Vasitimb

7. september 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Vasitimb, tabletter

0.

D.SP.NR.

30095

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Vasitimb

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

10 mg/10 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg simvastatin.

10 mg/20 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin.

10 mg/40 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

10 mg/10 mg tabletter

10 mg/20 mg tabletter

10 mg/40 mg tabletter

Lactos

56,05 mg

121,6 mg

252,7 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tabletter

mg/10

Gullig-hvide, runde, let bikonvekse tabletter med skrå kanter. Tabletdiameter 6 mm.

mg/20

Rosa-hvide, ovale, bikonvekse tabletter. Tabletdimensioner 10×5 mm.

mg/40

Hvide til næsten hvide, bikonvekse, kapselformede tabletter. Tabletdimensioner 14×6 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

57970_spc.docx

Side 1 af 36

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Vasitimb er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (se pkt. 5.1)

hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut koronarsyndrom (AKS) i

anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke tidligere har været i behandling med et

statin.

Hyperkolesterolæmi

Vasitimb er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med primær (heterozygot

familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret hyperlipidæmi, hvor

behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt:

Patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrollerede på et statin alene

Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Vasitimb er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med HoFH. Patienterne

kan også modtage anden tillægsbehandling (f.eks. lavdensitetslipoprotein (LDL)-aferese).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Ikke alle doseringer er mulige med de godkendte styrker af Vasitimb.

Hyperkolesterolæmi

Patienten skal overholde relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under

behandlingen med Vasitimb.

Administrationsvejen er oral.

Doseringsområdet for Vasitimb er 10/10 mg/dag til 10/80 mg/dag om aftenen. Typisk

dosering er 10/20 mg/dag eller 10/40 mg/dag givet som enkeltdosis om aftenen. 10/80 mg

dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med høj risiko for

kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået behandlingsmålet på lavere doser,

og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1). Der skal tages

højde for patientens lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) værdi, risikostatus for

koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi, når

behandlingen startes eller dosis justeres.

Dosering af Vasitimb bør være individuel baseret på den kendte effekt af de forskellige

doseringsstyrker af Vasitimb (se pkt. 5.1, tabel 1) samt respons på den nuværende

kolesterolsænkende behandling. Eventuelle dosisjusteringer bør foretages med mindst

4 ugers mellemrum. Vasitimb kan administreres med eller uden mad. Tabletten bør ikke

deles.

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis

10/40 mg en gang daglig om aftenen. Dosis på 10/80 mg bør kun anvendes, når fordelene

forventes at opveje de potentielle risici.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

57970_spc.docx

Side 2 af 36

Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er

Vasitimb 10/40 mg/dag om aftenen. Dosis på 10/80 mg bør kun anvendes, når fordelene

forventes at opveje de potentielle risici (se ovenfor; pkt. 4.3 og 4.4). Vasitimb kan bruges

som tillæg til anden lipidsænkende behandling (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter,

eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.

Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med Vasitimb, må dosis af Vasitimb ikke

overstige 10/40 mg/dag (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).

Samtidig anvendelse af anden medicin

Administration af Vasitimb bør ske enten mere end 2 timer før eller mere end 4 timer efter

administration af galdesyrebindende lægemidler.

Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med

Vasitimb, bør dosis af Vasitimb ikke overstige 10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin samtidigt med Vasitimb,

bør dosis af Vasitimb ikke overstige 10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Initiering af behandling skal foretages af specialist.

Unge ≥10 år (pubertetsstadie: drenge: Tanner Stage II og derover; piger: mindst ét år efter

menarche): Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den

sædvanlige startdosis er 10/10 mg en gang daglig om aftenen. Det sædvanlige

doseringsområde er 10/10 til højst 10/40 mg/dag (se pkt. 4.4 og 5.2).

Børn <10 år: Vasitimb bør ikke anvendes til børn under 10 år på grund af utilstrækkelig

dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er kun begrænset erfaring hos

børn i præpuberteten.

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh

score 5-6). Behandling med Vasitimb anbefales ikke til patienter med moderat (Child-Pugh

score 7-9) eller svært (Child-Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).

Patienter med nedsat nyrefunktion

Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion

(estimeret glomerulær filtrationsrate ≥60ml/min/1,73 m

). Hos patienter med kronisk

nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m

er den anbefalede

dosis Vasitimb 10/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2). Højere doser

bør implementeres med forsigtighed.

Administration

Vasitimb er til oral administration. Vasitimb kan administreres som enkeltdosis om

aftenen.

4.3

Kontraindikationer

57970_spc.docx

Side 3 af 36

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Graviditet og amning (se pkt. 4.6).

Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.

Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.

5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4

og 4.5).

Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).

Samtidig administration af lomitapid og doser af Vasitimb på >10/40 mg hos patienter

med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Myopati/rhabdomyolyse

Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse

med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig

med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med

ezetimib monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som

vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.

Vasitimb indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed med andre HMG-CoA

reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig som muskelsmerter,

ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 × den øvre normalgrænse

(ULN). Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt

sekundært til myoglobinuri. Der er i meget sjældne tilfælde set dødsfald. Risikoen for

myopati øges af høje koncentrationer af HMG-CoA reduktasehæmmer-aktivitet i plasma.

Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse

dosisrelateret. I en database over kliniske studier, hvor 41.413 patienter blev behandlet

med simvastatin, og 24.747 patienter (ca. 60 %) blev behandlet i mindst 4 år, var

incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og 0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20,

40 og 80 mg. I disse studier blev patienterne fulgt nøje, og nogle interagerende lægemidler

blev udelukket.

I et klinisk studie, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med

simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år), var incidensen af myopati ca.

1,0 % sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse

myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af

de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).

Risikoen for myopati er større hos patienter, der får ezetimib/simvastatin 10/80 mg

sammenlignet med andre statin-baserede behandlinger med lignende LDL-C-sænkende

virkning. Derfor bør ezetimib/simvastatin 10/80 mg kun anvendes til patienter med svær

hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, og som ikke

har opnået behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje

potentielle risici. Hos patienter, der tager ezetimib/simvastatin 10/80 mg, og som har behov

for et interagerende lægemiddel, bør en lavere dosis af ezetimib/simvastatin anvendes eller

et alternativt statin-baseret regime med mindre risiko for lægemiddelinteraktion (se

57970_spc.docx

Side 4 af 36

nedenfor ”Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre

lægemidler” samt pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International

Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin

40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af

myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev

defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-

CK) ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5 og <10 gange

ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for

simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller

-smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange ULN og

<10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK

≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til

ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig

opfølgning 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for

placebo (se pkt. 4.8).

I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom, blev

behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var incidensen af

myopati ca. 0,05 % for ikke-kinesiske patienter (n=7.367) sammenlignet med 0,24 % for

kinesiske patienter (n=5.468). Da den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette

studie, var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når der ordineres ezetimib/simvastatin til

asiatiske patienter, og lavest mulige dosis bør anvendes.

Nedsat aktivitet af transportproteiner

Nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren kan give højere systemisk

eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat

transportaktivitet kan forekomme som følge af hæmning forårsaget af interagerende

lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos patienter, som er bærere af genotypen SLCO1B1

c.521T>C.

Patienter, som er bærere af genvarianten SLCO1B1 (c.521T>C), der koder for et mindre

aktivt OATP1B1-protein, har en højere systemisk eksponering for simvastatinsyre og en

øget risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelateret myopati ved behandling med en

høj dosis (80 mg) ligger generelt på omkring 1 % uden gentestning. Baseret på resultaterne

fra SEARCH-studiet har bærere af homozygot C-allel (også kaldet CC), som blev

behandlet med 80 mg, en risiko på 15 % for at få myopati inden for et år, mens risikoen for

bærere af heterozygot C-allel (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % hos patienter

med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis der foreligger genotype-

bestemmelse for tilstedeværelse af C-allelet, skal denne tages i betragtning som en del af

benefit-risk-vurderingen før ordinering af 80 mg simvastatin til de enkelte patienter. Høje

doser bør undgås hos de patienter, som er bærere af CC-genotypen. Manglende forekomst

af dette gen ved genotypebestemmelsen udelukker imidlertid ikke risikoen for, at der

stadig kan forekomme myopati.

57970_spc.docx

Side 5 af 36

Måling af kreatinkinase

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved

tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning

af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 × den øvre

normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.

Før behandlingen

Når behandling med Vasitimb påbegyndes, eller dosis af Vasitimb øges, skal alle patienter

informeres om risikoen for myopati og instrueres i straks at rapportere alle uforklarlige

muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for

rhabdomyolyse. For at etablere et reference baseline-niveau, bør CK-niveau måles, inden

behandlingen startes i følgende situationer:

Ældre (alder ≥65 år)

Kvindeligt køn

Nedsat nyrefunktion

Ukontrolleret hypothyroidisme

Egen eller familiær anamnese af arvelige muskelsygdomme

Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat

Alkoholmisbrug.

I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,

og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i

forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et

statinholdigt lægemiddel (som f.eks. Vasitimb) kun igangsættes med forsigtighed. Hvis

CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline (>5 × den øvre normalgrænse), bør

behandling ikke iværksættes.

Under behandlingen

Hvis der opstår muskelsmerter, svaghed eller kramper under behandling med Vasitimb, bør

patientens CK-koncentration måles. Hvis niveauet er betydeligt forhøjet (>5 × den øvre

normalgrænse), og anstrengende udfoldelse ikke har fundet sted, bør behandlingen

seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og giver daglig ubehag, selvom CK-

koncentrationen er <5 × den øvre normalgrænse, kan seponering overvejes. Hvis der af

nogen anden grund mistænkes myopati, bør behandlingen seponeres.

Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM kendetegnet ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som begge vedvarer

på trods af seponering af statinbehandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan

det overvejes at genintroducere Vasitimb eller introducere et andet statinholdigt

lægemiddel på laveste dosis og under tæt monitorering.

En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se

pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere

subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af

denne art kan forhindre myopati.

57970_spc.docx

Side 6 af 36

Behandling med Vasitimb bør stoppes midlertidigt et par dage før større kirurgiske

indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse indtræffer.

Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre lægemidler (se

også pkt. 4.5)

Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af Vasitimb og

potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,

erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat), samt

ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse lægemidler er kontraindiceret (se

pkt. 4.3).

Da Vasitimb indeholder simvastatin, øges risikoen for myopati og rhabdomyolyse også ved

samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin eller ved samtidig brug

af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med visse doser af Vasitimb (se pkt.

4.2 og 4.5). Risikoen for myopati inkl. rhabdomyolyse kan øges ved samtidig

administration af Vasitimb og fusidinsyre. Hos patienter med HoFH kan risikoen være

forhøjet ved samtidig anvendelse af lomitapid og Vasitimb (se pkt. 4.5).

På grund af CYP3A4-hæmningen er brug af Vasitimb sammen med itraconazol,

ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon og

lægemidler, der indeholder cobicistat, kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis behandling

med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller mere) er

uundgåelig, skal brugen af Vasitimb stoppes (og anvendelse af et alternativt statin

overvejes) under denne behandling. Derudover skal der udvises forsigtighed, når Vasitimb

gives samtidig med visse andre mindre potente CYP3A4-hæmmere: fluconazol, verapamil,

diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig indtagelse af Vasitimb og grapefrugtjuice skal

undgås.

Vasitimb må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre eller

inden for 7 dage efter seponering af fusidinsyre. Hos patienter, hvor anvendelse af

systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen seponeres under

hele behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om rhabdomyolyse

(herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået fusidinsyre og statiner i kombination

(se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer

på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.

Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.

I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med

fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for

samtidig administration af Vasitimb og fusidinsyre i de konkrete tilfælde og under tæt

lægeligt opsyn.

Samtidig brug af Vasitimb i højere doser end 10/20 mg/dag og lipidsænkende doser

(≥1 g/dag) af niacin skal undgås, med mindre de kliniske fordele skønnes at opveje den

øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).

57970_spc.docx

Side 7 af 36

Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig

administration af HMG-CoA reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)

af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.

I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år) med patienter med høj risiko for

kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin

40 mg/dag med eller uden ezetimib 10 mg, var der ingen gradvist stigende fordele ud fra

de kardiovaskulære resultater ved tillæg af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin

(nicotinsyre). Læger, som overvejer kombinationsterapi med simvastatin og

lipidmodificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller lægemidler, der

indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje fordele og risici og bør omhyggeligt

monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed

især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af hvert lægemiddel øges.

Desuden var incidensen af myopati i dette studie ca. 0,24 % hos kinesiske patienter på

simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24 % hos

kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg givet

sammen med nicotinsyre/laropiprant 2.000 mg/40 mg med modificeret udløsning. Da den

eneste asiatiske population i dette studie var kinesisk, og fordi incidensen af myopati er

højere hos kinesiske end ikke-kinesiske patienter, frarådes samtidig administration af

Vasitimb og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) hos asiatiske

patienter.

Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet

undersøgt, kan risikoen for muskelrelateret toksisk virkning være den samme som for

niacin.

Samtidig brug af Vasitimb i højere doser end 10/20 mg/dag og amiodaron, amlodipin,

verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH frarådes samtidig brug af

Vasitimb i doser højere end 10/40 mg daglig og lomitapid (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).

Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i

terapeutiske doser samtidig med Vasitimb, især i højere doser, kan have en øget risiko for

myopati. Når Vasitimb administreres sammen med en moderat CYP3A4-hæmmer

(lægemidler der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering være nødvendig. For visse

moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en maksimumdosis på 10/20 mg

Vasitimb (se pkt. 4.2).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af Vasitimb og fibrater er ikke

undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes sammen med fibrater

(især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af Vasitimb og gemfibrozil kontraindiceret (se

pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre fibrater anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Leverenzymer

I kontrollerede co-administrationsstudier med patienter, der fik ezetimib og simvastatin, er

der set efterfølgende stigninger (≥3 × den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt.

4.8).

I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-

hændelse i anamnesen randomiseret til at få Vasitimb 10/40 mg daglig (n=9.067) eller

simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var

57970_spc.docx

Side 8 af 36

incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 × ULN) 2,5 % for

ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).

I et kontrolleret klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev

randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620)

(gennemsnitlig opfølgning 4,9 år), var incidensen for vedvarende transaminasestigning (>3

× ULN) 0,7 % for ezetimib/simvastatin og 0,6% for placebo (se pkt. 4.8).

Det anbefales, at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med

Vasitimb påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret. Patienter titreret til 10/80 mg

dosis bør yderligere have udført leverfunktionsprøve før titreringen, 3 måneder efter

titreringen op til 10/80 mg, og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det første år, der

behandles. Særlig opmærksomhed skal udvises over for patienter, som udvikler forhøjede

serumtransaminase-koncentrationer, og hos disse patienter bør transaminase-målinger

gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis transaminase-

koncentrationerne viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til 3 gange den øvre

normale grænseværdi, og forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen seponeres.

Bemærk at ALAT kan dannes i musklerne, derfor kan ALAT, hvis det stiger samtidig med

CK, indikere myopati (se ovenfor ”Myopati/rhabdomyolyse”).

Efter markedsføring er der rapporteret om letal og ikke-letal nedsat leverfunktion hos

patienter, der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med

kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med

Vasitimb, skal behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke findes, må

behandling med Vasitimb ikke genoptages.

Vasitimb bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager store mængder

alkohol.

Nedsat leverfunktion

Vasitimb anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion, da

effekten af den øgede ezetimib-eksponering ikke kendes (se pkt. 5.2).

Diabetes mellitus

Der er visse tegn på at statiner, som klasse, øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som

har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver

formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære

risiko ved statiner, og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.

Patienter i risikogruppen (fasteglucose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede

triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale

retningslinjer.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter

i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et

kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger

mindst ét år efter menarche.

I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig virkning på vækst

eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus

57970_spc.docx

Side 9 af 36

hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på

>33 uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).

Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på

over 40 mg er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.

Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menarche (se pkt.

4.2 og 4.8).

Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af

morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Fibrater

Sikkerhed og virkning af ezetimib administreret samtidig med fibrater er ikke fastlagt (se

ovenfor samt pkt. 4.3 og 4.5).

Antikoagulantia

Hvis Vasitimb føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller fluindion bør

International Normalised Ratio (INR) monitoreres hensigtsmæssigt (se pkt. 4.5).

Interstitiel lungesygdom

Der har med nogle statiner, herunder simvastatin, været rapporteret om tilfælde af

interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). De første tegn kan være

dyspnø, tør hoste og generel helbredsforringelse (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom, skal behandling med

Vasitimb seponeres.

Vasitimb indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactose-

intolerance, en særlig form af Lapp Lactase mangel eller glucose-galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når de gives

alene.

Risikoen for myopati, inklusive rhabdomyolyse, er øget ved samtidig brug af simvastatin

og fibrater. Derudover er der en farmakokinetisk interaktion mellem simvastatin og

gemfibrozil, hvilket forårsager øget plasmakoncentration af simvastatin (se nedenfor

"Farmakokinetiske interaktioner" samt pkt. 4.3 og 4.4). Sjældne tilfælde af myopati/

rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig brug af simvastatin og lipid-

modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).

Fibrater kan øge udskillelsen af kolesterol i galden, hvilket kan føre til cholelithiasis. I et

præklinisk studie med hunde, øgede ezetimib kolesterolindholdet i galden (se pkt. 5.3).

Selvom relevansen af dette prækliniske resultat for mennesker ikke kendes, anbefales

samtidig anvendelse af Vasitimb og fibrater ikke (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske interaktioner

Rekommandationer for samtidig brug af interagerende stoffer er sammenfattet i

nedenstående tabel (yderligere information findes i teksten; se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

57970_spc.docx

Side 10 af 36

Interaktioner associeret med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse

Interagerende stoffer

Rekommandationer

Potente CYP3A4-hæmmere, f.eks.

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir)

Boceprevir

Telapravir

Nefazodon

Cobicistat

Ciclosporin

Danazol

Gemfibrozil

Kontraindiceret sammen med

Vasitimb

Andre fibrater

Fusidinsyre

Anbefales ikke sammen med Vasitimb

Niacin (nicotinsyre) (≥1 g/dag)

Frarådes sammen med Vasitimb til

asiatiske patienter

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Niacin (

1 g/dag)

Overskrid ikke 10/20 mg Vasitimb pr.

Lomitapid

Overstig ikke 10/40 mg Vasitimb daglig

til patienter med HoFH.

Grapefrugtjuice

Undgå grapefrugt juice sammen med

Vasitimb

Effekt af anden medicin på ezetimib/simvastatin

Ezetimib/simvastatin

Niacin: I et studie med 15 raske forsøgspersoner resulterede samtidig administration af

Vasitimb (10/20 mg daglig i 7 dage) og Niaspan tabletter med modificeret udløsning

(1.000 mg i 2 dage og 2.000 mg i 5 dage efterfulgt af en morgenmad med lavt fedtindhold)

i en lille stigning i de gennemsnitlige AUCer for niacin (22 %) og nicotinurinsyre (19 %). I

det samme studie steg de gennemsnitlige AUCer let for ezetimib (9 %), total ezetimib

(26 %), simvastatin (20 %) og simvastatinsyre (35 %) ved samtidig administration af

Niaspan (se pkt. 4.2 og 4.4).

Interaktionsstudier med højere doser af simvastatin er ikke blevet undersøgt.

57970_spc.docx

Side 11 af 36

Ezetimib

Antacida: Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib,

men påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed

vurderes ikke at være klinisk signifikant.

Cholestyramin: Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte middelområdet under

kurven (AUC) af total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den

trinvise lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) reduktion opnået ved tillæg af Vasitimb

til cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).

Ciclosporin: I et studie med otte nyretransplanterede patienter, med en kreatininclearance

på >50 ml/min ved en stabil ciclosporin-dosis, gav en enkelt 10 mg dosis ezetimib en

stigning på 3,4 gange (strækkende sig over 2,3 til 7,9 gange) i det gennemsnitlige AUC af

total ezetimib sammenlignet med en rask kontrolgruppe i et andet studie (n=17), der kun

fik ezetimib. I et andet studie viste en nyretransplanteret patient, der havde svært nedsat

nyrefunktion, og som fik ciclosporin samt flere andre lægemidler, en 12 gange højere

eksponering over for total-ezetimib sammenlignet med tilsvarende kontroller, der kun fik

ezetimib. I et cross-over studie over to perioder med tolv raske frivillige resulterede daglig

administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen med en enkel 100 mg dosis ciclosporin

på dag 7 i en gennemsnitlig stigning på 15 % i ciclosporin AUC (strækkende sig fra 10 %

reduktion til 51 % stigning) sammenlignet med en enkelt 100 mg dosis ciclosporin alene.

Et kontrolleret studie af effekten af samtidigt administreret ezetimib på ciclosporin-

eksponering hos nyretransplanterede patienter er ikke udført. Samtidig administration af

Vasitimb og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Fibrater: Samtidig behandling med fenofibrat og gemfibrozil øgede koncentrationen af

total-ezetimib henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange. Selvom disse øgninger ikke vurderes at

være klinisk signifikante er co-administration af Vasitimb og gemfibrozil kontraindiceret,

og det anbefales ikke sammen med andre fibrater (se pkt. 4.3 og 4.4).

Simvastatin

Simvastatin er et cytochrom P4503A4 substrat. Potente cytochrom P4503A4-hæmmere

øger, under behandling med simvastatin, risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved at

øge koncentrationen af HMG-CoA reduktasehæmmende aktivitet i plasma. Sådanne

hæmmere omfatter itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin,

clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir,

telapravir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat. Samtidig administration af

itraconazol resulterede i en mere end 10 gange større eksponering over for simvastatinsyre

(den aktive β-hydroxysyre metabolit). Telithromycin forårsagede en 11 gange større

eksponering over for simvastatinsyre.

Samtidig administration af itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV-

proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telapravir, erythromycin, clarithromycin,

telithromycin, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat, er kontraindiceret tillige

med gemfibrozil, ciclosporin og danazol (se pkt. 4.3). Hvis behandling med potente

CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller mere) ikke kan undgås,

skal Vasitimb behandlingen seponeres under denne behandling (og anvendelse af et

alternativt statin overvejes). Der skal udvises forsigtighed, når Vasitimb kombineres med

57970_spc.docx

Side 12 af 36

andre mindre potente CYP3A4-hæmmere, som fluconazol, verapamil eller diltiazem (se

pkt. 4.2 og 4.4).

Fluconazol: Sjældne tilfælde af rhabdomyolyse associeret med samtidig administration af

simvastatin og fluconazol er blevet indberettet (se pkt. 4.4).

Ciclosporin: Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig indgift af ciclosporin

og Vasitimb; derfor er anvendelse sammen med ciclosporin kontraindiceret (se pkt. 4.3 og

4.4). Selvom mekanismen ikke er forstået fuldt ud, har ciclosporin vist at øge AUC for

HMG-CoA reduktasehæmmere. Øgningen i AUC for simvastatinsyre er formodentlig

delvis på grund af hæmning af CYP3A4 og/eller OATP1B1.

Danazol: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig administration af

danazol og Vasitimb; derfor er anvendelse sammen med danazol kontraindiceret (se pkt.

4.3 og 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil øger AUC for simvastatinsyre 1,9 gange, muligvis på grund af

hæmning af glucoronideringen og/eller OATP1B1 (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig

administration af gemfibrozil er kontraindiceret.

Fusidinsyre: Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig

administration af systemisk fusidinsyre og statiner. Samtidig administration af denne

kombination kan medføre øget plasmakoncentration af begge lægemidler. Mekanismen for

denne interaktion (hvorvidt den er farmakodynamisk, farmakokinetisk eller begge) er

endnu ikke kendt. Der har været rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte

dødsfald) hos patienter, der har fået denne kombination.

Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med Vasitimb seponeres

under hele behandlingen med fusidinsyre (se pkt. 4.4).

Amiodaron: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse er øget ved brug af amiodaron

samtidig med simvastatin (se pkt. 4.4). I et klinisk studie blev der rapporteret om myopati

hos 6 % af de patienter, der både fik 80 mg simvastatin og amiodaron. Derfor bør dosis af

Vasitimb ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt får amiodaron.

Calciumkanalblokkere

Verapamil: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af

verapamil og simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie

resulterede samtidig administration af simvastatin og verapamil i en øgning af

eksponeringen over for simvastatinsyre på 2,3 gange. Dette er formodentlig delvist på

grund af hæmning af CYP3A4. Derfor bør Vasitimb dosis hos patienter, der samtidig

behandles med verapamil, ikke overstige 10/20 mg daglig.

Diltiazem: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af

diltiazem og simvastatin 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede

samtidig administration af simvastatin og diltiazem i en øgning af eksponeringen over for

simvastatinsyre på 2,7 gange. Dette er formodentlig på grund af hæmning af CYP3A4.

Vasitimb-dosis hos patienter, der samtidig behandles med diltiazem, bør ikke overstige

10/20 mg daglig.

57970_spc.docx

Side 13 af 36

Amlodipin: Patienter der behandles med amlodipin samtidigt med simvastatin, har en øget

risiko for myopati. I et farmakokinetisk studie forårsagede samtidig administration af

amlodipin en forøgelse på 1,6 gange i optagelsen af simvastatinsyre. Derfor bør dosis af

Vasitimb ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt får behandling med

amlodipin.

Lomitapid: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse kan være forhøjet ved samtidig

administration af lomitapid og simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos patienter med HoFH

må Vasitimb dosis derfor ikke overstige 10/40 mg daglig for patienter, der samtidigt får

lomitapid.

Moderate hæmmere af CYP3A4: Patienter, der tager andre lægemidler med moderat

hæmmende virkning på CYP3A4 samtidig med Vasitimb, især højere doser, kan have øget

risiko for myopati (se pkt. 4.4).

Hæmmere af transportproteinet OATP1B1: Simvastatinsyre er et substrat af

transportproteinet OATP1B1. Samtidig administration af lægemidler, som hæmmer

transportproteinet OATP1B1, kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af

simvastatinsyre og øget risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4).

Grapefrugtjuice: Grapefrugtjuice hæmmer cytochrom P450 3A4. Samtidigt indtag af store

mængder (over 1 liter daglig) grapefrugtjuice og simvastatin resulterede i en øgning af

eksponeringen af simvastatinsyre på 7 gange. Indtag af 240 ml grapefrugtjuice om

morgenen og simvastatin om aftenen resulterede i en 1,9 gange større eksponering. Indtag

af grapefrugtjuice under behandling med Vasitimb bør derfor undgås.

Colchicin: Der er rapporteret om myopati og rhabdomyolyse ved samtidig brug af

colchicin og simvastatin hos patienter med nedsat nyrefunktion. Tæt klinisk monitorering

af de patienter, der tager denne kombination, tilrådes.

Rifampicin: Da rifampicin er en potent CYP3A4-inducer, kan patienter, der er i

langtidsbehandling med rifampicin (f.eks. behandling af tuberkulose) opleve manglende

virkning af simvastatin. I et farmakokinetisk studie med raske frivillige var arealet under

plasmakoncentrationskurven (AUC) for simvastatinsyre faldet med 93 % ved samtidig

brug af rifampicin.

Niacin: Der er set tilfælde af myopati/rhabdomyolyse, når simvastatin er blevet

administreret sammen med lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).

Vasitimbs effekt på andre lægemidlers farmakokinetik:

Ezetimib

I prækliniske studier er ezetimib ikke vist at inducere cytochrom P450 lægemiddel-

metaboliserende enzymer. Der er ikke blevet observeret nogen klinisk signifikante

farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, som vides at blive

metaboliseret af cytochrom P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4, heller ikke N-

acetyltransferase.

Antikoagulantia: Samtidig administration af ezetimib (10 mg en gang daglig) havde ingen

signifikant effekt på biotilgængeligheden af warfarin og protrombintiden i et studie med

57970_spc.docx

Side 14 af 36

tolv raske voksne mænd. Efter markedsføring er der imidlertid rapporteret om øget INR

hos patienter, hvor warfarin eller fluindion blev tilføjet til ezetimib. Hvis Vasitimb føjes til

warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller fluindion bør INR monitoreres

hensigtsmæssigt (se pkt. 4.4).

Simvastatin

Simvastatin har ikke en hæmmende effekt på cytochrom P450 3A4. Derfor forventes det

ikke, at simvastatin påvirker plasmakoncentrationerne af stoffer, der metaboliseres via

cytochrom P450 3A4.

Orale antikoagulantia: I to kliniske studier, et med raske frivillige og et med patienter med

hyperkolesterolæmi, forstærkede 20-40 mg simvastatin effekten af coumarin

antikoagulantia i mindre grad. Protrombintiden, angivet i INR, steg fra baseline på 1,7 til

1,8 og fra 2,6 til 3,4 i hhv. studiet med raske frivillige og studiet med patienter. Der er

rapporteret meget sjældne tilfælde af forhøjet INR. Hos patienter, der tager coumarin

antikoagulantia, bør protrombintiden bestemmes, før behandlingen med Vasitimb indledes

og ofte under opstart af behandlingen for at sikre, at der ikke sker nogen signifikant

ændring i protrombintiden. Når der er vist en stabil protrombintid, kan protrombintiden

herefter måles med de intervaller, der almindeligvis bruges til patienter, der behandles med

coumarin antikoagulantia. Hvis dosis af Vasitimb ændres eller behandlingen seponeres,

skal samme procedure gentages. Simvastatin-behandling er ikke blevet associeret med

blødning eller ændringer i protrombintiden hos patienter, der ikke er i behandling med

antikoagulantia.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Ezetimib

Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af ezetimib på fertilitet hos

mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se

pkt. 5.3).

Simvastatin

Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af simvastatin på fertilitet

hos mennesker. Simvastatin havde ingen virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter (se

pkt. 5.3).

Graviditet

Aterosclerose er en kronisk proces, og normalt vil seponering af lipidsænkende lægemidler

under graviditet ikke have nogen særlig virkning på langtidsrisici forbundet med primær

hyperkolesterolæmi.

Ezetimib/Simvastatin

Vasitimb er kontraindiceret under graviditet. Der er ikke tilgængelige kliniske data på brug

af Vasitimb under graviditet. Dyrestudier på kombinationsbehandling har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

57970_spc.docx

Side 15 af 36

Simvastatin

Sikkerheden af simvastatin hos gravide kvinder er ikke fastlagt. Der er ikke udført

kontrollerede kliniske studier på gravide kvinder. Der er modtaget sjældne rapporter om

medfødte defekter efter intrauterin eksponering for HMG-CoA reduktasehæmmere. Dog

viste en analyse af ca. 200 prospektivt fulgte graviditeter, hvor der havde været

eksponering for simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA hæmmer i det første

trimester, at incidensen af medfødte anomalier var sammenlignelig med den, der ses i

resten af befolkningen. Dette antal graviditeter var statistisk set nok til at udelukke en

2,5 gange eller større øgning i medfødte anomalier end baggrundsincidensen.

Selvom der ikke er noget bevis for, at incidensen af medfødte anormaliteter hos børn af

patienter, der tager simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA hæmmer, er højere

end den, der ses i resten af befolkningen, kan simvastatinbehandling af moderen reducere

fostrets mevalonatniveau, som er en prækursor for biosyntesen af kolesterol. Derfor må

Vasitimb ikke bruges til gravide kvinder, kvinder der ønsker at blive gravide eller

mistænker graviditet. Behandling med Vasitimb skal stoppes under graviditet, eller indtil

det er vist, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).

Ezetimib

Der findes ingen kliniske data om brug af ezetimib under graviditet.

Amning

Vasitimb er kontraindiceret under amning. Studier med rotter har vist, at ezetimib udskilles

i mælken. Det er ukendt, om de aktive stoffer i Vasitimb udskilles i menneskets

modermælk (se pkt. 4.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene

maskiner. Dog skal det bemærkes, at der har været rapporter om svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 till <1/10)

Ikke almindlig (

1/1.000 til <1/100)

Sjælden (

1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)

Ezetimib/simvastatin (eller samtidig administration af ezetimib og simvastatin svarende til

Ezetimib/simvastatin) er evalueret med henblik på sikkerhed hos ca. 12.000 patienter i

kliniske studier.

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin

(n=2.404) og med højere incidens end placebo (=1.340).

57970_spc.docx

Side 16 af 36

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end placebo

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT; øget CK i

blodet

Almindelig

Øget bilirubin i blodet; øget urinsyre i

blodet; stigning i gamma-

glutamyltransferase; øget INR-værdi;

tilstedeværelse af protein i urinen; vægttab

Ikke almindelig

Nervesystemet

Svimmelhed; hovedpine

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter; abdominalgener; øvre

abdominalsmerter; dyspepsi; flatulens;

kvalme; opkastning

Ikke almindelig

Hud og subkutane

væv

Pruritus, udslæt

Ikke almindelig

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Artralgi; muskelkramper; muskelsvaghed;

gener i knogler, led og muskler;

nakkesmerter; smerter i ekstremiteterne

Ikke almindelig

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Asteni; træthed; utilpashed; perifere ødemer

Ikke almindelig

Psykiske

forstyrrelser

Søvnproblemer

Ikke almindelig

Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin

(n=9.595) og med højere incidens end statiner, når disse blev administreret alene

(n=8.883).

Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end statiner

Systemorganklasse

Bivirkninger

Frekvens

Undersøgelser

Øget ALAT og/eller ASAT

Almindelig

Øget bilirubin i blodet; øget CK i blodet;

stigning i gamma-glutamyltransferase

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine; paræstesi

Ikke almindelig

Mave-tarmkanalen

Abdominal distension; diarré; tør mund;

dyspepsi; flatulens; gastroøsofageal refluks;

opkastning

Ikke almindelig

Hud og subkutane

væv

Pruritus; udslæt; urticaria

Ikke almindelig

Knogler, led,

muskler og bindevæv

Myalgi

Almindelig

Artralgi; rygsmerter; muskelkramper;

muskelsvaghed; smerter i knogler, led og

muskler; smerter i ekstremiteterne

Ikke almindelig

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstede

t

Asteni; brystsmerter; træthed; perifere

ødemer

Ikke almindelig

57970_spc.docx

Side 17 af 36

Psykiske

forstyrrelser

Insomni

Ikke almindelig

Pædiatrisk population

I et studie med unge (i alderen 10-17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

(n=248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-patienterne set stigninger i

ALAT og/eller ASAT (≥3 × den øvre normalgrænse, gentagende) sammenlignet med 2 %

(2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 %

(2 patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥10 × den øvre normalgrænse). Der blev ikke

rapporteret om tilfælde af myopati.

Dette studie var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.

Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen

I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten

Ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067; hvoraf 6 % blev optitreret til ezetimib/sim-

vastatin 10/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077; hvoraf 27 % blev optitreret til

simvastatin 80 mg), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i en median opfølgnings-

periode på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6 % for

patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der blev

behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin og

0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller –

smerte med serum-CK ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK

≥5 og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin

og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskel-

svaghed eller –smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange

ULN og <10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade

eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade. Incidensen af vedvarende transaminase-

stigninger (≥3 × ULN) var 2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se

pkt. 4.4). Galdeblærerelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 3,1 % versus 3,5 % af

patienterne, som blev allokeret til hhv. ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af

hospitalsindlæggelser pga. kolecystektomi var 1,5 % i begge behandlingsgrupper. Cancer

(defineret som en hvilken som helst ny malignitet) blev diagnosticeret i løbet af studiet hos

hhv. 9,4 % versus 9,5 %.

Patienter med kronisk nyresygdom

I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1), hvor over

9.000 patienter blev behandlet med ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller

placebo (n=4.620), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i den mediane follow-up

periode på 4,9 år. I dette studie blev kun alvorlige bivirkninger samt seponering pga.

enhver bivirkninger registreret. Seponeringsraterne pga. bivirkninger var sammenlignelige

(10,4 % hos patienter, der fik ezetimib/simvastatin, 9,8 % hos patienter, der fik placebo).

Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos de patienter, der fik ezetimib/sim-

vastatin og 0,1 % hos de patienter, der fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger (>3

× ULN) forekom hos 0,7 % af de patienter, der fik ezetimib/simvastatin og hos 0,6 % af de

patienter, der fik placebo (se pkt. 4.4). I dette studie var der ingen statistisk signifikante

stigninger i incidensen af præ-specificerede bivirkninger, herunder cancer (9,4 % for

ezetimib/simvastatin, 9,5 % for placebo), hepatitis, kolecystektomi eller galdestens- eller

pankreatitkomplikationer.

Laboratorieværdier

57970_spc.docx

Side 18 af 36

I co-administrationsstudier var incidensen af klinisk signifikante stigninger i transaminaser

(ALAT og/eller ASAT ≥3 × den øvre normalgrænse, på hinanden følgende) 1,7 % for

patienter behandlet med ezetimib/simvastatin. Disse stigninger var generelt

asymptomatiske, ikke relaterede til cholestase, og vendte tilbage til baseline efter

behandlingen blev seponeret eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).

Klinisk signifikante stigninger i CK (≥10 × den øvre normalgrænse) blev set hos 0,2 % af

patienterne, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin.

Efter markedsføring

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret efter markedsføring med

ezetimib/simvastatin eller under kliniske studier eller efter markedsføringen for de

individuelle komponenter.

Blod og lymfesystem:

Thrombocytopeni; anæmi.

Nervesystemet:

Perifer neuropati; hukommelsessvækkelse.

Luftveje, thorax og mediastinum:

Hoste; dyspnø, interstitiel lungesygdom (se pkt. 4.4).

Mave-tarm-kanalen:

Obstipation; pancreatit; gastrit.

Hud og subkutane væv:

Alopeci; erythema multiforme; overfølsomhedsreaktioner, inklusive udslæt; urticaria;

anafylaksi; angioødem.

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Muskelkramper; myopati* (inklusive myositis); rhabdomyolyse med eller uden akut

nyresvigt (se pkt. 4.4); tendinopati, undertiden kompliceret af ruptur; immunmedieret

nekrotiserende myopati (IMNM) (hyppighed ikke kendt)**.

I et klinisk studie var myopati almindeligt forekommende hos patienter, der var blevet

behandlet med simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med patienter, der havde fået

20 mg/dag (1,0 % versus 0,02%) (se pkt. 4.4 og 4.5).

** Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati

(IMNM), en autoimmun myopati, under eller efter behandling med visse statiner.

IMNM er klinisk kendetegnet ved: vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet

serumkreatinkinase, som begge vedvarer på trods af seponering af statinbehandlingen;

muskelbiopsi, der viser nekrotiserende myopati uden signifikant inflammation;

forbedring med immunsupprimerende midler (se pkt. 4.4).

Metabolisme og ernæring:

Nedsat appetit.

Vaskulære sygdomme:

Hedeture; hypertension.

57970_spc.docx

Side 19 af 36

57970_spc.docx

Side 20 af 36

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Smerte.

Lever og galdeveje:

Hepatitis/gulsot; letal og ikke-letal leverinsufficiens; cholelithiasis; cholecystitis.

Det reproduktive system og mammae:

Erektil dysfunktion

Psykiske forstyrrelser:

Depression, søvnløshed.

Der er i sjældne tilfælde rapporteret om et tilsyneladende hypersensitivitetssyndrom med

følgende karakteristika: Angioødem, lupuslignende syndrom, reumatisk polymyalgi,

dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, øget sedimenteringshastighed af

de røde blodlegemer, artritis og artralgi, urticaria, fotosensibilitet, pyreksi, rødmen, dyspnø

og utilpashed.

Laboratorieværdier:

Øget alkalisk phosphatase; unormale leverfunktionsprøver.

Stigninger i HbA1c og blodglucoseniveauer ved faste er blevet rapporteret med statiner,

herunder simvastatin.

Efter markedsføring har der været sjældne rapporter om kognitiv svækkelse (f.eks.

hukommelsestab, glemsomhed, amnesi, svækket hukommelse, konfusion) associeret med

brug af statin, herunder simvastatin. Den kognitive svækkelse har generelt været ikke-

alvorlig og reversibel ved seponering af statin, med variable tidspunkter for indtræden af

symptomer (fra 1 dag til år) og resolution af symptomer (gennemsnitligt 3 uger).

Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret med nogle statiner:

Søvnforstyrrelser herunder mareridt

Seksuel dysfunktion

Diabetes mellitus: Hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose >5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m

, forhøjede triglycerider,

hypertension i anamnesen).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

57970_spc.docx

Side 21 af 36

4.9

Overdosering

Ezetimib/simvastatin

I tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.

Samtidig administration af ezetimib (1.000 mg/kg) og simvastatin (1.000 mg/kg) tåltes

godt i akutte, orale toksicitetsstudier i mus og rotter. Der blev ikke observeret kliniske tegn

på forgiftning hos disse dyr. Den estimerede orale LD

for begge arter var ezetimib

≥1.000 mg/kg/simvastatin ≥1.000 mg/kg.

Ezetimib

I kliniske studier blev administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske

frivillige og 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op til 56 dage

generelt veltolereret. Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. De fleste har ikke

været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. Der

er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til

rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.

Simvastatin

Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. Den højeste indtagne dosis var 3,6 g.

Alle patienter kom sig uden følgesygdomme.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 10 BA 02. HMG-CoA reduktasehæmmere i kombination med andre

lipidmodificerende midler.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Vasitimb (ezetimib/simvastatin) er et lipidsænkende lægemiddel, der selektivt hæmmer

den intestinale absorption af kolesterol og lignende plantesteroler og hæmmer den

endogene syntese af kolesterol.

Virkningsmekanisme

Ezetimib/Simvastatin

Plasmakolesterol stammer fra intestinal absorption og endogen syntese. Vasitimb

indeholder ezetimib og simvastatin, to lipidsænkende stoffer, som har komplementære

virkningsmekanismer. Vasitimb nedsætter forhøjet totalkolesterol (total-C), LDL-C,

apolipoprotein B (Apo B), triglycerider (TG) og non-højdensitets-lipoproteiner (non-HDL-

C) og øger højdensitets-lipoprotein kolesterol (HDL-C) gennem hæmning af både

kolesterolabsorption og -syntese.

Ezetimib

Ezetimib hæmmer den intestinale absorption af kolesterol. Ezetimib er aktivt efter oral

indtagelse og har en virkningsmekanisme, der er forskellig fra andre klasser af

kolesterolsænkende stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler [resiner],

57970_spc.docx

Side 22 af 36

fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er

steroltransportøren Niemann-Pick Cl-lignende 1 (NPC1L1), som står for den intestinale

optagelse af kolesterol og fytosteroler.

Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket

medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren; statiner nedsætter

kolesterolsyntesen i leveren og sammenlagt giver disse to specifikke virkningsmekanismer

komplementær kolesterolreduktion. I et klinisk studie af 2 ugers varighed, med

18 hyperkolesterolæmiske patienter, hæmmede ezetimib den intestinale

kolesterolabsorption med 54 % sammenlignet med placebo.

Der er udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt

ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af

C]-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,

progesteron, ethinyløstradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.

Simvastatin

Simvastatin, som er en inaktiv lakton, hydrolyseres i leveren efter oral indgivelse til den

tilsvarende aktive

-hydroxysyre, som har en potent virkning på hæmningen af HMG-CoA

reduktase (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktase). Dette enzym katalyserer

omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et tidligt og hastighedsbegrænsende trin i

biosyntesen af kolesterol.

Simvastatin har vist at reducere både normale og forhøjede LDL-C-koncentrationer. LDL

dannes af lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) og er primært katabolyseret af høj-

affinitet LDL receptoren. Mekanismen, hvorved simvastatin nedsætter LDL, omfatter

muligvis både en reduktion af VLDL kolesterol (VLDL-C) koncentrationen og induktion

af LDL receptoren, hvilket fører til nedsat dannelse og øget katabolisering af LDL-C.

Apolipoprotein B koncentrationen falder også betydeligt under behandling med

simvastatin. Derudover øger simvastatin HDL-kolesterol moderat samt reducerer

plasmatriglyceridkoncentrationen. Som resultat af disse ændringer er koncentrationen af

totalkolesterol i forhold til HDL-C, og LDL-C i forhold til HDL-C reduceret.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kontrollerede kliniske studier reducerede ezetimib/simvastatin signifikant total-C, LDL-

C, Apo-B, TG og non-HDL-C og øgede HDL-C hos patienter med hyperkolesterolæmi.

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser

Ezetimib/simvastatin har vist sig at reducere antallet af større kardiovaskulære hændelser

hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen.

IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy

International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret

multicenterstudie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter

hospitalsindlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI]

eller ustabil angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på

tidspunktet for symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,

eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle

patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg

(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.

57970_spc.docx

Side 23 af 36

Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var kaukasiere og

27 % var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der

kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik

lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke

tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse

for den kvalificerende AKS-hændelse var 34 % af patienterne i statinbehandling. Efter et år

var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen

med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som

forblev i studie behandling.

Det primære endepunkt bestod af kardiovaskulær død (CV-død), større koronare hændelser

(MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil angina, som

krævede hospitalsindlæggelse eller enhver koronare revaskulariseringsprocedurer, som

fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering) og ikke-letal

apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib/simvastatin gav en inkrementel

fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte endepunkt kardiovaskulær død,

MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med simvastatin som monoterapi (relativ

risikoreduktion på 6,4 %, p=0,016). Det primære endepunkt forekom hos 2.572 ud af

9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate 32,72 %) i gruppen med

ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-rate 34,67 %) i gruppen

med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Den samlede mortalitet var uændret i

denne højrisikogruppe (se tabel 1).

Der var en overordnet fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-

signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin

sammenlignet med simvastatin-alene (se tabel 1). Risikoen for hæmoragisk apopleksi, når

ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i langvarige outcome-studier, er

ikke undersøgt.

Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de

samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes

mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere

apopleksi og hypertension.

57970_spc.docx

Side 24 af 36

Figur 1: Effekt af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt

kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi

Tabel 1

Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i

IMPROVE-IT

Udfald

Ezetimibe/simvastatin

10/40 mg

(n=9067)

Simvastatin 40 mg

(n=9077)

Hazard

Ratio

(95 % CI)

p-værdi

K-M %

K-M %

Primært sammensat virkningsendepunkt

(CV-død, større

koronare hændelser

og ikke-letal

apopleksi)

2.572

32,72 %

2.742

34,67 %

0.936

(0,887;

0,988)

0,016

Sekundære sammensatte virkningsendepunkter

CHD-død, ikke-letalt

MI, akut koronar

revaskularisering

efter 30 dage

1.322

17,52 %

1.448

18,88 %

0,912

(0,847;

0,983)

0,016

MCE, ikke-letal

apopleksi, død (af

alle årsager)

3.089

38,65 %

3.246

40,25 %

0,948

(0,903;

0,996)

0,035

CV-død, ikke-letalt

MI, ustabil angina,

der kræver

hospitalsindlæggelse

, revaskularisering,

ikke-letal apopleksi

2.716

34,49 %

2.869

36,20 %

0,945

(0,897;

0,996)

0,035

57970_spc.docx

Side 25 af 36

Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter

(første forekomst af specificeret hændelse når som helst)

Kardiovaskulær død

6,89 %

6,84 %

1,000

(0,887;

1,127)

0,997

Større koronar

hændelse:

Ikke-letalt MI

12,77 %

1.083

14,41 %

0,871

(0,798;

0950)

0,002

Ustabil angina, der

kræver

hospitalsindlæggelse

2,06 %

1,92 %

1,059

(0,846;

1,326)

0,618

Koronar

revaskularisering

efter 30 dage

1.690

21,84 %

1.793

23,36 %

0,947

(0,886;

1,012)

0,107

Ikke-letal apopleksi

3,49 %

4,24 %

0,802

(0,678;

0,949)

0,010

Alle tilfælde af MI

(letale og ikke-letale)

13,13 %

1.118

14,82 %

0,872

(0,800;

0,950)

0,002

Alle tilfælde af

apopleksi (letale og

ikke-letale)

4,16 %

4,77 %

0,857

(0,734;

1,001)

0,052

Ikke-hæmoragisk

apopleksi

3,48 %

4,23 %

0,793

(0,670;

0,939)

0,007

Hæmoragisk

apopleksi

0,77 %

0,59 %

1,377

(0,930;

2,040)

0,110

Død uanset årsag

1.215

15,36 %

1.231

15,28 %

0,989

(0,914;

1,070)

0,782

6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.

Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.

Inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.

Primær hyperkolesterolæmi

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 240 patienter med

hyperkolesterolæmi, der allerede var i simvastatin-monoterapibehandling og ikke havde

nået deres National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l

[100-160 mg/dl], afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib

10 mg eller placebo i tillæg til deres igangværende simvastatinbehandling. Blandt de

simvastatinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline

(~80 %), nåede signifikant flere af patienterne, der var randomiseret til ezetimib, deres

LDL-C mål ved studiets endepunkt sammenlignet med patienter randomiseret til placebo,

henholdsvis 76 % og 21,5 %.

57970_spc.docx

Side 26 af 36

De tilsvarende LDL-C reduktioner var signifikant forskellige (henholdsvis 27 % og 3 %)

for ezetimib hhv. placebo, der blev administreret samtidig med simvastatin. Ezetimib, i

tillæg til igangværende simvastatinbehandling, sænkede derudover signifikant total-C,

Apo B og TG sammenlignet med placebo, der blev administreret samtidig med

simvastatin.

I et dobbeltblindet multicentersstudie af 24 ugers varighed blev 214 patienter med type 2-

diabetes mellitus, behandlet med thiazolidinedioner (rosoglitazon eller pioglitazon) i

minimum 3 måneder og simvastatin 20 mg i minimum 6 uger og med en middel LDL-C på

2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomiseret til enten at få 40 mg simvastatin eller co-admini-

strerede aktive stoffer svarende til ezetimib/simvastatin 10 /20 mg. Ezetimib/simvastatin

10 /20 mg var signifikant mere effektivt end fordobling af simvastatindosis til 40 mg til

yderligere at reducere LDL-C (hhv. -21 % og 0 %), total-C (hhv. -14 % og -1 %), Apo-B

(hhv. -14 % og -2 %) og non-HDL-C (hhv. -20 % og -2 %) ud over den reduktion, der var

set med simvastatin 20 mg. Resultater for HDL-C og TG afveg ikke signifikant mellem de

to grupper. Resultaterne var ikke påvirkede af typen af thiazolidinedionbehandling.

Virkningen af de forskellige doseringsstyrker for ezetimib/simvastatin (10/10 til

10/80 mg/dag) blev påvist i et dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie af

12 ugers varighed, som omfattede alle tilgængelige doser ezetimib/simvastatin og alle

relevante doser simvastatin. Når patienter, der fik alle doser ezetimib/simvastatin, blev

sammenlignet med de patienter, der fik alle doser simvastatin, sænkede ezetimib/simva-

statin signifikant total-C, LDL-C og TG (se tabel 2) samt Apo B (henholdsvis -42 % og

-29 %), non-HDL-C (henholdsvis -49 % og -34 %) og C reaktivt protein (henholdsvis

-33 % og -9 %). Effekten af ezetimib/simvastatin på HDL-C var den samme som den

effekt, der blev set med simvastatin. Yderligere analyse viste, at ezetimib/simvastatin

signifikant øgede HDL-C sammenlignet med placebo.

Tabel 2

Respons på ezetimib/simvastatin hos patienter med primær hyperkolesterolæmi

(Middel

a

% ændret fra ubehandlet baseline

b

)

Behandling

(Daglig Dosis)

Total-C

LDL-C

HDL-C

Data (poolet) (Alle

ezetimib/simvastatin

doser)

- 38

Data (poolet) (Alle

simvastatin doser)

Ezetimib10 mg

Placebo

Ezetimibe/simvastati

n per dosis

10/10

10/20

10/40

10/80

Simvastatin per dosis

10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

57970_spc.docx

Side 27 af 36

For triglycerider, median % ændring i forhold til baseline

Baseline – på ikke lipidsænkende medicin

Ezetimib/simvastatin doser, poolet (10/10-10/80), reducerede signifikant total-C, LDL-C og TG

sammenlignet med simvastatin, og øgede signifikant HDL-C sammenlignet med placebo.

I et studie med lignende design var resultaterne for alle lipidparametre generelt

sammenfaldende. I en poolet analyse af disse to studier var lipidrespons på Vasitimb det

samme hos patienter med TG-koncentrationer større end eller mindre end 200 mg/dl.

I et dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenterstudie (ENHANCE) blev 720 patienter

med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i

kombination med simvastatin 80 mg (n=357) eller simvastatin 80 mg (n=363) i to år. Det

primære formål med studiet var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen med

ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i carotis communis sammenlignet

med simvastatin monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på kardiovaskulær

morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.

Der var ingen signifikant forskel (p=0,29) mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til

primært endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i halspulsåren

målt ved B-mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller

simvastatin 80 mg alene øgedes intima-media tykkelsen med henholdsvis 0,0111 mm og

0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig halspulsåre-IMT var ved

baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og

TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var

sammenlignelig for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib

10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte

sikkerhedsprofil.

Vasitimb indeholder simvastatin. I to store placebokontrollerede kliniske studier,

Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; n=4.444 patienter) og Heart

Protection Study (40 mg; n=20.536 patienter) blev effekten af simvastatinbehandling vurderet

hos patienter med høj risiko for at udvikle koronar hjertesygdom eller med eksisterende

koronar hjertesygdom, diabetes, perifer karsygdom, tidligere slagtilfælde eller andre

cerebrovaskulære sygdomme. Det blev vist, at simvastatin forbedrede overlevelsen ved at

nedsætte antallet af dødsfald pga. koronar hjertesygdom, reducere risikoen for ikke-letalt

myokardieinfarkt og apopleksi samt at reducere behovet for koronare og ikke-koronare

revaskulariseringsprocedurer.

I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine

(SEARCH) vurderedes effekten af behandling med simvastatin 80 mg kontra 20 mg

(median opfølgning 6,7 år) på større vaskulære hændelser (defineret som fatal koronar

hjertesygdom, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar revaskulariseringsprocedure, ikke-letal

eller letal apopleksi eller perifer revaskulariseringsprocedure) hos 12.064 patienter med

myokardieinfarkt i anamnesen. Der var ingen signifikant forskel i incidensen af større

vaskulære hændelser mellem de to grupper, simvastatin 20 mg (n=1553; 25,7 %) kontra

simvastatin 80 mg (n=1.477; 24, 5 %), RR 0,94; 95 % konfidensinterval: 0,88 til 1,01. Den

absolutte forskel i LDL-C mellem de to grupper i studieforløbet var 0,35 ± 0,01 mmol/l.

Sikkerhedsprofilen var den samme i de to grupper, bortset fra at incidensen for myopati var

ca. 1,0 % for patienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02 % for patienter, der

57970_spc.docx

Side 28 af 36

blev behandlet med 20 mg. Ca. halvdelen af disse myopatitilfælde opstod i løbet af første

behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af de følgende behandlingsår var ca. 0,1 %.

Pædiatrisk population

142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år

(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og

med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,

kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med

simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,

ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,

og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger

derefter.

Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C

(38 % versus 26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo-B (39 % versus 27 %) og non-HDL-

C (47 % versus 33 %) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for

de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17 %

versus -12 % og +7 % versus +6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med

resultaterne ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg

simvastatin (62 %) opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol

Education Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] for LDL-

C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %) Ved uge 53, hvor

open-label forlængelsen sluttede, var effekten på lipidparametrene den samme.

Virkning og sikkerhed for ezetimib sammen med doser af simvastatin på over 40 mg

daglig er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Langtidsvirkningen af ezetimib hos

patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke

undersøgt.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge

resultaterne af studier med ezetimib/simvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske

population med hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)

Der er udført et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed inkluderende

patienter med en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose. Der blev analyseret data fra

en subgruppe patienter (n=14), der var i behandling med simvastatin 40 mg ved baseline.

Ved at øge dosis fra 40 til 80 mg simvastatin (n=5) blev der opnået en reduktion i LDL-C

på 13 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Samtidig administration af ezetimib og

simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10 /40 mg og 10 /80 mg poolet, n=9) gav en

reduktion i LDL-C på 23 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Hos de patienter, der fik

ezetimib og simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10 /80 mg, n=5), sås en

reduktion på 29 % fra baseline med simvastatin 40 mg.

Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom

SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) er et multinationalt, randomiseret,

placebokontrolleret dobbeltblindet studie, der er udført med 9.438 patienter med kronisk

nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter blev

allokeret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg og 4.620 til placebo og blev fulgt i en

medianperiode på 4,9 år. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var

57970_spc.docx

Side 29 af 36

mænd, 72 % kaukasere, 23 % diabetikere, og for de patienter, der ikke var i dialyse, var

den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m

Der var ingen lipide adgangskriterier. Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl.

Efter et år, også for patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret

med 26 % i forhold til placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved

ezetimib/simvastatin 10/20 mg.

Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat

analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt eller

hjertedødsfald, apopleksi eller revaskulariseringsprocedurer) hos kun de patienter, der

initialt var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.193) eller placebogruppen (n=4.191).

De sekundære analyser omfattede samme sammensætning analyseret for hele den kohorte

(ved studiebaseline eller ved år 1), der var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.650)

eller placebo (n=4.620) samt komponenterne i denne sammensætning.

Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib/simvastatin reducerede risikoen for

større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med hændelser i placebogruppen

versus 639 i ezetimib/simvastatin-gruppen) med en relativ risikoreduktion på 16 %

(p=0,001).

Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til monokomponenten ezetimibs bidrag til

effektiviteten til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos

patienter med kronisk nyresygdom.

De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter

fremgår af tabel 3. Vasitimb reducerede signifikant risikoen for apopleksi og

revaskularisering med ikke-signifikante numeriske forskelle i Vasitimbs favør mht. ikke-

letalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald.

Tabel 3

Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter

i SHARP

a

Udfald

Ezetimib/simvastatin

10/20 (n=4.650)

Placebo

(n=4.620)

Risikoforhold

% CI)

P-værdi

Større vaskulære

hændelser

701 (15,1 %)

(17,6 %)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

Ikke-letalt

myokardieinfarkt

134 (2,9 %)

159 (3,4 %)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Hjertedødsfald

253 (5,4 %)

272 (5,9 %)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Apopleksi

171 (3,7 %)

210 (4,5 %)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

Ikke-hæmoragisk

apopleksi

131 (2,8 %)

174 (3,8 %)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

Hæmoragisk

apopleksi

45 (1,0 %)

37 (0,8 %)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Revaskularisering

284 (6,1 %)

352 (7,6 %)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Større

aterosklerotiske

hændelser

526 (11,3 %)

(13,4 %)

0.83 (0,74-0,94)

0,002

Intention-to-treat analyse for alle SHARP-patienter, randomiseret til

ezetimib/simvastatin eller placebo enten ved baseline eller år 1

57970_spc.docx

Side 30 af 36

Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-letalt

myokardieinfarkt, koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk apopleksi eller revaskularisering

Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol, der blev opnået med ezetimib/simvastatin, var

lavere blandt patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline (<2,5 mmol/l) og hos

patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de tilsvarende

risikoreduktioner i disse to grupper var svækket.

Aortastenose

Studiet "Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS)" var et

dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie med en medianvarighed på 4,4 år, der

blev udført hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose dokumenteret ved

Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun

patienter, der ansås for ikke at have brug for statinbehandling til reduktion af

atherosclerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev

randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg samtidigt.

Det primære endepunkt var sammensat af større kardiovaskulære hændelser, bestående af

kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af

aortastenose, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar

intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk

apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af

hændelseskategorierne for det primære endepunkt.

Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for

større kardiovaskulære hændelser signifikant.

Det primære resultat forekom hos 333 patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen

og hos 355 patienter (38,2 %) i placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-

gruppen 0,96; 95 % konfidensinterval: 0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap

blev foretaget hos 267 patienter (28,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos

278 patienter (29,9 %) i placebogruppen (hazard ratio 1,00; 95 % konfidensinterval: 0,84

til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter i ezetimib/simvastatin-gruppen (n=148), der

havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser end i placebogruppen (n=187) (hazard ratio

0,78; 95 % konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre

antal patienter, som fik foretaget koronar bypass.

Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 mod 70, p = 0,01). Den

kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større

SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer (438 i ezetimib/simvastatin-gruppen

versus 439 i placebogruppen) ikke afveg. I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal

patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen

med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med simvastatin), og derfor kunne

resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når ezetimib blev

administreret sammen med simvastatin.

57970_spc.docx

Side 31 af 36

Absorption

Ezetimib/Simvastatin

Vasitimb er bioækvivalent med co-administration af ezetimib og simvastatin.

Ezetimib

Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en

farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal

plasmakoncentration (C

) nås inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12 timer

for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da stoffet

praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.

Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den orale

biotilgængelighed af ezetimib, der er administreret i form af 10 mg tabletter.

Simvastatin

Den systemiske tilgængelighed af den aktive β-hydroxysyre efter oral simvastatindosis har

vist sig at være mindre end 5 %. Dette stemmer overens med, at simvastatin undergår

udtalt first-pass metabolisme i leveren. Hovedmetabolitterne af simvastatin i human

plasma er β-hydroxysyren og fire andre aktive metabolitter.

I forhold til faste var plasmaprofilerne for begge aktive og totale hæmmere ikke påvirket,

når simvastatin blev administreret umiddelbart før et testmåltid.

Fordeling

Ezetimib

Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88-92 % til humane

plasmaproteiner.

Simvastatin

Både simvastatin og β-hydroxysyren bindes til humane plasmaproteiner (95 %).

Farmakokinetikken af både en enkelt og gentagne doser af simvastatin viste, at ingen

akkumulering af lægemiddel fandt sted efter gentagen dosering. I alle de omtalte

farmakokinetiske studier indtraf maksimal plasmakoncentration af hæmmere 1,3 –

2,4 timer efter dosis.

Biotransformation

Ezetimib

Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og lever via glucuronid-konjugering (fase II-

reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ

metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid

er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-

20 % og 80-90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-

glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk

recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.

57970_spc.docx

Side 32 af 36

Simvastatin

Simvastatin er en inaktiv lakton, som let hydrolyseres in vivo til den tilsvarende β-

hydroxysyre, en potent hæmmer af HMG-CoA reduktase. Hydrolysen sker primært i

leveren; hastigheden af hydrolysen i humant plasma er meget lav.

Hos mennesker er simvastatin velabsorberet og undergår udtalt first-pass metabolisme.

Metabolismen i leveren er afhængig af hepatisk blodtilførsel. Leveren er det primære

virkningssted med efterfølgende udskillelse i galden. Derfor er mængden af det aktive stof

i den systemiske cirkulation lav.

Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyren var dens halveringstid gennemsnitlig

1,9 timer.

Elimination

Ezetimib

Efter oral administration af

C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-

ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af

den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages

opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare niveauer af radioaktivitet i

plasma.

Simvastatin

Simvastatinsyre optages aktivt i hepatocytterne via transportproteinet OATP1B1.

Efter indgift af en oral dosis af simvastatin til mennesker blev 13 % udskilt i urinen og

60 % i fæces inden for 96 timer. Mængden, som blev genfundet i fæces, repræsenterer

både absorberede lægemiddelækvivalenter udskilt i galden og uabsorberet lægemiddel.

Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyremetabolitten, blev gennemsnitligt kun 0,3 % af

i.v.- dosen udskilt i urinen som hæmmere.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

Absorptionen og metabolismen af ezetimib er ens hos børn og unge (10-18 år) og voksne.

Baseret på total-ezetimib, er der ingen farmakokinetiske forskelle mellem unge og voksne.

Der findes ingen farmakokinetiske data vedrørende børn <10 år. Klinisk erfaring hos børn

og unge patienter inkluderer patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolæmi (se pkt. 4.2).

Ældre

Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (≥65 år)

end hos yngre patienter (18-45 år). LDL-C reduktion og sikkerhedsprofilen er

sammenlignelig hos ældre patienter og yngre patienter behandlet med ezetimib (se pkt.

4.2).

Nedsat leverfunktion

Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg øgedes gennemsnitligt areal under

kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med let nedsat

leverfunktion (Child Pugh score 5-6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages

studie med gentagne doser (10 mg daglig) hos patienter med moderat nedsat leverfunktion

57970_spc.docx

Side 33 af 36

(Child Pugh score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca.

4 gange på dag 1 og på dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke

nødvendig til patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af den ukendte effekt ved

øget eksponering for ezetimib hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion

(Child Pugh score >9), anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat nyrefunktion

- Ezetimib

Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg til patienter med svær nyresygdom

(n=8; gennemsnitlig kreatininclearance ≤30 ml/min), øgedes gennemsnitligt AUC for total-

ezetimib med ca. 1,5 gange sammenlignet med raske frivillige (n=9) (se pkt. 4.2).

En anden patient i dette studie (nyretransplanteret og i behandling med mange lægemidler,

inklusive ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.

- Simvastatin

I et studie af patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min), var

plasmakoncentrationen af totale hæmmere, efter en enkelt dosis af en lignende HMG-CoA

reduktasehæmmer, ca. 2 gange højere end hos raske frivillige.

Køn

Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos

mænd. LDL-C reduktion og sikkerhedsprofilen er sammenlignelig hos mænd og kvinder

behandlet med ezetimib.

SLCO1B1-polymorfisme

Bærere af SLCO1B1 gen c.521T>C allelet har lavere OATP1B1-aktivitet. Den

gennemsnitlige eksponering (AUC) for den vigtigste aktive metabolit, simvastatinsyre, er

120 % hos heterozygote bærere (CT) af C-allelet og 221% hos homozygote (CC) bærere

sammenlignet med patienter, som har den mest almindelige genotype (TT). C-allelet

forekommer hos 18 % af den europæiske befolkning. Hos patienter med SLCO1B1-

polymorfisme er der en risiko for øget eksponering for simvastatinsyre, som kan medføre

en øget risiko for rhabdomyolyse (se pkt. 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ezetimib/Simvastatin

I studier med administration af ezetimib sammen med simvastatin var de toksiske effekter

hovedsageligt de samme som dem, der er forbundet med statiner. Nogle af de toksiske

effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene. Dette

tilskrives farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske interaktioner som følge af

kombinationsterapi. Der opstod ingen af disse interaktioner i de kliniske studier. Myopati

fandtes kun hos rotter efter eksponering for doser, som var mange gange højere end de

humane, terapeutiske doser (ca. 20 gange over AUC niveauet for simvastatin og

1.800 gange over AUC niveauet for de aktive metabolitter). Der var intet, der tydede på, at

samtidig administration af ezetimib påvirkede simvastatins myotoksiske potentiale.

Der blev observeret visse leverpåvirkninger ved lave eksponeringer (<1 × human AUC)

hos hunde, der fik ezetimib og statiner samtidigt. Der sås markante forhøjelser i

leverenzymer (ALAT, ASAT), når der ikke var vævsnekrose. Histopatologiske leverfund

57970_spc.docx

Side 34 af 36

(galdegangshyperplasi, akkumulation af pigment, mononukleær celleinfiltration og små

hepatocytter) blev observeret hos hunde, der fik ezetimib og simvastatin samtidigt. Disse

forandringer progredierede ikke ved længere varighed af dosering i op til 14 måneder.

Generel bedring af leverfundene blev observeret ved seponering af dosis. Disse fund var i

overensstemmelse med de fund, der er beskrevet for HMG-CoA hæmmere eller blev

tilskrevet de meget lave kolesterolniveauer opnået hos de berørte hunde.

Samtidig administration af ezetimib og simvastatin var ikke teratogent i rotter. Hos gravide

kaniner observeredes et lille antal skeletale misdannelser (sammenvoksede halehvirvler,

reduceret antal halehvirvler).

I en serie af in vivo og in vitro test viste ezetimib, givet alene eller i kombination med

statiner, intet genotoksisk potentiale.

Ezetimib

Dyrestudier på kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen udsatte organer for

toksisk effekt. Hos hunde behandlet i 4 uger med ezetimib (≥0,03 mg/kg/dag) øgedes

kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5 gange. I et etårs studie

med hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid ingen forhøjet

incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af disse data hos

mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af ezetimib kan

ikke udelukkes.

Langtidskarcinogenicitetstest med ezetimib var negative.

Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter og fandtes heller ikke

teratogent hos rotter og kaniner eller påvirkede den prænatale eller postnatale udvikling.

Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik gentagne doser

på 1.000 mg/kg/dag.

Simvastatin

Baseret på konventionelle dyrestudier omhandlende farmakodynamik, toksicitet ved

gentagen dosering, genotoksicitet og karcinogenecitet, er der ikke andre risici for patienten,

end hvad der kunne forudses baseret på den farmakologiske mekanisme. Ved maksimalt

tolererede doser hos både rotter og kaniner gav simvastatin ingen føtale malformationer og

havde ingen effekt på fertilitet, reproduktivitet eller neonatal udvikling.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Hypromellose 2910

Jernoxid, gul (E172) – kun 10 mg/10 mg

Jernoxid, rød (E172) – kun 10 mg/20 mg

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

57970_spc.docx

Side 35 af 36

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu), i æske

Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 stk.

Blister (perforerede enkeltdosisblister, OPA/Alu/PVC//Alu), i æske

Pakningsstørrelser: 14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1, 100×1 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenien

Repræsentant

KRKA Sverige AB

Göta Ark 175

118 72 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg/10 mg:

57968

10 mg/20 mg:

57969

10 mg/40 mg:

57970

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. september 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

57970_spc.docx

Side 36 af 36