450-isoenzymerne

CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4. Hæmmere eller induktorer af disse isoenzymer kan give

henholdsvis en stigning eller et fald i voriconazol-plasmakoncentrationerne og der er

potentiale for, at voriconazol øger plasmaniveauerne for stoffer, der metaboliseres af disse

CYP450-isoenzymer.

Medmindre andet er specificeret, er lægemiddelinteraktionsstudierne udført hos raske

voksne mandlige forsøgspersoner ved anvendelse af oral voriconazol på 200 mg 2 gange

daglig indtil steady state. Disse resultater er relevante for andre populationer og

administrationsveje.

Voriconazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der samtidig tager medicin, som

er kendt for at forlænge QTc-intervallet. Hvis der også er en mulighed for, at voriconazol

øger plasmaniveauerne af substanser, der metaboliseres af CYP3A4-isoenzymer (visse

antihistaminer, quinidin, cisaprid, pimozid), er samtidig administration kontraindiceret (se

neden for og pkt. 4.3).

Interaktionsskema

Interaktionerne mellem voriconazol og andre lægemidler er anført i følgende skema (1

gang daglig som ”QD”, 2 gange daglig som ”BID”, 3 gange daglig som ”TID” og ikke

fastlagt som ”ND”). Pilens retning for hver farmakokinetisk parameter er baseret på 90%

54179_spc.docx

Side 9 af 34

konfidensinterval af det geometriske gennemsnitlige ratio, indenfor (↔), under (↓) eller

over (↑) grænserne 80-125%. En asterisk (*) indikerer en to-vejs interaktion. AUC

, AUC

og AUC

0-∞

angiver de respektive arealer under plasmakoncentrationstidskurven inden for et

dosisinterval, til den sidst kvantificerbare måling samt fra tiden 0 til uendelig.

Interaktionerne i skemaet er listet i følgende orden: kontraindikationer, interaktioner der

kræver justering af dosis og omhyggelig klinisk og/eller biologisk monitorering og sluttelig

interaktioner, der ikke har farmakologisk relevans, men kan være af klinisk interesse.

Lægemiddel

[Interaktionsmekanisme]

Interaktion

Geometrisk gennemsnitlig

ændring (%)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

Astemizol, cisaprid, pimozid,

quinidin og terfenadin

[CYP3A4-substrater]

Selvom det ikke er undersøgt

kan forøgede

plasmakoncentrationer af

disse lægemidler føre til QTc

forlængelse og i sjældne

tilfælde torsades de pointes.

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Carbamazepin og langtids-

virkende benzodiazepiner

(f.eks. phenobarbital,

mephobarbital) [potente CYP-

induktorer]

Selvom det ikke er undersøgt

er det sandsynligt, at

carbamazepin og

langtidsvirkende

benzodiazepiner kan

nedsætte voriconazol

plasmakoncentrationer

signifikant.

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Efavirenz (en non-nukleosid

reverse transcriptase-hæmmer)

[CYP-induktor; CYP3A4-

hæmmer og -substrat]

Efavirenz 400 mg QD,

administreret sammen med

voriconazol 200 mg BID

Efavirenz 300 mg QD,

administreret sammen med

voriconazol 400 mg BID*

Efavirenz C

↑ 38%

Efavirenz AUC

↑ 44%

Voriconazol C

↓ 61%

Voriconazol AUC

↓ 77%

Sammenlignet med efavirenz

600 mg QD,

Efavirenz C

Efavirenz AUC

↑ 17%

Sammenlignet med

voriconazol 200 mg BID,

Voriconazol C

↑ 23%

Voriconazol AUC

↓ 7%

Standarddoser af voriconazol

sammen med efavirenz-doser

på 400 mg QD eller derover er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Voriconazol kan administreres

sammen med efavirenz hvis

voriconazol vedligeholdelses-

dosis øges til 400 mg BID og

efavirenz dosis reduceres til

300 mg QD. Når voriconazol-

behandling standses bør

initialdosis af efavirenz

genoptages (se pkt. 4.2 og 4.4).

Sekalealkaloider (f.eks.

ergotamin og

dihydroergotamin) [CYP3A4-

substrater]

Selvom det ikke er undersøgt

er det sandsynligt, at

voriconazol øger

plasmakoncentrationen af

sekalealkaloider og medfører

ergotisme.

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

54179_spc.docx

Side 10 af 34

Rifabutin

[potent CYP450-induktor]

300 mg QD

300 mg QD (administeret

sammen med voriconazol 350

mg BID)*

300 mg QD (administreret

sammen med voriconazol 400

mg BID)*

Voriconazol C

↓ 69%

Voriconazol AUC

↓ 78%

Sammenlignet med

voriconazol 200 mg BID,

Voriconazol C

↓ 4%

Voriconazol AUC

↓ 32%

Rifabutin C

↑ 195%

Rifabutin AUC

↑ 331%

Sammenlignet med

voriconazole 200 mg BID,

Voriconazol C

↑ 104%

Voriconazol AUC

↑ 87%

Samtidig administration af

voriconazol og rifabutin skal

undgås, medmindre fordelen

ved behandling udvejer

risikoen. Vedligeholdelsesdosis

af voriconazol kan øges til

5 mg/kg i.v. BID eller fra

200 mg til 350 mg oralt BID

(100 mg til 200 mg oralt BID

hos patienter der vejer mindre

end 40 kg) (se pkt. 4.2).

Omhyggelig monitorering af

alle blodværdier og

bivirkninger over for rifabutin

(f.eks.

regnbuehindebetændelse)

anbefales, når rifabutin

administreres sammen med

voriconazol.

Rifampicin (600 mg QD)

[potent CYP450 induktor]

Voriconazol C

↓ 93%

Voriconazol AUC

↓ 96%

Kontraindiceret (se pkt.

4.3)

Ritonavir (proteasehæmmer)

[potent CYP450-induktor;

CYP3A4-hæmmer og substrat]

Høj-dosis (400 mg

BID)

Lav-dosis (100 mg

BID)*

Ritonavir C

og AUC

Voriconazol C

↓ 66%

Voriconazol AUC

↓ 82%

Ritonavir C

↓ 25%

Ritonavir AUC

↓13%

Voriconazol C

↓ 24%

Voriconazol AUC

↓ 39%

Samtidig administration af

voriconazol og høj-dosis

ritonavir (400 mg og derover

BID) er kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Samtidig administration af

voriconazol og lav-dosis

ritonavir (100 mg BID) bør

undgås, medmindre en

evaluering af fordele og

ulemper for patienten vil

retfærdiggøre anvendelse af

voriconazol.

Perikon

[CYP450-induktor; P- gp

induktor]

300 mg TID (administreret

sammen med voriconazol 400

mg enkeltdosis)

I et uafhængigt publiceret

studie, Voriconazol AUC

0-∞

↓ 59%

Kontraindiceret (se pkt.

4.3)

Everolimus

[CYP3A4-substrat, P-gp

substrat]

Selvom det ikke er undersøgt

er det sandsynligt, at

voriconazol øger

Samtidig administration af

voriconazol og everolimus

anbefales ikke, da voriconazol

54179_spc.docx

Side 11 af 34

plasmakoncentrationen af

everolimus.

forventes at kunne øge

everolimus

plasmakoncentrationen

signifikant (se pkt. 4.4).

Fluconazol (200 mg QD)

[CYP2C9-, CYP2C19- og

CYP3A4-hæmmer]

Voriconazol C

↑ 57%

Voriconazol AUC

↑ 79%

Fluconazol C

Fluconazol AUC

Evt. reduceret dosis og/eller

frekvens af voriconazol og

fluconazol, der ville eliminere

denne virkning er ikke fastlagt.

Hvis voriconazol anvendes

sekventielt efter fluconazol

anbefales det, at der

monitoreres for

voriconazolrelaterede

bivirkninger.

Phenytoin

[CYP2C9-substrat og potent

CYP450- induktor]

300 mg QD

300 mg QD (administreret

sammen med voriconazol 400

mg BID)*

Voriconazol C

↓ 49%

Voriconazol AUC

↓ 69%

Phenytoin C

↑ 67%

Phenytoin AUC

↑ 81%

Sammenlignet med

voriconazol 200 mg BID,

Voriconazol C

↑ 34%

Voriconazol AUC

↑ 39%

Samtidig anvendelse af vori-

conazol og phenytoin bør

undgås, medmindre fordelene

opvejer ulemperne. Det

anbefales, at

plasmakoncentrationer af

phenytoin monitoreres

omhyggeligt.

Phenytoin kan gives samtidigt

med voriconazol, hvis

vedligeholdelsesdosis af

voriconazol øges til 5 mg/kg

i.v. BID eller fra 200 mg til 400

mg per-oralt BID,

(100 mg til 200 mg per-oralt

BID hos patienter, der vejer

mindre end 40 kg) (se pkt. 4.2).

Antikoagulantia

Warfarin (30 mg enkelt-dosis,

administeret sammen med 300

mg BID voriconazol)

[CYP2C9-substrat]

Andre orale coumariner (f.eks.

phenprocoumon,

acenocoumarol) [CYP2C9- og

CYP3A4- substrater]

Protrombintid blev

maksimalt øget ca. 2 gange.

Selvom det ikke er

undersøgt, er der mulighed

for at voriconazol kan øge

plasmakoncentrationerne af

coumariner, der kan medføre

forlænget protrombintid.

Tæt monitorering af

protrombintid eller andre

passende antikoagulationstest

anbefales og dosis af antikoa-

gulantia bør tilsvarende

justeres.

Benzodiazepiner (f.eks.

midazolam, triazolam,

alprazolam) [CYP3A4-

substrater]

Selvom det ikke er undersøgt

klinisk, er det sandsynligt, at

voriconazol kan øge

plasmakoncentrationerne af

benzodiazepiner, der

metaboliseres af CYP3A4 og

Dosisreduktion af benzo-

diazepiner bør overvejes.

54179_spc.docx

Side 12 af 34

forlænge den sedative

virkning.

Immunosupprimerende midler

[CYP3A4-substrater]

Sirolimus (2 mg enkeltdosis)

Ciclosporin (hos stabile

nyretransplanterede patienter,

der er i kronisk ciclosporin-

behandling))

Tacrolimus (0,1 mg/kg

enkeltdosis)

I et uafhængigt publiceret

studie, Sirolimus C

↑ 6.6-

gange

Sirolimus AUC

0-∞

gange

Ciclosporin C

↑ 13%

Ciclosporin AUC

↑ 70%

Tacrolimus C

↑ 117%

Tacrolimus AUC

221%

Samtidig administration af

voriconazol og sirolimus er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Når voriconazolbehandling

startes hos patienter, der

allerede får ciclosporin

anbefales det, at

ciclosporindosis halveres og

ciclosporinkoncentrationerne

monitoreres nøje. Forhøjede

ciclosporinkoncentrationer har

været forbundet med

nefrotoksicitet. Når voriconazol

seponeres skal ciclosporin-

koncentrationerne monitoreres

nøje og dosis om nødvendigt

justeres.

Når voriconazolbehandling

startes hos patienter, der

allerede får tacrolimus

anbefales det, at

tacrolimusdosis reduceres til en

tredjedel af det oprindelige og

tacrolimuskoncentrationerne

monitoreres nøje. Forhøjede

tacrolimuskoncentrationer har

været forbundet med

nefrotoksicitet. Når voriconazol

seponeres skal tacrolimus-

koncentrationerne monitoreres

nøje og dosis om nødvendigt

justeres.

Langtidsvirkende opiater

[CYP3A4-substrater]

Oxycodon (10 mg enkeltdosis)

I et uafhængigt publiceret

studie, Oxycodon C

↑ 1.7-

gange

Oxycodon

0-∞

↑ 3.6-

gange

Dosisreduktion af oxycodon og

andre langtidsvirkende opiater,

der metaboliseres af CYP3A4

(f.eks. hydrocodon) bør

overvejes. Hyppig

monitorering for

opioidrelaterede bivirkninger

kan være nødvendig.

Methadon (32-100 mg QD)

[CYP3A4-substrat]

R-methadon (aktiv) C

R-methadon (aktiv) AUC

Hyppig monitorering for

methadon-relaterede

bivirkninger og toksicitet,

54179_spc.docx

Side 13 af 34

S-methadon C

↑ 65%

S-methadon AUC

↑ 103%

herunder forlængelse af QTc-

intervallet, anbefales. Dosis-

reduktion af methadone kan

være nødvendig.

Non-Steroidal Anti-

Inflammatory Drugs (NSAIDs)

[CYP2C9-substrater]

Ibuprofen (400 mg enkeltdosis)

Diclofenac (50 mg enkeltdosis)

S-Ibuprofen C

↑ 20%

S-Ibuprofen AUC

0-∞

↑ 100%

Diclofenac C

↑ 114%

Diclofenac AUC

0-∞

↑ 78%

Hyppig monitorering for

NSAID-relaterede bivirkninger

og toksicitet anbefales. Dosis-

reduktion af NSAID kan blive

nødvendig.

Omeprazol (40 mg QD)*

[CYP2C19-hæmmer;

CYP2C19- og CYP3A4-

substrat]

Omeprazol C

↑ 116%

Omeprazol AUC

↑ 280%

Voriconazol C

↑ 15%

Voriconazol AUC

↑ 41%

Andre protonpumpe-

hæmmere, som er

CYP2C19-substrater kan

også blive hæmmet af

voriconazol og kan medføre

forhøjede

plasmakoncentrationer af

disse lægemidler.

Dosisjustering af voriconazol

anbefales ikke.

Når voriconazolbehandling

startes hos patienter, der

allerede får omeprazoldoser på

40 mg eller derover anbefales

det, at omeprazoldosis

halveres.

Oral anticonception*

[CYP3A4-substrat; CYP2C19-

hæmmer]

Norethisteron/ethinylestradiol

(1 mg/0,035 mg QD)

Ethinylestradiol C

↑ 36%

Ethinylestradiol AUC

61% Norethisteron C

15% Norethisteron AUC

53% Voriconazol C

14% Voriconazol AUC

Monitorering for bivirkninger

relateret til oral antikonception

udover bivirkninger relateret til

voriconazol anbefales.

Korttidsvirkende opiater

[CYP3A4-substrater]

Alfentanil (20 mikrog/kg

enkeltdosis, administreret

sammen med naloxon)

Fentanyl (5 mikrog/kg

enkeltdosis)

I et uafhængigt publiceret

studie, Alfentanil AUC

0-∞

↑ 6-gange

I et uafhængigt publiceret

studie, Fentanyl AUC

0-∞

1,34-gange

Det bør overvejes, at reducere

dosis af alfentanil, fentanyl

samt andre korttidsvirkende

opiater, hvis struktur ligner

alfentanil og metaboliseres af

CYP3A4 (f.eks. sufentanil).

Udvidet og hyppig

monitorering for

vejrtrækningsdepression og

andre opioidrelaterede

bivirkninger anbefales.

Statiner (f.eks. lovastatin)

[CYP3A4-substrater]

Selvom det ikke er undersøgt

klinisk er det sandsynligt, at

voriconazol kan forøge

plasmakoncentrationer af

statiner, der metaboliseres af

CYP3A4 og føre til

Det bør overvejes at reducere

statindosis

54179_spc.docx

Side 14 af 34

rabdomyolyse

Sulfonylurinstof (f.eks. tolbu-

tamid, glipizid, glyburid)

[CYP2C9-substrater]

Selvom det ikke er undersøgt

er det sandsynligt, at

voriconazol kan forøge

plasmakoncentrationerne af

sulfonylurinstof og forårsage

hypoglykæmi.

Omhyggelig monitorering af

blodglucose anbefales. Dosis-

reduktion af sulfonylurinstof

bør overvejes.

Vinkaalkaloider (f.eks.

vincristin og vinblastin)

[CYP3A4-substrater]

Selvom det ikke er undersøgt

er det sandsynligt, at

voriconazol kan forøge

plasmakoncentrationerne af

vinkaalkaloider og forårsage

neurotoksicitet.

Dosisreduktion af

vinkaalkaloider bør overvejes.

Andre hiv-proteasehæmmere

(f.eks. saquinavir, amprenavir

og nelfinavir)*

[CYP3A4-substrater og

-hæmmere]

Ikke undersøgt klinisk.

Studier in vitro viser at

voriconazol kan hæmme

metaboliseringen af

hivproteasehæmmerne og

metaboliseringen af

voriconazol kan også blive

hæmmet af hiv-protease-

hæmmere.

Omhyggelig monitorering for

tilfælde af toksicitet og/eller

mangel på effekt og

dosisjustering kan blive

nødvendig

Andre non-nucleosid reverse

transcriptase-hæmmer (NNRTI)

(f.eks. delavirdin, nevirapin)*

[CYP3A4-substrater,

-hæmmere eller CYP450-

induktorer]

Ikke undersøgt klinisk.

Studier in vitro viser at

metaboliseringen af

voriconazol kan blive

hæmmet af NNRTI og

voriconazol kan hæmme

metaboliseringen af NNRTI.

Resultaterne fra efavirenz’

virkning på voriconazol

tyder på at metaboliseringen

af voriconazol kan blive

induceret af NNRTI.

Omhyggelig monitorering for

tilfælde af toksicitet og/eller

mangel på effekt og

dosisjustering kan blive

nødvendig.

Cimetidin (400 mg BID)

[non-specifik CYP450-hæmmer

og øger gastrisk pH]

Voriconazol C

↑ 18%

Voriconazol AUC

↑ 23%

Digoxin (0,25 mg QD)

[P-gp-substrat]

Digoxin

Digoxin AUC

Ingen dosisjustering

Indinavir (800 mg TID)

[CYP3A4-hæmmer og substrat]

Indinavir

Indinavir AUC

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Ingen dosisjustering

Macrolidantibiotika

Erythromycin (1 g BID)

[CYP3A4-hæmmer]

Azithromycin (500 mg QD)

Voriconazol C

og AUC

Voriconazol C

Ingen dosisjustering

54179_spc.docx

Side 15 af 34

Voriconazols virkning på

både erythromycin og

azithromycin er ukendt.

Mycophenolsyre

(1 g

enkeltdosis)

[UDP-glucuronyl transferase

substrate]

Mycophenolsyre

Mycophenolsyre AUC

Ingen dosisjustering

Prednisolon (60 mg

enkeltdosis)

[CYP3A4-substrat]

Prednisolon C

↑ 11%

Prednisolon AUC

0-∞

Ingen dosisjustering

Ranitidin (150 mg BID)

[øger gastrisk pH]

Voriconazol C

og AUC

Ingen dosisjustering

54179_spc.docx

Side 16 af 34

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier viste ikke nedsat fertilitet hos han- og hunrotter (se pkt. 5.3)

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder bør altid anvende effektiv antikonception under behandlingen.

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelig data fra anvendelse af Vorikatzol til gravide kvinder.

Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for

mennesker er ukendt.

Vorikatzol må ikke anvendes under graviditet, medmindre den forventede fordel for

moderen klart opvejer den potentielle risiko for fostret.

Amning

Udskillelsen af voriconazol i mælk er ikke undersøgt. Amning skal ophøre ved initiering af

behandling med Vorikatzol.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning

Vorikatzol kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i moderat

grad. Det kan forårsage forbigående og reversible ændringer af synet, herunder sløret,

ændret/forøget visuel perception og/eller fotofobi.

Patienter skal undgå mulige farlige handlinger, såsom at føre bil eller betjene maskiner,

mens de har disse symptomer.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofil

Sikkerhedsprofilen for voriconazol hos voksne er baseret på en integreret

sikkerhedsdatabase med data fra mere end 2.000 personer (herunder 1.603 voksne patienter

i terapeutiske studier og 270 voksne i profylaksestudier). Databasen repræsenterer en

heterogen population indeholdende patienter med maligne hæmatologiske sygdomme, hiv-

inficerede patienter med øsofageal candidiasis og refraktære svampeinfektioner, non-

neutropene patienter med candidæmi eller aspergillosis og raske forsøgspersoner.

De hyppigst rapporterede bivirkninger var synsnedsættelse, pyreksi, udslæt, opkastning,

kvalme, diarré, hovedpine, perifere ødemer, abnorme leverfunktionstests, åndedrætsbesvær

og abdominalsmerter.

Bivirkningernes sværhedsgrad var generelt milde til moderate. Der sås ikke klinisk

signifikante forskelle, når sikkerhedsdata blev analyseret i relation til alder, race eller køn.

Bivirkninger i tabelform

Da størstedelen af studierne var ublindede, er alle kausale bivirkninger, hvor der er en

mulig årsagssammenhæng, og deres hyppighedskategorier hos 1.873 voksne fra

sammenlagte terapeutiske studier (1.603) og profylaksestudier (270) anført efter

54179_spc.docx

Side 17 af 34

systemorganklasse i tabellen nedenfor.

Bivirkningsfrekvenser er angivet som: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 to

<1/10); ikke almindelig (≥1/1,000 to <1/100); sjælden (≥1/10,000 to <1/1,000); meget

sjælden (<1/10,000); og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste er anført først.

Bivirkninger rapporteret hos personer, der fik voriconazol:

Systemorgan

-klasse

Meget

almindelig

≥1/10

Almindelig

≥1/100 til

<1/10

Ikke

almindelig

≥1/1.000 til

<1/100

Sjælden

≥1/10.000 til

<1/1.000

Hyppighed ikke

kendt (kan ikke

estimeres ud fra

forhåndenværen

de data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

sinusitis

pseudomembran

øs colitis

Benigne,

maligne og

uspecificered

e tumorer

(inkl. cyster

og polypper)

Planocellulært

karcinom*

Blod og

lymfesystem

agranulocy-

tose

, pancy-

topeni, trom-

bocytopeni

leukopeni,

anæmi

knoglemarvssvi

lymfadenopati,

eosinofili

dissemineret

intravaskulæ

r koagulation

Immunsystem

overfølsomheds

reaktioner

anafylaktoid

reaktion

Det endokrine

system

binyrebark-

insufficiens,

hypotyreose

hypertyreose

Metabolisme

og ernæring

perifert ødem

hypoglykæmi,

hypokaliæmi,

hyponatriæmi

Psykiske

forstyrrelser

depression,

hallucinationer

, angst,

søvnløshed,

agitation,

konfusion

Nervesysteme

hovedpine

kramper,

synkope,

tremor,

hypertoni

paræstesi,

døsighed,

svimmelhed

hjerneødem,

encefalopati

ekstrapyramidal

lidelse

, perifer

neuropati,

ataksi,

hypæstesi,

dysgeusi

hepatisk

encefalopati,

Guillain-

Barrés

syndrom,

nystagmus

Øjne

synsnedsættelse

retinablødning

sygdom i

synsnerven

optisk atrofi,

corneauklarh

54179_spc.docx

Side 18 af 34

papilødem

okulogyrisk

krise, diplopi,

skleritis,

blefaritis

Øre og

labyrint

hypakusi,

vertigo, tinnitus

Hjerte

supraventrikul

ær arytmi,

takykardi,

bradykardi

ventrikulær

flimren,

ventrikulære

ekstrasystoler,

ventrikulær

takykardi,

forlænget QT-

interval i ekg,

supraventrikulæ

r takykardi

torsades de

pointes,

komplet AV-

blok,

grenblok,

nodal arytmi

Vaskulære

sygdomme

hypotension,

flebitis

tromboflebitis,

lymfangitis

Luftveje,

thorax og

mediastinum

åndedrætsbesvæ

akut respira-

tory distress-

syndrom,

lungeødem

Mave-tarm-

kanalen

diarré,

opkastning,

abdominalsmert

er, kvalme

keilit,

dyspepsi,

obstipation,

gingivitis

peritonitis,

pankreatitis,

hævet tunge,

duodenitis,

gastroenteritis,

glossitis

Lever og

galdeveje

abnorme

leverfunktions-

værdier

icterus,

kolestatisk

icterus,

hepatitis

leversvigt,

hepatomegali,

kolecystitis,

cholelithiasis

Hud og

subkutane

væv

udslæt

eksfoliativ

dermatitis,

alopeci,

makulopapuløs

t udslæt,

pruritus,

erytem

Stevens-

Johnsons

syndrom,

fototoksicitet,

purpura,

urticaria,

allergisk

dermatitis,

papuløst

hududslæt,

makuløst

hududslæt,

eksem

toksisk

epidermal

nekrolyse,

angioødem,

aktinisk

keratose*,

pseudoporfyr

i, erythema

multiforme,

psoriasis,

medicinudsl

Kutan lupus

erythematosus*,

efelider*,

lentigo*

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

rygsmerter

artritis

periostitis*

Nyrer og

urinveje

akut nyresvigt,

hæmaturi

nekrose i

nyretubuli,

proteinuri,

nefritis

Almene

symptomer

pyreksi

brystsmerter,

ansigtsødem

reaktioner på

infusionsstedet,

54179_spc.docx

Side 19 af 34

og reaktioner

administratio

ns-stedet

asteni,

kulderystelser

influenzalignen

de sygdom

Undersøgelse

forhøjet

serumkreatinin

forhøjet

serumcarbamid,

forhøjet

kolesterol i

blodet

*Bivirkninger rapporteret efter markedsføring

Inkluderer febril neutropeni og neutropeni.

Inkluderer immun trombocytopenisk purpura.

Inkluderer nakkestivhed og tetani.

Inkluderer hypoksisk-iskæmisk encefalopati og metabolisk encefalopati.

Inkluderer akatisi og parkinsonisme.

Se afsnittet ”Synsnedsættelse” i pkt. 4.8.

Længerevarende optisk neuritis er rapporteret efter markedsføringen. Se pkt. 4.4.

Se pkt. 4.4.

Inkluderer dyspnø og belastningsdyspnø.

Inkluderer medicinudløst leverskade, toksisk hepatitis, hepatocellulær skade og hepatotoksicitet.

Inkluderer periorbitalt ødem, læbeødem og ødem i munden.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Synsnedsættelse

I kliniske studier med voriconazol var nedsat syn (herunder sløret syn, fotofobi, kloropsi,

kromatopsi, farveblindhed, cyanopi, øjensygdom, aura, natteblindhed, oscillopsi, fotopsi,

scintillerende scotom, nedsat synsskarphed, synsklarhed, synsfeltdefekt, øjenflydere og

xanthopsi) meget almindeligt. Disse former for synsnedsættelse er forbigående og fuldt

reversible og er for størstedelen spontant gået over inden for 60 minutter, og der ses ingen

klinisk betydende visuelle langtidsvirkninger. Der er bevis for, at synsændringerne

mindskes ved gentagne doser af voriconazol. Synsnedsættelsen er generelt mild, resulterer

sjældent i afbrydelse af behandling og har ikke været forbundet med langtidsvirkninger.

Synsnedsættelse kan være forbundet med højere plasmakoncentrationer og/eller doser.

Virkningsmekanismen er ukendt, skønt reaktionen med stor sandsynlighed sker i retina. I

et studie med raske frivillige, der undersøgte voriconazols betydning for retinafunktionen,

forårsagede voriconazol et fald i elektroretinogrammet (ERG) bølgeformamplituden. ERG

måler elektriske strømninger i retina. ERG-ændringerne progredierede ikke over 29 dages

behandling og var fuldt reversible ved seponering af voriconazol.

Der er efter markedsføringen rapporteret om langvarige synsrelaterede bivirkninger (se

pkt. 4.4).

Dermatologiske reaktioner

Dermatologiske reaktioner var meget almindelige hos patienter behandlet med voriconazol

i kliniske studier, men disse patienter havde alvorlige tilgrundliggende sygdomme, og fik

samtidig behandling med anden medicin. Sværhedsgraden af størstedelen af udslættene var

mild til moderat. Patienterne har udviklet alvorlige kutanreaktioner, herunder Stevens-

Johnsons syndrom (ikke almindelig), toksisk epidermal nekrolyse (sjælden) og erythema

multiforme (sjælden) under behandling med Vorikatzol.

54179_spc.docx

Side 20 af 34

Hvis en patient udvikler udslæt, bør de monitoreres nøje, og Vorikatzol afbrydes, hvis

læsionen progredierer. Lysfølsomhedsreaktioner, såsom efelider, lentigo og aktinisk

keratose er rapporteret, især under langtidsbehandling (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om planocellulært karcinom i huden hos patienter, der blev behandlet

med Vorikatzol i gennem længere tid. Mekanismen er ikke klarlagt (se pkt. 4.4).

Leverfunktionsprøver

I voriconazols kliniske program var den samlede incidens af transferasestigninger >3 x

ULN (ikke nødvendigvis med bivirkninger) 18,0 % (319/1.768) hos voksne og 25,8 %

(73/283) hos pædiatriske forsøgspersoner, der blev behandlet med voriconazol til samlet

terapeutisk og profylaktisk brug. Leverfunktionsafvigelserne kan associeres med højere

plasmakoncentrationer og/eller doser. Størstedelen af abnorme leverfunktionsprøver blev

normale igen under behandlingen enten med eller uden dosisjustering, herunder afbrydelse

af behandling.

Hos patienter med andre alvorlige tilgrundliggende sygdomme er voriconazol blevet

forbundet med alvorlig levertoksicitet. Dette omfatter tilfælde af icterus, hepatitis og

leversvigt, der førte til dødsfald (se pkt. 4.4).

Profylakse

I et åbent, komparativt multicenterstudie, der sammenlignede voriconazol med itraconazol

til primær profylakse hos voksne og unge, der har fået en allogen HSCT, uden forudgående

påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion, blev der rapporteret permanent seponering

af voriconazol på grund af bivirkninger hos 39,3 % af forsøgspersonerne i forhold til

39,6 % af forsøgspersonerne i itraconazol-armen. Uønskede hepatiske hændelser, der

skyldtes behandlingen, medførte permanent seponering af studielægemidlet hos 50

forsøgspersoner (21,4 %) i voriconazol-armen og hos 18 forsøgspersoner (7,1 %) i

itraconazol-armen.

Pædiatrisk population

Sikkerheden af voriconazol er undersøgt hos 288 pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år

(169) og 12 til <18 år (119), som fik voriconazol profylaktisk (183) og til terapeutisk brug

(105) i kliniske studier. Sikkerheden af voriconazol er undersøgt hos yderligere 158

pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år, i compassionate use-programmer. Generelt er

sikkerhedsprofilen for voriconazol den samme hos den pædiatriske population som hos

voksne. Der er dog observeret en tendens til en højere frekvens af leverenzymstigninger,

der blev rapporteret som bivirkninger i kliniske studier hos pædiatriske patienter,

sammenlignet med voksne (14,2 % forhøjet transaminase hos pædiatriske patienter

sammenlignet med 5,3 % hos voksne). Data efter markedsføring tyder på, at der kan være

en højere forekomst af hudreaktioner (især erytem) hos børn end hos voksne. Hos de 22

patienter under 2 år, som blev behandlet med voriconazol i et ”compassionate use”

program, er følgende bivirkninger (for hvilke en sammenhæng med voriconazol ikke kan

udelukkes) rapporteret: Lysoverfølsomheds reaktioner (1), arytmi (1), pancreatitis (1),

forhøjet serum-bilirubin (1), forhøjet antal leverenzymer (1), udslæt (1) og papilødem (1).

Efter markedsføring er der set tilfælde af pancreatitis hos børn.

Indberetning af formodede bivirkninger

54179_spc.docx

Side 21 af 34

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

54179_spc.docx

Side 22 af 34

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

I kliniske studier var der 3 tilfælde af uforsætlig overdosering. De opstod alle hos

pædiatriske patienter, som fik op til 5 gange den anbefalede intravenøse dosis af

voriconazol. En enkelt bivirkning af fotofobi, der varede 10 minutter, blev rapporteret.

Der er ingen kendt antidot for voriconazol.

Voriconazol hæmodialyseres med en clearance på 121 ml/min. Ved overdosering kan

hæmodialyse muligvis medvirke til af fjerne voriconazol fra kroppen.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AC 03. Antimykotika til systemisk anvendelse – triazolderivater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Voriconazol er et antimykotikum af triazolgruppen. Voriconazols primære virkningsmåde

er hæmning af fungal CYP-medieret 14-α-lanosteroldemethylering, der er et vigtigt trin i

biosyntesen af fungal ergosterol. Akkumulering af 14-α-methylsteroler er korreleret med

det efterfølgende tab af ergosterol i den fungale cellemembran og kan være ansvarlig for

den antifungale virkning af voriconazol. Det er vist, at voriconazol er mere selektiv for

fungale cytochrom P-450 enzymer end for forskellige mammale cytochrom P-450

enzymsystemer.

Farmakodynamiske virkninger

I 10 kliniske studier var medianen for gennemsnitlige og maksimale plasmakoncentrationer

hos individuelle forsøgspersoner på tværs af studierne henholdsvis 2425 ng/ml (inter-

kvartil fra 1193 til 4380 ng/ml) og 3742 ng/ml (inter-kvartil fra 2027 til 6302 ng/ml). En

positiv sammenhæng mellem middel, maksimum og minimum plasmavoriconazol-

koncentration og effekt i kliniske studier blev ikke fundet, og dette forhold er ikke

undersøgt i profylaksestudier.

Farmakokinetiske-farmakodynamiske analyser af kliniske data identificerede positiv

forbindelse mellem plasma voriconazolkoncentrationer og både abnorme

leverfunktionsværdier og synsforstyrrelser. Dosisjustering er ikke undersøgt i

profylaksestudier.

Klinisk virkning og sikkerhed

54179_spc.docx

Side 23 af 34

Voriconazol udviser bredspektret antimykotisk aktivitet in vitro med antimykotisk styrke

over for Candida arter (herunder fluconazol resistente C. krusei og resistente stammer af C.

glabrata og C. albicans) og fungicid aktivitet over for alle undersøgte Aspergillus arter.

Derudover viser voriconazol fungicid aktivitet in vitro over for pludseligt opstående

patogene svampe, herunder Scedosporium eller Fusarium, som har begrænset følsomhed

over for eksisterende svampemidler.

Klinisk virkning, defineret som delvist eller fuldstændigt respons, er vist over for

Aspergillus spp. herunder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans,

Candida spp., herunder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis

samt et begrænset antal af C. dubliniensis, C. inconspicua og C. guilliermondii,

Scedosporium spp., herunder S. apiospermum, S. prolificans og Fusarium spp.

Andre behandlede svampeinfektioner (ofte med delvist eller fuldstændigt respons) omfatter

isolerede tilfælde af Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces

capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,

Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea

pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. herunder P.

marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis og Trichosporon spp.

herunder T. beigelii infektioner.

In vitro aktivitet over for kliniske isolater er set over for Acremonium spp., Alternaria spp.,

Bipolaris spp., Cladophialophora spp. og Histoplasma capsulatum, hvor de fleste stammer

bliver hæmmet af voriconazolkoncentrationer i området fra 0,05 til 2 mikrog/ml.

In vitro aktivitet over for følgende patogener er vist, men den kliniske betydning er ukendt:

Curvularia spp. og Sporothrix spp.

Breakpoints

Artsbestemmelse af svampekultur og andre relevante laboratorieundersøgelser (serologi,

histopatologi) bør foretages før behandling for at isolere og identificere de

sygdomsfremkaldende mikroorganismer. Behandling kan startes, før resultaterne af

kulturbestemmelsen og andre laboratorieundersøgelser foreligger; imidlertid skal den

antiinfektive behandling justeres i overensstemmelse med disse resultater, når de

foreligger.

De arter, der oftest forårsager infektioner hos mennesker, omfatter C. albicans, C.

parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata og C. krusei, der alle typisk har mindste hæmmende

koncentrations(MIC)-værdier på mindre end 1 mg/l for voriconazol.

In vitro aktiviteten af voriconazol in vitro over for Candida-arter er dog ikke ensartet. Dette

ses især hos fluconazol-resistente isolater af C. glabrata, hvor MIC-værdierne for

voriconazol er forholdsmæssigt højere end hos fluconazol-følsomme isolater. Alle forsøg

på at bestemme Candida til artsniveau skal derfor gøres. Hvis resistensbestemmelse af

svampe er muligt, kan MIC-værdierne tolkes ved at anvende de grænseværdikriterier, der

er fastlagt af European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

54179_spc.docx

Side 24 af 34

EUCAST grænseværdier

Candida-arter

MIC grænseværdi (mg/l)

≤S (følsom)

>R (resistent)

Candida albicans

0,125

0,125

Candida tropicalis

0,125

0,125

Candida parapsilosis

0,125

0,125

Candida glabrata

Utilstrækkelig evidens

Candida krusei

Utilstrækkelig evidens

Andre Candida spp.

Utilstrækkelig evidens

Stammer med MIC-værdier højere end følsomheds-grænseværdien er sjældne eller endnu ikke

rapporteret. Identifikationstests og antimikrobiel følsomhedstests på disse isolater skal genta

ges, og såfremt resultatet bekræftes, skal isolatet sendes til et referencelaboratorium.

I kliniske studier var responset på voriconazol 21% lavere hos patienter med infektion med C.

glabrata sammenlignet med C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis. In vitro data viste let

øget resistens af C. glabrata over for voriconazol.

I kliniske studier svarede responset på voriconazol hos patienter med infektion med C. krusei til

responset ved C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis. Da der kun var 9 tilfælde, der kunne

anvendes til EUCAST-analyse, er der imidlertid på nuværende tidspunkt utilstrækkelig evidens

til at kunne fastlægge kliniske grænseværdier for C. krusei.

EUCAST har ikke defineret ikke-artsrelaterede grænseværdier for voriconazol.

Klinisk erfaring

Positivt resultat defineres i dette afsnit som fuldstændigt eller delvis respons.

Aspergillus-infektioner – effekt hos aspergillose patienter med dårlig prognose

Voriconazol har in vitro fungicid aktivitet over for Aspergillus spp. Effekt og overlevelse

ved voriconazol versus en konventionel amphotericin B i primær behandling af akut

invasiv aspergillose blev vist i et åbent, randomiseret multicenterstudie med 277

immunkompromitterede patienter behandlet i 12 uger. Initialdosis af voriconazol var 6

mg/kg i.v. hver 12. time de første 24 timer efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 4

mg/kg hver 12. time i minimum 7 dage. Behandlingen kan derefter skiftes til orale doser på

200 mg hver 12. time. Den mediane varighed af i.v.- voriconazolbehandling var 10 dage

(interval 2-85 dage). Efter i.v.-voriconazolbehandling var den mediane varighed af oral

voriconazolbehandling 76 dage (interval 2-232 dage).

Der sås tilfredsstillende globalt respons (fuldstændig eller delvis resolution af alle

tilhørende symptomer, radiografiske/bronkoskopiske abnormaliteter ved baseline) hos 53%

af de voriconazolbehandlede patienter sammenlignet med 31% af patienterne behandlet

med komparatoren. Overlevelsesraten efter 84 dage var for voriconazol statistisk

signifikant højere end for komparatoren, og der sås klinisk og statistisk signifikant fordel

ved brug af voriconazol, både med hensyn til tid til død og tid til seponering på grund af

toksicitet.

Dette studie bekræftede fund fra et tidligere prospektivt studie, hvor der sås positivt

resultat hos patienter med risikofaktorer for dårlig prognose, herunder graft-versus-host

sygdom og i særdeleshed cerebrale infektioner (normalt forbundet med næsten 100%

mortalitet).

Disse studier omfatter cerebral, sinusrelateret, pulmonal og dissemineret aspergillose hos

54179_spc.docx

Side 25 af 34

knoglemarvs- og organtransplanterede patienter, patienter med maligne hæmatologiske

lidelser, cancer og AIDS.

Behandling af candidæmi hos non-neutropene patienter

Effekten af voriconazol sammenlignet med behandling med amphotericin B efterfulgt af

fluconazol i primær behandling af candidæmi, blev vist i et åbent komparativt studie. 370

non-neutropene patienter (over 12 år) med påvist candidæmi blev inkluderet i studiet.

Heraf blev 248 behandlet med voriconazol. 9 forsøgspersoner i voriconazolgruppen og 5

forsøgspersoner i amphotericin B efterfulgt af fluconazolgruppen havde også mykologisk

påvist infektion i dybtliggende væv. Patienter med nyresvigt blev udelukket fra studiet.

Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 15 dage i begge behandlingsarme. I den

primære analyse var succesfuld respons, i følge en ”Data Review Committee” (DRC), der

var blindet over for studiemedicinen, defineret som resolution/forbedring i alle kliniske

tegn og symptomer på infektion med eradikation af Candida fra blodet og infektion i

dybtliggende vævssteder 12 uger efter endt behandling (EOT). Patienter, som ikke blev

vurderet 12 uger efter endt behandling (EOT), blev talt som behandlingssvigt. I denne

analyse var der succesfuld respons hos 41 % af patienterne i begge behandlingsarme.

I en anden analyse, hvor DRCs vurderinger anvendes ved det seneste evaluerbare tidspunkt

(EOT eller 2, 6 eller 12 uger efter EOT) havde voriconazol og amphotericin B efterfulgt af

fluconazol en succesfuld responsrate på henholdsvis 65 % og 71 %.

Den forsøgsansvarliges vurdering af succesfuld resultat på et hvilket som helst af disse

tidspunkter er vist i skemaet nedenfor:

Tidspunkt

Voriconazol

(N=248)

Amphotericin B

→ fluconazol

(N=122)

178 (72%)

88 (72%)

2 uger efter

125 (50%)

62 (51%)

6 uger efter

104 (42%)

55 (45%)

12 uger efter

104 (42%)

51 (42%)

Alvorlige refraktære

Candida

-infektioner

Studiet omfatter 55 patienter med alvorlige refraktære systemiske Candida-infektioner

(herunder candidæmi, dissemineret og andre invasive candidiasis), hvor tidligere

antimykotisk behandling, især med fluconazol ikke har været effektiv. Succesrigt respons

er set hos 24 patienter (15 med fuldstændigt, 9 med delvist respons). I fluconazol-resistente

ikke albicans arter er et succesfuldt resultat set hos 3/3 C. krusei (fuldstændigt respons) og

6/8 C. glabrata (5 med fuldstændigt, 1 med delvist respons) infektioner. Data vedrørende

klinisk virkning bliver understøttet af begrænsede data for følsomhed.

Scedosporium

og

Fusarium

-infektioner

Voriconazol har vist sig effektivt over for følgende sjældne patogene svampe:

Scedosporium spp.: Succesrigt respons på voriconazolbehandling blev set hos 16 (6 med

fuldstændigt, 10 med delvist respons) ud af 28 patienter med S. apiospermum og hos 2

(begge med delvist respons) ud af 7 patienter med S. prolificans infektion. Derudover sås

54179_spc.docx

Side 26 af 34

et succesrigt respons hos 1 ud af 3 patienter med infektioner, forårsaget af mere end en

organisme, herunder Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 (3 med fuldstændigt, 4 med delvist respons) ud af 17 patienter blev

succesrigt behandlet med voriconazol. Af disse 7 patienter havde 3 patienter øjeninfektion,

1 havde sinusinfektion og 3 havde dissemineret infektion. Yderligere 4 patienter havde en

fusarium-infektion forårsaget af adskillige organismer; 2 af dem havde et succesrigt

resultat.

Størstedelen af patienterne, der fik voriconazolbehandling for ovennævnte sjældne

infektioner, var intolerante over for, eller responderede ikke på tidligere antimykotisk

behandling.

Primær profylakse af invasive svampeinfektioner – virkning hos HSC-transplanterede

patienter uden forudgående påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion. Voriconazol

blev sammenlignet med itraconazol som primær profylakse i et åbent, komparativt

multicenterstudie hos voksne og unge, der havde fået allogen HSCT, uden forudgående

påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion. Succeskriteriet blev defineret som evnen

til at fortsætte profylakse med studielægemidlet i 100 dage efter HSCT (uden at stoppe i

>14 dage) og til at overleve uden påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion i 180

dage efter HSCT. Den modificerede intent-to-treat-gruppe (MITT-gruppe) omfattede 465

patienter, der havde fået allogen HSCT, hvoraf 45% havde AML. 58% af alle patienter

blev underlagt myeloablative konditioneringsregimer. Profylakse med studielægemidlet

blev påbegyndt umiddelbart efter HSCT: 224 fik voriconazol, og 241 fik itraconazol.

Medianvarigheden af profylaksen med studielægemidlet var 96 dage for voriconazol og 68

dage for itraconazol i MITT-gruppen.

Tabellen nedenfor viser succesrater og andre sekundære effektmål:

Studiets effektmål

Voriconazol

N=224

Itraconazol

N=241

Forskel i andele og

95%

konfidensinterval (CI)

p-værdi

Success ved dag 180*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%;

25,1%)**

0,0002**

Succes ved dag 100

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%;

24,2%)**

0,0006**

Afsluttet mindst 100 dage

profylakse med

studielægemiddel

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%; 23,5%)

0,0015

Overlevet til dag 180

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%; 7,4%)

0,9107

Udviklet påvist eller

sandsynlig invasiv

svampeinfektion til dag 180

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%; 1,6%)

0,5390

Udviklet påvist eller

sandsynlig invasiv

svampeinfektion til dag 100

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8% (-2,8%; 1,3%)

0,4589

Udviklet påvist eller

sandsynlig invasiv

svampeinfektion under

behandling med

studielægemiddel

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6%; 0,2%)

0,0813

54179_spc.docx

Side 27 af 34

* Studiets primære effektmål

** Forskel i andele, 95% konfidensinterval og opnåede p-værdier efter justering for randomisering

Tabellen nedenfor viser gennembrudsraten for invasiv svampeinfektion til dag 180 og

studiets primære effektmål, som er succes efter 180 dage, hos patienter med henholdsvis

AML og myeloablative konditioneringsregimer:

AML

Studiets effektmål

Voriconazol

(N=98)

Itraconazol

(N=109)

Forskel i andele og 95%

konfidensinterval (CI)

Gennembrud invasiv

svampeinfektion – dag 180

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8 (-4,0%; 2,4%)**

Succes ved dag 180*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%; 27,7%)***

* Studiets primære effektmål

** Der påvises non-inferioritet med en margin på 5%

***Forskel i andele, 95% konfidensinterval efter justering for randomisering

Myeloablative konditioneringsregimer

Studiets effektmål

Voriconazol

(N=125)

Itraconazol

(N=143)

Forskel i andele og 95%

konfidensinterval (CI)

Gennembrud invasiv

svampeinfektion – dag 180

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%; 2,7%)**

Succes ved dag 180*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%; 31,7%)***

* Studiets primære effektmål

** Der påvises non-inferioritet med en margin på 5%

*** Forskel i andele, 95% konfidensinterval efter justering for randomisering

Sekundær profylakse af invasiv svampeinfektion – virkning hos HSC-transplanterede

patienter med forudgående påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion

Voriconazol blev undersøgt som sekundær profylakse i et åbent, ikke-komparativt

multicenterstudie hos voksne patienter, der havde fået allogen HSCT med forudgående

påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion. Det primære effektmål var forekomsten af

påvist og sandsynlig invasiv svampeinfektion i det første år efter HSCT. MITT-gruppen

omfattede 40 patienter med forudgående invasiv svampeinfektion, herunder 31 med

aspergillose, 5 med candidiasis og 4 med andre former for invasiv svampeinfektion.

Medianvarigheden af profylaksen med studielægemidlet var 95,5 dage i MITT-gruppen.

7,5% (3/40) af patienterne udviklede påvist eller sandsynlig svampeinfektion i løbet af det

første år efter HSCT, herunder 1 candidæmi, 1 scedosporiose (begge remission af

forudgående invasiv svampeinfektion) og 1 zygomycose. Overlevelsesraten var 80,0%

(32/40) efter 180 dage og 70,0% (28/40) efter 1 år.

Varighed af behandlingen

I kliniske studier fik 705 patienter voriconazolbehandling i mere end 12 uger, heraf fik 164

patienter voriconazol i over 6 måneder.

Pædiatrisk population

53 pædiatriske patienter i alderen 2 til <18 år blev behandlet med voriconazol i to kliniske

prospektive, åbne, ikke-komparative, multicenterstudier. Det ene studie omfattede 31

54179_spc.docx

Side 28 af 34

patienter med mulig, påvist eller sandsynlig invasiv aspergillose (IA), hvoraf 14 patienter

havde påvist eller sandsynlig IA og blev inkluderet i MITT-effektanalyserne. Det andet

studie omfattede 22 patienter med invasiv candidiasis, herunder candidæmi (ICC) og

øsofageal candidiasis (EC), som krævede enten primær eller substituerende behandling,

hvoraf 17 blev inkluderet i MITT-effektanalyserne. For patienter med IA var de samlede

procentsatser for global respons efter 6 uger 64,3 % (9/14), procentsatsen for det globale

respons var 40 % (2/5) for patienter på 2 til <12 år og 77,8 % (7/9) for patienter på 12 til

<18 år. For patienter med ICC var procentsatsen for det globale respons ved EOT 85,7 %

(6/7), og for patienter med EC var procentsatsen for det globale respons ved EOT 70 %

(7/10). Den samlede procentsats for respons (ICC sammenlagt med EC) var 88,9 % (8/9)

for 2 til <12 år og 62,5 % (5/8) for 12 til <18 år.

Kliniske studier, der undersøger QTc-intervallet

Et placebokontrolleret, randomiseret, enkeltdosis, crossover studie, der undersøgte effekten

på QTc-intervallet hos raske frivillige forsøgspersoner, blev udført med 3 orale doser af

voriconazol og ketoconazol. De placebo-justerede gennemsnitlige maksimale stigninger i

QTc i forhold til baseline efter 800 mg, 1200 mg og 1600 mg voriconazol var henholdsvis

5,1 msek., 4,8 msek. og 8,2 msek. og 7,0 msek. for ketoconazol 800 mg. Ingen

forsøgspersoner i nogen af grupperne havde en stigning i QTc på ≥60 msek. i forhold til

baseline. Ingen forsøgspersoner oplevede et interval, der oversteg den potentielle kliniske

relevante grænse på 500 msek.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Generelle farmakokinetiske karakteristika

Voriconazols farmakokinetik er beskrevet hos raske forsøgspersoner, specielle

populationer og patienter. Ved oral administration af 200 mg eller 300 mg 2 gange daglig i

14 dage hos patienter med risiko for aspergillose (hovedsageligt patienter med ondartede

svulster i det lymfatiske eller hæmatopoetiske væv) svarede de observerede

farmakokinetiske karakteristika af hurtig og ensartet absorption, akkumulering og ikke-

lineær farmakokinetik til, hvad man har observeret hos raske forsøgspersoner.

Voriconazols farmakokinetik er ikke-lineær på grund af mætning af dets metabolisme. En

forholdsmæssig større stigning i eksponering er set med stigende dosis. Det er skønnet, at

en gennemsnitlig stigning i den orale dosis fra 200 mg 2 gange daglig til 300 mg 2 gange

daglig fører til en 2,5 gange stigning i eksponering (AUCτ). Oral vedligeholdelsesdosis på

200 mg (eller 100 mg for patienter <40 kg) resulterer i eksponering svarende til 3 mg/kg

i.v. En oral vedligeholdelsesdosis på 300 mg (eller 150 mg for patienter <40 kg) resulterer

i eksponering svarende til 4 mg/kg i.v. Når den anbefalede intravenøse eller orale

initialdosis gives, opnås plasmakoncentrationer tæt på steady state inden for de første 24

timer. Uden initialdosis forekommer akkumulering ved 2 gange daglig dosering indtil

steady state plasma voriconazolkoncentrationer, som hos de fleste forsøgspersoner er

opnået på dag 6.

Absorption

Voriconazol absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral administration med

maksimale plasmakoncentrationer (C

) 1-2 timer efter dosisindtagelse. Den absolutte

biotilgængelighed af voriconazol efter oral administration er anslået til 96%. Hvis flere

doser voriconazol indtages sammen med meget fede måltider, vil C

og AUCτ

blive

reduceret med henholdsvis 34% og 24%. Absorptionen af voriconazol påvirkes ikke af

ændringer i mavesyrens pH.

54179_spc.docx

Side 29 af 34

54179_spc.docx

Side 30 af 34

Fordeling

Steady state fordelingsvolumen af voriconazol er anslået til at være 4,6 l/kg, hvilket

indikerer udbredt fordeling ud i vævene. Plasmaproteinbindingen anslås til 58%. Prøver af

cerebrospinalvæsken fra 8 patienter i et særligt klinisk program (”compassionate use”)

viste målbare voriconazolkoncentrationer hos alle patienter.

Biotransformation

In vitro studier har vist, at voriconazol metaboliseres via leverens cytochrom P450-

isoenzymer CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4.

Den inter-individuelle variabilitet af voriconazols farmakokinetik er høj.

In vivo studier antyder, at CYP2C19 er signifikant involveret i voriconazols metabolisme.

Dette enzym viser genetisk polymorfi. For eksempel forventes det, at det hos 15-20% af de

asiatiske populationer metaboliseres dårligt. Blandt kaukasiere og personer af negroid

afstamning er prævalensen af personer med dårlig metaboliseringsevne 3-5%. Studier hos

kaukasiske og japanske raske personer har vist, at personer med dårlig metaboliseringsevne

gennemsnitligt har 4 gange højere voriconazol eksponering (AUCτ), end deres

homozygotisk kraftigt metaboliserende modparter. Personer, som er heterozygotisk kraftigt

metaboliserende har gennemsnitligt fordoblet voriconazol eksponering i forhold til deres

homozygotisk kraftigt metaboliserende modparter.

Hovedmetabolitten af voriconazol er N-oxid, der står for 72% af de cirkulerende

radioaktivt mærkede metabolitter i plasma. Denne metabolit har minimal antimykotisk

effekt, og den bidrager ikke til voriconazols samlede effekt.

Elimination

Voriconazol udskilles ved levermetabolisme, hvor mindre end 2% af dosis udskilles

uforandret i urinen.

Efter administration af en radioaktivt mærket dosis af voriconazol bliver næsten 80% af

radioaktiviteten genfundet i urinen efter gentagne intravenøse doser, og 83% i urinen efter

gentagne orale doser. Størstedelen (>94%) af den totale radioaktivitet bliver udskilt i de

første 96 timer efter både oral og intravenøs dosering.

Voriconazols terminale halveringstid afhænger af dosis og er ca. 6 timer ved 200 mg

(oralt). Grundet ikke-lineær farmakokinetik er halveringstiden ikke anvendelig i

forudsigelsen af akkumuleringen eller udskillelsen af voriconazol.

Farmakokinetik i specielle patientgrupper

Køn

I et oralt flerdosisstudie med raske, unge kvinder var C

og AUCτ

henholdsvis 83% og

113% højere, end hos raske, unge mænd (18-45 år). I samme studie blev der ikke

observeret signifikante ændringer i C

og AUCτ

mellem raske, ældre mænd og raske,

ældre, kvinder (≥65 år).

Der var ingen kønsbaserede dosisjusteringer i det kliniske program. Sikkerhedsprofilen og

plasmakoncentrationerne, der blev observeret, var ens for såvel de mandlige som

kvindelige patienter. Derfor er det ikke nødvendigt med dosisjustering på baggrund af køn.

54179_spc.docx

Side 31 af 34

Ældre

I et oralt flerdosisstudie med raske, ældre mænd (≥65år) var C

og AUCτ

henholdsvis

61% og 86% højere end hos raske, unge mænd (18-45 år). Der blev ikke observeret nogen

signifikante forskelle i C

og AUCτ

mellem raske, ældre kvinder (≥65år) og raske, unge

kvinder (18-45 år).

I de kliniske studier blev der ikke foretaget dosisjusteringer på baggrund af alder. Der blev

observeret en sammenhæng mellem plasmakoncentrationer og alder. Voriconazols

sikkerhedsprofil var ens hos både unge og ældre patienter, hvorfor en dosisjustering hos de

ældre ikke er nødvendig (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

De anbefalede doser til børn og unge er baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse

af data fra 112 immunkompromitterede pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år og 26

immunkompromitterede unge i alderen 12 til <17 år. Multiple intravenøse doser på 3, 4, 6,

7 og 8 mg/kg 2 gange daglig og multiple orale doser (pulver til oral suspension) på 4

mg/kg, 6 mg/kg samt 200 mg 2 gange daglig, blev evalueret i 3 pædiatriske

farmakokinetikstudier. Intravenøs mætningsdosis på 6 mg/kg 2 gange daglig på dag 1

efterfulgt af 4 mg/kg i.v. 2 gange daglig eller oralt 300 mg tablet 2 gange daglig blev

evalueret i et farmakokinetikstudie med unge. Der blev set større inter-individuel variation

mellem de pædiatriske patienter sammenlignet med voksne.

En sammenligning af de farmakokinetiske populationsdata fra børn og voksne indikerer, at

den forventede totale eksponering (AUC

) hos børn efter administration af intravenøs

mætningsdosis på 9 mg/kg var sammenlignelig med den for voksne efter en intravenøs

mætningsdosis på 6 mg/kg. Den forventede totale eksponering hos børn efter intravenøse

vedligeholdelsesdoser på 4 mg/kg og 8 mg/kg 2 gange daglig var sammenlignelig med den

for voksne efter intravenøse doser på hhv. 3 mg/kg og 4 mg/kg 2 gange daglig. Den

forventede totale eksponering hos børn efter oral vedligeholdelses- behandling på 9 mg/kg

(maksimalt 350 mg) 2 gange daglig var sammenlignelig med den for voksne efter oral

behandling med 200 mg 2 gange daglig. En 8 mg/kg intravenøs dosis giver en voriconazol-

eksponering, der er ca. 2 gange højere end den, der ses ved en 9 mg/kg oral dosis.

Den højere intravenøse vedligeholdelsesdosis hos pædiatriske patienter sammenlignet med

voksne skyldes højere eliminationskapacitet hos pædiatriske patienter pga. større

levermasse i forhold til legemsvægt. Hos pædiatriske patienter med malabsorption og

meget lav legemsvægt i forhold deres alder kan den orale biotilgængelighed imidlertid

være begrænset. I disse tilfælde anbefales intravenøs administration af voriconazol.

Hos størstedelen af de unge patienter var voriconazoleksponering sammenlignelig med den

for voksne i samme dosisregime. Sammenlignet med voksne blev der dog set lavere

voriconazoleksponering hos nogle unge med lav legemsvægt. Det er sandsynligt, at disse

patienters metabolisering af voriconazol mere ligner børns end voksnes. Baseret på den

farmakokinetiske populationsanalyse skal 12-14 årige unge, der vejer <50 kg have

børnedosis (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

I et oralt enkeltdosisstudie (200 mg) hos patienter med normal nyrefunktion og mild

(kreatinin clearance 41-60 ml/min) til svært nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance < 20

ml/min) var voriconazols farmakokinetik ikke signifikant påvirket af nedsat nyrefunktion.

Voriconazols plasmaproteinbinding var den samme hos patienter med forskellige grader af

54179_spc.docx

Side 32 af 34

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Efter en oral enkeltdosis (200 mg) var AUC 233% højere hos personer med mild til

moderat levercirrose (Child-Pugh klasse A og B) sammenlignet med personer med normal

leverfunktion. Proteinbindingen af voriconazol var ikke påvirket af nedsat leverfunktion.

I et oralt flerdosisstudie var AUCτ

ens for personer med moderat levercirrose (Child-Pugh

klasse B), der fik en vedligeholdelsesdosis på 100 mg 2 gange daglig, og personer med

normal leverfunktion, der fik 200 mg 2 gange daglig. Der er ingen tilgængelige

farmakokinetiske data på patienter med alvorlig levercirrose (Child-Pugh klasse C) (se pkt.

4.2 og 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Studier vedrørende toksicitet efter gentagne doser voriconazol tyder på, at leveren er

målorganet. Der ses, ligesom ved andre antimykotiske midler, hepatotoksicitet ved

plasmaoptagelse svarende til den, der ses ved terapeutiske doser hos mennesker. Hos

rotter, mus og hunde inducerede voriconazol også minimale adrenale forandringer. De

konventionelle undersøgelser viste ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra af

sikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet eller karcinogent potentiale.

I reproduktionsstudier har voriconazol vist sig at være teratogent hos rotter og

embryotoksisk hos kaniner ved systemisk optagelse svarende til den, der ses ved

terapeutiske doser hos mennesker. I undersøgelser af den præ- og postnatale udvikling hos

rotter, forlængede voriconazol, ved en mindre optagelse end den, der ses ved terapeutiske

doser hos mennesker, gestations- og fødselsvarigheden, medførte dystoci med heraf

følgende maternal mortalitet, og reducerede den perinatale overlevelse af afkommet.

Effekten på fødslen er sandsynligvis medieret af artsspecifikke mekanismer, der omfatter

fald i østradiolniveuaer, og er konsistent med det, der er observeret ved andre azol-

antimykotika. Administration af voriconazol medførte ikke nedsat fertilitet hos han- og

hunrotter efter eksponeringer svarende til dem, der opnås hos mennesker i terapeutiske

doser.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Croscarmellosenatrium

Povidon K29/32

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose 6cP

Titandioxid (E171)

Lactosemonohydrat

Makrogol 3350

Triacetin

54179_spc.docx

Side 33 af 34

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlig forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/Aluminiumblister i kartoner med 28 filmovertrukne tabletter.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sigillata Limited

Fourth Floor

20 Margaret Street

London, W1W 8RS

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

54178

200 mg:

54179

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

17. september 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

7. december 2016

54179_spc.docx

Side 34 af 34

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

Der er ingen nyheder relateret til dette produkt.