Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" 160+12,5 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 160+12,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" 160+12,5 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 42578
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

15. januar 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

25695

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

80 mg/12,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 80 mg valsartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

160 mg/12,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 160 mg valsartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

160 mg/25 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 160 mg valsartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

320 mg/12,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 320 mg valsartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

320 mg/25 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 320 mg valsartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

80 mg/12,5 mg

filmovertrukne

tabletter

160 mg/12,5 mg

filmovertrukne

tabletter

160 mg/25 mg

filmovertrukne

tabletter

320 mg/12,5 mg

filmovertrukne

tabletter

320 mg/25 mg

filmovertrukne

tabletter

lactose

16,27 mg

44,41 mg

32,54 mg

100,70 mg

88,83 mg

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

42578_spc.doc

Side 1 af 23

80 mg/12,5 mg: Lyserøde, ovale, bikonvekse tabletter.

160 mg/12,5 mg: Rødbrune, ovale, bikonvekse tabletter.

160 mg/25 mg: Lysebrune, ovale, bikonvekse tabletter.

320 mg/12,5 mg: Lyserøde, ovale, bikonvekse tabletter.

320 mg/25 mg: Lysegule, ovale, bikonvekse tabletter med ensidig delekærv. Tabletten kan

deles i to lige store doser.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Den faste dosiskombination af Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" er indiceret til

behandling af patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med valsartan eller

hydrochlorthiazid i monoterapi.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" 80 mg/12,5 mg er en

filmovertrukket tablet en gang daglig.

Den anbefalede dosis Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" 160 mg/12,5 mg er en

filmovertrukket tablet en gang daglig.

Den anbefalede dosis Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" 160 mg/25 mg er en

filmovertrukket tablet en gang daglig.

Den anbefalede dosis Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" 320 mg/12,5 mg er en

filmovertrukket tablet en gang daglig.

Den anbefalede dosis Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" 320 mg/25 mg er en

filmovertrukket tablet en gang daglig.

Individuel dosistitrering med hver af komponenterne anbefales. Optitrering af de

individuelle komponenter til næste dosis bør følges i hvert enkelt tilfælde for at mindske

risikoen for hypotension og andre bivirkninger.

Hvis klinisk relevant kan direkte skift fra monoterapi til den faste dosiskombination

overvejes til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med valsartan eller

hydrochlorthiazid som monoterapi under forudsætning af, at den anbefalede

dosistitreringssekvens for hver enkelt komponent følges.

Det kliniske respons på Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" skal evalueres, når

behandlingen er påbegyndt, og hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret, kan dosis øges ved

at øge enten den ene eller den anden komponent til en maksimal dosis af

valsartan/hydrochlorthiazid på 320 mg/25 mg.

Der ses en betydelig antihypertensiv virkning inden for 2 uger.

Hos de fleste patienter ses maksimal virkning inden for 4 uger. Dog kan 4-8 ugers

behandling være nødvendig hos nogle patienter. Dette bør tages i betragtning under

dosistitrering.

42578_spc.doc

Side 2 af 23

Hvis der ikke ses nogen relevant supplerende virkning med valsartan/hydrochlorthiazid

320 mg/25 mg efter 8 uger, skal behandling med et supplerende eller alternativt

antihypertensivt lægemiddel overvejes (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Administrationsmetode

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" kan tages uafhængigt af måltider og bør administreres

sammen med vand.

Særlige populationer

Patienter med nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen dosisjustering for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥30 ml/min). Pga. indholdet af hydrochlorthiazid

er Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion (GFR < 30 ml/min) og anuri (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion uden cholestase bør dosis af

valsartan ikke overstige 80 mg (se pkt. 4.4). Der kræves ingen dosisjustering for patienter

med let til moderat nedsat leverfunktion. Grundet indholdet af valsartan er

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat

leverfunktion eller med biliær cirrose og cholestase (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre patienter

Ældre patienter kræver ingen dosisjustering.

Pædiatrisk population

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år pga.

manglende dokumentation for sikkerhed og virkning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer, andre sulfonamid-afledte lægemidler eller

over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Andet og tredje trimester i graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

Alvorlig leverinsufficiens, biliær cirrose og cholestase.

Stærkt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min), anuri.

Refraktorisk hypokaliæmi, hyponatriæmi, hypercalcæmi og symptomatisk

hyperurikæmi.

Samtidig brug af Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka"og lægemidler indeholdende

aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat

nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ændringer i serumelektrolytter

Valsartan

Samtidig brug af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika, salterstatninger indeholdende

kalium eller andre præparater, som kan øge kaliumniveauet (heparin o.l.), frarådes.

Monitorering af kalium bør ske efter behov.

42578_spc.doc

Side 3 af 23

Hydrochlorthiazid

Der er rapporteret hypokaliæmi ved behandling med thiaziddiuretika, herunder

hydrochlorthiazid.

Hyppig monitorering af serumkalium anbefales.

Behandling med thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, er sat i forbindelse med

hyponatriæmi og hypochloræmisk alkalose. Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, øger

urinudskillelsen af magnesium, hvilket kan medføre hypomagnesiæmi.

Calciumudskillelsen nedsættes af thiaziddiuretika.

Dette kan medføre hypercalcæmi.

Som for alle patienter, der er i diuretikabehandling, skal der foretages bestemmelse af

serumelektrolytter med passende intervaller.

Patienter med natrium- og/eller væskemangel

Patienter, der får thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, skal observeres for kliniske

tegn på ændringer i væske- og elektrolytbalancen.

Symptomatisk hypotension kan i sjældne tilfælde opstå efter påbegyndt behandling med

valsartan og hydrochlorthiazid hos patienter med alvorlig natrium- og/eller væskemangel,

såsom de, der får høje doser af diuretika. Natrium- og/eller væskemangel bør korrigeres før

behandling med valsartan og hydrochlorthiazid initieres.

Patienter med alvorlig kronisk hjertesvigt eller andre lidelser med stimulation af renin-

angiotensinaldosteron-systemet

Hos patienter, hvis nyrefunktion kan afhænge af aktiviteten af renin-angiotensin-

aldosteron-systemet (f.eks. patienter med alvorlig kongestivt hjertesvigt), er behandling

med ACE-hæmmere blevet relateret til oliguri og/eller progressiv azotæmi og i sjældne

tilfælde til akut nyresvigt og/eller død. En evaluering af patienter med hjertesvigt eller

post-myokardieinfarkt bør altid omfatte en vurdering af nyrefunktionen. Brugen af

kombinationen af valsartan og hydrochlorthiazid til patienter med alvorlig kronisk

hjertesvigt er ikke klarlagt.

Det kan derfor ikke udelukkes, at anvendelse af valsartan og hydrochlorthiazid, pga.

hæmning af renin-angiotensinaldosteron-systemet, også kan være forbundet med

nedsættelse af nyrefunktionen. Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" bør ikke anvendes til

disse patienter.

Nyrearteriestenose

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" bør ikke anvendes til behandling af hypertension hos

patienter med unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt

nyre, da blodurea og serumkreatinin kan øges hos sådanne patienter.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme bør ikke behandles med

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka", da deres reninangiotensin-system ikke er aktiveret.

Aorta- og mitralklapstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati

Som ved alle andre vasodilatatorer bør der udvises særlig forsigtighed over for patienter

med aorta- eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati (HOCM).

42578_spc.doc

Side 4 af 23

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion med en

kreatininclearance ≥30 ml/min (se pkt. 4.2). Periodisk monitorering af serumkalium,

serumkreatinin og serumurinsyre anbefales, når Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka"

anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion.

Nyretransplantation

Der er på nuværende tidspunkt ingen erfaring med sikkerheden ved brug af

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" til patienter, som for nyligt er blevet

nyretransplanteret.

Nedsat leverfunktion

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" bør anvendes med forsigtighed til patienter med let til

moderat nedsat leverfunktion uden cholestase (se pkt. 4.2 og 5.2). Thiazider bør anvendes

med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, idet

mindre ændringer i væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde hepatisk koma.

Angioødem i anamnesen

Angioødem, herunder hævelse af larynks og glottis med deraf følgende obstruktion og/eller

hævelse af ansigt, læber, svælg og/eller tunge er blevet rapporteret hos patienter, der er

blevet behandlet med valsartan. Nogle af disse patienter havde tidligere udviklet

angioødem i forbindelse med andre lægemidler, herunder ACE-hæmmere.

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" skal øjeblikkeligt seponeres hos patienter, som

udvikler angioødem, og de bør ikke få Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" igen (se pkt.

4.8).

Systemisk lupus erythematosus

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, forværrer eller aktiverer

systemisk lupus erythematosus.

Andre stofskifteforstyrrelser

Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan ændre glucosetolerancen og forhøje

serumværdier af cholesterol, triglycerider og urinsyre. Hos diabetespatienter kan

dosisjustering af insulin eller orale antidiabetika være påkrævet.

Thiazider kan nedsætte calciumudskillelsen i urin og forårsage en tilbagevendende og let

stigning i serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme.

Markant hypercalcæmi kan være tegn på underliggende hyperparatyroidisme. Thiazider

bør seponeres før udførelse af test for paratyroidea-funktion.

Lysfølsomhed

Der er rapporteret lysfølsomhedsreaktioner med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis der

opstår lysfølsomhedsreaktioner under behandlingen, anbefales det at seponere

behandlingen. Hvis readministration af diuretika skønnes nødvendig, anbefales det at

beskytte eksponerede områder mod sol og kunstig UVA.

Graviditet

Behandling med AIIRA’er bør ikke initieres under graviditet. Medmindre fortsat

behandling med AIIRA’er anses for essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet,

skiftes til alternativ antihypertensiv behandling, som har en etableret sikkerhedsprofil for

anvendelse under graviditet. Når graviditet konstateres, bør behandling med AIIRA’er

42578_spc.doc

Side 5 af 23

seponeres omgående, og hvis det er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes

(se pkt. 4.3 og 4.6).

Generelt

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der tidligere har vist overfølsomhed over for

andre angiotensin II-antagonister. Risikoen for overfølsomhedsreaktioner over for

hydrochlorthiazid er størst hos patienter med allergi og astma.

Akut lukket-vinkel glaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, er blevet forbundet med en idiosynkratisk

reaktion, som medførte akut forbigående myopi og akut lukket-vinkel glaukom.

Symptomer herpå omfatter akut synsnedsættelse eller smerter i øjnene og opstår typisk fra

få timer til en uge efter påbegyndt lægemiddelbehandling. Ubehandlet akut lukket-vinkel

glaukom kan medføre permanent synstab.

Den primære behandling består i at seponere hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Det

kan være nødvendigt at overveje hurtig medicinsk eller kirurgisk behandling, hvis trykket i

øjet ikke kan bringes under kontrol. Risikofaktorer for udvikling af akut lukket-vinkel

glaukom kan omfatte anamnese med for sulfonamid- eller penicillinallergi.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Lactose

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med

arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase

deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktioner relateret til både valsartan og hydrochlorthiazid

Samtidig anvendelse frarådes

Lithium

Reversible forhøjelser af serumlithiumkoncentrationer og toksicitet er blevet rapporteret

ved samtidig brug af ACE-hæmmere og thiazider, herunder hydrochlorthiazid. På grund af

den manglende erfaring med samtidig brug af valsartan og lithium frarådes kombinationen.

Hvis kombinationen viser sig nødvendig, anbefales omhyggelig monitorering af

serumlithium.

42578_spc.doc

Side 6 af 23

Forsigtighed er påkrævet ved samtidig brug

Andre antihypertensiva

Kombinationen af valsartan og hydrochlorthiazid kan øge virkningen af andre præparater

med antihypertensiv virkning (f.eks. guanethidin, methyldopa, vasodilatorer, ACE-

hæmmere, angiotensinreceptorantagonister (ARB’er), betablokkere, calciumantagonister

og direkte renin-hæmmere).

Pressoraminer (f.eks. noradrenalin, adrenalin)

Muligvis nedsat respons på pressoraminer, Den kliniske signifikans af denne virkning er

uvis og er ikke tilstrækkelig til at udelukke brugen af dem.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), herunder selektive COX-2-

hæmmere, acetylsalicylsyre > 3 g/dag og ikke-selektive NSAID

NSAID’ere kan svække den antihypertensive virkning af både angiotensin II-antagonister

og hydrochlorthiazid, når de administreres samtidigt. Ydermere kan samtidig brug af

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" og NSAID’ere medføre forværring af nyrefunktionen

og forhøjelse af serumkalium. Det anbefales derfor at monitorere nyrefunktionen i

begyndelsen af behandlingen, ligesom tilstrækkelig hydrering af patienten anbefales.

Interaktioner relateret til valsartan

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet (RAAS) ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger

som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Samtidig anvendelse frarådes

Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, salterstatninger indeholdende kalium og

andre stoffer, der kan forhøje kaliumniveauerne

Hvis samtidig behandling med et lægemiddel, som påvirker kaliumniveauerne, vurderes

nødvendig, tilrådes monitorering af plasmakalium.

Transportører

In vitro-data indikerer, at valsartan er et substrat i leveroptagelsestransportør

OATP1B1/OATP1B3 og effluxtransportør MRP2. Den kliniske relevans af dette kendes

ikke/er ukendt. Samtidig administration af hæmmere af leveroptagelsestransportøren

(f.eks. rifampin, ciclosporin) eller effluxtransportøren (f.eks. ritonavir) kan øge den

systemiske eksponering for valsartan. Udvis passende forsigtighed ved påbegyndelse eller

afslutning af samtidig behandling med sådanne lægemidler.

Ingen interaktioner

I lægemiddelinteraktionsstudier med valsartan er der ikke fundet klinisk signifikante

interaktioner med nogen af de følgende stoffer: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin,

atenolol, indomethacin, hydrochlorthiazid, amlodipin, glibenclamid. Digoxin og

indomethacin kan muligvis interagere med hydrochlortiazidkomponenten af

Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka" (se interaktioner relateret til hydrochlortiazid).

42578_spc.doc

Side 7 af 23

Interaktioner relateret til hydrochlorthiazid

Forsigtighed er påkrævet ved samtidig brug

Lægemidler som påvirker kaliumindholdet i serum

Den hypokaliæmiske virkning af hydrochlorthiazid kan øges ved samtidig administration

af kaliuretiske diuretika, kortikosteroider, laksantia, ACTH, amphotericin, carbenoxolon,

benzylpenicillin samt salicylsyre og derivater deraf)

Hvis disse lægemidler skal ordineres sammen med kombinationen valsartan-

hydrochlorthiazid, tilrådes monitorering af plasmakalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, som kan fremkalde Torsades de Pointes

På grund af risikoen for hypokalæmi bør hydrochlorthiazid gives med forsigtighed, når det

administreres sammen med lægemidler, der kan fremkalde Torsades de Pointes, i

særdeleshed klasse Ia og klasse III antiarytmika og visse antipsykotika.

Lægemidler, der påvirker indholdet af natrium i serum

Den hyponatriæmiske virkning af antidiuretika kan forstærkes ved samtidig administration

af lægemidler såsom antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika osv. Forsigtighed tilrådes

ved længerevarende administration af disse lægemidler.

Digitalisglykosider

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan forekomme som uønskede

virkninger, der favoriserer indtræden af digitalisinducerede hjertearytmier (se pkt. 4.4.).

Digitalisglykosider

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan forekomme som uønskede

virkninger, der favoriserer indtræden af digitalisinducerede hjertearytmier.

Calciumsalte og D-vitamin

Administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, sammen med D-vitamin

eller calciumsalte kan forstærke stigningen i serumcalcium. Samtidig brug af

thiaziddiuretika med calciumsalte kan forårsage hypercalcæmi hos patienter, der er

prædisponerede for hypercalcæmi (f.eks. hyperparathyroidisme, malignitet eller D-

vitamin-medierede tilstande) ved at øge den tubulære reabsorption af calcium.

Antidiabetika (orale præparater og insulin)

Thiazider kan ændre glucosetolerancen. Dosisjustering af antidiabetika kan være

nødvendig.

Metformin skal anvendes med forsigtighed pga. risikoen for lactatacidose fremkaldt af

muligt funktionelt nyresvigt knyttet til hydrochlorthiazid.

Betablokkere og diazoxid

Samtidig brug af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, og betablokkere kan øge

risikoen for hyperglykæmi. Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forstærke

diazoxids hyperglykæmiske virkning.

Lægemidler, der anvendes til behandling af arthritis urica (probenecid, sulfinpyrazon og

allopurinol)

Dosisjustering af lægemidler mod urinsyregigt kan være nødvendig, da hydrochlorthiazid

kan øge niveauet af serumurinsyre. En øget dosis af probenecid eller sulfinpyrazol kan

være nødvendig.

42578_spc.doc

Side 8 af 23

Samtidig administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan øge

forekomsten af overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

Antikolinerge midler og andre lægemidler, som påvirker den gastrointestinale motilitet

Antikolinerge midler (såsom atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika

af thiazidtypen, tilsyneladende ved at reducere den gastrointestinale motilitet og

mavetømningshastigheden. Omvendt forventes det, at prokinetiske lægemidler såsom

cisaprid kan reducere biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen.

Amantadin

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af

amantadin.

Ionbytterresiner

Absorption af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, nedsættes af cholestyramin

eller colestipol. Dette kan medføre subterapeutiske virkninger af thiaziddiuretika. Hvis

doseringen af hydrochlorthiazid og resin derimod forskydes, således at hydrochlorthiazid

administreres mindst 4 timer før eller 4-6 timer efter administration af resiner, vil risikoen

for interaktion sandsynligvis mindskes.

Cytotoksiske midler

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan nedsætte den renale ekskretion af cytotoksiske

midler (f.eks. cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive

virkning.

Ikke-depolariserende muskelrelaxantia (f.eks. tubocurarin)

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, forstærker virkningen af muskelrelaksantia såsom

curarederivater.

Ciclosporin

Anvendelse samtidig med ciclosporin kan øge risikoen for hyperurikæmi og arthritis urica-

lignende komplikationer.

Alkohol

Samtidig administration af thiaziddiuretika med stoffer, som også har en

blodtrykssænkende virkning (f.eks. ved at reducere aktivitet i det sympatiske nervesystem

eller direkte vasodilaterende aktivitet), kan forstærke ortostatisk hypotension.

Methyldopa

Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi hos patienter, der fik samtidig

behandling med methyldopa og hydrochlorthiazid.

Kontraststoffer med iod

I tilfælde af diuretikuminduceret dehydrering er der en øget risiko for akut nyresvigt,

særlig ved høje doser af iodpræparater. Patienter skal rehydreres før administrationen.

42578_spc.doc

Side 9 af 23

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Valsartan

Anvendelse af AIIRA'er kan ikke anbefales i 1. trimester af graviditeten (se pkt. 4.4).

Anvendelse af AIIRA'er er kontraindiceret i 2. og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3

og 4.4).

Epidemiologisk evidens for risiko for teratogenicitet efter eksponering for ACE-hæmmere

i 1. trimester af graviditeten har ikke været konklusive; en lille risikostigning kan dog ikke

udelukkes. Selvom der ikke findes kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen

ved angiotensin II-receptorhæmmere (AIIRA'er), kan de samme risici være forbundet med

denne lægemiddelklasse. Medmindre fortsat AIIRA-behandling anses for at være essentiel,

bør patienter, der planlægger graviditet, skiftes til alternative anithypertensive

behandlinger, som har en etableret sikkerhedsprofil for anvendelse under graviditet. Når

graviditet diagnosticeres, bør behandling med AIIRA'er seponeres omgående, og hvis det

er hensigtsmæssigt, bør alternativ behandling påbegyndes.

Eksponering for behandling med AIIRA’er i 2. og 3. trimester vides at inducere

føtotoksicitet hos mennesker (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, forsinket

kranieossifikation) og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se også

pkt. 5.3).

Hvis eksponering for AIIRA’er har fundet sted fra 2. trimester af graviditeten, anbefales

ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRA’er, bør observeres omhyggeligt for hypotension (se

også pkt. 4.3 og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Erfaringerne med hydrochlorthiazid under graviditet, særlig i første trimester, er

begrænsede.

Dyreforsøg er utilstrækkelige.

Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på hydrochlorthiazids farmakologiske

virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester kompromittere den

føtoplacentale perfusion og forårsage føtale og neonatale virkninger, såsom icterus,

forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni.

Amning

Der foreligger ikke tilgængelig dokumentation vedrørende brug af valsartan under amning.

Hydrochlorthiazid udskilles i modermælken. Anvendelse af Valsartan/hydrochlorthiazid

"Krka" under amning anbefales derfor ikke. Alternativ behandling med en bedre etableret

sikkerhedsprofil bør foretrækkes i ammeperioden, især ved amning af nyfødte eller

spædbørn født før termin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner med kombinationen af valsartan og hydrochlorthiazid. Når man fører

42578_spc.doc

Side 10 af 23

motorkøretøj eller betjener maskiner, bør der tages hensyn til, at svimmelhed og træthed

undertiden kan forekomme.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger, som er rapporteret fra kliniske forsøg og laboratoriefund, og som

forekommer hyppigere med valsartan plus hydrochlorthiazid versus placebo, samt

individuelle rapporter, der er fremkommet efter markedsføring, er angivet nedenfor ifølge

systemorganklasser. Bivirkninger, der vides at forekomme, når hver af komponenterne

gives enkeltvis, men som ikke er set i kliniske forsøg, kan forekomme under behandling

med valsartan/hydrochlorthiazid.

Bivirkninger er angivet efter frekvens med de hyppigste først efter følgende regler:

Meget almindelig (1/10)

Almindelig (1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (1/1.000 til <1/100)

Sjælden (1/10.000 til <1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.

De alvorligste bivirkninger er anført først.

Tabel 1. Bivirkningsfrekvens for valsartan/hydrochlorthiazid

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Dehydrering

Nervesystemet

Meget sjælden

Svimmelhed

Ikke almindelig

Paræstesi

Ikke kendt

Synkope

Øjne

Ikke almindelig

Sløret syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Hoste

Ikke kendt

Ikke-kardiogent lungeødem

Mave-tarm-kanalen

Meget sjælden

Diarré

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Myalgi

Meget sjælden

Artralgi

Nyrer og urinveje

Ikke kendt

Nedsat nyrefunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig

Træthed

Undersøgelser

Ikke kendt

Forhøjet serumurinsyre, forhøjet serumbilirubin og

serumkreatinin, hypokaliæmi, hyponatriæmi, forhøjet

42578_spc.doc

Side 11 af 23

blodureanitrogen, neutropeni

Yderligere oplysninger om de individuelle komponenter

Bivirkninger, der tidligere er rapporteret med en af de enkelte komponenter, kan være

potentielle bivirkninger ved kombinationen af valsartan og hydrochlorthiazid, også selvom

de ikke er set i kliniske forsøg eller i perioden efter markedsføring.

Tabel 2. Bivirkningfrekvens for valsartan

Blod og lymfesystem

Ikke kendt

Fald i hæmoglobin, fald i hæmatokrit, trombocytopeni

Immunsystemet

Ikke kendt

Andre overfølsomheds-/allergiske reaktioner, herunder

serumsyge

Metabolisme og ernæring

Ikke kendt

Forhøjet serumkalium, hyponatriæmi

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Vaskulære sygdomme

Ikke kendt

Vaskulitis

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Mavesmerter

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstal

Hud og subkutane væv

Ikke kendt

Angioødem, udslæt, pruritus

Nyrer og urinveje

Ikke kendt

Nyresvigt

Tabel 3. Bivirkningsfrekvens for hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er blevet ordineret ekstensivt i mange år, ofte i højere doser end dem,

der administreres med Valsartan/hydrochlorthiazid "Krka". Følgende bivirkninger er blevet

rapporteret hos patienter, der behandles med thiazid, herunder hydrochlorthiazid, som

monoterapi.

Blod og lymfesystem

Sjælden

Trombocytopeni, undertiden med purpura

Meget sjælden

Agranulocytose, leukopeni, hæmolytisk anæmi,

knoglemarvssvigt

Ikke kendt

Aplastisk anæmi

Immunsystemet

Meget sjælden

Overfølsomhedsreaktioner

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Hypokaliæmi, forhøjede blodlipider (primært ved højere

doser)

Almindelig

Hyponatriæmi, hypomagnesiæmi, hyperurikæmi

Sjælden

Hypercalcæmi, hyperglykæmi, glykosuri og forværring

af metabolisk tilstand ved diabetes

Meget sjælden

Hypochloræmisk alkalose

Psykiske forstyrrelser

Sjælden

Depression, søvnforstyrrelser

42578_spc.doc

Side 12 af 23

Nervesystemet

Sjælden

Hovedpine, svimmelhed, paræstesi

Øjne

Sjælden

Nedsat syn

Ikke kendt

Akut lukket-vinkel glaukom

Hjerte

Sjælden

Hjertearytmier

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Postural hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden

Åndedrætsbesvær, herunder pneumonitis og lungeødem

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Appetitløshed, let kvalme og opkastning

Sjælden

Forstoppelse, gastrointestinalt ubehag, diarré

Meget sjælden

Pankreatitis

Lever og galdeveje

Sjælden

Intrahepatisk cholestase eller gulsot

Nyrer og urinveje

Ikke kendt

Nyreinsufficiens, akut nyresvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Urticaria og andre former for udslæt

Sjælden

Lysfølsomhed

Meget sjælden

Nekrotiserende vaskulitis og toksisk epidermal

nekrolyse, kutane lupus erythematosus-lignende

reaktioner, reaktivering af kutan lupus erythematosus

Ikke kendt

Erythema multiforme

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke kendt

Pyrexi, asteni

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt

Muskelspasmer

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Impotens

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Overdosering med valsartan kan resultere i udtalt hypotension, som kan føre til nedsat

bevidsthedsniveau, kredsløbskollaps og/eller shock. Derudover kan følgende tegn og

symptomer forekomme som følge af overdosis af hydrochlorthiazid: kvalme, døsighed,

hypovolæmi og elektrolytforstyrrelser forbundet med hjertearytmier og muskelkramper.

42578_spc.doc

Side 13 af 23

Behandling

De terapeutiske foranstaltninger afhænger af tidspunktet for indtagelse og af symptomernes

art og sværhedsgrad. I behandlingen er stabilisering af kredsløbet det vigtigste.

Ved hypotension skal patienten placeres på ryggen, og der bør hurtigt gives salt- og

væskesupplement.

Valsartan kan ikke elimineres via hæmodialyse pga. dets stærke plasmabindingsgrad, mens

clearance af hydrochlorthiazid vil kunne øges ved hæmodialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 DA 03. Angiotensin II antagonister og diuretika, valsartan og diuretika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Valsartan/hydrochlorthiazid

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på hydrochlorthiazid 12,5 mg, sås signifikant større

middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med kombinationen

valsartan/hydrochlorthiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) sammenlignet med

hydrochlorthiazid 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) og hydrochlorthiazid 25 mg (6,8/5,7 mmHg).

Desuden responderede en signifikant højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk

<90 mmHg eller reduktion ≥10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 80/12,5 mg (60

%) sammenlignet med hydrochlorthiazid 12,5 mg (25 %) og hydrochlorthiazid 25 mg (27

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på valsartan 80 mg, sås signifikant større middelreduktioner i

systolisk/diastolisk blodtryk med kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 80/12,5 mg

(9,8/8,2 mmHg) sammenlignet med valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) og valsartan 160 mg

(6,5/6,2 mmHg). Desuden responderede en signifikant højere procentdel af patienterne

(diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion

≥10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 80/12,5 mg (51 %) sammenlignet med

valsartan 80 mg (36 %) og valsartan 160 mg (37 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret faktorforsøg til sammenligning af

forskellige dosiskombinationer af valsartan/hydrochlorthiazid i forhold til deres respektive

komponenter sås signifikant større middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med

kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) sammenlignet

med placebo (1,9/4,1 mmHg) og både hydrochlorthiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) og

valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Desuden responderede en signifikant højere procentdel

af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion ≥10 mmHg) med

valsartan/hydrochlorthiazid 80/12,5 mg (64 %) sammenlignet med placebo (29 %) og

hydrochlorthiazid (41 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på hydrochlorthiazid 12,5 mg, sås signifikant større

42578_spc.doc

Side 14 af 23

middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med kombinationen

valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) sammenlignet med

hydrochlorthiazid 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Desuden responderede en signifikant højere

procentdel af patienterne (blodtryk <140/90 mmHg eller reduktion i systolisk blodtryk ≥20

mmHg eller reduktion i diastolisk blodtryk ≥10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid

160/12,5 mg (50 %) sammenlignet med hydrochlorthiazid 25 mg (25 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på valsartan 160 mg, sås signifikant større middelreduktioner i

systolisk/diastolisk blodtryk med både kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 160/25

mg (14,6/11,9 mmHg) og valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg)

sammenlignet med valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Forskellen i blodtryksreduktion

mellem doserne 160/25 mg og 160/12,5 mg opnåede også statistisk signifikans. Desuden

responderede en signifikant højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk <90

mmHg eller reduktion ≥10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 160/25 mg (68 %) og

160/12,5 mg (62 %) sammenlignet med valsartan 160 mg (49 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret faktorforsøg til sammenligning af

forskellige dosiskombinationer af valsartan/hydrochlorthiazid i forhold til deres respektive

komponenter sås signifikant større middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med

kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) og 160/25 mg

(22,5/15,3 mmHg) sammenlignet med placebo (1,9/4,1 mmHg) og de respektive

monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorthiazid 25 mg

(12,7/9,3 mmHg) og valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Desuden responderede en

signifikant højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion

≥10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 160/25 mg (81 %) og

valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (76 %) sammenlignet med placebo (29 %) og de

respektive monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid 12,5 mg (41 %), hydrochlorthiazid 25 mg

(54 %) og valsartan 160 mg (59 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på hydrochlorthiazid 12,5 mg, sås signifikant større

middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med kombinationen

valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) sammenlignet med

hydrochlorthiazid 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Desuden responderede en signifikant højere

procentdel af patienterne (blodtryk <140/90 mmHg eller reduktion i systolisk blodtryk ≥20

mmHg eller reduktion i diastolisk blodtryk ≥10 mmHg ) med valsartan/hydrochlorthiazid

160/12,5 mg (50 %) sammenlignet med hydrochlorthiazid 25 mg (25 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på valsartan 160 mg, sås signifikant større middelreduktioner i

systolisk/diastolisk blodtryk med både kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 160/25

mg (14,6/11,9 mmHg) og valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg)

sammenlignet med valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Forskellen i blodtryksreduktion

mellem doserne 160/25 mg og 160/12,5 mg opnåede også statistisk signifikans. Desuden

responderede en signifikant højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk <90

mmHg eller reduktion ≥10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 160/25 mg (68 %) og

160/12,5 mg (62 %) sammenlignet med valsartan 160 mg (49 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret faktorforsøg til sammenligning af

forskellige dosiskombinationer af valsartan/hydrochlorthiazid i forhold til deres respektive

komponenter sås signifikant større middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med

42578_spc.doc

Side 15 af 23

kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) og 160/25 mg

(22,5/15,3 mmHg) sammenlignet med placebo (1,9/4,1 mmHg) og de respektive

monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorthiazid 25 mg

(12,7/9,3 mmHg) og valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Desuden responderede en

signifikant højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion

≥10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 160/25 mg (81 %) og

valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (76 %) sammenlignet med placebo (29 %) og de

respektive monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid 12,5 mg (41 %), hydrochlorthiazid 25 mg

(54 %) og valsartan 160 mg (59 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på valsartan 320 mg, sås signifikant større middelreduktioner i

systolisk/diastolisk blodtryk med både kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 320/25

mg (15,4/10,4 mmHg) og valsartan/hydrochlorthiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg)

sammenlignet med valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Forskellen i systolisk blodtryksreduktion mellem doserne 320/25 mg og 320/12,5 mg

opnåede også statistisk signifikans. Desuden responderede en signifikant højere procentdel

af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion ≥10 mmHg) med

valsartan/hydrochlorthiazid 320/25 mg (75 %) og 320/12,5 mg (69 %) sammenlignet med

valsartan 320 mg (53 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret faktorforsøg til sammenligning af

forskellige dosiskombinationer af valsartan/hydrochlorthiazid i forhold til deres respektive

komponenter sås signifikant større middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med

kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) og 320/25 mg

(24,7/16,6 mmHg) sammenlignet med placebo (7,0/5,9 mmHg) og de respektive

monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorthiazid 25 mg

(14,5/10,8 mmHg) og valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Desuden responderede en

signifikant højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion

≥10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 320/25 mg (85 %) og 320/12,5 mg (83 %)

sammenlignet med placebo (45 %) og de respektive monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid

12,5 mg (60 %), hydrochlorthiazid 25 mg (66 %) og valsartan 320 mg (69 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på valsartan 320 mg, sås signifikant større middelreduktioner i

systolisk/diastolisk blodtryk med både kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 320/25

mg (15,4/10,4 mmHg) og valsartan/hydrochlorthiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg)

sammenlignet med valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Forskellen i systolisk blodtryksreduktion mellem doserne 320/25 mg og 320/12,5 mg

opnåede også statistisk signifikans. Desuden responderede en signifikant højere procentdel

af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion ≥10 mmHg) med

valsartan/hydrochlorthiazid 320/25 mg (75 %) og 320/12,5 mg (69 %) sammenlignet med

valsartan 320 mg (53 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret faktorforsøg til sammenligning af

forskellige dosiskombinationer af valsartan/hydrochlorthiazid i forhold til deres respektive

komponenter sås signifikant større middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med

kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) og 320/25 mg

(24,7/16,6 mmHg) sammenlignet med placebo (7,0/5,9 mmHg) og de respektive

monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorthiazid 25 mg

(14,5/10,8 mmHg) og valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Desuden responderede en

42578_spc.doc

Side 16 af 23

signifikant højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion

≥10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 320/25 mg (85 %) og 320/12,5 mg (83 %)

sammenlignet med placebo (45 %) og de respektive monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid

12,5 mg (60 %), hydrochlorthiazid 25 mg (66 %) og valsartan 320 mg (69 %).

Dosisafhængige fald i serumkalium forekom i kontrollerede kliniske forsøg med valsartan

+ hydrochlorthiazid. Nedsat serumkalium forekom hyppigere hos patienter, der fik 25 mg

hydrochlorthiazid end hos dem, der fik 12,5 mg hydrochlorthiazid. I kontrollerede kliniske

forsøg med valsartan/hydrochlorthiazid blev hydrochlorthiazids kaliumsænkende virkning

svækket af valsartans kaliumbesparende virkning.

Den gavnlige virkning af valsartan i kombination med hydrochlorthiazid på

kardiovaskulær mortalitet og morbiditet er ikke kendt i øjeblikket.

Epidemiologiske studier har vist, at langvarig behandling med hydrochlorthiazid nedsætter

risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Valsartan

Valsartan er en oralt aktiv og specifik angiotensin II-receptorantagonist. Det virker

selektivt på AT1-receptor-subtypen, som er ansvarlig for angiotensin IIs kendte virkninger.

Efter hæmning af AT1-receptoren med valsartan forhøjes angiotensin IIs plasmaniveau.

Dette kan stimulere den ublokerede AT2-receptor-subtype, som tilsyneladende modvirker

effekten af AT1-receptoren. Valsartan udviser ikke partiel agonistaktivitet på AT1-

receptoren og har en meget højere (ca. 20.000 gange) affinitet for AT1-receptoren end for

AT2-receptoren. Så vidt vides bindes valsartan ikke til eller blokerer andre

hormonreceptorer eller ionkanaler, der vides at være vigtige for den kardiovaskulære

regulering.

Valsartan hæmmer ikke ACE, også kendt som kininase II, som omdanner angiotensin I til

angiotensin II og nedbryder bradykinin. Da der ikke er nogen virkning på ACE og ingen

potensering af bradykinin eller substans P, er det usandsynligt, at behandling med

angiotensin II-antagonister vil være forbundet med hoste. I kliniske undersøgelser, hvor

valsartan blev sammenlignet med en ACE-hæmmer, var incidensen af tør hoste signifikant

(P < 0,05) mindre hos patienter i valsartanbehandling end hos patienter i behandling med

en ACE-hæmmer (henholdsvis 2,6 % versus 7,9 %). I en klinisk undersøgelse med

patienter, som tidligere havde haft tør hoste under behandling med en ACE-hæmmer,

konstateredes tør hoste hos 19,5 % af patienterne i valsartanbehandling, hos 19,0 % i

thiazidbehandling, sammenholdt med 68,5 % i behandling med en ACE-hæmmer (P <

0,05).

Når valsartan administreres til hypertensive patienter, sker der en reduktion af blodtrykket

uden påvirkning af pulsen. Efter oral indtagelse af en enkelt dosis, sætter den

antihypertensive effekt hos de fleste patienter ind i løbet af 2 timer, og den maksimale

reduktion af blodtrykket opnås i løbet af 4-6 timer. Den antihypertensive effekt varer i 24

timer efter dosering. Ved gentagen dosering opnås den maksimale blodtryksnedsættelse,

uanset dosis, som regel inden for 2–4 uger, og den opretholdes under langvarige

behandlingsforløb. Ved kombination med hydrochlorthiazid opnås yderligere signifikant

additiv blodtrykssænkning.

Pludselig seponering af valsartan har ikke resulteret i rebound-hypertension eller andre

uønskede kliniske virkninger.

Hos hypertensive patienter med type 2 diabetes og mikroalbuminuri er det vist, at valsartan

reducerer udskillelse af albumin i urinen. MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with

42578_spc.doc

Side 17 af 23

Valsartan)- undersøgelsen vurderede reduktionen i udskillelse af albumin via urinen (UAE)

med valsartan (80-160 mg 1 gang daglig) versus amlodipin (5-10 mg 1 gang dagligt) hos

332 type 2 diabetespatienter (gennemsnitsalder: 58 år; 265 mænd) med mikroalbuminuri

(valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min) og normalt eller højt blodtryk og med

bevaret nyrefunktion (blodkreatinin <120 μmol/l). Efter 24 uger var UAE reduceret

(p<0,001) med 42 % (–24,2 μg/min; 95 % konfidensinterval: –40,4 til –19,1) med

valsartan og cirka 3 % (–1,7 μg/min; 95 % konfidensinterval: –5,6 til 14,9) med amlodipin

trods ensartet reduktion af blodtryksværdierne i begge grupper. DROP (Diovan Reduction

of Proteinuria)-undersøgelsen undersøgte yderligere effektiviteten af valsartan mht.

reduktion af UAE hos 391 hypertensive patienter (BT=150/88 mmHg) med type 2

diabetes, albuminuri (gennemsnit=102 μg/min; 20-700 μg/min) og bevaret nyrefunktion

(gennemsnitlig serumkreatinin = 80 μmol/l). Patienterne blev randomiseret til en af 3

valsartandoser (160, 320 eller 640 mg 1 gang daglig) og blev behandlet i 30 uger. Formålet

med undersøgelsen var at bestemme den optimale valsartandosis til reduktion af UAE hos

hypertensive patienter med type 2 diabetes. Efter 30 uger var den procentvise ændring af

UAE signifikant reduceret med 36 % i forhold til baseline med valsartan 160 mg (95 %

konfidensinterval: 22 til 47 %) og med 44 % med valsartan 320 mg (95 %

konfidensinterval: 31 til 54 %). Konklusionen var, at 160-320 mg valsartan gav klinisk

relevante reduktioner af UAE hos hypertensive patienter med type 2 diabetes.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

Hydrochlorthiazid

Thiaziddiuretikas virkningssted er primært i tubulus contortus distalis. Det er blevet påvist,

at der er en højaffinitetsreceptor i cortex renalis som det primære bindingssted for den

thiaziddiuretiske virkning og hæmning af NaCl-transport i tubulus contortus distalis.

Thiaziders virkningsmåde er gennem hæmning af Na+Cl- symporteren, måske ved at

42578_spc.doc

Side 18 af 23

konkurrere om C1--sitet, hvorved elektrolytresorptionsmekanismerne påvirkes: direkte

øgning af natrium- og chloridudskillelsen i omtrent samme omfang, og indirekte, gennem

denne diuretiske virkning, reduktion af plasmavolumenet med deraf følgende stigninger i

plasmareninaktivitet, aldosteronudskillelse og kaliumtab i urin samt en reduktion i

serumkalium. Renin-aldosteron-koblingen medieres af angiotensin II, så reduktionen i

serumkalium er mindre udtalt ved samtidig administration af valsartan end den observeret

ved monoterapi med hydrochlorthiazid.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Valsartan/hydrochlorthiazid

Den systemiske tilgængelighed af hydrochlorthiazid nedsættes med omkring 30 %, når det

administreres samtidigt med valsartan. Valsartans kinetik ændres ikke markant af samtidig

administration sammen med hydrochlorthiazid. Denne observerede interaktion har ingen

virkning på brug af kombinationen valsartan og hydrochlorthiazid, da kontrollerede forsøg

har vist en tydelig antihypertensiv virkning, som er større end den, der ses, når et af de

aktive stoffer gives alene, eller ved placebo.

Valsartan

Absorption

Efter oral administration af valsartan alene nås maksimale plasmakoncentrationer af

valsartan efter 2–4 timer. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed er 23 %. Føde

reducerer eksponeringen (målt ved AUC) for valsartan med cirka 40 %, og den maksimale

plasmakoncentration (Cmax) med cirka 50 %, selv om valsartankoncentrationen i plasma

fra cirka 8 timer efter doseringen er ens for grupper, der har indtaget føde og fastende

grupper. Denne reduktion i AUC er dog ikke ledsaget af nogen klinisk signifikant

reduktion af den terapeutiske virkning, og valsartan kan derfor gives med eller uden føde.

Fordeling

Steady-state fordelingsvolumen af valsartan efter intravenøs administration er cirka 17

liter, hvilket tyder på, at valsartan ikke fordeles i væv i udstrakt grad. Valsartan er i høj

grad bundet til serumproteiner (94–97 %), hovedsageligt serumalbumin.

Biotransformation

Valsartan biotransformeres ikke i stort omfang, idet kun cirka 20 % af dosis genfindes som

metabolitter. En hydroxymetabolit er blevet identificeret i plasma i lave koncentrationer

(mindre end 10 % af valsartans AUC). Denne metabolit er farmakologisk inaktiv.

Elimination

Valsartan udviser tokompartment halveringskinetik (t½α <1 time og t½ß omkring 9 timer).

Valsartan udskilles primært i fæces (cirka 83 % af dosis) og i urin (cirka 13 % af dosis),

hovedsageligt som uomdannet stof. Efter intravenøs administration er valsartans

plasmaclearence cirka 2 l/t, og den renale clearance er 0,62 l/t (cirka 30 % af den totale

clearance). Halveringstiden for valsartan er 6 timer.

Hydrochlorthiazid

Absorption

Efter en oral dosis er absorptionen af hydrochlorthiazid hurtig (t

omkring 2 t).

Stigningen i gennemsnitlig AUC er lineær og er dosisproportional inden for det

42578_spc.doc

Side 19 af 23

terapeutiske område. Virkningen af mad på absorption af hydrochlorthiazid har ringe eller

ingen klinisk signifikans. Hydrochlorthiazids absolutte biotilgængelighed er 70 % efter

oral administration.

Fordeling

Distributionsvolumenet er 4-8 l/kg.

Cirkulerende hydrochlorthiazid er bundet til serumproteiner (40-70 %), primært

serumalbumin.

Hydrochlorthiazid akkumuleres også i erytrocytter, hvor niveauet af det er ca. 3 gange

højere end i plasma.

Elimination

Hydrochlorthiazid udskilles hovedsageligt som uomdannet stof. Hydrochlorthiazid

udskilles fra plasma med en halveringstid på 6 til 15 timer i den terminale udskillelsesfase.

Der er ingen ændring i kinetikken for hydrochlorthiazid ved gentagen dosering, og

akkumuleringen er minimal ved dosering en gang dagligt. Mere end 95 % af den

absorberede dosis udskilles som uændret stof i urinen. Renal clearance består af passiv

filtration og aktiv udskillelse i de renale tubuli.

Særlige populationer

Ældre

Hos nogle ældre patienter blev der observeret en noget højere plasmakoncentration af

valsartan end hos yngre patienter, men det er ikke vist at have nogen klinisk signifikans.

Begrænsede data tyder på, at hydrochlorthiazids systemiske clearance er nedsat hos både

raske og hypertensive ældre patienter sammenlignet med unge, raske frivillige.

Nedsat nyrefunktion

Ved den anbefalede dosis af valsartan/hydrochlorthiazid er dosisjustering ikke nødvendig

for patienter med glomerulær filtrationshastighed (GFR) på 30–70 ml/min.

Der findes ingen tilgængelige data for anvendelse af valsartan/hydrochlorthiazid til

patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (GFR <30 ml/min) og patienter i dialyse.

Valsartan er i høj grad bundet til plasmaprotein og fjernes ikke ved dialyse, mens clearance

af hydrochlorthiazid vil kunne øges ved dialyse.

Ved nedsat nyrefunktion er hydrochlorthiazids gennemsnitlige maksimale

plasmakoncentrationsniveau og AUC-værdier forøgede, og urinudskillelse er reduceret.

Hos patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion er hydrochlorthiazids AUC-værdi

observeret til at være 3 gange større. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion er AUC

blevet observeret til at være 8 gange større. Hydrochlorthiazid er kontraindiceret hos

patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion

I farmakokinetiske studier omfattende patienter med let (n=6) til moderat (n=5) nedsat

leverfunktion var eksponeringen for valsartan omtrent fordoblet sammenlignet med raske

frivillige (se pkt. 4.2 og 4.4).

Der findes ingen tilgængelige data for anvendelse af valsartan til patienter med alvorligt

nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Leversygdom har ingen signifikant indflydelse på

hydrochlorthiazids farmakokinetik.

42578_spc.doc

Side 20 af 23

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Den potentielle toksicitet af kombinationen valsartan og hydrochlorthiazid efter oral

administration er blevet undersøgt hos rotter og silkeaber i forsøg på op til seks måneders

varighed. Der fremkom ingen fund, der ville udelukke brugen af den terapeutiske dosis hos

mennesker.

De ændringer, som kombinationspræparatet fremkaldte i toksicitetsforsøgene, skyldtes

højst sandsynligt valsartan. Det toksikologiske målorgan var nyren, og reaktionen var mere

markant hos silkeaber end hos rotter. Kombinationen medførte nyreskader (nefropati med

tubulær basofili, stigninger i plasmaurea, plasmakreatinin og serumkalium, stigning i

urinvolumen og urinelektrolytter fra valsartan 30 mg/kg/dag + hydrochlorthiazid 9

mg/kg/dag hos rotter og 10 + 3 mg/kg/dag hos silkeaber), sandsynligvis som følge af

ændringer i renal hæmodynamik. Hos rotter repræsenterede disse doser henholdsvis 0,9 og

3,5 gange den maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og hydrochlorthiazid

udtrykt i mg/m2. Hos silkeaber repræsenterede disse doser henholdsvis 0,3 og 1,2 gange

den maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og hydrochlorthiazid udtrykt i mg/m

(beregningerne forudsætter en oral dosis på valtarsan 320 mg/dag kombineret med

hydrochlorthiazid 25 mg/dag og en patient på 60 kg).

Høje doser af valsartan-hydrochlorthiazidkombinationen medførte et fald i røde blodtal

(erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit, fra 100 + 31 mg/kg/dag hos rotter og 30 + 9

mg/kg/dag hos silkeaber). Hos rotter repræsenterede disse doser henholdsvis 3,0 og 12

gange den maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og hydrochlorthiazid udtrykt i

mg/m

. Hos silkeaber repræsenterede disse doser henholdsvis 0,9 og 3,5 gange den

maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og hydrochlorthiazid udtrykt i mg/m

(beregningerne forudsætter en oral dosis på valsartan 320 mg/dag kombineret med

hydrochlorthiazid 25 mg/dag og en patient på 60 kg).

Hos silkeaber sås der skader i maveslimhinden (fra 30 + 9 mg/kg/dag). I nyrerne medførte

kombinationen også hyperplasi i de afferente arterioler (ved 600 + 188 mg/kg/dag hos

rotter og fra 30 + 9 mg/kg/dag hos silkeaber). Hos silkeaber repræsenterede disse doser

henholdsvis 0,9 og 3,5 gange den maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og

hydrochlorthiazid udtrykt i mg/m

. Hos rotter repræsenterede disse doser henholdsvis 18

og 73 gange den maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og hydrochlorthiazid

udtrykt i mg/m

(beregningerne forudsætter en oral dosis på valsartan 320 mg/dag

kombineret med hydrochlorthiazid 25 mg/dag og en patient på 60 kg).

Ovennævnte virkninger skyldes tilsyneladende de farmakologiske virkninger af høje doser

valsartan (blokering af den angiotensin II-inducerede hæmning af reninfrigivelsen med

stimulering af de reninproducerende celler) og forekommer også med ACE-hæmmere.

Disse fund synes ikke at være relevante for anvendelsen af terapeutiske doser valsartan til

mennesker.

Kombinationen valsartan-hydrochlorthiazid er ikke blevet testet for mutagenicitet,

kromosombrydning eller karcinogenicitet, da der ikke er evidens for interaktioner mellem

de to stoffer. Disse test er imidlertid blevet udført separat for valsartan og

hydrochlorthiazid, og det gav ingen evidens for mutagenicitet, kromosombrydning eller

karcinogenicitet.

42578_spc.doc

Side 21 af 23

Hos rotter førte maternelle toksiske doser (600 mg/kg/dag) i de sidste dage af

drægtighedsperioden samt i dieperioden til lavere overlevelse, lavere vægtforøgelse og

forsinket udvikling (pinnaløsning og åbning af øregang) hos afkommet (se pkt. 4.6). Disse

doser hos rotter (600 mg/kg/dag) er cirka 18 gange højere end den maksimale anbefalede

humane dosis, udtrykt i mg/m2 (beregningerne forudsætter en oral dosis på 320 mg/dag og

en patient på 60 kg). Der sås lignende fund med valsartan/hydrochlorthiazid hos rotter og

kaniner. I undersøgelser af den embryoføtale udvikling (segment II) med

valsartan/hydrochlorthiazid hos rotter og kaniner var der ingen evidens for teratogenicitet,

men der sås dog føtotoksicitet i forbindelse med maternel toksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat (E572)

Croscarmellosenatrium

Povidon K-25

Silica, colloid vandfri

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol

Jernoxid, rød (E172)

(kun i 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg 160 mg/25 mg og 320 mg/12,5 mg filmovertrukne

tabletter)

Jernoxid, gul (E172)

(kun i 80 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg og 320 mg/25 mg filmovertrukne tabletter)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister (PVC/PE/PVDC-folie, Al-folie).

42578_spc.doc

Side 22 af 23

Pakningsstørrelser

80 mg/12,5 mg

Blister (PVC/PE/PVDC-folie, Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1,

280x1 filmovertrukne tabletter i en æske.

160 mg/12,5 mg

Blister (PVC/PE/PVDC-folie, Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1,

280x1 filmovertrukne tabletter i en æske.

160 mg/25 mg

Blister (PVC/PE/PVDC-folie, Al-folie): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56x1, 98x1,

280x1 filmovertrukne tabletter i en æske.

320 mg/12,5 mg

Blister (PVC/PE/PVDC-folie, Al-folie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56x1,

98x1 og 280x1 filmovertrukne tabletter i en æske.

320 mg/25 mg

Blister (PVC/PE/PVDC-folie, Al-folie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56x1,

98x1 og 280x1 filmovertrukne tabletter i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige krav.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

KRKA Sverige AB

Göta Ark 175

Medborgarplatsen 25

118 72 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

80 mg/12,5 mg:

42577

160 mg/12,5 mg: 42578

160 mg/25 mg:

42579

320 mg/12,5 mg: 46492

320 mg/25 mg:

46493

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

22. november 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

15. januar 2018

42578_spc.doc

Side 23 af 23

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

23-3-2018

Pending EC decision:  Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Pending EC decision: Pemetrexed Krka, pemetrexed, Opinion date: 22-Mar-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

10-11-2017

Pending EC decision:  Darunavir Krka d.d., darunavir, Opinion date: 09-Nov-2017

Pending EC decision: Darunavir Krka d.d., darunavir, Opinion date: 09-Nov-2017

Europe - EMA - European Medicines Agency

9-11-2017

Pending EC decision:  Darunavir Krka, darunavir, Opinion date: 09-Nov-2017

Pending EC decision: Darunavir Krka, darunavir, Opinion date: 09-Nov-2017

Europe - EMA - European Medicines Agency

6-4-2018

Marixino (KRKA, d.d., Novo mesto)

Marixino (KRKA, d.d., Novo mesto)

Marixino (Active substance: Memantine) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)2136 of Fri, 06 Apr 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2658/T/13

Europe -DG Health and Food Safety

29-3-2018

DIOVAN (Valsartan) Tablet [Lake Erie Medical DBA Quality Care Products LLC]

DIOVAN (Valsartan) Tablet [Lake Erie Medical DBA Quality Care Products LLC]

Updated Date: Mar 29, 2018 EST

US - DailyMed

28-3-2018

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Aurobindo Pharma Limited]

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Aurobindo Pharma Limited]

Updated Date: Mar 28, 2018 EST

US - DailyMed

19-3-2018

VALSARTAN Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

VALSARTAN Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

Updated Date: Mar 19, 2018 EST

US - DailyMed

15-3-2018

Oprymea (Krka d. d., Novo Mesto)

Oprymea (Krka d. d., Novo Mesto)

Oprymea (Active substance: pramipexole) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018) 1612 of Thu, 15 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/941/IB/28

Europe -DG Health and Food Safety

12-2-2018

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Krka d. d., Novo Mesto)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Krka d. d., Novo Mesto)

Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Active substance: efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)901 of Mon, 12 Feb 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4274

Europe -DG Health and Food Safety

9-2-2018

VALSARTAN Tablet [Torrent Pharmaceuticals Limited]

VALSARTAN Tablet [Torrent Pharmaceuticals Limited]

Updated Date: Feb 9, 2018 EST

US - DailyMed

8-2-2018

VALSARTAN Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

VALSARTAN Tablet, Film Coated [Mylan Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Feb 8, 2018 EST

US - DailyMed

6-2-2018

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [AvKARE, Inc.]

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [AvKARE, Inc.]

Updated Date: Feb 6, 2018 EST

US - DailyMed

1-2-2018

Cozaar vs. Diovan

Cozaar vs. Diovan

Cozaar (losartan) and Diovan (valsartan) are angiotensin receptor blockers (ARBs) that are prescribed for treating hypertension. Diovan is also used after a heart attack and to treat heart failure.

US - RxList

30-1-2018

Darunavir Krka (Krka d. d., Novo Mesto)

Darunavir Krka (Krka d. d., Novo Mesto)

Darunavir Krka (Active substance: darunavir) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)583 of Tue, 30 Jan 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4273

Europe -DG Health and Food Safety

22-1-2018

Darunavir Krka d.d. (Krka d. d., Novo Mesto)

Darunavir Krka d.d. (Krka d. d., Novo Mesto)

Darunavir Krka d.d. (Active substance: darunavir) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)416 of Mon, 22 Jan 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4891

Europe -DG Health and Food Safety

10-1-2018

Tolucombi (Krka d. d., Novo Mesto)

Tolucombi (Krka d. d., Novo Mesto)

Tolucombi (Active substance: telmisartan/hydrochlorothiazide) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)130 of Wed, 10 Jan 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2549/R/20

Europe -DG Health and Food Safety

10-1-2018

AMLODIPINE AND VALSARTAN Tablet, Film Coated [Alembic Pharmaceuticals Limited]

AMLODIPINE AND VALSARTAN Tablet, Film Coated [Alembic Pharmaceuticals Limited]

Updated Date: Jan 10, 2018 EST

US - DailyMed

4-1-2018

Norvasc vs. Diovan

Norvasc vs. Diovan

Norvasc (amlodipine) and Diovan (valsartan) are used to treat high blood pressure (hypertension). Norvasc is also prescribed for the prevention and treatment of heart pain or chest pain from angina.

US - RxList

18-12-2017

BYVALSON (Nebivolol Hydrochloride And Valsartan) Tablet, Film Coated [Allergan, Inc]

BYVALSON (Nebivolol Hydrochloride And Valsartan) Tablet, Film Coated [Allergan, Inc]

Updated Date: Dec 18, 2017 EST

US - DailyMed

14-12-2017

VALSARTAN (Valsartan) Tablet [Jubilant Cadista Pharmaceuticals Inc.]

VALSARTAN (Valsartan) Tablet [Jubilant Cadista Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Dec 14, 2017 EST

US - DailyMed

12-12-2017

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [A-S Medication Solutions]

Updated Date: Dec 12, 2017 EST

US - DailyMed

12-12-2017

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Dec 12, 2017 EST

US - DailyMed

11-12-2017

VALSARTAN Tablet [H. J. Harkins Company Inc.]

VALSARTAN Tablet [H. J. Harkins Company Inc.]

Updated Date: Dec 11, 2017 EST

US - DailyMed

11-12-2017

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Apotex Corp.]

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Apotex Corp.]

Updated Date: Dec 11, 2017 EST

US - DailyMed

7-12-2017

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Proficient Rx LP]

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Proficient Rx LP]

Updated Date: Dec 7, 2017 EST

US - DailyMed

20-11-2017

AMLODIPINE AND VALSARTAN Tablet, Film Coated [Trigen Laboratories, LLC]

AMLODIPINE AND VALSARTAN Tablet, Film Coated [Trigen Laboratories, LLC]

Updated Date: Nov 20, 2017 EST

US - DailyMed

17-11-2017

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Krka d. d., Novo Mesto)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Krka d. d., Novo Mesto)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2017)7740 of Fri, 17 Nov 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4215/IB/5G

Europe -DG Health and Food Safety

16-11-2017

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Preferred Pharmaceuticals, Inc.]

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Preferred Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Nov 16, 2017 EST

US - DailyMed

16-11-2017

VALSARTAN Tablet, Film Coated [Preferred Pharmaceuticals, Inc.]

VALSARTAN Tablet, Film Coated [Preferred Pharmaceuticals, Inc.]

Updated Date: Nov 16, 2017 EST

US - DailyMed

14-11-2017

Emtricitabine /Tenofovir disoproxil Krka d.d. (Krka d. d., Novo Mesto)

Emtricitabine /Tenofovir disoproxil Krka d.d. (Krka d. d., Novo Mesto)

Emtricitabine /Tenofovir disoproxil Krka d.d. (Active substance: emtricitabine / tenofovir disoproxil) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2017)7633 of Tue, 14 Nov 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4686/IB/2/G

Europe -DG Health and Food Safety

1-11-2017

VALSARTAN Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

VALSARTAN Tablet, Film Coated [Actavis Pharma, Inc.]

Updated Date: Nov 1, 2017 EST

US - DailyMed

17-10-2017

Amlodipine/Valsartan Mylan (Mylan S.A.S)

Amlodipine/Valsartan Mylan (Mylan S.A.S)

Amlodipine/Valsartan Mylan (Active substance: amlodipine/valsartan) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)7019 of Tue, 17 Oct 2017

Europe -DG Health and Food Safety

13-10-2017

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Alembic Pharmaceuticals Inc.]

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [Alembic Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Oct 13, 2017 EST

US - DailyMed

20-9-2017

VALSARTAN Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

VALSARTAN Tablet, Film Coated [REMEDYREPACK INC.]

Updated Date: Sep 20, 2017 EST

US - DailyMed

18-9-2017

Ifirmasta (Krka, d. d., Novo Mesto)

Ifirmasta (Krka, d. d., Novo Mesto)

Ifirmasta (Active substance: Irbesartan) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)6288 of Mon, 18 Sep 2017

Europe -DG Health and Food Safety

13-9-2017

Neparvis (Novartis Europharm Limited)

Neparvis (Novartis Europharm Limited)

Neparvis (Active substance: sacubitril / valsartan) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)6201 of Wed, 13 Sep 2017

Europe -DG Health and Food Safety

29-8-2017

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

VALSARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE Tablet, Film Coated [NuCare Pharmaceuticals,Inc.]

Updated Date: Aug 29, 2017 EST

US - DailyMed

8-8-2017

Exforge (Novartis Europharm Limited)

Exforge (Novartis Europharm Limited)

Exforge (Active substance: amlodipine / valsartan) - Corrigendum - Commission Decision (2014)6376 of Tue, 08 Aug 2017

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2017

Dafiro HCT (Novartis Europharm Limited)

Dafiro HCT (Novartis Europharm Limited)

Dafiro HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Corrigendum - Commission Decision (2014)6387 of Tue, 08 Aug 2017

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2017

Dafiro (Novartis Europharm Limited)

Dafiro (Novartis Europharm Limited)

Dafiro (Active substance: amlodipine / valsartan) - Corrigendum - Commission Decision (2014)6366 of Tue, 08 Aug 2017

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2017

Copalia HCT (Novartis Europharm Limited)

Copalia HCT (Novartis Europharm Limited)

Copalia HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Corrigendum - Commission Decision (2014)6388 of Tue, 08 Aug 2017

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2017

Copalia (Novartis Europharm Limited)

Copalia (Novartis Europharm Limited)

Copalia (Active substance: amlodipine / valsartan) - Corrigendum - Commission Decision (2014)6365 of Tue, 08 Aug 2017

Europe -DG Health and Food Safety

8-8-2017

Exforge HCT (Novartis Europharm Limited)

Exforge HCT (Novartis Europharm Limited)

Exforge HCT (Active substance: amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) - Corrigendum - Commission Decision (2014)6367 of Tue, 08 Aug 2017

Europe -DG Health and Food Safety

4-8-2017

Zyllt (Krka, d. d., Novo Mesto)

Zyllt (Krka, d. d., Novo Mesto)

Zyllt (Active substance: Clopidogrel) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2017) 5558 of Fri, 04 Aug 2017 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1058/IB/29/G

Europe -DG Health and Food Safety