Vasitimb
Primær information
- Handelsnavn:
- Vasitimb 10+40 mg tabletter
- Aktiv bestanddel:
- EZETIMIB, SIMVASTATIN
- Tilgængelig fra:
- KRKA d.d. Novo mesto
- ATC-kode:
- C10BA02
- INN (International Name):
- EZETIMIB, SIMVASTATIN
- Dosering:
- 10+40 mg
- Lægemiddelform:
- tabletter
- Brugt til:
- Mennesker
- Medicin typen:
- Allopatiske stof
Dokumenter
- for sundhedspersonale:
- Produktresumé
-
- for den brede offentlighed:
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Lokation
- Fås i:
-
Danmark
- Sprog:
- dansk
Andre oplysninger
Status
- Kilde:
- Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
- Autorisationsnummer:
- 57970
- Sidste ændring:
- 01-02-2018
Produktresumé
7. september 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Vasitimb, tabletter
0.
D.SP.NR.
30095
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Vasitimb
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
10 mg/10 mg
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 10 mg simvastatin.
10 mg/20 mg
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 20 mg simvastatin.
10 mg/40 mg
Hver tablet indeholder 10 mg ezetimib og 40 mg simvastatin.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:
10 mg/10 mg tabletter
10 mg/20 mg tabletter
10 mg/40 mg tabletter
Lactos
56,05 mg
121,6 mg
252,7 mg
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
mg/10
Gullig-hvide, runde, let bikonvekse tabletter med skrå kanter. Tabletdiameter 6 mm.
mg/20
Rosa-hvide, ovale, bikonvekse tabletter. Tabletdimensioner 10×5 mm.
mg/40
Hvide til næsten hvide, bikonvekse, kapselformede tabletter. Tabletdimensioner 14×6 mm.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
57970_spc.docx
Side 1 af 36
4.1
Terapeutiske indikationer
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser
Vasitimb er indiceret til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (se pkt. 5.1)
hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD) og akut koronarsyndrom (AKS) i
anamnesen, som enten tidligere har været eller ikke tidligere har været i behandling med et
statin.
Hyperkolesterolæmi
Vasitimb er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med primær (heterozygot
familiær og non-familiær) hyperkolesterolæmi eller kombineret hyperlipidæmi, hvor
behandling med et kombinationsprodukt er hensigtsmæssigt:
Patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrollerede på et statin alene
Patienter, der allerede behandles både med et statin og ezetimib
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)
Vasitimb er indiceret som tillægsbehandling til diæt hos patienter med HoFH. Patienterne
kan også modtage anden tillægsbehandling (f.eks. lavdensitetslipoprotein (LDL)-aferese).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Ikke alle doseringer er mulige med de godkendte styrker af Vasitimb.
Hyperkolesterolæmi
Patienten skal overholde relevant lipidsænkende diæt og skal fortsætte denne diæt under
behandlingen med Vasitimb.
Administrationsvejen er oral.
Doseringsområdet for Vasitimb er 10/10 mg/dag til 10/80 mg/dag om aftenen. Typisk
dosering er 10/20 mg/dag eller 10/40 mg/dag givet som enkeltdosis om aftenen. 10/80 mg
dosen anbefales kun til patienter med svær hyperkolesterolæmi og med høj risiko for
kardiovaskulære komplikationer, som ikke har opnået behandlingsmålet på lavere doser,
og når fordelene forventes at opveje de potentielle risici (se pkt. 4.4 og 5.1). Der skal tages
højde for patientens lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) værdi, risikostatus for
koronar hjertesygdom og respons på nuværende kolesterolsænkende terapi, når
behandlingen startes eller dosis justeres.
Dosering af Vasitimb bør være individuel baseret på den kendte effekt af de forskellige
doseringsstyrker af Vasitimb (se pkt. 5.1, tabel 1) samt respons på den nuværende
kolesterolsænkende behandling. Eventuelle dosisjusteringer bør foretages med mindst
4 ugers mellemrum. Vasitimb kan administreres med eller uden mad. Tabletten bør ikke
deles.
Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen
I studiet med risikoreduktion af kardiovaskulære hændelser (IMPROVE-IT) var startdosis
10/40 mg en gang daglig om aftenen. Dosis på 10/80 mg bør kun anvendes, når fordelene
forventes at opveje de potentielle risici.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
57970_spc.docx
Side 2 af 36
Den anbefalede startdosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er
Vasitimb 10/40 mg/dag om aftenen. Dosis på 10/80 mg bør kun anvendes, når fordelene
forventes at opveje de potentielle risici (se ovenfor; pkt. 4.3 og 4.4). Vasitimb kan bruges
som tillæg til anden lipidsænkende behandling (f.eks. LDL-aferese) hos disse patienter,
eller hvis sådanne behandlinger ikke er tilgængelige.
Hos patienter, der tager lomitapid samtidig med Vasitimb, må dosis af Vasitimb ikke
overstige 10/40 mg/dag (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5).
Samtidig anvendelse af anden medicin
Administration af Vasitimb bør ske enten mere end 2 timer før eller mere end 4 timer efter
administration af galdesyrebindende lægemidler.
Hos patienter, der tager amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med
Vasitimb, bør dosis af Vasitimb ikke overstige 10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).
Hos patienter, der tager lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin samtidigt med Vasitimb,
bør dosis af Vasitimb ikke overstige 10/20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).
Ældre
Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
Initiering af behandling skal foretages af specialist.
Unge ≥10 år (pubertetsstadie: drenge: Tanner Stage II og derover; piger: mindst ét år efter
menarche): Klinisk erfaring hos børn og unge (i alderen 10-17 år) er begrænset. Den
sædvanlige startdosis er 10/10 mg en gang daglig om aftenen. Det sædvanlige
doseringsområde er 10/10 til højst 10/40 mg/dag (se pkt. 4.4 og 5.2).
Børn <10 år: Vasitimb bør ikke anvendes til børn under 10 år på grund af utilstrækkelig
dokumentation for sikkerhed og virkning (se pkt. 5.2). Der er kun begrænset erfaring hos
børn i præpuberteten.
Patienter med nedsat leverfunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh
score 5-6). Behandling med Vasitimb anbefales ikke til patienter med moderat (Child-Pugh
score 7-9) eller svært (Child-Pugh score >9) nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2).
Patienter med nedsat nyrefunktion
Dosisjustering bør ikke være nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion
(estimeret glomerulær filtrationsrate ≥60ml/min/1,73 m
). Hos patienter med kronisk
nyresygdom og estimeret glomerulær filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m
er den anbefalede
dosis Vasitimb 10/20 mg en gang daglig om aftenen (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2). Højere doser
bør implementeres med forsigtighed.
Administration
Vasitimb er til oral administration. Vasitimb kan administreres som enkeltdosis om
aftenen.
4.3
Kontraindikationer
57970_spc.docx
Side 3 af 36
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
Graviditet og amning (se pkt. 4.6).
Aktiv leversygdom eller uforklarlige, vedvarende stigninger i serumtransaminaser.
Samtidig administration af potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler som øger AUC ca.
5 gange eller mere) (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat) (se pkt. 4.4
og 4.5).
Samtidig administration af gemfibrozil, ciclosporin eller danazol (se pkt. 4.4 og 4.5).
Samtidig administration af lomitapid og doser af Vasitimb på >10/40 mg hos patienter
med HoFH (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Myopati/rhabdomyolyse
Efter markedsføring har der været rapporteret om tilfælde af myopati og rhabdomyolyse
med ezetimib. De fleste af de patienter, der udviklede rhabdomyolyse, fik et statin samtidig
med ezetimib. Rhabdomyolyse er imidlertid rapporteret meget sjældent i forbindelse med
ezetimib monoterapi og meget sjældent ved tilføjelse af ezetimib til andre lægemidler, som
vides at være forbundet med øget risiko for rhabdomyolyse.
Vasitimb indeholder simvastatin. Simvastatin kan, i lighed med andre HMG-CoA
reduktasehæmmere, af og til forårsage myopati, der manifesterer sig som muskelsmerter,
ømhed eller muskelsvaghed med kreatinkinase (CK) over 10 × den øvre normalgrænse
(ULN). Myopati tager sommetider form af rhabdomyolyse med eller uden akut nyresvigt
sekundært til myoglobinuri. Der er i meget sjældne tilfælde set dødsfald. Risikoen for
myopati øges af høje koncentrationer af HMG-CoA reduktasehæmmer-aktivitet i plasma.
Som med andre HMG-CoA reduktasehæmmere er risikoen for myopati/rhabdomyolyse
dosisrelateret. I en database over kliniske studier, hvor 41.413 patienter blev behandlet
med simvastatin, og 24.747 patienter (ca. 60 %) blev behandlet i mindst 4 år, var
incidensen af myopati ca. hhv. 0,03 %, 0,08 % og 0,61 % ved daglig dosering med hhv. 20,
40 og 80 mg. I disse studier blev patienterne fulgt nøje, og nogle interagerende lægemidler
blev udelukket.
I et klinisk studie, hvor patienter med myokardieinfarkt i anamnesen blev behandlet med
simvastatin 80 mg/dag (gennemsnitlig opfølgning 6,7 år), var incidensen af myopati ca.
1,0 % sammenlignet med 0,02 % for patienter på 20 mg/dag. Ca. halvdelen af disse
myopatitilfælde opstod i løbet af det første behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af
de følgende behandlingsår var ca. 0,1 % (se pkt. 4.8 og 5.1).
Risikoen for myopati er større hos patienter, der får ezetimib/simvastatin 10/80 mg
sammenlignet med andre statin-baserede behandlinger med lignende LDL-C-sænkende
virkning. Derfor bør ezetimib/simvastatin 10/80 mg kun anvendes til patienter med svær
hyperkolesterolæmi og med høj risiko for kardiovaskulære komplikationer, og som ikke
har opnået behandlingsmålet på lavere doser, og når fordelene forventes at opveje
potentielle risici. Hos patienter, der tager ezetimib/simvastatin 10/80 mg, og som har behov
for et interagerende lægemiddel, bør en lavere dosis af ezetimib/simvastatin anvendes eller
et alternativt statin-baseret regime med mindre risiko for lægemiddelinteraktion (se
57970_spc.docx
Side 4 af 36
nedenfor ”Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre
lægemidler” samt pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).
I IMPROVE-IT-studiet (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International
Trial) blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen
randomiseret til at få ezetimib/simvastatin 10/40 mg daglig (n=9.067) eller simvastatin
40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var incidensen af
myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev
defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller -smerte med kreatinkinase i serum (serum-
CK) ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK ≥5 og <10 gange
ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin og 0,2 % for
simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller
-smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange ULN og
<10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade eller CK
≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade (se pkt. 4.8).
I et klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev randomiseret til
ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620) (gennemsnitlig
opfølgning 4,9 år), var incidensen for myopati 0,2 % for ezetimib/simvastatin og 0,1 % for
placebo (se pkt. 4.8).
I et klinisk studie, hvor patienter med høj risiko for kardiovaskulær sygdom, blev
behandlet med simvastatin 40 mg/dag (median opfølgning 3,9 år), var incidensen af
myopati ca. 0,05 % for ikke-kinesiske patienter (n=7.367) sammenlignet med 0,24 % for
kinesiske patienter (n=5.468). Da den eneste asiatiske population, der blev vurderet i dette
studie, var kinesisk, bør der udvises forsigtighed, når der ordineres ezetimib/simvastatin til
asiatiske patienter, og lavest mulige dosis bør anvendes.
Nedsat aktivitet af transportproteiner
Nedsat aktivitet af OATP-transportproteiner i leveren kan give højere systemisk
eksponering for simvastatinsyre og øge risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Nedsat
transportaktivitet kan forekomme som følge af hæmning forårsaget af interagerende
lægemidler (f.eks. ciclosporin) eller hos patienter, som er bærere af genotypen SLCO1B1
c.521T>C.
Patienter, som er bærere af genvarianten SLCO1B1 (c.521T>C), der koder for et mindre
aktivt OATP1B1-protein, har en højere systemisk eksponering for simvastatinsyre og en
øget risiko for myopati. Risikoen for simvastatinrelateret myopati ved behandling med en
høj dosis (80 mg) ligger generelt på omkring 1 % uden gentestning. Baseret på resultaterne
fra SEARCH-studiet har bærere af homozygot C-allel (også kaldet CC), som blev
behandlet med 80 mg, en risiko på 15 % for at få myopati inden for et år, mens risikoen for
bærere af heterozygot C-allel (CT) er 1,5 %. Tilsvarende er risikoen 0,3 % hos patienter
med den mest almindelige genotype (TT) (se pkt. 5.2). Hvis der foreligger genotype-
bestemmelse for tilstedeværelse af C-allelet, skal denne tages i betragtning som en del af
benefit-risk-vurderingen før ordinering af 80 mg simvastatin til de enkelte patienter. Høje
doser bør undgås hos de patienter, som er bærere af CC-genotypen. Manglende forekomst
af dette gen ved genotypebestemmelsen udelukker imidlertid ikke risikoen for, at der
stadig kan forekomme myopati.
57970_spc.docx
Side 5 af 36
Måling af kreatinkinase
Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter krævende fysisk udfoldelse eller ved
tilstedeværelse af andre plausible grunde til forhøjet CK, da det kan besværliggøre tydning
af resultatet. Hvis CK-koncentrationen er steget betydeligt fra baseline (>5 × den øvre
normalgrænse), bør koncentrationen måles igen efter 5-7 dage for at bekræfte resultaterne.
Før behandlingen
Når behandling med Vasitimb påbegyndes, eller dosis af Vasitimb øges, skal alle patienter
informeres om risikoen for myopati og instrueres i straks at rapportere alle uforklarlige
muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed.
Der bør udvises forsigtighed hos patienter med faktorer, der prædisponerer for
rhabdomyolyse. For at etablere et reference baseline-niveau, bør CK-niveau måles, inden
behandlingen startes i følgende situationer:
Ældre (alder ≥65 år)
Kvindeligt køn
Nedsat nyrefunktion
Ukontrolleret hypothyroidisme
Egen eller familiær anamnese af arvelige muskelsygdomme
Tidligere tilfælde af muskeltoksicitet med et statin eller fibrat
Alkoholmisbrug.
I disse situationer bør risikoen ved behandlingen overvejes i forhold til de mulige fordele,
og klinisk monitorering anbefales. Hvis en patient tidligere har oplevet muskelproblemer i
forbindelse med behandling med et fibrat eller et statin, bør behandling med et
statinholdigt lægemiddel (som f.eks. Vasitimb) kun igangsættes med forsigtighed. Hvis
CK-koncentrationen er betydeligt forhøjet ved baseline (>5 × den øvre normalgrænse), bør
behandling ikke iværksættes.
Under behandlingen
Hvis der opstår muskelsmerter, svaghed eller kramper under behandling med Vasitimb, bør
patientens CK-koncentration måles. Hvis niveauet er betydeligt forhøjet (>5 × den øvre
normalgrænse), og anstrengende udfoldelse ikke har fundet sted, bør behandlingen
seponeres. Hvis muskelsymptomerne er alvorlige og giver daglig ubehag, selvom CK-
koncentrationen er <5 × den øvre normalgrænse, kan seponering overvejes. Hvis der af
nogen anden grund mistænkes myopati, bør behandlingen seponeres.
Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)
under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM kendetegnet ved
vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serumkreatinkinase, som begge vedvarer
på trods af seponering af statinbehandlingen (se pkt. 4.8).
Hvis symptomerne forsvinder, og CK-koncentrationen vender tilbage til det normale, kan
det overvejes at genintroducere Vasitimb eller introducere et andet statinholdigt
lægemiddel på laveste dosis og under tæt monitorering.
En højere hyppighed af myopati er set hos patienter, der er titreret til 80 mg simvastatin (se
pkt. 5.1). Periodiske målinger af CK anbefales, da de kan være nyttige til at identificere
subkliniske tilfælde af myopati. Der er imidlertid ingen garanti for, at monitorering af
denne art kan forhindre myopati.
57970_spc.docx
Side 6 af 36
Behandling med Vasitimb bør stoppes midlertidigt et par dage før større kirurgiske
indgreb, og hvis en større medicinsk eller kirurgisk hændelse indtræffer.
Måder at reducere risiko for myopati forårsaget af interaktioner med andre lægemidler (se
også pkt. 4.5)
Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges signifikant ved samtidig brug af Vasitimb og
potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol,
erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat), samt
ciclosporin, danazol og gemfibrozil. Anvendelse af disse lægemidler er kontraindiceret (se
pkt. 4.3).
Da Vasitimb indeholder simvastatin, øges risikoen for myopati og rhabdomyolyse også ved
samtidig brug af fibrater, lipidsænkende doser (≥1 g/dag) af niacin eller ved samtidig brug
af amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med visse doser af Vasitimb (se pkt.
4.2 og 4.5). Risikoen for myopati inkl. rhabdomyolyse kan øges ved samtidig
administration af Vasitimb og fusidinsyre. Hos patienter med HoFH kan risikoen være
forhøjet ved samtidig anvendelse af lomitapid og Vasitimb (se pkt. 4.5).
På grund af CYP3A4-hæmningen er brug af Vasitimb sammen med itraconazol,
ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir),
boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon og
lægemidler, der indeholder cobicistat, kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis behandling
med potente CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller mere) er
uundgåelig, skal brugen af Vasitimb stoppes (og anvendelse af et alternativt statin
overvejes) under denne behandling. Derudover skal der udvises forsigtighed, når Vasitimb
gives samtidig med visse andre mindre potente CYP3A4-hæmmere: fluconazol, verapamil,
diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig indtagelse af Vasitimb og grapefrugtjuice skal
undgås.
Vasitimb må ikke administreres sammen med systemiske formuleringer af fusidinsyre eller
inden for 7 dage efter seponering af fusidinsyre. Hos patienter, hvor anvendelse af
systemisk fusidinsyre anses for at være essentiel, skal statinbehandlingen seponeres under
hele behandlingen med fusidinsyre. Der har været rapporteret om rhabdomyolyse
(herunder enkelte dødsfald) hos patienter, der har fået fusidinsyre og statiner i kombination
(se pkt. 4.5). Patienterne skal rådes til straks at søge lægehjælp, hvis de oplever symptomer
på muskelsvækkelse, -smerter eller -ømhed.
Statinbehandling kan genetableres syv dage efter den sidste dosis fusidinsyre.
I ganske særlige tilfælde, hvor der er behov for forlænget systemisk behandling med
fusidinsyre, f.eks. til behandling af svære infektioner, skal der tages stilling til behovet for
samtidig administration af Vasitimb og fusidinsyre i de konkrete tilfælde og under tæt
lægeligt opsyn.
Samtidig brug af Vasitimb i højere doser end 10/20 mg/dag og lipidsænkende doser
(≥1 g/dag) af niacin skal undgås, med mindre de kliniske fordele skønnes at opveje den
øgede risiko for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).
57970_spc.docx
Side 7 af 36
Sjældne tilfælde af myopati/rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig
administration af HMG-CoA reduktasehæmmere og lipidmodificerende doser (≥1 g/dag)
af niacin (nicotinsyre), som hver især kan forårsage myopati, hvis de gives alene.
I et klinisk studie (median opfølgning 3,9 år) med patienter med høj risiko for
kardiovaskulær sygdom og med velkontrollerede LDL-C-niveauer på simvastatin
40 mg/dag med eller uden ezetimib 10 mg, var der ingen gradvist stigende fordele ud fra
de kardiovaskulære resultater ved tillæg af lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin
(nicotinsyre). Læger, som overvejer kombinationsterapi med simvastatin og
lipidmodificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) eller lægemidler, der
indeholder niacin, bør derfor grundigt afveje fordele og risici og bør omhyggeligt
monitorere patienterne for tegn og symptomer på muskelsmerter, -ømhed eller -svaghed
især i de initiale måneder af behandlingen, og når dosis af hvert lægemiddel øges.
Desuden var incidensen af myopati i dette studie ca. 0,24 % hos kinesiske patienter på
simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24 % hos
kinesiske patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg givet
sammen med nicotinsyre/laropiprant 2.000 mg/40 mg med modificeret udløsning. Da den
eneste asiatiske population i dette studie var kinesisk, og fordi incidensen af myopati er
højere hos kinesiske end ikke-kinesiske patienter, frarådes samtidig administration af
Vasitimb og lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (nicotinsyre) hos asiatiske
patienter.
Acipimox er strukturmæssigt relateret til niacin. Selvom acipimox ikke er blevet
undersøgt, kan risikoen for muskelrelateret toksisk virkning være den samme som for
niacin.
Samtidig brug af Vasitimb i højere doser end 10/20 mg/dag og amiodaron, amlodipin,
verapamil eller diltiazem skal undgås. Hos patienter med HoFH frarådes samtidig brug af
Vasitimb i doser højere end 10/40 mg daglig og lomitapid (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).
Patienter, der tager anden medicin med moderat hæmmende virkning på CYP3A4 i
terapeutiske doser samtidig med Vasitimb, især i højere doser, kan have en øget risiko for
myopati. Når Vasitimb administreres sammen med en moderat CYP3A4-hæmmer
(lægemidler der øger AUC ca. 2-5 gange), kan dosisjustering være nødvendig. For visse
moderate CYP3A4-hæmmere, f.eks. diltiazem, anbefales en maksimumdosis på 10/20 mg
Vasitimb (se pkt. 4.2).
Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af Vasitimb og fibrater er ikke
undersøgt. Der er øget risiko for myopati, når simvastatin anvendes sammen med fibrater
(især gemfibrozil). Derfor er samtidig brug af Vasitimb og gemfibrozil kontraindiceret (se
pkt. 4.3) og samtidig anvendelse af andre fibrater anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Leverenzymer
I kontrollerede co-administrationsstudier med patienter, der fik ezetimib og simvastatin, er
der set efterfølgende stigninger (≥3 × den øvre normalgrænse) i transaminaserne (se pkt.
4.8).
I IMPROVE-IT-studiet blev 18.144 patienter med koronar hjertesygdom og AKS-
hændelse i anamnesen randomiseret til at få Vasitimb 10/40 mg daglig (n=9.067) eller
simvastatin 40 mg daglig (n=9.077). I en median opfølgningsperiode på 6,0 år var
57970_spc.docx
Side 8 af 36
incidensen af vedvarende transaminasestigninger (≥3 × ULN) 2,5 % for
ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se pkt. 4.8).
I et kontrolleret klinisk studie, hvor over 9.000 patienter med kronisk nyresygdom blev
randomiseret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller placebo (n=4.620)
(gennemsnitlig opfølgning 4,9 år), var incidensen for vedvarende transaminasestigning (>3
× ULN) 0,7 % for ezetimib/simvastatin og 0,6% for placebo (se pkt. 4.8).
Det anbefales, at udføre leverfunktionsprøver på alle patienter, før behandling med
Vasitimb påbegyndes, og derefter når det er klinisk indiceret. Patienter titreret til 10/80 mg
dosis bør yderligere have udført leverfunktionsprøve før titreringen, 3 måneder efter
titreringen op til 10/80 mg, og periodisk derefter (f.eks. halvårligt) det første år, der
behandles. Særlig opmærksomhed skal udvises over for patienter, som udvikler forhøjede
serumtransaminase-koncentrationer, og hos disse patienter bør transaminase-målinger
gentages med det samme og derefter foretages hyppigere. Hvis transaminase-
koncentrationerne viser tegn på progression, specielt hvis de stiger til 3 gange den øvre
normale grænseværdi, og forhøjelserne er vedvarende, bør behandlingen seponeres.
Bemærk at ALAT kan dannes i musklerne, derfor kan ALAT, hvis det stiger samtidig med
CK, indikere myopati (se ovenfor ”Myopati/rhabdomyolyse”).
Efter markedsføring er der rapporteret om letal og ikke-letal nedsat leverfunktion hos
patienter, der tager statiner, herunder simvastatin. Hvis der opstår alvorlig leverskade med
kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot under behandling med
Vasitimb, skal behandlingen straks afbrydes. Hvis anden ætiologi ikke findes, må
behandling med Vasitimb ikke genoptages.
Vasitimb bør anvendes med forsigtighed hos patienter, som indtager store mængder
alkohol.
Nedsat leverfunktion
Vasitimb anbefales ikke til patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion, da
effekten af den øgede ezetimib-eksponering ikke kendes (se pkt. 5.2).
Diabetes mellitus
Der er visse tegn på at statiner, som klasse, øger blodsukkeret og hos nogle patienter, som
har høj risiko for fremtidig diabetes, kan fremkalde hyperglykæmi i en grad, som kræver
formel diabetesbehandling. Denne risiko opvejes dog af reduktionen af den vaskulære
risiko ved statiner, og bør ikke være en begrundelse for at seponere statinbehandling.
Patienter i risikogruppen (fasteglucose 5,6 til 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m
, forhøjede
triglycerider, hypertension) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til lokale
retningslinjer.
Pædiatrisk population
Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin hos patienter
i alderen 10-17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er blevet vurderet i et
kontrolleret klinisk studie hos unge drenge (Tanner Stage II eller derover) og hos piger
mindst ét år efter menarche.
I dette begrænsede, kontrollerede studie var der generelt ingen påviselig virkning på vækst
eller kønsmodenhed hos unge drenge eller piger eller på længden af menstruationscyklus
57970_spc.docx
Side 9 af 36
hos piger. Ezetimibs virkning på vækst og kønsmodenhed i en behandlingsperiode på
>33 uger er dog ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og 4.8).
Sikkerhed og virkning ved samtidig administration af ezetimib og simvastatin i doser på
over 40 mg er ikke undersøgt hos patienter i alderen 10-17 år.
Ezetimib er ikke undersøgt hos patienter under 10 år eller hos piger før menarche (se pkt.
4.2 og 4.8).
Langtidsvirkningen af behandling med ezetimib hos patienter under 17 år til reduktion af
morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.
Fibrater
Sikkerhed og virkning af ezetimib administreret samtidig med fibrater er ikke fastlagt (se
ovenfor samt pkt. 4.3 og 4.5).
Antikoagulantia
Hvis Vasitimb føjes til warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller fluindion bør
International Normalised Ratio (INR) monitoreres hensigtsmæssigt (se pkt. 4.5).
Interstitiel lungesygdom
Der har med nogle statiner, herunder simvastatin, været rapporteret om tilfælde af
interstitiel lungesygdom, især ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). De første tegn kan være
dyspnø, tør hoste og generel helbredsforringelse (træthed, vægttab og feber). Hvis der er
mistanke om, at patienten har udviklet interstitiel lungesygdom, skal behandling med
Vasitimb seponeres.
Vasitimb indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactose-
intolerance, en særlig form af Lapp Lactase mangel eller glucose-galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Farmakodynamiske interaktioner
Interaktioner med lipidsænkende lægemidler, der kan forårsage myopati, når de gives
alene.
Risikoen for myopati, inklusive rhabdomyolyse, er øget ved samtidig brug af simvastatin
og fibrater. Derudover er der en farmakokinetisk interaktion mellem simvastatin og
gemfibrozil, hvilket forårsager øget plasmakoncentration af simvastatin (se nedenfor
"Farmakokinetiske interaktioner" samt pkt. 4.3 og 4.4). Sjældne tilfælde af myopati/
rhabdomyolyse er blevet associeret med samtidig brug af simvastatin og lipid-
modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).
Fibrater kan øge udskillelsen af kolesterol i galden, hvilket kan føre til cholelithiasis. I et
præklinisk studie med hunde, øgede ezetimib kolesterolindholdet i galden (se pkt. 5.3).
Selvom relevansen af dette prækliniske resultat for mennesker ikke kendes, anbefales
samtidig anvendelse af Vasitimb og fibrater ikke (se pkt. 4.4).
Farmakokinetiske interaktioner
Rekommandationer for samtidig brug af interagerende stoffer er sammenfattet i
nedenstående tabel (yderligere information findes i teksten; se også pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).
57970_spc.docx
Side 10 af 36
Interaktioner associeret med øget risiko for myopati/rhabdomyolyse
Interagerende stoffer
Rekommandationer
Potente CYP3A4-hæmmere, f.eks.
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Erythromycin
Clarithromycin
Telithromycin
HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir)
Boceprevir
Telapravir
Nefazodon
Cobicistat
Ciclosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindiceret sammen med
Vasitimb
Andre fibrater
Fusidinsyre
Anbefales ikke sammen med Vasitimb
Niacin (nicotinsyre) (≥1 g/dag)
Frarådes sammen med Vasitimb til
asiatiske patienter
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin (
1 g/dag)
Overskrid ikke 10/20 mg Vasitimb pr.
Lomitapid
Overstig ikke 10/40 mg Vasitimb daglig
til patienter med HoFH.
Grapefrugtjuice
Undgå grapefrugt juice sammen med
Vasitimb
Effekt af anden medicin på ezetimib/simvastatin
Ezetimib/simvastatin
Niacin: I et studie med 15 raske forsøgspersoner resulterede samtidig administration af
Vasitimb (10/20 mg daglig i 7 dage) og Niaspan tabletter med modificeret udløsning
(1.000 mg i 2 dage og 2.000 mg i 5 dage efterfulgt af en morgenmad med lavt fedtindhold)
i en lille stigning i de gennemsnitlige AUCer for niacin (22 %) og nicotinurinsyre (19 %). I
det samme studie steg de gennemsnitlige AUCer let for ezetimib (9 %), total ezetimib
(26 %), simvastatin (20 %) og simvastatinsyre (35 %) ved samtidig administration af
Niaspan (se pkt. 4.2 og 4.4).
Interaktionsstudier med højere doser af simvastatin er ikke blevet undersøgt.
57970_spc.docx
Side 11 af 36
Ezetimib
Antacida: Samtidig administration af antacida nedsatte absorptionshastigheden af ezetimib,
men påvirkede ikke biotilgængeligheden af ezetimib. Denne nedsatte absorptionshastighed
vurderes ikke at være klinisk signifikant.
Cholestyramin: Samtidig behandling med cholestyramin nedsatte middelområdet under
kurven (AUC) af total-ezetimib (ezetimib + ezetimibglucuronid) med ca. 55 %. Den
trinvise lavdensitetslipoprotein kolesterol (LDL-C) reduktion opnået ved tillæg af Vasitimb
til cholestyramin kan mindskes ved denne interaktion (se pkt. 4.2).
Ciclosporin: I et studie med otte nyretransplanterede patienter, med en kreatininclearance
på >50 ml/min ved en stabil ciclosporin-dosis, gav en enkelt 10 mg dosis ezetimib en
stigning på 3,4 gange (strækkende sig over 2,3 til 7,9 gange) i det gennemsnitlige AUC af
total ezetimib sammenlignet med en rask kontrolgruppe i et andet studie (n=17), der kun
fik ezetimib. I et andet studie viste en nyretransplanteret patient, der havde svært nedsat
nyrefunktion, og som fik ciclosporin samt flere andre lægemidler, en 12 gange højere
eksponering over for total-ezetimib sammenlignet med tilsvarende kontroller, der kun fik
ezetimib. I et cross-over studie over to perioder med tolv raske frivillige resulterede daglig
administration af 20 mg ezetimib i 8 dage sammen med en enkel 100 mg dosis ciclosporin
på dag 7 i en gennemsnitlig stigning på 15 % i ciclosporin AUC (strækkende sig fra 10 %
reduktion til 51 % stigning) sammenlignet med en enkelt 100 mg dosis ciclosporin alene.
Et kontrolleret studie af effekten af samtidigt administreret ezetimib på ciclosporin-
eksponering hos nyretransplanterede patienter er ikke udført. Samtidig administration af
Vasitimb og ciclosporin er kontraindiceret (se pkt. 4.3).
Fibrater: Samtidig behandling med fenofibrat og gemfibrozil øgede koncentrationen af
total-ezetimib henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 gange. Selvom disse øgninger ikke vurderes at
være klinisk signifikante er co-administration af Vasitimb og gemfibrozil kontraindiceret,
og det anbefales ikke sammen med andre fibrater (se pkt. 4.3 og 4.4).
Simvastatin
Simvastatin er et cytochrom P4503A4 substrat. Potente cytochrom P4503A4-hæmmere
øger, under behandling med simvastatin, risikoen for myopati og rhabdomyolyse ved at
øge koncentrationen af HMG-CoA reduktasehæmmende aktivitet i plasma. Sådanne
hæmmere omfatter itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin,
clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir,
telapravir, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat. Samtidig administration af
itraconazol resulterede i en mere end 10 gange større eksponering over for simvastatinsyre
(den aktive β-hydroxysyre metabolit). Telithromycin forårsagede en 11 gange større
eksponering over for simvastatinsyre.
Samtidig administration af itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, HIV-
proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir), boceprevir, telapravir, erythromycin, clarithromycin,
telithromycin, nefazodon og lægemidler, der indeholder cobicistat, er kontraindiceret tillige
med gemfibrozil, ciclosporin og danazol (se pkt. 4.3). Hvis behandling med potente
CYP3A4-hæmmere (lægemidler der øger AUC ca. 5 gange eller mere) ikke kan undgås,
skal Vasitimb behandlingen seponeres under denne behandling (og anvendelse af et
alternativt statin overvejes). Der skal udvises forsigtighed, når Vasitimb kombineres med
57970_spc.docx
Side 12 af 36
andre mindre potente CYP3A4-hæmmere, som fluconazol, verapamil eller diltiazem (se
pkt. 4.2 og 4.4).
Fluconazol: Sjældne tilfælde af rhabdomyolyse associeret med samtidig administration af
simvastatin og fluconazol er blevet indberettet (se pkt. 4.4).
Ciclosporin: Risikoen for myopati/rhabdomyolyse øges ved samtidig indgift af ciclosporin
og Vasitimb; derfor er anvendelse sammen med ciclosporin kontraindiceret (se pkt. 4.3 og
4.4). Selvom mekanismen ikke er forstået fuldt ud, har ciclosporin vist at øge AUC for
HMG-CoA reduktasehæmmere. Øgningen i AUC for simvastatinsyre er formodentlig
delvis på grund af hæmning af CYP3A4 og/eller OATP1B1.
Danazol: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse forøges ved samtidig administration af
danazol og Vasitimb; derfor er anvendelse sammen med danazol kontraindiceret (se pkt.
4.3 og 4.4).
Gemfibrozil: Gemfibrozil øger AUC for simvastatinsyre 1,9 gange, muligvis på grund af
hæmning af glucoronideringen og/eller OATP1B1 (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig
administration af gemfibrozil er kontraindiceret.
Fusidinsyre: Risikoen for myopati, herunder rhabdomyolyse, kan øges ved samtidig
administration af systemisk fusidinsyre og statiner. Samtidig administration af denne
kombination kan medføre øget plasmakoncentration af begge lægemidler. Mekanismen for
denne interaktion (hvorvidt den er farmakodynamisk, farmakokinetisk eller begge) er
endnu ikke kendt. Der har været rapporteret om rhabdomyolyse (herunder enkelte
dødsfald) hos patienter, der har fået denne kombination.
Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal behandlingen med Vasitimb seponeres
under hele behandlingen med fusidinsyre (se pkt. 4.4).
Amiodaron: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse er øget ved brug af amiodaron
samtidig med simvastatin (se pkt. 4.4). I et klinisk studie blev der rapporteret om myopati
hos 6 % af de patienter, der både fik 80 mg simvastatin og amiodaron. Derfor bør dosis af
Vasitimb ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt får amiodaron.
Calciumkanalblokkere
Verapamil: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af
verapamil og simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie
resulterede samtidig administration af simvastatin og verapamil i en øgning af
eksponeringen over for simvastatinsyre på 2,3 gange. Dette er formodentlig delvist på
grund af hæmning af CYP3A4. Derfor bør Vasitimb dosis hos patienter, der samtidig
behandles med verapamil, ikke overstige 10/20 mg daglig.
Diltiazem: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse øges ved samtidig administration af
diltiazem og simvastatin 80 mg (se pkt. 4.4). I et farmakokinetisk studie resulterede
samtidig administration af simvastatin og diltiazem i en øgning af eksponeringen over for
simvastatinsyre på 2,7 gange. Dette er formodentlig på grund af hæmning af CYP3A4.
Vasitimb-dosis hos patienter, der samtidig behandles med diltiazem, bør ikke overstige
10/20 mg daglig.
57970_spc.docx
Side 13 af 36
Amlodipin: Patienter der behandles med amlodipin samtidigt med simvastatin, har en øget
risiko for myopati. I et farmakokinetisk studie forårsagede samtidig administration af
amlodipin en forøgelse på 1,6 gange i optagelsen af simvastatinsyre. Derfor bør dosis af
Vasitimb ikke overstige 10/20 mg daglig hos patienter, der samtidigt får behandling med
amlodipin.
Lomitapid: Risikoen for myopati og rhabdomyolyse kan være forhøjet ved samtidig
administration af lomitapid og simvastatin (se pkt. 4.3 og 4.4). Hos patienter med HoFH
må Vasitimb dosis derfor ikke overstige 10/40 mg daglig for patienter, der samtidigt får
lomitapid.
Moderate hæmmere af CYP3A4: Patienter, der tager andre lægemidler med moderat
hæmmende virkning på CYP3A4 samtidig med Vasitimb, især højere doser, kan have øget
risiko for myopati (se pkt. 4.4).
Hæmmere af transportproteinet OATP1B1: Simvastatinsyre er et substrat af
transportproteinet OATP1B1. Samtidig administration af lægemidler, som hæmmer
transportproteinet OATP1B1, kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af
simvastatinsyre og øget risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4).
Grapefrugtjuice: Grapefrugtjuice hæmmer cytochrom P450 3A4. Samtidigt indtag af store
mængder (over 1 liter daglig) grapefrugtjuice og simvastatin resulterede i en øgning af
eksponeringen af simvastatinsyre på 7 gange. Indtag af 240 ml grapefrugtjuice om
morgenen og simvastatin om aftenen resulterede i en 1,9 gange større eksponering. Indtag
af grapefrugtjuice under behandling med Vasitimb bør derfor undgås.
Colchicin: Der er rapporteret om myopati og rhabdomyolyse ved samtidig brug af
colchicin og simvastatin hos patienter med nedsat nyrefunktion. Tæt klinisk monitorering
af de patienter, der tager denne kombination, tilrådes.
Rifampicin: Da rifampicin er en potent CYP3A4-inducer, kan patienter, der er i
langtidsbehandling med rifampicin (f.eks. behandling af tuberkulose) opleve manglende
virkning af simvastatin. I et farmakokinetisk studie med raske frivillige var arealet under
plasmakoncentrationskurven (AUC) for simvastatinsyre faldet med 93 % ved samtidig
brug af rifampicin.
Niacin: Der er set tilfælde af myopati/rhabdomyolyse, når simvastatin er blevet
administreret sammen med lipid-modificerende doser (≥1 g/dag) af niacin (se pkt. 4.4).
Vasitimbs effekt på andre lægemidlers farmakokinetik:
Ezetimib
I prækliniske studier er ezetimib ikke vist at inducere cytochrom P450 lægemiddel-
metaboliserende enzymer. Der er ikke blevet observeret nogen klinisk signifikante
farmakokinetiske interaktioner mellem ezetimib og lægemidler, som vides at blive
metaboliseret af cytochrom P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 og 3A4, heller ikke N-
acetyltransferase.
Antikoagulantia: Samtidig administration af ezetimib (10 mg en gang daglig) havde ingen
signifikant effekt på biotilgængeligheden af warfarin og protrombintiden i et studie med
57970_spc.docx
Side 14 af 36
tolv raske voksne mænd. Efter markedsføring er der imidlertid rapporteret om øget INR
hos patienter, hvor warfarin eller fluindion blev tilføjet til ezetimib. Hvis Vasitimb føjes til
warfarin, en anden coumarin antikoagulant eller fluindion bør INR monitoreres
hensigtsmæssigt (se pkt. 4.4).
Simvastatin
Simvastatin har ikke en hæmmende effekt på cytochrom P450 3A4. Derfor forventes det
ikke, at simvastatin påvirker plasmakoncentrationerne af stoffer, der metaboliseres via
cytochrom P450 3A4.
Orale antikoagulantia: I to kliniske studier, et med raske frivillige og et med patienter med
hyperkolesterolæmi, forstærkede 20-40 mg simvastatin effekten af coumarin
antikoagulantia i mindre grad. Protrombintiden, angivet i INR, steg fra baseline på 1,7 til
1,8 og fra 2,6 til 3,4 i hhv. studiet med raske frivillige og studiet med patienter. Der er
rapporteret meget sjældne tilfælde af forhøjet INR. Hos patienter, der tager coumarin
antikoagulantia, bør protrombintiden bestemmes, før behandlingen med Vasitimb indledes
og ofte under opstart af behandlingen for at sikre, at der ikke sker nogen signifikant
ændring i protrombintiden. Når der er vist en stabil protrombintid, kan protrombintiden
herefter måles med de intervaller, der almindeligvis bruges til patienter, der behandles med
coumarin antikoagulantia. Hvis dosis af Vasitimb ændres eller behandlingen seponeres,
skal samme procedure gentages. Simvastatin-behandling er ikke blevet associeret med
blødning eller ændringer i protrombintiden hos patienter, der ikke er i behandling med
antikoagulantia.
Pædiatrisk population
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Ezetimib
Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af ezetimib på fertilitet hos
mennesker. Ezetimib havde ingen virkning på fertiliteten hos han- eller hunrotter (se
pkt. 5.3).
Simvastatin
Der foreligger ingen data fra kliniske studier om indvirkningen af simvastatin på fertilitet
hos mennesker. Simvastatin havde ingen virkning på fertiliteten hos han- og hunrotter (se
pkt. 5.3).
Graviditet
Aterosclerose er en kronisk proces, og normalt vil seponering af lipidsænkende lægemidler
under graviditet ikke have nogen særlig virkning på langtidsrisici forbundet med primær
hyperkolesterolæmi.
Ezetimib/Simvastatin
Vasitimb er kontraindiceret under graviditet. Der er ikke tilgængelige kliniske data på brug
af Vasitimb under graviditet. Dyrestudier på kombinationsbehandling har vist
reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).
57970_spc.docx
Side 15 af 36
Simvastatin
Sikkerheden af simvastatin hos gravide kvinder er ikke fastlagt. Der er ikke udført
kontrollerede kliniske studier på gravide kvinder. Der er modtaget sjældne rapporter om
medfødte defekter efter intrauterin eksponering for HMG-CoA reduktasehæmmere. Dog
viste en analyse af ca. 200 prospektivt fulgte graviditeter, hvor der havde været
eksponering for simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA hæmmer i det første
trimester, at incidensen af medfødte anomalier var sammenlignelig med den, der ses i
resten af befolkningen. Dette antal graviditeter var statistisk set nok til at udelukke en
2,5 gange eller større øgning i medfødte anomalier end baggrundsincidensen.
Selvom der ikke er noget bevis for, at incidensen af medfødte anormaliteter hos børn af
patienter, der tager simvastatin eller en andet nært beslægtet HMG-CoA hæmmer, er højere
end den, der ses i resten af befolkningen, kan simvastatinbehandling af moderen reducere
fostrets mevalonatniveau, som er en prækursor for biosyntesen af kolesterol. Derfor må
Vasitimb ikke bruges til gravide kvinder, kvinder der ønsker at blive gravide eller
mistænker graviditet. Behandling med Vasitimb skal stoppes under graviditet, eller indtil
det er vist, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).
Ezetimib
Der findes ingen kliniske data om brug af ezetimib under graviditet.
Amning
Vasitimb er kontraindiceret under amning. Studier med rotter har vist, at ezetimib udskilles
i mælken. Det er ukendt, om de aktive stoffer i Vasitimb udskilles i menneskets
modermælk (se pkt. 4.3).
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøjer eller betjene
maskiner. Dog skal det bemærkes, at der har været rapporter om svimmelhed.
4.8
Bivirkninger
Meget almindelig (
1/10)
Almindelig (
1/100 till <1/10)
Ikke almindlig (
1/1.000 til <1/100)
Sjælden (
1/10.000 til <1/1.000)
Meget sjælden (<1/10.000)
Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)
Ezetimib/simvastatin (eller samtidig administration af ezetimib og simvastatin svarende til
Ezetimib/simvastatin) er evalueret med henblik på sikkerhed hos ca. 12.000 patienter i
kliniske studier.
Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin
(n=2.404) og med højere incidens end placebo (=1.340).
57970_spc.docx
Side 16 af 36
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end placebo
Systemorganklasse
Bivirkninger
Frekvens
Undersøgelser
Øget ALAT og/eller ASAT; øget CK i
blodet
Almindelig
Øget bilirubin i blodet; øget urinsyre i
blodet; stigning i gamma-
glutamyltransferase; øget INR-værdi;
tilstedeværelse af protein i urinen; vægttab
Ikke almindelig
Nervesystemet
Svimmelhed; hovedpine
Ikke almindelig
Mave-tarm-kanalen
Abdominalsmerter; abdominalgener; øvre
abdominalsmerter; dyspepsi; flatulens;
kvalme; opkastning
Ikke almindelig
Hud og subkutane
væv
Pruritus, udslæt
Ikke almindelig
Knogler, led,
muskler og bindevæv
Artralgi; muskelkramper; muskelsvaghed;
gener i knogler, led og muskler;
nakkesmerter; smerter i ekstremiteterne
Ikke almindelig
Almene symptomer
og reaktioner på
administrationsstede
t
Asteni; træthed; utilpashed; perifere ødemer
Ikke almindelig
Psykiske
forstyrrelser
Søvnproblemer
Ikke almindelig
Følgende bivirkninger sås hos patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin
(n=9.595) og med højere incidens end statiner, når disse blev administreret alene
(n=8.883).
Bivirkninger med ezetimib/simvastatin og med højere incidens end statiner
Systemorganklasse
Bivirkninger
Frekvens
Undersøgelser
Øget ALAT og/eller ASAT
Almindelig
Øget bilirubin i blodet; øget CK i blodet;
stigning i gamma-glutamyltransferase
Ikke almindelig
Nervesystemet
Hovedpine; paræstesi
Ikke almindelig
Mave-tarmkanalen
Abdominal distension; diarré; tør mund;
dyspepsi; flatulens; gastroøsofageal refluks;
opkastning
Ikke almindelig
Hud og subkutane
væv
Pruritus; udslæt; urticaria
Ikke almindelig
Knogler, led,
muskler og bindevæv
Myalgi
Almindelig
Artralgi; rygsmerter; muskelkramper;
muskelsvaghed; smerter i knogler, led og
muskler; smerter i ekstremiteterne
Ikke almindelig
Almene symptomer
og reaktioner på
administrationsstede
t
Asteni; brystsmerter; træthed; perifere
ødemer
Ikke almindelig
57970_spc.docx
Side 17 af 36
Psykiske
forstyrrelser
Insomni
Ikke almindelig
Pædiatrisk population
I et studie med unge (i alderen 10-17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
(n=248) blev der hos 3 % (4 patienter) af ezetimib/simvastatin-patienterne set stigninger i
ALAT og/eller ASAT (≥3 × den øvre normalgrænse, gentagende) sammenlignet med 2 %
(2 patienter) i den gruppe, der fik simvastatin monoterapi; disse tal var henholdsvis 2 %
(2 patienter) og 0 % mht. stigning i CPK (≥10 × den øvre normalgrænse). Der blev ikke
rapporteret om tilfælde af myopati.
Dette studie var ikke egnet til sammenligning af sjældne bivirkninger.
Patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen
I IMPROVE-IT-studiet (se pkt. 5.1) med 18.144 patienter, der blev behandlet med enten
Ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9.067; hvoraf 6 % blev optitreret til ezetimib/sim-
vastatin 10/80 mg) eller simvastatin 40 mg (n=9.077; hvoraf 27 % blev optitreret til
simvastatin 80 mg), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i en median opfølgnings-
periode på 6,0 år. Seponeringshyppigheden på grund af bivirkninger var 10,6 % for
patienter, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin, og 10,1 % for patienter, der blev
behandlet med simvastatin. Incidensen af myopati var 0,2 % for ezetimib/simvastatin og
0,1 % for simvastatin, hvor myopati blev defineret som uforklarlig muskelsvaghed eller –
smerte med serum-CK ≥10 gange ULN eller to på hinanden følgende observationer af CK
≥5 og <10 gange ULN. Incidensen af rhabdomyolyse var 0,1 % for ezetimib/simvastatin
og 0,2 % for simvastatin, hvor rhabdomyolyse blev defineret som uforklarlig muskel-
svaghed eller –smerte med serum-CK ≥10 gange ULN med tegn på nyreskade, ≥5 gange
ULN og <10 gange ULN ved to på hinanden følgende lejligheder med tegn på nyreskade
eller CK ≥10.000 IE/l uden tegn på nyreskade. Incidensen af vedvarende transaminase-
stigninger (≥3 × ULN) var 2,5 % for ezetimib/simvastatin og 2,3 % for simvastatin (se
pkt. 4.4). Galdeblærerelaterede bivirkninger blev rapporteret hos 3,1 % versus 3,5 % af
patienterne, som blev allokeret til hhv. ezetimib/simvastatin og simvastatin. Incidensen af
hospitalsindlæggelser pga. kolecystektomi var 1,5 % i begge behandlingsgrupper. Cancer
(defineret som en hvilken som helst ny malignitet) blev diagnosticeret i løbet af studiet hos
hhv. 9,4 % versus 9,5 %.
Patienter med kronisk nyresygdom
I SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) (se pkt. 5.1), hvor over
9.000 patienter blev behandlet med ezetimib/simvastatin 10/20 mg daglig (n=4.650) eller
placebo (n=4.620), var sikkerhedsprofilerne sammenlignelige i den mediane follow-up
periode på 4,9 år. I dette studie blev kun alvorlige bivirkninger samt seponering pga.
enhver bivirkninger registreret. Seponeringsraterne pga. bivirkninger var sammenlignelige
(10,4 % hos patienter, der fik ezetimib/simvastatin, 9,8 % hos patienter, der fik placebo).
Incidensen af myopati/rhabdomyolyse var 0,2 % hos de patienter, der fik ezetimib/sim-
vastatin og 0,1 % hos de patienter, der fik placebo. Vedvarende transaminasestigninger (>3
× ULN) forekom hos 0,7 % af de patienter, der fik ezetimib/simvastatin og hos 0,6 % af de
patienter, der fik placebo (se pkt. 4.4). I dette studie var der ingen statistisk signifikante
stigninger i incidensen af præ-specificerede bivirkninger, herunder cancer (9,4 % for
ezetimib/simvastatin, 9,5 % for placebo), hepatitis, kolecystektomi eller galdestens- eller
pankreatitkomplikationer.
Laboratorieværdier
57970_spc.docx
Side 18 af 36
I co-administrationsstudier var incidensen af klinisk signifikante stigninger i transaminaser
(ALAT og/eller ASAT ≥3 × den øvre normalgrænse, på hinanden følgende) 1,7 % for
patienter behandlet med ezetimib/simvastatin. Disse stigninger var generelt
asymptomatiske, ikke relaterede til cholestase, og vendte tilbage til baseline efter
behandlingen blev seponeret eller ved fortsat behandling (se pkt. 4.4).
Klinisk signifikante stigninger i CK (≥10 × den øvre normalgrænse) blev set hos 0,2 % af
patienterne, der blev behandlet med ezetimib/simvastatin.
Efter markedsføring
Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret efter markedsføring med
ezetimib/simvastatin eller under kliniske studier eller efter markedsføringen for de
individuelle komponenter.
Blod og lymfesystem:
Thrombocytopeni; anæmi.
Nervesystemet:
Perifer neuropati; hukommelsessvækkelse.
Luftveje, thorax og mediastinum:
Hoste; dyspnø, interstitiel lungesygdom (se pkt. 4.4).
Mave-tarm-kanalen:
Obstipation; pancreatit; gastrit.
Hud og subkutane væv:
Alopeci; erythema multiforme; overfølsomhedsreaktioner, inklusive udslæt; urticaria;
anafylaksi; angioødem.
Knogler, led, muskler og bindevæv:
Muskelkramper; myopati* (inklusive myositis); rhabdomyolyse med eller uden akut
nyresvigt (se pkt. 4.4); tendinopati, undertiden kompliceret af ruptur; immunmedieret
nekrotiserende myopati (IMNM) (hyppighed ikke kendt)**.
I et klinisk studie var myopati almindeligt forekommende hos patienter, der var blevet
behandlet med simvastatin 80 mg/dag sammenlignet med patienter, der havde fået
20 mg/dag (1,0 % versus 0,02%) (se pkt. 4.4 og 4.5).
** Der er i meget sjældne tilfælde beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati
(IMNM), en autoimmun myopati, under eller efter behandling med visse statiner.
IMNM er klinisk kendetegnet ved: vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet
serumkreatinkinase, som begge vedvarer på trods af seponering af statinbehandlingen;
muskelbiopsi, der viser nekrotiserende myopati uden signifikant inflammation;
forbedring med immunsupprimerende midler (se pkt. 4.4).
Metabolisme og ernæring:
Nedsat appetit.
Vaskulære sygdomme:
Hedeture; hypertension.
57970_spc.docx
Side 19 af 36
57970_spc.docx
Side 20 af 36
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:
Smerte.
Lever og galdeveje:
Hepatitis/gulsot; letal og ikke-letal leverinsufficiens; cholelithiasis; cholecystitis.
Det reproduktive system og mammae:
Erektil dysfunktion
Psykiske forstyrrelser:
Depression, søvnløshed.
Der er i sjældne tilfælde rapporteret om et tilsyneladende hypersensitivitetssyndrom med
følgende karakteristika: Angioødem, lupuslignende syndrom, reumatisk polymyalgi,
dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopeni, eosinofili, øget sedimenteringshastighed af
de røde blodlegemer, artritis og artralgi, urticaria, fotosensibilitet, pyreksi, rødmen, dyspnø
og utilpashed.
Laboratorieværdier:
Øget alkalisk phosphatase; unormale leverfunktionsprøver.
Stigninger i HbA1c og blodglucoseniveauer ved faste er blevet rapporteret med statiner,
herunder simvastatin.
Efter markedsføring har der været sjældne rapporter om kognitiv svækkelse (f.eks.
hukommelsestab, glemsomhed, amnesi, svækket hukommelse, konfusion) associeret med
brug af statin, herunder simvastatin. Den kognitive svækkelse har generelt været ikke-
alvorlig og reversibel ved seponering af statin, med variable tidspunkter for indtræden af
symptomer (fra 1 dag til år) og resolution af symptomer (gennemsnitligt 3 uger).
Følgende yderligere bivirkninger er rapporteret med nogle statiner:
Søvnforstyrrelser herunder mareridt
Seksuel dysfunktion
Diabetes mellitus: Hyppigheden afhænger af tilstedeværelse eller fravær af
risikofaktorer (fasteglukose >5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m
, forhøjede triglycerider,
hypertension i anamnesen).
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
57970_spc.docx
Side 21 af 36
4.9
Overdosering
Ezetimib/simvastatin
I tilfælde af overdosering bør symptomatisk og understøttende behandling initieres.
Samtidig administration af ezetimib (1.000 mg/kg) og simvastatin (1.000 mg/kg) tåltes
godt i akutte, orale toksicitetsstudier i mus og rotter. Der blev ikke observeret kliniske tegn
på forgiftning hos disse dyr. Den estimerede orale LD
for begge arter var ezetimib
≥1.000 mg/kg/simvastatin ≥1.000 mg/kg.
Ezetimib
I kliniske studier blev administration af ezetimib 50 mg/dag i op til 14 dage til 15 raske
frivillige og 40 mg/dag til 18 patienter med primær hyperkolesterolæmi i op til 56 dage
generelt veltolereret. Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. De fleste har ikke
været associeret med bivirkninger. Rapporterede bivirkninger har ikke været alvorlige. Der
er ikke observeret toksicitet hos dyr efter orale enkeltdoser af ezetimib på 5.000 mg/kg til
rotter og mus og 3.000 mg/kg til hunde.
Simvastatin
Der er rapporteret enkelte tilfælde af overdosering. Den højeste indtagne dosis var 3,6 g.
Alle patienter kom sig uden følgesygdomme.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC kode: C 10 BA 02. HMG-CoA reduktasehæmmere i kombination med andre
lipidmodificerende midler.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Vasitimb (ezetimib/simvastatin) er et lipidsænkende lægemiddel, der selektivt hæmmer
den intestinale absorption af kolesterol og lignende plantesteroler og hæmmer den
endogene syntese af kolesterol.
Virkningsmekanisme
Ezetimib/Simvastatin
Plasmakolesterol stammer fra intestinal absorption og endogen syntese. Vasitimb
indeholder ezetimib og simvastatin, to lipidsænkende stoffer, som har komplementære
virkningsmekanismer. Vasitimb nedsætter forhøjet totalkolesterol (total-C), LDL-C,
apolipoprotein B (Apo B), triglycerider (TG) og non-højdensitets-lipoproteiner (non-HDL-
C) og øger højdensitets-lipoprotein kolesterol (HDL-C) gennem hæmning af både
kolesterolabsorption og -syntese.
Ezetimib
Ezetimib hæmmer den intestinale absorption af kolesterol. Ezetimib er aktivt efter oral
indtagelse og har en virkningsmekanisme, der er forskellig fra andre klasser af
kolesterolsænkende stoffer (f.eks. statiner, galdesyrebindende lægemidler [resiner],
57970_spc.docx
Side 22 af 36
fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære mål for ezetimib er
steroltransportøren Niemann-Pick Cl-lignende 1 (NPC1L1), som står for den intestinale
optagelse af kolesterol og fytosteroler.
Ezetimib virker i tyndtarmens børstesøm og hæmmer absorptionen af kolesterol, hvilket
medfører et fald i transporten af intestinalt kolesterol til leveren; statiner nedsætter
kolesterolsyntesen i leveren og sammenlagt giver disse to specifikke virkningsmekanismer
komplementær kolesterolreduktion. I et klinisk studie af 2 ugers varighed, med
18 hyperkolesterolæmiske patienter, hæmmede ezetimib den intestinale
kolesterolabsorption med 54 % sammenlignet med placebo.
Der er udført en række prækliniske studier med henblik på at fastsætte, hvor selektivt
ezetimib hæmmer kolesterolabsorptionen. Ezetimib hæmmede absorptionen af
C]-kolesterol uden at påvirke absorptionen af triglycerider, fedtsyrer, galdesyrer,
progesteron, ethinyløstradiol eller de fedtopløselige vitaminer A og D.
Simvastatin
Simvastatin, som er en inaktiv lakton, hydrolyseres i leveren efter oral indgivelse til den
tilsvarende aktive
-hydroxysyre, som har en potent virkning på hæmningen af HMG-CoA
reduktase (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reduktase). Dette enzym katalyserer
omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat, et tidligt og hastighedsbegrænsende trin i
biosyntesen af kolesterol.
Simvastatin har vist at reducere både normale og forhøjede LDL-C-koncentrationer. LDL
dannes af lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL) og er primært katabolyseret af høj-
affinitet LDL receptoren. Mekanismen, hvorved simvastatin nedsætter LDL, omfatter
muligvis både en reduktion af VLDL kolesterol (VLDL-C) koncentrationen og induktion
af LDL receptoren, hvilket fører til nedsat dannelse og øget katabolisering af LDL-C.
Apolipoprotein B koncentrationen falder også betydeligt under behandling med
simvastatin. Derudover øger simvastatin HDL-kolesterol moderat samt reducerer
plasmatriglyceridkoncentrationen. Som resultat af disse ændringer er koncentrationen af
totalkolesterol i forhold til HDL-C, og LDL-C i forhold til HDL-C reduceret.
Klinisk virkning og sikkerhed
I kontrollerede kliniske studier reducerede ezetimib/simvastatin signifikant total-C, LDL-
C, Apo-B, TG og non-HDL-C og øgede HDL-C hos patienter med hyperkolesterolæmi.
Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser
Ezetimib/simvastatin har vist sig at reducere antallet af større kardiovaskulære hændelser
hos patienter med koronar hjertesygdom og AKS-hændelse i anamnesen.
IMPROVE-IT-studiet (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy
International Trial) var et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt kontrolleret
multicenterstudie med 18.144 patienter, som blev inkluderet inden for 10 dage efter
hospitalsindlæggelse for akut koronarsyndrom (AKS; enten akut myokardieinfarkt [MI]
eller ustabil angina [UA]). Patienterne havde et LDL-C ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) på
tidspunktet for symptomdebut på AKS, hvis de ikke havde fået lipidsænkende behandling,
eller ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), hvis de havde fået lipidsænkende behandling. Alle
patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at få enten ezetimib/simvastatin 10/40 mg
(n=9.067) eller simvastatin 40 mg (n=9.077), og de blev fulgt i en medianperiode på 6,0 år.
57970_spc.docx
Side 23 af 36
Patienterne havde en gennemsnitsalder på 63,6 år; 76 % var mænd, 84 % var kaukasiere og
27 % var diabetikere. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi på tidspunktet for hændelsen, der
kvalificerede patienterne til studiet, var 80 mg/dl (2,1 mmol/l) for de patienter, der fik
lipidsænkende behandling (n=6.390) og 101 mg/dl (2,6 mmol/l) for de patienter, der ikke
tidligere havde fået lipidsænkende behandling (n=11.594). Forud for hospitalsindlæggelse
for den kvalificerende AKS-hændelse var 34 % af patienterne i statinbehandling. Efter et år
var det gennemsnitlige LDL-C for patienter, som fortsat var i behandling, 53,2 mg/dl
(1,4 mmol/l) for gruppen med ezetimib/simvastatin og 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) for gruppen
med simvastatin-monoterapi. Lipidværdierne blev generelt opnået for de patienter, som
forblev i studie behandling.
Det primære endepunkt bestod af kardiovaskulær død (CV-død), større koronare hændelser
(MCE; defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt, dokumenteret ustabil angina, som
krævede hospitalsindlæggelse eller enhver koronare revaskulariseringsprocedurer, som
fandt sted mindst 30 dage efter den randomiserede behandlingsallokering) og ikke-letal
apopleksi. Studiet påviste, at behandling med ezetimib/simvastatin gav en inkrementel
fordel med hensyn til at reducere det primære sammensatte endepunkt kardiovaskulær død,
MCE og ikke-letal apopleksi sammenlignet med simvastatin som monoterapi (relativ
risikoreduktion på 6,4 %, p=0,016). Det primære endepunkt forekom hos 2.572 ud af
9.067 patienter (7-års Kaplan-Meier [KM]-rate 32,72 %) i gruppen med
ezetimib/simvastatin og 2.742 ud af 9.077 patienter (7-års KM-rate 34,67 %) i gruppen
med simvastatin-monoterapi (se figur 1 og tabel 1). Den samlede mortalitet var uændret i
denne højrisikogruppe (se tabel 1).
Der var en overordnet fordel ved alle tilfælde af apopleksi. Der var dog en lille ikke-
signifikant stigning i hæmoragisk apopleksi i gruppen med ezetimib/simvastatin
sammenlignet med simvastatin-alene (se tabel 1). Risikoen for hæmoragisk apopleksi, når
ezetimib administreres sammen med højpotente statiner i langvarige outcome-studier, er
ikke undersøgt.
Behandlingseffekten af ezetimib/simvastatin var generelt overensstemmende med de
samlede resultater på tværs af mange undergrupper, inklusive køn, alder, race, diabetes
mellitus i anamnesen, lipidniveauer ved baseline, tidligere statinbehandling, tidligere
apopleksi og hypertension.
57970_spc.docx
Side 24 af 36
Figur 1: Effekt af ezetimib/simvastatin på det primære sammensatte endepunkt
kardiovaskulær død, større koronar hændelse eller ikke-letal apopleksi
Tabel 1
Større kardiovaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter i
IMPROVE-IT
Udfald
Ezetimibe/simvastatin
10/40 mg
(n=9067)
Simvastatin 40 mg
(n=9077)
Hazard
Ratio
(95 % CI)
p-værdi
K-M %
K-M %
Primært sammensat virkningsendepunkt
(CV-død, større
koronare hændelser
og ikke-letal
apopleksi)
2.572
32,72 %
2.742
34,67 %
0.936
(0,887;
0,988)
0,016
Sekundære sammensatte virkningsendepunkter
CHD-død, ikke-letalt
MI, akut koronar
revaskularisering
efter 30 dage
1.322
17,52 %
1.448
18,88 %
0,912
(0,847;
0,983)
0,016
MCE, ikke-letal
apopleksi, død (af
alle årsager)
3.089
38,65 %
3.246
40,25 %
0,948
(0,903;
0,996)
0,035
CV-død, ikke-letalt
MI, ustabil angina,
der kræver
hospitalsindlæggelse
, revaskularisering,
ikke-letal apopleksi
2.716
34,49 %
2.869
36,20 %
0,945
(0,897;
0,996)
0,035
57970_spc.docx
Side 25 af 36
Komponenter i det primære sammensatte endepunkt og udvalgte virkningsendepunkter
(første forekomst af specificeret hændelse når som helst)
Kardiovaskulær død
6,89 %
6,84 %
1,000
(0,887;
1,127)
0,997
Større koronar
hændelse:
Ikke-letalt MI
12,77 %
1.083
14,41 %
0,871
(0,798;
0950)
0,002
Ustabil angina, der
kræver
hospitalsindlæggelse
2,06 %
1,92 %
1,059
(0,846;
1,326)
0,618
Koronar
revaskularisering
efter 30 dage
1.690
21,84 %
1.793
23,36 %
0,947
(0,886;
1,012)
0,107
Ikke-letal apopleksi
3,49 %
4,24 %
0,802
(0,678;
0,949)
0,010
Alle tilfælde af MI
(letale og ikke-letale)
13,13 %
1.118
14,82 %
0,872
(0,800;
0,950)
0,002
Alle tilfælde af
apopleksi (letale og
ikke-letale)
4,16 %
4,77 %
0,857
(0,734;
1,001)
0,052
Ikke-hæmoragisk
apopleksi
3,48 %
4,23 %
0,793
(0,670;
0,939)
0,007
Hæmoragisk
apopleksi
0,77 %
0,59 %
1,377
(0,930;
2,040)
0,110
Død uanset årsag
1.215
15,36 %
1.231
15,28 %
0,989
(0,914;
1,070)
0,782
6 % blev optitreret til ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
27 % blev optitreret til simvastatin 80 mg.
Kaplan-Meier-estimat efter 7 år.
Inkluderer iskæmisk apopleksi eller apopleksi, hvor årsagen er uafklaret.
Primær hyperkolesterolæmi
I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 8 ugers varighed blev 240 patienter med
hyperkolesterolæmi, der allerede var i simvastatin-monoterapibehandling og ikke havde
nået deres National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C mål (2,6-4,1 mmol/l
[100-160 mg/dl], afhængigt af baseline-karakteristika) randomiseret til enten ezetimib
10 mg eller placebo i tillæg til deres igangværende simvastatinbehandling. Blandt de
simvastatinbehandlede patienter, der ikke havde nået deres LDL-C mål ved baseline
(~80 %), nåede signifikant flere af patienterne, der var randomiseret til ezetimib, deres
LDL-C mål ved studiets endepunkt sammenlignet med patienter randomiseret til placebo,
henholdsvis 76 % og 21,5 %.
57970_spc.docx
Side 26 af 36
De tilsvarende LDL-C reduktioner var signifikant forskellige (henholdsvis 27 % og 3 %)
for ezetimib hhv. placebo, der blev administreret samtidig med simvastatin. Ezetimib, i
tillæg til igangværende simvastatinbehandling, sænkede derudover signifikant total-C,
Apo B og TG sammenlignet med placebo, der blev administreret samtidig med
simvastatin.
I et dobbeltblindet multicentersstudie af 24 ugers varighed blev 214 patienter med type 2-
diabetes mellitus, behandlet med thiazolidinedioner (rosoglitazon eller pioglitazon) i
minimum 3 måneder og simvastatin 20 mg i minimum 6 uger og med en middel LDL-C på
2,4 mmol/l (93 mg/dl), randomiseret til enten at få 40 mg simvastatin eller co-admini-
strerede aktive stoffer svarende til ezetimib/simvastatin 10 /20 mg. Ezetimib/simvastatin
10 /20 mg var signifikant mere effektivt end fordobling af simvastatindosis til 40 mg til
yderligere at reducere LDL-C (hhv. -21 % og 0 %), total-C (hhv. -14 % og -1 %), Apo-B
(hhv. -14 % og -2 %) og non-HDL-C (hhv. -20 % og -2 %) ud over den reduktion, der var
set med simvastatin 20 mg. Resultater for HDL-C og TG afveg ikke signifikant mellem de
to grupper. Resultaterne var ikke påvirkede af typen af thiazolidinedionbehandling.
Virkningen af de forskellige doseringsstyrker for ezetimib/simvastatin (10/10 til
10/80 mg/dag) blev påvist i et dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie af
12 ugers varighed, som omfattede alle tilgængelige doser ezetimib/simvastatin og alle
relevante doser simvastatin. Når patienter, der fik alle doser ezetimib/simvastatin, blev
sammenlignet med de patienter, der fik alle doser simvastatin, sænkede ezetimib/simva-
statin signifikant total-C, LDL-C og TG (se tabel 2) samt Apo B (henholdsvis -42 % og
-29 %), non-HDL-C (henholdsvis -49 % og -34 %) og C reaktivt protein (henholdsvis
-33 % og -9 %). Effekten af ezetimib/simvastatin på HDL-C var den samme som den
effekt, der blev set med simvastatin. Yderligere analyse viste, at ezetimib/simvastatin
signifikant øgede HDL-C sammenlignet med placebo.
Tabel 2
Respons på ezetimib/simvastatin hos patienter med primær hyperkolesterolæmi
(Middel
a
% ændret fra ubehandlet baseline
b
)
Behandling
(Daglig Dosis)
Total-C
LDL-C
HDL-C
Data (poolet) (Alle
ezetimib/simvastatin
doser)
- 38
Data (poolet) (Alle
simvastatin doser)
Ezetimib10 mg
Placebo
Ezetimibe/simvastati
n per dosis
10/10
10/20
10/40
10/80
Simvastatin per dosis
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
57970_spc.docx
Side 27 af 36
For triglycerider, median % ændring i forhold til baseline
Baseline – på ikke lipidsænkende medicin
Ezetimib/simvastatin doser, poolet (10/10-10/80), reducerede signifikant total-C, LDL-C og TG
sammenlignet med simvastatin, og øgede signifikant HDL-C sammenlignet med placebo.
I et studie med lignende design var resultaterne for alle lipidparametre generelt
sammenfaldende. I en poolet analyse af disse to studier var lipidrespons på Vasitimb det
samme hos patienter med TG-koncentrationer større end eller mindre end 200 mg/dl.
I et dobbeltblindet, kontrolleret klinisk multicenterstudie (ENHANCE) blev 720 patienter
med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi randomiseret til at få ezetimib 10 mg i
kombination med simvastatin 80 mg (n=357) eller simvastatin 80 mg (n=363) i to år. Det
primære formål med studiet var at undersøge effekten af kombinationsbehandlingen med
ezetimib/simvastatin på intima-media tykkelsen (IMT) i carotis communis sammenlignet
med simvastatin monoterapi. Denne surrogatmarkørs indvirkning på kardiovaskulær
morbiditet og mortalitet er endnu ikke fastslået.
Der var ingen signifikant forskel (p=0,29) mellem de to behandlingsgrupper med hensyn til
primært endepunkt, dvs. ændring i gennemsnitlig IMT af alle seks segmenter i halspulsåren
målt ved B-mode ultralyd. Med ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller
simvastatin 80 mg alene øgedes intima-media tykkelsen med henholdsvis 0,0111 mm og
0,0058 mm i løbet af studiets 2 års varighed (gennemsnitlig halspulsåre-IMT var ved
baseline henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg sænkede LDL-C, total-C, Apo-B og
TG signifikant mere end simvastatin 80 mg. Den procentuelle stigning i HDL-C var
sammenlignelig for de to behandlingsgrupper. De indberettede bivirkninger for ezetimib
10 mg i kombination med simvastatin 80 mg var i overensstemmelse med den kendte
sikkerhedsprofil.
Vasitimb indeholder simvastatin. I to store placebokontrollerede kliniske studier,
Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; n=4.444 patienter) og Heart
Protection Study (40 mg; n=20.536 patienter) blev effekten af simvastatinbehandling vurderet
hos patienter med høj risiko for at udvikle koronar hjertesygdom eller med eksisterende
koronar hjertesygdom, diabetes, perifer karsygdom, tidligere slagtilfælde eller andre
cerebrovaskulære sygdomme. Det blev vist, at simvastatin forbedrede overlevelsen ved at
nedsætte antallet af dødsfald pga. koronar hjertesygdom, reducere risikoen for ikke-letalt
myokardieinfarkt og apopleksi samt at reducere behovet for koronare og ikke-koronare
revaskulariseringsprocedurer.
I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) vurderedes effekten af behandling med simvastatin 80 mg kontra 20 mg
(median opfølgning 6,7 år) på større vaskulære hændelser (defineret som fatal koronar
hjertesygdom, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar revaskulariseringsprocedure, ikke-letal
eller letal apopleksi eller perifer revaskulariseringsprocedure) hos 12.064 patienter med
myokardieinfarkt i anamnesen. Der var ingen signifikant forskel i incidensen af større
vaskulære hændelser mellem de to grupper, simvastatin 20 mg (n=1553; 25,7 %) kontra
simvastatin 80 mg (n=1.477; 24, 5 %), RR 0,94; 95 % konfidensinterval: 0,88 til 1,01. Den
absolutte forskel i LDL-C mellem de to grupper i studieforløbet var 0,35 ± 0,01 mmol/l.
Sikkerhedsprofilen var den samme i de to grupper, bortset fra at incidensen for myopati var
ca. 1,0 % for patienter på simvastatin 80 mg sammenlignet med 0,02 % for patienter, der
57970_spc.docx
Side 28 af 36
blev behandlet med 20 mg. Ca. halvdelen af disse myopatitilfælde opstod i løbet af første
behandlingsår. Incidensen af myopati i hvert af de følgende behandlingsår var ca. 0,1 %.
Pædiatrisk population
142 drenge (Tanner Stage II og derover) og 106 piger efter menarche, i alderen 10-17 år
(gennemsnitlig alder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH) og
med LDL-C-niveauer ved baseline mellem 4,1 og 10,4 mmol/l blev i et dobbeltblindet,
kontrolleret multicenterstudie randomiseret til enten ezetimib 10 mg sammen med
simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uger,
ezetimib sammen med 40 mg simvastatin eller 40 mg simvastatin alene i de næste 27 uger,
og open-label ezetimib sammen med simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) i 20 uger
derefter.
Ved uge 6 reducerede ezetimib sammen med simvastatin (alle doser) signifikant total-C
(38 % versus 26 %), LDL-C (49 % versus 34 %), Apo-B (39 % versus 27 %) og non-HDL-
C (47 % versus 33 %) sammenlignet med simvastatin (alle doser) alene. Resultaterne for
de to behandlingsgrupper var sammenlignelige mht. TG og HDL-C (henholdsvis -17 %
versus -12 % og +7 % versus +6 %). Ved uge 33 var resultaterne i overensstemmelse med
resultaterne ved uge 6 og signifikant flere af de patienter, der fik ezetimib og 40 mg
simvastatin (62 %) opnåede det ideelle mål iht. NCEP AAP (National Cholesterol
Education Program/American Academy of Pediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] for LDL-
C sammenlignet med de patienter, der fik 40 mg simvastatin (25 %) Ved uge 53, hvor
open-label forlængelsen sluttede, var effekten på lipidparametrene den samme.
Virkning og sikkerhed for ezetimib sammen med doser af simvastatin på over 40 mg
daglig er ikke undersøgt hos børn i alderen 10-17 år. Langtidsvirkningen af ezetimib hos
patienter under 17 år til reduktion af morbiditet og mortalitet i voksenalderen er ikke
undersøgt.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge
resultaterne af studier med ezetimib/simvastatin i alle undergrupper af den pædiatriske
population med hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk
anvendelse).
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH)
Der er udført et dobbeltblindet, randomiseret studie af 12 ugers varighed inkluderende
patienter med en klinisk og/eller genotypisk HoFH-diagnose. Der blev analyseret data fra
en subgruppe patienter (n=14), der var i behandling med simvastatin 40 mg ved baseline.
Ved at øge dosis fra 40 til 80 mg simvastatin (n=5) blev der opnået en reduktion i LDL-C
på 13 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Samtidig administration af ezetimib og
simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10 /40 mg og 10 /80 mg poolet, n=9) gav en
reduktion i LDL-C på 23 % fra baseline med simvastatin 40 mg. Hos de patienter, der fik
ezetimib og simvastatin svarende til ezetimib/simvastatin (10 /80 mg, n=5), sås en
reduktion på 29 % fra baseline med simvastatin 40 mg.
Forebyggelse af større vaskulære hændelser ved kronisk nyresygdom
SHARP-studiet (Study of Heart and Renal Protection) er et multinationalt, randomiseret,
placebokontrolleret dobbeltblindet studie, der er udført med 9.438 patienter med kronisk
nyresygdom, hvoraf en tredjedel var i dialyse ved baseline. I alt 4.650 patienter blev
allokeret til ezetimib/simvastatin 10/20 mg og 4.620 til placebo og blev fulgt i en
medianperiode på 4,9 år. Patienterne havde en gennemsnitsalder på 62 år, og 63 % var
57970_spc.docx
Side 29 af 36
mænd, 72 % kaukasere, 23 % diabetikere, og for de patienter, der ikke var i dialyse, var
den gennemsnitlige estimerede glomerulære filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m
Der var ingen lipide adgangskriterier. Gennemsnitligt LDL-C var ved baseline 108 mg/dl.
Efter et år, også for patienter, der ikke længere tog studiemedicin, var LDL-C reduceret
med 26 % i forhold til placebo ved simvastatin 20 mg alene og 38 % ved
ezetimib/simvastatin 10/20 mg.
Den primære sammenligning specificeret i SHARP-studiet var en intention-to-treat
analyse af "større vaskulære hændelser" (defineret som ikke-letalt myokardieinfarkt eller
hjertedødsfald, apopleksi eller revaskulariseringsprocedurer) hos kun de patienter, der
initialt var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.193) eller placebogruppen (n=4.191).
De sekundære analyser omfattede samme sammensætning analyseret for hele den kohorte
(ved studiebaseline eller ved år 1), der var randomiseret til ezetimib/simvastatin (n=4.650)
eller placebo (n=4.620) samt komponenterne i denne sammensætning.
Den primære endepunktsanalyse viste, at ezetimib/simvastatin reducerede risikoen for
større vaskulære hændelser signifikant (749 patienter med hændelser i placebogruppen
versus 639 i ezetimib/simvastatin-gruppen) med en relativ risikoreduktion på 16 %
(p=0,001).
Studiedesignet har dog ikke taget hensyn til monokomponenten ezetimibs bidrag til
effektiviteten til signifikant at reducere risikoen for større vaskulære hændelser hos
patienter med kronisk nyresygdom.
De enkelte komponenter af større vaskulære hændelser hos alle randomiserede patienter
fremgår af tabel 3. Vasitimb reducerede signifikant risikoen for apopleksi og
revaskularisering med ikke-signifikante numeriske forskelle i Vasitimbs favør mht. ikke-
letalt myokardieinfarkt og hjertedødsfald.
Tabel 3
Større vaskulære hændelser pr. behandlingsgruppe hos alle randomiserede patienter
i SHARP
a
Udfald
Ezetimib/simvastatin
10/20 (n=4.650)
Placebo
(n=4.620)
Risikoforhold
% CI)
P-værdi
Større vaskulære
hændelser
701 (15,1 %)
(17,6 %)
0,85 (0,77-0,94)
0,001
Ikke-letalt
myokardieinfarkt
134 (2,9 %)
159 (3,4 %)
0,84 (0,66-1,05)
0,12
Hjertedødsfald
253 (5,4 %)
272 (5,9 %)
0,93 (0,78-1,10)
0,38
Apopleksi
171 (3,7 %)
210 (4,5 %)
0,81 (0,66-0,99)
0,038
Ikke-hæmoragisk
apopleksi
131 (2,8 %)
174 (3,8 %)
0,75 (0,60-0,94)
0,011
Hæmoragisk
apopleksi
45 (1,0 %)
37 (0,8 %)
1,21 (0,78-1,86)
0,40
Revaskularisering
284 (6,1 %)
352 (7,6 %)
0,79 (0,68-0,93)
0,004
Større
aterosklerotiske
hændelser
526 (11,3 %)
(13,4 %)
0.83 (0,74-0,94)
0,002
Intention-to-treat analyse for alle SHARP-patienter, randomiseret til
ezetimib/simvastatin eller placebo enten ved baseline eller år 1
57970_spc.docx
Side 30 af 36
Større aterosklerotiske hændelser, defineret som sammensætningen af ikke-letalt
myokardieinfarkt, koronar hjertedød, ikke-hæmoragisk apopleksi eller revaskularisering
Den absolutte reduktion i LDL-kolesterol, der blev opnået med ezetimib/simvastatin, var
lavere blandt patienter, der havde et lavere LDL-C ved baseline (<2,5 mmol/l) og hos
patienter i dialyse ved baseline end hos de øvrige patienter, og de tilsvarende
risikoreduktioner i disse to grupper var svækket.
Aortastenose
Studiet "Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS)" var et
dobbeltblindet, placebokontrolleret multicenterstudie med en medianvarighed på 4,4 år, der
blev udført hos 1.873 patienter med asymptomatisk aortastenose dokumenteret ved
Doppler-måling af peak flow-hastigheden i aorta, der lå i området 2,5 til 4,0 m/sek. Kun
patienter, der ansås for ikke at have brug for statinbehandling til reduktion af
atherosclerotisk kardiovaskulær sygdomsrisiko, blev inkluderet. Patienterne blev
randomiseret 1:1 til daglig at få placebo eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg samtidigt.
Det primære endepunkt var sammensat af større kardiovaskulære hændelser, bestående af
kardiovaskulær død, udskiftning af aortaklapper, venstresidig hjerteinsufficiens på grund af
aortastenose, ikke-letalt myokardieinfarkt, koronar bypass (CABG), perkutan koronar
intervention (PCI), hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris og ikke-hæmorragisk
apopleksi. De vigtigste sekundære endepunkter var sammensat af undergrupper af
hændelseskategorierne for det primære endepunkt.
Sammenlignet med placebo reducerede ezetimib/simvastatin 10/40 mg ikke risikoen for
større kardiovaskulære hændelser signifikant.
Det primære resultat forekom hos 333 patienter (35,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen
og hos 355 patienter (38,2 %) i placebogruppen (hazard ratio i ezetimib/simvastatin-
gruppen 0,96; 95 % konfidensinterval: 0,83 til 1,12; p = 0,59). Udskiftning af aortaklap
blev foretaget hos 267 patienter (28,3 %) i ezetimib/simvastatin-gruppen og hos
278 patienter (29,9 %) i placebogruppen (hazard ratio 1,00; 95 % konfidensinterval: 0,84
til 1,18; p = 0,97). Der var færre patienter i ezetimib/simvastatin-gruppen (n=148), der
havde iskæmiske kardiovaskulære hændelser end i placebogruppen (n=187) (hazard ratio
0,78; 95 % konfidensinterval: 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsageligt på grund af det mindre
antal patienter, som fik foretaget koronar bypass.
Cancer forekom hyppigere i ezetimib/simvastatin-gruppen (105 mod 70, p = 0,01). Den
kliniske relevans af denne observation er usikker, da det samlede antal patienter i det større
SHARP-studie med nyopståede tilfælde af cancer (438 i ezetimib/simvastatin-gruppen
versus 439 i placebogruppen) ikke afveg. I IMPROVE-IT-studiet afveg det samlede antal
patienter med en hvilken som helst ny malignitet endvidere ikke signifikant (853 i gruppen
med ezetimib/simvastatin versus 863 i gruppen med simvastatin), og derfor kunne
resultatet i SEAS-studiet ikke bekræftes af SHARP- eller IMPROVE-IT-studiet.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Der er ikke set klinisk signifikante farmakokinetiske interaktioner, når ezetimib blev
administreret sammen med simvastatin.
57970_spc.docx
Side 31 af 36
Absorption
Ezetimib/Simvastatin
Vasitimb er bioækvivalent med co-administration af ezetimib og simvastatin.
Ezetimib
Efter oral administration absorberes ezetimib hurtigt og konjugeres i udstrakt grad til en
farmakologisk aktiv fenolglucuronid (ezetimib-glucuronid). Gennemsnitlig maksimal
plasmakoncentration (C
) nås inden for 1-2 timer for ezetimib-glucuronid og 4-12 timer
for ezetimib. Den absolutte biotilgængelighed for ezetimib kan ikke bestemmes, da stoffet
praktisk talt er uopløseligt i væske velegnet til injektion.
Samtidigt fødeindtag (både fedtrige og fedtfattige måltider) har ingen effekt på den orale
biotilgængelighed af ezetimib, der er administreret i form af 10 mg tabletter.
Simvastatin
Den systemiske tilgængelighed af den aktive β-hydroxysyre efter oral simvastatindosis har
vist sig at være mindre end 5 %. Dette stemmer overens med, at simvastatin undergår
udtalt first-pass metabolisme i leveren. Hovedmetabolitterne af simvastatin i human
plasma er β-hydroxysyren og fire andre aktive metabolitter.
I forhold til faste var plasmaprofilerne for begge aktive og totale hæmmere ikke påvirket,
når simvastatin blev administreret umiddelbart før et testmåltid.
Fordeling
Ezetimib
Ezetimib og ezetimib-glucuronid bindes henholdsvis 99,7 % og 88-92 % til humane
plasmaproteiner.
Simvastatin
Både simvastatin og β-hydroxysyren bindes til humane plasmaproteiner (95 %).
Farmakokinetikken af både en enkelt og gentagne doser af simvastatin viste, at ingen
akkumulering af lægemiddel fandt sted efter gentagen dosering. I alle de omtalte
farmakokinetiske studier indtraf maksimal plasmakoncentration af hæmmere 1,3 –
2,4 timer efter dosis.
Biotransformation
Ezetimib
Ezetimib metaboliseres primært i tyndtarmen og lever via glucuronid-konjugering (fase II-
reaktion) med efterfølgende udskillelse via galden. Der er set minimal oxidativ
metabolisme (fase I-reaktion) hos alle undersøgte arter. Ezetimib og ezetimib-glucuronid
er de primære lægemiddelderiverede stoffer fundet i plasma og udgør henholdsvis ca. 10-
20 % og 80-90 % af den totale mængde stof i plasma. Både ezetimib og ezetimib-
glucuronid elimineres langsomt fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk
recirkulation. Halveringstiden for ezetimib og ezetimib-glucuronid er ca. 22 timer.
57970_spc.docx
Side 32 af 36
Simvastatin
Simvastatin er en inaktiv lakton, som let hydrolyseres in vivo til den tilsvarende β-
hydroxysyre, en potent hæmmer af HMG-CoA reduktase. Hydrolysen sker primært i
leveren; hastigheden af hydrolysen i humant plasma er meget lav.
Hos mennesker er simvastatin velabsorberet og undergår udtalt first-pass metabolisme.
Metabolismen i leveren er afhængig af hepatisk blodtilførsel. Leveren er det primære
virkningssted med efterfølgende udskillelse i galden. Derfor er mængden af det aktive stof
i den systemiske cirkulation lav.
Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyren var dens halveringstid gennemsnitlig
1,9 timer.
Elimination
Ezetimib
Efter oral administration af
C-ezetimib (20 mg) til raske frivillige, udgjorde total-
ezetimib ca. 93 % af den totale radioaktivitet i plasma. Henholdsvis ca. 78 % og 11 % af
den administrerede radioaktivitet blev genfundet i fæces og urin over en 10 dages
opsamlingsperiode. Efter 48 timer fandtes ingen målbare niveauer af radioaktivitet i
plasma.
Simvastatin
Simvastatinsyre optages aktivt i hepatocytterne via transportproteinet OATP1B1.
Efter indgift af en oral dosis af simvastatin til mennesker blev 13 % udskilt i urinen og
60 % i fæces inden for 96 timer. Mængden, som blev genfundet i fæces, repræsenterer
både absorberede lægemiddelækvivalenter udskilt i galden og uabsorberet lægemiddel.
Efter intravenøs injektion af β-hydroxysyremetabolitten, blev gennemsnitligt kun 0,3 % af
i.v.- dosen udskilt i urinen som hæmmere.
Særlige populationer
Pædiatrisk population
Absorptionen og metabolismen af ezetimib er ens hos børn og unge (10-18 år) og voksne.
Baseret på total-ezetimib, er der ingen farmakokinetiske forskelle mellem unge og voksne.
Der findes ingen farmakokinetiske data vedrørende børn <10 år. Klinisk erfaring hos børn
og unge patienter inkluderer patienter med HoFH, HeFH eller sitosterolæmi (se pkt. 4.2).
Ældre
Plasmakoncentrationer af total-ezetimib er ca. 2 gange højere hos ældre patienter (≥65 år)
end hos yngre patienter (18-45 år). LDL-C reduktion og sikkerhedsprofilen er
sammenlignelig hos ældre patienter og yngre patienter behandlet med ezetimib (se pkt.
4.2).
Nedsat leverfunktion
Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg øgedes gennemsnitligt areal under
kurven (AUC) for total-ezetimib med ca. 1,7 gang hos patienter med let nedsat
leverfunktion (Child Pugh score 5-6) sammenlignet med raske frivillige. I et 14-dages
studie med gentagne doser (10 mg daglig) hos patienter med moderat nedsat leverfunktion
57970_spc.docx
Side 33 af 36
(Child Pugh score 7-9) var det gennemsnitlige AUC for total-ezetimib øget med ca.
4 gange på dag 1 og på dag 14 sammenlignet med raske frivillige. Dosisjustering er ikke
nødvendig til patienter med let nedsat leverfunktion. På grund af den ukendte effekt ved
øget eksponering for ezetimib hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion
(Child Pugh score >9), anbefales ezetimib ikke til disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4).
Nedsat nyrefunktion
- Ezetimib
Efter administration af enkeltdosis ezetimib à 10 mg til patienter med svær nyresygdom
(n=8; gennemsnitlig kreatininclearance ≤30 ml/min), øgedes gennemsnitligt AUC for total-
ezetimib med ca. 1,5 gange sammenlignet med raske frivillige (n=9) (se pkt. 4.2).
En anden patient i dette studie (nyretransplanteret og i behandling med mange lægemidler,
inklusive ciclosporin) havde en 12 gange større eksponering for total-ezetimib.
- Simvastatin
I et studie af patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min), var
plasmakoncentrationen af totale hæmmere, efter en enkelt dosis af en lignende HMG-CoA
reduktasehæmmer, ca. 2 gange højere end hos raske frivillige.
Køn
Plasmakoncentrationen af total-ezetimib er lidt højere (ca. 20 %) hos kvinder end hos
mænd. LDL-C reduktion og sikkerhedsprofilen er sammenlignelig hos mænd og kvinder
behandlet med ezetimib.
SLCO1B1-polymorfisme
Bærere af SLCO1B1 gen c.521T>C allelet har lavere OATP1B1-aktivitet. Den
gennemsnitlige eksponering (AUC) for den vigtigste aktive metabolit, simvastatinsyre, er
120 % hos heterozygote bærere (CT) af C-allelet og 221% hos homozygote (CC) bærere
sammenlignet med patienter, som har den mest almindelige genotype (TT). C-allelet
forekommer hos 18 % af den europæiske befolkning. Hos patienter med SLCO1B1-
polymorfisme er der en risiko for øget eksponering for simvastatinsyre, som kan medføre
en øget risiko for rhabdomyolyse (se pkt. 4.4).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Ezetimib/Simvastatin
I studier med administration af ezetimib sammen med simvastatin var de toksiske effekter
hovedsageligt de samme som dem, der er forbundet med statiner. Nogle af de toksiske
effekter var mere udtalte end observeret under behandling med statiner alene. Dette
tilskrives farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske interaktioner som følge af
kombinationsterapi. Der opstod ingen af disse interaktioner i de kliniske studier. Myopati
fandtes kun hos rotter efter eksponering for doser, som var mange gange højere end de
humane, terapeutiske doser (ca. 20 gange over AUC niveauet for simvastatin og
1.800 gange over AUC niveauet for de aktive metabolitter). Der var intet, der tydede på, at
samtidig administration af ezetimib påvirkede simvastatins myotoksiske potentiale.
Der blev observeret visse leverpåvirkninger ved lave eksponeringer (<1 × human AUC)
hos hunde, der fik ezetimib og statiner samtidigt. Der sås markante forhøjelser i
leverenzymer (ALAT, ASAT), når der ikke var vævsnekrose. Histopatologiske leverfund
57970_spc.docx
Side 34 af 36
(galdegangshyperplasi, akkumulation af pigment, mononukleær celleinfiltration og små
hepatocytter) blev observeret hos hunde, der fik ezetimib og simvastatin samtidigt. Disse
forandringer progredierede ikke ved længere varighed af dosering i op til 14 måneder.
Generel bedring af leverfundene blev observeret ved seponering af dosis. Disse fund var i
overensstemmelse med de fund, der er beskrevet for HMG-CoA hæmmere eller blev
tilskrevet de meget lave kolesterolniveauer opnået hos de berørte hunde.
Samtidig administration af ezetimib og simvastatin var ikke teratogent i rotter. Hos gravide
kaniner observeredes et lille antal skeletale misdannelser (sammenvoksede halehvirvler,
reduceret antal halehvirvler).
I en serie af in vivo og in vitro test viste ezetimib, givet alene eller i kombination med
statiner, intet genotoksisk potentiale.
Ezetimib
Dyrestudier på kronisk toksicitet af ezetimib identificerede ingen udsatte organer for
toksisk effekt. Hos hunde behandlet i 4 uger med ezetimib (≥0,03 mg/kg/dag) øgedes
kolesterolkoncentrationen i galdeblæren med en faktor på 2,5 til 3,5 gange. I et etårs studie
med hunde, der fik doser på op til 300 mg/kg/dag, observeredes imidlertid ingen forhøjet
incidens af cholelithiase eller andre hepatobiliære effekter. Signifikansen af disse data hos
mennesker er ikke kendt. Litogene risici forbundet med terapeutisk brug af ezetimib kan
ikke udelukkes.
Langtidskarcinogenicitetstest med ezetimib var negative.
Ezetimib havde ingen effekt på fertiliteten hos han- eller hunrotter og fandtes heller ikke
teratogent hos rotter og kaniner eller påvirkede den prænatale eller postnatale udvikling.
Ezetimib passerede placentabarrieren hos gravide rotter og kaniner, som fik gentagne doser
på 1.000 mg/kg/dag.
Simvastatin
Baseret på konventionelle dyrestudier omhandlende farmakodynamik, toksicitet ved
gentagen dosering, genotoksicitet og karcinogenecitet, er der ikke andre risici for patienten,
end hvad der kunne forudses baseret på den farmakologiske mekanisme. Ved maksimalt
tolererede doser hos både rotter og kaniner gav simvastatin ingen føtale malformationer og
havde ingen effekt på fertilitet, reproduktivitet eller neonatal udvikling.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat
Mikrokrystallinsk cellulose
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearat
Hypromellose 2910
Jernoxid, gul (E172) – kun 10 mg/10 mg
Jernoxid, rød (E172) – kun 10 mg/20 mg
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
57970_spc.docx
Side 35 af 36
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.
Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys og fugt.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Blister (OPA/Alu/PVC//Alu), i æske
Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 stk.
Blister (perforerede enkeltdosisblister, OPA/Alu/PVC//Alu), i æske
Pakningsstørrelser: 14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 90×1, 98×1, 100×1 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenien
Repræsentant
KRKA Sverige AB
Göta Ark 175
118 72 Stockholm
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
10 mg/10 mg:
57968
10 mg/20 mg:
57969
10 mg/40 mg:
57970
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
7. september 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
57970_spc.docx
Side 36 af 36
- Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.
Anmode informationsbrochure for offentligheden.
Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her
- Adgang til dette dokument er kun tilgængelig for registrerede brugere.
Tilmeld dig nu for fuld adgang
10-1-2018

International Laboratories, LLC Issues Voluntary Nationwide Recall of one (1) Lot of Clopidogrel Tablets USP, 75 mg packaged in bottles of 30 tablets Due to Mislabeling NDC # 54458-888-16; Lot # 117099A
International Laboratories, LLC is voluntarily recalling Lot# 117099A of Clopidogrel Tablets, USP 75 mg, packaged in bottles of 30 tablets, to the consumer level due to mislabeling. The product is labeled as Clopidogrel tablets USP 75 mg but may contain Clopidogrel 75mg or Simvastatin Tablets USP 10 mg.
FDA - U.S. Food and Drug Administration
23-4-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [KAISER FOUNDATION HOSPITALS]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [KAISER FOUNDATION HOSPITALS]
Updated Date: Apr 23, 2018 EST
US - DailyMed
20-4-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Aphena Pharma Solutions - Tennessee, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Aphena Pharma Solutions - Tennessee, LLC]
Updated Date: Apr 20, 2018 EST
US - DailyMed
5-4-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Aurobindo Pharma Limited]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Aurobindo Pharma Limited]
Updated Date: Apr 5, 2018 EST
US - DailyMed
28-3-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [ACETRIS HEALTH, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [ACETRIS HEALTH, LLC]
Updated Date: Mar 28, 2018 EST
US - DailyMed
22-3-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [NorthStar Rx LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [NorthStar Rx LLC]
Updated Date: Mar 22, 2018 EST
US - DailyMed
19-3-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [QPharma Inc]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [QPharma Inc]
Updated Date: Mar 19, 2018 EST
US - DailyMed
13-3-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [McKesson Corporation]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [McKesson Corporation]
Updated Date: Mar 13, 2018 EST
US - DailyMed
12-3-2018
![VYTORIN (Ezetimibe And Simvastatin) Tablet [Merck Sharp Dohme Corp.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
VYTORIN (Ezetimibe And Simvastatin) Tablet [Merck Sharp Dohme Corp.]
Updated Date: Mar 12, 2018 EST
US - DailyMed
12-3-2018
![ZOCOR (Simvastatin) Tablet, Film Coated [Merck Sharp Dohme Corp.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
ZOCOR (Simvastatin) Tablet, Film Coated [Merck Sharp Dohme Corp.]
Updated Date: Mar 12, 2018 EST
US - DailyMed
8-3-2018

Zocor (Simvastatin) - updated on RxList
Learn about Zocor (Simvastatin) may treat high cholesterol and triglyceride levels, uses, dosage, side effects, risk, drug interactions, warnings, patient labeling, reviews, and related medications.
US - RxList
2-3-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [McKesson Corporation]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [McKesson Corporation]
Updated Date: Mar 2, 2018 EST
US - DailyMed
23-2-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Legacy Pharmaceutical Packaging, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Legacy Pharmaceutical Packaging, LLC]
Updated Date: Feb 23, 2018 EST
US - DailyMed
19-1-2018
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Cardinal Health]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Cardinal Health]
Updated Date: Jan 19, 2018 EST
US - DailyMed
27-12-2017
![EZETIMIBE AND SIMVASTATIN EZETIMIBE AND SIMVASTATIN (Ezetimibe And Simvastatin) Tablet [Ascend Laboratories, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
EZETIMIBE AND SIMVASTATIN EZETIMIBE AND SIMVASTATIN (Ezetimibe And Simvastatin) Tablet [Ascend Laboratories, LLC]
Updated Date: Dec 27, 2017 EST
US - DailyMed
18-12-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Biocon Pharma Inc,]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Biocon Pharma Inc,]
Updated Date: Dec 18, 2017 EST
US - DailyMed
8-12-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [St Marys Medical Park Pharmacy]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [St Marys Medical Park Pharmacy]
Updated Date: Dec 8, 2017 EST
US - DailyMed
30-11-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Cadila Healthcare Limited]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Cadila Healthcare Limited]
Updated Date: Nov 30, 2017 EST
US - DailyMed
28-11-2017
![EZETIMIBE AND SIMVASTATIN Tablet [Amneal Pharmaceuticals LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
EZETIMIBE AND SIMVASTATIN Tablet [Amneal Pharmaceuticals LLC]
Updated Date: Nov 28, 2017 EST
US - DailyMed
22-11-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Preferred Pharmaceuticals, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Preferred Pharmaceuticals, Inc.]
Updated Date: Nov 22, 2017 EST
US - DailyMed
16-11-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Hisun Pharmaceuticals USA, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Hisun Pharmaceuticals USA, Inc.]
Updated Date: Nov 16, 2017 EST
US - DailyMed
13-11-2017

Lipitor vs. Vytorin
Vytorin (ezetimibe and simvastatin) and Lipitor are drugs used to treat high blood cholesterol.
US - RxList
8-11-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]
Updated Date: Nov 8, 2017 EST
US - DailyMed
7-11-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [PD-Rx Pharmaceuticals, Inc.]
Updated Date: Nov 7, 2017 EST
US - DailyMed
18-9-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Contract Pharmacy Services-PA]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Contract Pharmacy Services-PA]
Updated Date: Sep 18, 2017 EST
US - DailyMed
15-9-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Clinical Solutions Wholesale, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Clinical Solutions Wholesale, LLC]
Updated Date: Sep 15, 2017 EST
US - DailyMed
7-9-2017
![FLOLIPID (Simvastatin) Suspension [Salerno Pharmaceuticals Co.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
FLOLIPID (Simvastatin) Suspension [Salerno Pharmaceuticals Co.]
Updated Date: Sep 7, 2017 EST
US - DailyMed
4-8-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Major Pharmaceuticals]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Major Pharmaceuticals]
Updated Date: Aug 4, 2017 EST
US - DailyMed
31-7-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc.]
Updated Date: Jul 31, 2017 EST
US - DailyMed
20-7-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]
Updated Date: Jul 20, 2017 EST
US - DailyMed
6-7-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Carilion Materials Management]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Carilion Materials Management]
Updated Date: Jul 6, 2017 EST
US - DailyMed
3-7-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Unit Dose Services]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Unit Dose Services]
Updated Date: Jul 3, 2017 EST
US - DailyMed
22-6-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]
Updated Date: Jun 22, 2017 EST
US - DailyMed
24-5-2017

Zocor vs. Crestor
Crestor (atorvastatin) and Zocor (simvastatin) are both members of the statin family of drugs that work to lower blood cholesterol.
US - RxList
24-5-2017

Lipitor vs. Zocor
Lipitor (atorvastatin) and Zocor (simvastatin) are belong to the statin family of drugs that work to lower blood cholesterol, thereby treating a host of cardiovascular conditions, including congestive heart failure prevention.
US - RxList
23-5-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [International Laboratories, LLC]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [International Laboratories, LLC]
Updated Date: May 23, 2017 EST
US - DailyMed
23-5-2017
![SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Bryant Ranch Prepack]](/web/assets/global/img/flags/us.png)
SIMVASTATIN Tablet, Film Coated [Bryant Ranch Prepack]
Updated Date: May 23, 2017 EST
US - DailyMed