Voriconazol "Pfizer"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Voriconazol "Pfizer" 200 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 200 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Voriconazol "Pfizer" 200 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 50753
  • Sidste ændring:
  • 22-02-2018

Produktresumé

14. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Voriconazol "Pfizer", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

28379

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Voriconazol "Pfizer"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 50 mg eller 200 mg voriconazol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Voriconazol "Pfizer" 50 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 63,42 mg lactosemonohydrat.

Voriconazol "Pfizer" 200 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder 253,675 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Voriconazol "Pfizer" 50 mg filmovertrukne tabletter

Hvide til råhvide, kapselformede tabletter med ”Pfizer” præget på den ene side og ”VOR50”

på den anden side.

Voriconazol "Pfizer" 200 mg filmovertrukne tabletter

Hvide til råhvide, kapselformede tabletter med ”Pfizer” præget på den ene side og

”VOR200” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Voriconazol "Pfizer" er et bredspektret triazol-antimykotikum, som er indiceret til følgende

hos voksne samt børn over 2 år:

Behandling af invasiv aspergillose.

Behandling af candidæmi hos non-neutropene patienter.

50753_spc.docx

Side 1 af 33

Behandling af fluconazol-resistente alvorlige invasive Candida-infektioner (herunder C.

krusei).

Behandling af alvorlige svampeinfektioner forårsaget af Scedosporium spp. og Fusarium

spp.

Voriconazol "Pfizer" bør fortrinsvis gives til patienter med fremadskridende, muligt

livstruende infektioner.

Profylakse mod invasive svampeinfektioner hos højrisikopatienter, der har fået allogen

hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Elektrolytforstyrrelser såsom hypokaliæmi, hypomagnesiæmi og hypocalciæmi bør

monitoreres og om nødvendigt korrigeres, før voriconazolbehandling initieres samt under

behandlingen (se pkt. 4.4).

Voriconazol "Pfizer" findes også som 200 mg pulver til infusionsvæske, opløsning og

40 mg/ml pulver til oral suspension.

Behandling

Voksne

Behandling skal initieres med den specifikke initialdosis enten som intravenøs eller oral

Voriconazol "Pfizer" for at opnå plasmakoncentrationer tæt på steady state på dag 1. På

grund af høj oral biotilgængelighed (96%; se pkt. 5.2) kan man skifte mellem intravenøs og

oral administration, når det er klinisk indiceret.

Detaljeret information om dosisanbefalinger ses i følgende skema:

Intravenøst

Oralt

Patienter på 40 kg

og derover*

Patienter under

40 kg*

Initialdosis

(i de første 24 timer)

6 mg/kg hver 12.

time

400 mg hver 12.

time

200 mg hver 12.

time

Vedligeholdelsesdosis

(efter de første 24 timer)

4 mg/kg 2 gange

daglig

200 mg 2 gange

daglig

100 mg 2 gange

daglig

* Dette gælder også for patienter på 15 år og ældre

Behandlingsvarighed

Behandlingen bør være så kortvarig som muligt afhængigt af patientens kliniske og

mykologiske respons. Langtidseksponering for voriconazol i mere end 180 dage (6 måneder)

kræver nøje vurdering af benefit/risk-forholdet (se pkt. 4.4 og 5.1).

Dosisjustering (voksne)

Hvis patientens respons på behandlingen er utilstrækkeligt, bør vedligeholdelsesdosis for

oral administration øges til 300 mg 2 gange daglig. Hos patienter med en legemsvægt under

40 kg bør den orale dosis øges til 150 mg 2 gange daglig.

Hvis patienten ikke kan tåle behandling med den højere dosis, reduceres den orale dosis med

50 mg ad gangen til en vedligeholdelsesdosis på 200 mg 2 gange dagligt (eller 100 mg 2

gange dagligt hos patienter med en legemsvægt under 40 kg).

50753_spc.docx

Side 2 af 33

Se nedenfor for profylaktisk anvendelse.

Børn (2 til <12 år) og unge med lav legemsvægt (12-14 år <50 kg)

Til unge bør voriconazol doseres som til børn, da disse unge i højere grad metaboliserer

voriconazol som børn end som voksne.

Den anbefalede dosering er følgende:

Intravenøst

Oralt

Initialdosis

(i de første 24 timer)

9 mg/kg hver 12. time

Anbefales ikke

Vedligeholdelsesdosis

(efter de første 24 timer)

8 mg/kg 2 gange daglig

9 mg/kg 2 gange daglig

(maksimalt 350 mg 2

gange daglig.

NB: Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse hos 112 immunkompromitterede

pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år og 26 immunkompromitterede patienter i

aldersgruppen 2 til <17 år.

Det anbefales, at behandling initieres med intravenøs behandling, og at oral behandling først

overvejes efter signifikant klinisk bedring. Det bør bemærkes, at en dosis på 8 mg/kg

intravenøst giver en voriconazoleksponering, der er ca. 2 gange højere end den, der ses ved

9 mg/kg oralt.

De anbefalede orale børnedoseringer er baseret på studier, hvor voriconazol blev givet som

pulver til oral suspension. Bioækvivalens mellem pulver til oral suspension og tabletter er

ikke undersøgt i en børnepopulation. Tages den formodede, begrænsede gastroenteriske-

transittid hos børn i betragtning, kan tablettens absorption være forskellig hos børn

sammenlignet med voksne. Derfor anbefales det at bruge den orale suspension til børn i

alderen 2 til <12 år.

Øvrige unge (12-14 år og ≥

kg; 15-17 år uanset legemsvægt)

Voriconazol doseres som til voksne.

Dosisjustering

(børn (2- <12 år) og unge med lav legemsvægt (12-14 år og <50 kg))

Ved utilstrækkeligt behandlingsrespons kan dosis øges i trin på 1 mg/kg (eller 50 mg/trin,

hvis den maksimale orale dosis på 350 mg blev anvendt). Hvis patienten ikke tåler

behandlingen, kan dosis reduceres i trin på 1 mg/kg (eller 50 mg/trin, hvis den maksimale

orale dosis på 350 mg blev anvendt).

Anvendelse hos pædiatriske patienter i alderen 2-<12 år med lever- eller nyreinsufficiens er

ikke undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.2).

Profylakse hos voksne og børn

Profylakse bør påbegyndes på transplantationsdagen og kan administreres i op til 100 dage.

Profylakse bør være så kortvarig som muligt afhængigt af risikoen for udvikling af invasiv

svampeinfektion (IFI) som defineret ved neutropeni eller immunsuppression. Behandling må

kun fortsættes i op til 180 dage efter transplantationen i tilfælde af vedvarende

immunsuppression eller graft-versus-host sygdom (GvHD) (se pkt.5.1).

Dosering

Den anbefalede dosering til profylakse er den samme som til behandling i de respektive

aldersgrupper. Se doseringsskemaerne ovenfor.

50753_spc.docx

Side 3 af 33

Profylaksevarighed

Voriconazols sikkerhed ved anvendelse i mere end 180 dage er ikke undersøgt tilstrækkeligt

i kliniske forsøg.

Profylaktisk anvendelse af voriconazol i mere end 180 dage (6 måneder) kræver nøje

vurdering af benefit/risk-forholdet (se pkt. 4.4 og 5.1).

Følgende instruktioner angår både behandling og profylakse

Dosisjustering

Dosisjustering anbefales ikke ved profylaktisk brug i tilfælde af manglende virkning eller

behandlingsrelaterede bivirkninger. I tilfælde af behandlingsrelaterede bivirkninger skal

seponering af voriconazol og anvendelse af alternative antimykotika overvejes (se pkt. 4.4

og 4.8).

Dosisjusteringer i tilfælde af samtidig administration

Phenytoin kan administreres sammen med voriconazol, hvis vedligeholdelsesdosis af

voriconazol øges fra 200 mg til 400 mg oralt to gange dagligt (fra 100 mg til 200 mg oralt to

gange dagligt hos patienter, der vejer mindre end 40 kg), se pkt. 4.4 og 4.5.

Kombination af voriconazol og rifabutin skal om muligt undgås. Hvis kombinationen er

strengt nødvendig, kan vedligeholdelsesdosis af voriconazol dog øges fra 200 mg til 350 mg

oralt to gange dagligt (fra 100 mg til 200 mg oralt to gange dagligt hos patienter, der vejer

mindre end 40 kg), se pkt. 4.4 og 4.5.

Efavirenz kan administreres sammen med voriconazol, hvis vedligeholdelsesdosis af

voriconazol øges til 400 mg hver 12. time, og efavirenz-dosis reduceres med 50 %, dvs. til

300 mg en gang dagligt. Når behandlingen med voriconazol stoppes, skal den initiale

efavirenz-dosis genoptages (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af oralt indgivet voriconazol er ikke påvirket af nedsat nyrefunktion.

Derfor er dosisjustering ikke nødvendig for oral dosering hos patienter med mild til svær

nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Voriconazol hæmodialyseres med en clearance på 121 ml/min. En hæmodialysesession på 4

timer fjerner ikke en tilstrækkelig mængde voriconazol til at berettige en dosisjustering.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med mild til moderat levercirrose (Child-Pugh klasse A og B), der får

voriconazol, anbefales standard initialdosis, mens vedligeholdelsesdosis halveres (se pkt.

5.2).

Voriconazol er ikke undersøgt hos patienter med svær kronisk levercirrose (Child-Pugh

klasse C).

Der findes begrænsede data om sikkerheden af Voriconazol "Pfizer" til patienter med

unormale leverfunktionsværdier (aspartat-aminotransferase (ASAT), alanin-aminotrans-

ferase (ALAT), alkalisk fosfatase (AP) eller total-bilirubin > 5 gange den øvre

normalgrænse).

50753_spc.docx

Side 4 af 33

Voriconazol har været forbundet med forhøjede levertal og kliniske tegn på leverskade,

såsom gulsot og må kun anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, hvis fordelen

opvejer den potentielle risiko. Patienter med svær leverinsufficiens skal omhyggeligt

monitoreres for lægemiddeltoksicitet (se pkt. 4.8).

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt af Voriconazol "Pfizer" til børn under 2 år er ikke fastlagt. Tilgængelige

data er beskrevet i pkt. 4.8 og 5.1, men der kan ikke gives doseringsanbefalinger.

Administration

Voriconazol "Pfizer" filmovertrukne tabletter skal tages mindst 1 time før eller 1 time efter

et måltid.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Samtidig administration af CYP3A4-substraterne terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid

eller quinidin, da øgede plasmakoncentrationer af disse lægemidler kan medføre forlænget

QTc og i sjældne tilfælde torsades de pointes (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af rifampicin, carbamazepin og phenobarbital, da disse lægemidler

sandsynligvis reducerer plasmakoncentrationer af voriconazol signifikant (se pkt. 4.5).

Administration af standarddoser af voriconazol sammen med efavirenz-doser på 400 mg 1

gang daglig eller derover er kontraindiceret, da efavirenz ved disse doser reducerer

plasmakoncentrationen af voriconazol signifikant hos raske forsøgspersoner. Voriconazol

øger også plasmakoncentrationen af efavirenz signifikant (se pkt. 4.5, for lavere doser se pkt.

4.4).

Samtidig administration af højdosis ritonavir (400 mg og derover 2 gange daglig), da

ritonavir ved denne dosis reducerer plasmakoncentrationen af voriconazol signifikant hos

raske forsøgspersoner (se pkt. 4.5, for lavere doser se pkt. 4.4).

Samtidig administration af sekalealkaloider (ergotamin, dihydroergotamin), som er

CYP3A4-substrater, da øgede plasmakoncentrationer af disse lægemidler kan medføre

ergotisme (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af sirolimus, da voriconazol sandsynligvis vil øge

plasmakoncentrationer af sirolimus signifikant (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af perikon (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Forsigtighed tilrådes, når Voriconazol "Pfizer" gives til patienter, der er overfølsomme over

for andre azoler (se også pkt. 4.8).

Kardiovaskulære forsigtighedsregler

Voriconazol har været forbundet med forlængelse af QTc-intervallet. Sjældne tilfælde af

torsade de pointes er set hos patienter med risikofaktorer, som f.eks. kardiotoksisk

kemoterapi i anamnesen, kardiomyopati, hypokaliæmi og samtidig administration af

medicin, der kan have været medvirkende årsag, hvis de er i behandling med voriconazol.

50753_spc.docx

Side 5 af 33

Voriconazol bør indgives med forsigtighed hos patienter med potentiel proarytmiske

tilstande, såsom:

Kongenital eller erhvervet QTc-forlængelse.

Kardiomyopati, især hvis hjerteinsufficiens er til stede.

Sinusbradykardi.

Eksisterende symptomatiske arytmier.

Samtidig administration af medicin, der er kendt for at forlænge QTc-intervallet.

Elektrolytforstyrrelser såsom hypokaliæmi, hypomagnesiæmi og hypocalciæmi bør

monitoreres og om nødvendigt korrigeres, før voriconazolbehandling initieres og under

behandlingen (se pkt. 4.2). Der er udført et klinisk studie hos raske frivillige

forsøgspersoner, hvor effekten af voriconazolbehandling med enkeltdoser op til 4 gange den

sædvanlige daglige dosis blev undersøgt på QTc-intervallet. Ingen forsøgspersoner

oplevede, at intervallet oversteg den potentielle kliniske relevante grænse på 500 msek. (se

pkt. 5.1).

Levertoksicitet

Der har i kliniske studier været tilfælde af alvorlige hepatiske reaktioner under behandling

med voriconazol (herunder klinisk hepatitis, cholestasis og fulminant leversvigt, som førte til

dødsfald). Hepatiske reaktioner opstod primært hos patienter med andre alvorlige

tilgrundliggende sygdomme (først og fremmest malign hæmatologisk sygdom). Forbigående

hepatiske reaktioner, herunder hepatitis og gulsot, er set blandt patienter uden andre erkendte

risikofaktorer. Leverinsufficiens har som regel været reversibel ved seponering af

behandling (se pkt. 4.8).

Monitorering af leverfunktionen

Patienter, der behandles med Voriconazol "Pfizer", skal monitoreres nøje for levertoksicitet.

Den kliniske overvågning bør omfatte laboratorievurdering af leverfunktionen (specifikt

ASAT og ALAT) ved initiering af Voriconazol "Pfizer"-behandling og mindst én gang om

ugen i den første behandlingsmåned. Behandlingsvarigheden bør være så kortvarig som

muligt, men hvis behandlingen fortsættes på grundlag af en risk-benefit-vurdering (se

pkt. 4.2), kan monitoreringsfrekvensen reduceres til én gang om måneden, hvis der ikke er

ændringer i leverfunktionsværdierne.

Hvis leverfunktionsværdierne forhøjes mærkbart, bør Voriconazol "Pfizer" seponeres,

medmindre fortsat anvendelse kan forsvares på grundlag af en medicinsk vurdering af risk-

benefit-forholdet for patienten.

Leverfunktionen bør monitoreres hos både børn og voksne.

Alvorlige dermatologiske bivirkninger

Fototoksicitet

Derudover har Voriconazol "Pfizer" været forbundet med fototoksicitet, herunder reaktioner

som efelider, lentigo, aktinisk keratose og pseudoporfyri. Det anbefales, at alle patienter,

herunder også børn, undgår udsættelse for sollys under behandling med Voriconazol

"Pfizer". Beskyttelse i form af tøj og solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor (SPF) bør

anvendes.

Planocellulært karcinom i huden (SCC)

Planocellulært karcinom i huden er rapporteret hos patienter, hvoraf nogle tidligere har

rapporteret fototoksiske reaktioner. Hvis der opstår fototoksiske reaktioner, bør der søges

multidisciplinær rådgivning, og patienten bør henvises til dermatolog. Seponering af

Voriconazol "Pfizer" og anvendelse af alternative antimykotika bør overvejes. Hvis

50753_spc.docx

Side 6 af 33

behandling med Voriconazol "Pfizer" fortsættes på trods af forekomsten af

fototoksicitetsrelaterede læsioner, bør der udføres systematisk og regelmæssig dermatologisk

evaluering med henblik på tidlig påvisning og behandling af præmaligne læsioner.

Voriconazol "Pfizer" bør seponeres, hvis der påvises præmaligne hudlæsioner eller

planocellulært karcinom (se afsnittet ”Langtidsbehandling” nedenfor).

Eksfoliative kutanreaktioner

Patienter i behandling med Voriconazol "Pfizer" har udviklet eksfoliative kutanreaktioner,

såsom Stevens-Johnsons syndrom. Hvis patienter udvikler udslæt, bør de monitoreres nøje,

og Voriconazol "Pfizer" afbrydes, hvis læsionen progredierer.

Langtidsbehandling

Langtidseksponering (behandling eller profylakse) i mere end 180 dage (6 måneder) kræver

nøje vurdering af benefit/risk-forholdet, og lægen bør derfor overveje at begrænse

eksponeringen for Voriconazol "Pfizer" (se pkt. 4.2 og 5.1).

Planocellulært karcinom i huden (SCC) er blevet rapporeret i forbindelse med

langtidbehandling med Voriconazol "Pfizer".

Non-infektiøs periostitis med forhøjede fluorid- og alkalisk fosfataseniveauer er set hos

transplanterede patienter. Hvis en patient oplever knoglesmerter, og radiologiske

undersøgelser peger på periostitis, bør der søges multidisciplinær rådgivning og seponering

af Voriconazol "Pfizer" bør overvejes.

Synsrelaterede bivirkninger

Der er rapporteret om langvarige synsrelaterede bivirkninger, herunder sløret syn,

betændelse i synsnerven og papilødem (se pkt. 4.8).

Nyrerelaterede bivirkninger

Der er observeret akut nyresvigt hos svært syge patienter i behandling med Voriconazol

"Pfizer". Patienter, der behandles med voriconazol, vil ofte samtidig være i behandling med

nefrotoksisk medicin og vil have samtidige tilstande, der kan medføre nedsat nyrefunktion

(se pkt. 4.8).

Monitorering af nyrefunktionen

Patienter bør monitoreres med henblik på udvikling af abnorm nyrefunktion. Dette bør

omfatte laboratorievurderinger, især serumkreatinin.

Monitorering af pancreasfunktionen

Patienter, især børn med risikofaktorer for akut pancreatitis (f.eks. nylig kemoterapi,

hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)) bør monitoreres tæt under Voriconazol

"Pfizer"-behandling. Kontrol af serumamylase eller -lipase bør overvejes under disse

forhold.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og effekt hos børn under 2 år er ikke undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.1). Voriconazol

er indiceret til pædiatriske patienter på 2 år eller ældre. Hos den pædiatriske population ses

en højere hyppighed af leverenzymstigninger (se pkt. 4.8). Leverfunktionen skal monitoreres

hos både børn og voksne. Hos pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år, med

malabsorption og meget lav legemsvægt, for deres alder, kan oral biotilgængelighed være

begrænset. I dette tilfælde anbefales intravenøs administration af voriconazol.

50753_spc.docx

Side 7 af 33

Alvorlige dermatologiske bivirkninger (herunder SCC)

Hyppigheden af fototoksiske reaktioner er højere hos den pædiatriske population. Da

der er rapporteret en udvikling i retning af planocellulært karcinom, kan strenge

beskyttelsesforanstaltninger mod lys være påkrævet for denne patientpopulation.

Børn, der oplever fotoældningsskader som lentigines eller efelider, anbefales at

undgå solen, ligesom dermatologisk opfølgning anbefales, også efter behandlingen er

seponeret.

Profylakse

I tilfælde af behandlingsrelaterede bivirkninger (hepatotoksicitet, alvorlige hudreaktioner,

herunder fototoksicitet og planocellulært karcinom, alvorlige eller langvarige

synsforstyrrelser og periostitis) skal seponering af voriconazol og anvendelse af alternative

antimykotika overvejes.

Phenytoin (CYP2C9-substrat og potent CYP450-induktor)

Omhyggelig monitorering af phenytoinniveauer anbefales ved samtidig administration af

voriconazol. Samtidig behandling med voriconazol og phenytoin bør undgås, medmindre

fordelen opvejer risikoen (se pkt. 4.5).

Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-hæmmer og -substrat)

Når voriconazol anvendes samtidigt med efavirenz, bør dosis af voriconazol øges til 400 mg

hver 12. time, og efavirenz-dosis bør nedsættes til 300 mg hvert 24. time (se pkt. 4.2, 4.3 og

4.5).

Rifabutin (potent CYP450-induktor)

Omhyggelig monitorering af fuldt blodbillede og bivirkninger af rifabutin (f.eks.

regnbuehindebetændelse) anbefales, når rifabutin administreres samtidigt med voriconazol.

Samtidig behandling med voriconazol og rifabutin bør undgås, medmindre fordelen opvejer

risikoen (se pkt. 4.5).

Ritonavir (potent CYP450-induktor; CYP3A4-hæmmer og -substrat)

Samtidig administration af voriconazol og lavdosis ritonavir (100 mg 2 gange daglig) bør

undgås, medmindre en vurdering af risk/benefit-forholdet for patienten retfærdiggør brugen

af voriconazol (se pkt. 4.3 og 4.5).

Everolimus

(CYP3A4-substrat, P-glykoprotein-(P-gp) substrat)

Samtidig administration af voriconazol og everolimus anbefales ikke, fordi voriconazol

forventes at øge koncentrationen af everolimus signifikant. Der foreligger ikke tilstrækkelige

data til at give doseringsanbefalinger i denne situation (se punkt 4.5).

Methadon (CYP3A4-substrat)

Ved samtidig administration af voriconazol og methadon anbefales hyppig monitorering af

bivirkninger og toksicitet i forbindelse med methadon, herunder QTc-forlængelse, da

methadonniveauer stiger efter samtidig administration af voriconazol. Dosisreduktion af

methadon kan være nødvendig (se pkt. 4.5).

Korttidsvirkende opiater (CYP3A4-substrat)

Dosisreduktion af alfentanil, fentanyl og andre korttidsvirkende opiater, der har samme

struktur som alfentanil, og som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. sufentanil) bør overvejes

ved samtidig administration af voriconazol (se pkt. 4.5). Når alfentanil administreres

samtidig med voriconazol forlænges alfentanils halveringstid 4 gange, og i et uafhængigt,

publiceret studie, resulterede samtidig behandling med voriconazol og fentanyl i en

forhøjelse af gennemsnitligt AUC 0-

for fentanyl. Hyppig monitorering for opiat-

50753_spc.docx

Side 8 af 33

relaterede bivirkninger (herunder længere monitorering af respirationen) kan derfor være

nødvendig.

Langtidsvirkende opiater (CYP3A4-substrat)

Dosisreduktion af oxycodon og andre langtidsvirkende opiater, som metaboliseres af

CYP3A4 (f.eks. hydrocodon) bør overvejes ved samtidig administration af voriconazol.

Hyppig monitorering for opiat-relaterede bivirkninger kan være nødvendig (se pkt. 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- og CYP3A4-hæmmer)

Samtidig administration af oral voriconazol og oral fluconazol hos frivillige, raske

forsøgspersoner resulterede i en signifikant stigning i C

og AUC

for voriconazol. Hvilken

dosisreduktion og/eller ændring i doseringsfrekvens af voriconazol og fluconazol, der vil

eliminere denne virkning, er ikke fastlagt. Monitorering for voriconazol-relaterede

bivirkninger anbefales, hvis voriconazol anvendes sekventielt efter fluconazol (se pkt. 4.5).

Voriconazol "Pfizer" tabletter indeholder lactose, og bør ikke gives til patienter med sjældne

arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose-

galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Voriconazol metaboliseres af og hæmmer aktiviteten af cytochrom P450-isoenzymerne

CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4. Hæmmere eller induktorer af disse isoenzymer kan give

henholdsvis en stigning eller et fald i voriconazol-plasmakoncentrationerne og der er

potentiale for, at voriconazol øger plasmaniveauerne for stoffer, der metaboliseres af disse

CYP450-isoenzymer. Medmindre andet er specificeret, er lægemiddelinteraktionsstudierne

udført hos raske voksne mandlige forsøgspersoner ved anvendelse af oral voriconazol på

200 mg 2 gange daglig indtil steady state. Disse resultater er relevante for andre populationer

og administrationsveje.

Voriconazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der samtidig tager medicin, som

er kendt for at forlænge QTc-intervallet. Hvis der også er en mulighed for, at voriconazol

øger plasmaniveauerne af substanser, der metaboliseres af CYP3A4-isoenzymer (visse

antihistaminer, quinidin, cisaprid, pimozid), er samtidig administration kontraindiceret (se

nedenfor og pkt. 4.3).

Interaktionsskema

Interaktionerne mellem voriconazol og andre lægemidler er anført i følgende skema (1 gang

daglig som ”QD”, 2 gange daglig som ”BID”, 3 gange daglig som ”TID” og ikke fastlagt

som ”ND”). Pilens retning for hver farmakokinetisk parameter er baseret på 90%

konfidensinterval af det geometriske gennemsnitlige ratio, indenfor (↔), under (↓) eller over

(↑) grænserne 80-125%. En asterisk (*) indikerer en tovejs interaktion. AUC

, AUC

angiver de respektive arealer under plasmakoncentrationstidskurven inden for et

dosisinterval, til den sidst kvantificerbare måling samt fra tiden 0 til uendelig.

Interaktionerne i skemaet er listet i følgende orden: kontraindikationer, interaktioner der

kræver justering af dosis og omhyggelig klinisk og/eller biologisk monitorering og sluttelig

interaktioner, der ikke har farmakologisk relevans, men kan være af klinisk interesse.

50753_spc.docx

Side 9 af 33

Lægemiddel

[Interaktionsmekanisme]

Interaktion

Geometrisk gennemsnitlig

ændring (%)

Anbefalinger

vedrørende samtidig

administration

Astemizol, cisaprid, pimozid,

quinidin and terfenadin

[CYP3A4 substrater]

Selvom det ikke er undersøgt

kan forøgede plasma-

koncentrationer af disse

lægemidler føre til QTc

forlængelse og i sjældne

tilfælde torsades de pointes.

Kontraindiceret (se pkt.

4.3)

Carbamazepin og langtids-

virkende benzodiazepiner

(f.eks. phenobarbital,

mephobarbital)

[potente CYP450 induktorer]

Selvom det ikke er undersøgt er

det sandsynligt, at

carbamazepin og langtids-

virkende benzodiazepiner kan

nedsætte voriconazol plasma-

koncentrationer signifikant.

Kontraindiceret (se pkt.

4.3)

Efavirenz (en non-nucleosid

reverse transcriptase-

hæmmer) [CYP450 induktor;

CYP3A4 hæmmer og

-substrat]

Efavirenz 400 mg QD,

administreret sammen med

voriconazol 200 mg BID

Efavirenz 300 mg QD,

administreret sammen med

voriconazol 400 mg BID

Efavirenz C

38 %

Efavirenz AUC

44 %

Voriconazol C

61 %

Voriconazol AUC

77 %

Sammenlignet med efavirenz

600 mg QD,

Efavirenz C

Efavirenz AUC

17 %

Sammenlignet med voriconazol

200 mg BID,

Voriconazol C

23 %

Voriconazol AUC

Standarddoser af

voriconazol sammen med

efavirenz-doser på 400 mg

QD eller der over er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Voriconazol kan

administreres sammen med

efavirenz hvis voriconazol

vedligeholdelsesdosis øges

til 400 mg BID og

efavirenz dosis reduceres

til 300 mg QD. Når

voriconazolbehandling

standses bør initialdosis af

efavirenz genoptages (se

pkt. 4.2 og 4.4).

Sekalealkaloider (f.eks.

ergotamin og

dihydroergotamin)

[CYP3A4 substrater]

Selvom det ikke er undersøgt er

det sandsynligt, at voriconazol

øger plasmakoncentrationen af

sekalealkaloider og medfører

ergotisme.

Kontraindiceret (se pkt.

4.3)

50753_spc.docx

Side 10 af 33

Lægemiddel

[Interaktionsmekanisme]

Interaktion

Geometrisk gennemsnitlig

ændring (%)

Anbefalinger

vedrørende samtidig

administration

Rifabutin

[potent CYP450 induktor]

300 mg QD

300 mg QD (administeret

samtidig med voriconazol

350 mg BID)

300 mg QD (administered

samtidig med voriconazol

400 mg BID)

Voriconazol C

69 %

Voriconazol AUC

78 %

Sammenlignet med voriconazol

200 mg BID,

Voriconazol C

Voriconazol AUC

32 %

Rifabutin C

195 %

Rifabutin AUC

331 %

Sammenlignet med voriconazol

200 mg BID,

Voriconazol C

104 %

Voriconazol AUC

87 %

Samtidig administration af

voriconazol og rifabutin

skal undgås, medmindre

fordelen ved behandling

udvejer risikoen.

Vedligeholdelsesdosis af

voriconazol kan øges til 5

mg/kg i.v. BID eller fra

200 mg til 350 mg oralt

BID (100 mg til 200 mg

oralt BID hos patienter der

vejer mindre end 40 kg)

(se pkt. 4.2).

Omhyggelig monitorering

af alle blodværdier og

bivirkninger over for

rifabutin (f.eks.

regnbuehindebetændelse)

anbefales, når rifabutin

administeres sammen med

voriconazol.

Rifampicin (600 mg QD)

[potent CYP450 induktor]

Voriconazol C

93 %

Voriconazol AUC

96 %

Kontraindiceret (se pkt.

4.3)

Ritonavir (proteasehæmmer)

[potent CYP450 induktor;

CYP3A4-hæmmer og

substrat]

Høj-dosis (400 mg BID)

Lav-dosis (100 mg BID)

Ritonavir C

og AUC

Voriconazol C

66 %

Voriconazol AUC

82 %

Ritonavir C

25 %

Ritonavir AUC

13 %

Voriconazol C

24 %

Voriconazol AUC

39 %

Samtidig administration af

voriconazol og høj-dosis

ritonavir (400 mg og

derover BID) er

kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Samtidig administration af

voriconazol og lav-dosis

ritonavir (100 mg BID) bør

undgås, medmindre en

evaluering af fordele og

ulemper for patienten vil

retfærdiggøre anvendelse

af voriconazol.

50753_spc.docx

Side 11 af 33

Lægemiddel

[Interaktionsmekanisme]

Interaktion

Geometrisk gennemsnitlig

ændring (%)

Anbefalinger

vedrørende samtidig

administration

Perikon

[CYP450 induktor; P-gp

induktor]

300 mg TID (samtidig

administration med vorico-

nazol 400 mg enkeltdosis)

I et uafhængigt publiceret

studie,

Voriconazol AUC

Kontraindiceret (se pkt.

4.3)

Everolimus

[CYP3A4 substrat, P-gp

substrat]

Selvom det ikke er undersøgt er

det sandsynligt, at voriconazol

øger plasmakoncentrationen af

everolimus.

Samtidig administration af

voriconazol og everolimus

anbefales ikke, da

voriconazol forventes at

kunne øge everolimus

plasmakoncentrationen

signifikant (se pkt. 4.4).

Fluconazol (200 mg QD)

[CYP2C9, CYP2C19 og

CYP3A4 hæmmer]

Voriconazol C

57 %

Voriconazol AUC

79 %

Fluconazol C

Fluconazol AUC

Evt. reduceret dosis

og/eller frekvens af

voriconazol og fluconazol,

der ville eliminere denne

virkning er ikke fastlagt.

Hvis voriconazol anvendes

sekventielt efter fluconazol

anbefales det, at der moni-

toreres for voriconazol-

relaterede bivirkninger.

Phenytoin

[CYP2C9 substrat og potent

CYP450 induktor]

300 mg QD

300 mg QD (samtidig

administration af voriconazol

400 mg BID)

Voriconazol C

49 %

Voriconazol AUC

69 %

Phenytoin C

67 %

Phenytoin AUC

81 %

Sammenlignet med voriconazol

200 mg BID,

Voriconazol C

34 %

Voriconazol AUC

39 %

Samtidig anvendelse af

voriconazol og phenytoin

bør undgås, medmindre

fordelene opvejer

ulemperne. Det anbefales,

at plasmakoncentrationer

af phenytoin monitoreres

omhyggeligt.

Phenytoin kan gives

samtidigt med with

voriconazol, hvis

vedligeholdelsesdosis af

voriconazol øges til 5

mg/kg i.v. BID eller fra

200 mg til 400 mg per-

oralt BID, (100 mg til 200

mg per-oralt BID hos

patienter, der vejer mindre

end 40 kg) (se pkt. 4.2).

50753_spc.docx

Side 12 af 33

Lægemiddel

[Interaktionsmekanisme]

Interaktion

Geometrisk gennemsnitlig

ændring (%)

Anbefalinger

vedrørende samtidig

administration

Antikoagulantia

Warfarin (30 mg enkelt-

dosis, administeret sammen

med 300 mg BID

voriconazol)

[CYP2C9 substrat]

Andre orale coumariner

(f.eks. phenprocoumon,

acenocoumarol)

[CYP2C9 og CYP3A4

substrater]

Protrombintid blev maksimalt

øget ca. 2 gange

Selvom det ikke er undersøgt,

er der mulighed for at

voriconazol kan øge

plasmakoncentrationerne af

coumariner, der kan medføre

forlænget protrombintid.

Tæt monitorering af

protrombintid eller andre

passende antikoagulations-

test anbefales og dosis af

antikoagulantia bør

tilsvarende justeres.

Benzodiazepiner (f.eks.

midazolam, triazolam,

alprazolam)

[CYP3A4 substrater]

Selvom det ikke er undersøgt

klinisk, er det sandsynligt, at

voriconazol kan øge plasma-

koncentrationerne af benzo-

diazepiner, der metaboliseres af

CYP3A4 og forlænge den

sedative virkning.

Dosisreduktion af benzo-

diazepiner bør overvejes.

50753_spc.docx

Side 13 af 33

Lægemiddel

[Interaktionsmekanisme]

Interaktion

Geometrisk gennemsnitlig

ændring (%)

Anbefalinger

vedrørende samtidig

administration

Immunosupprimerende

midler

[CYP3A4 substrater]

Sirolimus (2 mg enkeltdosis)

Ciclosporin (hos stabile

nyretransplanterede patienter,

der er i kronisk ciclosporin-

behandling)

Tacrolimus (0,1 mg/kg

enkeltdosis)

I et uafhængigt publiceret

studie,

6,6 gange

Sirolimus AUC

11 gange

Ciclosporin C

13 %

Ciclosporin AUC

70 %

Tacrolimus C

117%

Tacrolimus AUC

221%

Samtidig administration af

voriconazol og sirolimus

er kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Når voriconazol-

behandling startes hos

patienter, der allerede får

ciclosporin anbefales det,

at ciclosporin-dosis

halveres og ciclosporin-

koncentrationerne

monitoreres nøje.

Forhøjede ciclosporin-

koncentrationer har været

forbundet med

nefrotoksicitet. Når

voriconazol seponeres,

skal ciclosporin-koncen

tionerne monitoreres nøje

og dosis om nødvendigt

justeres.

Når voriconazol-

behandling startes hos

patienter, der allerede får

tacrolimus, anbefales det,

at tacrolimus-dosis

reduceres til en tredjedel af

det oprindelige og

tacrolimus-koncen-

trationerne monitoreres

nøje. Forhøjede

tacrolimus-koncentrationer

har været forbundet med

nefrotoksicitet. Når

voriconazol seponeres skal

tacrolimus-koncen

tionerne monitoreres nøje

og dosis om nødvendigt

justeres.

50753_spc.docx

Side 14 af 33

Lægemiddel

[Interaktionsmekanisme]

Interaktion

Geometrisk gennemsnitlig

ændring (%)

Anbefalinger

vedrørende samtidig

administration

Langtidsvirkende opioider

[CYP3A4 substrater]

Oxycodon (10 mg

enkeltdosis)

I et uafhængigt publiceret

studie,

Oxycodon C

1,7 gange

Oxycodon AUC

3,6 gange

Dosisreduktion af

oxycodon og andre

langtidsvirkende opioider,

der metaboliseres af

CYP3A4 (f.eks.

hydrocodon) bør

overvejes. Hyppig

monitorering for opioid-

relaterede bivirkninger kan

være nødvendig.

Methadon (32-100 mg QD)

[CYP3A4 substrat]

R-methadon (aktiv) C

R-methadone (aktiv) AUC

S-methadon C

S-methadon AUC

103%

Hyppig monitorering for

methadone-relaterede

bivirkninger og toksicitet,

herunder forlængelse af

QTc-intervallet, anbefales.

Dosis-reduktion af

methadone kan være

nødvendig.

Non-Steroide Anti-

Inflammatoriske lægemidler

(NSAIDs)

[CYP2C9 substrater]

Ibuprofen (400 mg enkelt-

dosis)

Diclofenac (50 mg enkelt-

dosis)

S-ibuprofen C

20 %

S-ibuprofen AUC

100 %

Diclofenac C

114 %

Diclofenac AUC

78 %

Hyppig monitorering for

NSAID-relaterede

bivirkninger og toksicitet

anbefales. Dosis-reduktion

af NSAID kan blive

nødvendig.

Omeprazol (40 mg QD)

[CYP2C19 hæmmer;

CYP2C19 og CYP3A4

substrat]

Omeprazol C

116 %

Omeprazol AUC

280 %

Voriconazol C

15 %

Voriconazol AUC

41 %

Andre protonpumpehæmmere,

som er CYP2C19 substrater kan

også blive hæmmet af

voriconazol og kan medføre

forhøjede plasmakoncen-

trationer af disse lægemidler.

Dosisjustering af

voriconazol anbefales

ikke.

Når voriconazol-

behandling startes hos

patienter, der allerede får

omeprazoldoser på 40 mg

eller derover anbefales det,

at omeprazol-dosis

halveres.

Oral antikonception

[CYP3A4 substrat;

CYP2C19 hæmmer]

Norethisteron/ethinylestradio

l (1 mg/0,035 mg QD)

Ethinylestradiol C

36 %

Ethinylestradiol AUC

61 %

Norethisteron C

15 %

Norethisteron AUC

53 %

Voriconazol C

14 %

Voriconazol AUC

46 %

Monitorering for

bivirkninger relateret til

oral antikonception udover

bivirkninger relateret til

voriconazol anbefales.

50753_spc.docx

Side 15 af 33

Lægemiddel

[Interaktionsmekanisme]

Interaktion

Geometrisk gennemsnitlig

ændring (%)

Anbefalinger

vedrørende samtidig

administration

Korttidsvirkende opioider

[CYP3A4 substrater]

Alfentanil (20 μg/kg enkelt-

dosis, samtidig med naloxon)

Fentanyl (5

g/kg enkelt-

dosis)

I et uafhængigt publiceret

studie,

Alfentanil AUC

6 gange

I et uafhængigt publiceret

studie,

Fentanyl AUC

1,34 gange

Det bør overvejes at

reducere dosis af

alfentanil, fentanyl samt

andre korttidsvirkende

opioider, hvis struktur

ligner alfentanil og

metabliseres af CYP3A4

(f.eks. sufentanil). Udvidet

og hyppig monitorering for

vejrtrækningsdepression

og andre opioid-relaterede

bivirkninger anbefales.

Statiner (f.eks. lovastatin)

[CYP3A4 substrater]

Selvom det ikke er undersøgt

klinisk er det sandsynligt, at

voriconazol kan forøge

plasmakoncentrationer af

statiner, der metaboliseres af

CYP3A4 og føre til

rhabdomyolyse.

Det bør overvejes at

reducere statindosis.

Sulfonylurinstof (f.eks.

tolbutamid, glipizid,

glyburid)

[CYP2C9 substrater]

Selvom det ikke er undersøgt,

er det sandsynligt, at

voriconazol kan forøge

plasmakoncentrationerne af

sulfonylurinstof og forårsage

hypoglykæmi.

Omhyggelig monitorering

af blodglukose anbefales.

Dosisreduktion af

sulfonylurinstof bør

overvejes.

Vinkaalkaloider (f.eks.

vincristin og vinblastin)

[CYP3A4 substrate]

Selvom det ikke er undersøgt,

er det sandsynligt, at

voriconazol kan forøge

plasmakoncentrationerne af

vinkaalkaloider og forårsage

neurotoksicitet.

Dosisreduktion af

vinkaalkaloider bør

overvejes.

Andre hiv-proteasehæmmere

(f.eks. saquinavir, amprenavir

og nelfinavir)

[CYP3A4 substrater og

hæmmere]

Ikke undersøgt klinisk. Studier

in vitro viser at voriconazol kan

hæmme metaboliseringen af

hiv-proteasehæmmerne og

metaboliseringen af voriconazol

kan også blive hæmmet af hiv-

proteasehæmmere.

Omhyggelig monitorering

for tilfælde af toksicitet

og/eller mangel på effekt

og dosisjustering kan blive

nødvendig.

50753_spc.docx

Side 16 af 33

Lægemiddel

[Interaktionsmekanisme]

Interaktion

Geometrisk gennemsnitlig

ændring (%)

Anbefalinger

vedrørende samtidig

administration

Andre non-nucleosid reverse

transcriptase-hæmmere

(NNRTI) (f.eks. delavirdin,

nevirapin)

[CYP3A4 substrater,

hæmmere eller CYP450

induktorer]

Ikke undersøgt klinisk. Studier

in vitro viser at

metaboliseringen af voriconazol

kan blive hæmmet af NNRTI

og voriconazol kan hæmme

metaboliseringen af NNRTI.

Resultaterne fra efavirenz’

virkning på voriconazol tyder

på at metaboliseringen af

voriconazol kan blive induceret

af NNRTI.

Omhyggelig monitorering

for tilfælde af toksicitet

og/eller mangel på effekt

og dosisjustering kan blive

nødvendig.

Cimetidin (400 mg BID)

[non-specifik CYP450

hæmmer og øger gastrisk

pH]

Voriconazol C

18 %

Voriconazol AUC

23 %

Ingen dosisjustering

Digoxin (0,25 mg QD)

[P-gp substrat]

Digoxin C

Digoxin AUC

Ingen dosisjustering

Indinavir (800 mg TID)

[CYP3A4 hæmmer og

substrat]

Indinavir C

Indinavir AUC

Voriconazol C

Voriconazol AUC

Ingen dosisjustering

Macrolidantibiotika

Erythromycin (1 g BID)

[CYP3A4 hæmmer]

Azithromycin (500 mg QD)

Voriconazol C

and AUC

Voriconazol C

and AUC

Voriconazols virkning på både

erythromycin og azithromycin

er ukendt.

Ingen dosisjustering

Mycophenolsyre (1 g

enkeltdosis) [UDP-

glucuronyl-

transferasesubstrat]

Mycophenolsyre C

Mycophenolsyre AUC

Ingen dosisjustering

Prednisolon (60 mg

enkeltdosis)

[CYP3A4 substrat]

Prednisolon C

11 %

Prednisolon AUC

34 %

Ingen dosisjustering

Ranitidin (150 mg BID)

[øger gastrisk pH]

Voriconazol C

and AUC

Ingen dosisjustering

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyrestudier viste ikke nedsat fertilitet hos han- og hunrotter (se pkt. 5.3).

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder bør altid anvende effektiv antikonceptionsmetode under

behandlingen.

50753_spc.docx

Side 17 af 33

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelig data om brugen af Voriconazol "Pfizer" hos gravide

kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for

mennesker er ukendt.

Voriconazol "Pfizer" må ikke anvendes under graviditet, medmindre den forventede fordel

for moderen klart opvejer den potentielle risiko for fostret.

Amning

Udskillelsen af voriconazol i modermælk er ikke undersøgt. Amning skal ophøre ved

initiering af behandling med Voriconazol "Pfizer".

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Voriconazol "Pfizer" kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i

moderat grad. Det kan forårsage forbigående og reversible ændringer af synet, herunder

sløret, ændret/forøget visuel perception og/eller fotofobi. Patienter bør ikke føre

motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis de får disse symptomer.

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofil

Sikkerhedsprofilen for voriconazol hos voksne er baseret på en integreret

sikkerhedsdatabase med data fra mere end 2.000 personer (herunder 1.603 voksne patienter i

kliniske studier) og yderligere 270 voksne i profylaksestudier. Databasen repræsenterer en

heterogen population indeholdende patienter med maligne hæmatologiske sygdomme, hiv-

inficerede patienter med øsofageal candidiasis og refraktære svampeinfektioner, non-

neutropene patienter med candidæmi eller aspergillosis og raske forsøgspersoner.

De hyppigst rapporterede bivirkninger var synsnedsættelse, pyreksi, udslæt, opkastning,

kvalme, diarré, hovedpine, perifere ødemer abnorme leverfunktionstests, åndedrætsbesvær

og abdominalsmerter.

Bivirkningernes sværhedsgrad var generelt mild til moderat. Der sås ikke klinisk

signifikante forskelle, når sikkerhedsdata blev analyseret i relation til alder, race eller køn.

Bivirkningsskema

Da størstedelen af studierne var ublindede, er alle kausale bivirkninger, hvor der er en mulig

årsagssammenhæng, og deres hyppighedskategorier hos 1.873 voksne fra sammenlagte

terapeutiske studier (1.603) og profylaksestudier (270) anført efter systemorganklasse i

skemaet nedenfor.

Bivirkningsfrekvenser er angivet som: meget almindelig >1/10, almindelig >1/100 og <1/10,

ikke almindelig >1/1000 og <1/100, sjælden <1/1000, meget sjælden <1/10.000) og ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste er anført først.

Bivirkninger rapporteret hos personer, der fik voriconazol

50753_spc.docx

Side 18 af 33

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100

til < 1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til

< 1/100

Sjælden

≥ 1/10.000 til

<1/1.000

Hyppighed

ikke kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra

forhånd-

enværende

data)

Infektioner og

parasitære

sygdomme

sinusitis

pseudomembranøs

colitis

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer (inkl.

cyster og

polypper)

plano-

cellulært

karcinom*

Blod og

lymfesystem

agranulocytose

pancytopeni,

trombocytopeni

leukopeni, anæmi

knoglemarvssvigt,

lymfadenopati,

eosinofili

dissemineret

intravaskulær

koagulation

Immunsy-

stemet

overfølsomheds-

reaktioner

anafylaktoid

reaktion

Det endokrine

system

binyre-insufficiens,

hypotyreose

hypertyreose

Metabolisme

og ernæring

perifert ødem

hypoglykæmi,

hypokaliæmi,

hyponatriæmi

Psykiske

forstyrrelser

depression,

hallucinationer,

angst, søvnløshed,

agitation,

konfusion

Nervesystemet

hovedpine

kramper, synkope,

tremor, hypertoni

paræstesi,

søvnighed,

svimmelhed

hjerneødem,

encefalopati

ekstrapyramidal

lidelse

, perifer

neuropati, ataksi,

hypæstesi, dysgeusi

hepatisk

encefalopati,

Guillain-Barrés

syndrom,

nystagmus

Øjne

synsnedsættel-

retinablødning

sygdom i

synsnerven

papilødem

okulogyrisk krise,

diplopi, skleritis,

blefaritis

optisk atrofi,

corneauklarhed

Øre og

labyrint

hypakusi, vertigo,

tinnitus

Hjerte

supraventrikulær

arytmi, takykardi,

bradykardi

ventrikulær

flimren,

ventrikulære

torsades de

pointes, komplet

AV-blok,

50753_spc.docx

Side 19 af 33

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100

til < 1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til

< 1/100

Sjælden

≥ 1/10.000 til

<1/1.000

Hyppighed

ikke kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra

forhånd-

enværende

data)

ekstrasystoler,

ventrikulær

takykardi,

forlænget QT-

interval i ekg,

supraventrikulær

takykardi

grenblok, nodal

arytmi

Vaskulære

sygdomme

hypotension,

flebitis

tromboflebitis,

lymfangitis

Luftveje,

thorax og

mediastinum

åndedrætsbe-

svær

akut respiratory

distress-syndrom,

lungeødem

Mave-tarm-

kanalen

diarré,

opkastning,

abdominal-

smerter,

kvalme

keilit, dyspepsi,

obstipation,

gingivitis

peritonitis,

pankreatitis, hævet

tunge, duodenitis,

gastroenteritis,

glossitis

Lever og

galdeveje

abnorme

leverfunktions-

værdier

icterus, kolestatisk

icterus, hepatitis

leversvigt,

hepatomegali,

kolecystitis,

cholelithiasis

Hud og

subkutane

væv

udslæt

eksfoliativ

dermatitis, alopeci,

makulopapuløst

hududslæt, pruritus,

erytem

Stevens-Johnsons

syndrom,

fototoksicitet,

purpura, urticaria,

allergisk dermatitis,

papuløst

hududslæt,

makuløst

hududslæt, eksem

toksisk

epidermal

nekrolyse,

angioødem,

aktinisk

keratose*,

pseudoporfyri,

erythema

multiforme,

psoriasis,

medicinudslæt

kutan lupus

erythe-

matosus*,

efelider*,

lentigo*

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

rygsmerter

Artritis

periostitis*

Nyrer og

urinveje

akut nyresvigt,

hæmaturi

nekrose i

nyretubuli,

proteinuri, nefritis

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

pyreksi

brystsmerter,

ansigtsødem

asteni,

kulderystelser

reaktioner på

infusionsstedet,

influenzalignende

sygdom

50753_spc.docx

Side 20 af 33

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

≥ 1/10

Almindelig

≥ 1/100

til < 1/10

Ikke almindelig

≥ 1/1.000 til

< 1/100

Sjælden

≥ 1/10.000 til

<1/1.000

Hyppighed

ikke kendt

(kan ikke

estimeres

ud fra

forhånd-

enværende

data)

Undersøgelser

forhøjet serum-

kreatinin

forhøjet serum-

carbamid, forhøjet

kolesterol i blodet

*Bivirkninger set efter markedsføring

Inkluderer febril neutropeni og neutropeni.

Inkluderer immun trombocytopenisk purpura.

Inkluderer nakkestivhed og tetani.

Inkluderer hypoksisk-iskæmisk encefalopati og metabolisk encefalopati.

Inkluderer akatisi og parkinsonisme.

Se afsnittet ”Synsnedsættelse” i pkt. 4.8.

Længerevarende optisk neuritis er rapporteret efter markedsføringen. Se pkt. 4.4.

Se pkt. 4.4.

Inkluderer dyspnø og belastningsdyspnø.

Inkluderer medicinudløst leverskade, toksisk hepatitis, hepatocellulær skade og hepatotoksicitet.

Inkluderer periorbitalt ødem, læbeødem og ødem i munden.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Synsnedsættelse

I kliniske studier med voriconazol er nedsat syn (herunder sløret syn, fotofobi, kloropsi,

kromatopsi, farveblindhed, cyanopsi, øjensygdom, aura, natteblindhed, oscillopsi, fotopsi,

scintillerende scotom, nedsat synsskarphed, synsklarhed, synsfeltdefekt, øjenflydere og

xanthopsi) meget almindeligt. Disse former for synsnedsættelse er forbigående og fuldt

reversible og er for størstedelen spontant gået over inden for 60 minutter, og der ses ingen

klinisk betydende visuelle langtidsvirkninger. Der er bevis for, at synsændringerne mindskes

ved gentagne doser af voriconazol. Synsnedsættelsen er generelt mild, og resulterer sjældent

i afbrydelse af behandling og har ikke været forbundet med langtidsvirkninger.

Synsnedsættelse kan være forbundet med højere plasmakoncentrationer og/eller doser.

Virkningsmekanismen er ukendt, skønt reaktionen med stor sandsynlighed sker i retina. I et

studie med raske frivillige, der undersøgte voriconazols betydning for retinafunktionen,

forårsagede voriconazol et fald i elektroretinogrammet (ERG) bølgeformamplituden. ERG

måler elektriske strømninger i retina. ERG-ændringerne progredierede ikke over 29 dages

behandling og var fuldt reversible ved seponering af voriconazol.

Der er efter markedsføringen rapporteret om langvarige synsrelaterede bivirkninger (se pkt.

4.4).

50753_spc.docx

Side 21 af 33

Dermatologiske reaktioner

Dermatologiske reaktioner var meget almindelige hos patienter behandlet med voriconazol i

kliniske studier, men disse patienter havde alvorlige tilgrundliggende sygdomme, og fik

samtidig behandling med anden medicin. Sværhedsgraden af størstedelen af udslættene var

mild til moderat. Patienterne har udviklet alvorlige kutanreaktioner, herunder Stevens-

Johnsons syndrom (ikke almindelig), toksisk epidermal nekrolyse (sjælden) og erythema

multiforme (sjælden) under behandling med Voriconazol Pfizer.

Hvis en patient udvikler udslæt, bør de monitoreres nøje, og Voriconazol Pfizer afbrydes,

hvis læsionen progredierer. Lysfølsomhedsreaktioner som efelider, lentigo og aktinisk

keratose er rapporteret, især under langtidsbehandling (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret om planocellulært karcinom i huden hos patienter, der blev behandlet med

Voriconazol Pfizer i gennem længere tid. Mekanismen er ikke klarlagt (se pkt. 4.4).

Leverfunktionsprøver

I voriconazols kliniske program var den samlede incidens af transferasestigninger >3×ULN

(ikke nødvendigvis med bivirkninger) 18 % (319/1.768) hos voksne og 25,8 % (73/283) hos

pædiatriske forsøgspersoner, der blev behandlet med voriconazol til samlet terapeutisk og

profylaktisk brug. Leverfunktionsafvigelserne kan associeres med højere

plasmakoncentrationer og/eller doser. Størstedelen af abnorme leverfunktionsprøver blev

normale igen under behandlingen enten med eller uden dosisjustering, herunder afbrydelse

af behandling.

Hos patienter med andre alvorlige tilgrundliggende sygdomme er voriconazol blevet

forbundet med alvorlig levertoksicitet. Dette omfatter tilfælde af icterus, hepatitis og

leversvigt, der førte til dødsfald (se pkt. 4.4).

Profylakse

I et åbent, komparativt multicenterstudie, der sammenlignede voriconazol med itraconazol

til primær profylakse hos voksne og unge, der har fået en allogen HSCT, uden forudgående

påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion, blev der rapporteret permanent seponering

af voriconazol på grund af bivirkninger hos 39,3% af forsøgspersonerne i forhold til 39,6%

af forsøgspersonerne i itraconazol-armen. Uønskede hepatiske hændelser, der skyldtes

behandlingen, medførte permanent seponering af studielægemidlet hos 50 forsøgspersoner

(21,4%) i voriconazol-armen og hos 18 forsøgspersoner (7,1%) i itraconazol-armen.

Pædiatrisk population

Sikkerheden af voriconazol er undersøgt hos 288 pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år

(169) og 12 til <18 år (119), som fik voriconazol-profylakse (183) og til terapeutisk brug

(105) i kliniske studier. Sikkerheden af voriconazol er undersøgt hos yderligere 158

pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år, i compassionate use-programmer. Generelt er

bivirkningsprofilen for voriconazol den samme hos den pædiatriske population som hos

voksne. Der er dog observeret en tendens til en højere frekvens af leverenzymstigninger, der

blev rapporteret som bivirkninger i kliniske studier hos pædiatriske patienter, sammenlignet

med voksne (14,2 % forhøjet transaminase hos pædiatriske patienter sammenlignet med 5,3

% hos voksne.). Data efter markedføring tyder på, at der kan være en højere forekomst af

hudreaktioner (især erytem) hos børn end hos voksne. Hos de 22 patienter under 2 år, som

blev behandlet med voriconazol i et ”compassionate use” program, er følgende bivirkninger

(for hvilke en sammenhæng med voriconazol ikke kan udelukkes) rapporteret:

Lysoverfølsomheds reaktioner (1), arytmi (1), pancreatitis (1), forhøjet serum-bilirubin (1),

forhøjet antal leverenzymer (1), udslæt (1) og papilødem (1).

Efter markedsføring er der set tilfælde af pancreatitis hos børn.

50753_spc.docx

Side 22 af 33

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk.

4.9

Overdosering

I kliniske studier var der 3 tilfælde af uforsætlig overdosering. De opstod alle hos

pædiatriske patienter, som fik op til 5 gange den anbefalede intravenøse dosis af

voriconazol. En enkelt bivirkning af fotofobi, der varede 10 minutter, blev rapporteret.

Der er ingen kendt antidot for voriconazol.

Voriconazol hæmodialyseres med en clearance på 121 ml/min. Ved overdosering kan

hæmodialyse muligvis medvirke til af fjerne voriconazol fra kroppen.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 02 AC 03. Antimykotika til systemisk anvendelse – triazolderivater.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Voriconazol er et antimykotika af triazolgruppen. Voriconazols primære virkningsmåde er

hæmning af fungal cytochrom P-450-medieret 14-α-lanosteroldemethylering, der er et

vigtigt trin i biosyntesen af fungal ergosterol. Akkumulering af 14-α-methylsteroler er

korreleret med det efterfølgende tab af ergosterol i den fungale cellemembran og kan være

ansvarlig for den antigungale virkning af voriconazol. Voriconazol har vist sig mere selektiv

for fungale cytochrom P-450 enzymsystemer end over for forskellige mammale cytochrom

P-450 enzymsystemer.

Farmakokinetiske-farmakodynamiske relationer

I 10 kliniske studier var medianen for gennemsnitlige og maksimale plasmakoncentrationer

hos individuelle forsøgspersoner personer på tværs af studierne henholdsvis 2425 ng/ml

(inter-kvartil fra 1193 til 4380 ng/ml) og 3742 ng/ml (inter-kvartil fra 2027 til 6302 ng/ml).

En positiv sammenhæng mellem middel, maksimum og minimum

plasmavoriconazolkoncentration og effekt i kliniske studier blev ikke fundet

, og dette forhold

er ikke undersøgt i profylaksestudier

50753_spc.docx

Side 23 af 33

Farmakokinetiske-farmakodynamiske analyser af kliniske data identificerede positiv

forbindelse mellem plasma voriconazolkoncentrationer og både abnorme leverfunktions-

værdier og synsforstyrrelser. Dosisjustering er ikke undersøgt i profylaksestudier.

Klinisk virkning og sikkerhed

Voriconazol udviser bredspektret antimykotisk aktivitet in vitro med antimykotisk styrke

over for Candida arter (herunder fluconazol resistente C. krusei og resistente stammer af C.

glabrata og C. albicans) og fungicid aktivitet over for alle undersøgte Aspergillus arter.

Derudover viser voriconazol fungicid aktivitet in vitro over for pludseligt opstående

patogene svampe, herunder Scedosporium eller Fusarium, som har begrænset følsomhed

over for eksisterende svampemidler.

Klinisk virkning, defineret som delvist eller fuldstændigt respons, er vist over for

Aspergillus spp. herunder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida

spp., herunder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis samt et

begrænset antal af C. dubliniensis, C. inconspicua og C. guilliermondii, Scedosporium spp.,

herunder S. apiospermum, S. prolificans og Fusarium spp.

Andre behandlede svampeinfektioner (ofte med delvist eller fuldstændigt respons) omfatter

isolerede tilfælde af Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,

Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus

neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella

mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. herunder P. marneffei, Phialophora

richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis og Trichosporon spp. herunder T. beigelii

infektioner.

In vitro aktivitet over for kliniske isolater er set over for Acremonium spp., Alternaria spp.,

Bipolaris spp., Cladophialophora spp. og Histoplasma capsulatum, hvor de fleste stammer

bliver hæmmet af voriconazolkoncentrationer i området fra 0,05 til 2

g/ml.

In vitro aktivitet over for følgende patogener er vist, men den kliniske betydning er ukendt:

Curvularia spp. og Sporothrix spp.

Breakpoints

Artsbestemmelse af svampekultur og andre relevante laboratorieundersøgelser (serologi,

histopatologi) bør foretages før behandling for at isolere og identificere de

sygdomsfremkaldende mikroorganismer. Behandling kan startes, før resultaterne af

kulturbestemmelsen og andre laboratorieundersøgelser foreligger; imidlertid skal den

antiinfektive behandling justeres i overensstemmelse med disse resultater, når de foreligger.

De arter, der oftest forårsager infektioner hos mennesker, omfatter C. albicans, C.

parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata og C. krusei, der alle typisk har mindste hæmmende

koncentrations(MIC)-værdier på mindre end 1 mg/l for voriconazol.

In vitro aktiviteten af voriconazol in vitro over for Candida-arter er dog ikke ensartet. Dette

ses især hos fluconazol-resistente isolater af C. glabrata, hvor MIC-værdierne for

voriconazol er forholdsmæssigt højere end hos fluconazol-følsomme isolater. Alle forsøg på

at bestemme Candida til arts-niveau skal derfor gøres. Hvis resistensbestemmelse af svampe

er muligt, kan MIC-værdierne tolkes ved at anvende de grænseværdikriterier, der er fastlagt

af European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

EUCAST-grænseværdier

Candida-arter

MIC grænseværdi (mg/l)

50753_spc.docx

Side 24 af 33

≤ S (følsom)

≥ R (resistent)

Candida albicans

0,125

0,125

Candida tropicalis

0,125

0,125

Candida parapsilosis

0,125

0,125

Candida glabrata

Utilstrækkelig evidens

Candida krusei

Utilstrækkelig evidens

Andre Candida spp.

Utilstrækkeligevidens

Stammer med MIC-værdier højere end følsomheds-grænseværdien er sjældne eller

endnu ikke rapporteret. Identifikationstests og antimikrobiel følsomhedstests på disse

isolater skal gentages, og såfremt resultatet bekræftes, skal isolatet sendes til et

referencelaboratorium.

I kliniske forsøg var responset på voriconazol 21 % lavere hos patienter med

infektion med C. glabrata sammenlignet med C. albicans, C. parapsilosis og

C. tropicalis. In vitro data viste let øget resistens af C. glabrata over for voriconazol.

I kliniske forsøg svarede responset på voriconazol hos patienter med infektion med

C. krusei til responset ved C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis. Da der kun

var 9 tilfælde, der kunne anvendes til EUCAST-analyse, er der imidlertid på

nuværende tidspunkt utilstrækkelig evidens til at kunne fastlægge kliniske

grænseværdier for C. krusei.

EUCAST har ikke defineret ikke-artsrelaterede grænseværdier for voriconazol.

Klinisk erfaring

Positivt resultat defineres i dette afsnit som fuldstændigt eller delvis respons.

Aspergillus

-infektioner effekt hos aspergillose patienter med dårlig prognose

Voriconazol har in vitro fungicid aktivitet over for Aspergillus spp. Effekt og overlevelse

ved voriconazol versus en konventionel amphotericin B i primær behandling af akut invasiv

aspergillose blev vist i et åbent, randomiseret multicenterstudie med 277

immunkompromitterede patienter behandlet i 12 uger. Initialdosis af voriconazol var

6 mg/kg i.v. hver 12. time de første 24 timer efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på

4 mg/kg hver 12. time i minimum 7 dage. Behandlingen kan derefter skiftes til orale doser

på 200 mg hver 12. time. Den mediane varighed af i.v.-voriconazolbehandling var 10 dage

(interval 2-85 dage). Efter i.v.-voriconazolbehandling var den mediane varighed af oral

voriconazolbehandling 76 dage (interval 2-232 dage).

Der sås tilfredstillende overordnet respons (fuldstændig eller delvis resolution af alle

tilhørende symptomer, radiografiske/bronkoskopiske abnormaliteter ved baseline) hos 53%

af de voriconazolbehandlede patienter sammenlignet med 31% af patienterne behandlet med

komparatoren. Overlevelsesraten efter 84 dage var for voriconazol statistisk signifikant

højere end for komparatoren, og der sås klinisk og statistisk signifikant fordel ved brug af

voriconazol, både med hensyn til tid til død og tid til seponering på grund af toksicitet.

Dette studie bekræftede fund fra et tidligere prospektivt studie, hvor der sås positivt resultat

hos patienter med risikofaktorer for dårlig prognose, herunder graft-versus-host sygdom og i

særdeleshed cerebrale infektioner (normalt forbundet med næsten 100% mortalitet).

Disse studier omfatter cerebral, sinusrelateret, pulmonal og dissemineret aspergillose hos

knoglemarvs- og organtransplanterede patienter, patienter med maligne hæmatologiske

lidelser, cancer og AIDS.

Behandling af candidæmi hos non-neutropene patienter

Effekten af voriconazol sammenlignet med behandling med amphotericin B efterfulgt af

fluconazol i primær behandling af candidæmi, blev vist i et åbent komparativt studie. 370

non-neutropene patienter (over 12 år) med påvist candidæmi blev inkluderet i studiet. Heraf

blev 248 behandlet med voriconazol. 9 forsøgspersoner i voriconazolgruppen og 5

50753_spc.docx

Side 25 af 33

forsøgspersoner i amphotericin B efterfulgt af fluconazolgruppen havde også mykologisk

påvist infektion i dybtliggende væv. Patienter med nyresvigt blev udelukket fra studiet. Den

gennemsnitlige behandlingsvarighed var 15 dage i begge behandlingsarme. I den primære

analyse var succesfuld respons, i følge en ”Data Review Committee” (DRC), der var blindet

over for studiemedicinen, defineret som resolution/forbedring i alle kliniske tegn og

symptomer på infektion med eradikation af Candida fra blodet og infektion i dybtliggende

vævssteder 12 uger efter endt behandling (EOT). Patienter, som ikke blev vurderet 12 uger

efter endt behandling (EOT), blev talt som behandlingssvigt. I denne analyse var der

succesfuld respons hos 41 % af patienterne i begge behandlingsarme.

I en anden analyse, hvor DRCs vurderinger anvendes ved det seneste evaluerbare tidspunkt

(EOT eller 2, 6 eller 12 uger efter EOT) havde voriconazol og amphotericin B efterfulgt af

fluconazol en succesfuld responsrate på henholdsvis 65 % og 71 %. Den forsøgsansvarliges

vurdering af succesfuld resultat på et hvilket som helst af disse tidspunkter er vist i skemaet

nedenfor:

Alvorlige refraktære

Candida-

infektioner

Studiet omfatter 55 patienter med alvorlige refraktære systemiske Candida-infektioner

(herunder candidæmi, dissemineret og andre invasive candidiasis), hvor tidligere

antimykotisk behandling, især med fluconazol ikke har været effektiv. Succesrigt respons er

set hos 24 patienter (15 med fuldstændigt, 9 med delvist respons). I fluconazol-resistente

ikke albicans arter er et succesfuldt resultat set hos 3/3 C. krusei (fuldstændigt respons) og

6/8 C. glabrata (5 med fuldstændigt, 1 med delvist respons) infektioner. Data vedrørende

klinisk virkning bliver understøttet af begrænsede data for følsomhed.

Scedosporium og Fusarium-

infektioner

Voriconazol har vist sig effektivt over for følgende sjældne patogene svampe:

Scedosporium spp.: Succesrigt respons på voriconazolbehandling blev set hos 16 (6 med

fuldstændigt, 10 med delvist respons) ud af 28 patienter med S. apiospermum og hos 2

(begge med delvist respons) ud af 7 patienter med S. prolificans infektion. Derudover sås et

succesrigt respons hos 1 ud af 3 patienter med infektioner, forårsaget af mere end en

organisme, herunder Scedosporium spp.

Fusarium spp.: 7 (3 med fuldstændigt, 4 med delvist respons) ud af 17 patienter blev

succesrigt behandlet med voriconazol. Af disse 7 patienter havde 3 patienter øjeninfektion, 1

havde sinusinfektion og 3 havde dissemineret infektion. Yderligere 4 patienter havde en

fusarium-infektion forårsaget af adskillige organismer; 2 af dem havde et succesrigt resultat.

50753_spc.docx

Side 26 af 33

Tidspunkt

Voriconazo

l (N=248)

Amphotericin

B →

fluconazol

(N=122)

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 uger efter

EOT

125 (50%)

62 (51%)

6 uger efter

EOT

104 (42%)

55 (45%)

12 uger efter

EOT

104 (42%)

51 (42%)

Størstedelen af patienterne, der fik voriconazolbehandling for ovennævnte sjældne

infektioner, var intolerante over for, eller responderede ikke på tidligere antimykotisk

behandling.

Primær profylakse af invasive svampeinfektioner – virkning hos HSC-transplanterede

patienter uden forudgående påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion

Voriconazol blev sammenlignet med itraconazol som primær profylakse i et åbent,

komparativt multicenterstudie hos voksne og unge, der havde fået allogen HSCT, uden

forudgående påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion. Succeskriteriet blev defineret

som evnen til at fortsætte profylakse med studielægemidlet i 100 dage efter HSCT (uden at

stoppe i >14 dage) og til at overleve uden påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion i

180 dage efter HSCT. Den modificerede intent-to-treat-gruppe (MITT-gruppe) omfattede

465 patienter, der havde fået allogen HSCT, hvoraf 45% havde AML. 58% af alle patienter

blev underlagt myeloablative konditioneringsregimer. Profylakse med studielægemidlet blev

påbegyndt umiddelbart efter HSCT: 224 fik voriconazol, og 241 fik itraconazol.

Medianvarigheden af profylaksen med studielægemidlet var 96 dage for voriconazol og 68

dage for itraconazol i MITT-gruppen.

Tabellen nedenfor viser succesrater og andre sekundære effektmål:

Studiets effektmål

Voriconazol

n=224

Itraconazol

n=241

Forskel i andele og

95%

konfidensinterval

(CI)

p-værdi

Succes efter 180 dage*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%; 25,1%)**

0,0002**

Succes efter 100 dage

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%; 24,2%)**

0,0006**

Afsluttet mindst 100 dage

profylakse med studielægemiddel

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%; 23,5%)

0,0015

Overlevet til dag 180

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%; 7,4%)

0,9107

Udviklet påvist eller sandsynlig

invasiv svampeinfektion til dag

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%; 1,6%)

0,5390

Udviklet påvist eller sandsynlig

invasiv svampeinfektion til dag

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8% (-2,8%; 1,3%)

0,4589

Udviklet påvist eller sandsynlig

invasiv svampeinfektion under

behandling med

studielægemiddel

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6%; 0,2%)

0,0813

* Studiets primære effektmål

** Forskel i andele, 95% konfidensinterval og opnåede p-værdier efter justering for

randomisering

Tabellen nedenfor viser gennembrudsraten for invasiv svampeinfektion til dag 180 og

studiets primære effektmål, som er succes efter 180 dage, hos patienter med henholdsvis

AML og myeloablative konditioneringsregimer:

AML

Studiets effektmål

Voriconazol

(n=98)

Itraconazol

(n=109)

Forskel i andele og 95%

konfidensinterval (CI)

50753_spc.docx

Side 27 af 33

Gennembrud invasiv

svampeinfektion – dag

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%; 2,4%) **

Succes efter 180 dage*

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%; 27,7%)***

* Studiets primære effektmål

** Der påvises non-inferioritet med en margin på 5%

*** Forskel i andele, 95% konfidensinterval efter justering for randomisering

Myeloablative konditioneringsregimer

Studiets effektmål

Voriconazol

(n=125)

Itraconazol

(n=143)

Forskel i andele og 95%

konfidensinterval (CI)

Gennembrud invasiv

svampeinfektion – dag

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%; 2,7%) **

Succes efter 180 dage*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%; 31,7%)***

* Studiets primære effektmål

** Der påvises non-inferioritet med en margin på 5%

*** Forskel i andele, 95% konfidensinterval efter justering for randomisering

Sekundær profylakse af invasiv svampeinfektion – virkning hos HSC-transplanterede

patienter med forudgående påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion

Voriconazol blev undersøgt som sekundær profylakse i et åbent, ikke-komparativt

multicenterstudie hos voksne patienter, der havde fået allogen HSCT med forudgående

påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion. Det primære effektmål var forekomsten af

påvist og sandsynlig invasiv svampeinfektion i det første år efter HSCT. MITT-gruppen

omfattede 40 patienter med forudgående invasiv svampeinfektion, herunder 31 med

aspergillose, 5 med candidiasis og 4 med andre former for invasiv svampeinfektion.

Medianvarigheden af profylaksen med studielægemidlet var 95,5 dage i MITT-gruppen.

7,5% (3/40) af patienterne udviklede påvist eller sandsynlig svampeinfektion i løbet af det

første år efter HSCT, herunder 1 candidæmi, 1 scedosporiose (begge remission af

forudgående invasiv svampeinfektion) og 1 zygomycose. Overlevelsesraten var 80,0%

(32/40) efter 180 dage og 70,0% (28/40) efter 1 år.

Varighed af behandlingen

I kliniske studier fik 705 patienter voriconazolbehandling i mere end 12 uger, heraf fik 164

patienter voriconazol i over 6 måneder.

Pædiatrisk population

53 pædiatriske patienter i alderen 2 til <18 år blev behandlet med voriconazol i to kliniske

prospektive, åbne, ikke-komparative, multicenterstudier. Det ene studie omfattede 31

patienter med mulig, påvist eller sandsynlig invasiv aspergillose (IA), hvoraf 14 patienter

havde påvist eller sandsynlig IA og blev inkluderet i MITT-effektanalyserne. Det andet

studie omfattede 22 patienter med invasiv candidiasis, herunder candidaæmi (ICC) og

øsofagal candidiasis (EC), som krævede enten primær eller substituerende behandling,

hvoraf 17 blev inkluderet i MITT-effektanalyserne. For patienter med IA var de samlede

procentsatser for global respons efter 6 uger 64,3 % (9/14), procentsatsten for det globale

respons var 40 % (2/5) for patienter på 2 til <12 år og 77,8 % (7/9) for patienter på 12 til <18

50753_spc.docx

Side 28 af 33

år. For patienter med ICC var procentsatsen for det globale respons ved EOT 85,7 % (6/7),

og for patienter med EC var procentsatsen for det globale respons ved EOT 70 % (7/10).

Den samlede procentsats for respons (ICC sammenlagt med EC) var 88,9 % (8/9) for 2 til

<12 år og 62,5 % (5/8) for 12 til <18 år.

Kliniske studier, der undersøger QTc-intervallet

Et placebokontrolleret, randomiseret, enkeltdosis, crossover studie, der undersøgte effekten

på QTc-intervallet hos raske frivillige forsøgspersoner, blev udført med 3 orale doser af

voriconazol og ketoconazol. De placebo-justerede gennemsnitlige maksimale stigninger i

QTc i forhold til baseline efter 800 mg, 1200 mg og 1600 mg voriconazol var henholdsvis

5,1 msek., 4,8 msek. og 8,2 msek. og 7,0 msek. for ketoconazol 800 mg. Ingen

forsøgspersoner i nogen af grupperne havde en stigning i QTc på

60 msek. i forhold til

baseline. Ingen forsøgspersoner oplevede et interval, der oversteg den potentielle kliniske

relevante grænse på 500 msek.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Generelle farmakokinetiske karakteristika

Voriconazols farmakokinetik er beskrevet hos raske forsøgspersoner, specielle populationer

og patienter. Ved oral administration af 200 mg eller 300 mg 2 gange daglig i 14 dage hos

patienter med risiko for aspergillose (hovedsageligt patienter med ondartede svulster i det

lymfatiske eller hæmatopoetiske væv) svarede de observerede farmakokinetiske

karakteristika af hurtig og ensartet absorption, akkumulering og ikke-lineær farmakokinetik

til, hvad man har observeret hos raske forsøgspersoner.

Voriconazols farmakokinetik er ikke-lineær på grund af mætning af dets metabolisme. En

forholdsmæssig større stigning i eksponering er set med stigende dosis. Det er estimeret, at

en gennemsnitlig stigning i den orale dosis fra 200 mg 2 gange daglig til 300 mg 2 gange

daglig fører til en 2,5 gange stigning i eksponering (AUC

). Oral vedligeholdelsesdosis på

200 mg (eller 100 mg for patienter <40 kg) resulterer i eksponering svarende til 3 mg/kg i.v.

En oral vedligeholdelsesdosis på 300 mg (eller 150 mg for patienter <40 kg) resulterer i

eksponering svarende til 4 mg/kg i.v. Når den anbefalede intravenøse eller orale initialdosis

gives, opnås plasmakoncentrationer tæt på steady state inden for de første 24 timer. Uden

initialdosis forekommer akkumulering ved 2 gange daglig dosering indtil steady state plasma

voriconazolkoncentrationer, som hos de fleste forsøgspersoner er opnået på dag 6.

Absorption

Voriconazol absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral administration med

maksimale plasmakoncentrationer (C

) 1-2 timer efter dosisindtagelse. Den absolutte

biotilgængelighed af voriconazol efter oral administration er anslået til 96%. Hvis flere doser

voriconazol indtages sammen med meget fede måltider, vil C

og AUC

blive reduceret

med henholdsvis 34 % og 24 %.

Absorptionen af voriconazol påvirkes ikke af ændringer i mavesyrens pH.

Distribution

Steady state fordelingsvolumen af voriconazol er anslået til at være 4,6 l/kg, hvilket

indikerer udbredt fordeling ud i vævene. Plasmaproteinbindingen anslås til 58 %.

Prøver af cerebrospinalvæsken fra 8 patienter i et særligt klinisk program (”compassionate

use”) viste målbare voriconazolkoncentrationer hos alle patienter.

Biotransformation

In vitro forsøg har vist, at voriconazol metaboliseres via leverens cytokrom P450-

isoenzymer CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4.

50753_spc.docx

Side 29 af 33

Den inter-individuelle variabilitet af voriconazols farmakokinetik er høj.

In vivo forsøg antyder, at CYP2C19 er signifikant involveret i voriconazols metabolisme.

Dette enzym viser genetisk polymorfi. For eksempel forventes det, at 15-20% af asiatiske

populationer har nedsat metaboliseringsevne. Blandt kaukasiere og personer af negroid

afstamning er prævalensen af personer med nedsat metaboliseringsevne 3-5%. Studier hos

kaukasiske og japanske raske personer har vist, at personer med nedsat metaboliseringsevne

gennemsnitligt har 4 gange højere voriconazol eksponering (AUC

), end deres homozygotisk

kraftigt metaboliserende modparter. Personer, som er heterozygotisk kraftigt

metaboliserende har gennemsnitligt fordoblet voriconazol eksponering i forhold til deres

homozygotisk kraftigt metaboliserende modparter.

Hovedmetabolitten af voriconazol er N-oxid, der står for 72% af de cirkulerende radioaktivt

mærkede metabolitter i plasma. Denne metabolit har minimal antimykotisk effekt, og den

bidrager ikke til voriconazols samlede effekt.

Elimination

Voriconazol udskilles ved levermetabolisme, hvor mindre end 2% af dosis udskilles

uforandret i urinen

Efter administration af en radioaktivt mærket dosis af voriconazol bliver næsten 80 % af

radioaktiviteten genfundet i urinen efter gentagne intravenøse doser, og 83 % i urinen efter

gentagne orale doser. Størstedelen (>94 %) af den totale radioaktivitet bliver udskilt i de

første 96 timer efter både oral og intravenøs dosering.

Voriconazols terminale halveringstid afhænger af dosis og er ca. 6 timer ved 200 mg (oralt).

Grundet ikke-lineær farmakokinetik er halveringstiden ikke anvendelig i forudsigelsen af

akkumuleringen eller udskillelsen af voriconazol.

Farmakokinetik i specielle patientgrupper

Køn

I et oralt flerdosisstudie med raske, unge kvinder var C

og AUC

henholdsvis 83% og

113% højere, end hos raske, unge mænd (18-45 år). I samme studie blev der ikke observeret

signifikante ændringer i C

og AUC

mellem raske, ældre mænd og raske, ældre, kvinder

65 år).

Der var ingen kønsbaserede dosisjusteringer i det kliniske program. Sikkerhedsprofilen og

plasmakoncentrationerne, der blev observeret, var ens for såvel de mandlige som kvindelige

patienter. Derfor er det ikke nødvendigt med dosisjustering på baggrund af køn.

Ældre

I et oralt flerdosisstudie med raske, ældre mænd (

65 år) var C

og AUC

henholdsvis 61

% og 86 % højere end hos raske, unge mænd (18-45 år). Der blev ikke observeret nogen

signifikante forskelle i C

og AUC

mellem raske, ældre kvinder (

65 år) og raske, unge

kvinder (18-45 år).

I de kliniske studier blev der ikke foretaget dosisjusteringer på baggrund af alder. Der blev

observeret en sammenhæng mellem plasmakoncentrationer og alder. Voriconazols

sikkerhedsprofil var ens hos både unge og ældre patienter, hvorfor en dosisjustering hos de

ældre ikke er nødvendig (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

De anbefalede doser til børn og unge er baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse af

data fra 112 immunkompromitterede pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år og 26

50753_spc.docx

Side 30 af 33

immunkompromitterede unge i alderen 12 til <17 år. Multiple intravenøse doser på 3, 4, 6, 7

og 8 mg/kg 2 gange daglig og multiple orale doser (pulver til oral suspension) på 4 mg/kg,

6 mg/kg samt 200 mg 2 gange daglig, blev evalueret i 3 pædiatriske farmakokinetik-studier.

Intravenøs mætningsdosis på 6 mg/kg 2 gange daglig på dag 1 efterfulgt af 4 mg/kg i.v. 2

gange daglig eller oralt 300 mg tablet 2 gange daglig blev evalueret i et farmakokinetik-

studie med unge. Der blev set større inter-individuel variation mellem de pædiatriske

patienter sammenlignet med voksne.

En sammenligning af de farmakokinetiske populationsdata fra børn og voksne indikerer, at

den forventede totale eksponering (AUC

) hos børn efter administration af intravenøs

mætningsdosis på 9 mg/kg var sammenlignelig med den for voksne efter en intravenøs

mætningsdosis på 6 mg/kg. Den forventede totale eksponering hos børn efter intravenøse

vedligeholdelsesdoser på 4 mg/kg og 8 mg/kg 2 gange daglig var sammenlignelig med den

for voksne efter intravenøse doser på hhv. 3 mg/kg og 4 mg/kg 2 gange daglig. Den

forventede totale eksponering hos børn efter oral vedligeholdelsesbehandling på 9 mg/kg

(maksimalt 350 mg) 2 gange daglig var sammenlignelig med den for voksne efter oral

behandling med 200 mg 2 gange daglig. En 8 mg/kg intravenøs dosis giver en voriconazol-

eksponering, der er ca. 2 gange højere end den, der ses ved en 9 mg/kg oral dosis.

Den højere intravenøse vedligeholdelsesdosis hos pædiatriske patienter sammenlignet med

voksne skyldes højere eliminationskapacitet hos pædiatriske patienter pga. større levermasse

i forhold til legemsvægt. Hos pædiatriske patienter med malabsorption og meget lav

legemsvægt i forhold deres alder kan den orale biotilgængelighed imidlertid være begrænset.

I disse tilfælde anbefales intravenøs administration af voriconazol.

Hos størstedelen af de unge patienter var voriconazoleksponering sammenlignelig med den

for voksne i samme dosisregime. Sammenlignet med voksne blev der dog set lavere

voriconazoleksponering hos nogle unge med lav legemsvægt. Det er sandsynligt, at disse

patienters metabolisering af voriconazol mere ligner børns end voksnes. Baseret på den

farmakokinetiske populationsanalyse skal 12-14 årige unge, der vejer <50 kg have

børnedosis (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

I et oralt enkeltdosisstudie (200 mg) hos patienter med normal nyrefunktion og mild

(kreatinin clearance 41-60 ml/min) til svært nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance < 20

ml/min) var voriconazols farmakokinetik ikke signifikant påvirket af nedsat nyrefunktion.

Voriconazols plasmaproteinbinding var den samme hos patienter med forskellige grader af

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion

Efter en oral enkeltdosis (200 mg) var AUC 233 % højere hos personer med mild til moderat

levercirrose (Child-Pugh klasse A og B) sammenlignet med personer med normal

leverfunktion. Proteinbindingen af voriconazol var ikke påvirket af nedsat leverfunktion.

I et oralt flerdosisstudie var AUC

ens for personer med moderat levercirrose (Child-Pugh

klasse B), der fik en vedligeholdelsesdosis på 100 mg 2 gange daglig, og personer med

normal leverfunktion, der fik 200 mg 2 gange daglig. Der er ingen tilgængelige

farmakokinetiske data på patienter med alvorlig levercirrose (Child-Pugh klasse C) (se pkt.

4.2 og 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Forsøg vedrørende toksicitet efter gentagne doser voriconazol tyder på, at leveren er

målorganet. Der ses, ligesom ved andre antimykotiske midler, hepatotoksicitet ved

plasmaoptagelse svarende til den, der ses ved terapeutiske doser hos mennesker. Hos rotter,

50753_spc.docx

Side 31 af 33

mus og hunde inducerede voriconazol også minimale adrenale forandringer. De prækliniske

date viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet og

reproduktionstoksicitet.

I reproduktionsforsøg har voriconazol vist sig at være teratogent hos rotter og embryotoksisk

hos kaniner ved systemisk optagelse svarende til den, der ses ved terapeutiske doser hos

mennesker. I undersøgelser af den præ- og postnatale udvikling hos rotter, forlængede

voriconazol, ved en mindre optagelse end den, der ses ved terapeutiske doser hos

mennesker, gestationsperioden og varigheden af veer, medførte dystoci med heraf følgende

maternal mortalitet, og reducerede den perinatale overlevelse af afkommet. Effekten på

fødslen er sandsynligvis medieret af artsspecifikke mekanismer, der omfatter fald i

østradiolniveuaer, og er konsistent med det, der er observeret ved andre azol-antimykotika.

Dyrestudier viste ikke nedsat fertilitet i dyreforsøg hos han- og hunrotter efter eksponeringer

svarende til dem, der opnås hos mennesker efter indgift af voriconazol i terapeutiske doser.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Pregelatineret stivelse

Croscarmellosenatrium

Povidon

Magnesiumstearat.

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Lactosemonohydrat

Glyceroltriacetat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

HDPE tabletbeholder

Pakningsstørrelser: 2, 30 og 100 stk.

PVC/Aluminiumblister i karton

Pakningsstørrelser: 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

50753_spc.docx

Side 32 af 33

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer ApS

Lautrupvang 8

2750 Ballerup

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg:

50752

200 mg: 50753

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

15. oktober 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

14. februar 2018

50753_spc.docx

Side 33 af 33

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

5-3-2018

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Hydromorphone HCL Injection, USP CII Due to The Potential for Empty or Cracked Glass Vials

Hospira Issues a Voluntary Nationwide Recall for Hydromorphone HCL Injection, USP CII Due to The Potential for Empty or Cracked Glass Vials

Hospira, Inc., a Pfizer company, is voluntarily recalling three lots of Hydromorphone HCl Injection, USP CII 10 mg/mL, 1 mL in 2 mL Single Dose Vials lot numbers 71330DD (NDC 0409-2634-01), and 691853F and 700753F (NDC 0703-0110-01 – Teva lots) to the hospital/institution level. Hospira, Inc. initiated this recall on February 07, 2018 due to the potential that units from these lots may be empty or cracked at the bottom of the glass vial.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

23-2-2018

Hospira Issues A Voluntary Nationwide Recall For Labetalol Hydrochloride Injection, USP, Due To The Potential Of Cracked Glass At The Rim Surface Of The Vials

Hospira Issues A Voluntary Nationwide Recall For Labetalol Hydrochloride Injection, USP, Due To The Potential Of Cracked Glass At The Rim Surface Of The Vials

Hospira, Inc., a Pfizer company, is voluntarily recalling 3 lots of Labetalol Hydrochloride Injection, USP, 100 mg/20 mL Vial (NDC 0409-2267-20), and one lot of Labetalol Hydrochloride Injection, USP, Novaplus® (NDC 0409-2267-25) to the hospital/institution level. Hospira, Inc. initiated this recall due to the discovery of cracks on the rim surface of vials for these lots, which is covered by the stopper and crimp seal.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-1-2018

Shortage of EpiPen (0.3 mg) auto-injector in Canada

Shortage of EpiPen (0.3 mg) auto-injector in Canada

OTTAWA – Pfizer Canada has advised Health Canada that there is currently a shortage of EpiPen auto-injectors in the 0.3 mg format (DIN 00509558). The shortage is reported to be due to a manufacturing disruption and is currently anticipated to be resolved by March 2, 2018. According to Pfizer, the shortage does not impact EpiPen Jr (0.15 mg) products, which remain available.

Health Canada

17-11-2017

Greenstone Issues Voluntary Nationwide Recall of Diphenoxylate Hydrochloride and Atropine Sulfate Tablets, USP Due to Possible Sub Potent and Super Potent Tablets

Greenstone Issues Voluntary Nationwide Recall of Diphenoxylate Hydrochloride and Atropine Sulfate Tablets, USP Due to Possible Sub Potent and Super Potent Tablets

For Immediate Release – PEAPACK, NJ, November 16, 2017 - Greenstone LLC, a wholly owned subsidiary of Pfizer Inc., is voluntarily recalling multiple lots of diphenoxylate hydrochloride and atropine sulfate tablets, USP to the consumer level. Greenstone initiated this recall because product from these lots has the potential to be super potent or sub potent.

FDA - U.S. Food and Drug Administration

18-4-2018

TAPAZOLE (Methimazole) Tablet [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

TAPAZOLE (Methimazole) Tablet [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

Updated Date: Apr 18, 2018 EST

US - DailyMed

12-4-2018

TORISEL (Temsirolimus) Kit [Wyeth Pharmaceuticals Inc., A Subsidiary Of Pfizer Inc.]

TORISEL (Temsirolimus) Kit [Wyeth Pharmaceuticals Inc., A Subsidiary Of Pfizer Inc.]

Updated Date: Apr 12, 2018 EST

US - DailyMed

23-3-2018

VIROPTIC (Trifluridine) Solution [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

VIROPTIC (Trifluridine) Solution [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

Updated Date: Mar 23, 2018 EST

US - DailyMed

9-3-2018

Pregabalin Pfizer (Pfizer Limited)

Pregabalin Pfizer (Pfizer Limited)

Pregabalin Pfizer (Active substance: pregabalin) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1537 of Fri, 09 Mar 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-3-2018

VORICONAZOLE Tablet, Film Coated [McKesson Corporation]

VORICONAZOLE Tablet, Film Coated [McKesson Corporation]

Updated Date: Mar 2, 2018 EST

US - DailyMed

26-2-2018

Dynastat (Pfizer Limited)

Dynastat (Pfizer Limited)

Dynastat (Active substance: Parecoxib ) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1234 of Mon, 26 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

21-2-2018

Lyrica (Pfizer Limited)

Lyrica (Pfizer Limited)

Lyrica (Active substance: pregabalin) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1146 of Wed, 21 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

21-2-2018

Vfend (Pfizer Limited)

Vfend (Pfizer Limited)

Vfend (Active substance: voriconazole) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)1127 of Wed, 21 Feb 2018

Europe -DG Health and Food Safety

21-2-2018

XALKORI (Crizotinib) Capsule [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

XALKORI (Crizotinib) Capsule [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

Updated Date: Feb 21, 2018 EST

US - DailyMed

12-2-2018

Voriconazole Accord (Accord Healthcare Limited)

Voriconazole Accord (Accord Healthcare Limited)

Voriconazole Accord (Active substance: voriconazole) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)912 of Mon, 12 Feb 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2669/R/17

Europe -DG Health and Food Safety

12-2-2018

Bosulif (Pfizer Limited)

Bosulif (Pfizer Limited)

Bosulif (Active substance: Bosutinib) - Centralised - Annual renewal - Commission Decision (2018)908 of Mon, 12 Feb 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2373/AR/27

Europe -DG Health and Food Safety

8-2-2018

NITROSTAT (Nitroglycerin) Tablet [Parke-Davis Div Of Pfizer Inc]

NITROSTAT (Nitroglycerin) Tablet [Parke-Davis Div Of Pfizer Inc]

Updated Date: Feb 8, 2018 EST

US - DailyMed

1-2-2018

VORICONAZOLE Tablet, Film Coated [AvKARE, Inc.]

VORICONAZOLE Tablet, Film Coated [AvKARE, Inc.]

Updated Date: Feb 1, 2018 EST

US - DailyMed

1-2-2018

PROCARDIA (Nifedipine) Capsule [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

PROCARDIA (Nifedipine) Capsule [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

Updated Date: Feb 1, 2018 EST

US - DailyMed

29-1-2018

VORICONAZOLE Tablet, Film Coated [Major Pharmaceuticals]

VORICONAZOLE Tablet, Film Coated [Major Pharmaceuticals]

Updated Date: Jan 29, 2018 EST

US - DailyMed

26-1-2018

IBRANCE (Pfizer Limited)

IBRANCE (Pfizer Limited)

IBRANCE (Active substance: palbociclib) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)548 of Fri, 26 Jan 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/3853/II/7

Europe -DG Health and Food Safety

26-1-2018

DUAVIVE (Pfizer Limited)

DUAVIVE (Pfizer Limited)

DUAVIVE (Active substance: oestrogens conjugated / bazedoxifene) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)546 of Fri, 26 Jan 2018

Europe -DG Health and Food Safety

22-1-2018

XALKORI (Pfizer Limited)

XALKORI (Pfizer Limited)

XALKORI (Active substance: crizotinib) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)415 of Mon, 22 Jan 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2489/II/50

Europe -DG Health and Food Safety

8-1-2018

SKELAXIN (Metaxalone) Tablet [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

SKELAXIN (Metaxalone) Tablet [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

Updated Date: Jan 8, 2018 EST

US - DailyMed

8-1-2018

DAYPRO (Oxaprozin) Tablet, Film Coated [G.D. Searle LLC Division Of Pfizer Inc]

DAYPRO (Oxaprozin) Tablet, Film Coated [G.D. Searle LLC Division Of Pfizer Inc]

Updated Date: Jan 8, 2018 EST

US - DailyMed

28-12-2017

VORICONAZOLE Tablet, Film Coated [Rising Pharmaceuticals, Inc.]

VORICONAZOLE Tablet, Film Coated [Rising Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Dec 28, 2017 EST

US - DailyMed

27-12-2017

VORICONAZOLE Suspension [Novel Laboratories, Inc.]

VORICONAZOLE Suspension [Novel Laboratories, Inc.]

Updated Date: Dec 27, 2017 EST

US - DailyMed

26-12-2017

VORICONAZOLE Tablet [APPCO PHARMA LLC]

VORICONAZOLE Tablet [APPCO PHARMA LLC]

Updated Date: Dec 26, 2017 EST

US - DailyMed

20-12-2017

Enbrel (Pfizer Limited)

Enbrel (Pfizer Limited)

Enbrel (Active substance: Etanercept) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)8994 of Wed, 20 Dec 2017

Europe -DG Health and Food Safety

18-12-2017

ROMIDEPSIN Kit [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

ROMIDEPSIN Kit [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

Updated Date: Dec 18, 2017 EST

US - DailyMed

1-12-2017

LIPITOR (Atorvastatin Calcium) Tablet, Film Coated [Parke-Davis Div Of Pfizer Inc]

LIPITOR (Atorvastatin Calcium) Tablet, Film Coated [Parke-Davis Div Of Pfizer Inc]

Updated Date: Dec 1, 2017 EST

US - DailyMed

29-11-2017

VORICONAZOLE Powder, For Suspension [Amneal Pharmaceuticals LLC]

VORICONAZOLE Powder, For Suspension [Amneal Pharmaceuticals LLC]

Updated Date: Nov 29, 2017 EST

US - DailyMed

28-11-2017

VORICONAZOLE Tablet [Cadila Healthcare Limited]

VORICONAZOLE Tablet [Cadila Healthcare Limited]

Updated Date: Nov 28, 2017 EST

US - DailyMed

27-11-2017

VORICONAZOLE Powder [H3 Medical Inc]

VORICONAZOLE Powder [H3 Medical Inc]

Updated Date: Nov 27, 2017 EST

US - DailyMed

20-11-2017

DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE Injection, Solution [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]

Updated Date: Nov 20, 2017 EST

US - DailyMed

17-11-2017

ReFacto AF (Pfizer Limited)

ReFacto AF (Pfizer Limited)

ReFacto AF (Active substance: Moroctocog alfa ) - Referral - Commission Decision (2017)7737 of Fri, 17 Nov 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/232/A31/134

Europe -DG Health and Food Safety

16-11-2017

VORICONAZOLE Tablet, Film Coated [Lupin Pharmaceuticals,Inc.]

VORICONAZOLE Tablet, Film Coated [Lupin Pharmaceuticals,Inc.]

Updated Date: Nov 16, 2017 EST

US - DailyMed

14-11-2017

Revatio (Pfizer Limited)

Revatio (Pfizer Limited)

Revatio (Active substance: sildenafil) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)7622 of Tue, 14 Nov 2017

Europe -DG Health and Food Safety

14-11-2017

Prevenar (Pfizer Limited)

Prevenar (Pfizer Limited)

Prevenar (Active substance: pneumoccocal saccharide conjugated vaccine, adsorbed) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2017) 7651 of Tue, 14 Nov 2017

Europe -DG Health and Food Safety