Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med"

Primær information

  • Handelsnavn:
  • Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" 160 mg+12,5 mg filmovertrukne tabletter
  • Dosering:
  • 160 mg+12,5 mg
  • Lægemiddelform:
  • filmovertrukne tabletter
  • Brugt til:
  • Mennesker
  • Medicin typen:
  • Allopatiske stof

Dokumenter

  • for den brede offentlighed:
  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.


    Anmode informationsbrochure for offentligheden.

Lokation

  • Fås i:
  • Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" 160 mg+12,5 mg filmovertrukne tabletter
    Danmark
  • Sprog:
  • dansk

Andre oplysninger

Status

  • Kilde:
  • Lægemiddelstyrelsen - Danish Medicines Agency
  • Autorisationsnummer:
  • 49005
  • Sidste ændring:
  • 01-02-2018

Produktresumé

21. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

27906

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

80/12,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 80 mg valsartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

160/12,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 160 mg valsartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

160/25 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 160 mg valsartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

320/12,5 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 320 mg valsartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

320/25 mg

En filmovertrukket tablet indeholder 320 mg valsartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

80/12,5 mg

Lyseorange, ovale, filmovertrukne tabletter, mærket med ‘L235’ på den ene side og blanke

på den anden.

160/12,5 mg

Mørkerøde, ovale, filmovertrukne tabletter, mærket med ‘L236’ på den ene side og blanke

på den anden.

49005_spc.docx

Side 1 af 24

160/25 mg

Orangebrune, ovale, filmovertrukne tabletter, mærket med ‘L237’ på den ene side og

blanke på den anden.

320/12,5 mg

Lyserøde, ovale, filmovertrukne tabletter, mærket med ‘L238’ på den ene side og blanke

på den anden.

320/25 mg

Gule, ovale, filmovertrukne tabletter, mærket med ‘L239’ på den ene side og blanke på den

anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension hos voksne.

Den faste dosiskombination af Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" er indiceret til

behandling af patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med valsartan eller

hydrochlorthiazid i monoterapi.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis af Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" 80/12,5 mg, 160/12,5 mg,

160/25 mg, 320/12,5 mg eller 320/25 mg er en filmovertrukket tablet en gang daglig.

Individuel dosistitrering med hver af komponenterne anbefales. Optitrering af de

individuelle komponenter til næste dosis bør følges i hvert enkelt tilfælde for at mindske

risikoen for hypotension og andre bivirkninger.

Hvis klinisk relevant kan direkte skift fra monoterapi til den faste dosiskombination

overvejes til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med valsartan eller

hydrochlortiazid som monoterapi under forudsætning af, at den anbefalede

dosistitreringssekvens for hver enkelt komponent følges.

Det kliniske respons til Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" bør evalueres, når

behandlingen er påbegyndt, og hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret, kan dosis øges ved

at øge enten den ene eller den anden komponent til en maksimal dosis af Valsartan/hydro-

chlorthiazid "Fair-Med" 320 mg/25 mg.

Der ses en betydelig antihypertensiv effekt inden for 2 uger.

Hos de fleste patienter ses maksimal effekt inden for 4 uger. Dog kan 4-8 ugers behandling

være nødvendig hos nogle patienter. Dette bør tages i betragtning under dosistitrering.

Hvis der ikke ses nogen relevant yderligere effekt med Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-

Med" 320 mg/25 mg efter 8 uger, bør behandling med endnu et antihypertensivt eller et

andet antihypertensivt lægemiddel overvejes (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

49005_spc.docx

Side 2 af 24

Administration

Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" kan tages med eller uden føde og bør

administreres sammen med vand.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen dosisjustering for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance ≥30 ml/min). Pga. indholdet af hydrochlorthiazid er

Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1.73 m

) og anuri (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat leverinsufficiens uden kolestase bør dosis af valsartan

ikke overskride 80 mg (se pkt. 4.4). Det er ikke nødvendigt at justere hydrochlorthiazid-

dosis hos patienter med mildt til moderat nedsat leverfunktion. Pga. indholdet af valsartan

er Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat

leverfunktion eller med biliær cirrhose og cholestase (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Ældre

Der kræves ingen dosisjustering hos ældre patienter.

Pædiatrisk population

Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" bør ikke anvendes til børn under 18 år pga.

manglende dokumentation for sikkerhed og virkning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for valsartan, hydrochlorthiazid, andre sulfonamid-afledte

lægemidler, sojaolie, jordnøddeolie eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Andet og tredje trimester i graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6).

Alvorlig leverinsufficiens, biliær cirrose og cholestasis.

Stærkt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance <30 ml/min), anuri.

Refraktorisk hypokaliæmi, hyponatriæmi, hypercalcæmi og symptomatisk

hyperurikæmi.

Samtidig brug af Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" og lægemidler indeholdende

aliskiren er kontraindiceret hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion

(GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ændringer i serumelektrolytter

Valsartan

Samtidig brug af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika, salterstatninger indeholdende

kalium eller andre præparater, som kan øge kaliumniveauet (heparin o. lign.) anbefales ikke.

Monitorering af kalium bør finde sted efter behov.

49005_spc.docx

Side 3 af 24

Hydrochlorthiazid

Der er rapporteret hypokaliami ved behandling med thiaziddiuretika, herunder

hydrochlorthiazid. Hyppig monitorering af serumkalium anbefales.

Behandling med thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, har været forbundet med

hyponatriami og hypochloramisk alkalose. Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, øger

urinudskillelsen af magnesium, hvilket kan medføre hypomagnesiami. Calciumudskillelsen

nedsættes af thiaziddiuretika. Dette kan medføre hypercalcæmi.

Som for alle patienter, der er i diuretikabehandling, skal der foretages bestemmelse af

serumelektrolytter med passende intervaller.

Patienter med natrium- og/eller væskemangel.

Patienter, der får thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, skal observeres for kliniske

tegn på ubalance i væske- og elektrolytbalancen.

Symptomatisk hypotension kan i sjældne tilfælde opstå efter påbegyndt behandling med

Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" hos patienter med alvorlig natrium- og/eller

væskemangel, såsom de, der får høje doser af diuretika. Natrium- og/eller væskemangel bør

korrigeres før behandling med Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" initieres.

Patienter med alvorlig kronisk hjertesvigt eller andre lidelser med stimulation af renin-

angiotensinaldosteron-systemet.

Hos patienter, hvis nyrefunktion kan afhænge af aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet (f.eks. patienter med alvorlig kongestiv hjertesvigt), er behandling med ACE-

hæmmere blevet relateret til oliguri og/eller progressiv azotami og i sjældne tilfælde til akut

nyresvigt og/eller død. Evaluering af patienter med hjertesvigt eller postmyokardieinfarkt bør

altid omfatte vurdering af nyrefunktionen. Brugen af valsartan/hydrochlorthiazid til patienter

med alvorlig kronisk hjertesvigt er ikke klarlagt.

Det kan derfor ikke udelukkes, at anvendelse af Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med"

pga. hæmning af renin-angiotensinaldosteron-systemet, også kan være forbundet med

nedsættelse af nyrefunktionen. Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" bør ikke anvendes til

disse patienter.

Nyrearteriestenose

Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" bør ikke anvendes til behandling af hypertension

hos patienter med unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en

enkelt nyre, da blodurea og serumkreatinin kan øges hos sådanne patienter.

Primær hyperaldosteronisme

Patienter med primær hyperaldosteronisme bør ikke behandles med Valsartan/hydrochlor-

thiazid "Fair-Med", da deres reninangiotensin-system ikke er aktiveret.

Aorta- og mitralklapstenose, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati

Som ved alle andre vasodilatatorer bør der udvises særlig forsigtighed over for patienter med

aorta- eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati (HOCM).

49005_spc.docx

Side 4 af 24

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med nedsat nyrefunktion med en

kreatininclearance ≥ 30 ml/min (se pkt. 4.2). Periodisk monitorering af serumkalium,

serumkreatinin og serumurinsyre anbefales, når Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med"

anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion.

Nyretransplantation

Der er på nuværende tidspunkt ingen erfaring med sikkerheden ved brug af

valsartan/hydrochlorthiazid til patienter, som for nyligt er blevet nyretransplanteret.

Nedsat leverfunktion

Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" bør anvendes med forsigtighed til patienter med

mild til moderat leverinsufficiens uden cholestasis (se pkt. 4.2 og 5.2). Thiazider bør

anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv

leversygdom, eftersom mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan udløse

levercoma.

Angioødem i anamnesen

Angioødem, herunder hævelse af larynks og glottis, der medfører luftvejsobstruktion,

og/eller hævelse af ansigt, læber, svælg og/eller tunge har været rapporteret hos patienter,

der blev behandlet med valsartan; nogle af disse patienter har tidligere haft angioødem i

forbindelse med andre lægemidler, herunder ACE-hæmmere. Valsartan/hydrochlorthiazid

"Fair-Med" skal straks seponeres hos patienter, der udvikler angioødem, og

Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" må ikke administreres igen (se pkt. 4.8).

Systemisk lupus erythematosus

Det er rapporteret, at thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, forværrer eller aktiverer

systemisk lupus erythematosus.

Andre stofskifteforstyrrelser

Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan ændre glucosetolerancen og forhøje

serumværdier af cholesterol, triglycerider og urinsyre. Hos diabetespatienter kan

dosisjustering af insulin eller orale hypoglykæmiske stoffer være påkrævet.

Thiazider kan nedsætte calciumudskillelsen i urin og forårsage en tilbagevendende og let

stigning i serumcalcium uden tilstedeværelse af kendte calciummetabolismesygdomme.

Markant hypercalcæmi kan være tegn på underliggende hyperparatyroidisme. Thiazider bør

seponeres før udførelse af test for paratyroid funktion.

Lysfølsomhed

Der er rapporteret lysfølsomhedsreaktioner med thiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Hvis der opstår

lysfølsomhedsreaktioner under behandlingen, anbefales det at seponere behandlingen. Hvis

readministration af diuretika skønnes nødvendig, anbefales det at beskytte eksponerede

områder mod sol og kunstig UVA.

Graviditet

Behandling med angiotensin II receptor antagonister (AIIRA) bør ikke påbegyndes under

graviditet. Medmindre fortsat behandling med AIIRA vurderes at være nødvendig, bør

patienter, som planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ hypertensionsbehandling

med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug under graviditet. Ved konstateret graviditet

49005_spc.docx

Side 5 af 24

skal behandlingen med AIIRA afbrydes med det samme, og om nødvendigt skal en anden

behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Generelt

Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der tidligere har vist overfølsomhed over for

andre angiotensin II receptor antagonister. Risikoen for overfølsomhedsreaktioner over for

hydrochlorthiazid er størst hos patienter med allergi eller astma.

Akut vinkelblokglaukom

Hydrochlorthiazid, som er et sulfonamid, er blevet sat i forbindelse med en idiosynkratisk

reaktion, der medførte akut forbigående myopi og akut vinkelblokglaukom. Symptomerne

omfatter akut opstået nedsat synsstyrke eller øjensmerter og forekommer typisk inden for

timer til en uge efter initiering af lægemidlet. Ubehandlet akut vinkelblokglaukom kan føre

til permanent synstab.

Den primære behandling er at seponere hydrochlorthiazid så hurtigt som muligt. Det kan

være nødvendigt at overveje øjeblikkelig medicinsk eller kirurgisk behandling, hvis det

intraokulære tryk forbliver ukontrolleret. Allergi over for sulfonamid eller penicillin kan

være en risikofaktor for udvikling af akut vinkelblokglaukom.

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktioner relateret til både valsartan og hydrochlorthiazid

Samtidig anvendelse anbefales ikke

Lithium

Reversible forhøjelser af serumlithiumkoncentrationer og toksicitet er blevet rapporteret

ved samtidig brug af ACE-hæmmere og thiazider, herunder hydrochlorthiazid. På grund af

den manglende erfaring med samtidig brug af valsartan og lithium kan kombinationen ikke

anbefales. Hvis kombinationen viser sig nødvendig, anbefales omhyggelig monitorering af

serumlithium.

Forsigtighed er påkrævet ved samtidig brug

Andre antihypertensiva

Valsartan og hydrochlorthiazid kan øge effekten af andre præparater med antihypertensiv

effekt (f.eks. guanethidin, methyldopa, vasodilatatorer, ACEI, ARB, betablokkere,

kalciumkanalblokkere og DRI).

49005_spc.docx

Side 6 af 24

Pressoraminer (f.eks. noradrenalin, adrenalin)

Muligvis nedsat respons på pressoraminer. Den kliniske signifikans af denne effekt er uvis

og ikke tilstrækkeligt til at udelukke brugen af dem.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), herunder selektive COX-2-

hæmmere, acetylsalicylsyre >3 g/dag og ikke-selektive NSAID

NSAID kan svække den antihypertensive effekt af både angiotensin II-antagonister og

hydrochlorthiazid, når de administreres samtidig. Ydermere kan samtidig brug af valsartan

og hydrochlorthiazid og NSAID føre til forværring af nyrefunktionen og forhøjelse af

serumkalium. Det anbefales derfor at monitorere nyrefunktionen i begyndelsen af

behandlingen, ligesom tilstrækkelig hydrering af patienten anbefales.

Interaktioner relateret til valsartan

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) med AIIRAs, ACE-

hæmmere eller aliskiren

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteron-

systemet (RAAS) ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-

receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger

som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt)

sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Samtidig anvendelse anbefales ikke

Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, salterstatninger indeholdende kalium og

andre stoffer, der kan forhøje kaliumniveauerne

Hvis samtidig behandling med et lægemiddel, som påvirker kaliumniveauerne, vurderes

nødvendig, tilrådes monitorering af plasmakalium.

Transportere

In vitro-data indikerer, at valsartan er et substrat af leveroptagelsestransporteren

OATP1B1/OATP1B3 og leverefflukstransporteren MRP2. Den kliniske relevans af dette

fund er ukendt. Samtidig administration af hæmmere af optagelsestransporteren (f.eks.

rifampin, ciclosporin) eller efflukstransporteren (f.eks. ritonavir) kan øge den systemiske

eksponering for valsartan. Udvis passende forsigtighed, når samtidig behandling med

sådanne lægemidler initieres eller afsluttes.

Ingen interaktioner

I lægemiddelinteraktionsstudier med valsartan er der ikke fundet klinisk signifikante

interaktioner med valsartan og nogen af de følgende stoffer: cimetidin, warfarin,

furosemid, digoxin, atenolol, indomethacin, hydrochlorthiazid, amlodipin, glibenclamid.

Digoxin og indomethacin kan muligvis interagere med hydrochlortiazidkomponenten af

Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med" (se interaktioner relateret til hydrochlortiazid).

49005_spc.docx

Side 7 af 24

Interaktioner relateret til hydrochlorthiazid

Forsigtighed er påkrævet ved samtidig brug

Lægemidler der påvirker serumkalium

Hydrochlorthiazids hypokalæmiske effekt kan forstærkes af samtidig administration af

kaliuretiske diuretika, kortikosteroider, laksantia, ACTH, amphotericin, carbenoxolon,

penicillin G, salicylsyre og derivater deraf.

Hvis disse lægemidler skal ordineres sammen med kombinationen valsartan-

hydrochlorthiazid, tilrådes monitorering af plasmakalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler som kan fremkalde torsades de pointes

På grund af risikoen for hypokalæmi bør hydrochlortiazid gives med forsigtighed, når det

administreres sammen med lægemidler, der kan fremkalde torsades de pointes, især klasse

Ia og klasse III antiarytmika og visse antipsykotika.

Lægemidler der påvirker serumnatrium

Diuretikas hyponatriæmiske effekt kan forstærkes af samtidig administration af lægemidler

såsom antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika osv. Der bør udvises forsigtighed ved

langvarig administration af disse lægemidler.

Digitalisglykosider

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan forekomme som uønskede

virkninger, der favoriserer indtræden af digitalisinducerede hjertearytmier (se pkt. 4.4).

Calciumsalte og D-vitamin

Administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, sammen med D-vitamin

eller calciumsalte kan forstærke stigningen i serumcalcium. Samtidig administration af

diuretika af thiazidtypen og calciumsalte kan medføre hyperkaliæmi hos patienter, der er

prædisponerede for hyperkaliæmi (f.eks. hyperparathyroidisme, malignitets- eller D-

vitamin-medierede tilstande), ved en øgning af tubulær calciumreabsorption.

Antidiabetika (orale præparater og insulin)

Behandling med et thiazid kan påvirke glucosetolerancen. Dosisjustering af det

antidiabetiske lægemiddel kan være nødvendig.

Metformin skal anvendes med forsigtighed pga. risikoen for laktatacidose fremkaldt af

muligt funktionelt nyresvigt knyttet til hydrochlorthiazid.

Betablokkere og diazoxid

Samtidig brug af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, og betablokkere kan øge

risikoen for hyperglykæmi. Thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, kan forstærke

diazoxids hyperglykæmiske effekt.

Lægemidler, der anvendes til behandling af arthritis urica (probenecid, sulfinpyrazon og

allopurinol)

Dosisjustering af lægemidler mod urinsyregigt kan være nødvendig, da hydrochlorthiazid

kan øge niveauet af serumurinsyre. En øget dosis af probenecid eller sulfinpyrazol kan

være nødvendig. Samtidig administration af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid,

kan øge forekomsten af overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol.

49005_spc.docx

Side 8 af 24

Antikolinerge midler og andre lægemidler, der påvirker gastrisk motilitet

Antikolinerge midler (f.eks. atropin, biperiden) kan øge biotilgængeligheden af diuretika af

thiazidtypen, tilsyneladende ved at reducere den gastrointestinale motilitet og

mavetømningshastigheden.

Omvendt forventes det, at prokinetiske lægemidler såsom cisaprid kan nedsætte

biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen.

Amantadin

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af

amantadin.

Ionbytterresiner

Absorption af thiaziddiuretika, herunder hydrochlorthiazid, nedsættes af colestyramin eller

colestipol. Dette kan medføre subterapeutiske effekter af thiaziddiuretika. Forskudt

dosering af hydrochlorthiazid og resin, således at hydrochlorthiazid administreres mindst 4

timer før eller 4-6 timer efter administration af resiner, vil dog muligvis minimere

interaktionen.

Cytotoksiske midler

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, kan nedsætte den renale ekskretion af cytotoksiske

midler (f.eks. cyclophosphamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppressive

virkning.

Ikke-depolariserende muskelrelaxantia (f.eks. tubocurarin)

Thiazider, herunder hydrochlorthiazid, forstærker virkningen af muskelrelaxantia så som

curarederivater.

Ciclosporin

Anvendelse samtidig med ciclosporin kan øge risikoen for hyperurikæmi og arthritis urica-

lignende komplikationer.

Alkohol, barbiturater eller narkotika

Samtidig administration af thiaziddiuretika og stoffer, der ligeledes har en blodtryks-

sænkende effekt (f.eks. ved at reducere symptomatisk centralnervesystemaktivitet eller

direkte vasodilatationsaktivitet) kan potentiere ortostatisk hypotension.

Methyldopa

Der har været isolerede rapporter om hæmolytisk anæmi hos patienter, der fik samtidig

behandling med methyldopa og hydrochlorthiazid.

Kontraststoffer med iod

I tilfælde af diuretikuminduceret dehydrering er der en øget risiko for akut nyresvigt,

særligt ved høje doser af iodpræparater. Patienter skal rehydreres før administrationen.

49005_spc.docx

Side 9 af 24

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Valsartan

Det frarådes at bruge angiotensin II receptor antagonister (AIIRA) i første trimester af

graviditeten (se pkt. 4.4).

Brug af AIIRA er kontraindiceret i andet og tredje trimester af graviditeten (se pkt. 4.3

og 4.4).

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter eksponering for ACE-

hæmmere i graviditetens første trimester er ikke entydige. En let forhøjet risiko kan dog

ikke udelukkes. Der er ingen kontrollerede epidemiologiske data angående risikoen ved

brug af angiotensin-II receptor antagonister, men lignende risici kan eksistere for denne

gruppe af lægemidler. Medmindre fortsat behandling med AIIRA vurderes at være

nødvendig, bør patienter, som planlægger at blive gravide, skiftes til en alternativ

hypertensionsbehandling med en dokumenteret sikkerhedsprofil til brug under graviditet.

Ved konstateret graviditet skal behandlingen med AIIRA afbrydes med det samme, og om

nødvendigt skal anden behandling påbegyndes.

Eksponering til AIIRA behandling i andet og tredje trimester er kendt for at medføre

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket kranieossifikation)

og neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi) (se også pkt. 5.3).

Det anbefales at udføre ultralydsscanning for at tjekke nyrefunktion og kranie, hvis fosteret

har været udsat for AIIRA fra andet trimester.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRA skal observeres tæt for hypotension (se pkt. 4.3

og 4.4).

Hydrochlorthiazid

Erfaringerne med hydrochlorthiazid under graviditet, særlig i første trimester, er

begrænsede.

Dyreforsøg er utilstrækkelige. Hydrochlorthiazid krydser placenta. Baseret på hydrochlor-

thiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan brugen i andet og tredje trimester

kompromittere den føtoplacentale perfusion og forårsage føtale og neonatale effekter,

såsom icterus, forstyrrelse i elektrolytbalancen og trombocytopeni. Hydrochlorthiazid bør

ikke bruges til behandling af essentiel hypertension i gravide kvinder. Det kan

undtagelsesvis i meget sjældne tilfælde bruges hvis anden behandling ikke virker.

Amning

Der foreligger ikke tilgængelig dokumentation vedrørende brug af valsartan under amning.

Hydrochlorthiazid udskilles i modermælken. Anvendelse af Valsartan/hydrochlorthiazid

"Fair-Med" under amning anbefales derfor ikke. Alternative behandlinger med mere

etablerede sikkerhedsprofiler bør foretrækkes i ammeperioden, især ved amning af

neonatale eller spædbørn født før termin.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner med Valsartan/hydrochlorthiazid "Fair-Med". Når man fører

49005_spc.docx

Side 10 af 24

motorkøretøj eller betjener maskiner, bør der tages hensyn til, at svimmelhed og træthed

undertiden kan forekomme.

4.8

Bivirkninger

Bivirkninger, som er rapporteret fra kliniske forsøg og laboratoriefund, og som

forekommer hyppigere med valsartan plus hydrochlorthiazid versus placebo, samt

individuelle rapporter, der er fremkommet efter markedsføring, er angivet nedenfor ifølge

systemorganklassesystemet. Bivirkninger, der vides at forekomme, når hver af

komponenterne gives enkeltvis, men som ikke er set i kliniske forsøg, kan forekomme

under behandling med valsartan/hydrochlorthiazid.

Bivirkninger er angivet efter frekvens med de hyppigste først efter følgende klassificering:

Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført

først.

Tabel 1. Bivirkningsfrekvens for valsartan/hydrochlorthiazid

Metabolisme og ernæring

Ikke almindelig

Dehydrering

Nervesystemet

Meget sjælden

Svimmelhed

Ikke almindelig

Paræstesi

Ikke kendt

Synkope

Øjne

Ikke almindelig

Sløret syn

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Hoste

Ikke kendt

Ikke-kardiogent lungeødem

Mave-tarm-kanalen

Meget sjælden

Diarré

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke almindelig

Myalgi

Meget sjælden

Artralgi

Nyrer og urinveje

Ikke kendt

Nedsat nyrefunktion

49005_spc.docx

Side 11 af 24

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig

Træthed

Undersøgelser

Ikke kendt

Forhøjet serumurinsyre, forhøjet serumbilirubin og

serumkreatinin, hypokaliæmi, hyponatriæmi, forhøjet

blodureanitrogen, neutropeni

Yderligere oplysninger om de individuelle komponenter

Bivirkninger, der tidligere er rapporteret med en af de enkelte komponenter, kan være

potentielle bivirkninger ved valsartan/hydrochlorthiazid, også selvom de ikke er set i

kliniske forsøg eller i perioden efter markedsføring.

Tabel 2. Bivirkningsfrekvens for valsartan

Blod og lymfesystem

Ikke kendt

Fald i hæmoglobin, fald i hæmatokrit, trombocytopeni

Immunsystemet

Ikke kendt

Andre overfølsomheds-/allergiske reaktioner, herunder

serumsyge

Metabolisme og ernæring

Ikke kendt

Forhøjet serumkalium, hyponatriæmi

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Vertigo

Vaskulære sygdomme

Ikke kendt

Vasculitis

Mave-tarm-kanalen

Ikke almindelig

Mavesmerter

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Forhøjede leverfunktionstal

Hud og subkutane væv

Ikke kendt

Angioødem, udslæt, pruritus

Nyrer og urinveje

Ikke kendt

Nyresvigt

Tabel 3. Bivirkningsfrekvens for hydrochlorthiazid

Hydrochlorthiazid er blevet ordineret ekstensivt i mange år, ofte i højere doser end dem,

der administreres med valsartan/hydrochlorthiazid. Følgende bivirkninger er blevet

rapporteret hos patienter, der behandles med thiazid, herunder hydrochlorthiazid, som

monoterapi.

49005_spc.docx

Side 12 af 24

Blod og lymfesystem

Sjælden

Trombocytopeni, undertiden med purpura

Meget sjælden

Agranulocytose, leukopeni, hæmolytisk anæmi,

knoglemarvsdepression

Ikke kendt

Aplastisk anæmi

Immunsystemet

Meget sjælden

Overfølsomhedsreaktioner

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Hypokaliæmi, øget koncentration af fedstoffer i blodet

(hovedsageligt ved højere doser)

Almindelig

Hyponatriæmi, hypomagnesiæmi, hyperurikæmi

Sjælden

Hyperkalcæmi, hyperglykæmi, glykosuri og forværring af

diabetisk metabolisk status

Meget sjælden

Hypokloræmisk alkalose

Psykiske forstyrrelser

Sjælden

Depression, søvnforstyrrelser

Nervesystemet

Sjælden

Hovedpine, svimmelhed, paræstesi

Øjne

Sjælden

Nedsat syn

Ikke kendt

Akut vinkelblokglaukom

Hjerte

Sjælden

Hjertearytmier

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Postural hypotension

Luftveje, thorax og mediastinum

Meget sjælden

Åndedrætsbesvær, herunder pneumonitis og lungeødem

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Appetitløshed, let kvalme og opkastning

Sjælden

Forstoppelse, gastrointestinalt ubehag, diarré

Meget sjælden

Pancreatitis

Lever og galdeveje

Sjælden

Intrahepatisk kolestase eller gulsot

Nyrer og urinveje

Ikke kendt

Nyredysfunktion, akut nyresvigt

Hud og subkutane væv

Almindelig

Urticaria og andre former for udslæt

Sjælden

Lysfølsomhed

49005_spc.docx

Side 13 af 24

Meget sjælden

Nekrotiserende vasculitis og toksisk epidermal nekrolyse,

kutane lupus erythematosus-lignende reaktioner,

reaktivering af kutan lupus erythematosus

Ikke kendt

Erythema multiforme

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke kendt

Pyreksi, asteni

Knogler, led, muskler og bindevæv

Ikke kendt

Muskelspasmer

Det reproduktive system og mammae

Almindelig

Impotens

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Overdosering med valsartan kan resultere i udtalt hypotension, som kan føre til nedsat

bevidsthedsniveau, kredsløbskollaps og/eller shock. Derudover kan følgende tegn og

symptomer forekomme som følge af overdosis af hydrochlorthiazid: kvalme, døsighed,

hypovolæmi og elektrolytforstyrrelser forbundet med hjertearytmier og muskelkramper.

Behandling

De terapeutiske foranstaltninger afhænger af tidspunktet for indtagelse og af symptomernes

art og alvor. I behandlingen er stabilisering af kredsløbet det vigtigste.

Ved hypotension skal patienten lægges på ryggen, og der bør hurtigt gives salt- og

væskesupplement. Valsartan kan ikke elimineres via hæmodialyse pga. dets stærke

plasmabindinggrad, mens clearance af hydrochlorthiazid vil kunne øges ved hæmodialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode: C 09 DA 03. Angiotensin II antagonister og diuretika, valsartan og diuretika.

49005_spc.docx

Side 14 af 24

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Valsartan/hydrochlorthiazid

80 mg/12,5 mg

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på hydrochlorthiazid 12,5 mg, sås signifikant større middel-

reduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid

80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) sammenlignet med hydrochlorthiazid 12,5 mg (5,2/2,9

mmHg) og hydrochlorthiazid 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Desuden responderede en signifikant

højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion ≥ 10

mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 80/12,5 mg (60 %) sammenlignet med

hydrochlorthiazid 12,5 mg (25 %) og hydrochlorthiazid 25 mg (27 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på valsartan 80 mg, sås signifikant større middelreduktioner i

systolisk/diastolisk blodtryk med kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 80/12,5 mg

(9,8/8,2 mmHg) sammenlignet med valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) og valsartan 160 mg

(6,5/6,2 mmHg). Desuden responderede en signifikant højere procentdel af patienterne

(diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion ≥ 10 mmHg) med valsartan/hydrochlor-

thiazid 80/12,5 mg (51 %) sammenlignet med valsartan 80 mg (36 %) og valsartan 160 mg

(37 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret faktorforsøg til sammenligning af

forskellige dosiskombinationer af valsartan/hydrochlorthiazid i forhold til deres respektive

komponenter sås signifikant større middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med

kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) sammenlignet

med placebo (1,9/4,1 mmHg) og både hydrochlorthiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) og

valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Desuden responderede en signifikant højere procentdel

af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion ≥ 10 mmHg) med

valsartan/hydrochlorthiazid 80/12,5 mg (64 %) sammenlignet med placebo (29 %) og

hydrochlorthiazid (41 %).

160 mg/12,5 mg og 160 mg/25 mg

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på hydrochlorthiazid 12,5 mg, sås signifikant større

middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med kombinationen valsartan/hydro-

chlorthiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) sammenlignet med hydrochlorthiazid 25 mg

(5,6/2,1 mmHg). Desuden responderede en signifikant højere procentdel af patienterne

(blodtryk <140/90 mmHg eller reduktion i systolisk blodtryk ≥ 20 mmHg eller reduktion i

diastolisk blodtryk ≥ 10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (50 %)

sammenlignet med hydrochlorthiazid 25 mg (25 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på valsartan 160 mg, sås signifikant større middelreduktioner i

systolisk/diastolisk blodtryk med både kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 160/25

mg (14,6/11,9 mmHg) og valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg)

sammenlignet med valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Forskellen i blodtryksreduktion

mellem doserne 160/25 mg og 160/12,5 mg opnåede også statistisk signifikans. Desuden

responderede en signifikant højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk <90

49005_spc.docx

Side 15 af 24

mmHg eller reduktion ≥ 10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 160/25 mg (68 %) og

160/12,5 mg (62 %) sammenlignet med valsartan 160 mg (49 %).

I et dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret faktorforsøg til sammenligning af

forskellige dosiskombinationer af valsartan/hydrochlorthiazid i forhold til deres respektive

komponenter sås signifikant større middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med

kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) og 160/25 mg

(22,5/15,3 mmHg) sammenlignet med placebo (1,9/4,1 mmHg) og de respektive

monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorthiazid 25 mg

(12,7/9,3 mmHg) og valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Desuden responderede en

signifikant højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion

≥ 10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 160/25 mg (81 %) og valsartan/hydro-

chlorthiazid 160/12,5 mg (76 %) sammenlignet med placebo (29 %) og de respektive

monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid 12,5 mg (41 %), hydrochlorthiazid 25 mg (54 %) og

valsartan 160 mg (59 %).

320 mg/12,5 mg og 320 mg/25 mg

I et dobbeltblindet, randomiseret, aktiv-kontrolleret forsøg med patienter, der ikke

responderede tilstrækkeligt på valsartan 320 mg, sås signifikant større middelreduktioner i

systolisk/diastolisk blodtryk med både kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 320/25

mg (15,4/10,4 mmHg) og valsartan/hydrochlorthiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg)

sammenlignet med valsartan 320 mg (6,1/5,8 mmHg).

Forskellen i reduktionen af systolisk blodtryk mellem 320/25 mg og 320/12,5mgdoserne

nåede også statistisk signifikans. Desuden responderede en signifikant højere procentdel af

patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion ≥10 mmHg) med

valsartan/hydrochlorthiazid 320/25 mg (75 %) og 320/12,5 mg (69 %) sammenlignet med

valsartan 320 mg (53 %).

I et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret faktorforsøg til sammenligning af

forskellige dosiskombinationer af valsartan/hydrochlorthiazid i forhold til deres respektive

komponenter sås signifikant større middelreduktioner i systolisk/diastolisk blodtryk med

kombinationen valsartan/hydrochlorthiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) og 320/25 mg

(24,7/16,6 mmHg) sammenlignet med placebo (7,0/5,9 mmHg) de respektive

monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorthiazid 25 mg

(14,5/10,8 mmHg) og valsartan 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Desuden responderede en

signifikant højere procentdel af patienterne (diastolisk blodtryk <90 mmHg eller reduktion

>10 mmHg) med valsartan/hydrochlorthiazid 320/25 mg (85 %) og 320/12,5 mg (83 %)

sammenlignet med placebo (45 %) og de respektive monoterapier, dvs. hydrochlorthiazid

12,5 mg (60 %), hydrochlorthiazid 25 mg (66 %) og valsartan 320 mg (69 %).

Dosisafhængige fald i serumkalium forekom i kontrollerede kliniske forsøg med valsartan

+ hydrochlorthiazid. Fald i serumkalium forekom hyppigere hos patienter, der fik 25 mg

hydrochlorthiazid end hos dem, der fik 12,5 mg hydrochlorthiazid. I kontrollerede kliniske

forsøg med valsartan/hydrochlorthiazid blev hydrochlorthiazids kaliumsænkende virkning

svækket af valsartans kaliumbesparende virkning.

Den gavnlige virkning af valsartan i kombination med hydrochlorthiazid på kardiovaskular

mortalitet og morbiditet er ikke kendt i øjeblikket.

Epidemiologiske studier har vist, at langvarig behandling med hydrochlorthiazid nedsætter

risikoen for kardiovaskular mortalitet og morbiditet.

49005_spc.docx

Side 16 af 24

Valsartan

Valsartan er en oralt aktiv og specifik angiotensin II-receptorantagonist. Det virker

selektivt på AT

-receptor-subtypen, som er ansvarlig for angiotensin II’s kendte

virkninger. Efter hæmning af AT

-receptoren med valsartan forhøjes angiotensin II’s

plasmaniveau. Dette kan stimulere den ublokerede AT

-receptor-subtype, som

tilsyneladende modvirker effekten af AT

-receptoren. Valsartan udviser ikke partiel

agonistaktivitet på AT

-receptoren og har en meget højere (ca. 20.000 gange) affinitet for

-receptoren end for AT

-receptoren. Så vidt vides bindes valsartan ikke til eller

blokerer andre hormonreceptorer eller ionkanaler, der er kendt for at være vigtige for den

kardiovaskulære regulering.

Valsartan hæmmer ikke ACE (også kendt som kininase II), som omdanner angiotensin I til

angiotensin II og nedbryder bradykinin. Da der ikke er nogen virkning på ACE og ingen

potensering af bradykinin eller substans P, er det usandsynligt, at behandling med

angiotensin II-antagonister vil være forbundet med hoste. I kliniske undersøgelser, hvor

valsartan blev sammenlignet med en ACE-hæmmer, var incidensen af tør hoste signifikant

(P < 0,05) lavere hos patienter i valsartanbehandling end hos patienter i behandling med en

ACE-hæmmer (henholdsvis 2,6 % versus 7,9 %). I en klinisk undersøgelse med patienter,

som tidligere havde haft tør hoste under behandling med en ACE-hæmmer, konstateredes

tør hoste hos 19,5 % af patienterne i valsartanbehandling, hos 19,0 % i thiazidbehandling,

sammenholdt med 68,5 % i behandling med en ACE-hæmmer (P < 0,05).

Når valsartan administreres til hypertensive patienter, sker der en reduktion af blodtrykket

uden påvirkning af pulsen. Efter oral indtagelse af en enkelt dosis, sætter den

antihypertensive effekt hos de fleste patienter ind i løbet af 2 timer, og den maksimale

reduktion af blodtrykket opnås i løbet af 4-6 timer. Den antihypertensive effekt varer i 24

timer efter dosering. Ved gentagen dosering opnås den maksimale blodtryksnedsættelse,

uanset dosis, som regel inden for 2-4 uger, og opretholdes ved langtidsbehandling. Ved

kombination med hydrochlorthiazid opnås yderligere signifikant additiv

blodtrykssænkning.

Pludselig seponering af valsartan har ikke resulteret i rebound-hypertension ellerandre

uønskede kliniske virkninger.

Hos hypertensive patienter med type 2 diabetes og mikroalbuminuri er det vist, at valsartan

reducerer udskillelse af albumin i urinen. MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with

Valsartan)-undersøgelsen vurderede reduktionen i udskillelse af albumin via urinen (UAE)

med valsartan (80-160 mg 1 gang daglig) versus amlodipin (5-10 mg 1 gang daglig), hos

332 type 2 diabetespatienter (gennemsnitsalder: 58 år; 265 mænd) med mikroalbuminuri

(valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55,4 µg/min) og normalt eller højt blodtryk og med

bevaret nyrefunktion (blodkreatinin <120 µmol/l). Efter 24 uger var UAE reduceret

(p<0,001) med 42 % (-24,2 µg/min; 95 % konfidensinterval: -40,4 til -19,1) med valsartan

og cirka 3 % (-1,7 µg/min; 95 % konfidensinterval: -5,6 til 14,9) med amlodipin trods

ensartet reduktion af blodtryksværdierne i begge grupper. DROP (Diovan Reduction of

Proteinuria)-undersøgelsen undersøgte yderligere virkningen af valsartan mht. reduktion af

UAE hos 391 hypertensive patienter (BT=150/88 mmHg) med type 2 diabetes, albuminuri

(gennemsnit=102 µg/min; 20-700 µg/min) og bevaret nyrefunktion (gennemsnitlig

serumkreatinin = 80 µmol/l). Patienterne blev randomiseret til en af 3 valsartandoser (160,

320 eller 640 mg 1 gang daglig) og blev behandlet i 30 uger. Formålet med undersøgelsen

var at bestemme den optimale valsartandosis til reduktion af UAE hos hypertensive

patienter med type 2 diabetes. Efter 30 uger var den procentvise ændring af UAE

49005_spc.docx

Side 17 af 24

signifikant reduceret med 36 % i forhold til baseline med valsartan 160 mg (95 %

konfidensinterval: 22 til 47 %) og med 44 % med valsartan 320 mg (95 %

konfidensinterval: 31 til 54 %). Konklusionen var, at 160-320 mg valsartan gav klinisk

relevante reduktioner af UAE hos hypertensive patienter med type 2 diabetes.

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

Hydrochlorthiazid

Thiaziddiuretikas virkningssted er primært i tubulus contortus distalis. Det er blevet påvist,

at der er en højaffinitetsreceptor i cortex renalis som det primære bindingssted for den

thiaziddiuretiske virkning og hæmning af NaCl-transport i tubulus contortus distalis.

Thiaziders virkningsmåde er gennem hæmning af Na

symporteren, måske ved at

konkurrere om C1

-sitet, hvorved elektrolyt reabsorptionsmekanismerne påvirkes: direkte

øgning af natrium- og chloridudskillelsen i omtrent samme omfang, og indirekte, gennem

denne diuretiske virkning, reduktion af plasmavolumenet med deraf følgende stigninger i

plasmareninaktivitet, aldosteronudskillelse og kaliumtab i urin samt en reduktion i

serumkalium. Renin-aldosteron-koblingen medieres af angiotensin II, så reduktionen i

serumkalium er mindre udtalt ved samtidig administration af valsartan end den observeret

ved monoterapi med hydrochlorthiazid.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Valsartan/hydrochlorthiazid

Den systemiske tilgængelighed af hydrochlorthiazid nedsættes med omkring 30 %, når det

administreres samtidig med valsartan. Valsartans kinetik ændres ikke markant af samtidig

administration med hydrochlorthiazid. Den observerede interaktion har ingen effekt på

brug af kombinationen valsartan og hydrochlorthiazid, da kontrollerede kliniske forsøg har

49005_spc.docx

Side 18 af 24

vist en tydelig antihypertensiv virkning, som er større end den, der ses, når et af de aktive

stoffer gives alene, eller ved placebo.

Valsartan

Absorption

Efter oral administration af valsartan alene opnås maksimale plasmakoncentrationer af

valsartan efter 2–4 timer. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed er 23 %.

Indtagelse af mad reducerer eksponeringen (målt ved AUC) for valsartan med cirka 40 %,

og den maksimale plasmakoncentration (C

) med cirka 50 %, selv om valsartan-

koncentrationen i plasma er ens for gruppen der har indtaget mad og den fastende gruppe

cirka 8 timer efter doseringen. Reduktionen i AUC er dog ikke ledsaget af nogen klinisk

signifikant reduktion af den terapeutiske effekt, og valsartan kan derfor gives med eller

uden mad.

Distribution

Steady-state fordelingsvolumen af valsartan efter intravenøs administration er cirka 17

liter, hvilket tyder på, at valsartan ikke fordeles i væv i udstrakt grad. Valsartan er i høj

grad bundet til serumproteiner (94–97 %), hovedsageligt serumalbumin.

Biotransformation

Valsartan biotransformeres ikke i stort omfang, idet kun cirka 20 % af dosen genfindes

som metabolitter. En hydroxymetabolit er blevet identificeret i plasma i lave

koncentrationer (mindre end 10 % af valsartans AUC). Denne metabolit er farmakologisk

inaktiv.

Udskillelse

Valsartan udviser flerkompartment halveringskinetik (t

½α

<1 time og t

½ß

omkring 9 timer).

Valsartan udskilles primært i fæces (cirka 83 % af dosis) og i urin (cirka 13 % af dosis),

hovedsageligt som uomdannet stof. Efter intravenøs administration er valsartans

plasmaclearence cirka 2 l/t, og den renale clearance er 0,62 l/t (cirka 30 % af den totale

clearance). Halveringstiden for valsartan er 6 timer.

Hydrochlorthiazid

Absorption

Efter en oral dosis er absorptionen af hydrochlorthiazid hurtig (t

omkring 2 t).

Øgningen i middel-AUC er lineær og dosisproportional i det terapeutiske område. Hvis

mad indvirker på absorptionen af hydrochlorthiazid, har det minimal klinisk betydning.

Hydrochlorthiazids absolutte biotilgængelighed er 70 % efter oral administration.

Distribution

Distributionsvolumenet er 4–8 l/kg. Cirkulerende hydrochlorthiazid er bundet til

serumproteiner (40–70 %), hovedsagelig serumalbumin.

Hydrochlorthiazid akkumuleres også i erytrocytter, hvor niveauet af det er ca. 3 gange

højere end i plasma.

Elimination

Hydrochlorthiazid udskilles hovedsageligt som uændret lægemiddel. Hydrochlorthiazid

udskilles fra plasma med en halveringstid på 6 til 15 timer i den terminale eliminerings-

fase. Der er ingen ændring i kinetikken for hydrochlorthiazid ved gentagen dosering, og

49005_spc.docx

Side 19 af 24

ophobning er minimal ved én daglig dosis. Mere end 95 % af den absorberede dosis

udskilles uændret i urinen. Renal clearance består af passiv filtration og aktiv udskillelse i

de renale tubuli.

Særlige populationer

Ældre

Hos nogle ældre patienter blev der observeret en noget højere plasmakoncentration af

valsartan end hos yngre patienter, men det er ikke vist at have nogen klinisk signifikans.

Begrænsede data tyder på, at hydrochlorthiazids systemiske clearance er nedsat hos både

raske og hypertensive ældre patienter sammenlignet med unge, raske frivillige.

Nedsat nyrefunktion

Ved den anbefalede dosis af valsartan/hydrochlorthiazid er dosisjustering ikke nødvendig

for patienter med kreatininclearance på 30–70 ml/min.

Der findes ingen tilgængelige data for anvendelse af Valsartan/hydrochlorthiazid til

patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min) og patienter i

dialyse. Valsartan er i høj grad bundet til plasmaprotein og fjernes ikke ved dialyse, mens

clearance af hydrochlorthiazid kan opnås ved dialyse.

Ved nedsat nyrefunktion øges de gennemsnitlige maksimale koncentrationer i plasma og

AUC-værdierne for hydrochlorthiazid, og urinudskillelseshastigheden reduceres. Hos

patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion er der observeret et 3 gange større

hydrochlorthiazid AUC. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion er der observeret et

8 gange større AUC. Hydrochlorthiazid er kontraindiceret til patienter med svært nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion

I farmakokinetiske forsøg omfattende patienter med let (n=6) til moderat (n=5)

leverinsufficiens var eksponeringen for valsartan omtrent fordoblet sammenlignet med

raske frivillige (se pkt. 4.2 og 4.4).

Der findes ingen tilgængelige data for anvendelse af valsartan til patienter med alvorlig

leverinsufficiens (se pkt. 4.3). Leversygdom har ingen signifikant indflydelse på

hydrochlorthiazids farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Den potentielle toksicitet af kombinationen valsartan og hydrochlorthiazid efter oral

administration er blevet undersøgt hos rotter og silkeaber i forsøg på op til seks måneders

varighed. Der fremkom ingen fund, der ville udelukke brugen af den terapeutiske dosis hos

mennesker.

De ændringer, som kombinationspræparatet fremkaldte i kroniske toksicitetsforsøg,

skyldtes højst sandsynligt valsartan. Det toksikologiske målorgan var nyren, og reaktionen

var mere markant hos silkeaber end hos rotter. Kombinationen medførte nyreskader

(nefropati med tubulær basofili, stigninger i plasmaurea, plasmakreatinin og serumkalium,

stigning i urinvolumen og urinelektrolytter fra 30 mg/kg/dag valsartan + 9 mg/kg/dag

hydrochlorthiazid hos rotter og 10 + 3 mg/kg/dag hos silkeaber), sandsynligvis som følge

af ændringer i renal hæmodynamik. Hos rotter repræsenterede disse doser henholdsvis 0,9

og 3,5 gange den maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og hydrochlorthiazid

udtrykt i mg/m

. Hos silkeaber repræsenterede disse doser henholdsvis 0,3 og 1,2 gange

den maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og hydrochlorthiazid udtrykt i mg/ m

49005_spc.docx

Side 20 af 24

(beregningerne forudsætter en oral dosis på 320 mg/dag valsartan kombineret med 25

mg/dag hydrochlorthiazid og en patient på 60 kg).

Høje doser af valsartan-hydrochlorthiazidkombinationen medførte et fald i blodtal

(erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit, fra 100 + 31 mg/kg/dag hos rotter og 30 + 9

mg/kg/dag hos silkeaber). Hos rotter repræsenterede disse doser henholdsvis 3,0 og 12

gange den maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og hydrochlorthiazid udtrykt i

mg/ m

. Hos silkeaber repræsenterede disse doser henholdsvis 0,9 og 3,5 gange den

maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og hydrochlorthiazid udtrykt i mg/ m

(beregningerne forudsætter en oral dosis på 320 mg/dag valsartan kombineret med 25

mg/dag hydrochlorthiazid og en patient på 60 kg).

Hos silkeaber sås der skader i maveslimhinden (fra 30 + 9 mg/kg/dag). I nyrerne medførte

kombinationen også hyperplasi i de afferente arterioler (ved 600 + 188 mg/kg/dag hos

rotter og fra 30 + 9 mg/kg/dag hos silkeaber). Hos silkeaber repræsenterede disse doser

henholdsvis 0,9 og 3,5 gange den maksimale anbefalede humane dosis af valsartan og

hydrochlorthiazid udtrykt i mg/m

Hos rotter repræsenterede disse doser henholdsvis 18 og 73 gange den maksimale

anbefalede humane dosis af valsartan og hydrochlorthiazid udtrykt i mg/m

(beregningerne

forudsætter en oral dosis på 320 mg/dag valsartan kombineret med 25 mg/dag

hydrochlorthiazid og en patient på 60 kg).

Ovennævnte virkninger skyldes tilsyneladende de farmakologiske effekter af høje doser

valsartan (blokering af den angiotensin II-inducerede hæmning af reninfrigivelsen med

stimulering af de reninproducerende celler) og forekommer også med ACE-hæmmere.

Disse fund synes ikke at være relevante for anvendelsen af terapeutiske doser valsartan til

mennesker.

Kombinationen valsartan-hydrochlorthiazid er ikke blevet testet for mutagenicitet,

kromosombrydning eller carcinogenicitet, da der ikke er evidens for interaktioner mellem

de to stoffer. Disse test er imidlertid blevet udført separat for valsartan og

hydrochlorthiazid, og det gav ingen evidens for mutagenicitet, kromosombrydning eller

carcinogenicitet.

Hos rotter førte maternelle toksiske valsartan doser (600 mg/kg/dag) i de sidste dage af

drægtighedsperioden samt i dieperioden til lavere overlevelse, lavere vægtforøgelse og

forsinket udvikling (pinnaløsning og åbning af øregang) hos ungerne (se pkt. 4.6). Disse

doser hos rotter (600 mg/kg/dag) er cirka 18 gange højere end den maksimale anbefalede

humane dosis, udtrykt i mg/m

(beregningerne forudsætter en oral dosis på 320 mg/dag og

en patient på 60 kg). Der sås lignende fund med valsartan/hydrochlorthiazid hos rotter og

kaniner. I undersøgelser af den embryoføtale udvikling (segment II) med

valsartan/hydrochlorthiazid hos rotter og kaniner var der ingen evidens for teratogenicitet,

men der sås dog føtotoksicitet i forbindelse med maternel toksicitet.

49005_spc.docx

Side 21 af 24

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

80/12,5 mg

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Silica, kolloid vandfri

Crospovidon (type A)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk

Opadry Pink 03B54138 bestående af:

HPMC 2910/Hypromellose 6 cP

Titandioxid (E171)

Macrogol/PEG

Talcum

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

160/12,5 mg

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Silica, kolloid vandfri

Crospovidon (type A)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk

Opadry Brown 03B57310 bestående af:

HPMC 2910/Hypromellose 6 cP

Titandioxid (E171)

Macrogol/PEG

Talcum

Rød jernoxid (E172)

160/25 mg

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Silica, kolloid vandfri

Crospovidon (type A)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk

Opadry Brown 03B86585 bestående af:

HPMC 2910/Hypromellose 6 cP

Titandioxid (E171)

Macrogol/PEG

49005_spc.docx

Side 22 af 24

Talcum

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

320/12,5 mg

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Silica, kolloid vandfri

Crospovidon (type A)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk

Opadry Pink 03B34239 bestående af:

HPMC 2910/Hypromellose 6 cP

Titandioxid (E171)

Macrogol/PEG

Talcum

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

320/25 mg

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Silica, kolloid vandfri

Crospovidone (type A)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmovertræk

Opadry Yellow 03B82316 bestående af:

HPMC 2910/Hypromellose 6 cP

Titandioxid (E171)

Macrogol/PEG

Talcum

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning af kold form af blisterfolie (udtrykte/CFB folie 161 mm, 25 OPA/50

aluminium/60 PVC) & Aluminium dækningsfolie.

49005_spc.docx

Side 23 af 24

Pakningsstørrelser

80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg og 160 mg/25 mg: 14, 28, 30, 56, 98, 280 stk.

320 mg/12,5 mg og 320 mg/25 mg: 7, 14, 28, 56, 98, 280 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Fair-Med Healthcare GmbH

Planckstrasse 13

22765 Hamburg

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

80 mg/12,5 mg:

49004

160 mg/12,5 mg: 49005

160 mg/25 mg:

49006

320 mg/12,5 mg: 49007

320 mg/25 mg:

49008

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. marts 2013

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

21. august 2017

49005_spc.docx

Side 24 af 24

  • Oplysningerne indlægssedlen for dette produkt er i øjeblikket ikke tilgængelig, kan du sende en anmodning til vores kundeservice, og vi vil give dig besked, så snart vi er i stand til at opnå det.

    Anmode informationsbrochure for offentligheden.



  • Dokumenter på andre sprog er tilgængelige her

8-3-2012

Review concluded regarding general reimbursement for Valsartan/Hydrochlorothiazide "Actavis"

Review concluded regarding general reimbursement for Valsartan/Hydrochlorothiazide "Actavis"

We have completed our review of an application for general reimbursement for Valsartan/Hydrochlorothiazide "Actavis". The product is neither eligible for general nor general conditional reimbursement.

Danish Medicines Agency

14-12-2017

VALSARTAN (Valsartan) Tablet [Jubilant Cadista Pharmaceuticals Inc.]

VALSARTAN (Valsartan) Tablet [Jubilant Cadista Pharmaceuticals Inc.]

Updated Date: Dec 14, 2017 EST

US - DailyMed

17-10-2017

Amlodipine/Valsartan Mylan (Mylan S.A.S)

Amlodipine/Valsartan Mylan (Mylan S.A.S)

Amlodipine/Valsartan Mylan (Active substance: amlodipine/valsartan) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2017)7019 of Tue, 17 Oct 2017

Europe -DG Health and Food Safety