Valsartan "Teva"

13. februar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Valsartan "Teva", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

26040

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Valsartan "Teva"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

40 mg:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg valsartan.

80 mg:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 80 mg valsartan.

160 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 160 mg valsartan.

320 mg: Hver filmovertrukket tablet indeholder 320 mg valsartan.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,085 mg sunset yellow FCF (110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

40 mg

Gul, oval, filmovertrukket tablet med delekærv på den ene side samt mærket "V" på den

ene side af delekærven og "40" på den anden side af delekærven.

80 mg

Pink, oval, filmovertrukket tablet med delekærv på den ene side samt mærket "V" på den

ene side af delekærven og "80" på den anden side af delekærven.

160 mg

Gul, oval, filmovertrukket tablet med delekærv på den ene side samt mærket "V" på den

ene side af delekærven og "160" på den anden side af delekærven.

320 mg

Lilla, oval, filmovertrukket tablet med delekærv på den ene side samt mærket "V" på den

ene side af delekærven og "320" på den anden side af delekærven.

43436_spc.doc

Side 1 af 21

Tabletten kan deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hypertension (kun 40 mg)

Behandling af hypertension hos børn og unge i alderen 6-18 år.

Hypertension (kun 80 mg, 160 mg og 320 mg)

Behandling af essentiel hypertension hos voksne og hypertension hos børn og unge i

alderen 6-18 år.

Nyligt myokardieinfarkt (kun 40 mg, 80 mg, 160 mg)

Behandling af klinisk stabile voksne patienter med symptomatisk hjertesvigt eller

asymptomatisk venstre ventrikulær systolisk dysfunktion efter nyligt (12 timer-10 dage)

myokardieinfarkt (se pkt. 4.4 og pkt. 5.1).

Hjerteinsufficiens (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

Behandling af voksne patienter med symptomatisk hjerteinsufficiens, når ACE-hæmmere

ikke tåles, eller som tillægsbehandling til ACE-hæmmere hos patienter, der ikke tåler

betablokkere, når mineralkortikoid-receptorantagonister ikke kan anvendes (se pkt. 4.2,

4.4, 4.5 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Hypertension (kun 80 mg, 160 mg og 320 mg)

Den anbefalede startdosis af valsartan er 80 mg en gang daglig. Den antihypertensive

effekt ses i betydelig grad inden for 2 uger, og maksimal effekt opnås inden for 4 uger. Hos

nogle patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret, kan dosis øges til 160 mg

og til maksimalt 320 mg.

Valsartan kan også administreres sammen med andre antihypertensive lægemidler (se pkt.

4.3, 4.4, 4.5 og 5.1). Ved tilføjelse af et diuretikum som f.eks. hydrochlorthiazid vil

blodtrykket falde yderligere hos disse patienter.

Nyligt myokardieinfarkt (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

Til klinisk stabile patienter kan behandling initieres helt ned til 12 timer efter et

myokardieinfarkt. Efter en initial dosis på 20 mg 2 gange daglig, skal valsartan titreres til

40 mg, 80 mg og 160 mg 2 gange daglig over de næste få uger. Startdosis opnås ved at

dele 40 mg-tabletten.

Den maksimale måldosis er 160 mg 2 gange daglig. Generelt anbefales det, at patienterne

når et dosisniveau på 80 mg 2 gange daglig i løbet af 2 uger efter påbegyndt behandling, og

at den maksimale måldosis på 160 mg 2 gange daglig nås i løbet af 3 måneder, afhængig af

patientens tolerabilitet. Hvis der opstår symptomatisk hypotension eller nyreinsufficiens,

skal dosisreduktion overvejes.

43436_spc.doc

Side 2 af 21

Valsartan kan anvendes af patienter, som er i anden behandling for post-myokardieinfarkt,

f.eks. trombolytika, acetylsalicylsyre, betablokkere, statiner og diuretika. Kombination

med ACE-hæmmere anbefales ikke (se pkt. 4.4 og pkt. 5.1).

Evaluering af patienter med post-myokardieinfarkt bør altid inkludere vurdering af

nyrefunktionen.

Hjertesvigt (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

Den anbefalede startdosis af valsartan er 40 mg 2 gange daglig. Optitrering til 80 mg og

160 mg 2 gange daglig skal foretages med intervaller på mindst to uger til højeste dosis,

som tolereres af patienten. Det bør overvejes at reducere dosis af samtidigt administreret

diuretika. Højeste daglige dosis administreret i kliniske forsøg er 320 mg i delte doser.

Valsartan kan anvendes sammen med anden behandlingmod hjerteinsufficiens.

Tripplekombination af en ACE-hæmmer, valsartan og en beta-blokker eller et

kaliumbesparende diuretika kan dog ikke anbefales (se pkt. 4.4 og pkt. 5.1).

Evaluering af patienter med hjerteinsufficiens bør altid inkludere vurdering af

nyrefunktionen.

Særlige populationer

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering hos ældre patienter.

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen dosisjustering for voksne patienter med en kreatininclearance >10

ml/min (se pkt. 4.4 og 5.2). Samtidig brug af valsartan og aliskiren er kontraindiceret til

patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 (se pkt. 4.3, 4.5 og 5.1).

Diabetes mellitus

Samtidig brug af valsartan og aliskiren er kontraindiceret til patienter med diabetes

mellitus (se pkt. 4.3, 4.5 og 5.1).

Nedsat leverfunktion

Valsartan er kontraindiceret hos patienter med alvorlig leverinsufficiens, biliær cirrose og

hos patienter med kolestase (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Hos patienter med let til moderat

nedsat leverfunktion uden kolestase bør dosis af valsartan ikke overskride 80 mg.

Pædiatrisk population

Pædiatrisk hypertension

Børn og unge i alderen 6- 18 år

Startdosis er 40 mg en gang daglig til børn, der vejer under 35 kg, og 80 mg en gang daglig

til børn, der vejer 35 kg eller mere. Dosis bør justeres i henhold til virkningen på

blodtrykket. Maksimale doser undersøgt i kliniske forsøg er angivet i tabellen nedenfor.

Højere doser end dem, der er anført, er ikke undersøgt og anbefales derfor ikke.

Vægt

Maksimaldosis undersøgt i kliniske forsøg

≥18 kg til <35 kg

80 mg

≥35 kg til <80 kg

160 mg

≥80 kg til ≤160 kg

320 mg

43436_spc.doc

Side 3 af 21

Børn under 6 år

Tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2. Sikkerhed og virkning er imidlertid

ikke fastsat for børn i alderen 1-6 år.

Brug til pædiatriske patienter i aldersgruppen 6-18 år med nedsat nyrefunktion

Brug til pædiatriske patienter med kreatininclearance <30 ml/min og til pædiatriske

patienter i dialyse er ikke undersøgt. Valsartan anbefales derfor ikke til disse patienter.

Dosisjustering er ikke nødvendig til pædiatriske patienter med kreatininclearance >30

ml/min. Nyrefunktion og serum-kalium skal monitoreres tæt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Brug til patienter i alderen 6-18 år med nedsat leverfunktion

Som hos voksne er Valsartan "Teva" kontraindiceret hos pædiatriske patienter med svært

nedsat leverfunktion, biliær cirrose og hos patienter med kolestase (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Der er begrænset klinisk erfaring med Valsartan "Teva" hos pædiatriske patienter med

mild til moderat nedsat leverfunktion. Dosis af valsartan bør ikke overskride 80 mg hos

disse patienter.

Pædiatrisk hjertesvigt og nyligt myokardieinfarkt

På grund af manglende dokumentation for sikkerhed og virkning anbefales Valsartan

"Teva" ikke til behandling af hjertesvigt eller nyligt myokardieinfarkt hos børn og unge

under 18 år.

Administrationsmetode

Valsartan "Teva" kan tages uafhængigt af måltider og bør tages sammen med vand.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Alvorlig leverinsufficiens, biliær cirrose og kolestasis.

Andet og tredje trimester af graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).

Samtidig brug af Valsartan "Teva" og lægemidler indeholdende aliskiren er

kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller patienter med nedsat

nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hyperkaliæmi

Samtidig brug af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika, salterstatninger indeholdende

kalium eller andre produkter, som kan øge kaliumniveauet (heparin o.l.) kan ikke

anbefales. Monitorering af kalium bør ske efter behov.

Nedsat nyrefunktion

Der er på nuværende tidspunkt ingen erfaring vedrørende sikker brug til patienter med

kreatininclearance <10 ml/min og til patienter i dialyse. Valsartan skal derfor bruges med

forsigtighed hos disse patienter. Dosisjustering er ikke nødvendig til voksne patienter med

kreatininclearance >10 ml/min (se pkt. 4.2 og 5.2).

Samtidig brug af angiotensin-receptorantagonister, herunder valsartan, eller af angiotensin-

konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) og aliskiren hos patienter med nedsat

nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73m

) er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5).

43436_spc.doc

Side 4 af 21

Nedsat leverfunktion

Valsartan "Teva" bør anvendes med forsigtighed til patienter med let til moderat nedsat

leverfunktion uden kolestase (se pkt. 4.2 og 5.2).

Patienter med natrium- og/eller væskemangel

Symptomatisk hypotension kan i sjældne tilfælde opstå efter påbegyndt behandling med

valsartan hos patienter med alvorlig natrium- og/eller væskemangel, såsom de, der får høje

doser af diuretika. Natrium- og/eller væskemangel bør derfor korrigeres før

behandlingsstart med valsartan som for eksempel ved reduktion af diuretikadosis.

Nyrearteriestenose

Hos patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i en enkelt nyre, er sikkerheden

ved brug af valsartan ikke klarlagt.

Korttidsbehandling af 12 patienter med renovaskulær hypertension sekundært til unilateral

nyrearteriestenose bevirkede ingen signifikant ændring af den renale hæmodynamik,

serum-kreatinin eller blodurinstof (BUN). Imidlertid anbefales monitorering af

nyrefunktionen, når patienter behandles med valsartan, fordi andre stoffer, som påvirker

renin-angiotensin-systemet, kan øge blodurinstof og serum-kreatinin hos patienter med

unilateral nyrearteristenose.

Nyretransplantation

Der er på nuværende tidspunkt ingen erfaring med sikkerheden ved brug af valsartan til

patienter, som for nyligt er blevet nyretransplanteret.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme bør ikke behandles med valsartan, da deres

renin-angiotensin-system ikke er aktiveret.

Aorta- og mitralklapstenose; obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved andre vasodilatorer bør der udvises særlig forsigtighed over for patienter, med

aorta- eller mitralklapstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati (HOCM).

Graviditet

Behandling med angiotensin-II-antagonister (AIIA) bør ikke påbegyndes under graviditet.

Medmindre fortsat behandling med AIIA vurderes at være nødvendig, bør patienter, som

planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ hypertensionsbehandling med en

dokumenteret sikkerhedsprofil til brug ved graviditet. Ved konstateret graviditet skal

behandlingen med AIIA afbrydes med det samme, og om nødvendigt skal en anden

behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Angioødem i anamnesen

Der er indberettet angioødem, herunder hævet strubehoved og glottis, som forårsagede

luftvejsobstruktion og/eller hævelse af ansigt, læber, svælg og/eller tunge hos patienter

behandlet med valsartan. Nogle af disse patienter havde tidligere haft angioødem forbundet

med andre lægemidler heriblandt ACE-hæmmere. Valsartan "Teva" skal seponeres med

det samme hos patienter, som får angioødem, og Valsartan "Teva" må ikke gives igen.

Nyligt myokardieinfarkt (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

Kombinationsbehandling med captopril og valsartan har ikke vist yderligere klinisk effekt,

tværtimod øges risikoen for bivirkninger sammenlignet med behandling med de respektive

43436_spc.doc

Side 5 af 21

lægemidler alene (se pkt. 4.8 og 5.1). Derfor kan kombinationen af valsartan og en ACE-

hæmmer ikke anbefales.

Der skal udvises forsigtighed, når behandling af post-myokardieinfarktpatienter indledes.

Evaluering af post-myokardieinfarktpatienter bør altid inkludere vurdering af

nyrefunktionen (se pkt. 4.2).

Brug af valsartan til post-myokardieinfarktpatienter medfører ofte en vis reduktion af

blodtrykket, men seponering af behandlingen på grund af vedvarende symptomatisk

hypotension er normalt ikke nødvendigt forudsat, at doseringsvejledningen følges (se pkt.

4.2).

Hjertesvigt

Risikoen for bivirkninger, specielt hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt) kan være øget, når Valsartan "Teva" anvendes i kombination

med en ACE-hæmmer.

Hos patienter med hjertesvigt har trippel-kombination med en ACE-hæmmer, en beta-

blokker og valsartan ikke vist nogen klinisk fordel (se pkt. 5.1). Denne kombination øger

tilsyneladende risikoen for bivirkninger, og anbefales derfor ikke. Trippelkombinationen

med en ACE-hæmmer, en mineralkortikoid-receptorantagonist og valartan kan heller ikke

anbefales. Sådanne kombinationer bør kun anvendes under supervision af en speciallæge

og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

Der bør udvises forsigtighed, når behandling af patienter med hjertesvigt indledes.

Evaluering af patienter med hjertesvigt bør altid inkludere vurdering af nyrefunktionen (se

pkt. 4.2).

Brug af valsartan til patienter med hjertesvigt medfører almindeligvis en vis reduktion af

blodtrykket, men afbrydelse af behandlingen på grund af vedvarende symptomatisk

hypotension er normalt ikke nødvendigt forudsat, at doseringsvejledningen følges (se pkt.

4.2).

Hos patienter, hvis nyrefunktion kan afhænge af aktiviteten af renin-angiotensin-

aldesteron-systemet (f.eks. patienter med alvorlig kongestiv hjerteinsufficiens), er

behandling med ACE-hæmmere blevet associeret med oliguri og/eller progressiv azotæmi

og i sjældne tilfælde med akut nyresvigt og/eller død. Da valsartan er en angiotensin-II-

receptorantagonist, kan det ikke udelukkes, at anvendelse af valsartan kan associeres med

nedsættelse af nyrefunktionen.

ACE-hæmmere og angiotensin II receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Angioødem i anamnesen

Angioødem, herunder hævelse af larynx og glottis, hvilket kan forårsage luftvejs-

obstruktion og/eller hævelse af ansigt, læber, svælg og/eller tunge er rapporteret hos

patienter, der blev behandlet med valsartan. Nogle af disse patienter har tidligere haft

angioødem med andre lægemidler, herunder ACE-hæmmere. Behandling med valsartan

bør seponeres med det samme hos patienter, der får angioødem, og valsartan bør ikke

administreres til denne patientgruppe igen.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

43436_spc.doc

Side 6 af 21

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Andre tilstande med stimulation af renin-angiotensin-systemet (kun 320 mg)

Hos patienter, hvis nyrefunktion kan afhænge af aktiviteten af renin-angiotensin-systemet

(f.eks. patienter med alvorlig kongestiv hjerteinsufficiens), er behandling med ACE-

hæmmere blevet relateret til oliguri og/eller progressiv azotæmi og i sjældne tilfælde til

akut nyresvigt og/eller død. Da valsartan er en angiotensin-II-antagonist, kan det ikke

udelukkes, at anvendelse af valsartan kan associeres med forringelse af nyrefunktionen.

Pædiatrisk population

Nedsat nyrefunktion

Brug til pædiatriske patienter med kreatininclearance <30 ml/min og til pædiatriske

patienter i dialyse er ikke undersøgt. Valsartan anbefales derfor ikke til disse patienter.

Dosisjustering er ikke nødvendig til pædiatriske patienter med kreatininclearance >30

ml/min (se pkt. 4.2 og 5.2). Nyrefunktion og serumkalium skal monitoreres tæt under

behandling med valsartan. Dette gælder særligt, når valsartan gives ved tilstedeværelse af

andre tilstande (feber, dehydrering), som kan forringe nyrefunktionen. Samtidig brug af

angiotensin-receptorantagonister, herunder valsartan, eller af ACE-hæmmere og aliskiren

hos patienter med nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73m

) er kontraindiceret (se

pkt. 4.3 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Som hos voksne er valsartan kontraindiceret hos pædiatriske patienter med svært nedsat

leverfunktion, biliær cirrose og hos patienter med kolestase (se pkt. 4.3 og 5.2). Der er

begrænset klinisk erfaring med valsartan hos pædiatriske patienter med let til moderat

nedsat leverfunktion. Valsartandosis bør ikke overskride 80 mg hos disse patienter.

320 mg

Denne styrke indeholder sunset yellow FCF (E110), som kan give allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet med angiotensin-

receptorantagonister, angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) eller

aliskiren

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

43436_spc.doc

Side 7 af 21

Samtidig anvendelse anbefales ikke

Lithium

Reversible forhøjelser af serum-lithium-koncentrationer og toksicitet er blevet rapporteret

ved samtidig brug af ACE-hæmmere. På grund af den manglende erfaring med samtidig

brug af valsartan og lithium kan denne kombination ikke anbefales. Hvis kombinationen

viser sig nødvendig, anbefales omhyggelig monitorering af serum-lithium-niveauerne.

Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, salterstatninger indeholdende kalium og

andre stoffer, der kan forhøje kaliumniveauerne

Hvis et lægemiddel, som påvirker kaliumniveauerne, vurderes nødvendigt i kombination

med valsartan, tilrådes monitorering af kalium-plasma-niveauerne.

Forsigtighed er påkrævet ved samtidig brug

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID‘er), herunder selektive COX-2-

hæmmere, acetylsalicylsyre >3 g/dag og ikke-selektive NSAID’er

Når angiotensin-II-antagonister administreres samtidigt med NSAID’er, kan der

forekomme en svækkelse af den antihypertensive effekt. Yderligere kan samtidig brug af

angiotensin-II-antagonister og NSAID’er føre til en øget risiko for forværring af

nyrefunktionen og forhøjet kaliumindhold i serum. Det anbefales derfor at monitorere

nyrefunktionen i begyndelsen af behandlingen, lige som tilstrækkelig hydrering af

patienten anbefales.

Andet

I lægemiddelinteraktionsstudier med valsartan er der ikke fundet klinisk signifikante

interaktioner med valsartan eller med nogen af de følgende stoffer: cimetidin, warfarin,

furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorthiazid, amlodipin, glibenclamid.

Pædiatrisk population

Hos børn og unge med hypertension, hvor underliggende renale abnormaliteter er

almindelige, anbefales det at være forsigtig med samtidig brug af valsartan og andre

stoffer, der hæmmer reninangiotensin-aldosteron-systemet, idet serumkalium kan øges.

Nyrefunktion og serumkalium skal monitoreres tæt.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Valsartan havde ingen ugunstige virkninger på reproduktionspræstationen hos han- og

hunrotter ved orale doser på op til 200 mg/kg/dag. Denne dosis er 6 gange den maksimalt

anbefalede humane dosis baseret på mg/m2 (beregninger antager en oral dosis på 320

mg/dag og en patient på 60 kg).

Graviditet

Det frarådes at bruge angiotensin-II-antagonister (AIIA) under første trimester af

graviditeten (se pkt. 4.4). Brug af AIIA er kontraindiceret under andet og tredje trimester

af graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4).

43436_spc.doc

Side 8 af 21

Epidemiologisk data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter eksponering for ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydige. En let forhøjet risiko kan

dog ikke udelukkes. Der er ingen kontrollerede epidemiologiske data angående risikoen

ved brug af AIIA, men lignende risici kan eksistere for denne gruppe af lægemidler.

Medmindre fortsat behandling med AIIA vurderes at være nødvendig, bør patienter, som

planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ hypertensionsbehandling med en

dokumenteret sikkerhedsprofil til brug ved graviditet. Ved konstateret graviditet skal

behandlingen med AIIA afbrydes med det samme, og om nødvendigt skal en anden

behandling påbegyndes. Eksponering for behandling med AIIA under andet og tredje

trimester er kendt for at medføre human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion,

oligohydramnion, forsinket kranieossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt,

hypotension, hyperkaliæmi), se også pkt. 5.3. Det anbefales at udføre ultralydsscanning for

at tjekke nyrefunktionen og kraniet, hvis fosteret har været udsat for AIIA fra andet

trimester.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIA, skal observeres tæt for hypotension (se også pkt. 4.3

og 4.4).

Amning

Da der ikke foreligger tilgængelig dokumentation vedrørende brug af valsartan under

amning, kan det ikke anbefales at bruge valsartan, og alternative behandlinger med bedre

etableret sikkerhedsprofil bør foretrækkes i ammeperioden, især ved amning af neonatale

eller spædbørn født før termin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj. Når

man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, bør der tages hensyn til, at svimmelhed og

træthed undertiden kan forekomme.

4.8

Bivirkninger

I kontrollerede, kliniske undersøgelser af voksne patienter med hypertension var den

samlede hyppighed af bivirkninger sammenlignelig med placebos og overensstemmende

med valsartans farmakologi. Forekomsten af bivirkninger syntes ikke at være relateret til

dosis eller behandlingsvarighed og viste heller ingen forbindelse med køn, alder eller race.

Bivirkninger rapporteret i kliniske undersøgelser, erfaring efter markedsføring og

laboratoriefund er angivet i nedenstående tabel ordnet efter organklassesystemet.

Bivirkninger er angivet efter hyppighed med de hyppigste først efter følgende konvention:

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000) inklusive isolerede

rapporter. Inden for hver hyppighedsgruppering er bivirkningerne ordnet i faldende

sværhedsgrad.

For alle bivirkninger rapporteret fra erfaring efter markedsføring og laboratoriefund er det

ikke muligt at anføre bivirkningsfrekvens, de er derfor nævnt med hyppighed angivet som

"ikke kendt".

43436_spc.doc

Side 9 af 21

Hypertension

Blod og lymfesystem

Ikke kendt

Fald i hæmoglobin, fald i hæmatokrit, neutropeni,

trombocytopeni

Immunsystemet

Ikke kendt

Hypersensitivitetsreaktioner, herunder serumsyge

Metabolisme og ernæring

Ikke kendt

Øget serum-kalium, hyponatriæmi

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Vaskulære sygdomme

Ikke kendt

Vasculitis

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Abdominalsmerter

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstal herunder forhøjet serum-

bilirubin

Hud og subkutane væv

Ikke kendt

Angioødem, udslæt, pruritus

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt

Myalgi

Nyrer og urinveje

Ikke kendt

Nyresvigt og nyreinsufficiens, forhøjet serum-kreatinin

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig

Træthed

Pædiatrisk population

Hypertension

Valsartans antihypertensive virkning er blevet evalueret i to randomiserede,

dobbeltblindede kliniske forsøg (hvert efterfulgt af en forlængelsesperiode eller et forsøg)

og et åben-label forsøg. Disse forsøg inkluderede 711 pædiatriske patienter i alderen 6 år

til yngre end 18 år med og uden kronisk nyresygdom (CKD), hvoraf 560 patienter fik

valsartan. Med undtagelse af enkeltstående gastrointestinale bivirkninger (som

mavesmerter, kvalme, opkastning) og svimmelhed er der ikke set relevante forskelle i

sikkerhedsprofilerne (bivirkningernes type, frekvens eller alvorlighed) for pædiatriske

patienter i aldersgruppen 6 år til yngre end 18 år og det, der tidligere er rapporteret for

voksne patienter.

En samlet analyse blev foretaget på 560 pædiatriske hypertensive patienter (i alderen 6-17

år), der modtog enten valsartan monoterapi [n=483] eller antihyper-

tensivkombinationsterapi inklusive valsartan [n=77]. Ud af de 560 patienter havde 85 (15,2

%) CKD (baseline GFR <90 ml/min/1,73m

). Samlet udgik 45 patienter (8,0 %) af forsøget

på grund af bivirkninger. Samlet oplevede 111 patienter (19,8 %) en bivirkning, hvor

hovedpine (5,4 %), svimmelhed (2,3 %) og hyperkaliæmi (2,3 %) var de mest almindelige.

43436_spc.doc

Side 10 af 21

Hos patienter med CKD var de mest almindelige bivirkninger hyperkaliæmi (12,9 %),

hovedpine (7,1 %), forhøjet kreatinin i blodet (5,9 %) og hypotension (4,7 %). I patienter

uden CKD, var de mest almindelige bivirkninger hovedpine (5,1 %) og svimmelhed (2,7

%). Bivirkninger sås hyppigere hos patienter, der fik valsartan i kombination med andre

antihypertensive lægemidler, end ved valsartan alene.

Neurokognitive og udviklingsmæssige vurderinger af pædiatriske patienter i aldersgruppen

6 til 16 år viste ingen overordnet klinisk relevant uønsket virkning efter behandling med

Valsartan "Teva" i op til et år.

I et dobbeltblindet, randomiseret forsøg med 90 børn i alderen 1 til 6 år, som blev efterfulgt

af en etårig åben-label forlængelse, blev der observeret to dødsfald og isolerede tilfælde af

markant forhøjede levertransaminaser. Disse tilfælde forekom i en population, som havde

betydelig comorbiditet. En årsagssammenhæng med valsartan er ikke fastslået. I et andet

forsøg, hvor 75 børn i alderen 1 til 6 år blev randomiseret, forekom ingen signifikant

forhøjede levertransaminaser eller død ved valsartanbehandling.

Hyperkaliæmi blev observeret oftere hos børn og unge i alderen 6 til 18 år med en

underliggende kronisk nyresygdom.

Den sikkerhedsprofil, der er set i kontrollerede, kliniske forsøg hos patienter med post-

myokardieinfarkt og/eller hjertesvigt, er anderledes end den overordnede sikkerhedsprofil,

der er set hos hypertensive patienter. Dette kan skyldes patienternes underliggende

sygdom. Bivirkninger, der forekom hos patienter med post-myokardieinfarkt og/eller

hjertesvigt, er angivet i nedenstående tabel:

Post-myokardieinfarkt og/eller hjertesvigt (kun undersøgt hos voksne patienter)

Blod og lymfesystem

Ikke kendt

Trombocytopeni

Immunsystemet

Ikke kendt

Hypersensitivitetsreaktioner, herunder serumsyge

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Hyperkaliæmi

Ikke kendt

Øget serum-kalium, hyponatriæmi

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed, stillingsbetinget svimmelhed

Ikke almindelig

Synkope, hovedpine

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Hjerte

Ikke almindelig

Hjertesvigt

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Hypotension, ortostatisk hypotension

Ikke kendt

Vasculitis

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Hoste

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Kvalme, diarré

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstal

43436_spc.doc

Side 11 af 21

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Angioødem

Ikke kendt

Udslæt, pruritus

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt

Myalgi

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nyresvigt og nyreinsufficiens

Ikke almindelig

Akut nyresvigt, forhøjet serum-kreatinin

Ikke kendt

Forhøjet blodurinstof

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig

Asteni, træthed

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Overdosering med valsartan kan resultere i udtalt hypotension, som kan føre til nedsat

bevidsthedsniveau, kredsløbskollaps og/eller shock.

Behandling

Den terapeutiske vurdering afhænger af tidspunktet for indtagelse og af symptomernes art

og alvor. I behandlingen er stabilisering af kredsløbet det vigtigste.

Såfremt der opstår hypotension, skal patienten placeres i rygliggende stilling, og der bør

hurtigt gives salt- og væskesupplement.

Det er usandsynligt, at valsartan fjernes ved hæmodialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 CA 03. Angiotensin II-antagonister, almindelig.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Valsartan er en oral, aktiv, potent og specifik angiotensin-II-receptorantagonist. Det virker

selektivt på AT1-receptor subtypen, som er ansvarlig for angiotensin-II's kendte

virkninger. Efter hæmning af AT1-receptoren med valsartan forhøjes angiotensin-II’s

plasmaniveau. Dette kan stimulere den ublokerede AT2-receptor subtype, som

43436_spc.doc

Side 12 af 21

tilsyneladende modvirker effekten af AT1-receptoren. Valsartan udviser ikke partiel

agonistaktivitet på AT1-receptoren og har en meget højere (ca. 20.000 gange) affinitet for

AT1-receptoren end for AT2-receptoren. Valsartan er ikke kendt for at binde sig til eller

blokere andre hormonreceptorer eller ion-kanaler, der vides at være vigtige for den

kardiovaskulære regulering.

Valsartan hæmmer ikke ACE (også kendt som kininase II), som omdanner angiotensin I til

angiotensin-II og nedbryder bradykinin. Da der ikke er nogen virkning på ACE og ingen

potensering af bradykinin eller substans P, er det usandsynligt, at angiotensin-II-

antagonister vil være forbundet med hoste. I kliniske undersøgelser, hvor valsartan blev

sammenlignet med en ACE-hæmmer, var incidensen af tør hoste signifikant (P < 0,05)

mindre hos patienter i valsartanbehandling end hos patienter i behandling med en ACE-

hæmmer (henholdsvis 2,6 % versus 7,9 %). I en klinisk undersøgelse med patienter, som

tidligere havde haft tør hoste under behandling med en ACE-hæmmer, konstateredes tør

hoste hos 19,5 % af patienterne i valsartanbehandling, 19,0 % i thiazidbehandling,

sammenholdt med 68,5 % i behandling med en ACE-hæmmer (P < 0,05).

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

43436_spc.doc

Side 13 af 21

Hypertension (kun 80 mg, 160 mg og 320 mg)

Når valsartan administreres til hypertensive patienter, sker der en reduktion af blodtrykket

uden påvirkning af pulsen.

Efter oral indtagelse af en enkelt dosis, sætter den antihypertensive effekt ind hos de fleste

patienter i løbet af 2 timer, og den maksimale reduktion af blodtrykket opnås i løbet af 4-6

timer. Den antihypertensive effekt varer i 24 timer efter dosis. Ved gentagen dosering

opnås den antihypertensive effekt i væsentlig grad inden for 2 uger, og maksimale effekter

opnås inden for 4 uger og opretholdes under vedvarende behandling. Ved kombination

med hydrochlorthiazid opnås yderligere signifikant additiv blodtrykssænkning.

Pludselig seponering af valsartan har ikke resulteret i rebound-hypertension eller andre

kliniske uønskede hændelser.

Hos hypertensive patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri har valsartan vist sig

at reducere udskillelse af albumin via urinen. MARVAL (Micro Albuminuria Reduction

with Valsartan)-undersøgelsen vurderede reduktionen i udskillelse af albumin via urinen

(UAE) med valsartan (80-160 mg/od) versus amlodipin (5-10 mg/od), hos 332 type 2-

diabetespatienter (gennemsnitsalder: 58 år; 265 mænd) med mikroalbuminuri (valsartan:

58 µg/min; amlodipin: 55,4 µg/min) og normalt eller højt blodtryk og med bevaret

nyrefunktion (blodkreatinin <120 µmol/l). Efter 24 uger var UAE reduceret (p<0,001) med

42 % (-24,2 µg/min; 95 % konfidensinterval: -40,4 til -19,1) med valsartan og cirka 3 %

(-1,7 µg/min; 95 % konfidensinterval: -5,6 til 14,9) med amlodipin trods ensartet reduktion

af blodtryksværdierne i begge grupper.

DROP (Diovan Reduction of Proteinuria)-undersøgelsen undersøgte yderligere

effektiviteten af valsartan mht. reduktion af UAE hos 391 hypertensive patienter

(BT=150/88 mmHg) med type2 diabetes, albuminuri (gennemsnit=102 µg/min; 20-700

µg/min) og bevaret nyrefunktion (gennemsnitlig serumkreatinin = 80 µmol/l). Patienterne

blev randomiseret til en af 3 valsartandoser (160, 320 og 640 mg/od) og behandledes i 30

uger. Formålet med undersøgelsen var at bestemme den optimale valsartandosis til

reduktion af UAE hos hypertensive patienter med type 2-diabetes. Efter 30 uger var den

procentmæssige ændring af UAE signifikant reduceret med 36 % i forhold til baseline med

valsartan 160 mg (95 % konfidensinterval: 22 til 47 %) og med 44 % med valsartan 320

mg (95 % konfidensinterval: 31 til 54 %). Heraf udledtes, at 160-320 mg valsartan gav

klinisk relevante reduktioner af UAE hos hypertensive patienter med type 2-diabetes.

Nyligt myokardieinfarkt (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

VALIANT-undersøgelsen (The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial) var en

randomiseret, kontrolleret, multinational, dobbeltblindet undersøgelse med 14.703

patienter med akut myokardieinfarkt og tegn, symptomer eller radiologisk verificeret

kongestivt hjertesvigt og/eller venstre ventrikulær systolisk dysfunktion (påvist ved en

uddrivningsfraktion på ≤ 40 % ved radionukleid ventrikulografi eller ≤ 35 % ved

ekkokardiografi eller ventrikulær kontrast-angiografi). Patienterne blev randomiseret inden

for 12 timer til 10 dage efter indtræden af symptomer på myokardieinfarkt til valsartan,

captopril eller en kombination af begge. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 2 år.

Det primære endepunkt var tid til mortalitet uanset årsag.

Valsartan var lige så effektivt som captopril til reduktion af totalmortalitet efter

myokardieinfarkt. Totalmortaliteten var ensartet i valsartan- (19,9 %), captopril- (19,5 %)

og valsartan + captopril- (19,3 %) grupperne. Kombinationen af valsartan og captopril gav

ikke yderligere fordele i forhold til captopril alene. Der var ingen forskel mellem valsartan

og captopril med hensyn til totalmortalitet, baseret på alder, køn, race, baseline-

behandlinger eller tilgrundliggende sygdom. Valsartan var også effektivt med hensyn til

forlængelse af tiden til og reduktion af kardiovaskulær mortalitet, hospitalisering for

43436_spc.doc

Side 14 af 21

hjertesvigt, recidiverende myokardieinfarkt, genoplivning ved hjertestop samt non-fatal

apopleksi (sekundært sammensat endepunkt).

Sikkerhedsprofilen for valsartan stemte overens med det kliniske forløb hos patienter

behandlet efter myokardieinfarkt. Med hensyn til nyrefunktion blev der observeret

fordobling af serumkreatinin hos 4,2 % af de valsartan-behandlede patienter, 4,8 % af

patienterne behandlet med valsartan+captopril og 3,4 % af de captopril-behandlede

patienter. Ophør som følge af forskellige former for nyreinsufficiens forekom hos 1,1 % af

de valsartan-behandlede patienter, 1,3 % af patienterne behandlet med valsartan+captopril

og 0,8 % af de captopril-behandlede patienter. Der bør inkluderes en vurdering af

nyrefunktionen ved evaluering af patienterne efter myokardieinfarkt.

Der var ingen forskel i totalmortalitet, kardiovaskulær mortalitet eller morbiditet, når

betablokkere blev administreret sammen med kombinationen af valsartan og captopril,

valsartan alene eller captopril alene. Uafhængigt af forsøgsmedicinen var mortaliteten

lavere i den gruppe af patienter der blev behandlet med betablokkere, hvilket tyder på, at

den kendte fordel ved betablokkere hos denne population opretholdtes i dette forsøg.

Hjertesvigt (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

Val-HeFT var et randomiseret, kontrolleret, multinationalt, klinisk forsøg, hvor valsartan

blev sammenlignet med placebo med hensyn til morbiditet og mortalitet hos 5010 patienter

med hjertesvigt NYHA-klasse II (62 %), III (36 %) og IV (2 %) i konventionel behandling

samt LVEF <40 % og LVIDD (left ventricular internal diastolic diameter) >2,9 cm/m

Basis behandling inkluderede ACE-hæmmere (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) og

betablokkere (36 %). Den gennemsnitlige varighed af opfølgning var næsten 2 år.

Gennemsnitlig daglig dosis af valsartan i Val-HeFT var 254 mg. Forsøget havde 2 primære

effektmål: Mortalitet af enhver årsag (tid til død) og samlet mortalitet og hjertesvigts-

morbiditet (tid til første sygdomshændelse) defineret som død, pludselig død med

genoplivning, hospitalisering for hjertesvigt eller administration af intravenøse inotropika

eller vasodilatorer i 4 timer eller derover uden hospitalisering.

Mortalitet af enhver årsag var ensartet (p=NS) i valsartan- (19,7 %) og placebo- (19,4 %)

grupperne. Den primære fordel var på 27,5 % (95 % konfidensinterval: 17 til 37 %)

reduktion af risiko for tid til første hospitalisering pga. hjertesvigt (13,9 % vs. 18,5 %).

Resultater, der taler til fordel for placebo (samlet mortalitet og morbiditet var 21,9 % ved

placebo vs. 25,4 % i valsartan-gruppen) blev observeret for de patienter, der fik tredobbelt

kombination af en ACE-hæmmer, en beta-blokker og valsartan.

I en undergruppe af patienter, der ikke fik en ACE-hæmmer (n=366), var morbiditets-

fordelene størst. I denne undergruppe blev mortaliteten uanset årsag signifikant reduceret

med valsartan sammenlignet med placebo med 33 % (95 % konfidensinterval: -6 % til 58

%) (17,3 % valsartan vs. 27,1 % placebo) og den samlede mortalitets- og morbiditetsrisiko

blev signifikant reduceret med 44 % (24,9 % valsartan vs. 42,5 % placebo).

Hos patienter, der fik en ACE-hæmmer uden betablokker, var mortaliteten uanset årsag

ensartet (p=NS) i valsartan- (21,8 %) og placebo- (22,5 %) gruppen. Den samlede

mortalitets- og morbiditetsrisiko blev signifikant reduceret med 18,3 % (95 %

konfidensinterval: 8 % til 28 %) med valsartan sammenlignet med placebo (31,0 % vs.

36,3 %).

I den samlede Val-HeFT population viste patienter behandlet med valsartan signifikante

forbedringer i NYHA-klasse og tegn og symptomer på hjertesvigt, inklusive dyspnø,

træthed, ødem og rallen sammenlignet med placebo. Patienter behandlet med valsartan

havde bedre livskvalitet, påvist ved ændring i livskvalitetsscore (Minnesota Living with

Heart Failure Quality of Life score) fra baseline ved effektmål end placebo.

43436_spc.doc

Side 15 af 21

Uddrivningsfraktionen øgedes signifikant, og LVIDD reduceredes signifikant fra baseline

til endepunkt hos patienter behandlet med valsartan sammenlignet med placebo.

Pædiatrisk population

Hypertension

Valsartans antihypertensive virkning er blevet evalueret i fire randomiserede,

dobbeltblindede kliniske forsøg med 561 pædiatriske patienter i alderen 6 til 18 år og med

165 pædiatriske patienter i alderen 1 til 6 år. Nyre- og urinvejslidelser og fedme var de

mest almindelige underliggende sygdomstilstande, som kunne bidrage til hypertension hos

børnene inkluderet i disse forsøg.

Klinisk erfaring med børn på eller over 6 år

I et klinisk forsøg, der inkluderede 261 hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6 til 16

år, fik patienter, som vejede <35 kg, 10, 40 eller 80 mg valsartantabletter daglig (lav,

middel og høj dosis), og patienter, som vejede ≥ 35 kg, fik 20, 80 eller 160 mg

valsartantabletter daglig (lav, middel og høj dosis). Ved slutningen af 2 uger reducerede

valsartan både systolisk og diastolisk blodtryk på en dosisafhængig måde. Overordnet

reducerede de tre dosisniveauer af valsartan (lav, middel og høj) signifikant det systoliske

blodtryk med henholdsvis 8, 10, 12 mmHg fra baseline. Patienterne blev derefter

randomiseret til enten at fortsætte med at få den samme dosis af valsartan eller blev skiftet

til placebo. Hos patienter, som forsatte med at få middel og høj dosis valsartan, var

systolisk blodtryk ved trough 4 og 7 mmHg lavere end hos patienter, som fik

placebobehandling. Hos patienter, som fik den lave dosis af valsartan, var systolisk

blodtryk ved trough tilsvarende det for patienter, som fik placebobehandling. Samlet var

den dosisafhængige antihypertensive virkning af valsartan konstant på tværs af alle

demografiske undergrupper.

I et andet klinisk forsøg, hvor 300 hypertensive pædiatriske patienter i alderen 6 til 18 år

indgik, blev egnede patienter randomiseret til at få valsartan- eller enalapriltabletter i 12

uger. Børn, der vejede ≥18 kg og <35 kg, fik valsartan 80 mg eller enalapril 10 mg. De

patienter, der vejede ≥35 kg og <80 kg, fik valsartan 160 mg eller enalapril 20 mg, og de,

der vejede ≥80 kg, fik valsartan 320 mg eller enalapril 40 mg. Sænkningen i systolisk

blodtryk var ens for patienter, som fik valsartan (15 mmHg) og enalapril (14 mmHg) (non-

inferioritet p-værdi <0,0001). Der blev set ensartede resultater for diastolisk blodtryk med

reduktioner på 9,1 mmHg og 8,5 mmHg med henholdsvis valsartan og enalapril.

I et tredje, åben-label klinisk forsøg, der involverede 150 pædiatriske hypertensive

patienter i alderen 6 til 17 år, modtog egnede patienter (systolisk blodtryk ≥ 95. percentil

for alder, køn og højde) valsartan i 18 måneder for at evaluere sikkerhed og tolerabilit. Ud

af de 150 patienter, som deltog i dette forsøg, fik 41 også anden hypertensiv medicin

samtidig. Patienter fik dosis for opstarts- og vedligeholdelsesdosis baseret på deres

vægtkategorier. Patienter med en vægt, som lå mellem ≥ 18 og < 35 kg, fik 40 mg,

patienter med en vægt mellem ≥ 35 og < 80 kg , fik 80 mg, mens de der vejede mellem ≥

80 og < 160 kg fik 160 mg. Doserne blev titreret til henholdsvis 80 mg, 160 mg og 320 mg

efter en uge. Halvdelen af de inkluderede patienter (50,0 %, n=75) havde CKD, hvor 29,3

% (44) havde CKD stadie 2 (GFR 60-89 ml/min/1,73 mg

) eller stadie 3 (GFR 30-59

ml/min/1,73 mg

). Den gennemsnitlige reduktion i systolisk blodtryk var 14.9 mmHg i alle

patienter (baseline 133.5 mmHg), 18,4 mmHg i patienter med CKD (baseline 131,9

mmHg) og 11,5 mmHg hos patienter uden CKD (baseline 135,1 mmHg). Den procentdel

af patienter, der opnåede en overordnet blodtrykskontrol (både systolisk og diastolisk

43436_spc.doc

Side 16 af 21

blodtryk < 95. percentil), var en smule højere i CKD gruppen (79,5 %) sammenlignet med

gruppen uden CKD (72,2 %).

Klinisk erfaring med børn yngre end 6 år

Der er blevet gennemført to kliniske forsøg med patienter i aldersgruppen 1 til 6 år med

henholdsvis 90 og 75 patienter. I disse forsøg blev der ikke inkluderet børn under 1 år. I

det første forsøg blev virkningen af valsartan bekræftet sammenlignet med placebo, men

der kunne ikke vises et dosisrespons. I det andet forsøg blev højere doser af valsartan

forbundet med større blodtrykssænkning, men dosisrespons-tendensen opnåede ikke

statistisk signifikans, og behandlingsforskellen sammenlignet med placebo var ikke

signifikant. På grund af disse usammenhængende resultater anbefales valsartan ikke til

denne aldersgruppe (se pkt. 4.8).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtigelsen til at indsende

forsøgsresultater med Valsartan "Teva" til hjertesvigt og hjertesvigt efter et nyligt

myokardieinfarkt i alle aldersgrupper af den pædiatriske population. Se pkt. 4.2 for

information om brug til børn.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af valsartan alene nås maksimale plasmakoncentrationer af

valsartan efter 2-4 timer. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed er 23 %. Føde

reducerer eksponeringen (målt ved AUC) for valsartan med cirka 40 %, og den maksimale

plasmakoncentration (C

) med cirka 50 %, selv om valsartankoncentrationen i plasma fra

cirka 8 timer efter doseringen er ens for gruppen med føde og en fastende gruppe. Denne

reduktion i AUC er dog ikke ledsaget af nogen klinisk signifikant reduktion af den

terapeutiske effekt, og valsartan kan derfor gives med eller uden føde.

Fordeling

Steady-state fordelingsvolumen af valsartan efter intravenøs administration er cirka 17

liter, hvilket tyder på, at valsartan ikke fordeles i omfattende grad i væv. Valsartan er i høj

grad bundet til serumproteiner (94-97 %), hovedsageligt serumalbumin.

Biotransformation

Valsartan biotransformeres ikke i stort omfang, idet kun cirka 20 % af dosen genfindes

som metabolitter. En hydroxymetabolit er blevet identificeret i plasma i lave

koncentrationer (mindre end 10 % af valsartans AUC). Denne metabolit er farmakologisk

inaktiv.

Elimination

Valsartan udviser tokompartment halveringskinetik (t

½α

<1 time og t

½ß

omkring 9 timer).

Valsartan udskilles primært ved galdeudskillelse i fæces (cirka 83 % af dosis) og renalt i

urin (cirka 13 % af dosis), hovedsageligt som uomdannet stof. Efter intravenøs

administration er valsartans plasma-clearance cirka 2 l/t, og den renale clearance er 0,62 l/t

(cirka 30 % af den totale clearance). Halveringstiden for valsartan er 6 timer.

Patienter med hjertesvigt (kun 40 mg, 80 mg og 160 mg)

Valsartans gennemsnitlige tid til maksimal koncentration og udskillelses-halveringstid hos

patienter med hjertesvigt svarer til det, der er observeret hos raske frivillige. AUC- og C

værdier for valsartan er omtrent proportionale med stigende dosis over det kliniske

43436_spc.doc

Side 17 af 21

dosisspænd (40-160 mg 2 gange daglig). Den gennemsnitlige akkumuleringsfaktor er ca.

1,7. Den tilsyneladende clearance for valsartan er ca. 4,5 l/t efter oral administration. Alder

påvirker ikke den tilsyneladende clearance hos patienter med hjertesvigt.

Specielle patientpopulationer

Ældre

Hos nogle ældre patienter blev der observeret en noget højere plasmakoncentration af

valsartan end hos yngre patienter, men det er ikke vist at have nogen klinisk signifikans.

Nedsat nyrefunktion

Som forventet for et stof med en nyreclearance på kun 30 % af total plasmaclearance, er

der ikke observeret nogen korrelation mellem nyrefunktion og systemisk eksponering af

valsartan. Dosisjustering er derfor ikke påkrævet for patienter med nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance >10 ml/min). Der findes ingen erfaring mht. sikker brug hos patienter

med en kreatininclearance < 10 ml/min og patienter i dialysebehandling, derfor bør

valsartan anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2 og 4.4). Valsartan er i

høj grad bundet til plasmaproteiner, og det er derfor usandsynligt, at det kan fjernes ved

dialyse.

Nedsat leverfunktion

Cirka 70 % af den absorberede dosis udskilles i galden, hovedsageligt i uændret form.

Valsartan gennemgår ikke nogen nævneværdig biotransformation. Der blev observeret en

fordobling af eksponeringen (AUC) hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion

sammenlignet med raske forsøgspersoner. Der blev dog ikke observeret nogen korrelation

mellem valsartan-koncentrationer i blodet og graden af leverinsufficiens. Valsartan er ikke

undersøgt hos patienter med alvorlig leverinsufficiens (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

I et forsøg med 26 pædiatriske hypertensive patienter (aldersgruppe 1 til 16 år), der fik en

enkeltdosis af en suspension med valsartan (gennemsnitlig: 0,9 til 2 mg/kg med en

maksimal dosis på 80 mg), var clearance (liter/time/kg) af valsartan sammenlignelig på

tværs af aldersgruppen fra 1 til 16 år og svarende til den for voksne, som fik samme

formulering.

Nedsat nyrefunktion

Brug til pædiatriske patienter med kreatininclearence <30 ml/min og til pædiatriske

patienter i dialyse er ikke undersøgt. Valsartan "Teva" anbefales derfor ikke til disse

patienter. Dosisjustering er ikke nødvendig til pædiatriske patienter med kreatininclearance

>30 ml/min. Nyrefunktion og serumkalium skal monitoreres tæt (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet.

Hos rotter førte maternelle toksiske doser (600 mg/kg/dag) i de sidste dage af

drægtighedsperioden samt i dieperioden til lavere overlevelse, lavere vægtforøgelse og

forsinket udvikling (pinna-løsning og åbning af øregang) hos ungerne (se pkt. 4.6). Disse

doser i rotter (600 mg/kg/dag) er cirka 18 gange højere end den anbefalede humane

maksimumdosis, udregnet ifølge mg/m

(beregningerne går ud fra en oral dosis på 320

mg/dag til en patient, der vejer 60 kg).

43436_spc.doc

Side 18 af 21

I prækliniske sikkerhedsundersøgelser i rotter forårsagede høje doser valsartan (200-600

mg/kg legemsvægt) reduktion af blodtal (erytrocytter, hæmoglobin og hæmatokritværdi)

og tegn på ændringer i den renale hæmodynamik (lettere forhøjet plasma-urinstof, samt

renal tubulær hyperplasi og basofili hos hanner).

Disse doser i rotter (200 og 600 mg/kg/dag) er cirka 6 til 18 gange højere end den

anbefalede humane maksimumdosis, udregnet ifølge mg/m

(beregningerne går ud fra en

oral dosis på 320 mg/dag til en patient, der vejer 60 kg).

Hos silkeaber, som fik lignende doser, sås det samme, skønt mere alvorlige ændringer, især

i nyrerne, hvor ændringerne udviklede sig til nefropati, som omfattede forhøjet urinstof og

serum-kreatinin. Hypertrofi i de renale juxtaglomerulære celler sås også hos begge arter.

Alle ændringer ansås for at være forårsaget af valsartans farmakologiske virkning, som

især hos silkeaber giver forlænget hypotension. Hypertrofi af de renale juxtaglomerulære

celler synes ikke at have relevans for mennesker, som får terapeutiske doser valsartan.

Pædiatrisk population

Daglig oral dosering til neonatale/unge rotter (fra dag 7 postnatalt til dag 70 postnatalt)

med valsartan ved doser så små som 1 mg/kg/dag (omkring 10-35 % af den maksimalt

anbefalede pædiatriske dosis på 4 mg/kg/dag på basis af systemisk eksponering) viste

vedvarende, irreversibel nyreskade. Denne virkning repræsenterer en forventet overdreven

farmakologisk effekt af ACE-hæmmere og angiotensin-II type I-blokkere. Sådanne

virkninger observeres, hvis rotter behandles de første 13 dage af livet. Denne periode er

sammenfaldende med 36 ugers gestationsalder hos mennesker, hvor svangerskabet en gang

imellem kan forlænges op til 44 uger efter undfangelse. Rotterne i det juvenile valsartan-

forsøg blev doseret op til dag 70, og virkning på nyreudviklingen (4-6 uger postnatalt) kan

ikke udelukkes. Funktionel nyreudvikling er en fortsat proces inden for det første leveår

hos mennesker. Som konsekvens heraf kan en klinisk relevant effekt hos børn <1 år ikke

udelukkes, hvorimod prækliniske data ikke indikerer sikkerhedsproblemer for børn over 1

år.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne

Silica, kolloid vandfri

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Crospovidon

Cellulose, mikrokrystallinsk

Majsstivelse

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol

Titandioxid (E171)

Talcum

40 mg

Gul jernoxid (E172)

43436_spc.doc

Side 19 af 21

80 mg

Rød jernoxid (E172)

160 mg

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

320 mg

Rød jernoxid (E172)

Indigotin (E132)

Sunset yellow FCF (E110)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 25 °C.

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Transparent PVC/PE/PVdC-aluminiumblister.

Pakningsstørrelser

40 mg

1, 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 og 280 stk.

Hospitalspakning: 50, 56 (56×1), 98 (98×1) og 280 (280×1) stk.

80 mg

1, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 og 280 stk.

Hospitalspakning: 50 stk.

Kalenderpakning med 28 og 98 stk.

160 mg

1, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 og 280 stk.

Hospitalspakning: 50 stk.

Kalenderpakning med 28 og 98 stk.

320 mg

1, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 og 280 stk.

Hospitalspakning: 50, 56×1, 98×1 og 280×1 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

43436_spc.doc

Side 20 af 21

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

Repræsentant

Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83a

2860 Søborg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

40 mg:

43436

80 mg:

43437

160 mg: 43438

320 mg: 43439

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

7. juli 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

13. februar 2018

43436_spc.doc

Side 21 af 21