Vildagliptin/Metformin "AET"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Vildagliptin/Metformin "AET" 50+1000 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 50+1000 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Vildagliptin/Metformin "AET" 50+1000 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 57932
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

23. november 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Vildagliptin/Metformin "AET", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30344

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Vildagliptin/Metformin "AET"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

50 mg/850 mg:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg vildagliptin og 850 mg metformin-

hydrochlorid (svarende til 660 mg af metformin).

50 mg/1000 mg:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 50 mg vildagliptin og 1000 mg metformin-

hydrochlorid (svarende til 780 mg af metformin).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

50 mg/850 mg:

Gul, oval, filmovertrukket tablet med skrå kant, glat overflade på begge sider, med

dimensioner på ca. 20.7 × 8.8 mm.

50 mg/1000 mg:

Mørkegul, oval, filmovertrukket tablet med skrå kant, glat overflade på begge sider, med

dimensioner på ca. 21.3 × 10.1 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Vildagliptin/Metformin "AET" er indiceret til behandling af type 2-diabetes mellitus:

Vildagliptin/Metformin "AET" er indiceret til behandling af voksne patienter, der ikke

opnår tilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med den maksimalt tolererede

dosis oral metformin, eller som allerede behandles med kombinationen af vildagliptin

og metformin i form af separate tabletter.

57932_spc.docx

Side 1 af 24

Vildagliptin/Metformin "AET" er indiceret i kombination med et sulfonylurinstof (dvs.

trippelbehandling) som supplement til diæt og motion hos voksne patienter, der ikke

opnår tilstrækkelig kontrol med metformin og et sulfonylurinstof.

Vildagliptin/Metformin "AET" er indiceret som trippelbehandling med insulin som

supplement til diæt og motion for at forbedre den glykæmiske kontrol hos voksne

patienter, der ikke opnår tilstrækkelig glykæmisk kontrol med en stabil dosis insulin

og metformin alene.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

med

normal nyrefunktion

(GFR

90

ml/min)

Doseringen af antihyperglykæmisk behandling med Vildagliptin/Metformin "AET" bør

individualiseres på basis af patientens aktuelle regime, effektivitet og tolerabilitet, uden at

overskride den maksimalt anbefalede daglige dosis på 100 mg vildagliptin. Behandling

med Vildagliptin/Metformin "AET" kan påbegyndes med én tablet på enten 50 mg/850 mg

eller 50 mg/1000 mg to gange daglig, givet som en tablet om morgenen og en tablet om

aftenen.

Patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret med den maksimalt anbefalede dosis

metformin som monoterapi:

Startdosis af Vildagliptin/Metformin "AET" bør gives som 50 mg vildagliptin to gange

daglig (i alt 100 mg daglig) samt den dosis metformin, som allerede administreres.

Patienter, der skifter fra samtidig administration af vildagliptin og metformin som

separate tabletter:

Vildagliptin/Metformin "AET" bør initieres med de doser af vildagliptin og metformin,

som allerede administreres.

Patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret med en kombination af metformin og et

sulfonylurinstof:

Vildagliptin/Metformin "AET" bør gives som 50 mg vildagliptin to gange daglig (i alt 100

mg daglig) sammen med en dosis metformin svarende til den dosis, der allerede

administreres. Når Vildagliptin/Metformin "AET" anvendes i kombination med et

sulfonylurinstof, kan en lavere dosis sulfonylurinstof overvejes for at nedsætte risikoen for

hypoglykæmi.

Patienter, der er utilstrækkeligt kontrolleret med en kombination af insulin og den

maksimalt tolererede dosis metformin:

Vildagliptin/Metformin "AET" bør gives som 50 mg vildagliptin to gange daglig (i alt 100

mg daglig) sammen med en dosis metformin svarende til den dosis, der allerede

administreres.

Sikkerheden og virkningen af vildagliptin og metformin som trippelbehandling i

kombination med et glitazon er ikke klarlagt.

57932_spc.docx

Side 2 af 24

Særlige

populationer

Ældre patienter (≥ 65 år)

Da metformin udskilles via nyrerne, og ældre patienter har en tendens til nedsat

nyrefunktion, skal ældre patienter, der tager Vildagliptin/Metformin "AET", have

overvåget deres nyrefunktion regelmæssigt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

GFR skal bestemmes, inden behandling med metforminholdige præparater iværksættes og

derefter mindst én gang om året. Hos patienter med øget risiko for yderligere progression

af nyreinsufficiens og hos ældre bør nyrefunktionen vurderes oftere, f.eks. hver 3.-6.

måned.

Den maksimale daglige metformindosis skal helst fordeles på 2-3 doser. Faktorer, som kan

øge risikoen for laktatacidose (se pkt. 4.4), skal gennemgås, inden påbegyndelse af

metforminbehandling overvejes hos patienter med GFR < 60 ml/min.

Hvis der ikke findes en passende styrke af Vildagliptin/Metformin "AET", bør

enkeltstofferne anvendes enkeltvist i stedet for fastdosis-kombinationen.

ml/min

Metformin

Vildagliptin

60-89

Den maksimale daglige dosis er

3.000 mg Dosisredukton kan

overvejes i forbindelse med

tltagende nedsætelse af

nyrefunktonen.

Dosisjustering ikke nødvendig.

45-59

Den maksimale daglige dosis er

2.000 mg Startdosis er højst

halvdelen af den maksimale dosis.

Maksimal daglig dosis er 50 mg.

30-44

Den maksimale daglige dosis er

1.000 mg Startdosen er højst

halvdelen af den maksimale dosis.

<30

Metormin er kontraindiceret.

Nedsat leverfunktion

Vildagliptin/Metformin "AET" bør ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion,

inklusive dem der før behandlingstidspunktet har alanin-aminotransferase (ALAT) eller

aspartat-aminotransferase (ASAT) > 3x den øvre normale grænseværdi (ULN) (se pkt. 4.3,

4.4 og 4.8).

Pædiatrisk population

Vildagliptin/Metformin "AET" bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år.

Vildagliptin/metformin sikkerhed og virkning hos børn og unge (<18 år) er ikke klarlagt.

Der foreligger ingen data.

Administration

Oral anvendelse.

Indtagelse af Vildagliptin/Metformin "AET" sammen med eller umiddelbart efter mad kan

reducere de gastrointestinale symptomer, der sættes i forbindelse med metformin (se også

57932_spc.docx

Side 3 af 24

pkt. 5.2).

57932_spc.docx

Side 4 af 24

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Enhver type af akut metabolisk acidose (såsom laktatacidose, diabetisk ketoacidose)

Diabetisk præ-koma

Svær nyreinsufficiens (GFR < 30 ml/min) (se pkt. 4.4).

Akutte tilstande, der eventuelt kan ændre nyrefunktionen, f.eks.

dehydrering

svær infektion

chok

intravaskulær administration af kontraststoffer, der indeholder iod (se pkt. 4.4)

Akut eller kronisk sygdom, der kan medføre vævshypoksi, f.eks.

hjerte- eller åndedrætsinsufficiens

nyligt myokardieinfarkt

chok

Nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8)

Akut alkoholforgiftning, alkoholisme

Amning (se pkt. 4.6)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Vildagliptin/Metformin "AET" er ikke en erstatning for insulin til insulinkrævende

patienter og må ikke anvendes til patienter med type 1-diabetes.

Laktatacidose

Laktatacidose er en meget sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, som oftest

indtræder ved

akut forværring af nyrefunktionen eller ved kardiopulmonal sygdom eller

sepsis. Ved akut forværring

af nyrefunktionen akkumuleres metformin, hvilket øger

risikoen for laktatacidose.

Patienterne skal informeres om, at i tilfælde af dehydrering (alvorlig diarré eller

opkastning, feber

eller nedsat væskeindtagelse) skal metforminbehandlingen afbrydes

midlertidigt, og at det anbefales, at de kontakter en læge.

Lægemidler, som kan medføre akut nedsættelse af nyrefunktionen (såsom antihypertensiva,

diuretika og NSAID’er), bør opstartes med forsigtighed hos patienter i behandling med

metformin. Andre risikofaktorer for laktatacidose omfatter stort alkoholforbrug,

leverinsufficiens, utilstrækkeligt

kontrolleret diabetes, ketose, langvarig faste og enhver

tilstand forbundet med hypoksi samt samtidig brug af lægemidler, der kan forårsage

laktatacidose (se også pkt. 4.3 og 4.4).

Patienter og/eller omsorgspersoner skal informeres om risikoen for laktatacidose.

Laktatacidose er

kendetegnet ved acidotisk dyspnø, mavesmerter, muskelkramper, asteni

og hypotermi efterfulgt af koma. Patienterne skal informeres om at stoppe med at tage

metformin og øjeblikkeligt søge lægehjælp ved symptomer, der kan give mistanke om

laktatacidose. Diagnostiske laboratoriefund er nedsat pH i blodet (< 7,35), forhøjet

laktatniveau i blodet (> 5 mmol/l) samt øget anion-gap og laktat/pyruvat-ratio.

57932_spc.docx

Side 5 af 24

Administration

af iodholdige

kontrastmidler

Intravaskulær administration af iodholdige kontrastmidler kan medføre kontrastinduceret

nefropati, resulterende i akkumulation af metformin og en øget risiko for laktatacidose.

Behandling med metformin skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for en

billeddiagnostisk procedure og først genoptages efter mindst 48 timer, forudsat at

nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil, se pkt. 4.2 og 4.5.

Nyrefunktion

GFR skal bestemmes inden behandlingsstart og regelmæssigt derefter, se pkt. 4.2.

Metformin er kontraindiceret hos patienter med GFR < 30 ml/min, og behandlingen skal

afbrydes midlertidigt ved tilstedeværelse af tilstande, der påvirker nyrefunktionen (se pkt.

4.3).

Nedsat

leverfunktion

Patienter med nedsat leverfunktion bør ikke behandles med Vildagliptin/Metformin "AET",

inklusive dem der før behandlingstidspunktet har ALAT eller ASAT > 3x ULN (se pkt.

4.2, 4.3 og 4.8).

Monitorering af leverenzymer

Der er rapporteret sjældne tilfælde af leverdysfunktion med vildagliptin (inklusive

hepatitis). I disse tilfælde var patienterne generelt asymptomatiske uden kliniske

følgetilstande, og leverfunktionstests (LFTs) blev normale efter behandlingsophør. LFTs

skal udføres før initiering af behandling med Vildagliptin/Metformin "AET" for at kende

patientens baseline-værdi. Leverfunktionen skal monitoreres under behandling med

Vildagliptin/Metformin "AET" med 3 måneders interval i det første år og derefter

regelmæssigt. Patienter, som udvikler forhøjede transaminaseniveauer, skal monitoreres

med en sekundær evaluering af leverfunktionen for

at bekræfte resultatet og skal derefter

følges med hyppige LFTs, indtil abnormaliteten/-erne er tilbage

på normalen. Hvis en

øgning i ASAT eller ALAT på 3x ULN eller derover varer ved, anbefales seponering af

Vildagliptin/Metformin "AET". Patienter, der udvikler gulsot eller andre symptomer, som

tyder på leverdysfunktion, bør ophøre behandling med Vildagliptin/Metformin "AET".

Efter behandlingsophør med Vildagliptin/Metformin "AET" og normalisering af LFT, bør

behandling med Vildagliptin/Metformin "AET" ikke genoptages.

Hudsygdomme

Hudlæsioner, herunder blære- og sårdannelse, er rapporteret for vildagliptin på abers

ekstremiteter i

non-kliniske toksikologi-undersøgelser (se pkt. 5.3). Selvom der ikke er set

øget forekomst af hudlæsioner i kliniske forsøg, var der begrænset erfaring med patienter

med diabetiske

hudkomplikationer. Derudover er der efter markedsføringen rapporteret

om bulløse og eksfoliative hudlæsioner. Det anbefales derfor - i overensstemmelse med

rutinekontrol af diabetespatienten - at monitorere for hudlæsioner, såsom blære- eller

sårdannelse.

Akut

pankreatitis

Anvendelse af vildagliptin er blevet forbundet med en risiko for udvikling af akut

57932_spc.docx

Side 6 af 24

pankreatitis. Patienter bør informeres om de karakteristiske symptomer ved akut

pankreatitis.

Hvis der er mistanke om pankreatitis, bør vildagliptin seponeres. Hvis akut pankreatitis

bekræftes, må

behandling med vildagliptin ikke genoptages. Forsigtighed skal udvises hos

patienter med akut pankreatitis i anamnesen.

Hypoglykæmi

Det er velkendt, at sulfonylurinstoffer forårsager hypoglykæmi. Patienter i behandling med

vildagliptin i kombination med et sulfonylurinstof kan være i risiko for at udvikle

hypoglykæmi. For

at nedsætte risikoen for hypoglykæmi bør en lavere dosis

sulfonylurinstof overvejes.

Operation

Behandling med metformin skal afbrydes på tidspunktet for kirurgi under generel, spinal

eller epidural anæstesi og må tidligst genoptages 48 timer efter kirurgi eller genoptagelse af

oral ernæring og under forudsætning af, at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet

stabil.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført nogen formelle interaktionsstudier med vildagliptin/metformin. De

følgende udsagn afspejler derfor den tilgængelige information om de individuelle aktive

substanser.

Vildagliptin

Vildagliptin har lavt potentiale for interaktioner med samtidigt administrerede lægemidler.

Vildagliptin er ikke et cytokrom P (CYP) 450-enzymsubstrat og hæmmer eller inducerer

ikke CYP 450-enzymer, og der vil derfor være lav risiko for interaktion med aktive stoffer,

som er substrater, hæmmere eller induktorer af disse enzymer.

Resultaterne fra kliniske forsøg udført med de orale antidiabetika, pioglitazon, metformin

og glyburid i kombination med vildagliptin har ikke vist nogen klinisk relevante

farmakokinetiske interaktioner hos målpopulationen.

Studier af lægemiddel-lægemiddel interaktioner med digoxin (P-glycoproteinsubstrat) og

warfarin

(CYP2C9-substrat) hos raske forsøgspersoner har ikke vist nogen klinisk

relevante farmakokinetiske interaktioner efter samtidig administration med vildagliptin.

Der er udført lægemiddel-lægemiddel-interaktionsstudier på raske forsøgspersoner med

amlodipin, ramipril, valsartan og simvastatin. Der blev ikke observeret nogen klinisk

relevante farmakokinetiske

interaktioner efter samtidig administration med vildagliptin.

Dette er dog ikke fastslået hos

målpopulationen.

Kombination

med ACE-hæmmere

Der kan være en øget risiko for angioødem hos patienter, som samtidig tager ACE-

hæmmere (se pkt. 4.8).

Som ved andre orale antidiabetika kan den hypoglykæmiske virkning af vildagliptin

mindskes af visse aktive stoffer, herunder thiazider, kortikosteroider, thyroideaprodukter

57932_spc.docx

Side 7 af 24

og sympatomimetika.

Metformin

Kombination

anbefales ikke

Alkohol

Alkoholintoksikation er forbundet med en øget risiko for laktatacidose, især i tilfælde af

faste, fejlernæring eller leverinsufficiens.

Iodholdige kontrastmidler

Behandling med metformin skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for

billeddiagnostiske procedurer og først genoptages mindst 48 timer herefter, forudsat at

nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil, se pkt. 4.2 og 4.4.

Kationiske lægemidler

Kationiske lægemidler, der elimineres ved tubulær sekretion (f.eks. cimetidin), kan

interagere med

metformin ved at konkurrere om fælles tubulære transportsystemer og

dermed forsinke eliminationen

af metformin, hvilket kan forhøje risikoen for

laktatacidose. Et studie med raske frivillige forsøgspersoner viste, at cimetidin,

administreret som 400 mg daglig, øgede den systemiske eksponering af metformin (AUC)

med 50 %. Derfor skal der udføres nøje overvågning af glykæmisk kontrol, dosisjustering

inden for den anbefalede dosering og ændringer i diabetesbehandlingen.

Overvågningen skal finde sted ved samtidig administration af kationiske lægemidler, der

elimineres ved tubulær sekretion (se pkt. 4.4).

Kombinationer,

der

kræver

sikkerhedsforanstaltninger

Visse lægemidler kan påvirke nyrefunktionen negativt, hvilket kan øge risikoen for

laktatacidose, f.eks. NSAID’er, herunder selektive cyklooxygenase (COX) II-hæmmere,

ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister og diuretika, især loop-diuretika. Ved

initiering eller brug af sådanne

præparater i kombination med metformin skal

nyrefunktionen monitoreres tæt.

Glukokortikoider, beta-2-agonister og diuretika har indbygget hyperglykæmisk aktivitet.

Patienten

skal informeres, og der skal udføres mere hyppig overvågning af blodsukker,

især i begyndelsen af behandlingen. Om nødvendigt skal dosis af Vildagliptin/Metformin

"AET" eventuelt justeres under samtidig behandling og ved seponering.

ACE-hæmmere (angiotensin converting enzyme hæmmere) kan reducere

blodsukkerniveauet. Om

nødvendigt skal doseringen af det antihyperglykæmiske

lægemiddel justeres under behandling med de andre lægemidler og ved seponering.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af vildagliptin/metformin til gravide

kvinder. For vildagliptin har dyreforsøg påvist reproduktionstoksicitet ved høje doser.

Dyreforsøg har ikke påvist

reproduktionstoksicitet for metformin. De udførte dyreforsøg

med vildagliptin og metformin har ikke

vist tegn på teratogenicitet, men viste

føtotoksicitet ved doser, der også viste maternel toksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle

risiko for mennesker er ukendt. Vildagliptin/Metformin "AET" bør ikke anvendes under

graviditen.

57932_spc.docx

Side 8 af 24

Amning

Dyreforsøg har påvist udskillelse i mælk af både metformin og vildagliptin. Det er ukendt,

om vildagliptin udskilles i human mælk, men metformin udskilles i små mængder i human

mælk. På grund af både den potentielle risiko for neonatal hypoglykæmi relateret til

metformin og manglen på humane data for vildagliptin, må Vildagliptin/Metformin "AET"

ikke anvendes under amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Der er ikke udført studier vedrørende vildagliptin/metformin virkning på human fertilitet

(se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og

betjene maskiner. Patienter, der oplever svimmelhed som en bivirkning, skal undgå at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Der er ikke foretaget nogen terapeutiske kliniske forsøg med vildagliptin/metformin.

Bioækvivalens for vildagliptin/metformin med samtidig administration af vildagliptin og

metformin er imidlertid påvist (se pkt. 5.2). De data, der præsenteres her, vedrører

samtidig administration af vildagliptin og metformin, hvor vildagliptin er

tillægsbehandling til metformin. Der har ikke været foretaget studier af metformin som

tillægsbehandling til vildagliptin.

Oversigt

over

bivirkningsprofilen

De fleste bivirkninger var milde og forbigående og krævede ikke afbrydelser af

behandlingen. Der blev ikke fundet nogen forbindelse mellem bivirkninger og alder,

etnicitet, eksponeringsvarighed eller daglig dosis.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af leverdysfunktion (inklusive hepatitis) med

vildagliptin. I disse tilfælde var patienterne generelt asymptomatiske uden kliniske

følgetilstande og leverfunktionstest

blev normal efter ophør med behandlingen. I data fra

kontrollerede monoterapi- og tillægsbehandlingsstudier i op til 24-ugers varighed var

incidensen af ALAT- eller ASAT-forhøjelser > 3x ULN (klassificeret som til stede ved

mindst 2 fortløbende målinger eller ved det sidste behandlingsbesøg) var 0,2 % for

vildagliptin 50 mg en gang daglig, 0,3 % for vildagliptin 50 mg to gange daglig og 0,2 %

for alle sammenligningsstofferne. Disse transaminaseforhøjelser var generelt

asymptomatiske, ikke-progredierende og ikke associeret med kolestase eller gulsot.

Sjældne tilfælde af angioødem er rapporteret med vildagliptin med en frekvens, der svarer

til kontrolgruppens. En større andel af tilfælde blev rapporteret, når vildagliptin blev

administreret i

kombination med en ACE-hæmmer. De fleste hændelser var milde og

forsvandt ved fortsat vildagliptin-behandling.

57932_spc.docx

Side 9 af 24

Skematisk

oversigt

over

bivirkninger

De bivirkninger, der blev rapporteret hos patienter, der fik vildagliptin som monoterapi og

tillægsbehandling i dobbeltblindede studier, er opført nedenfor efter organsystemklasse og

absolut hyppighed. De bivirkninger, der er anført i tabel 5, er baseret på oplysninger, der er

til rådighed i det produktresume for metformin, der er tilgængeligt i EU. Hyppigheden

defineres som meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt

frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Tabel 1. Bivirkninger, der blev rapporteret hos patienter, der fik vildagliptin 100 mg

daglig som tillægsbehandling til metformin, sammenlignet med placebo plus

metformin i dobbeltblindede studier (N=208)

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hypoglykæmi

Nervesystemet

Almindelig

Tremor

Almindelig

Hovedpine

Almindelig

Svimmelhed

Ikke almindelig

Træthed

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I kontrollerede kliniske forsøg med kombinationen af vildagliptin 100 mg daglig plus

metformin blev

der ikke rapporteret nogen udtræden på grund af bivirkninger hverken i

gruppen, der blev behandlet med vildagliptin 100 mg daglig plus metformin, eller i

gruppen, der blev behandlet med placebo plus metformin.

I kliniske forsøg var hyppigheden af hypoglykæmi almindelig hos patienter, der fik

vildagliptin kombineret med metformin (1 %), og ikke almindelig hos patienter, som fik

placebo + metformin (0,4 %). Ingen alvorlige hypoglykæmihændelser blev rapporteret i

vildagliptin-armene.

I kliniske forsøg ændrede vægten sig ikke fra baseline, når vildagliptin 100 mg daglig blev

tilføjet metformin (+0,2 kg og -1,0 kg for henholdsvis vildagliptin og placebo).

Kliniske forsøg af op til over 2 års varighed viste ingen yderligere sikkerhedssignaler eller

uforudsete

risici, når vildagliptin blev føjet til metformin.

57932_spc.docx

Side 10 af 24

Kombination

med

et

sulfonylurinstof

Tabel 2. Bivirkninger, der blev rapporteret hos patienter, der fik vildagliptin 50 mg to

gange daglig i kombination med metformin og et sulfonylurinstof (N=157)

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Hypoglykæmi

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed, tremor

Hud og subkutane væv

Almindelig

Hyperhidrose

Almene symptomer og reaktoner på administratonsstedet

Almindelig

Asteni

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev ikke rapporteret om seponering grundet bivirkninger i vildagliptin + metformin +

glimepirid-behandlingsgruppen versus 0,6 % i placebo + metformin + glimepirid-

behandlingsgruppen.

Hyppigheden af hypoglykæmi var almindelig i begge behandlingsgrupper (5,1 % i

vildagliptin + metformin + glimepirid-gruppen versus 1,9 % i placebo + metformin +

glimepirid-gruppen). Et alvorligt hypoglykæmisk tilfælde blev rapporteret i vildagliptin-

gruppen.

Ved afslutningen af studiet var virkningen på gennemsnits-kropsvægten neutral (+0,6 kg i

vildagliptin-gruppen og -0,1 kg i placebo-gruppen).

Kombination

med

insulin

Tabel 3. Bivirkninger, der blev rapporteret hos patienter, der fik vildagliptin 100 mg

daglig i kombination med insulin (med eller uden metformin) i dobbeltblindede

studier (N=371)

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Nedsat blodsukker

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, kulderystelser

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, gastroøsofageal refukssygdom

Ikke almindelig

Diarré, fatulens

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

I kontrollerede kliniske studier med vildagliptin 50 mg to gange daglig i kombination med

insulin, med eller uden samtidig administration af metformin, var den samlede

seponeringshyppighed grundet

bivirkninger 0,3 % i vildagliptin-gruppen og 0 i placebo-

gruppen.

Hyppigheden af hypoglykæmi var ens i de 2 behandlingsgrupper (14,0 % i vildagliptin-

gruppen

versus

16,4 %

placebo-gruppen).

To patienter

vildagliptin-gruppen

rapporterede om alvorlige hypoglykæmiske tilfælde og 6 patienter i placebo-gruppen.

57932_spc.docx

Side 11 af 24

Ved afslutningen af studiet var virkningen på gennemsnits-kropsvægten neutral (+0,6 kg i

forhold til baseline i vildagliptin-gruppen og ingen vægtændring i placebo-gruppen).

Yderligere oplysninger

de enkelte aktive stoffer

i den faste kombination

Vildagliptin

Tabel 4. Bivirkninger rapporteret hos patienter, der fik vildagliptin 100 mg som

monoterapi i dobbeltblindede studier (N=1855)

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget sjælden

Øvre luftvejsinfektoner

Meget sjælden

Næsesvælgrumskatar

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Hypoglykæmi

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed

Ikke almindelig

Hovedpine

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Perifere ødemer

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Obstipation

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Artralgi

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Den samlede hyppighed af udtræden af kontrollerede monoterapiforsøg på grund af

bivirkninger var

ikke større for de patienter, der fik behandling med vildagliptin-doser på

100 mg daglig

(0,3 %) end for de patienter, der fik placebo (0,6 %) eller sammenligningsstoffer (0,5 %).

I sammenlignende kontrollerede monoterapistudier var hypoglykæmi ikke almindelig,

rapporteret hos

0,4 % (7 ud af 1.855) af de patienter, som blev behandlet med vildagliptin

100 mg daglig, sammenlignet med 0,2 % (2 ud af 1.082) af patienterne i de grupper, der

blev behandlet med et aktivt sammenligningsstof eller placebo, og der blev ikke

rapporteret nogen alvorlige eller svære bivirkninger.

I kliniske forsøg ændrede vægten sig ikke fra baseline, når vildagliptin 100 mg daglig blev

administreret som monoterapi (-0,3 kg og -1,3 kg for henholdsvis vildagliptin og placebo).

Kliniske forsøg af op til 2 års varighed viste ingen yderligere sikkerhedssignaler eller

uforudsete risici

med vildaglitptin monoterapi.

57932_spc.docx

Side 12 af 24

Metformin

Tabel 5. Bivirkninger for metforminkomponenten

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Redukton af vitamin B

-absorpton og laktatacidose*

Nervesystemet

Almindelig

Metallisk smag

Mave-tarm-kanalen

Meget

almindelig

Kvalme, opkastning, diare, mavesmerter og appettløshed

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Unormale værdier ved leverfunktonstests eller hepatts**

Hud og subkutane væv

Meget sjælden

Hudreaktoner som erytem, pruritus og urtcaria

*En redukton af vitamin B12-absorpton med redukton af serumniveauer er

observeret meget sjældent hos patenter, der blev behandlet i længere td med

metormin. Hensyntagen tl en sådan ætologi anbefales, hvis en patent udviser

megaloblastsk anæmi.

**Isolerede tlfælde af unormale værdier ved leverfunktonstests eller hepatts, der

afhjælpes ved seponering af metormin, er rapporteret.

Gastrointestinale bivirkninger opstår oftest i begyndelsen af behandlingen og ophører

spontant i de fleste tilfælde. For at undgå dem anbefales det, at metformin tages i 2 daglige

doser under eller efter måltid. En langsom stigning i dosis kan også forbedre den

gastrointestinale tolerabilitet.

Post-marketing

erfaring

Tabel 6. Bivirkninger fra post-marketing

Mave-tarm-kanalen

Ikke kendt

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatts (reversibel ved seponering af lægemidlet)

Unormale leverfunktonsværdier (reversibel ved

seponering af lægemidlet)

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt

Myalgi

Hud og subkutane væv

Ikke kendt

Urticaria

Eksfoliative og bulløse hudlæsioner, herunder bulløs

pemfigoid

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

57932_spc.docx

Side 13 af 24

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen data vedrørende overdosering af vildagliptin/metformin.

Vildagliptin

Data vedrørende overdosering af vildagliptin er begrænsede.

Symptomer

Oplysningerne om de sandsynlige symptomer på overdosering med vildagliptin er taget fra

et studie af

tolerabilitet af stigende doser hos raske forsøgspersoner, som fik vildagliptin i

10 dage. Ved 400 mg var der tre tilfælde af muskelsmerter, et enkelt tilfælde af mild og

forbigående paræstesi, feber, ødem og en forbigående stigning i lipaseniveauerne. Ved 600

mg oplevede en forsøgsperson ødem i hænder

og fødder og en stigning i

kretininfosfokinase (CPK), ASAT,

C-reaktivt protein (CRP) og myoglobin-niveauer. Tre andre forsøgspersoner oplevede

ødem i fødderne med paræstesi i to tilfælde. Alle

symptomer og laboratorieabnormaliteter

blev afhjulpet uden behandling efter seponering af forsøgsmedicinen.

Metformin

En stor overdosis metformin (eller samtidig eksisterende risiko for laktatacidose) kan

medføre laktatacidose, der er et akut medicinsk tilfælde og skal behandles på hospitalet.

Behandling

Den mest effektive metode til at fjerne metformin er hæmodialyse. Vildagliptin kan

imidlertid ikke

fjernes via hæmodialyse, selv om hydrolysens hovedmetabolit (LAY 151)

kan fjernes ved hæmodialyse. Der anbefales støttende behandling.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: A 10 BD 08. Lægemidler til diabetes, kombinationer af orale lægemidler til

reduktion af blodsukkeret.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Vildagliptin/Metformin "AET" kombinerer to antihyperglykæmiske midler med

komplementære virkningsmekanismer for at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter

med type 2-diabetes: vildagliptin, der tilhører klassen af ø-celle-forstærkere, og metformin-

hydrochlorid, der tilhører klassen af biguanider.

57932_spc.docx

Side 14 af 24

Vildagliptin, der tilhører klassen af ø-celle-forstærkere, er en potent og selektiv dipeptidyl-

peptidase-4

(DPP-4)-hæmmer. Metformin virker primært ved at reducere den endogene

glucoseproduktion i leveren.

Farmakodynamisk

virkning

Vildagliptin

Vildagliptin virker primært ved at hæmme DPP-4, det enzym, der er ansvarligt for

nedbrydningen af inkretin-hormonerne GLP-1 (glucagonlignende peptid 1) og GIP

(glucoseafhængigt insulinotropt polypeptid).

Administration af vildagliptin medfører en hurtig og fuldstændig hæmning af DPP-4-

aktiviteten, hvilket medfører øget fastende og postprandiale endogene værdier for

inkretinhormonerne GLP-1 og GIP.

Ved at øge de endogene niveauer af disse inkretinhormoner øger vildagliptin betacellernes

følsomhed

over for glucose, og dermed forbedres den glucoseafhængige insulinsekretion.

Behandling med vildagliptin 50-100 mg daglig til patienter med type 2-diabetes forbedrede

signifikant markørerne for

betacellefunktionen, herunder HOMA-b (Homeostasis Model

Assessment–b), proinsulin-insulin- ratioen og målinger af betacellerespons fra den hyppigt

afprøvede måltidstolerancetest. Hos personer uden diabetes (normal glykæmi) stimulerer

vildagliptin ikke insulinsekretionen eller reducerer glucoseniveauerne.

Vildagliptin forbedrer alfacellernes følsomhed over for glucose ved at øge de endogene

GLP-1- niveauer, og det resulterer i mere glucosepassende glucagonsekretion.

Den større øgning af insulin/glucagon-ratioen under hyperglykæmi på grund af forhøjede

inkretinhormonniveauer bevirker, at der sker et fald i fastende og postprandial

glucoseproduktion i leveren, hvilket fører til nedsat glykæmi.

Den kendte virkning at forhøjede GLP-1-niveauer forsinker ventrikeltømningen blev ikke

observeret

med vildagliptin-behandling.

Metformin

Metformin er et biguanid med antihyperglykæmiske virkninger, der sænker både det basale

og postprandiale blodsukker. Det stimulerer ikke insulinsekretionen og fremkalder derfor

ikke hypoglykæmi eller forhøjet vægtøgning.

Metformin kan udøve den glucosesænkende effekt via tre mekanismer:

ved reduktion af glucoseproduktionen i leveren gennem hæmning af glukoneogenesen

glykogenolysen;

i musklerne ved i beskeden grad at øge insulinfølsomheden og derved forbedre den

perifere glucoseoptagelse og –udnyttelse;

ved at forsinke glucoseabsorption i tarmsystemet.

Metformin stimulerer den intracellulære glykogensyntese ved at virke på glykogensyntase

og øger transportkapaciteten for specifikke typer membran-glucosetransportører (GLUT-1

og GLUT-4).

Hos mennesker har metformin, uafhængig af stoffets virkning på glykæmi, en gunstig

virkning på lipidmetabolismen. Dette er påvist ved terapeutiske doser i kontrollerede,

mellemlange eller langsigtede kliniske studier: metformin reducerer serum-niveauer af total

57932_spc.docx

Side 15 af 24

kolesterol, LDL-kolesterol og triglycerider.

Det prospektive, randomiserede studie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) har

fastslået den langsigtede fordel ved intensiv styring af blodsukker ved type 2-diabetes.

Analyse af resultaterne for overvægtige patienter, der blev behandlet med metformin, efter

at diæt alene havde slået fejl, viste:

en signifikant reduktion i den absolutte risiko for diabetesrelaterede komplikationer i

metformin-gruppen (29,8 hændelser/1.000 patientår) i forhold til diæt alene

(43,3 hændelser/1.000 patientår), p=0,0023, og i forhold til grupperne med kombineret

sulfonylurinstof- og insulin-monoterapi (40,1 hændelser/1.000 patientår), p=0,0034;

en signifikant reduktion i den absolutte risiko for diabetesrelateret dødelighed;

metformin 7,5 hændelser/1.000 patientår, diæt alene 12,7 hændelser/1.000 patientår,

p=0,017;

en signifikant reduktion i den absolutte risiko for generel dødelighed; metformin

13,5 hændelser/1.000 patientår i forhold til diæt alene 20,6 hændelser/1.000 patientår

(p=0,011) og i forhold til de kombinerede sulfonylurinstof- og insulin-

monoterapigrupper

18,9 hændelser/1.000 patientår (p=0,021);

en signifikant reduktion i den absolutte risiko for myokardieinfarkt: metformin 11

hændelser/1.000 patientår, diæt alene 18 hændelser/1.000 patientår, (p=0,01).

Klinisk

virkning

sikkerhed

Når vildagliptin blev administreret til patienter, hvis glykæmiske kontrol ikke var

tilfredsstillende

trods behandling med metformin monoterapi, forekom der yderligere

statistisk signifikante middelreduktioner i HbA

efter 6 måneders behandling

sammenlignet med placebo (der var en forskel mellem grupperne på -0,7 % til -1,1 % for

vildagliptin ved henholdsvis 50 mg og 100 mg). Andelen af patienter, der opnåede en

reduktion i HbA

på ≥ 0,7 % fra baseline, var statistisk signifikant højere i gruppen, der

fik vildagliptin og metformin (henholdsvis 46 % og 60 %) i forhold til gruppen, der fik

metformin plus placebo (20 %).

I et 24-ugers forsøg blev vildagliptin (50 mg to gange daglig) sammenlignet med

pioglitazon (30 mg én gang daglig) hos patienter, der var utilstrækkeligt kontrolleret med

metformin (gennemsnitlig daglig dosis: 2020 mg). Middelreduktionen fra baseline HbA

på 8,4 % var -0,9 % med vildagliptin lagt til metformin og -1,0 % med pioglitazon lagt til

metformin. Der blev observeret en gennemsnitlig vægtøgning på +1,9 kg hos patienter, der

fik pioglitazon lagt til metformin sammenlignet med +0,3 kg hos dem, der fik vildagliptin

lagt til metformin.

I et klinisk forsøg af 2 års varighed blev vildagliptin (50 mg to gange daglig) sammenlignet

med glimepirid (op til 6 mg daglig – gennemsnitlig dosis ved 2 år: 4,6 mg) hos patienter

behandlet med metformin (gennemsnitlig daglig dosis: 1894 mg). Efter 1 år var

middelreduktionen i HbA

-0,4 % med vildagliptin føjet til metformin, og -0,5 % med

glimepirid føjet til metformin fra en middel- baseline HbA

på 7,3 %. Ændringer i

kropsvægt med vildagliptin var -0,2 kg mod +1,6 kg med glimepirid. Forekomsten af

hypoglykæmi var signifikant lavere i vildagliptin-gruppen (1,7 %) end i glimepirid-

gruppen (16,2 %). Ved forsøgets afslutning (2 år) var HbA

sammenlignelig med

baseline-værdier i begge behandlingsgrupper og ændringerne i kropsvægt og hypoglykæmi

blev

opretholdt.

57932_spc.docx

Side 16 af 24

I et 52-ugers studie blev vildagliptin (50 mg to gange daglig) sammenlignet med gliclazid

(gennemsnitlig daglig dosis 229,5 mg) hos patienter, som var utilstrækkeligt kontrolleret

med metformin (metformin-baseline-dosis 1.928 mg/daglig). Efter 1 år var

middelreduktionen i HbA

-0,81 % med vildagliptin i kombination med metformin

(gennemsnitlig baseline-HbA

8,4 %) og -0,85 % med gliclazid i kombination med

metformin (gennemsnitlig baseline-HbA

8,5 %); statistisk

non-inferioritet blev opnået

(95 % CI -0,11-0,20). Ændring i kropsvægt med vildagliptin var +0,1 kg sammenlignet

med en vægtforøgelse på +1,4 kg med gliclazid.

Et 24-ugers studie evaluerede virkningen af fast-dosiskombinationen af vildagliptin og

metformin

(gradvist titreret til en dosis på 50 mg/500 mg to gange daglig eller 50

mg/1.000 mg to gange daglig) som initialbehandling hos lægemiddel-naive patienter.

Vildagliptin/metformin 50 mg/1.000 mg to gange daglig reducerede HbA

med -1,82 %,

vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg to gange daglig med -1,61 %, metformin 1.000 mg

to gange daglig med -1,36 % og vildagliptin 50 mg to gange daglig med -1,09 % i forhold

til en gennemsnitlig baseline-HbA

på 8,6 %. Reduktionen i HbA

observeret hos

patienter med en baseline-HbA

på ≥10,0 % var større.

Et 24-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret studie med 318 patienter

evaluerede virkningen og sikkerheden af vildagliptin (50 mg to gange daglig) i

kombination med metformin (≥1500 mg daglig) og glimepirid (≥4 mg daglig). Vildagliptin

i kombination med metformin og glimepirid reducerede HbA

signifikant sammenlignet

med placebo. Den gennemsnitlige placebo- korrigerede reduktion i HbA

i forhold til

middel-baseline på 8,8 % var -0,76 %.

Et 24-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret studie med 449 patienter

evaluerede virkningen og sikkerheden af vildagliptin (50 mg to gange daglig) i

kombination med en stabil dosis af basal eller blandet insulin (gennemsnitlig daglig dosis

på 41 enheder), med samtidig administration af metformin (N=276) eller uden samtidig

administration af metformin (N=173). Vildagliptin i

kombination med insulin nedsatte

signifikant sammenlignet med placebo. I den samlede population var den

gennemsnitlige placebo-korrigerede reduktion i HbA

i forhold til middel-baseline på 8,8

% -0,72 %. I undergrupperne, som blev behandlet med insulin med eller uden samtidig

administration af metformin, var den gennemsnitlige placebo-korrigerede reduktion i

henholdsvis -0,63 % og -0,84 %. Hyppigheden af hypoglykæmi i den samlede

population var 8,4 % og 7,2 % i henholdsvis vildagliptin- og placebo-gruppen. Patienter,

der fik vildagliptin, oplevede ingen

vægtøgning (+0,2 kg), mens de patienter, der fik

placebo, oplevede en vægtreduktion (-0,7 kg).

I et andet 24-ugers studie med patienter med mere avanceret type 2-diabetes, som ikke var

tilstrækkeligt kontrolleret med insulin (hurtigt- og langtids-virkende, gennemsnitlig

insulindosis på 80 IE/dag), var den gennemsnitlige reduktion i HbA

, når vildagliptin (50

mg to gange daglig) blev føjet til insulin, statistisk signifikant større end med placebo plus

insulin (0,5 % versus 0,2 %).

Hyppigheden af hypoglykæmi var lavere i vildagliptin-gruppen end i placebo-gruppen

(22,9 % versus 29,6 %).

Kardiovaskulær

risiko

En metaanalyse af uafhængige og prospektivt bekræftede kardiovaskulære hændelser fra 37

kliniske fase III og IV monoterapi- og kombinationsbehandlingsstudier af en varighed på

op til mere end 2 år (gennemsnitlig eksponering var 50 uger for vildagliptin og 49 uger for

57932_spc.docx

Side 17 af 24

komparatorer) blev udført og viste, at vildagliptin-behandling ikke var forbundet med en

øget kardiovaskulær risiko i forhold til komparatorer. Det sammensatte endepunkt for

bekræftede alvorlige kardiovaskulære bivirkninger [Major Adverse Cardiovascular Events

(MACE)], herunder akut myokardieinfarkt, slagtilfælde eller kardiovaskulær død var

sammenligneligt for vildagliptin versus kombinerede aktive og placebo-komparatorer

[Mantel-Haenszel risiko-ratio (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)].-MACE forekom hos

83 ud af 9.599 (0,86%) patienter behandlet med vildagliptin og hos 85 ud af 7.102 (1,20%)

patienter behandlet med komparatorer. En vurdering af hver enkelt MACE komponent

viste ingen øget risiko (ens M-H RR). Bekræftet hjertesvigtshændelser, defineret som

hjertesvigt med behov for hospitalsindlæggelse eller nye tilfælde af hjertesvigt, blev

rapporteret for 41 (0,43%) patienter behandlet med vildagliptin og for 32 (0,45%) patienter

behandlet med komparatorer med en M-H RR på 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Pædiatrisk

population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med vildagliptin i kombination med metformin i alle undergrupper

af den pædiatriske population med

type 2-diabetes mellitus (se pkt. 4.2 for oplysninger om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Vildagliptin/metformin

Absorption

Bioækvivalens er påvist mellem vildagliptin/metformin ved tre dosisstyrker (50 mg/500

mg, 50 mg/850 mg og 50 mg/1000 mg) i forhold til fri kombination af vildagliptin- og

metforminhydrochloridtabletter ved de tilsvarende doser.

Mad påvirker ikke absorptionsomfang og -hastighed for vildagliptin fra

vildagliptin/metformin. Absorptionshastighed og -omfang for metformin fra

vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg blev reduceret ved indgivelse med mad, som er

afspejlet af en reduktion i C

på 26 %, AUC på 7 % og forsinket T

(2,0 til 4,0 t).

Følgende udsagn afspejler de farmakokinetiske egenskaber for de enkelte aktive stoffer i

Vildagliptin/Metformin "AET".

Vildagliptin

Absorption

Efter oral administration hos fastende absorberes vildagliptin hurtigt med maksimale

plasmakoncentrationer ved 1,7 timer. Mad forsinker tiden til maksimal

plasmakoncentration en anelse til 2,5 timer, men ændrer ikke den samlede eksponering

(AUC). Administration af vildagliptin sammen med mad resulterede i et fald i C

(19 %)

sammenlignet med dosering i den fastende tilstand.

Ændringens størrelse er dog ikke klinisk signifikant, så vildagliptin kan gives med eller

uden mad. Den absolutte biotilgængelighed er 85 %.

Fordeling

Vildagliptins plasmaproteinbinding er lav (9,3 %), og vildagliptin fordeles ligeligt mellem

plasma og

erytrocytter. Vildagliptins gennemsnitlige fordelingsvolumen ved steady state

efter intravenøs

administration (V

) er 71 liter, hvilket indikerer ekstravaskulær

57932_spc.docx

Side 18 af 24

fordeling.

57932_spc.docx

Side 19 af 24

Biotransformation

Metabolisering er den vigtigste eliminationsvej for vildagliptin hos mennesker, idet den

redegør for 69 % af dosis. Hovedmetabolitten (LAY 151), som er farmakologisk inaktiv

og hydrolyseproduktet af cyanodelen, gør rede for 57 % af dosis, efterfulgt af

amidhydrolyseproduktet (4 % af dosis). DPP-4 bidrager delvist til hydrolysen af

vildagliptin på basis af et in vivo-studie af rotter med DPP-4-mangel. Vildagliptin

metaboliseres ikke af CYP 450-enzymer i målbart omfang. Derfor forventes den

metaboliske clearance for vildagliptin ikke at blive påvirket af samtidig administration af

præparater, der er CYP 450-hæmmere og/eller -induktorer. In vitro-studier har vist, at

vildagliptin ikke hæmmer/inducerer CYP 450-enzymer. Derfor vil vildagliptin

sandsynligvis ikke påvirke den metaboliske clearance af samtidigt administrerede

præparater, som metaboliseres af CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6,

CYP 2E1 eller CYP 3A4/5.

Elimination

Efter oral administration af [

C] vildagliptin blev ca. 85 % af dosis udskilt i urinen, og 15

% af dosis genfindes i fæces. Renal udskillelse af uændret vildagliptin udgjorde 23 % af

dosis efter oral administration. Efter intravenøs administration til raske forsøgspersoner er

den totale plasma- og

renale clearance af vildagliptin henholdsvis 41 og 13 l/t. Den

gennemsnitlige eliminationshalveringstid efter intravenøs administration er ca. 2 timer.

Eliminationshalveringstiden efter oral administration er ca. 3 timer.

Linearitet/non-linearitet

for vildagliptin og arealet under plasmakoncentrations- mod tidskurven (AUC) steg

omtrent

dosisproportionalt over det terapeutiske dosisinterval.

Karakteristika hos patienterne

Køn: Der blev ikke observeret nogen klinisk relevante forskelle i vildagliptins

farmakokinetik hos mandlige og kvindelige forsøgspersoner inden for et bredt interval af

alder og BMI. Vildagliptins DPP-4-hæmning er ikke afhængig af køn.

Alder: Hos raske ældre forsøgspersoner (≥ 70 år) steg den samlede eksponering for

vildagliptin

(100 mg en gang daglig) med 32 %, og den maksimale plasmakoncentration

steg med 18 % sammenlignet med unge raske forsøgspersoner (18-40 år). Disse ændringer

betragtes dog ikke som

klinisk relevante. Vildagliptins DPP-4-hæmning er ikke afhængig

af alder.

Leverinsufficiens: Hos forsøgspersoner med let, moderat eller stærkt nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-A-C) var der ingen klinisk signifikante forandringer (maksimalt ~30%) i

eksponeringen af vildagliptin.

Nedsat nyrefunktion: Hos forsøgspersoner med let, moderat eller svært nedsat nyrefunktion

var den systemiske eksponering for vildagliptin øget (C

8-66 %, AUC 32-134 %), og

den totale body-clearance var reduceret sammenlignet med forsøgspersoner med normal

nyrefunktion.

Etnisk gruppe: Begrænsede data antyder, at race ikke har nogen større betydning for

vildagliptins farmakokinetik.

57932_spc.docx

Side 20 af 24

Metformin

Absorption

Efter en oral dosis metformin nås den maksimale plasmakoncentration C

efter ca. 2,5

time. Absolut biotilgængelighed for en 500 mg metformin-tablet er ca. 50-60 % hos raske

forsøgspersoner. Efter en oral dosis var den ikke-absorberede fraktion, der blev genfundet i

fæces, 20-30 %.

Efter oral administration er metformins absorption mætbar og ufuldstændig. Det antages, at

farmakokinetikken for metformins absorption er ikke-lineær. Ved de normale

metformindoser og doseringsplaner nås steady-state plasmakoncentrationer inden for 24-48

timer og er generelt mindre

end 1 µg/ml. I kontrollerede kliniske forsøg oversteg de

maksimale metformin plasmaværdier (C

) ikke 4 µg/ml, selv ikke ved maksimumdoser.

Mad forsinker og reducerer omfanget af absorptionen af metformin en smule. Efter

administration af en dosis på 850 mg var den maksimale plasmakoncentration 40 % lavere,

AUC blev reduceret med 25 % og tiden til maksimal plasmakoncentration blev forøget

med 35 minutter. Den kliniske relevans af denne reduktion er ukendt.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen er forsvindende lille. Metformin opdeles i erytrocytter. Det

gennemsnitlige fordelingsvolumen (V

) varierede mellem 63-276 liter.

Biotransformation

Metformin udskilles uændret i urinen. Ingen metabolitter er identificeret hos mennesker.

Elimination

Metformin udskilles gennem nyrerne. Renal clearance af metformin er > 400 ml/min.,

hvilket er tegn på at metformin elimineres ved glomerular filtrering og tubulær sekretion.

Efter en oral dosis er den tilsyneladende terminale elimineringstid ca. 6,5 timer. Når

nyrefunktionen er svækket, reduceres den

renale clearance i forhold til kreatinins, og

således forlænges elimineringstiden, hvilket medfører

forøgede metforminniveauer i

plasma.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Dyreforsøg af indtil 13 ugers varighed er gennemført med de kombinerede stoffer i

Vildagliptin/Metformin "AET".

blev

ikke

identificeret

typer

toksicitet

forbindelse med kombinationen. Følgende data er resultater fra

studier, der er udført med

vildagliptin eller metformin hver for sig.

Vildagliptin

Der blev observeret intrakardielle impulsledningsforsinkelser hos hunde med en NOEL (No

Observed Effect Level) på 15 mg/kg (7 gange human eksponering baseret på C

Der blev observeret akkumulering af skummende alveolære makrofager i lungerne hos

rotter

mus.

Dosis

uden effekt

hos rotter

mg/kg

(5 gange

den humane

eksponering

baseret

på AUC)

750 mg/kg

(142 gange

den humane

eksponering).

57932_spc.docx

Side 21 af 24

Der blev observeret gastrointestinale symptomer, især løs afføring, slimet afføring og ved

højere doser

blodig afføring hos hunde. Der blev ikke fastslået et niveau for NOEL.

Vildagliptin var ikke mutagent i konventionelle in vitro- og in vivo-test for genotoksicitet.

Et studie af fertilitet og tidlig fosterudvikling hos rotter viste ingen dokumentation for

nedsat fertilitet, nedsat reproduktionsevne eller forsinket tidlig fosterudvikling på grund af

vildagliptin. Den embryo-føtale toksicitet blev evalueret hos rotter og kaniner. Der blev

observeret en øget incidens af bølgede ribben hos rotter i forbindelse med reducerede

maternelle legemsvægtparametre med en NOEL på 75 mg/kg (10 gange human

eksponering). Hos kaniner blev der kun bemærket øget føtal vægt og skeletvariationer, som

kunne tyde på forsinket udvikling, i forbindelse med svær maternel toksicitet

med en no-

effect dose på 50 mg/kg (9 gange human eksponering). Der blev udført et præ- og

postnatalt udviklingsstudie på rotter. Der blev kun observeret fund i forbindelse med

maternel toksicitet ved ≥ 150 mg/kg, og de omfattede et forbigående fald i legemsvægten

og nedsat motorisk aktivitet i F1-generationen.

Der blev udført et to-årigt karcinogenicitetsstudie med rotter ved orale doser på op til 900

mg/kg (ca. 200 gange human eksponering ved den maksimale anbefalede dosis). Der blev

ikke observeret nogen stigninger i tumorincidensen, som kunne henføres til vildagliptin.

Der blev udført endnu et toårigt karcinogenicitetsstudie med mus med orale doser på op til

1000 mg/kg. Der blev observeret en

stigning i incidensen af mammært adenokarcinom og

hæmangiosarkom med en NOEL på henholdsvis 500 mg/kg (59 gange den humane

eksponering) og 100 mg/kg (16 gange den humane eksponering).

Den øgede incidens af disse tumorer hos mus anses ikke for at udgøre en signifikant risiko

for mennesker på grund af vildagliptins og dets hovedmetabolits manglende genotoksicitet,

forekomsten

af tumorer hos kun én art og de høje systemiske eksponeringsratioer, som

tumorerne blev observeret ved.

I et 13-ugers toksikologistudie på cynomolgusaber er der registreret hudlæsioner ved doser

≥ 5 mg/kg daglig. De var konsekvent lokaliseret på ekstremiteterne (hænder, fødder, ører

og hale). Ved 5 mg/kg daglig (omtrent svarende til human AUC-eksponering ved en dosis

på 100 mg), blev der kun observeret vabler. De var reversible på trods af fortsat

behandling og var ikke associeret med histopatologiske abnormiteter. Der blev observeret

flagende og afskallende hud, sårskorper og halesår

med korrelerende histopatologiske

forandringer ved doser ≥ 20 mg/kg daglig (omtrent 3 gange den

humane AUC-eksponering

ved dosis på 100 mg). Der blev observeret nekrotiske læsioner på halen ved ≥ 80 mg/kg

daglig. Hudlæsionerne var ikke reversible hos aber, som blev behandlet med 160 mg/kg

daglig i en 4-ugers restitutionsperiode.

Metformin

Prækliniske data vedrørende metformin viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet

ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser,

genotoksicitet,

karcinogenicitet samt reproduktionstoksicitet.

57932_spc.docx

Side 22 af 24

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Copovidon K 25

Crospovidon (type B)

Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Jernoxid, gul (E 172)

Macrogol/PEG 8000 (E 1521)

Talcum (E 553b)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Aluminium/Aluminium-blister (OPA/ALU/PVC)

Fås i pakninger med 10, 30, 60, 120, 180 eller 360 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser eller tabletstyrker er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)

Van-der-Smissen-Straße 1

22767 Hamburg

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

50 mg/850 mg: 57931

50 mg/1000 mg: 57932

57932_spc.docx

Side 23 af 24

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. november 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57932_spc.docx

Side 24 af 24

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

3-7-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4254 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/896/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4249 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1235/T/77

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4252 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/862/T/93

Europe -DG Health and Food Safety

3-7-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Merck Sharp and Dohme B.V.)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018) 4251 of Tue, 03 Jul 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/861/T/90

Europe -DG Health and Food Safety

30-5-2018

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Janssen-Cilag International NV)

Vokanamet (Active substance: canagliflozin / metformin hydrochloride) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)3463 of Wed, 30 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety

28-5-2018

Vipdomet (Takeda Pharma A/S)

Vipdomet (Takeda Pharma A/S)

Vipdomet (Active substance: alogliptin / metformin) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3346 of Mon, 28 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2654/R/24

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Merck Sharp and Dohme Limited)

Velmetia (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3261 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Merck Sharp and Dohme Limited)

Ristfor (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3262 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Merck Sharp and Dohme Limited)

Janumet (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3260 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety

24-5-2018

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Merck Sharp and Dohme Limited)

Efficib (Active substance: sitagliptin / metformin hydrochloride) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)3276 of Thu, 24 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/2003/201708

Europe -DG Health and Food Safety