Venladima

29. februar 2012

PRODUKTRESUMÉ

for

Venladima, hårde depotkapsler

0.

D.SP.NR.

23005

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Venladima

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Venlafaxin 37,5 mg, 75 mg og 150 mg som venlafaxinhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde depotkapsler.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af Major Depression (ICD-10 ”Moderat til svær depressiv episode”).

Til forebyggelse af tilbagefald af større depressive episoder.

Behandling af socialfobi.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Major Depression

Den anbefalede startdosis for venlafaxin depotkapsler er 75 mg 1 gang daglig. Patienter,

som ikke responderer på startdosen på 75 mg daglig, kan have fordel af forøgelser af dosis

op til en maksimal dosis på 375 mg daglig. Dosis kan forøges med et interval på 2 uger

eller mere. Hvis det er klinisk berettiget på grund af symptomernes alvor, kan dosis øges

med hyppigere intervaller, men ikke mindre end 4 dage.

På grund af risikoen for dosisrelaterede bivirkninger bør dosisforøgelser kun ske efter

klinisk vurdering (se pkt. 4.4). Den lavest effektive dosis bør anvendes.

38324_spc.doc

Side 1 af 20

Patienten skal behandles i en tilstrækkelig lang periode, normalt flere måneder eller

længere. Behandlingen skal revurderes med regelmæssige intervaller, der fastsættes fra sag

til sag. Længerevarende behandling kan også være relevant for at forebygge nye anfald af

større depressive episoder. I de fleste tilfælde er den anbefalede dosis til forebyggelse af ny

depressiv episode den samme, som anvendes ved den igangværende episode.

Behandling med antidepressiv medicin bør fortsætte i mindst 6 måneder efter remission.

Socialfobi

Den anbefalede dosis for venlafaxin depotkapsler er 75 mg 1 gang daglig. Der er ingen

evidens for, at højere doser giver nogen yderligere fordel.

Til enkelte patienter, som ikke responderer på initialdosen på 75 mg daglig, kan det

overvejes at øge dosis op til en maksimal dosis på 225 mg/dag. Dosis kan forøges med et

interval på 2 uger eller mere.

På grund af risikoen for dosisrelaterede bivirkninger bør dosisforøgelser kun ske efter

klinisk vurdering (se pkt. 4.4). Den lavest effektive dosis bør anvendes.

Patienten skal behandles i en tilstrækkelig lang periode, normalt flere måneder eller

længere. Behandlingen skal revurderes med regelmæssige intervaller, der fastsættes fra sag

til sag.

Anvendelse til ældre patienter

Det anses ikke for nødvendigt med specifikke dosisjusteringer af venlafaxin alene på

grundlag af patientens alder. Der skal dog udvises forsigtighed ved behandling af ældre

(f.eks. på grund af muligheden for nedsat nyrefunktion og potentielle ændringer i

neurotransmitter-følsomhed og affinitet, som optræder med alderen). Der skal altid

anvendes lavest mulige dosis, og patienterne skal overvåges omhyggeligt, hvis en øgning

af dosis er nødvendig.

Anvendelse til børn og unge under 18 år

Venlafaxin bør ikke anvendes til børn og unge.

Kontrollerede kliniske undersøgelser med børn og unge med større depressive lidelser

kunne ikke påvise effekt og understøtter ikke brugen af venlafaxin til disse patienter (se

pkt. 4.4 og 4.8).

Virkning og sikkerhed ved brug af venlafaxin til andre indikationer hos børn og unge under

18 år er ikke fastslået.

Anvendelse til patienter med nedsat leverfunktion

Til patienter med mildt til moderat nedsat leverfunktion bør en dosisreduktion på 50 %

generelt overvejes. På grund af den interindividuelle forskel i clearance hos disse patienter

kan det dog være ønskeligt med individuel dosering.

38324_spc.doc

Side 2 af 20

Der er begrænsede data for patienter med svært nedsat leverfunktion. Der bør udvises

forsigtighed, og en dosisreduktion på mere end 50 % bør overvejes. Den potentielle fordel

bør opvejes mod risikoen ved behandling af patienter med svært nedsat leverfunktion.

Anvendelse til patienter med nedsat nyrefunktion

Selv om det ikke er nødvendigt med dosisjustering til patienter med en glomerulær

filtrationshastighed (GFR) mellem 30-70 ml/min., anbefales forsigtighed.

Til patienter i hæmodialyse og patienter med svært nedsat nyrefunktion (GFR < 30

ml/min.) bør dosis reduceres med 50 %.

På grund af den interindividuelle forskel i clearance hos disse patienter kan det være

ønskeligt med individuel dosering.

Abstinenssymptomer ved seponering af venlafaxin

Pludseligt behandlingsstop bør undgås. Når behandling med venlafaxin stoppes, bør dosis

reduceres gradvist over en periode på mindst en til to uger for at reducere risikoen for

abstinensreaktioner (se pkt. 4.4 og 4.8). Hvis der opstår uudholdelige symptomer efter en

dosisreduktion eller efter ophør med behandling, kan det overvejes at genoptage den

tidligere foreskrevne dosering. Efterfølgende kan lægen fortsætte med at reducere dosis,

men endnu mere gradvist.

Til oral anvendelse.

Det anbefales at tage venlafaxin depotkapslerne sammen med mad på omtrent samme

tidspunkt hver dag. Kapslerne skal synkes hele sammen med væske og må ikke deles,

knuses, tygges eller opløses.

Patienter, som behandles med venlafaxin tabletter til umiddelbar udløsning, kan skifte til

venlafaxin depotkapsler på den nærmeste tilsvarende daglige dosis. F.eks. kan

venlafaxin-tabletter til umiddelbar udløsning 37,5 mg to gange daglig skiftes til venlafaxin

depotkapsler 75 mg 1 gang daglig. Individuelle dosisjusteringer kan være nødvendige.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive indholdsstof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne.

Samtidig behandling med irreversible monoaminooxidase-hæmmere (MAO-hæmmere) er

kontraindiceret på grund af risikoen for serotoninsyndrom med symptomer som agitation,

tremor og hypertermi. Der skal gå mindst 14 dage efter seponering af behandling med en

irreversibel MAO-hæmmer, inden behandling med venlafaxin må påbegyndes.

Venlafaxin skal have været seponeret i mindst 7 dage, før behandling med en irreversibel

MAO-hæmmer påbegyndes (se pkt. 4.4 og 4.5).

38324_spc.doc

Side 3 af 20

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forværring

Depression er forbundet med en forhøjet risiko for selvmordstanker, skade på sig selv og

selvmord (selvmordsrelaterede hændelser). Denne risiko varer ved, indtil der sker en

signifikant remission. Da der muligvis ikke sker en bedring i de første uger af

behandlingen, skal patienter overvåges nøje, indtil denne bedring indtræffer. De generelle

kliniske erfaringer er, at risikoen for selvmord kan øges i de tidlige stadier af bedringen.

Andre psykiatriske lidelser, som venlafaxin ordineres til, kan også være forbundet med en

forhøjet risiko for selvmordsrelaterede hændelser. Derudover kan disse lidelser være

komorbide med en større depressiv lidelse. Ved behandling af patienter med andre

psykiatriske lidelser skal der derfor træffes de samme forholdsregler som dem, der gælder

for patienter med større depressiv lidelse.

Patienter med selvmordsrelaterede hændelser i anamnesen eller patienter, som udviser en

signifikant grad af selvmordstanker, før de påbegynder behandlingen, har større risiko for

selvmordstanker eller selvmordsforsøg og skal overvåges nøje under behandlingen. En

meta-analyse af placebo-kontrollerede kliniske forsøg med antidepressiva til voksne

patienter med psykiatriske lidelser viste en øget risiko for selvmordsadfærd hos patienter

under 25 år i behandling med antidepressiva sammenlignet med placebo.

Den medicinske behandling bør følges af tæt overvågning af patienterne, i særdeleshed

højrisikopatienter, især i begyndelsen af behandlingen og efter dosisændringer. Patienterne

og deres omsorgsgivere skal være opmærksomme på behovet for at monitorere enhver

klinisk forværring, selvmordsadfærd eller -tanker og usædvanlige ændringer i opførsel, og

de skal omgående søge lægelig rådgivning, hvis disse symptomer viser sig.

Brug til børn og unge under 18 år

Venladima bør ikke anvendes til behandling af børn og unge under 18 år. I kliniske

undersøgelser blev selvmordsrelateret adfærd (selvmordsforsøg og selvmordstanker) og

fjendtlighed (fortrinsvis aggression, oppositionel adfærd og vrede) hyppigere set hos børn

og unge, som blev behandlet med antidepressiva end hos dem, som blev behandlet med

placebo. Hvis der ikke desto mindre på grundlag af et klinisk behov træffes beslutning om

behandling, skal patienten overvåges nøje for fremkomst af selvmordssymptomer.

Derudover mangler der data om langtidssikkerheden hos børn og unge vedrørende vækst,

modning samt kognitiv og adfærdsmæssig udvikling.

Serotoninsyndrom

Som med andre serotonerge midler kan der opstå serotoninsyndrom, en potentielt

livstruende tilstand, under behandling med venlafaxin, navnlig ved samtidig brug af andre

midler, som f.eks. MAO-hæmmere, der kan påvirke de serotonerge

neurotransmittersystemer (se pkt. 4.3 og 4.5).

Symptomerne på serotoninsyndrom kan omfatte: ændringer i mentaltilstand (f.eks.

agitation, hallucinationer, koma), autonom ustabilitet (f.eks. takykardi, ustabilt blodtryk,

hypertermi), neuromuskulære afvigelser (f.eks. hyperrefleksi, koordinationssvigt) og/eller

gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, opkastning, diaré).

38324_spc.doc

Side 4 af 20

Snævervinklet glaukom

Mydriasis kan forekomme i forbindelse med venlafaxin. Det anbefales nøje at overvåge

patienter med forhøjet intraokulært tryk eller patienter, som har risiko for akut

snævervinklet glaukom (vinkelblokglaukom).

Blodtryk

Der er hyppigt rapporteret om dosisrelaterede stigninger i blodtrykket i forbindelse med

behandling med venlafaxin. I nogle tilfælde er der efter markedsføring rapporteret om

alvorlige tilfælde af forhøjet blodtryk, der kræver omgående behandling. Alle patienter bør

omhyggeligt screenes for højt blodtryk, og eksisterende hypertension skal være

kontrolleret, før behandlingen sættes i gang. Efter påbegyndelse af behandling og efter

dosisforhøjelser bør blodtrykket kontrolleres regelmæssigt. Der skal udvises forsigtighed

hos patienter, hvis underliggende sygdomme kan forværres af en stigning i blodtrykket,

f.eks. patienter med nedsat hjertefunktion.

Hjertefrekvens

Der kan forekomme stigninger i hjertefrekvensen, navnlig ved højere doser. Der skal

udvises forsigtighed hos patienter, hvis underliggende sygdomme kan forværres af en

stigning i hjertefrekvensen.

Hjertesygdom og risiko for arytmi

Venlafaxin er ikke vurderet hos patienter med myokardieinfarkt eller ustabil hjertesygdom

i den nylige anamnese. Det skal derfor anvendes med forsigtighed hos disse patienter.

Efter markedsføring er der indberetninger om dødelig hjertearytmi ved brug af venlafaxin,

specielt ved overdosering. Før venlafaxin ordineres til patienter, der har stor risiko for

alvorlig hjertearytmi, bør balancen mellem risici og fordele tages i betragtning.

Kramper

Der kan forekomme kramper ved venlafaxinbehandling. Som med alle antidepressiva skal

behandling med venlafaxin iværksættes med forsigtighed hos patienter med kramper i

anamnesen, og de pågældende patienter skal overvåges nøje. Behandlingen skal ophøre

hos alle patienter, som udvikler kramper.

Hyponatriæmi

Der kan forekomme tilfælde af hyponatriæmi og/eller Inappropriate Antidiuretic Hormone

secretion (SIADH) i forbindelse med venlafaxin. Dette er oftest forekommet hos

volumendepleterede eller dehydrerede patienter. Ældre patienter, patienter som tager

diuretika, og patienter, som på anden vis er volumendepleterede, kan have større risiko for

sådanne tilfælde.

Abnorm blødning

Lægemidler, der hæmmer serotoninoptagelsen, kan føre til nedsat trombocytfunktion.

Risikoen for blødninger fra hud og slimhinder, herunder gastrointestinal blødning, kan

forhøjes hos patienter, som tager venlafaxin. Som med andre serotonin-reuptake-hæmmere

skal venlafaxin anvendes med forsigtighed til patienter, som er disponeret for blødning,

herunder patienter i behandling med antikoagulantia og trombocythæmmere.

38324_spc.doc

Side 5 af 20

Serumkolesterol

Der blev registreret klinisk relevante stigninger i serumkolesterol hos 5,3 % af de

venlafaxinbehandlede patienter og 0,0 % af de placebobehandlede patienter, som blev

behandlet i mindst 3 måneder i placebo-kontrollerede kliniske forsøg. Det skal overvejes at

måle serumkolesterolniveauet under langvarig behandling.

Samtidig behandling med vægttabsmedicin

Der er ikke dokumentation for sikkerhed og virkning af venlafaxinbehandling kombineret

med vægttabsmedicin, herunder også fentermin. Samtidig behandling med venlafaxin og

vægttabsmedicin frarådes. Venlafaxin er ikke indiceret til vægttab alene eller i

kombination med andre produkter.

Mani/hypomani

Mani/hypomani kan forekomme hos en lille andel af patienter med affektive sindslidelser,

som har fået antidepressiva, herunder også venlafaxin. Som med andre antidepressiva skal

venlafaxin anvendes med forsigtighed hos patienter med bipolær affektiv sindslidelse i

anamnesen eller den familiære anamnese.

Aggression

Aggression kan forekomme hos et lille antal patienter, som har fået antidepressiva,

herunder venlafaxin. Dette er set ved behandlingsstart, dosisændringer samt ved

behandlingsophør.

Som med andre antidepressiva skal venlafaxin anvendes med forsigtighed hos patienter

med aggression i anamnesen.

Seponering af behandling

Abstinenssymptomer er almindelige ved behandlingsophør, især hvis behandlingen stopper

brat (se pkt. 4.8). I kliniske undersøgelser opstod bivirkninger ved behandlingsophør

(aftrapning og post-aftrapning) hos ca. 31 % af patienterne, som blev behandlet med

venlafaxin, og hos 17 % af patienterne, som fik placebo.

Risikoen for abstinenssymptomer kan være afhængig af flere faktorer, herunder

behandlingsvarighed og dosering og af hastigheden ved dosisreduktion. Svimmelhed,

føleforstyrrelser (inkl. paræstesi), søvnforstyrrelser (inkl. insomni og voldsomme drømme),

agitation eller angst, kvalme og/eller opkastning, rysten og hovedpine er de mest

almindeligt, indberettede reaktioner. Generelt er disse symptomer milde til moderate, men

hos nogle patienter kan de være alvorlige i deres intensitet. De opstår normalt inden for de

første få dage efter behandlingsophør, men der er i sjældne tilfælde rapporteret om sådanne

symptomer hos patienter, som uforsætligt har glemt en dosis. Generelt er disse symptomer

selvbegrænsende og går over i løbet af 2 uger, men hos nogle patienter kan de dog vare

længere (2-3 måneder eller mere). Det tilrådes derfor, at venlafaxin aftrappes gradvist over

en periode på flere uger eller måneder ved behandlingsophør, alt afhængig af patientens

behov (se pkt. 4.2).

38324_spc.doc

Side 6 af 20

Akatisi/psykomotorisk rastløshed

Brugen af venlafaxin er sat i forbindelse med udviklingen af akatisi karakteriseret ved en

subjektiv ubehagelig eller generende rastløshed og behov for at bevæge sig, ofte ledsaget

af manglende evne til at sidde eller stå stille. Dette sker mest sandsynligt inden for de

første uger af behandlingen. For patienter, som udvikler disse symptomer, kan en

dosisøgning være skadelig.

Mundtørhed

Der er rapporteret om mundtørhed hos 10 % af patienterne, som er i behandling med

venlafaxin. Dette kan forøge risikoen for karies, og patienterne skal informeres om

vigtigheden af god tandhygiejne.

Diabetes

Hos patienter med diabetes kan behandlingen med en SSRI eller venlafaxine ændre den

glykæmiske kontrol. Det kan være nødvendigt at justere insulin og / eller oral antidiabetisk

dosering.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere)

Irreversible, ikke-selektive MAO-hæmmere

Venlafaxin må ikke anvendes i kombination med irreversible, ikke-selektive MAO-

hæmmere (se pkt. 4.3).

Der skal gå mindst 14 dage efter seponering af behandling med en irreversibel, ikke-

selektiv MAO-hæmmer, inden behandling med venlafaxin må påbegyndes.

Venlafaxin skal have været seponeret i mindst 7 dage, før behandling med en irreversibel,

ikke-selektiv MAO-hæmmer påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.4).

Reversibel, selektiv MAO-hæmmer (moclobemid)

På grund af risikoen for serotoninsyndrom kan kombinationen af venlafaxin og en

reversibel og selektiv MAO-hæmmer, som f.eks. moclobemid, ikke anbefales. Efter

behandling med en reversibel MAO-hæmmer kan en kortere aftrapningsperiode end 14

dage tillades, før behandling med venlafaxin sættes i gang. Det anbefales at seponere

venlafaxin i mindst 7 dage, før behandling med en reversibel MAO-hæmmer sættes i gang

(se pkt. 4.4).

Reversibel, ikke-selektiv MAO-hæmmer (linezolid)

Antibiotikummet linezolid er en svag, reversibel og ikke-selektiv MAO-hæmmer og må

ikke gives til patienter i behandling med venlafaxin (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret alvorlige bivirkninger hos patienter, som for nylig har fået seponeret en

MAO-hæmmer og er begyndt på venlafaxin, eller som for nylig har fået seponeret en

venlafaxinbehandling før iværksættelse af en MAO-hæmmer. Disse reaktioner har

omfattet: tremor, myoklonus, diaforese, kvalme, opkastning, flushing, svimmelhed og

hypertermi med kendetegn, der ligner neuroleptisk malignt syndrom, kramper og dødsfald.

38324_spc.doc

Side 7 af 20

Serotoninsyndrom

Som med andre serotonerge midler kan der opstå serotoninsyndrom under behandling med

venlafaxin, navnlig ved samtidig brug af andre midler, der kan påvirke de serotonerge

neurotransmittersystemer (herunder også triptaner, SSRI’er, SNRI’er, lithium, sibutramin,

tramadol eller perikum [Hypericum perforatum]), med lægemidler, der hæmmer

metabolismen af serotonin (herunder også MAO-hæmmere), eller med

serotoninprækursorer (såsom tryptofantilskud).

Hvis samtidig behandling med venlafaxin og en SSRI, en SNRI eller en serotonin-

receptoragonist (triptan) er klinisk berettiget, tilrådes det at overvåge patienten nøje,

navnlig under iværksættelse af behandlingen og forhøjelser af dosis. Samtidig brug af

venlafaxin og serotoninprækursorer (såsom tryptofantilskud) frarådes (se pkt. 4.4).

CNS-aktive stoffer

Risikoen ved at anvende venlafaxin i kombination med andre CNS-aktive stoffer er ikke

vurderet systematisk. Derfor tilrådes forsigtighed, når venlafaxin tages i kombination med

andre CNS-aktive stoffer.

Ethanol

Det er påvist, at venlafaxin ikke øger den svækkelse af de mentale og motoriske

færdigheder, der forårsages af ethanol. Som med alle CNS-aktive stoffer skal patienter dog

tilrådes at undgå at indtage alkohol.

Andre lægemidlers virkning på venlafaxin

Ketoconazol (CYP3A4-hæmmer)

Et farmakokinetisk forsøg med ketoconazol til personer med god metaboliseringsevne

(GM) og ringe metaboliseringsevne (RM) af CYP2D6 gav en højere AUC for venlafaxin

(henholdsvis 70 % og 21 % hos CYP2D6 GM-patienter og CYP2D6 RM-patienter) og O-

desmethylvenlafaxin (henholdsvis 33 % og 23 % hos CYP2D6 GM-patienter og CYP2D6

RM-patienter) efter administration af ketoconazol. Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere

(f.eks. atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol,

ketokonazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin) og venlafaxin kan øge

niveauet af venlafaxin og O-desmethylvenlafaxin. Derfor tilrådes forsigtighed, når en

patients behandling omfatter en CYP3A4-hæmmer og venlafaxin samtidig.

Venlafaxins virkning på andre lægemidler

Lithium

Serotoninsyndrom kan forekomme ved samtidig brug af venlafaxin og lithium (se

Serotoninsyndrom).

Diazepam

Venlafaxin har ingen virkning på diazepams farmakokinetik og farmakodynamik og dets

aktive metabolit, desmethyldiazepam. Diazepam synes ikke at påvirke hverken venlafaxins

eller O-desmethylvenlafaxins farmakokinetik. Det er uvist, om der en farmakokinetisk

og/eller farmakodynamisk interaktion med andre benzodiazepiner.

38324_spc.doc

Side 8 af 20

Imipramin

Venlafaxin påvirkede ikke imipramins og 2-OH-imipramins farmakokinetik. Der var en

dosisafhængig stigning i AUC for 2-OH-desipramin på 2,5 til 4,5 gange ved administration

af venlafaxin 75 mg til 150 mg daglig. Imipramin påvirkede ikke venlafaxins og

O-desmethylvenlafaxins farmakokinetik. Den kliniske betydning af denne interaktion er

ukendt. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af venlafaxin og

imipramin.

Haloperidol

Et farmakokinetisk forsøg med haloperidol har vist et fald på 42 % i total oral clearance, en

stigning på 70 % i AUC, en stigning på 88 % i C

, men ingen ændring i halveringstid for

haloperidol. Der skal tages højde for dette hos patienter, som behandles samtidig med

haloperidol og venlafaxin. Den kliniske signifikans af denne interaktion er ikke kendt.

Risperidon

Venlafaxin øgede AUC for risperidon med 50 %, men ændrede ikke den farmakokinetiske

profil signifikant for den totale aktive del (risperidon plus 9-hydroxyrisperidon). Den

kliniske signifikans af denne interaktion er ikke kendt.

Metoprolol

Samtidig administration af venlafaxin og metoprolol til raske frivillige i et farmakokinetisk

interaktionsforsøg med begge lægemidler gav en stigning i metoprolols

plasmakoncentrationer på ca. 30-40 % uden at ændre plasmakoncentrationerne af dets

aktive metabolit, a-hydroxymetoprolol. Den kliniske relevans af dette fund hos

hypertensive patienter er ikke kendt. Metoprolol ændrede ikke den farmakokinetiske profil

af venlafaxin eller dets aktive metabolit, O-desmethylvenlafaxin. Der skal udvises

forsigtighed ved samtidig administration af venlafaxin og metoprolol.

Indinavir

Et farmakokinetisk forsøg med indinavir har påvist et fald på 28 % i AUC og et fald på

36 % i C

for indinavir. Indinavir påvirkede ikke venlafaxins og O-desmethylvenlafaxins

farmakokinetik. Den kliniske signifikans af denne interaktion er ikke kendt.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af venlafaxin hos gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for

mennesker er ukendt. Venlafaxin må kun gives til gravide kvinder, hvis de forventede

fordele opvejer en hvilken som helst mulig risiko.

Som med andre serotonin-reuptake-hæmmere (SSRI’er/SNRI’er) kan der forekomme

seponeringssyndrom hos nyfødte, hvis venlafaxin anvendes indtil eller indtil kort tid før

fødslen. Nogle nyfødte, som har været udsat for venlafaxin sent i tredje trimester, har

udviklet komplikationer, der kræver respirationsstøtte, sondeernæring eller forlænget

indlæggelse. Disse komplikationer kan opstå straks efter fødslen.

38324_spc.doc

Side 9 af 20

Epidemiologiske data tyder på et brug af SSRI’er under graviditet, især sidst i graviditeten,

kan forøge risikoen for Persisterende Pulmonal Hypertension hos den Nyfødte (PPHN).

Selvom ingen studier har undersøgt den mulige forbindelse mellem PPHN og SNRI

behandling, kan den potentielle risiko ikke udelukkes med Venladimai betragtning af den

relaterede mekanisme (forøgelsen af serotonin genoptag).

Der er set følgende symptomer hos nyfødte, hvor moderen har anvendt en SSRI/SNRI sent

i graviditeten:

Irritabilitet, tremor, hypotoni, vedvarende gråd og besvær med at sutte eller sove. Disse

symptomer kan skyldes enten serotonerge virkninger eller være eksponeringssymptomer. I

de fleste af tilfældene blev disse komplikationer observeret umiddelbart eller inden for 24

timer efter fødslen.

Amning

Venlafaxin og dets aktive metabolit, O-desmethylvenlafaxin, udskilles i modermælken.

Der er efter markedsføringen rapporteret om ammede spædbørn med gråd, irritabilitet og

abnorme søvnmønstre. Der er også rapporteret om symptomer analoge med symptomerne

ved seponering af venlafaxin ved ophøret af amningen. En risiko for det ammede barn kan

ikke udelukkes. Der skal derfor træffes en beslutning om, hvorvidt amningen skal

fortsætte/ophøre, eller behandlingen med venlafaxin skal fortsætte/seponeres, idet der tages

højde for fordelene for barnet ved amning og fordelene for kvinden ved behandlingen med

venlafaxin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Alle psykoaktive lægemidler kan nedsætte dømmekraften, tænkeevnen og de motoriske

færdigheder. Derfor skal patienter, som får venlafaxin, tilrådes at udvise forsigtighed, når

det gælder evnen til at føre motorkøretøj eller betjene farlige maskiner.

4.8

Bivirkninger

De mest almindelige indberettede bivirkninger (>1/10) fra kliniske undersøgelser var

kvalme, mundtørhed, hovedpine og perspiration (inkl. nattesved).

Bivirkningerne er anført nedenfor opdelt efter organklasse og frekvens.

Frekvens defineres som: Meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (

1/1.000 til < 1/100), sjælden (

1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

38324_spc.doc

Side 10 af 20

Organsystem

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og lym-

fesystem

Blodudtrædnin

gastrointestinal

blødning

Blødning fra

slimhinder,

forlænget

blødningstid,

trombocytopen

bloddyskrasier,

(inklusive

agranulocytose

, aplastisk

anæmi,

neutropeni og

pancytopeni)

Metabolisme og

ernæring

Forhøjet

serumkolestero

l, vægttab

Vægtforøgelse

Abnorme

leverfunktions-

prøver,

hyponatriæmi,

hepatitis,

Syndrome of

Inappropriate

Antidiuretic

Hormone

Secretion

(SIADH), øget

prolaktin

Nervesystemet

Mundtørhed

(10,0 %),

hovedpine

(30,3 %)*

Abnorme

drømme,

nedsat libido,

svimmelhed,

forøget

muskeltonus

(hypertoni),

søvnløshed,

nervøsitet,

paræstesi,

sedation,

tremor,

forvirring,

depersonalisa-

tion

Apati,

hallucinationer

, myokloni,

agitation,

svækket

koordination

og balance

Akatisi/

psyko-

motorisk

rastløshed,

kramper,

manisk

reaktion

Neuroleptisk

malignt

syndrom

(NMS),

serotonin-

syndrom,

delirium,

ekstrapyramida

le reaktioner

(inklusive

dystoni og

dyskinesi),

tardive

dyskinesier,

suicidale

forestillinger

og adfærd**,

svimmelhed,

aggression***

38324_spc.doc

Side 11 af 20

Organsystem

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Øjne

Abnorm

akkommodatio

n, mydriasis,

synsforstyrrels

Snævervinklet

glaukom

Øre og labyrint

Tinnitus

Hjerte

Hypertension,

hjertebanken

Postural

hypotension,

takykardi

Hypotension,

forlængelse,

ventrikelflim-

ren,

ventrikulær

takykardi

(inklusive

torsade de

pointes)

Vaskulære

sygdomme

Vasodilatation

(fortrinsvis

hedes-

tigninger/rød-

men)

Synkope

Luftveje, thorax

og mediastinum

Gaben

Pulmonal

eosinofili

Mave-

tarmkanalen

Kvalme

(20,0 %)

Nedsat appetit

(anoreksi),

forstoppelse,

opkastning

Bruxismus,

diarré, foran-

dret smags-

fornemmelse

Pancreatitis

Hud og

subkutane væv

Perspiration

(inkl.

nattesved)

(12,2 %)

Udslæt,

alopeci

Erythema mul-

tiforme, tok-

sisk epidermal

nekrolyse,

Stevens-John-

son’s syndrom,

pruritus, ur-

ticaria

Knogler, led

muskler og

bindevæv

Rhabdomyolys

Nyrer og urin-

veje

Vandladningsp

roblemer (ofte

startbesvær),

pollakiuria

Urinretention

Inkontinens

38324_spc.doc

Side 12 af 20

Organsystem

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Det reproduktive

system og

mammae

Abnorm

sædafgang/org

asme (mænd),

anorgasme,

erektil

dysfunktion

(impotens),

menstruationsf

orstyrrelser

med forøget

blødning eller

forøget,

uregelmæssig

blødning

(f.eks.

menoragi,

metroragi)

Abnorm or-

gasme (kvin-

der)

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsst

edet

Asteni

(træthed),

kuldegysninge

Angiodema ,

Lysoverfølso

mhedsreaktion

Anafylaksi

* I sammenlagte kliniske undersøgelser var incidensen af hovedpine 30,3 % for venlafaxin

mod 31,3 % for placebo.

** Der er rapporteret om suicidale forestillinger og suicidal adfærd under behandling med

venlafaxin eller tidligt efter behandlingsophør (se pkt. 4.4).

*** se pkt. 4.4.

Behandlingsophør med venlafaxin (specielt hvis behandlingen ophører brat) medfører

almindeligvis abstinenssymptomer. Svimmelhed, føleforstyrrelser (inkl. paræstesi),

søvnforstyrrelser (inkl. insomni og voldsomme drømme), agitation eller angst, kvalme

og/eller opkastning, rysten, hovedpine og influenzasyndrom er de mest almindelige,

indberettede reaktioner. Generelt er disse tilfælde milde til moderate og er

selvbegrænsende, men hos nogle patienter kan de dog være alvorlige og/eller vare længere

tid. Der tilrådes derfor gradvis ophør med aftrapning af dosis, når behandling med

venlafaxin ikke længere er nødvendig (se pkt. 4.2 og 4.4).

Pædiatriske patienter

Generelt var venlafaxins bivirkningsprofil (i placebo-kontrollerede kliniske forsøg) hos

børn og unge (i alderen 6 til 17 år) den samme som hos voksne. Ligesom hos voksne sås

der nedsat appetit, vægttab, forhøjet blodtryk og forhøjet serumkolesterol (se pkt. 4.4).

38324_spc.doc

Side 13 af 20

I kliniske pædiatriske forsøg blev tanker om selvmord observeret som bivirkning. Der var

også øgede indberetninger om fjendtlighed og, navnlig ved større depressiv lidelse,

selvbeskadigelse.

Specielt sås følgende bivirkninger hos pædiatriske patienter: abdominalsmerter, agitation,

dyspepsi, ekkymose, næseblod og myalgi.

4.9

Overdosering

Ved erfaringerne efter markedsføring blev overdosering med venlafaxin fortrinsvis

rapporteret i kombination med alkohol og/eller andre lægemidler. De mest almindeligt

rapporterede hændelser ved overdosering omfatter: takykardi, ændringer i

bevidsthedsniveauet (fra somnolens til koma), mydriasis, kramper og opkastning. Andre

rapporterede hændelser omfatter: EKG-ændringer (f.eks. forlængelse af QT-intervallet,

grenblok, QRS-forlængelse), ventrikulær takykardi, bradykardi, hypotension, vertigo og

dødsfald.

Offentliggjorte, retrospektive forsøg rapporterer, at overdosering af venlafaxin kan være

forbundet med en forhøjet risiko for dødelig udgang i forhold til det, der ses med SSRI-

antidepressiva, men lavere end for tricykliske antidepressiva. Epidemiologiske forsøg har

påvist, at patienter, som behandles med venlafaxin, har en større byrde af

selvmordsrisikofaktorer end SSRI-patienter. I hvor høj grad fundet af en forhøjet risiko for

dødelig udgang kan tilskrives venlafaxins toksicitet ved overdosering i modsætning til en

række karakteristika hos patienter, som behandles med venlafaxin, er ikke klart.

Venlafaxin skal ordineres i den mindste mængde af lægemidlet, der er i overensstemmelse

med god patientbehandling, for at reducere risikoen for overdosering.

Anbefalet behandling

Det anbefales at yde generel symptomatisk behandling og støtteforanstaltninger.

Hjerterytme og vitale tegn skal monitoreres. Fremkaldelse af opkastning frarådes, når der

er risiko for aspiration. Ventrikelskylning kan være indiceret, hvis den udføres kort tid

efter indtagelse eller hos symptomatiske patienter. Administration af aktivt kul kan også

begrænse absorptionen af det aktive indholdsstof. Forceret diurese, dialyse, hæmoperfusion

og udskiftningstransfusion vil sandsynligvis ikke have nogen effekt. Der kendes ingen

specifikke antidoter til venlafaxin.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N O6 AX 16. Andre antidepressiva.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Venlafaxins antidepressive virkningsmekanisme hos mennesker menes at være forbundet

med dets potensering af neurotransmitteraktiviteten i centralnervesystemet. Prækliniske

undersøgelser har vist, at venlafaxin og dets hovedmetabolit, O-desmethylvenlafaxin

38324_spc.doc

Side 14 af 20

(ODV), hæmmer serotonin og noradrenalin genoptag. Venlafaxin hæmmer også svagt

dopamingenoptag. Venlafaxin og dets aktive metabolit reducerer den β-adrenerge

modtagelighed efter både akut (enkeltdosis) og kronisk administration. Venlafaxin og

ODV er meget ens med hensyn til deres samlede virkning på neurotransmitter-genoptag og

receptorbinding.

Venlafaxin har så godt som ingen affinitet for muskarine, kolinerge, H

-histaminerge eller

-adrenerge receptorer in vitro. Farmakologisk aktivitet ved disse receptorer kan være

relateret til forskellige bivirkninger set ved andre antidepressive lægemidler såsom

antikolinerge, sedative og kardiovaskulære bivirkninger.

Venlafaxin har ingen MAO-hæmmende aktivitet.

In vitro-forsøg viste, at venlafaxin så godt som ikke har nogen affinitet for opiater eller

benzodiazepinfølsomme receptorer.

Major Depression

Virkningen af venlafaxin med umiddelbar udløsning til behandling af større depressive

episoder blev fastlagt i 5 randomiserede, dobbeltblinde, placebo-kontrollerede, kortvarige

forsøg af 4 til 6 ugers varighed, med doser op til 375 mg/dag. Virkningen af venlafaxin

depot til behandling af større depressive episoder blev fastlagt i 2 placebo-kontrollerede,

kortvarige forsøg af 8 og12 ugers varighed, med doser fra 75 til 225 mg/dag.

I et længerevarende forsøg blev voksne ambulante patienter, som under et 8-ugers åbent

forsøg havde responderet på venlafaxin depot (75, 150, eller 225 mg, hver morgen),

randomiseret til enten at fortsætte på den samme venlafaxin depot-dosis eller til placebo

med henblik på op til 26 ugers observation for recidiv.

I et andet længerevarende forsøg blev virkningen af venlafaxin til forebyggelse af nye

anfald af depressive episoder i en 12-måneders periode fastslået i et placebo-kontrolleret,

dobbeltblindt klinisk forsøg med voksne ambulante patienter med tilbagevendende større

depressive episoder, som havde responderet på venlafaxinbehandling (100 til 200 mg

daglig, to gange daglig) under den sidste depressionsepisode.

Socialfobi

Virkningen af venlafaxin depotkapsler til behandling af socialfobi hos voksne ambulante

patienter er fastslået i fire dobbeltblinde, parallel-gruppe-, 12-ugers multicenter, placebo-

kontrollerede forsøg med fleksibel dosis og et dobbeltblindt, parallel-gruppe-, 6-måneders

placebo-kontrolleret forsøg med fast/fleksibel dosis. Patienterne fik doser på mellem 75 og

225 mg/dag. Der var ingen evidens for større effektivitet hos gruppen, som fik 150 til 225

mg/dag, sammenlignet med gruppen, som fik 75 mg/dag i forsøget over 6 måneder.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Venlafaxin metaboliseres i omfattende grad, primært til den aktive metabolit, O-

desmethylvenlafaxin (ODV). Venlafaxins og ODVs middel ± SD plasma-halveringstid er

henholdsvis 5 ±2 timer og 11 ±2 timer. Steady state-koncentrationer af venlafaxin og ODV

nås inden for 3 dages behandling med multiple orale doser. Venlafaxin og ODV udviser

lineær kinetik gennem dosisintervallet fra 75 mg til 450 mg daglig.

38324_spc.doc

Side 15 af 20

Absorption

Mindst 92 % venlafaxin absorberes efter enkelte orale doser venlafaxin til umiddelbar

udløsning. Absolut biotilgængelighed er 40 % til 45 % på grund af præsystemisk

metabolisme. Efter administration af venlafaxin til umiddelbar udløsning forekommer de

højeste plasmakoncentrationer af venlafaxin og ODV efter henholdsvis 2 og 3 timer. Efter

administration af venlafaxin depotkapsler nås de højeste plasmakoncentrationer af

venlafaxin og ODV inden for henholdsvis 5,5 timer og 9 timer. Når der administreres lige

store daglige doser venlafaxin som enten tabletter til umiddelbar udløsning eller som

depotkapsler, giver depotkapsler en langsommere absorption, men samme grad af

absorption som tabletten til umiddelbar udløsning. Mad påvirker ikke venlafaxins og

ODVs biotilgængelighed.

Fordeling

Venlafaxin og ODV binder sig minimalt til humane plasmaproteiner ved terapeutiske

koncentrationer (henholdsvis 27 % og 30 %). Venlafaxins fordelingsvolumen ved steady

state er 4,4 ±1,6 l/kg efter intravenøs administration.

Metabolisering

Venlafaxin gennemgår en omfattende hepatisk metabolisering. In vitro- og in vivo-forsøg

viser, at venlafaxin biotransformeres til dens aktive hovedmetabolit, ODV, af CYP2D6. In

vitro- og in vivo-forsøg viser, at venlafaxin metaboliseres til en underordnet, mindre aktiv

metabolit, N-desmethylvenlafaxin, af CYP3A4. In vitro- og in vivo-forsøg viser, at

venlafaxin er en svag hæmmer af CYP2D6. Venlafaxin hæmmer ikke CYP1A2, CYP2C9

eller CYP3A4.

Elimination

Venlafaxin og dens metabolitter udskilles hovedsageligt via nyrerne. Omtrent 87 % af en

venlafaxindosis genfindes i urinen inden for 48 timer som enten uændret venlafaxin (5 %),

ukonjugeret ODV (29 %), konjugeret ODV (26 %) eller andre underordnede inaktive

metabolitter (27 %). Middel ± SD plasma steady state clearance for venlafaxin og ODV er

henholdsvis 1,3 ±0,6 l/t/kg og 0,4 ±0,2 l/t/kg.

Specielle populationer

Alder og køn

Forsøgspersonens alder og køn påvirker ikke i signifikant grad venlafaxins og ODVs

farmakokinetik.

Personer med god og ringe CYP2D6-metaboliseringsevne

Plasmakoncentrationerne af venlafaxin er højere hos personer, som har en ringe CYP2D6-

metaboliseringsevne end hos personer, som har en god metaboliseringsevne. Eftersom den

totale eksponering (AUC) for venlafaxin og ODV er den samme hos personer med en god

og personer med en ringe metaboliseringsevne, er der ikke behov for forskellige

dosisregimer for venlafaxin for disse to grupper.

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos forsøgspersoner med Child-Pugh A (let nedsat leverfunktion) og Child-Pugh B

(moderat nedsat leverfunktion) blev halveringstiden for venlafaxin og ODV forlænget i

forhold til raske forsøgspersoner. Både clearance for oralt venlafaxin og ODV blev

38324_spc.doc

Side 16 af 20

reduceret. Der sås en høj grad af variabilitet mellem forsøgspersonerne. Der er begrænsede

data for patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos dialysepatienter blev eliminationshalveringstiden for venlafaxin forlænget med ca.

180 % og clearance reduceret med ca. 57 % i forhold til raske forsøgspersoner, mens

elimineringshalveringstiden for ODV blev forlænget med ca. 142 % og clearance blev

reduceret med ca. 56 %. Det er nødvendigt at justere dosis til patienter med svært nedsat

nyrefunktion og til patienter, som kræver hæmodialyse (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Forsøg med venlafaxin til rotter og mus viste ingen evidens for karcinogenese. Venlafaxin

var ikke mutagent i en lang række in vitro- og in vivo-test.

Dyreforsøg vedrørende reproduktionstoksicitet har hos rotter påvist et fald i ungernes vægt,

en stigning i antallet af dødfødte unger og en stigning i dødsfald blandt ungerne i løbet af

de første 5 dages laktation. Årsagen til disse dødsfald er ikke kendt. Disse virkninger

indtraf ved 30 mg/kg/dag, 4 gange den humane daglige dosis på 375 mg venlafaxin (på en

mg/kg basis). Dosis uden effekt i disse fund var 1,3 gange human dosis. Den potentielle

risiko for mennesker er ukendt.

Nedsat fertilitet blev observeret i et forsøg, hvor både han- og hunrotter blev eksponeret for

ODV. Denne eksponering var ca. 1-2 gange højere end en human venlafaxindosis på

375 mg daglig. Den humane relevans af dette fund kendes ikke.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

37,5 mg hårde depotkapsler:

Kapselindhold:

Hypromellose

Ammoniummethacrylat copolymer (type B)

Natrium-larilsulfat

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Butyleret methacrylatcopolymer 12,5 %

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Blæk:

Shellac

Jernoxid, sort (E 172)

Propylenglykol (E 1520)

38324_spc.doc

Side 17 af 20

75 mg hårde depotkapsler:

Kapselindhold:

Hypromellose

Ammoniummethacrylat copolymer (type B)

Natrium-larilsulfat

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Butyleret methacrylatcopolymer 12,5 %

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Jernoxid, rød (E 172)

Blæk:

Shellac

Jernoxid, sort (E 172)

Propylenglykol (E 1520)

150 mg hårde depotkapsler:

Kapselindhold:

Hypromellose

Ammoniummethacrylat copolymer (type B)

Natrium-larilsulfat

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Butyleret methacrylatcopolymer 12,5 %

Kapselskal:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Erytrosin (E127)

Indigotin (E 132)

Blæk:

Shellac

Jernoxid, sort (E 172)

Propylenglykol (E 1520)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

38324_spc.doc

Side 18 af 20

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares under 30 °C

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

PVC/PE/PVDC/Al blister.

38324_spc.doc

Side 19 af 20

Pakningsstørrelser:

37,5 mg: 28 og 98 depotkapsler

75 mg: 14, 28, 30 og 98 depotkapsler.

150 mg: 10, 28, 30og 98 depotkapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER Af MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion str.

GR - 15351 Pallini Attikis

Grækenland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

37,5 mg:

38323

75 mg:

38324

150 mg:

38325

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

5. september 2006

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

29. februar 2012

38324_spc.doc

Side 20 af 20